專利名稱：具有抗腫瘤和化學(xué)敏感活性的雙雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗腫瘤和化學(xué)敏感活性的通式(I)的雙雜環(huán)化合物， 其中A，可以與A’相同或不同，是具有5-7個原子的單或雙環(huán)系，在一個或兩個環(huán)上含有一個或多個選自N、S、O的原子；A和A’可以以對稱或不對稱方式與C-X鍵合；X，可以與X’相同或不同，表示a)H、OH，X和X’一起為＝O，＝CH-(CH2)nCH3，n是1-3的整數(shù)；b)飽和或不飽和的直鏈或支鏈C1-C18烷基鏈，可能被下列基團(tuán)取代1)C3-C7環(huán)烷基；2)NR1R2，其中R1和R2可以是相同或不同的，可以是H、直鏈或支鏈C1-C5烷基；3)疊氮化物；4)鹵素；5)一個或多個OR3基團(tuán)，其中R3代表H、直鏈或支鏈C1-C5?；?，或甲磺?；?、甲苯磺?；?、三氟甲磺酰基(triflyl)或與鄰位的OH一起，R3代表異亞丙基；6)苯基，依次被鹵素、硝基、羥基、烷氧基或NR1R2氨基取代，其中R1和R2具有上述含義；7)具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基的自由的或被酯化的羧基；8)嗎啉或甲氧基嗎啉；c)C3-C7環(huán)烷基；d)苯基或萘基，可能被鹵素、硝基、羥基、烷氧基或NR1R2氨基取代，其中R1和R2有上述的含義；e)C5-C7雜環(huán)，可能被鹵素、硝基、羥基、烷氧基或氨基NR1R2取代，其中R1和R2具有上述含義；f)含一個或多個選自N、O的雜原子的飽和雜環(huán)，可能被OH、CN、O-C1-C4烷基取代；前提是，當(dāng)A＝A1＝吲哚，X＝H時，X’不是雜環(huán)或苯基或烷基；其中R，可以與R’相同或不同，表示H、羥基、可能被?；セ腃1-C4、亞甲二氧基、硝基、氨基、可能是單或烷基化的C1-C4、單或二烷?；鵆1-C4、羧基、烷氧基羰基、鹵素、C1-C4烷基。
如果A和A’，可以是相同或不同的，含有氮原子，可能是芐基化的或烷基化的C1-C6。
如果A和A’，可以是相同或不同的，含有硫原子，兩個環(huán)之一可以被氧化。
抗腫瘤藥物在人類治療中的使用引起大量的的毒副作用，因此導(dǎo)致藥物的施用量減少和在某些情況下終止治療。藥物施用量的減少或治療的終止引起原發(fā)性腫瘤生長的增加和/或腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生。顯然，在這些情況下死于癌癥的患者人數(shù)不可避免地增加。
腫瘤治療中另一個非常重要并被強(qiáng)烈認(rèn)知的方面是對于用于治療腫瘤細(xì)胞的藥物的抗藥性的開始。對藥物產(chǎn)生抗藥性的細(xì)胞通常能夠抵抗許多其它抗腫瘤藥物，即使這些藥物在化學(xué)上不相關(guān)或作用于不同的作用機(jī)理。這類抗藥性稱為抗多藥物性(multidrug resistance)(MDR)(Annu.Rev.Med.1991，42277-286；Drugs of the Future 1997，22653-660)。
大量腫瘤，例如腎上腺皮質(zhì)、結(jié)腸、腎和空腸腫瘤和肝癌從使用抗腫瘤藥物治療開始即顯示出抗藥性(Barrows，L.R Antineoplasticand Immunoactive Drugs，1995；75；1236-1262)。
在另外一些情況下，腫瘤細(xì)胞按照與細(xì)菌抵抗抗生素相似的方式獲得抗藥性。這類抗藥性基于治療過程中發(fā)生的腫瘤細(xì)胞內(nèi)的基因改變；這些改變使得子細(xì)胞在存在抗腫瘤試劑的環(huán)境下增殖。
盡管如此，不管抗藥性的起因如何，都導(dǎo)致抗腫瘤治療的無效。
大量研究認(rèn)為，人類腫瘤中抗藥性的常規(guī)形式源自糖蛋白P的存在(Ann.Med.Interna 1997，Mar；14(3)145-53；Acta Scient Venez.2000，51(1)45-52)。
這種糖蛋白作為能量依賴的膜式泵將抗腫瘤藥物從細(xì)胞內(nèi)部排出，由此降低了細(xì)胞內(nèi)藥物的濃度。
化學(xué)敏感劑是在腫瘤細(xì)胞內(nèi)或體內(nèi)引起改變并有利于所用抗腫瘤試劑的治療效果增加的化合物。
已知能夠調(diào)節(jié)糖蛋白P功能的化學(xué)敏感劑包括鈣通道阻斷劑(異搏定)、鈣調(diào)蛋白抑制劑(三氟拉嗪)、吲哚生物堿(利血平)、lysosomotropic試劑(氯喹)、類固醇類(黃體酮)、三苯乙醇類似物(三苯氧胺)、洗滌劑(cremophor EL)和環(huán)肽抗生素(環(huán)孢菌素)(Cancer，Principles &Practice of Oncology，1993；第四版，J.B.Lippincott Co.，Philadephia，Pa.，2661-2664)。
具有雙雜環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物是已知的。例如，WO95/08540描述了具有抗病毒活性的雙-(脒基苯并咪唑基)alcans。
WO99/00381描述了具有抗轉(zhuǎn)移活性的雙吲哚衍生物。
US5,780,461描述了具有抗腫瘤活性的雙吲哚衍生物。
在上述引用的WO95/08540，WO99/00381和US5,780,461中描述的雙吲哚是不同于本發(fā)明的化合物。
在醫(yī)療領(lǐng)域中，仍然強(qiáng)烈需要用于治療腫瘤，可以單獨(dú)使用或與其它已知的抗腫瘤藥物聯(lián)合使用的治療手段。
在這一領(lǐng)域，同樣強(qiáng)烈需要具有抗腫瘤和/或化學(xué)敏感活性的化合物，即所述化合物對于抗藥的腫瘤具有活性，和/或能夠使那些由于上述抗藥性條件的開始而無效的抗腫瘤藥物對于腫瘤具有活性。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，式(I)化合物是可以作為抗腫瘤化合物和化學(xué)敏感劑的有用試劑。
對于本發(fā)明此處描述的化合物的化學(xué)敏感機(jī)理，即，它們引起抗藥性轉(zhuǎn)化的能力，尚不清楚?？梢哉J(rèn)為涉及腫瘤細(xì)胞的相互作用機(jī)制，而與腫瘤細(xì)胞已經(jīng)開始抵抗的抗腫瘤藥物無關(guān)。
得到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果(如下報道)顯示，式(I)化合物，無論是單獨(dú)使用或與其它已知抑菌藥物結(jié)合使用，是對治療腫瘤有用的試劑。
因此，通式(I)的化合物是此處描述的本發(fā)明主題。
此處描述的本發(fā)明的另一目的是通式(I)的化合物及其在醫(yī)療領(lǐng)域的用途。
此處描述的本發(fā)明的另一目的是含通式(I)化合物作為活性成分和至少一種藥物可接受的賦形劑和/或稀釋劑的藥物組合物。
此處描述的本發(fā)明的另一目的是通式(I)的化合物及其制備方法。
此處描述的本發(fā)明的另一個目的是含通式(I)的化合物作為活性成分的藥物組合物用于腫瘤病變治療，其中腫瘤選自肉瘤、癌、類癌瘤、骨腫瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌的腫瘤、淋巴系統(tǒng)白血病、急性早幼粒細(xì)胞白血病、脊髓白血病、單核細(xì)胞白血病、巨核細(xì)胞白血病和霍奇金氏病。
此處描述的本發(fā)明的另一目的是含通式(I)的化合物作為活性成分的的藥物組合物用于腫瘤病變治療，其中腫瘤已經(jīng)顯示對于在先用于其治療的抗生素的抗藥性，其中所述式(I)化合物對所述抗藥性腫瘤產(chǎn)生化學(xué)敏感效果。
此處描述的本發(fā)明的另一目的是含通式(I)的化合物作為活性成分，以及結(jié)合一種或多種已知的抗腫瘤試劑的藥物組合物，其中抗腫瘤化合物選自烷基化試劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、抗微管蛋白試劑、嵌入化合物、抗代謝產(chǎn)物、天然產(chǎn)物，例如長春花生物堿、表鬼臼脂素、抗生素、酶、泰克瑟恩(taxan)和細(xì)胞分化化合物。
在細(xì)胞分化抗腫瘤試劑中，優(yōu)選全反式視黃酸。
此處描述的本發(fā)明的另一個目的是通式(I)的化合物用于制備腫瘤病變治療的藥物的用途。
此處描述的本發(fā)明的另一個目的是通式(I)的化合物用于制備腫瘤病變治療的藥物的用途，其中腫瘤已經(jīng)顯示出對于用于其治療的在先抗腫瘤藥物的抗藥性，其中所述式(I)化合物對上述抗藥性腫瘤產(chǎn)生化學(xué)敏感效果。
此處描述的本發(fā)明的另一個目的是通式(I)的化合物結(jié)合一種或多種已知的抗腫瘤試劑用于制備腫瘤病變治療的藥物的用途。
此處描述的本發(fā)明的另一個目的是通式(I)的化合物結(jié)合全反式視黃酸用于制備治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的藥物的用途。
下面實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。
實(shí)施例1使用下面的合成路線1制備實(shí)施例1的化合物，其中步驟A和B按照Casiraghi G.等，Tetrahedron，1992，48(27)，5619；Casiraghi G.等，J.Org.Chem.，1994，59(7)，1801；Cornia M.等，J.Org.Chem.，1991，56(7)，5466；Cornia M.等，TetrahedronAsymmetry，1997，8(17)，2905中描述的方法進(jìn)行。
方案1 步驟A烷基鎂鹽的制備在攪拌及環(huán)境溫度下，向含2厚爾烷基-MgBr的無水醚溶液(在無水溶劑(例如乙醚或四氫呋喃)中，由2摩爾烷基-Br和2摩爾Mg制備)中加入2摩爾吲哚，或吲哚衍生物或一種它的類似物。
在真空下除去溶劑，殘余物直接用于下一個步驟。
步驟B雙吲哚衍生物的制備將上一步驟得到的殘余物溶于惰性溶劑，例如CH2Cl2或CHCl3或CHCl2CHCl2中。然后加入2或更多摩爾的路易斯酸(例如SnCl4、TiCl4、CeCl3、TiCl(OPr)3)和1摩爾乙醛。反應(yīng)于-80℃到+80℃的溫度范圍內(nèi)在攪拌下進(jìn)行12-72小時。在該時期結(jié)束時，用弱堿性的中性H2O與NaHCO3、Na2CO3終止反應(yīng)。
收集有機(jī)相，用少量H2O洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾并濃縮至干。分離終產(chǎn)物并用常用的層析體系純化。
實(shí)施例1/12，3-5，6-二-O-異亞丙基-1，1-二-7-氮雜吲哚-3-基-1-脫氧-D-甘露醇(ST1353)的制備向單獨(dú)由7-氮雜吲哚和乙基溴化鎂在無水乙醚中制備的7-氮雜吲哚基溴化鎂890mg(4mmol)的無水CH2Cl2溶液中(50ml)中，加入SnCl4在無水CH2Cl2中的1M溶液4ml和260.3mg(1mmol)2，3-5，6-二-O-異亞丙基-二-α-D-甘露呋喃糖。
反應(yīng)混合物在氮?dú)夥諊录訜峄亓?4小時，然后通過加入50ml飽和NaHCO3水溶液終止。得到的混合物用乙醚(3×100ml)萃取并用少量H2O洗滌沉淀的萃取液，經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾并濃縮至干。
粗殘余物在SiO2柱上用己烷∶乙酸乙酯從9∶1到6∶4的梯度作為洗脫液進(jìn)行層析。分離純產(chǎn)物，收率為8％。
C26H30N4O5(478)；熔點(diǎn)＝在210℃時分解；Rf＝0.17(CH2Cl2/CH3COCH3＝1∶1)；1H(CD3OD)δ＝8.15-8.08(2H，dd，CH芳族)；8.10-8.05(1H，d，CH芳族)；7.95-7.9(1H，d，CH芳族)；7.60(1H，s，CH芳族)；7.08(1H，s，CH芳族)；7.06-6.95(2H，m，CH芳族)；5.05-5.35(2H，2m，CH脂族)；4.42(1H，d，CH偕)；3.98-3.9(1H，m，CH脂族)；3.84-3.76(1H，m，CH脂族)；3.45-3.38(1H，m，CH脂族)；1.45；1.35；1.16；0.78(12H，4s，CH3)；MS(IS)M-＝477；UA計算值C65.26，H6.32，N11.70；實(shí)測值C65.47，H6.35，N12.01.
