專利名稱：制備(－)薄荷醇及類似化合物的方法
背景技術：
本發(fā)明涉及一種制備(-)-薄荷醇及類似化合物的方法。
(-)薄荷醇是世界上銷量最大的香料化合物之一，年產(chǎn)量約11800噸。其薄荷味及清涼感被用于許多產(chǎn)品中，主要用于含薄荷醇的香煙及口腔衛(wèi)生產(chǎn)品，如牙膏、嗽口水和口香糖。在藥物與保健品中也有使用薄荷醇的產(chǎn)品，如止咳糖錠、剃須膏及局部鎮(zhèn)痛劑。
由于季節(jié)變化及不良的耕作，有時不能從最大的供應國印度和中國穩(wěn)定地獲得天然薄荷醇。除此之外，薄荷的種植量是有限的，這限制了天然薄荷醇的供應。不足部分則由合成薄荷醇來滿足。
感官上，天然的和合成的薄荷醇是完全可互換的；任何細微的差別均已通過產(chǎn)品開發(fā)被大大地消除。而且，合成薄荷醇由于其中不含有存在于天然薄荷醇中的雜質，而因此具有更純和更一致的口感和味道。
通常需要一種制備(-)-薄荷醇和類似化合物的新方法。
步驟(2)優(yōu)選包括以下分步驟(2)(a)將該第一反應產(chǎn)物與所述酶分離；(2)(b)從該第一反應產(chǎn)物中去除所述有機溶劑、剩余的酯化劑和該反應的副產(chǎn)物以得到第二反應產(chǎn)物，該第二反應產(chǎn)物包括式IV的化合物和未被轉化的式III的化合物的立體異構體；及(2)(c)從該第二反應產(chǎn)物中分離出式IV的化合物，留下包含未被轉化的式III的化合物的立體異構體的第三反應產(chǎn)物。
本發(fā)明的方法優(yōu)選進一步包括步驟(3)(3)外消旋化該第三反應產(chǎn)物中的未被轉化的式III的化合物的立體異構體，以得到第四反應產(chǎn)物，該第四反應產(chǎn)物含有式III化合物的所有八種立體異構體的混合物，并使該第四反應產(chǎn)物循環(huán)至步驟(1)。
本發(fā)明的方法優(yōu)選進一步包括步驟(4)(4)將式IV的化合物水解以得到所需的式III的化合物的立體異構體。
在本發(fā)明的方法中，當R1為異丙醇基或異亞丙基時，在步驟(4)前或后，式IV的化合物或所需的式III的化合物的立體異構體可經(jīng)過還原步驟以使R1轉化為異丙基。
本發(fā)明的方法優(yōu)選在步驟(1)前包括以下步驟(a)在有催化劑的存在下使式I的化合物 其中R2代表甲基或羥甲基，及R3代表H、堿金屬、芐基或烯丙基，與烷化劑反應以得到式II的化合物 其中R1、R2和R3如上所定義；和(b)在有催化劑的存在下氫化式II的化合物以得到式III的化合物的八種立體異構體的外消旋混合物。
本發(fā)明的方法是如下所述的較大方法的一部分。
第一步，該方法的步驟(a)是使用烷化劑如丙烯、異丙醇或丙酮，在有催化劑的存在下，烷基化式I的化合物以得到式II的化合物。
該催化劑可以是路易酸催化劑如AlCl3、SnCl4、BF3、ZnCl2或FeCl3；或布朗斯臺德酸如HCl、HF、H2SO4或H3PO4；或適當?shù)妮d體催化劑如Envirocat EPIC，其是在載體上的多磷酸，或Envirocat EPZ10，其是在載體上的氯化鐵；或固體磷酸；或合適的沸石催化劑，該沸石催化劑是優(yōu)選的催化劑。
步驟(a)可以在有溶劑的存在下進行，該溶劑如氯化溶劑如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷，但該溶劑的存在不是必需的。
步驟(a)可以是間歇反應或連續(xù)氣相或液相反應。
在步驟(a)中，反應中及反應后的反應溫度可以為低于450℃下的任意溫度。
