專利名稱：：無定形和結晶形態(tài)的多佐胺鹽酸鹽以及它們的制備方法無定形和結晶形態(tài)的多佐胺鹽酸鹽以及它們的制備方法相關申請本申請要求2005年1月18日提交的美國臨時專利申請60/645,363、2005年3月21日提交的美國臨時專利申請60/664,141以及2005年7月18日提交的美國臨時專利申請60/700,507的權益，將它們通過全文引用結合到本文中。發(fā)明領域本發(fā)明涉及無定形的多佐胺鹽酸鹽、IV型多佐胺鹽酸鹽、它們的制備方法以及含有它們的藥物組合物。本發(fā)明還涉及制備結晶性II型多佐胺鹽酸鹽的新方法。皆景多佐胺鹽酸鹽具有式I的結構式I多佐胺鹽酸鹽，化學名為5,6-二氫-4-(3)-乙基氨基-6-(3)-甲基-411-逸吩并[2，3-b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物鹽酸鹽，是一種用于治療眼壓過高的局部有效的碳酸酐酶抑制劑。多佐胺鹽酸鹽以指定為滴眼劑的名稱"Cosopt"和"Trusopt"被銷售，并且被配制用于局部眼用。Trusopt以Tmsopt2。/o被提供。Cosopt以多佐胺鹽酸鹽與馬來酸噻嗎洛爾聯用的方式被提供。初始推薦劑量是受感染的眼睛一滴，每天三次(Trusopt),或受感染的眼睛一滴，每天兩次(Cosopt)。ANALYTICALPROFILESOFDRUGSUBSTANCESANDEXCIPIENTS,第26巻，第283-371頁，1999年，AcademicPress,公開了多佐胺鹽酸鹽的兩種晶形，將它們確定為i型和n型。第三種多晶型，III型，報導于國際專利申請WO2004/089957。此夕卜，WO2004/016620報道了無水的A型(其等同于II型)和一水合物B型。本發(fā)明涉及多佐胺鹽酸鹽的固態(tài)物理性質。這些性質可以受控制得到固態(tài)多佐胺鹽酸鹽的條件的影響。固態(tài)物理性質包括，例如磨碎的固體的流動性。流動性使物質在加工成藥品的過程中處理容易。當粉狀化合物的顆粒不易經過彼此流動時，制劑專業(yè)人員必須在研制片劑或膠嚢制劑時考慮這一事實，可要求使用助流劑，例如膠態(tài)二氧化硅、滑石粉、淀粉或正磷酸釣。藥用化合物的另一個重要的固態(tài)性質是其在含水液體中的溶解速度。活性成分在患者胃液中的溶解速度具有治療重要性，因為它限制了口服給予的活性成分可以到達患者血液的速度上限。在配制糖漿劑、酏劑以及其它液體藥物時也要考慮到溶解速度?；衔锏墓虘B(tài)形式還會影響到它的壓縮性能和貯存穩(wěn)定性。這些實踐的物理特性受晶胞中分子的構象和方向的影響，將其定義為特定的物質多晶型。多晶型可產生不同于無定形物質或其它多晶型的熱性能。在實驗室中通過諸如毛細管熔點法、熱重量分析(TGA)和差示掃描量熱法(DSC)以及可以用于從其它多晶型區(qū)分出某些多晶型的技術來測量熱性能。特定的多晶型還可產生不同的光譜學性質，這些光譜學性質可通過粉末X-射線晶體衍射、固態(tài)"C核磁共振譜以及紅外光譜法;險測。本發(fā)明還涉及多佐胺鹽酸鹽的溶劑化物。當物質從溶液中結晶時，可在晶格中以規(guī)則間隔截留溶劑分子。溶劑化作用還影響類似流動性和溶解速率的有效用的固態(tài)物理性質?？梢孕纬啥嗑突蛉軇┗锏乃幱没衔锏囊粋€最重要的物理性質是其在水溶液中的溶解度，特別是在患者胃液中的溶解度。其它重要的性質涉及加工形成藥用劑量的容易度，粉末或顆粒形式的流動傾向以及測定所述形式的晶體在制片時彼此粘附的表面性質。藥學上有用的化合物的新的多晶型和溶劑化物的發(fā)現提供了用來改善藥品表現特性的新機會。它擴大了制劑科學家可為設計例如具有目標釋放曲線或其它所需特征的藥物劑型所利用的材料的全部技能。在本領域中需要新的多佐胺鹽酸鹽多晶型和用于制備多佐胺鹽酸鹽形式的方法。發(fā)明簡述在一個實施方案中，本發(fā)明涉及多佐胺鹽酸鹽的無定形。