實(shí)施例1/24，4-二(7-氮雜吲哚-3-基)-1-丁醇(ST1866)的制備按照與實(shí)施例1/1描述的相同方式，由7-氮雜吲哚和2-甲氧基四氫呋喃制備該化合物。
C18H18N4O(306.37)； 熔點(diǎn)＝在221℃時分解；Rf＝0.18(己烷/AcOEt)；1H(CD3OD)δ＝8.10(2H，t，CH)；7.80(7.8d，2H，d，CH)；7.30(2H，s，CH2)；6.90(2H，m，CH)；4.40(4.4t，1H，t，CH)；3.60(t，2H，t，CH2)；2.30(2H，m，CH2)；1.60(2H，m，CH2)；MS(IS)M-＝305；元素分析計算值C70.57，H5.92，N18.29；實(shí)測值C70.67，H5.6.00，N18.10。
實(shí)施例2按照以下方案2的合成制備實(shí)施例2的化合物。
方案2 雙吲哚衍生物的制備在乙醇和水的溶液(例如，不同比例的水和乙醇或甲醇或異丙醇)中，溶解2摩爾的吲哚和1-8摩爾的丁醛。然后加入無機(jī)酸(例如HCl)、有機(jī)酸(例如CH3COOH)、路易斯酸(特別有效的是鑭系元素的三氟磺酸鹽，Ln(OTf)3，是可以回收和再用的)形式的催化劑。
溶液在20-80℃范圍的溫度下攪拌12-72小時。在此時間段結(jié)束時，用有機(jī)溶劑萃取醇。有機(jī)相用少量H2O或堿性H2O洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并濃縮至干。
分離終產(chǎn)物并通過常用的層析方法純化。
實(shí)施例2/11，1-二吲哚-3-基-丁烷(ST1385)的制備282mg(2.4mmol)吲哚溶于10ml的CH3OH和5ml的H2O中；加入72mg(1mmol)丁醛和240mg三氟磺酸鏑-(CF3SO3)3Dy-(0.393mmol)。
得到的溶液在室溫下攪拌24小時。在此期間結(jié)束時，在真空下除去甲醇并將殘余物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。將有機(jī)萃取液匯集，用少量水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并濃縮至干。分離終產(chǎn)物并在SiO2柱上色譜純化，用己烷∶乙醚作為洗脫液，梯度從9∶1到7∶3。
得到產(chǎn)物284mg，收率為84％。
C20H20N2(288)；熔點(diǎn)150-151℃；Rf＝0.3(乙醚/己烷1∶1)；1H(CD3CN)δ＝9.10(2H，寬-s，NH)；7.60-7.50(4H，d，H4′-H7′)；7.30(2H，寬-s，NH)；7.00-7.20(4H，t，CH芳族)；4.60(1H，t，CH)；2.30(2H，m，CH2)；1.50(2H，m，CH2)；1.10(3H，t，CH3)；MS(IS)M-＝287；元素分析計算值(0.77％，H2O)，C82.65，H7.02，N9.63；實(shí)測值C82.36，H7.17，N9.35。
實(shí)施例2/21，1-二(5-硝基吲哚-3-基)丁烷(ST1429)的制備使用實(shí)施例2/1中描述的方法從5-硝基吲哚和丁醛制備ST1429。
但是，反應(yīng)在回流下加熱48小時。
終產(chǎn)物在SiO2柱上色譜純化，用己烷∶乙醚作為洗脫液，梯度從6∶4到2∶8。收率為84％。
C20H18N4O4(378)；Rf＝0.4(Et2O/己烷＝8∶2)；1H(CDCl3)δ＝10.63(2H，寬，NH)；8.0(2H，s，CH芳族)；7.58(2H，d，CH芳族)；7.18-6.86(4H，m，CH芳族)；4.17(1H，t，CH)；1.94-1.72(2H，q，CH)；1.02-0.8(2H，m，CH2)；0.55(3H，t，CH3)；MS(IS)M-＝377；
元素分析計算值C63.48，H4.79，N14.80；實(shí)測值C63.90，H4.75，N14.34。
實(shí)施例2/31，1-二(5-氟吲哚-3-基)丁烷(ST1438)的制備使用實(shí)施例2/2中描述的方法從5-氟吲哚和丁醛制備。但是反應(yīng)在回流下加熱24小時。分離終產(chǎn)物并在SiO2柱上色譜純化，用己烷∶乙醚作為洗脫液，梯度從7∶3到4∶6。收率為45％。
C20H18F2N2(324)；熔點(diǎn)在＞200℃時分解；Rf＝0.36(己烷/AcOEt＝7∶3)；1H(CDCl3)δ＝8.95(2H，寬，NH)；7.35-7.02(6H，m，CH芳族)；6.92-6.8(2H，m，CH芳族)；4.33(1H，t，CH偕)；2.18(2H，q，CH2)；1.44-1.32(2H，m，CH2)；0.96(3H，t，CH3)；MS(IS)M-＝323；元素分析計算值C74.05，H5.59，N8.63，F(xiàn)11.71；實(shí)測值C73.78，H6.01，N8.29，F(xiàn)11.98。
實(shí)施例2/41，1-二(5-羥基吲哚-3-基)丁烷(ST1393)的制備使用實(shí)施例2/2中描述的方法從5-羥基吲哚和丁醛制備。分離終產(chǎn)物并在SiO2柱上色譜純化，用己烷∶乙醚作為洗脫液，梯度7∶3。收率為65％。
C20H20N2O2(320)；熔點(diǎn)在＞200℃時分解；Rf＝0.3(乙醚∶己烷2∶8)；1H(DMSO)δ＝8.40(2H，s，NH)；7.10-7.00(2H，d，CH芳族)；6.98-6.90(2H，m，CH芳族)；6.80-6.70(2H，m CH芳族)；6.60-6.40(2H，m，CH芳族)；4.20-4.00(1H，t，CH)；2.10-2.0(2H，m，CH2)；1.40-1.20(2H，m，CH2)；1.00-0.80(3H，t，CH3)；MS(IS)M-＝319；元素分析計算值C74.97，H6.29，N8.74；實(shí)測值C74.57，H6.00，N8.41。
實(shí)施例2/51，1-二(56-亞甲基二氧吲哚-3-基)丁烷(ST1478)的制備使用實(shí)施例2/2中描述的方法從5，6-亞甲基二氧吲哚和丁醛制備ST1478。終產(chǎn)物在SiO2柱上色譜純化，用梯度為7∶3的己烷∶乙酸乙酯作為洗脫液。收率為38％。
C22H20N2O4(376)；熔點(diǎn)在＞200℃時分解；Rf＝0.58(己烷/AcOEt＝6∶4)；1H(CD3CN)δ＝9.10-8.90(2H，寬-s，NH)；7.20(1H，s，CH芳族)；7.00(2H，d，CH芳族)；6.80-6.90(2H，d，CH芳族)；6.30(1H，s，CH)；5.90(4H，s，CH2)；4.30(1H，t，CH)；2.30(2H，m，CH2)；1.50(2H，m，CH3)；1.10(3H，t，H4)；MS(IS)M-＝375；元素分析計算值C66.65，H6.10，N7.06；實(shí)測值C65.98，H5.90，N6.96。
實(shí)施例2/61，1-二(吲哚-3-基)環(huán)己基甲烷(ST1487)的制備使用實(shí)施例2/2中描述的方法從吲哚和環(huán)己烷羧基乙醛制備ST1487。
但是反應(yīng)在回流下加熱48小時。
終產(chǎn)物在SiO2柱上色譜純化，用7∶3的己烷/醚作為洗脫液。收率為75％。
C23H24N2(328)；熔點(diǎn)在＞210℃時分解；Rf＝0.20(己烷/Et2O＝6∶4)；1H(CDCl3)δ＝7.84(2H，寬，NH)；7.63(2H，d，CH芳族)；7.25(2H，d，CH芳族)；7.18-6.90(4H，m，CH芳族)；4.25(1H，d，CH)；2.35-2.15(1H，m，CH)；1.90-0.85(1OH，mm，CH2)；MS(IS)M-＝327；元素分析計算值C84.10，H7.36，N8.52；實(shí)測值C83.81，H7.43，N8.30。
實(shí)施例2/71，1-二(7-氮雜吲哚-3-基)丁烷(S1436)的制備使用實(shí)施例2/2中描述的方法從7-氮雜吲哚和丁醛制備ST1436。但是反應(yīng)在回流下加熱48小時。分離終產(chǎn)物并在二氧化硅柱上色譜純化，使用梯度從9∶1到4∶6的CH2Cl2∶CH3COCH3洗脫。收率為15％。
C18H18N4(291)；熔點(diǎn)在＞200℃時分解；Rf＝0.26(CH2Cl2/CH3COCH3＝6∶4)；1H(DMSO-D6)δ＝11.32(2H，寬，NH)；8.12(2H，d，CH芳族)；7.85(2H，d，CH芳族)；7.40(2H，s，CH芳族)；6.98-6.82(2H，m，CH芳族)；4.35(1H，t，CH)；2.15(2H，q，CH2)；1.35-1，05(2H，m，CH2)；0.88(3H，t，CH3脂族)；MS(IS)M-＝290；元素分析計算值C74.95，H6.24，N19.29；實(shí)測值C74.52，H6.38，N18.98。
實(shí)施例2/81，3-二羥基-2，2-(二吲哚-3-基)丙烷(ST1368)的制備使用實(shí)施例2/4描述的方法，用二羥基丙酮取代醛制備化合物。收率60％。
C19H18N2O2(306.3)；熔點(diǎn)在223℃時分解；(α)D＝23.8°(0.4％CHCl3)；Rf＝0.77(乙醚)；1H(CD3OD)δ＝7.30-7.20(4H，m，CH芳族)；7.70-7.60(2H，m，CH芳族)；7.30-7.05(4H，m，CH芳族)；7.04-6.96(2H，d，CH芳族)；6.90-6.80(2H，m，CH)；6.62-6.58(2H，m，CH芳族)；4.40(4H，s，CH2)；MS(IS)M-(-H2O)＝287；元素分析計算值C74.48，H5.92，N9.14，實(shí)測值C74.08，H5.65，N8.97。
實(shí)施例2/91，1-二吲哚-3-基四癸烷(ST1369)的制備使用實(shí)施例2/4中描述的方法，將吲哚與四癸烷乙醛反應(yīng)制備化合物。收率80％。
C30H40N2(428.6)；熔點(diǎn)在50℃軟化；Rf＝0.28(己烷/AcOEt85∶15)；1H(CDCl3)δ＝7.80(2H，s，NH)；7.60-7.44(2H，d，CH芳族)；7.30-7.20(2H，d，CH芳族)；7.10-7.00(2H，m，CH芳族)；7.00-6.90(4H，m，CH芳族)；4.42-3.938(1H，t，CH)；2.20-2.00(2H，m，CH2)；1.40-1.00(22H，m，CH2)；0.90-0.70(3H，t，CH3)；MS(IS)M+(+Na)＝451；元素分析計算值C84.05，H9.40，N6.53；實(shí)測值C83.70，H9.77，N6.17。
實(shí)施例2/101，1-二吲哚-3-基-1-脫氧-D-葡萄糖(ST1350)的制備使用實(shí)施例2/4中描述的方法，將吲哚與葡萄糖反應(yīng)制備化合物。收率60％。
C22H24N2O5(396.45)；熔點(diǎn)在60℃時分解；(α)Dc＝+66.3°(0.5％CH3OH)；Rf＝0.(CHCl3/CH3OH 7∶3)；1H(CD3OD)δ＝7.70(lH，d，CH芳族)；7.60(1H，d，CH芳族)；7.40(1H，s，CH芳族)；7.30-7.20(2H，m，CH芳族)；7.10(1H，s，CH芳族)；7.10-6.8(4H，m，CH芳族)；5.0(1H，d，CH)；4.70-4.60(1H，dd，CH)；3.92-3.85(1H，m，CH)；3.803.60(3H，m，CH2OH和CH)；3.58-3.40(1H，m，CH)；MS(IS)M-＝395；元素分析計算值(2.2％H2O)C65.18，H6.20，N6.87；實(shí)測值C65.10，H6.23，N6.40。
實(shí)施例2/11(R，S)-1，1-(吲哚-2-基，吲哚-3-基)丁烷(ST1625)的制備282mg吲哚(2.4mmol)溶于10ml的CH3OH和5ml的1N HCl中，然后加入72mg(1mmol)丁醛。
得到的溶液在80℃加熱16小時。在此期間結(jié)束時，在真空下除去甲醇，并將殘余物用CH2Cl2萃取。將有機(jī)萃取液匯集，用水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并濃縮至干。分離終產(chǎn)物和在SiO2柱上色譜純化，用己烷∶乙醚作為洗脫液，梯度從9∶1到7∶3。收率為62％。