步驟(a)可以在空氣中進行或在惰性氣氛如氬或氮下進行。
該式I的化合物優(yōu)選是間甲酚，并因此式II的化合物優(yōu)選是百里酚。
在步驟(a)的終端，該催化劑被去除或失活，并且除去存在的任何溶劑。例如通過蒸餾從反應混合物中分離出所需的式II的化合物。未反應的烷化劑和反應副產(chǎn)物可返回至步驟(a)。
第二步，該方法的步驟(b)是通過在有合適的催化劑的存在下使用氫氣的氫化，將式II的化合物還原為式III的化合物的八種立體異構體的外消旋混合物。
該催化劑可以是通常用于均相催化氫化的催化劑如Pd(OAc)2或用于多相催化氫化的催化劑如負載的鈀、鉑、銠、釕、鎳、海綿鎳和2CuO.Cr2O3。
該催化劑優(yōu)選是鎳催化劑。
該催化劑的裝填量為0.01-20％，優(yōu)選0.5-5％。
步驟(b)可以在有或沒有溶劑下進行。如果使用溶劑，該溶劑可以是通常用于催化氫化的任何溶劑，如烴或苛性燒堿。
步驟(b)優(yōu)選在80℃-300℃的高溫下進行，優(yōu)選在160℃-200℃下進行。
步驟(b)在氫氣壓力為低于50bar下進行，優(yōu)選在5-35bar下進行。
當式II的化合物為百里酚時，形成四對薄荷醇的非對映異構體，即(±)-薄荷醇、(±)-異薄荷醇、(±)-新薄荷醇和(±)-新異薄荷醇，及兩種中間體(±)-薄荷酮和(±)-異薄荷酮。
在步驟(b)的終端，去除該催化劑，如通過過濾，或使其失活，并去除存在的任何溶劑。
本發(fā)明的方法的下一步驟，步驟(1)是該方法的關鍵步驟。
由氫化步驟(步驟(b))得到的式III的化合物的八種立體異構體的外消旋混合物在適當?shù)挠袡C溶劑中與酯化劑和用于有規(guī)立構地酯化所需的式III的化合物的立體異構體的-OH基的有規(guī)立構酶接觸足夠長的時間以使所需百分量的所需立體異構體轉化為式IV的化合物，以得到第一反應產(chǎn)物，該第一反應產(chǎn)物包括式IV化合物、該有機溶劑、未被轉化的式III的化合物的立體異構體、剩余的酯化劑和反應副產(chǎn)物。
該反應是有規(guī)立構酯化所需的式III的化合物的立體異構體，而雖然有少量的其他的式III的化合物的立體異構體也可能被酶酯化，但所述其他立體異構體基本上沒有被改變。
當式III的化合物的R1是異丙基時，該化合物對應于由八種立體異構體組成的薄荷醇。所需的薄荷醇的立體異構體是(-)-異構體，通過使用合適的酶，該異構體能夠被選擇地酯化為(-)-薄荷醇酯(menthyl ester)。
該合適的有機溶劑可以是通常用于酶催化酯化反應的任何溶劑，包括異辛烷；正庚烷；癸烷；甲基環(huán)己烷；叔丁基甲基醚；二甲苯；煤油(C5-C6鏈烷烴、四碘酚酞60/115)、(C7-C8鏈烷烴、四碘酚酞94/125)；戊烷；環(huán)己烷；己烷；苯；丁醇；甲苯；異丙醇；乳酸乙酯；和丙酮。
該有機溶劑優(yōu)選正庚烷。
該有機溶劑相對于式III的化合物的外消旋混合物的用量優(yōu)選為5％-80％的外消旋混合物對95％-20％的有機溶劑，以體積計。
當該有機溶劑是正庚烷時，在該正庚烷中該外消旋混合物的用量優(yōu)選為20％v/v。
該酯化劑可以是任何適用的酯化劑，如醋酸乙烯酯、醋酸丁酯、辛酸、乙酸異亞丙基酯、丁酸乙烯基酯、乳酸乙酯和乙酸乙酯。
該酯化劑優(yōu)選是醋酸乙烯酯。
該酯化劑與所需的式III的化合物的立體異構體的摩爾比是0.5∶1-30∶1。當酯酸乙烯酯被用作酯化劑時，該酯化劑與所需的式III的化合物的立體異構體的摩爾比優(yōu)選是約2∶1。
該酶是一種有規(guī)立構酶，其有規(guī)立構地酯化式III的化合物的-OH基。