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及多佐胺的一種無定形，其在大約4(TC或更低的溫度、小于大約40%的相對濕度下，在至少大約3個月之后不會自發(fā)地轉變成任何晶形。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種用于制備多佐胺鹽酸鹽的無定形的方法，所述方法通過噴霧干燥多佐胺鹽酸鹽在選自水、曱醇、乙醇及其混合物的溶劑中的溶液。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種用于制備II型多佐胺鹽酸鹽的方法，所述方法包括將無定形的多佐胺鹽酸鹽暴露在大約40%以上的相對濕度下，并回收n型多佐胺鹽酸鹽。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及指定為IV型的多佐胺鹽酸鹽晶形，所述晶形的特征在于在大約8.5。、11.4。、15.9。和18.7?！?.2。的2e處具有峰的X射線粉末衍射圖、在大約3275、1620、1305和1144cm—1處具有峰的FT-IR光譜以及在大約174。C和在大約278r至大約281匸的范圍內具有兩個吸熱峰的DSC熱分析圖中的至少一個。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種用于制備IV型多佐胺鹽酸鹽的方法，所述方法通過從含有多佐胺鹽酸鹽和N，N-二曱基乙酰胺的溶液中析出IV型多佐胺鹽酸鹽來進行。所述方法包括將多佐胺鹽酸鹽溶解在N,N-二甲基乙酰胺中，冷卻所述溶液，直到得到漿液，以及回收晶形。本發(fā)明包括含有IV型或無定形多佐胺鹽酸鹽和至少一種藥學上可接受賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明包括含有由本發(fā)明方法制備的任何II型、IV型或無定形的多佐胺鹽酸鹽和至少一種藥學上可接受賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明還包括一種用于制備藥物制劑的方法，所述方法包括將IV型或無定形多佐胺鹽酸鹽與至少一種藥學上可接受的賦形劑混合。本發(fā)明還包括一種用于制備藥物制劑的方法，所述方法包括將由本發(fā)明方法制備的任何II型、IV型或無定形的多佐胺鹽酸鹽和至少一種藥學上可接受的賦形劑混合。本發(fā)明還包括IV型或無定形的多佐胺鹽酸鹽用于制備藥物組合物的用途。本發(fā)明還包括由本發(fā)明方法制備的任何n型、iv型或無定形的多佐胺鹽酸鹽用于制備藥物組合物的用途。附圖簡述圖1說明了無定形多佐胺鹽酸鹽的特征X-射線粉末衍射圖；圖2說明了無定形多佐胺鹽酸鹽的特征DSC曲線；圖3說明了無定形多佐胺鹽酸鹽的特征TGA曲線；圖4是無定形多佐胺鹽酸鹽晶體的非偏振光顯微照片；圖5說明了初始無定形多佐胺鹽酸鹽樣品在隨后5天暴露在0-100%相對濕度下的X射線衍射圖；圖6說明了初始無定形多佐胺鹽酸鹽在加熱前后的X射線衍射圖；圖7說明了IV型多佐胺鹽酸鹽晶體的特征X-射線粉末衍射圖；圖8說明了IV型多佐胺鹽酸鹽晶體的特征FT-IR光譜；圖9說明了IV型多佐胺鹽酸鹽晶體的特征DSC曲線；和圖IO說明了IV型多佐胺鹽酸鹽晶體的特征TGA熱分析圖；圖11是IV型多佐胺鹽酸鹽晶體的非偏振光顯微照片；以及圖12說明了無定形多佐胺鹽酸鹽在不同相對濕度下的平衡水分含量。發(fā)明詳述在一個實施方案中，本發(fā)明涉及無定形的多佐胺鹽酸鹽。無定形的多佐胺鹽酸鹽具有顯示出沒有來自任何晶形的XRD峰的X射線粉末衍射圖。無定形的多佐胺鹽酸鹽的進一步的特征在于在大約13(TC至大約180。C處具有放熱峰和在大約284。C處具有吸熱峰的DSC熱分析圖。無定形的多佐胺鹽酸鹽的進一步的特征在于在最高17(TC下顯示大約3%重量損失和在大約23(TC處有急劇重量損失的TGA熱分析圖。在最高17(TC下具有大約3%重量損失的TGA符合卡爾費歇爾滴定的結果。