C20H20N2(288)；熔點(diǎn)在＞250℃時分解；Rf＝0.25(乙醚/己烷1∶1)；1H(CDCl3)δ＝8.10(1H，寬-s，NH)；7.80(1H，寬-s，NH)；7.60-7.50(4H，d，CH芳族)；7.30(1H，寬-s，NH)；7.20-7.00(4H，t，CH芳族)；6.50(1H，寬-s，CH)；4.60(1H，t，CH)；2.30(2H，m，CH2)；1.50(2H，m，CH2)；1.10(3H，t，CH3)；MS(IS)M-＝287；元素分析計算值C83.29，H6.99，N9.71；實(shí)測值C82.77，H6.90，N9.41。
實(shí)施例2/12(R，S)-5-羥基-1，1-(吲哚-2-基，吲哚-3-基)戊烷(ST1345)的制備使用實(shí)施例2/11中描述的方法，將吲哚與5-羥基戊醛反應(yīng)制備化合物。收率40％。
C21H22N2O(31.42)；熔點(diǎn)在200℃時分解；Rf＝0.5(己烷/i-PrOH97.5∶2.5)；1H(CDCl3)δ＝8.00(1H，s，NH)；7.8(1H，s，NH)；7.54-7.48(1H，m，CH芳族)；7.40-7.36(1H，d，CH芳族)；7.30-7.20(1H，d，CH芳族)；7.1-6.86(6H，m，CH芳族)；6.40(1H，s，CH芳族)；4.30(1H，t，CH)；3.5(2H，t，CH2)；2.20-2.00(2H，m，CH2)；1.60-1.40(2H，m，CH2)；1.40-1.20(3H，m，CH2e OH)；MS(IS)M-＝317；元素分析計算值C79.21，H6.96，N8.79；實(shí)測值C78.64；H7.15，N8.45。
實(shí)施例2/13R，S-5-羥基-1，1-(5，6-亞甲基二氧基吲哚-2-基，5，6-亞甲基二氧基吲哚-3-基)戊烷(ST1423)的制備使用實(shí)施例2/11中描述的方法，從吲哚的5，6-亞甲基二氧基衍生物制備化合物。收率20％。
C23H22N2O5(406)；熔點(diǎn)在220℃時分解；Rf＝0.63(己烷/i-PrOH＝97.5∶2.5)；1H(CD3CN)δ＝9.1-8.90(2H，寬-s，NH)；7.20(1H，s，CH芳族)；7.00(2H，d，CH芳族)；6.80-6.90(2H，d，CH芳族)；6.30(1H，s，CH芳族)；5.90(4H，s，CH2)；4.30(1H，t，H1)；3.50(2H，m，H5)；2.20(2H，m，CH2)；1.40-1.60(2H，m，CH2)；MS(IS)M+＝407；元素分析計算值C67.98，H5.42，N6.89；實(shí)測值C67.90；H5.50，N6.82。
實(shí)施例2/14[二(2-吡咯基)苯基]甲烷(ST1430)的制備使用實(shí)施例2/4中描述的方法，將吡咯衍生物與苯甲醛反應(yīng)制備化合物。收率40％。
C15H14N2(222)；Rf＝0.25(己烷/AcOEt＝8∶2)；熔點(diǎn)在200℃時分解；1H(CDCl3)δ＝7.90(2H，寬-s，NH)；7.30(5H，m，CH芳族)；6.70(2H，m CH芳族)；6.20(2H，s CH芳族)；5.90(2H，s，CH芳族)；5.50(IH，s，CH)；MS(IS)M-＝221；元素分析計算值C67.56，H6.30，N12.61；實(shí)測值C67.90；H6.50，N12.45。
實(shí)施例2/15二(5-乙氧基羰基吡咯-2-基)苯基甲烷(ST1431)的制備使用實(shí)施例2/14中描述的方法，將吡咯衍生物與苯甲醛反應(yīng)制備化合物。收率30％。
C21H22N2O4(366)；熔點(diǎn)在200℃時分解；Rf＝0.25(己烷/AcOEt＝7∶3)；
1H(CDCl3)δ＝9.40(2H，寬-s，NH)；7.30(5H，m，CH芳族)；5.90-6.80(4H，t，CH芳族)；5.50(1H，s，CH)；4.20(4H，q，CH2)；1.30(6H，t，CH3)；MS(IS)M-＝365；元素分析計算值C57.37，H6.01，N7.65；實(shí)測值C57.00，H6.50，N7.52。
實(shí)施例2/161，1-二(2-吡咯基)丁烷(ST1432)的制備使用實(shí)施例2/4中描述的方法，將吡咯衍生物與丁醛反應(yīng)制備化合物。收率45％。
C12H16N2(188)；熔點(diǎn)在200℃時分解； Rf＝0.32(己烷/AcOEt/NEt3＝80∶19∶1)；1H(CDCl3)δ＝7.40(2H，寬-s，NH)；6.60(2H，s，CH芳族)；6.20(2H，s，CH芳族)；6.10(2H，s，CH芳族)；4.00(1H，t，CH)；2.00(4H，q，CH2)；1.30(3H，m，CH3)；MS(IS)M-＝187；元素分析計算值C76.59，H8.51，N14.89；實(shí)測值C76.44，H8.50，N14.38。
實(shí)施例2/174，4-二(1H-吲哚基)丁酸(ST1961)的制備282mg吲哚(2.4mmol)溶于10ml的CH3OH和5ml的H2O中，然后加入102mg的半琥珀醛(1mmol)和240mg的三氟磺酸鏑-(CF3SO3)3Dy-(0.393mmol)。得到的溶液在35℃攪拌24小時。在此期間結(jié)束時，在真空下除去甲醇和用乙酸乙酯(3×50ml)萃取殘余物。將有機(jī)萃取液匯集，用少量水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并濃縮至干。分離終產(chǎn)物和在SiO2柱上色譜純化，用己烷∶異丙醇作為洗脫液，梯度從9∶1到8∶2。
得到108mg產(chǎn)物，收率為34％。
C20H18N2O2(318.37)；熔點(diǎn)在＞200℃時分解；Rf＝0.31(己烷/異丙醇8∶2)；
1H(DMSO-D6)δ＝9.18(2H，寬-s，NH)；7.55(2H，d，CH芳族)；7.30(2H，t，CH芳族)；7.14-6.82(6H，m，CH芳族)；5.40(1H，寬-s，COOH)；4.45(1H，t，CH)；2.58-2.39(2H，m，CH2)；2.39-2.25(2H，m，CH2)；MS(IS)M-＝317；元素分析計算值C75.45；H5.70，N8.80；實(shí)測值C75.12，H5.49，N8.56。
實(shí)施例2/184-羥基-1，1-二(5，6-亞甲基二氧基吲哚-3-基)丁烷(ST1730)的制備使用實(shí)施例2/4中描述的方法，從5，6-亞甲基二氧基吲哚和2-甲氧基四氫呋喃制備化合物。收率35％。
C22H20N2O5(392.41)；熔點(diǎn)在＞240℃時分解；Rf＝0.44(己烷/iPrOH 75/25)；1H(CD3CN)δ＝9.00(2H，寬，NH)；7.20(2H，s，CH芳族)；6.90(4H，m，CH芳族)；6.00(4H，m，CH2)；4.30(1H，t，CH)；3.60(2H，q，CH2)；2.30(2H，m，CH2)；1.60(2H，m，CH2)；MS(IS)M+＝393；元素分析計算值C67.34，H5.14，N7.14；實(shí)測值C67.30，H5.20，N7.100。
實(shí)施例2/19(R，S)-4-羥基-1，1-二(5，6-亞甲基二氧基吲哚-2-基，5，6-亞甲基二氧基吲哚-3-基)丁烷(ST1731)的制備使用實(shí)施例2/11中描述的方法從吲哚的5，6-亞甲基二氧基吲哚制備化合物。收率15％。
C22H20N2O5(392.41)；熔點(diǎn)在205℃時分解；Rf＝0.41(己烷/iPrOH＝75/25)；1H(CD3CN)δ＝9.10(1H，寬，NH)；8.90(1H，寬，NH)；7.20(1H，s，CH芳族)；7.00(2H，s，CH芳族)；6.90-6.80(2H，m，CH～芳族)；6.40(1H，s，CH芳族)；6.00(4H，m，CH2)；4.30(1H，t，CH)；3.70(2H，m，CH2)；2.20(2H，m，CH2)；1.60(2H，m，CH2)；
MS(IS)M-＝391；元素分析計算值C67.34，H5.14，N7.14；實(shí)測值C67.14，H5.36，N7.10。
實(shí)施例2/201，1-二(吲哚-3-基)-4-羥基丁烷(ST1707)的制備使用實(shí)施例2/4中描述的方法，從吲哚和2-甲氧基四氫呋喃制備化合物。
C20H20N2O(304.39)；熔點(diǎn)110-115℃；Rf＝0.26(己烷/AcOEt＝1/1)；1H(CD3CN)δ＝10.70(2H，寬，NH)；7.50(2H，d，CH芳族)；7.20(4H，m，CH芳族)；6.90(2H，m，CH芳族)；6.80(2H，m，CH芳族)；4.30(1H，t，CH)；3.40(2H，m，CH2)；2.20(2H，m，CH2)；1.40(2H，m，CH2)；MS(IS)M-＝303；元素分析計算值C78.92，H6.62，N9.20；實(shí)測值C78.88，H6.70，N9.10。
實(shí)施例2/214-羥基-1，1-二(5，6-亞甲基二氧基吲哚-3-基)丁烷(ST1750)的制備從實(shí)施例2/20的反應(yīng)混合物中分離化合物。
C22H20N2O5(392.41)；熔點(diǎn)在205℃時分解；Rf＝0.60(己烷/iPrOH＝75/25)；1H(CD3CN)δ＝9.10(2H，寬，NH)；7.00-6.90(4H，m，CH芳族)；6.40(2H，s，CH芳族)；6.00(4H，s，CH2)；4.30(1H，t，CH)；3.60(2Hq，CH2)；2.30(2H，m，CH2)；1.60(2H，m，CH2)；MS(IS)M-＝391；元素分析計算值C67.34，H5.14，N7.14；實(shí)測值C67.26，H5.35，N7.10。
實(shí)施例2/221，1-二(5-羥基吲哚-3-基)-5-羥基戊烷的制備如實(shí)施例2/4，從5-羥基吲哚制備化合物。
C21H22N2O3(350.42)；熔點(diǎn)在＞200℃時分解；Rf＝0.58(AcOEt)；1H(CD3OD)δ＝7.20-7.00(2H，d，CH芳族)；7.00-6.90(2H，m，CH芳族)；6.90-680(2H，m，CH芳族)；6.70-6.50(2H，m，CH芳族)；4.30-4.20(1H，t，CH)；3.60-3.40(2H，t，CH2)；2.302.05(2H，m，CH2)；1.70-1.50(2H，m，CH2)；1.50-1.40(2H，m，CH2)；MS(IS)M-＝349；元素分析計算值C71.97，H6.32，7.99；實(shí)測值C71.00，H6.46，N7.50。
實(shí)施例3使用下面方案3的合成制備實(shí)施例3的化合物，其中步驟A按照Dondoni G.等，Tetrahedron Lett.，1992，33(29)，4221；Dondoni G.等，Synth.Commun.，1994，24(18)，2537描述的方法進(jìn)行。
方案3 步驟A硝酮衍生物的制備步驟B雙吲哚衍生物的制備步驟A的硝酮衍生物與化學(xué)計量量或過量的吲哚一起溶于無水溶劑(例如CH2Cl2、AcOEt、THF、二噁烷)中。室溫下向由此得到的溶液中加入有機(jī)或無機(jī)酸(例如HCl、乙酸、三氟乙酸、SnCl4、氯化三甲基硅烷)。反應(yīng)隨著吲哚或吲哚衍生物的消失而進(jìn)行，加入有機(jī)溶劑并與堿性水溶液一起劇烈搖動以除去溶液的酸性。在用脫水劑干燥后，濃縮有機(jī)溶液。固體殘余物在硅膠柱上層析分離并純化雙吲哚衍生物。
實(shí)施例3/1(2S)-2，3-O-異亞丙基-2，3-二羥基-1，1-二吲哚-3-基丙烷(ST1330)的制備2，3-O-異亞丙基甘油醛(1.8g，14mmol)(由D-甘露醇的二異亞丙基衍生物新鮮制備)和N-芐基羥胺(1.23g，10mmol)溶于燒瓶中的10ml的CH2Cl2中。在溶液中懸浮10g的Na2SO4并在室溫攪拌16小時。在反應(yīng)結(jié)束時，過濾溶液并濃縮直至得到固體，然后用己烷結(jié)晶。得到白色固體狀硝酮衍生物(2.1g，收率89％)。