該酶可以是被包含在微生物內(nèi)的，或分泌在微生物生長所需的培養(yǎng)基中的，或可以是商購得到的半純化或純化的酶。通過微生物的基因工程的方法還能夠使微生物具有產(chǎn)生合適的酶的能力。
能夠進行此酯化過程的酶和微生物的實例包括表現(xiàn)出類似脂肪酶、酯酶或蛋白酶活性的那些。
合適的酶包括但不限于由Fluka提供的酶柱狀念珠菌(Candida cylindracea)脂肪酶、豬胰(Hogpancreas)脂肪酶、熒光假單胞菌脂肪酶、米曲霉脂肪酶、雪白根霉(Rhizopusniveus)脂肪酶、米赫(miehei)Rhizomucor脂肪酶、南極念珠菌(Candidaantarctic)脂肪酶、爪哇毛霉(Mucor Javanicus)脂肪酶、無根根霉脂肪酶、婁格法爾特氏(roqueforti)青霉脂肪酶、脂解念珠菌脂肪酶、假單胞菌種B型脂蛋白脂肪酶、蔥頭假單胞菌(Pseudomonas cepacia)脂蛋白脂肪酶、Chromobacterium viscosum脂蛋白脂肪酶、嗜熱糖苷(thermoglucosidasius)桿菌酯酶、嗜熱脂肪桿菌(Bacillus stearothermophilus)酯酶、米赫毛霉酯酶、豬肝酯酶；由Altus提供的酶皺摺念珠菌脂肪酶、米赫毛霉脂肪酶、南極念珠菌B脂肪酶、南極念珠菌A脂肪酶、Chiro-CLEC-CR、Chiro-CLEC-CR(淤漿)、豬(porcine)肝酯酶、青霉素?；D移酶、Carlsberg枯草桿菌蛋白酶、Chiro-CLEC-B1(淤漿)、Chiro-CLEC-PC(淤漿)、Chiro-CLEC-EC(淤漿)、米曲霉蛋白酶、PeptiCLEC-TR(淤漿)；由Recombinant Biocatalysis提供的酶ESL-001-07、ESL-001-01、帶穩(wěn)定劑的ESL-001-01、ESL-001-02、ESL-001-03、ESL-001-05；由Boehringer-Mannheim提供的酶Chirazyme L4(假單胞菌種)、Chirazyme L5(南極念珠菌A部分)、Chirazyme L1(伯克霍爾德氏菌屬(Burkholderia))、Chirazyme L6(豬(Porcine)胰)、Chirazyme L7、ChirazymeL8；由Gist-Brocades提供的酶奈普生(Naproxen)酯酶、Lipomax、Genzyme、脂蛋白脂肪酶；由Novo提供的酶Novozyme 868、Novozyme 435、固定化南極念珠菌脂肪酶、Nagase酶、A-10FG脂肪酶(爪哇根霉)；由Amano提供的酶Amano AYS、Amano PS、Amano PSD、AmanoAKD11、AmanoAKD111。
該酶優(yōu)選是由日本的Amano提供的Amano AK脂肪酶。
該酶可以是以自由的形式使用或被固定化在合適的載體上使用，該載體可以是硅藻土。
該酶的用量優(yōu)選為1g/l-60g/l反應混合物，該反應混合物即式III的化合物的八種立體異構體的外消旋混合物、所述適當?shù)挠袡C溶劑和所述酯化劑的混合物。
該拆開步驟優(yōu)選在20℃-100℃的溫度及大氣壓或更高壓力下進行。當該酶是Amano AK時，反應溫度優(yōu)選約50℃。
該分解反應持續(xù)至足以使所需百分量的所需的式III的化合物的立體異構體轉化成式IV的化合物。通常，希望盡可能使所需的立體異構體轉化為式IV的化合物，而存在于該外消旋混合物中的其他立體異構體不發(fā)生酯化反應。
當該反應是間歇式進行時，該反應時間優(yōu)選為約24小時或更少。