適當的PXRD、DSC和TGA圖分別對應于圖1、2和3。無定形的多佐胺鹽酸鹽可進一步地由證明所述物質含有最大大約10至大約2(Vm大小的不規(guī)則形狀顆粒的顯微鏡分析來表征。無定形的多佐胺鹽酸鹽顆粒的非偏振光顯微照片在圖4中被提供。優(yōu)選地，無定形的多佐胺鹽酸鹽含有小于大約10%、更優(yōu)選小于大約5%,更優(yōu)選小于大約2%,更優(yōu)選小于大約1%，最優(yōu)選小于大約0.2%的多佐胺鹽酸鹽的任何晶形。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種無定形的多佐胺，其在大約4CTC或更低的溫度下、小于大約40%的相對濕度下，至少大約2個月之后不會自發(fā)地轉變成任何晶形，如表1中描述。該表中的結果在圖12中呈現。表1在不同相對濕度儲存的無定形多佐胺鹽酸鹽樣品的LOD值(％)和晶<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種通過噴霧千燥制備無定形多佐胺鹽酸鹽的方法，所述方法包括將多佐胺鹽酸鹽溶解在選自水、曱醇、乙醇及其混合物的溶劑中，并將所述溶液噴霧干燥以得到無定形的多佐胺鹽酸鹽的步驟。噴霧干燥泛指包括將液體混合物破碎成小液滴(霧化)并從所述混合物中快速除去溶劑的過程。在典型的噴霧干燥裝置中，一種強力的驅動力從液滴中蒸發(fā)溶劑，可通過提供干燥氣體來達到。噴霧干燥的方法和設備描述于Perry，sChemicalEngineer'sHandbook,第20-54至20-57頁(第六版，1984年)。僅通過非限制性的例子，所述典型的噴霧干燥裝置包括干燥室、用于霧化進入干燥室的含溶劑原料的工具、干燥氣體源(干燥氣體流入干燥室以從霧化的含溶劑原料中除去溶劑)、用于干燥產品的出口以及位于干燥室下游的產品收集工具。此類裝置的例子包括NiroModelsPSD-1、PSD-2和PSD-4(NiroA/S,Soeborg,Denmark)。通常，所述產品收集工具包括連接到干燥器的旋流器。在所述旋流器中，在噴霧干燥過程中產生的顆粒從干燥氣體中分離并蒸發(fā)溶劑，收集顆粒。也可以用過濾器來分離和收集由噴霧干燥產生的顆粒。本發(fā)明的方法不限于使用如上描述的此類干燥裝置。噴霧干燥可以常規(guī)方式在本發(fā)明方法中進行(參見，例如，Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第19版，II巻,第1627頁，在此引入作為參考)。用于本發(fā)明的干燥氣體可以是任何合適的氣體，不過例如氮氣、富氮氣和氬氣是優(yōu)選的。氮氣是用于本發(fā)明方法的特別優(yōu)選的千燥氣體。由噴霧干燥產生的多佐胺鹽酸鹽產物可通過本領域常用的方法來回收，例如使用旋流器或過濾器。優(yōu)選地，所述溶液具有濃度在大約10至大約100g/1的多佐胺鹽酸鹽。優(yōu)選地，攪拌所述溶液。優(yōu)選地，將所述溶液攪拌大約10至大約60分鐘。優(yōu)選地，將所述溶液過濾，優(yōu)選經過使用真空的G3或G5燒結玻璃過濾器。任選地，然后將濾過的溶液用水稀釋以得到濃度在大約0.5至大約10m/m%的多佐胺溶液。優(yōu)選地，將所述溶液在大約ll(TC至大約13(TC的進口溫度，更優(yōu)選在大約12(TC至大約125。C的進口溫度下干燥。優(yōu)選地，將所述溶液在大約4CTC至大約6(TC的出口溫度，更優(yōu)選在大約53X:至大約6(TC的出口溫度干燥。優(yōu)選地，噴霧千燥期間的氣流速度是大約600升/小時。優(yōu)選地，在噴霧千燥期間所述溶液的進料速度是大約225至大約375毫升/小時，耗時大約90分鐘。優(yōu)選地，基于多佐胺鹽酸鹽的初始重量，千燥過程產生至少大約50重量％的收率。在另一實施方案中，本發(fā)明提供一種用于制備II型多佐胺鹽酸鹽的方法，所述方法包括將無定形的多佐胺鹽酸鹽暴露在大約25。