將部分這種固體(1.2g，5.11mmol)放置于燒瓶中，溶于無水CH2Cl2(30ml)和吲哚(1.5g，12.8mmol)中，在室溫下向得到的溶液中滴加20ml的CH2Cl2。
在室溫攪拌16小時后，處理反應(yīng)混合物用CH2Cl2(70ml)將其溶解并與飽和NaHCO3溶液一起劇烈搖動。在漏斗中分離后，有機(jī)相濃縮至干。得到的固體在硅膠柱上層析(乙醚∶己烷1∶1)，得到(2S)-2，3-O-異亞丙基-2，3-二羥基-1，1-二吲哚基-3-基丙烷(1.59g，收率90％)。
C22H22N2O2(346.4)；熔點(diǎn)在100-110℃時分解；(α)D＝18.3°(0.5％CHCl3)；Rf＝0.5(乙醚/己烷＝1∶1)；1H(CDCl3)δ＝8.00(2H，s，NH)；7.60-7.44(2H，dd，CH芳族)；7.26-7.24(2H，dd，CH芳族)；7.20-6.86(6H，m，CH芳族)；5.00-4.84(1H，m CH)；4.64(1H，d，CH)；4.00-3.80(2H，dd，CH)；1.40(6H，s，CH3)；MS(IS)M-＝345；元素分析計算值(4％H2O，2.3％AcOEt)C74.34，H6.50，N7.70；實(shí)測值C74.66，H6.84，N7.26。
實(shí)施例4使用下面方案4的合成制備實(shí)施例4的化合物。
方案4 A＝NoS二苯并咪唑和二苯并噻唑的制備在裝有良好攪拌器的燒瓶中加入脫水劑(例如，多磷酸或其酯、亞硫酰氯、磷酸酐)(1.5-最多20mol、丙二酸酯衍生物(1-2mol)和1，2-苯二胺或其衍生物(1-4mol，得到二苯并咪唑，或加入2-硫苯胺或其衍生物，得到二苯并噻唑。在完成所有的加入后，在無水環(huán)境中和脫氧氛圍下，將混合物非常緩慢地加熱到160-200℃并在此溫度保持20-30小時。在此期間結(jié)束時，在冷卻的混合物中加入堿性水溶液和與水不混溶的有機(jī)溶劑(例如二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃)。溶解完成后，從水相中分離有機(jī)相并濃縮，得到半固體粗反應(yīng)產(chǎn)物。
通過在硅膠柱上的直接相層析的方法分離和純化所有終產(chǎn)物。
實(shí)施例4/1苯基二苯并噻唑-2-基甲烷(ST1433)的制備在無水和氬氣氛圍下，將6g的PPA(多磷酸)，2.54ml的2-氨基苯硫酚(工業(yè)90％)(23mmol)和2.60ml(11mmol)的苯基丙二酸二乙酯加入燒瓶中。混合物緩慢加熱到140-145℃，然后保持在該溫度約16小時或直至胺消失。
然后通過加入乙酸乙酯(300ml)和飽和碳酸氫鈉溶液(200ml)進(jìn)行反應(yīng)。從水相中分離有機(jī)相并真空濃縮，直至所有溶劑完全除去。得到的固體在硅膠色譜柱上純化(流動相己烷∶二噁烷，梯度最高8∶2)，得到500mg終產(chǎn)物(收率12％)。
C21H14N2S2(358.5)；熔點(diǎn)178℃；Rf＝0.41(己烷/二噁烷8∶2)；1H(DMSO)δ＝7.80-7.70(3H，m，CH芳族)；7.60-7.40(5H，m，CH芳族)；7.40-7.20(3H，m，CH芳族)；7.20-7.00(3H，m，CH芳族，CH)。
MS(IS)M-(-H2O)＝359；元素分析計算值C70.36，H3.93，N7.81；實(shí)測值C70.10，H3.85，N7.49。
實(shí)施例4/21，1-二(苯并咪唑-2-基)丁烷(ST1435)的制備在無水的氬氣氛圍下，將6g的PPA與1,165g(11mmol)的1，2-苯二胺和1,153ml(5.5mmol)的丙基丙二酸二乙酯放置于裝有攪拌器的燒瓶中。在完成加入后，反應(yīng)混合物緩慢加熱到150-155℃，然后保持在這個溫度約16小時。在此期間結(jié)束時，在冷卻后，向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)和乙酸乙酯(150ml)。粗產(chǎn)物在快速色譜柱(流動相己烷∶THF 8∶2)純化后，得到需要的產(chǎn)物。收率10％。
C18H18N4(290.3)；熔點(diǎn)在260℃時分解；Rf＝0.38(AcOEt/MeOH95∶0.5)；1H(DMSO+D2O)δ＝7.50-7.40(4H，m，CH芳族)；7.207.00(4H，m，CH芳族)；4.60-4.50(1H，t，CH)；2-40-2.20(2H，m，CH2)；1.40-1.20(2H，m，CH2)；1.00-0.90(3H，t，CH3)；MS(IS)M-＝289；元素分析計算值C74.45，H6.24，N19.29；實(shí)測值C74.21，H5.98，N18.90。
實(shí)施例5使用下面方案5中的合成制備實(shí)施例5的化合物方案5 A＝NoSN-氧代二苯并咪唑和S-氧代二苯并噻唑衍生物的制備在裝有良好攪拌器的燒瓶中加入脫水劑(例如，多磷酸或其酯、亞硫酰氯、磷酸酐)(1.5-最多20mol)、丙二酸酯衍生物(1-2mol)和1，2-苯二胺或其衍生物(1-4mol)，得到二苯并咪唑，或加入2-硫苯胺或其衍生物，得到二苯并噻唑。在完成這些加入后，將混合物非常緩慢地加熱到160-200℃并在此溫度保持20-30小時。
在此期間結(jié)束時，在冷卻的混合物中加入堿性水溶液和與水不混溶的有機(jī)溶劑(例如，二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃)。在溶解完成后，從水相中分離有機(jī)相并濃縮，得到半固體粗反應(yīng)產(chǎn)物。
通過在硅膠柱上的直接相層析的方法分離和純化所有終產(chǎn)物。
實(shí)施例5/1(苯并噻唑-2-基，苯并噻唑-3-氧化物-2-基)苯基甲烷(ST1424)的制備將6g的PPA(多磷酸)，2.54ml的2-氨基苯硫酚(工業(yè)90％)(23mmol)和2.60ml(11mmol)的苯基丙二酸二乙酯加入裝有良好攪拌器的燒瓶中?；旌衔锞徛訜岬?40-160℃，然后保持在這個溫度約16小時。
在此期間結(jié)束時，通過加入乙酸乙酯(300ml)和在劇烈搖動下加入飽和碳酸氫鈉溶液(200ml)進(jìn)行反應(yīng)。從水相中分離有機(jī)相并真空濃縮。得到的固體在硅膠色譜柱(己烷∶二噁烷8∶2)上進(jìn)行第一次純化，然后在反相制備HPLC柱(Hibar柱，250×25mm，RP-18，流速10ml/min，RT，28min，UV檢測器360nm)上第二次純化。得到(苯并噻唑-2-基，苯并噻唑-3-氧化物-2-基)苯基甲烷，收率15％。
C21H14N2OS2(374.5)；熔點(diǎn)152℃；Rf＝0.33(己烷/二噁烷8∶2)；1H(DMSO)δ＝8.5(1H，s，NH)；8.14-8.08(2H，d，CH芳族)；8.04-7.98(2H，d，CH芳族)；7.80-7.68(2H，d，CH芳族)；7.60-7.40(7H，m，CH芳族)；MS(IS)M+(-H2O)＝357；元素分析計算值C67.38，H3.70，N7.47；實(shí)測值C67.39，H3.80，N7.39。
實(shí)施例6使用下面方案6中的合成制備實(shí)施例6的化合物，其中步驟A按照Diez-Barra E.等，Synth.Commun.，1993，23(13)，1783中描述的方法進(jìn)行；和步驟B按照H.Lasta D.J.，Tetrahedron Lett.，1990，31(41)，5833中描述的方法進(jìn)行。
方案6
步驟A 步驟A咪唑的N-烷基衍生物的制備步驟BN-烷基咪唑的N-烷基-2-鏈烷?；騈-烷基-2-芳酰基衍生物的制備步驟C雙咪唑衍生物的制備在裝有攪拌器的燒瓶中，于無水環(huán)境和惰性氛圍下，將1摩爾N-烷基咪唑(根據(jù)Diez-Barra E.等，Synth.Commun.，1993，23(13)，1783中描述的方法制備)溶于無水有機(jī)溶劑(例如，己烷、乙醚、二噁烷或四氫呋喃)中。于低溫下，向該溶液中(從-10到-70℃)加入摩爾量或微過量的堿性試劑的溶液或懸浮液(例如丁基鋰、氫化鈉、二烷基胺鋰、氨基鈉、叔丁基鋰)。在加入結(jié)束后，在使混合物進(jìn)一步反應(yīng)一段時間后(從10分鐘到1小時)，滴加相對于N-烷基咪唑化學(xué)計量或過量(1到2mmol)的N-烷基咪唑的酮衍生物的溶液(按照H.Lasta D.J.，Tetrahedron Lett.，1990，31(41)，5833中描述的方法制備)。
在初始溫度下再進(jìn)行30分鐘后，反應(yīng)混合物升溫至室溫(25-30℃)并進(jìn)行攪拌，直至N-烷基咪唑完全消失。向反應(yīng)混合物中加入有機(jī)溶劑和氯化鈉的飽和水溶液。從水相分離出有機(jī)溶劑后，后者經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。得到的固體進(jìn)行硅膠層析或結(jié)晶，得到所需產(chǎn)物。
實(shí)施例6/1苯基、羥基、二(N，N-二芐基咪唑-2-基)甲烷(ST1440)的制備將10ml無水THF中的0.8g(5mmol)N-芐基咪唑(按照Diez-Barra E.等，Synth.Commun.，1993，23(13)，1783中描述的方法制備)冷卻到-70℃。在達(dá)到該溫度時，加入3.5ml(5.6mmol)正丁基鋰在己烷(5.6mmol)中的1.6M溶液。隨后滴加預(yù)先溶于THF(1.5ml)中的1.47g(5.6mmol)N-芐基-2-苯甲?；溥?按照H.Lasta D.J.，Tetrahedron Lett.，1990，31(41)，5833中描述的方法制備)。在完成加入后，反應(yīng)混合物升溫到25℃并在攪拌下持續(xù)16小時。在此期間結(jié)束時，溶液用200ml的CH2Cl2稀釋并與NaCl(100ml)飽和溶液一起劇烈搖動。從水相中分離的有機(jī)相用Na2SO4干燥并濃縮，得到的粗產(chǎn)物用乙酸乙酯結(jié)晶純化，得到苯基、羥基、二(N，N-二芐基咪唑-2-基)甲烷，收率71.4％。
C27H24N4O(420.51)；熔點(diǎn)在160℃時分解；Rf＝0.72(AcOEt/NH398∶0.2)；1H(CDCl3)δ＝7.30-7.10(12H，m，CH芳族，OH)；7.00(2H，s，CH酰亞胺)；6.98-6.82(4H，m，CH芳族)；6.80(2H，s，CH酰亞胺)；5.40 8(4H，d，CH2)；MS(IS)M+＝421；元素分析計算值C77.11，H5.75，N13.32；實(shí)測值C77.07，H5.44，N13.45。
實(shí)施例7使用下面方案7中的合成制備實(shí)施例7的化合物，其中步驟A按照，Cornia M.等，Terahedronasymmetry 1997，8(17)，2905；Casiraghi G.等，Tetrahedron 1992，48(27)，5619中描述的方法，以及在實(shí)施例1步驟A中描述的方法進(jìn)行。
方案7
步驟A 步驟A吲哚鹽及其衍生物的制備步聚B縮合反應(yīng)制備雙吲哚和雙吲哚衍生物步驟A中的鹽(1摩爾)溶于無水惰性有機(jī)溶劑(例如，氫氯化物溶劑、二噁烷、THF、乙醚)中并傾入碳酰氯(與有機(jī)溶劑，如CH2Cl2、甲苯、THF、乙醚)的冷溶液中(從-15到-50℃)。1小時后，將溫度升高(0-50℃)并將溶液保持在該溫度10-24小時。在此期間結(jié)束時，過濾反應(yīng)混合物并濃縮液體。這樣得到的固體在硅膠色譜柱上進(jìn)行純化，得到縮合產(chǎn)物。
實(shí)施例7/11，1-二吲哚-3-基氧代甲烷(ST1463)的制備將吲哚的鎂鹽(2.43g，11mmol)(按照Casiraghi G.等，Tetrahedron1992，48(27)，5619中描述的方法得到)溶于12ml的CH2Cl2中，然后傾入碳酰氯的甲苯(6.2ml)和CH2Cl2(10ml)的20％溶液中。反應(yīng)混合物置于+5℃16小時。通過過濾從固體中分離有機(jī)相并濃縮至干。經(jīng)過使用乙酸乙酯∶己烷6∶4作為流動相的硅膠柱純化得到的固體后，得到黃色固體狀二吲哚氧代甲烷。收率90％。