下一步，本發(fā)明的方法的步驟(2)(a)是將該第一反應產(chǎn)物與酶分離，從而使該酶能夠被回收。這可通過如離心或通過過濾來實現(xiàn)。
本發(fā)明的方法的主要優(yōu)點是可以數(shù)次將酶再循環(huán)至所述拆開步驟，因此提高了該方法的經(jīng)濟性。
通過在連續(xù)裝置中使用酶可以使酶不必被回收，在該連續(xù)裝置中該酶被保留在反應器中。如上所述的式III的化合物的外消旋混合物、所述有機溶劑、和所述酯化劑被喂入該反應器，在其中所需的式III的化合物的立體異構體被酯化為式IV的化合物以形成第一反應產(chǎn)物。該第一反應產(chǎn)物以與入口喂料相似的速率從該反應器出來，以供進一步處理。通過使用膜、或通過固定化在載體材料上、或經(jīng)交聯(lián)穩(wěn)定化，酶通常被保留在該反應器中。
下一步，本發(fā)明的方法的步驟(2)(b)是去除所述有機溶劑、剩余酯化劑和任何副產(chǎn)物，以得到第二反應產(chǎn)物，該第二反應產(chǎn)物包括式IV的化合物和未被轉化的式III的化合物的立體異構體。這可以通過蒸餾來實現(xiàn)，其中有機溶劑如正庚烷及剩余酯化劑如醋酸乙烯酯以單流從柱的頂部離開，并返回至合適的貯罐以備后用。
下一步，本發(fā)明的方法的步驟(2)(c)是將式IV的化合物從該第二反應產(chǎn)物中分離出來以得到含有未被轉化的式III的化合物的立體異構體的第三反應產(chǎn)物。這種分離可通過蒸餾來實現(xiàn)。
在式IV的化合物中，當R1不是異丙基時，或在此步驟通過還原反應、或隨后的如下所述的酯基團的水解，該R1能夠被轉化為異丙基。這導致得到所需的薄荷醇酯的立體異構體，或隨后經(jīng)水解得到所需的薄荷醇的立體異構體。
下一步，本發(fā)明的方法的步驟(3)是外消旋化該第三反應產(chǎn)物中的未被轉化的立體異構體以得到第四反應產(chǎn)物，該第四反應產(chǎn)物含有式III化合物的所有八種立體異構體的混合物，并將其返回至本發(fā)明方法的拆開步驟。
該外消旋化可以通過適當?shù)拇呋瘎┰谟谢驔]有氫氣、有或沒有溶劑及在大氣壓或更高壓力下來實現(xiàn)。
該步驟可以在有或沒有溶劑下進行。如果使用溶劑，該溶劑可以是通常用于催化氫化的任何溶劑，最通常的是羥或苛性燒堿。
使用的催化劑可以是通常用于均相催化氫化的催化劑，如Pd(OAc)2和Ru(PPh3)Cl2，或用于多相催化氫化的催化劑如負載的鈀、鉑、銠、釕、鎳、海綿鎳和2CuO.Cr2O3，或固體氧化物如硅藻土、CuO、CrO3、CoO、SiO2、Al2O3、Ba(OH)2、MnO、Al(iOPr)3、LnO2、ZrO和沸石。
該反應可以在80℃-300℃間的任意溫度下進行，優(yōu)選在180℃-220℃的溫度下進行。
該氫氣壓力可以是低于50bar的任何壓力，優(yōu)選為5-35bar。
該催化劑裝填量為0.01-20％，優(yōu)選為0.05-5％。
在該步驟的終端，將催化劑去除或失活，并且去除任何溶劑。
如果適當?shù)脑?。該外消旋步驟可與步驟(b)即氫化步驟連在一起進行。
下一步，本發(fā)明的方法的步驟(4)是水解式IV的化合物以得到所需的式III的化合物的立體異構體。該反應可以在堿的存在下進行，所述堿可以是低級脂肪醇的鹽如甲醇鈉或乙醇鈉、金屬氫氧化物如KOH、NaOH、或Mg(OH)2或胺堿如NH4OH。
該反應可以在通常用于水解反應的溶劑中進行，該溶劑如低級脂肪醇或水。也可以用這些溶劑的混合物。
該反應溫度可以是低于所選溶劑沸點或低于該反應壓力下混合物的回流溫度的任何溫度。