C以上的溫度、大約40%以上的提高的相對濕度下大約5天以上，然后回收II型多佐胺鹽酸鹽。優(yōu)選地。提高的相對濕度是至少大約60%，更優(yōu)選至少大約80%,并且最優(yōu)選大約100%。初始的無定形多佐胺鹽酸鹽樣品在0-100。/o相對濕度范圍內暴露5天的X射線衍射圖被描述在圖5中。在圖5中用于頂端X射線衍射圖暴露的相對濕度是0%,從所述頂端起第二個的相對濕度是20%,從所述頂端起第三個的相對濕度是40%,從所述頂端起第四個的相對濕度是60%，從所述頂端起第五個的相對濕度是80%,圖5中底部X射線衍射圖所用的相對濕度是100%。在具體的實施方案中，制備II型多佐胺鹽酸鹽的方法包括將無定形的多佐胺鹽酸鹽加熱，優(yōu)選加熱至大約16(TC的溫度大約15分鐘。將無定形的多佐胺鹽酸鹽的初始樣品在160'C加熱15分鐘前后的X射線衍射圖在圖6提供。圖6中底部X射線衍射圖是樣品在被加熱前的X射線衍射圖，并且對應于圖1中描繪的無定形多佐胺鹽酸鹽的X射線衍射圖。圖6中頂端X射線衍射圖是樣品被加熱后的X射線衍射圖，其是II型多佐胺鹽酸鹽的X射線衍射圖。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及結晶性的多佐胺鹽酸鹽的乙酰胺溶劑化物。優(yōu)選地，多佐胺鹽酸鹽的乙酰胺溶劑化物含有大約1:1比例的多佐胺鹽酸鹽和N,N-二甲基乙酰胺。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及指定為IV型的多佐胺鹽酸鹽晶形，其特征在于在大約8.5。、11.4。、15.9。和18.7?！?.2。的29處具有峰的X射線粉末衍射圖、在大約3275、1620、1305和1144cm"處具有紅外峰的FT-IR光譜以及在大約174°C處和在大約278°C至大約281°C的范圍內具有兩個吸熱峰的DSC熱分析圖。所述晶形的進一步的特征在于在大約12.30、16.6。、17.r、18.1。、20.7。和21.0。土0.2。的20處具有峰的X射線粉末衍射圖。所述晶形的進一步的特征在于在2669、1405、1343、1317、1273、1172、1040、1025、988、930、782、721和684cm"處具有峰的FT-IR光譜。所述晶形可進一步地由符合卡爾費歇爾滴定法的在最高大約130。C處具有大約0.2%的小重量損失的TGA熱分析圖。所述TGA熱分析圖還顯示出對應于大約1:1的理論多佐胺鹽酸鹽與N,N-二曱基乙酰胺溶劑化物比例的大約19.2%的急劇重量損失階段。也就是說，IV型多佐胺鹽酸鹽晶體是大約1:1比例的N，N-二甲基乙酰胺溶劑化物。IV型多佐胺鹽酸鹽的TGA曲線也顯示在大約28(TC處有急劇的重量損失。適當的PXRD、FT-IR、DSC和TGA圖對應于圖7、8、9和10。IV型多佐胺鹽酸鹽的顯微鏡分析確定所述晶體為細桿形狀。觀察到的最大晶體長度是大約200pm。使用偏振光顯微鏡分析多佐胺鹽酸鹽的單個晶體的形態(tài)和粒徑。結晶性的多佐胺鹽酸鹽顆粒的非偏振光顯微照片在圖11中被提供。13在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種用于制備iv型多佐胺鹽酸鹽的方法，所述方法通過從包含多佐胺鹽酸鹽和N,N-二甲基乙酰胺的溶液中析出IV型多佐胺鹽酸鹽來進行。所述方法包括將多佐胺鹽酸鹽溶解在N，N-二甲基乙酰胺中以得到溶液，冷卻所述溶液，直到得到漿液，以及回收晶形。所述溶液還可包含選自CrC6醇、C2-Cs烷基酮及其混合物的有機溶劑。優(yōu)選地，所述有才幾溶劑選自乙醇、丙酮、l-丙醇、2-丙醇、l-丁醇、2-丁醇和叔丁醇。更優(yōu)選地，所迷有機溶劑是乙醇、丙酮、2-丙醇或其混合物。優(yōu)選地，攪拌所述溶液。優(yōu)選地，將所述溶液保持在大約55t:至大約17(TC的溫度，更優(yōu)選在大約55t:至大約65。C的溫度。優(yōu)選地，通過攪拌保持所述溶液。優(yōu)選地，將所述溶液冷卻到大約-25。