C17H12N2O(260.29)；熔點(diǎn)在300℃時分解；Rf＝0.54(己烷/乙酸乙酯4∶6)；1H(DMSO-D6)δ＝8.36-8.24(2H，d，CH芳族)；8.20(2H，s，CH吲哚)；7.90(2H，寬，NH)；7.60-7.50(2H，d，CH芳族)；7.30-7.10(4H，m，CH芳族)；MS(IS)M-＝259；元素分析計算值C77.84，H5.38，N10.68；實(shí)測值C77.79，H5.02，N10.62。
實(shí)施例8按照Diez-Barra E.等，Synth.Commun.，1993，23(13)，1783中描述的方法，使用下面方案8中的合成制備實(shí)施例8的化合物。
方案8 實(shí)施例8/1二(N-芐基吲哚-3-基)氧代甲烷(ST1473)的制備按照Diez-Barra E.等，Synth.Commun.，1993，23(13)，1783中描述的方法，從實(shí)施例7/1所述方法制備的產(chǎn)物開始制備化合物。
得到黃色固體。收率90％。
C31H24N2O(440.54)；熔點(diǎn)在305℃時分解；Rf＝0.52(己烷/乙酸乙酯7∶3)；1H(DMSO-D6)δ＝8.50-8.48(2H，m，CH芳族)；8.40-8.30(2H，m，CH芳族)；7.60-7.50(2H，m，CH芳族)；7.42-7.20(14H，m，CH芳族，吲哚)；5.62-5.58(4H，m，CH2)；MS(IS)M+＝441；元素分析計算值C84.51，H5.49，N6.35；實(shí)測值C84.19，H5.98，N6.29。
實(shí)施例9按照下面方案9中的合成制備實(shí)施例9的化合物。
方案9 氧代甲烷衍生物的烷基化和烷基化/脫水1摩爾氧代甲烷衍生物(實(shí)施例8/1中描述的方法制備)溶于無水溶劑(例如THF、二噁烷、乙醚)中，在低溫下(-50到+10℃)加入相對于底物過量(2到10mol)的希望制備的衍生物的烷基鹽(例如，鋰鹽、鎂鹽、銅鹽、鏻鹽)。在完成加入后，將反應(yīng)混合物的溫度升高到室溫(22到30℃)。在反應(yīng)完成時，通過真空蒸發(fā)溶劑的方法濃縮溶液，并將由此得到的半固體用CH2Cl2稀釋。
用水洗滌溶液和然后用NaCl飽和溶液洗滌。再次濃縮有機(jī)相并將得到的固體純化，得到需要的產(chǎn)物。
實(shí)施例9/11，1-二(N-芐基吲哚-3-基)-1-丁烯和二(N-芐基吲哚-3-基，N-芐基-2-丙基吲哚-3-基)氧代甲烷(ST1492和ST1494)的制備將實(shí)施例2/4中描述的化合物(1g，2.3mmol)溶于無水THF(13ml)中，并將得到的溶液冷卻到+5℃。加入7ml乙醚中的氯化丙基鎂的2M溶液。1小時后，加入100ml的CH2Cl2和50ml水。在濃縮至干前用100ml的NaCl飽和溶液洗滌有機(jī)相。這樣得到的粗反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行硅膠層析，用己烷∶乙酸乙酯的8∶2混合物洗脫。采用這種方式，從粗反應(yīng)產(chǎn)物中分離終產(chǎn)物并純化(兩種化合物的收率10％)。
(ST1492)C34H30N2(466.63)；熔點(diǎn)在240℃時分解；Rf＝0.31(己烷/乙酸乙酯9∶1)；
1H(DMSO-D6)δ＝7.60-6.80(20H，m，CH芳族，吲哚)；6.20-6.00(1H，t，CH)；5.42(2H，s，CH2)；5.30(2H，s，CH2)；2.24-2.18(2H，q，CH2)；1.10-1.00(3H，t，CH3)；MS(IS)M-＝465；元素分析計算值C87.51，H6.48，N6.00；實(shí)測值C87.74，H6.48，N5.79；(ST1494)C34H30N2O(482.63)；熔點(diǎn)在325℃時分解；Rf＝0.68(己烷/乙酸乙酯7∶3)；1H(DMSO-D6)δ＝8.20-8.10(1H，m，CH芳族，吲哚)；8.00(1H，s，CH)；7.70-6.60(1H，m，CH)；7.40-7.00(16 H，m，芳族，吲哚)；5.60(2H，s，CH2)；5.50(2H，s，CH2)；3.00-2.90(2H，q，CH2)；1.60-1.40(2H，m，CH2)；0.90-0.80(3H，t，CH3)；MS(IS)M-＝465；元素分析計算值C84.61，H6.26，N5.80；實(shí)測值C84.54，H6.38，N5.69。
實(shí)施例10使用下面方案10中的合成制備實(shí)施例10的化合物。
方室10 實(shí)施例10/1苯基二(1-N-芐基咪唑-2-基)甲烷(ST1447)的制備將按照實(shí)施例6/1中描述的方法制備的化合物0.84g(2mmol)和2g石墨一起溶于12ml的HCOOH中，得到的混合物在回流下加熱24小時。在此期間結(jié)束時，溶液冷卻并用50ml的MeOH稀釋，在celite上過濾，然后濃縮至干。從粗反應(yīng)產(chǎn)物中通過硅膠層析(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯7∶3)分離終產(chǎn)物。收率40％。
C27H24N4(404.51)；熔點(diǎn)在＞200℃時分解；Rf＝0.66(己烷/乙酸乙酯7∶3)；1H(DMSO-D6)δ＝8.30-8.20(4H，m，CH芳族)；7.80-7.70(2H，m，CH芳族)；7.68-7.50(4H，m，CH芳族和酰亞胺)；7.40-7.20(1OH，m，CH芳族，酰亞胺和CH)；5.70-5.60(4H，m，CH2)；MS(IS)M-＝403；元素分析計算值C80.16，H5.98，N13.85；實(shí)測值C80.10，H5.89，N13.54。
實(shí)施例11按照Diez-Barra E.等，Synth.Commun.；1993，23(13)，1783中描述的方法制備實(shí)施例11的化合物。
實(shí)施例11/11，1-二(N-芐基吲哚-3-基)丁烷(ST1 442)的制備ST1385 1，1-二吲哚-3-基丁烷，290mg(1mmol)與四丁基化鉀(280mg)和溴化四丁基銨(20mg)完全混合并摻雜。由此得到的混合物在室溫下超聲攪拌。隨后于0℃加入640mg芐基氯(5mmol)和在室溫繼續(xù)超聲攪拌2小時。在此期間結(jié)束時，用H2O/CHCl3處理反應(yīng)混合物；分離氯仿相，用少量水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮至干。分離終產(chǎn)物并經(jīng)硅膠色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯95∶5洗脫。得到產(chǎn)物351mg，收率78％。
C34H32N2(468)；熔點(diǎn)在＞210℃時分解；Rf＝0.53(己烷/乙醚＝8/2)；1H(CDCl3)δ＝7.55(2H，d，CH芳族)；7.16-7.05(1OH，mm，CH芳族)；7.04-6.88(12H，mm，CH芳族)；5.22(4H，s，CH2芳族)；4.42(1H，t，CH)；2.13(2H，q，CH2)；1.40-1.23(2H，m，CH2)；0.98(3H，t，CH3)；MS(IS)M-＝467；元素分析計算值C87.13，H6.88，N5.17；實(shí)測值C86.83，H7.04，N4.99。
實(shí)施例11/2
1，1-二(N-甲基吲哚-3-基)丁烷(ST1534)的制備以ST1385和甲基碘為原料，使用與實(shí)施例11/1甲描述的完全相同的方法制備標(biāo)題化合物。收率84％。
C22H24N2(316)；熔點(diǎn)在＞200℃時分解；Rf＝0.45(己烷/AcOEt＝9/1)；1H(CDCl3)δ＝7.29(2H，d，CH芳族)；7.24(2H，d，CH芳族)；7.21(2H，t，CH芳族)；7.08(2H，t，CH芳族)；6.88(2H，s，CH芳族)；4.52(1H，s，CH)；3.72(6H，s，CH3)；2.22(2H，q，CH2)；1.56-1.39(2H，m，CH2)；0.99(3H，t，CH3)；MS(IS)M-＝315；元素分析計算值C83.50，H7.64，N8.85；實(shí)測值C82.98，H7.49，N8.72。
實(shí)施例11/35，5-雙(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-戊醇(ST1974)的制備以ST1346和甲基碘為原料，使用與實(shí)施例11/1中描述的完全相同的方法制備標(biāo)題化合物。收率75％。
C23H26N2O(346.47)；Rf＝0.25(己烷/AcOEt＝7∶3)；1H(CDCl3)δ＝7.62(2H，d，CH芳族)；7.35-7.15(4H，m，CH+CH芳族)；7.12-6.98(2H，m，CH芳族)；6.85(2H，s，CH芳族)；4.60(1H，t，CH)；3.75(6H，s，N-CH3)；3.65(2H，t，CH20)；2.35-2.16(2H，m，CH2)；1.76-1.58(2H，m，CH2)；1.58-1.39(2H，m，CH2)；MS(IS)M-＝345；元素分析計算值C79.73，H7.56，N8.08；實(shí)測值C79.61，H7.49，N8.01。
實(shí)施例12使用Angyal S.J.，Beveridge R.J.，Carbohydr.Res.，1978，65，229中描述的方法制備實(shí)施例12的化合物。
實(shí)施例12/1(2S)-2，3-二羥基-1，1-二吲哚-3-基丙烷(ST1331)的制備使用Angyal S.J.，Beveridge R.J.，Carbohydr.Res.，1978，65，229中描述的方法，以實(shí)施例3/1中描述的方法制備的化合物為原料，以95％的收率得到標(biāo)題化合物。
C19H18N2O2(346.47)；熔點(diǎn)在200℃時分解；(α)D＝+38.5°(0.5％CH3OH)；Rf＝0.5(乙酸乙酯)；1H(CDCl3)δ＝8.00(2H，寬，NH)；7.62-7.48(2H，dd，CH芳族)；7.26-7.20(2H，m，CH芳族)；7.20-6.86(6H，m，CH芳族)；4.64(1H，d，CH)；4.60-4.20(1H，d，CH)；3.80-3.26(2H，dd，CH)；1.80(2H，寬，OH)。
MS(IS)M-＝305；元素分析計算值(4％H2O，2.7％乙醚)C72.03，H6.60，N8.81；實(shí)測值C72.51，H6.47，N7.75。
實(shí)施例12/21，1-二吲哚-3-基-1-脫氧-D-甘露醇(ST1349)的制備使用Angyal S.J.，Beveridge R.J.，Carbohydr.Res.，1978，65，229中描述的方法，以實(shí)施例1步驟A的化合物為原料，得到標(biāo)題化合物。收率84％。
C22H24N2O5(396)；熔點(diǎn)在60℃時分解；(α)D＝-38.6°(0.07％CH3OH)；Rf＝0.5(CHCl3/CH3OH＝7/3)；1H(DMSO-D6)δ＝10.60-10.70(2H，寬-s，NH)；7.50(2H，t，CH芳族)；7.25(2H，d，CH芳族)；7.13(2H，s，CH芳族)；6.90(2H，m，CH芳族)；6.80(2H，m，CH芳族)；5.00(1H，寬-s，CH)；4.00-4.40(5H，m，OH)；3.30-3.60(6H，m，CH2)；MS(IS)M-＝395；元素分析計算值(3％H2O)C65.18，H6.20，N6.87；實(shí)測值C65.00，H6.40，N6.35。
實(shí)施例13使用Sainbury M.，Hogan I.T.，Synthesis，1984，4，872中描述的方法制備實(shí)施例13的化合物。
實(shí)施例13/1
1，3-二乙酰氧基-2，2-(二吲哚-3-基)丙烷(ST1370)的制備使用Sainbury M.，Hogan I.T.，Synthesis，1984，4，872中描述的方法，將Ac2O和AcONa的摩爾數(shù)加倍，以實(shí)施例2/8的化合物為原料得到標(biāo)題化合物。收率70％。