式IV的化合物中，R1是異丙基，水解該化合物((-)-薄荷醇酯)得到(-)-薄荷醇。
最后一步，通過如蒸餾或結晶可將所需的式III的化合物的異構體純化至所需純度。
實施例1將間甲酚(2.0g)和鄰-磷酸(4mol如8.5g)置于圓底燒瓶中并加熱至85℃。滴加異丙醇(1.11g)30分鐘。然后冷卻至25℃，并將有機相萃取至甲苯(20ml)中。對濃縮的有機部分的核磁共振分析表明10％的間甲酚轉化為百里酚。
實施例2將百里酚(4.20g)、環(huán)己烷(50ml)和5％Pt/C(0.40g)置于300ml帕爾高壓反應室內(nèi)。關閉后，在充H2(g)(20bar)之前立即用N2(g)沖洗該反應室。加熱至180℃并使該反應持續(xù)2小時。然后冷卻至室溫，釋放該反應器內(nèi)的壓力，并將該反應混合物過濾以得到薄荷醇立體異構體的混合物(100％轉化百里酚，80％定向成為薄荷醇)。
實施例3在2ml小瓶中，稱取10或100mg蔥頭假單胞菌脂肪酶(Fluka)、熒光假單胞菌脂肪酶(Fluka)、青霉素酰基轉移酶(Altus)、Carlsberg枯草桿菌蛋白酶(Altus)、米曲霉蛋白酶和PeptiCLEC-TR淤漿(Altus)。向其中加入環(huán)己烷、己烷、戊烷或庚烷(962.72μl)。還加入薄荷醇的異構體(23μl)和醋酸乙烯酯(14.28μl)。這些瓶在30℃或37℃下培養(yǎng)2或48小時。然后通過離心從該混合物中去除酶。用氣相色譜法(GC)分析這些樣本。通過與(-)-醋酸薄荷醇酯的標準樣本的相應停留時間比較，在每個色譜上的單個峰被定義為(-)-醋酸薄荷醇酯的峰。
實施例4凍干的Amano AK(熒光假單胞菌脂肪酶)得自于Amano制藥公司(日本)。通過水解百里酚得到濃縮的液體薄荷醇。該薄荷醇含有薄荷醇的四對非對映體，即(±)-薄荷醇(51％)、(±)-異薄荷醇(14％)、(±)新薄荷醇(29％)和(±)-新異薄荷醇(2％)。向封閉的間歇反應器加入1ml。以與(-)-薄荷醇2∶1的摩爾比加入醋酸乙烯酯(54μl)。最后加入溶劑庚烷使最后的反應體積為5ml。這些反應器在硅油浴中在50℃下培養(yǎng)并在攪拌電熱板上攪拌。每批時間除非另有說明均是24小時。然后將該反應混合物離心分離以使產(chǎn)品與酶分離。用GC分析(％m/m分析)上清液。以旋光產(chǎn)率98％，100％的可得到的(-)-薄荷醇被轉化為(-)-醋酸薄荷醇酯。通過用庚烷洗滌并在每次循環(huán)后加入新的底物(液體薄荷醇、醋酸乙烯酯和庚烷)，該酶總共被循環(huán)150次。通過此方法得到相當于185g(-)-薄荷醇的醋酸薄荷醇酯。
實施例5在加入硅藻土535前(以1∶2的比例)將Amano AK脂肪酶溶解于磷酸鹽緩沖劑(5mM，pH7)中。將該混合物在-80℃下冷凍5分鐘，然后冷凍干燥24小時以得到固定化酶。制備一種含有15.5％(v/v)液體薄荷醇和5.5％(v/v)醋酸乙烯酯和79％(v/v)正庚烷的底物混合物。泵該混合物使其通過裝填有固定化酶的連續(xù)排列的5個柱。該反應溫度保持在50℃。通過GC分析來分析最終產(chǎn)品中形成的(-)-醋酸薄荷醇酯。以旋光產(chǎn)率98％，100％可獲得的(-)-薄荷醇被轉化為(-)-醋酸薄荷醇酯。通過此固定化酶系統(tǒng)，206天能夠產(chǎn)生相當于101g薄荷醇/g固定化酶的(-)-醋酸薄荷醇酯。
實施例6將薄荷醇(50.1g)、水(50.21g)和NaOH(6.03g，0.15mol)的溶液置于一反應器中并加熱至60℃。然后向該反應器加入(-)-醋酸薄荷醇酯(30.53g，15mol)，并激烈攪拌30分鐘。定性GC分析表明53面積％醋酸薄荷醇酯和47面積％薄荷醇。