C23H22N2O4(390.4)；熔點(diǎn)183-185℃；Rf＝0.78(乙醚)；1H(CDCl3)δ＝8.10(2H，s，NH)；7.32-7.24(2H，d，CH芳族)；7.22-7.16(2H，m，CH芳族)；7.14-7.08(2H，d，CH芳族)；7.04-6.98(2H，t，CH芳族)；6.80-6.64(2H，t，CH芳族；4.84(4H，s，CH2)；1.90(6H，s，CH3)；MS(IS)M-＝390；元素分析計算值C70.75，H5.68，N7.17；實(shí)測值C70.50，H5.35，N6.83。
實(shí)施例13/25-乙酰氧基-1，1-二吲哚-3-基戊烷(ST1371)的制備使用Sainbury M.，Hogan I.T.，Synthesis，1984，4，872中描述的方法，以實(shí)施例2/4的化合物為原料，得到標(biāo)題化合物。收率80％。
C23H24N2O2(360.4)；熔點(diǎn)在＞200℃時分解；Rf＝0.42(乙醚/己烷7∶3)；1H(CDCl3)δ＝7.80(2H，寬，NH)；7.62-7.48(2H，dd，CH芳族)；7.24-7.20(2H，d，CH芳族)；7.16-7.10(2H，m，CH芳族)；7.00-6.86(4H，m，CH芳族)；4.42-4.40(1H，t，CH)；4.00-3.84(2H，t，CH2)；2.22-1.86(2H，m，CH2)；1.90(3H，s，CH3)；1.80-1.60(2H，m，CH2)；1.50-1.40(2H，m，CH2)；MS(IS)M+＝361；元素分析計算值C76.57，H6.65，N7.77；實(shí)測值C76.27，H6.78，N7.25。
實(shí)施例13/31，1-二吲哚-3-基-1-脫氧五乙?；?D-葡萄糖(ST1363)的制備使用Sainbury M.，Hogan I.T.，Synthesis，1984，4，872中描述的方法，使用過量10倍的Ac2O和AcONa，以實(shí)施例2/10的化合物為原料，得到標(biāo)題化合物。收率70％。
C32H34N2O10(606.1)；熔點(diǎn)190℃；(α)D＝-23.8°(0.4％CHCl3)；Rf＝0.8(CHCl3/CH3OH 9∶1)；1H(CDCl3)δ＝8.00(2H，s，NH)；7.70-7.60(2H，m，CH芳族)；7.30-7.05(4H，m，CH芳族)；7.04-6.90(4H，m，CH芳族)；5.80-5.70(1H，t，CH)；5.40-5.20(2H，m，CH)；5.0(2H，m，CH)；4.00-3.80(2H，m，CH)；2.10(3H，s，CH3)；2.00(3H，s，CH3)；1.82(3H，s，CH3)；1.68(3H，s，Ac)；1.64(3H，s，Ac)；MS(IS)M-＝605；元素分析計算值(3.4％H2O)C65.18，H6.20，N6.87；實(shí)測值C65.10，H6.23，N6.40。
實(shí)施例41，1-二(哚-3-基)-5-甲磺酰氧基戊烷的制備(ST488)使用Kim，J.H.；Yang，M.等，J.Chem.Soc.Perkin.Trans.，1；1998，(17)，2877-2880中描述的方法，以實(shí)施例2/4的化合物為原料，得到標(biāo)題化合物。收率60％。
C22H24N2O3S(396)；熔點(diǎn)在＞200℃時分解；Rf＝0.18(Et2O/己烷＝6∶4)；1H(CDCl3)δ＝7.90(2H，s，NH)；7.3-7.5(2H，d，CH芳族)；6.95-7.10(2H，t，CH芳族)；6.90(1H，s，CH芳族)；4.20(1H，t，CH)；2.80(3H，s，CHsS)；1.60-2.40(8H，m，CH2)；MS(IS)M-＝395；元素分析計算值C66.66，H6.06，N7.07；實(shí)測值C66.54，H6.24，N6.98。
實(shí)施例15使用Tao，M.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1996，6(24)，3009中描述的方法制備實(shí)施例15的化合物。
實(shí)施例15/1
苯基、羥基、二(咪唑基-2-基)甲烷(ST1441)的制備將4.20g(10mmol)實(shí)施例6/1的化合物和200ml甲醇中的1g的Pd(OH)2組成的混合物在60p.s.i.的H2壓力下進(jìn)行氫化。氫化反應(yīng)在室溫下進(jìn)行16小時。
在此時間段結(jié)束時，過濾除去Pd并濃縮溶液；將得到的固體進(jìn)行純化。分離終產(chǎn)物并經(jīng)硅膠(流動相AcOEt∶MeOH 1∶1)色譜純化。收率98％。
C13H12N4(240.26)；熔點(diǎn)在200℃時分解；Rf＝0.65(AcOEt/MeOH/NH390∶10∶0.2)；1H(DMSO-D6)δ＝10-11.80(2H，寬，NH)；7.40-7.34(3H，m，CH芳族)；7.30-7.14(4H，m，CH酰亞胺)；7.20-6.8(4H，m，CH芳族，OH)；MS(IS)M+＝241；元素分析計算值C64.98，H5.03，N23.32；實(shí)測值C64.36，H5.23，N23.00。
實(shí)施例15/21，1-二(5-氨基吲哚-3-基)丁烷·2HCl(ST1437)的制備在2ml的15％(無水乙醇中)HCl存在下，在15p.s.i.下，用100mg的Pd/c的5％乙醇溶液氫化250mg(0.66mmol)ST1429，1，1-二(5-硝基吲哚-3-基)丁烷。4小時后還原結(jié)束；過濾溶液，濃縮成較少體積，然后在攪拌下加入丙酮。產(chǎn)物沉淀并真空過濾和干燥。得到216mg純凈產(chǎn)物，收率84％。
C20H22N42HCl(391)；熔點(diǎn)在248-243℃時分解；Rf＝0.62(CH3CN/EtOH＝6∶4)；1H(DMSO-D6)δ＝11.95(2H，寬，NH)；10.50(4H，寬，NH2)；7.55(2H，s，CH芳族)；7.50-7.25(3H，m，CH芳族)；7.10-6.90(2H，m，CH芳族)；4.35(1H，t，CH)；2.15(2H，q，CH2)；1.40-1.15(2H，m，CH2)；0.90(3H，t，CH3脂族)；MS(IS)M+＝319；元素分析計算值C61.38，H6.18，N14.31，Cl18.11；實(shí)測值C61.08，H6.25，N14.02，Cl18.48。
實(shí)施例16使用Smith，S.O.等，J.Org.Chem.，1997，62(11)，3638中描述的方法制備實(shí)施例16的化合物。
實(shí)施例16/11，1-(二吲哚-3-基)-5-氟戊烷(ST1381)的制備將實(shí)施例2/4的化合物(318mg；1mmol)溶于CH2Cl2(20ml)中。在保持于25℃的溶液中加入DAST(200μl；1.5mmol)，并將混合物反應(yīng)30分鐘。
在此時間段結(jié)束時，向反應(yīng)混合物中加入10％NaHCO3(10ml)和CH2Cl2(10ml)。分離有機(jī)相并經(jīng)Na2SO4干燥和濃縮，直至得到固體。使用反相制備柱，通過HPLC分離和純化產(chǎn)物(RP-18柱，流動相CH3CN∶H2O 60∶40)。收率15％。
C21H20N2(300)；熔點(diǎn)206-208℃時分解；Rf＝0.78(己烷/iPrOH＝9/1)；1H(DMSO-D6)δ＝10.40-10.80(2H，寬-s，NH)；7.52(1H，d，CH芳族)；7.45(1H，m，CH芳族)；7.37(1H，d，CH芳族)；7.20(1H，m，CH芳族)；7.07(1H，t，CH)；6.95(2H，m，CH)；6.68(1H，s，CH)；4.65(1H，寬-s，CH)；2.75-3.00(2H，m，CH2)；1.95-2.40(2H，m，CH2)；1.90-1.60(2H，m，CH2)；1.70(2H，m，CH2)；MS(IS)M-＝299；元素分析計算值C84.00，H6.66，N9.33；實(shí)測值C84.19，H6.50，N9.03。
實(shí)施例16/2(R，S)-5-氟-1，1-(吲哚-2-基，吲哚-3-基)戊烷(ST1421)的制備將實(shí)施例2/12的化合物(318mg；1mmol)溶于CH2Cl2(20ml)中。向保持于25℃的溶液中加入DAST(200μl；1.5mmol)并將混合物反應(yīng)30分鐘。
在此時間段結(jié)束時，向反應(yīng)混合物中加入10％NaHCO3(10ml)和CH2Cl2(10ml)。分離有機(jī)相并經(jīng)Na2SO4干燥和濃縮，直至得到固體。使用反相制備柱，經(jīng)HPLC分離和純化產(chǎn)物(RP-18柱，流動相CH3CN∶H2O 60∶40)。收率15％。
C21H21FN2(320)；熔點(diǎn)77-81℃；Rf＝0.44(己烷/iPrOH＝85/15)；1H(CH3CN)δ＝9.00-8.80(2H，寬-s，NH)；7.40(4H，m，CH芳族)；7.30(1H，寬-s，CH)；6.95(4H，m，CH芳族)；6.60(1H，s，H3′b)；4.65(1H，t，CH)；4.50-4.75(2H，t，CH2)；2.20(2H，m，CH2)；1.70-1.80(2H，m，CH2)；1.40(2H，m，CH2)；MS(IS)M-＝319；元素分析計算值C78.75，H6.56，F(xiàn)5.93，N8.75；實(shí)測值C78.85，H6.70，F(xiàn)5.90，N8.94。
實(shí)施例17雙[1，1-二(N-羰基吲哚-3-基)丁烷](ST1533)的制備將580mg(2mmol)ST1385和500mg羰基二咪唑(3mmol)溶于10ml無水二甲亞砜中。反應(yīng)保持在125℃下2小時并攪拌。在此時間段結(jié)束時，冷卻反應(yīng)混合物并緩慢加入200ml的冰水。產(chǎn)物沉淀并過濾，在過濾器上用冰水洗滌然后用甲醇結(jié)晶。得到520mg標(biāo)題化合物。收率82.7％。
產(chǎn)物包括兩種立體異構(gòu)體的混合物，一個在順位(65％)有兩個丁鏈(butyric chains)和其余的在反位(35％)。
C21H14N2S2(358.5)；熔點(diǎn)178℃；Rf＝0.41(己烷/二噁烷8∶2)；1H(DMSO-D6)δ＝7.80-7.70(3H，m，CH芳族)；7.60-7.40(5H，m，CH芳族)；7.40-7.20(3H，m，CH芳族)；7.20-7.00(3H，m，CH芳族，CH)；MS(IS)M+(-H2O)＝359；元素分析計算值C70.36，H3.93，N7.81；實(shí)測值C70.10，H3.85，N7.49。
實(shí)施例183-(5-溴-1-(1H-吲哚-3-基)戊基)-1H-吲哚(ST1880)的制備使用Campbell，J.A.等，J.Org.Chem.，1996，61(18)，6313-6325中描述的方法，以ST1346為原料制備標(biāo)題化合物。
將ST1346，318mg(1mmol)溶于20ml無水CH2Cl2；溶液冷卻到-5℃，將首先是904mg三苯基膦(4mmol)，其次是1.324g四溴甲烷(4mmol)連續(xù)緩慢加入。反應(yīng)混合物在-5℃放置42小時，然后，當(dāng)反應(yīng)完成時，濃縮至完全干燥。殘余物在SiO2柱上用己烷∶乙酸乙酯8∶2作為洗脫液層析。得到297mg純凈的產(chǎn)物，收率78％。
C21H21BrN2(381.32)；Rf＝0.68(己烷/AcOEt＝6∶4)；1H(CDCl3)δ＝7.86(2H，寬-s，-NH)；7.66(2H，d，CH芳族)；7.34(2H，d，CH芳族)；7.27-7.16(2H，m，CH芳族)；7.16-7.03(2H，m，CH芳族)；6.37(2H，s，CH芳族)；4.53(1H，t，CH)；3.40(2H，t，CH2Br)；2.37-2.19(2H，m，CH2)；2.05-1.97(2H，m，CH2)；1.71-1.49(2H，m，CH2)；MS(IS)M-＝380；元素分析計算值C66.15，H5.55，Br20.95，N7.35；實(shí)測值C66.28，H5.51，Br20.64，N7.29。
實(shí)施例194-(5，5-二(1H-吲哚-3-基)戊基)-2-嗎啉基甲基醚(ST1860)的制備按照Dutta，A.K.等；J.Med.Chem.，1996，39(3)，749-756中描述的方法，以ST1880和2-甲氧基嗎啉為原料制備標(biāo)題化合物，其中2-甲氧基嗎啉按照Caviraghi，G.等，J.Heterocy.Chem.，18，825(1981)描述的方法制備。
將381mg(1mmol)ST1880，2-甲氧基嗎啉234mg(2mmol)和精細(xì)研磨的K2CO3690mg(5mmol)與5ml的無水DMA完全混合，并在攪拌下加熱到80℃5小時。在此時間段結(jié)束時，加入30ml的H2O并用乙酸乙酯(3×50ml)進(jìn)行萃取。將有機(jī)相匯集，用少量水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥并濃縮至干。殘余物經(jīng)SiO2色譜柱使用梯度從7∶3到4∶6的己烷∶乙酸乙酯純化，得到160mg產(chǎn)物(收率38％)。
C26H31N3O2(417.55)；Rf＝0.19(己烷/AcOEt＝6∶4)；1H(CDCl3)δ＝7.93(2H，寬-s，-NH)；7.55(2H，d，CH芳族)；7.32(2H，d，CH芳族)；7.19-7.07(2H，m，CH芳族)；7.06-6.93(4H，m，2CH芳族)；4.60(1H，t，CH嗎啉)；4.45(1H，t，CH偕)；4.02-3.89(1H，m，CH嗎啉)；3.72-3.58(1H，m，CH嗎啉)；3.42(3H，s，CH3)；2.52-2.43(2H，m，CH2)；2.42-2.28(2H，m，CH2嗎啉)；2.28-2.15(2H，m，CH2)；1.82-1.47(4H，m，CH2e CH2嗎啉)；1.47-1.35(2H，m，CH2)；MS(IS)M-＝416；元素分析計算值C74.79，H7.48，N10.06；實(shí)測值C74.98，H7.36，N9.93。
實(shí)施例20對敏感腫瘤細(xì)胞系(lines)的細(xì)胞毒性測試本測試用于評估人類細(xì)胞系MCF-7(人乳腺癌)、LoVo(人結(jié)腸腺癌)和MES-SA(人子宮肉瘤)的存活能力。以標(biāo)量濃度，(500μM÷0.97μM)將腫瘤細(xì)胞與化合物一起溫育24小時；然后除去化合物并在48小時后，使用sulforodamine B測試(J.Natl.Cancer Inst.，82，1107-1112)評估細(xì)胞存活。用處理成曲線-配合表(Am.J.Physiol.，1978，235，E97-E102)的IC50(抑制50％的細(xì)胞存活的分子濃度)評估化合物的抗增殖活性，并用μM±SD表達(dá)。
測試的化合物和得到的結(jié)果見下表1、2和3。
表1(對MCF-7細(xì)胞系的抗增殖活性)
(a)測試化合物的確認(rèn)代碼。(b)測試化合物的化學(xué)名稱。(c)表達(dá)為IC50的抗增殖活性值(μM±S.D.)。
表2(對Mes-Sa細(xì)胞系的抗增殖活性)
(a)測試化合物的確認(rèn)代碼。(b)測試化合物的化學(xué)名稱。(c)表達(dá)為IC50的抗增殖活性值(μM±.D.)。nd＝未確定。
表3(對LoVo細(xì)胞系的抗增殖活性)
(a)測試化合物的確認(rèn)代碼。(b)測試化合物的化學(xué)名稱。(c)表達(dá)為IC50的抗增殖活性值(μM±S.D.)。
實(shí)施例21對抗藥性腫瘤細(xì)胞系的細(xì)胞毒性測試本測試用于評估對阿霉素(約100倍)具有抗藥性和對正定霉素、放射菌素D、鹽酸米托蒽醌、長春新堿、長春堿、紫杉酚、秋水仙堿和依托泊甙具有交叉抗藥性的人類細(xì)胞系的存活。
使用下面細(xì)胞系MCF-7-Dx(人乳腺癌)、LoVo-Dx(人結(jié)腸腺癌)和MES-SA Dx(人子宮肉瘤)。
測試的化合物在表4、5和6中給出。在結(jié)合使用阿霉素測試的化合物之前，(單獨(dú))使用測試化合物，如下評估細(xì)胞的細(xì)胞毒性以標(biāo)量濃度，(500μM÷0.97μM)將細(xì)胞與化合物一起溫育24小時；然后除去化合物并在48小時后使用上述的sulforodamine B測試評估細(xì)胞存活。用處理成上述曲線-配合表的IC50(抑制50％的細(xì)胞存活的分子濃度)評估化合物的抗增殖活性。
然后繪制單獨(dú)阿霉素的曲線和在非毒性濃度(IC≤20)的測試化合物存在下的阿霉素曲線。
在表4、5和6中所示的IC50值顯示出被化合物誘導(dǎo)的阿霉素活性的增強(qiáng)程度(MDR比例)。
表4對MCF-7Dx細(xì)胞系的化學(xué)敏感活性)
(d)測試化合物的確認(rèn)代碼。(e)測試化合物的化學(xué)名稱。(f)用MDR比例表示的化學(xué)敏感活性值，計算如下IC50阿霉素/IC50阿霉素結(jié)合亞毒性濃度的測試化合物。
*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001，****P＜0.0001是用上述的曲線-配合表計算的P值，用于比較測試化合物存在和不存在時的阿霉素曲線。
括弧內(nèi)指出的是用于計算MDR比例的產(chǎn)物的亞毒性μM濃度。
左邊欄中給出單獨(dú)使用測試化合物的IC50值，用μM±S.D.表示；在處理IC50過程中，也評估測試化合物亞毒性濃度IC≤20的值。
表5(對Mes-Sa Dx細(xì)胞系的化學(xué)敏感活性)
(d)測試化合物的確認(rèn)代碼。
(e)測試化合物的化學(xué)名稱。
(f)用MDR比例表示的化學(xué)敏感活性值，計算如下IC50阿霉素/IC50阿霉素結(jié)合亞毒性濃度的測試化合物。
*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001，****P＜0.0001是用上述的曲線-配合表計算的P值，用于比較測試化合物存在和不存在時的阿霉素曲線。
括弧內(nèi)指出的是用于計算MDR比例的產(chǎn)物的亞毒性μM濃度。
左邊欄中給出單獨(dú)使用測試化合物的IC50值，用μM±S.D.表示；在處理IC50過程中，也評估測試化合物亞毒性濃度IC≤20的值。
表6(對LoVo Dx細(xì)胞系的化學(xué)敏感活性)
(d)測試化合物的確認(rèn)代碼。
(e)測試化合物的化學(xué)名稱(f)用MDR比例表示的化學(xué)敏感活性值，計算如下IC50阿霉素/IC50阿霉素結(jié)合亞毒性濃度的測試化合物。
*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001，****P＜0.0001是用上述的曲線-配合表計算的P值，用于比較測試化合物存在和不存在時的阿霉素曲線。
括弧內(nèi)指出的是用于計算MDR比例的產(chǎn)物的亞毒性μM濃度。
左邊欄中給出單獨(dú)使用測試化合物的IC50值，用μM±S.D.表示；在處理IC50過程中，也評估測試化合物亞毒性濃度IC≤20的值。
實(shí)施例22全順式視黃酸(ATRA)對急性早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞的化學(xué)敏感效果ATRA是急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)中的末期分化的有效誘導(dǎo)物。
臨床研究證實(shí)，用ATRA治療APL患者使得存活和event-free存活(EFS)增加。(Blood 72(2)567-72，1988；Blood 761704-09，1990；N.Engl.J.Med.324(20)1385-93，1991；Blood 78(6)1413-19，1991)。
服用ATRA的治療劑量(10-6M)在治療的病人中引起皮膚毒性或肝毒性類反應(yīng)(ATRA綜合病)(Blood 76260a(abstr Suppl)，1990；Ann.Intern.Med.117(4)292-96，1992)。
為了驗(yàn)證使用較低劑量ATRA的可能性進(jìn)行了試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，由該化合物引起了副反應(yīng)的減少，同時保持同樣的治療效果。
為了達(dá)到這個目的，使用了許多本發(fā)明描述的化合物，同時研究了它們增強(qiáng)ATRA的敏感性的能力及增強(qiáng)其對許多白血病細(xì)胞系的抗增殖性、細(xì)胞分化性和凋亡效果。
在如下進(jìn)行的試驗(yàn)中，使用了兩個APL細(xì)胞系。
使用的第一個細(xì)胞系是NB4細(xì)胞系，承擔(dān)t(15；17)染色體易位，所述易位產(chǎn)生融合蛋白PML/RARα。該系對ATRA藥理學(xué)劑量(10-7-10-6M)的分化作用非常敏感。
使用的第二個系是對ATRA響應(yīng)的HL60細(xì)胞系(但其敏感度低于NB4細(xì)胞系)。該細(xì)胞系不出現(xiàn)上述的染色體易位。
HL60和NB4細(xì)胞以150,000細(xì)胞/ml的密度接種在含10％胎牛血清的RPMI1640培養(yǎng)介質(zhì)中，并在黑暗中在最適度劑量的ATRA(NB45-10nM和HL600.5μM，分別地)劑量存在或不存在下用測試化合物處理，并在不更換培養(yǎng)介質(zhì)的情況下返回到溫育箱中溫育3天。
最大的ATRA誘導(dǎo)的分化效果通常在處理的第三或第四天觀察到，伴隨著明顯的生長停止。
用同樣濃度的DMSO處理的對照培養(yǎng)基用于稀釋測試化合物和ATRA，該載體在特殊試驗(yàn)條件下可自身分化。
通過分析氮藍(lán)四唑(NBBT)的還原評估細(xì)胞分化為了分析測試化合物對ATRA的分化效果，在處理的第三天從每一個樣品中收集500,000個可存活細(xì)胞，在1,000rpm離心10分鐘并懸浮在1ml含10％胎牛血清、1mg/ml氮藍(lán)四唑(NBT)和100ngPMA(佛波醇12-豆蔻酸酯13-乙酸酯)的RPMI1640介質(zhì)中。
這樣再懸浮的細(xì)胞在黑暗中于37℃溫育60分鐘。
在溫育的末期，細(xì)胞懸浮液以10,000rpm離心10分鐘；得到的顆粒再懸浮在1ml含10％Triton X-100的PBS中并超聲溶解。
在540nm波長讀取樣品的分光光度值移動含分化細(xì)胞的樣品對準(zhǔn)紫外光，對照樣品和/或含未分化細(xì)胞的樣品是無色的或至少幾乎無色。
細(xì)胞循環(huán)的流式細(xì)胞熒光分析為了評定測試化合物對細(xì)胞循環(huán)不同周期的效果，在處理的第三天收集500,000個細(xì)胞，在1,000rpm離心10分鐘，用PBS w/o(無鈣和鎂的PBS)洗滌兩次并在50％PBS w/o+50％甲醇/丙酮(1∶4 v/v)中固定至少一個小時；然后按照上述方法離心細(xì)胞，用PBS w/o洗滌兩次并再次離心。
然后在細(xì)胞顆粒中加入100μg/ml的安妥碘(propidium iodide)200μl和150KU/mg的核糖核酸酶200μl。
在黑暗中室溫溫育30分鐘后，用流式細(xì)胞熒光計分析樣品。
實(shí)施例22/1用5-羥基-1，1-二(吲哚-3-基)戊烷(ST1346)結(jié)合最適度劑量的ATRA處理的NB4細(xì)胞的分化在體外試驗(yàn)中，用劑量為1、5、10和50μM的ST1346和ATRA(0.5-0.01μM)單獨(dú)或結(jié)合處理NB4細(xì)胞，顯示測試化合物(ST1346)在誘導(dǎo)末期分化時基本上能夠使ATRA(最適度劑量施用)敏感，在10μM劑量時已經(jīng)達(dá)到最大效果。
得到的結(jié)果在表1中給出，并顯示出結(jié)合處理得到AC50值1.5±0.5μM；(重疊誘導(dǎo)3.0)AC50(活化濃度)是測試化合物誘導(dǎo)50％分化的濃度。
重疊誘導(dǎo)是用測試化合物+ATRA處理的細(xì)胞樣品的分化值對單獨(dú)用ATRA處理的細(xì)胞樣品的分化值的增加。該值提供測試化合物增強(qiáng)ATRA誘導(dǎo)細(xì)胞分化能力的跡象。