實施例7將(-)-薄荷醇(100g)和鎳(1％)置于平底燒瓶中并回流加熱2小時。冷卻至25℃時即將反應混合物取樣。定量m/m分析17％百里酚、23％薄荷醇和54％薄荷酮及22％的(+)-薄荷醇/(±)-薄荷醇。
權利要求
1.一種由式III的化合物的八種立體異構體的外消旋混合物分離單個所需的立體異構體的方法， 其中R1代表異丙醇、異丙基或異亞丙基，該方法包括以下步驟(1)在合適的有機溶劑中使該外消旋混合物與酯化劑和用于有規(guī)立構地酯化所需立體異構體的-OH基的有規(guī)立構酶接觸足夠的時間以使所需百分量的所需的立體異構體轉化為式IV的化合物 其中R1如上所定義，及R4是烷基或芳香基，以得到第一反應產(chǎn)物，該第一反應產(chǎn)物包括式IV的化合物、有機溶劑、未被轉化的式III的化合物的立體異構體、剩余的酯化劑和該反應的副產(chǎn)物；及(2)從該第一反應產(chǎn)物中分離出式IV的化合物。
2.根據(jù)權利要求1的方法，其中步驟(2)包括以下分步驟(2)(a)將該第一反應產(chǎn)物與酶分離；(2)(b)從該第一反應產(chǎn)物中去除有機溶劑、剩余的酯化劑、和該反應的副產(chǎn)物以得到第二反應產(chǎn)物，該第二反應產(chǎn)物包括式IV的化合物和未被轉化的式III的化合物的立體異構體；和(2)(c)從該第二反應產(chǎn)物中分離出式IV的化合物使第三反應產(chǎn)物含有未被轉化的式III的化合物的立體異構體。
3.根據(jù)權利要求1或2的方法，在步驟(2)后，包括步驟(3)外消旋化該第三反應產(chǎn)物中的未被轉化的式III的化合物的立體異構體以得到第四反應產(chǎn)物，該第四反應產(chǎn)物含有式III化合物的所有八種立體異構體的混合物，及將該第四反應產(chǎn)物返至步驟(1)。
4.根據(jù)權利要求3的方法，在步驟(3)后，包括步驟(4)水解式IV的化合物以得到所需的式III的化合物的立體異構體。
5.根據(jù)權利要求4的方法，其中當R1是異丙醇基或異亞丙基時，在步驟(4)前或后，式IV的化合物或所需的式III的化合物的立體異構體經(jīng)還原步驟使R1轉化為異丙基。
6.根據(jù)權利要求1-5中任一項的方法，在步驟(1)前包括以下步驟(a)使式I的化合物 其中R2代表甲基或羥甲基，及R3代表H、堿金屬、芐基或烯丙基，在催化劑的存在下與烷化劑反應以得到式II的化合物 其中R1如權利要求1中所定義，及R2和R3如上所定義；和(b)在催化劑的存在下氫化式II的化合物以得到式III的化合物的八種立體異構體的外消旋混合物。
7.根據(jù)權利要求1-6中任一項的方法，其中在步驟(1)中，所述溶劑選自異辛烷、正庚烷、癸烷、甲基環(huán)己烷、叔丁基甲基醚、二甲苯、煤油、戊烷、環(huán)己烷、己烷、苯、丁醇、甲苯、異丙醇、乳酸乙酯、和丙酮。
8.根據(jù)權利要求7的方法，其中在步驟(1)中，所述溶劑是正庚烷。
9.根據(jù)權利要求1-8中任一項的方法，其中步驟(1)中所述酯化劑選自醋酸乙烯酯、乙酸丁酯、辛酸、乙酸異丙烯酯、丁酸乙烯酯、乳酸乙酯和醋酸乙酯。
10.根據(jù)權利要求9的方法，其中在步驟(1)中，所述酯化劑是醋酸乙烯酯。
11.根據(jù)權利要求1-10中任一項的方法，其中在步驟(1)中，所述酯化劑與所需的式III的化合物的立體異構體的摩爾比為0.5∶1-30∶1。