實(shí)施例22/2ST1346在ATRA存在和不存在下對NB4細(xì)胞系細(xì)胞循環(huán)效果的評估對單獨(dú)用1、5、10、和50μM劑量的ST1346或結(jié)合最適度劑量的ATRA處理NB4細(xì)胞循環(huán)的效果進(jìn)行評估。
得到的結(jié)果顯示，高劑量的單獨(dú)測試化合物引起生長停止(在細(xì)胞循環(huán)的G0/G1期)和凋亡，而本發(fā)明化合物與ATRA的結(jié)合引起循環(huán)的G0/G1期的戲劇性的生長停止(取決于劑量)，同時誘導(dǎo)細(xì)胞分化(表1)。
得到的結(jié)果在表7中給出。
應(yīng)該注意到，當(dāng)本發(fā)明化合物與ATRA聯(lián)合施用時，即使在最高劑量，也喪失其凋亡效果。
表7(ST346對于ATRA在NB4細(xì)胞循環(huán)的化學(xué)敏感效果)
實(shí)施例22/3ST1346在ATRA存在或不存在下誘導(dǎo)HL60細(xì)胞的末期分化的效果在這個試驗(yàn)中，評估了本發(fā)明化合物誘導(dǎo)HL60細(xì)胞的末期分化的效果。
在最適度劑量的ATRA存在或不存在下，繪制ST1346在1、5、10、和50μM對應(yīng)HL60細(xì)胞劑量的曲線。
得到的結(jié)果見表2，顯示本發(fā)明化合物以劑量依賴的方式，基本上能夠活化ATRA誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞末期細(xì)胞分化，其AC50值148土1.6μM；重疊誘導(dǎo)2.7。
實(shí)施例22/4評估在ATRA存在或不存在下1，1-二(吲哚-3-基)-4-羥基丁烷(ST1707)對分化和NB4細(xì)胞循環(huán)效果為了評估測試化合物的增強(qiáng)分化能力，在最適度劑量的ATRA存在或不存在下，用標(biāo)量劑量的1、5、10、和50μM ST1707處理NB4細(xì)胞。
得到的結(jié)果見表3，顯示出測試化合物以劑量依賴的方式，有明顯增強(qiáng)ATRA誘導(dǎo)白血病細(xì)胞的末期分化的能力(AC508.3±0.05μM；重疊誘導(dǎo)2.5)。
細(xì)胞循環(huán)分析得到的結(jié)果見表8，顯示出當(dāng)單獨(dú)服用本發(fā)明化合物時，與對照組相比，不改變存在于細(xì)胞循環(huán)各期中細(xì)胞的百分比并且不誘導(dǎo)凋亡。當(dāng)ST1707與ATRA結(jié)合施用時，它明顯地誘導(dǎo)了作為細(xì)胞分化的標(biāo)志物的細(xì)胞循環(huán)的G0/G1期細(xì)胞的劑量依賴停止。
表8(ST1707對于ATRA在NB4細(xì)胞循環(huán)的化學(xué)敏感效果)
實(shí)施例22/5評估在ATRA存在或不存在下5-羥基-1，1-二(5，6-亞甲基-二氧吲哚-3-基)戊烷(ST1422)誘導(dǎo)NB4細(xì)胞末期分化的效果在這個試驗(yàn)中，在最適度劑量的ATRA存在或不存在下，評估劑量為1、5、10、和50μM的ST1422對NB4細(xì)胞的活性。得到的結(jié)果見表4，顯示出上述NBT測試顯示測試化合物在增加ATRA誘導(dǎo)末期分化上有顯著的感應(yīng)效果，AC50值9.8±0.1μM；重疊誘導(dǎo)1.85。
實(shí)施例22/6評估在ATRA存在或不存在下5-羥基-1，1-二(5，6-亞甲基二氧吲哚-3-基)戊烷(ST1422)誘導(dǎo)末期分化和HL60細(xì)胞循環(huán)的效果在這個試驗(yàn)中，在最適度劑量的ATRA存在或不存在下，評估劑量為1、5、10、和50μM的ST1422對末期分化和HL60細(xì)胞循環(huán)的誘導(dǎo)效果。得到的結(jié)果見表5，并且顯示出本發(fā)明化合物在測試的腫瘤細(xì)胞系中對ATRA誘導(dǎo)的末期分化基本上能夠引起相當(dāng)?shù)馗袘?yīng)效果，AC50值13.6±2.6μM；重疊誘導(dǎo)2.2。
但是，在表9中報道的細(xì)胞循環(huán)分析得到的結(jié)果顯示，即使在這種情況下，本發(fā)明的化合物能夠誘導(dǎo)ATRA介入的在G0/G1期細(xì)胞生長停止。本發(fā)明的化合物，當(dāng)單獨(dú)測試時，顯示對誘導(dǎo)凋亡無效果。
表9(ST1707對于ATRA在HL60細(xì)胞循環(huán)的化學(xué)敏感效果)
實(shí)施例22/7在ATRA存在或不存在下5，5-雙(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-戊醇(ST1974)對NB4細(xì)胞的效果在這個試驗(yàn)中，在最適度劑量的ATRA存在或不存在下，評估本發(fā)明化合物在1、5、10、和50μM的劑量對NB4細(xì)胞的效果。
得到的結(jié)果在表6中報道，并顯示本發(fā)明化合物以劑量依賴的方式基本上能夠增加ATRA的分化效果，AC50值7.8±2.6μM；重疊誘導(dǎo)1.8。
實(shí)施例22/8在ATRA存在或不存在下5，5-雙(1-甲基-1 H-吲哚-3-基)-1-戊醇(ST1974)在誘導(dǎo)末期分化和HL60細(xì)胞循環(huán)的效果在這個試驗(yàn)中，在最適度劑量的ATRA存在或不存在下，評估本發(fā)明化合物在1、5、10、和50μM的劑量對誘導(dǎo)末期分化和HL60細(xì)胞循環(huán)的效果。
得到的結(jié)果在表7中報道，并顯示上述NBT測試顯示本發(fā)明化合物對ATRA誘導(dǎo)HL60細(xì)胞的末期分化的能力具有劑量依賴的感應(yīng)效果，AC50值9.5±2.6μM；重疊誘導(dǎo)1.6。
當(dāng)本發(fā)明化合物與ATRA結(jié)合施用時，它誘導(dǎo)了細(xì)胞循環(huán)的G0/G1期的細(xì)胞的明顯停止。
得到的結(jié)果在表10中給出。
表10(ST1974對于ATRA在HL60細(xì)胞循環(huán)的化學(xué)敏感效果)
實(shí)施例22/9在ATRA存在或不存在下4，4-二(1H-吲哚-3-基)-丁酸(ST1961)在誘導(dǎo)末期分化和NB4細(xì)胞循環(huán)的效果在這個試驗(yàn)中，在最適度劑量的ATRA存在或不存在下，評估本發(fā)明化合物在1、5、10、和50μM的劑量對誘導(dǎo)末期分化和NB4細(xì)胞循環(huán)的效果。
得到的結(jié)果在表8中顯示NBT測試顯示得到本發(fā)明化合物對于ATRA促進(jìn)誘導(dǎo)末期分化的能力具有感應(yīng)效果，AC50值6.6±2.0μM；重疊誘導(dǎo)1.4。
另外細(xì)胞循環(huán)分析得到的結(jié)果見表11顯示，高劑量的測試化合物對ATRA在誘導(dǎo)在G0/G1期細(xì)胞停止的活性上基本上具有相當(dāng)?shù)脑鰪?qiáng)效果。
表11(ST1961和ATRA的結(jié)合對NB4細(xì)胞循環(huán)的效果)
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物， 其中A，可以與A’相同或不同，是具有5-7個原子的單或雙環(huán)系，在一個或兩個環(huán)上含有一個或多個選自N、S、O的原子；A和A’可以以對稱或不對稱方式與C-X鍵合；X，可以與X’相同或不同，表示a)H、OH，X和X’一起為＝O，＝CH-(CH2)nCH3，n是1-3的整數(shù)；b)飽和或不飽和的直鏈或支鏈C1-C18烷基鏈，可能被下列基團(tuán)取代1)C3-C7環(huán)烷基；2)NR1R2，其中R1和R2可以是相同或不同的，可以是H、直鏈或支鏈C1-C5烷基；3)疊氮化物；4)鹵素；5)一個或多個OR3基團(tuán)，其中R3代表H、直鏈或支鏈C1-C5酰基，或甲磺?；?、甲苯磺?；?、三氟甲磺酰基或與鄰位的OH一起，R3代表異亞丙基；6)苯基，依次被鹵素、硝基、羥基、烷氧基或NR1R2氨基取代，其中R1和R2具有上述含義；7)具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基的自由的或被酯化的羧基；8)嗎啉或甲氧基嗎啉；c)C3-C7環(huán)烷基；d)苯基或萘基，可能被鹵素、硝基、羥基、烷氧基或NR1R2氨基取代，其中R1和R2有上述的含義；e)C5-C7雜環(huán)，可能被鹵素、硝基、羥基、烷氧基或氨基NR1R2取代，其中R1和R2具有上述含義；f)含一個或多個選自N、O的雜原子的飽和雜環(huán)，可能被OH、CN、O-C1-C4烷基取代；前提是，當(dāng)A＝A1＝吲哚，X＝H時，X’不是雜環(huán)或苯基或烷基；其中R，可以與R’相同或不同，表示H、羥基、可能被酰基酯化的C1-C4、亞甲二氧基、硝基、氨基、可能是單或烷基化的C1-C4、單或二烷?；鵆1-C4、羧基、烷氧基羰基、鹵素、C1-C4烷基。如果A和A’，可以是相同或不同的，含有氮原子，可能是芐基化的或烷基化的C1-C6。如果A和A’，可以是相同或不同的，含有硫原子，兩個環(huán)之一可以被氧化。
2.作為藥物的權(quán)利要求1的化合物。
3.含作為活性成分的權(quán)利要求1的式(I)化合物，和至少一種藥物可接受賦形劑和/或稀釋劑的藥物組合物。
4.權(quán)利要求3的組合物，用于腫瘤病變的治療。
5.權(quán)利要求3的組合物，用于腫瘤病變的治療，其中腫瘤對用于其治療的在先的抗腫瘤藥物顯示抗藥性，其中上述式(I)化合物在所述抗藥性腫瘤中發(fā)揮化學(xué)敏感作用。
6.權(quán)利要求4或5的組合物，其中腫瘤病變選自肉瘤、癌、類癌瘤、骨腫瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌的腫瘤、淋巴系統(tǒng)白血病、急性早幼粒細(xì)胞白血病、脊髓白血病、單核細(xì)胞白血病、巨核細(xì)胞白血病和霍奇金氏病。
7.權(quán)利要求4或5的組合物，其中式(I)化合物與一種或多種已知抗腫瘤試劑結(jié)合施用。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中抗腫瘤試劑選自烷基化試劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、抗微管蛋白試劑、嵌入化合物、抗代謝產(chǎn)物、天然產(chǎn)物，例如長春花生物堿、表鬼臼脂素、抗生素、酶、泰克瑟恩和細(xì)胞分化化合物。
9.權(quán)利要求8的組合物，其中細(xì)胞分化抗腫瘤化合物是全反式視黃酸。
10.權(quán)利要求1的式(I)化合物用于制備具有抗腫瘤活性的藥物的用途。
11.權(quán)利要求1的式(I)化合物用于制備治療腫瘤病變的藥物的用途，其中腫瘤已經(jīng)顯示對用于其治療的在先的抗生素的抗藥性，其中所述式(I)化合物對上述抗藥性腫瘤產(chǎn)生化學(xué)敏感效果。
12.權(quán)利要求10或11的用途，其中腫瘤選自肉瘤、癌、類癌瘤、骨腫瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌的腫瘤、淋巴系統(tǒng)白血病、急性早幼粒細(xì)胞白血病、脊髓白血病、單核細(xì)胞白血病、巨核細(xì)胞白血病和霍奇金氏病。
13.權(quán)利要求12的用途，其中腫瘤是急性早幼粒細(xì)胞白血病。
14.權(quán)利要求10或11的用途，其中式(I)化合物與一種或多種已知抗腫瘤試劑結(jié)合使用。
15.權(quán)利要求14的用途，其中抗腫瘤試劑是全反式視黃酸。
全文摘要
本發(fā)明描述了通式(I)的雙雜環(huán)化合物，用作抗腫瘤和化學(xué)敏感試劑。
文檔編號C07D209/20GK1473150SQ01818293
公開日2004年2月4日 申請日期2001年7月26日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月3日
發(fā)明者M·馬茲, P·米訥逖, G·P·莫勒逖, G·吉安尼尼, E·伽拉逖尼, M 馬茲, 材崮, 涯, 莫勒逖 申請人:希格馬托制藥工業(yè)公司