12.根據(jù)權利要求1-11中任一項的方法，其中在步驟(1)中，所述有規(guī)立構酶選自柱狀念珠菌脂肪酶、豪豬胰脂肪酶、熒光假單胞菌脂肪酶、米曲霉脂肪酶、雪白根霉脂肪酶、Rhizomucor miehei脂肪酶、南極念珠菌脂肪酶、爪哇毛霉脂肪酶、無根根霉脂肪酶、婁格法爾特氏青霉脂肪酶、脂解念珠菌脂肪酶、假單胞菌種B型脂蛋白脂肪酶、蔥頭假單胞菌脂蛋白脂肪酶、Chromobacterium viscosum脂蛋白脂肪酶、嗜熱糖苷(thermoglucosidasius)桿菌酯酶、嗜熱脂肪桿菌酯酶、米赫毛霉酯酶、豪豬肝酯酶；皺摺念珠菌脂肪酶、米赫毛霉脂肪酶、南極念珠菌B脂肪酶、南極念珠菌A脂肪酶、Chiro-CLEC-CR、Chiro-CLEC-CR(淤漿)、豬肝酯酶、青霉素?；D移酶、Carlsberg枯草桿菌蛋白酶、Chiro-CLEC-BL(淤漿)、Chiro-CLEC-PC(淤漿)、Chiro-CLEC-EC(淤漿)、米曲霉蛋白酶、PeptiCLEC-TR(淤漿)； ESL-001-01、帶穩(wěn)定劑的ESL-001-01、ESL-001-02、ESL-001-03、ESL-001-05；Chirazyme L4(假單胞菌種)、Chirazyme L5(南極念珠菌A部分)、Chirazyme L1(伯克霍爾德氏菌屬)、Chirazyme L6(豬胰酶)、Chirazyme L7、Chirazyme L8；奈普生酯酶、Lipomax、Genzyme、脂蛋白脂肪酶；Novozyme 868、Novozyme 435、固定化南極念珠菌脂肪酶、Nagase酶、A-10FG脂肪酶(爪哇根霉)；Amano AYS、Amano PS、AmanoPSD、AmanoAKD11、和AmanoAKD111。
13.根據(jù)權利要求1-12中任一項的方法，其中在步驟(1)中，所述酶是Amano AK脂肪酶。
14.根據(jù)權利要求1-13中任一項的方法，其中在步驟(1)中，所述有規(guī)立構酶的用量為1g/l-60g/l式III的化合物的八種立體異構體的外消旋混合物、所述合適的有機溶劑和所述酯化劑的混合物。
15.根據(jù)權利要求1-14中任一項的方法，其中步驟(1)是在20℃-100℃的溫度和大氣壓或更高壓力下進行的。
16.根據(jù)權利要求2-15中任一項的方法，其中在步驟(2)后，所述有規(guī)立構酶再循環(huán)至步驟(1)。
17.根據(jù)權利要求2-15中任一項的方法，其中在步驟(1)中，所述有規(guī)立構酶被用于連續(xù)裝置中，其中該有規(guī)立構酶被保留在反應器中，并且在步驟(2)(a)中所述第一反應產(chǎn)物離開該反應器，而該酶被留在該反應器中。
18.根據(jù)權利要求4-17中任一項的方法，其中在步驟(4)中所述水解是在堿的存在下、在合適的溶劑中、并在低于該溶劑的沸點或低于該反應壓力下的反應物的回流溫度下進行的。
19.根據(jù)權利要求1-18中任一項的方法，其中在式III的化合物中，R1代表異丙基。
全文摘要
一種由式III的化合物的八種立體異構體的外消旋混合物分離單個所需的立體異構體的方法，其中R
文檔編號C07C29/19GK1452603SQ01812429
公開日2003年10月29日 申請日期2001年6月11日 優(yōu)先權日2000年7月7日
發(fā)明者珍妮弗·安·查普林, 尼爾·斯托肯斯托姆·加德納, 羅賓·庫馬爾·米特拉, 克里斯托弗·約翰·帕金森, 馬德里·波特維格, 安德魯·姆博尼斯瓦·布塔娜, 梅拉尼·達里爾·伊萬·迪克森, 迪安·布雷迪, 斯特凡努斯·弗朗西斯·馬雷, 沙瓦尼·雷迪 申請人:Csir公司