C至大約25。C的溫度。更優(yōu)選地，將所述溶液冷卻到大約-10。C至大約l(TC的溫度。優(yōu)選地，所述回收步驟包括優(yōu)選在真空下將所述漿液過濾并干燥，以得到IV型多佐胺鹽酸鹽。優(yōu)選地，得到的IV型多佐胺鹽酸鹽含有大約19至大約19.8重量％,更優(yōu)選19.8重量％的乙酰胺溶劑化物。本發(fā)明包括含有IV型或無定形的多佐胺鹽酸鹽和至少一種藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明包括含有由本發(fā)明方法制備的任何II型、IV型或無定形的多佐胺鹽酸鹽和至少一種藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明還包括一種用于制備藥物制劑的方法，所述方法包括將由本發(fā)明方法制備的任何II型、IV型或無定形的多佐胺鹽酸鹽與至少一種藥學上可接受的賦形剤混合。本發(fā)明還包括一種用于制備藥物制劑的方法，所述方法包括將IV型或無定形的多佐胺鹽酸鹽與至少一種藥學上可接受的賦形劑混合。本發(fā)明還包括IV型或無定形的多佐胺鹽酸鹽用于生產藥物組合物的用途。本發(fā)明還包括由本發(fā)明方法制備的任何II型、IV型或無定形的多佐胺鹽酸鹽用于制備藥物組合物的用途。本發(fā)明藥物組合物的給予方法可以根據患者的年齡、性別和癥狀以各種制劑形式給予。所述藥物組合物可以例如以片劑、丸劑、粉末、液體、懸浮液、乳劑、顆粒、膠嚢、栓劑、注射劑(溶液和懸浮液)等方式給予。本發(fā)明的藥物組合物可以任選地與其它形式的多佐胺鹽酸鹽和/或其它活性成分混合。另外，本發(fā)明的藥物組合物可以含有惰性成分，例如稀釋劑、載體、填充劑、粘合劑、崩解劑、崩解抑制劑、吸收促進劑、潤濕劑、潤滑劑、助流劑、表面活性劑、調味劑等。稀釋劑增大固體藥物組合物的體積并且可以使含有所述組合物的藥物劑型更易于患者和護理者操作。用于固體組合物的稀釋劑包括，例如微晶纖維素(例如，Avicel)、微細纖維素、乳糖、淀粉、預膠化的淀粉、碳酸釣、硫酸釣、糖、葡萄糖結合劑、糊精、葡萄糖、二水合磷酸氳鈣、正磷酸鈣、陶土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖糊精、甘露糖醇、聚曱基丙烯酸酯(例如，Eudragit)、氯化鉀、粉狀纖維素、氯化鈉、山梨醇或滑石粉。用于所述藥物組合物的載體可包括，但不限于乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸鈣、陶土、結晶纖維素或硅酸。粘合劑幫助活性成分和其它賦形劑在壓縮后粘合在一起。用于固體藥物組合物的粘合劑包括，例如阿拉伯膠、海藻酸、卡波姆(例如，聚羧乙烯)、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、氫化植物油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(例如，Klucel)、羥丙基曱基纖維素(例如，Methocel)、液體葡萄糖、硅酸鋁鎂、麥芽糖糊精、曱基纖維素、聚曱基丙烯酸酯、聚維酮(例如，Kollidon、Plasdone)、預膠化淀粉、海藻酸鈉或淀粉。崩解劑可以增進溶解。崩解劑包括，例如海藻酸、羧曱基纖維素鈣、羧曱基纖維素鈉(例如，Ac-Di-Sol、Primellose)、膠態(tài)二氧化硅、交聯的羧曱基纖維素鈉、交聯聚維酮(例如，Kollidon、Polyplasdone)、瓜爾膠、硅酸鋁鎂、甲基纖維素、大結晶的纖維素、波爾阿克里林鉀鹽(polacrilinpotassium)、粉狀纖維素、預膠化淀粉、海藻酸鈉、淀粉羥乙酸鈉(例如，Explotab)和淀粉。崩解抑制劑可包括，但不限于白糖、硬脂、椰子油、氫化油等。吸收促進劑可包括，但不限于季銨堿、十二烷基硫酸鈉等。潤濕劑可包括，但不限于甘油、淀粉等。所用的吸附劑包括，但不限于淀粉、乳糖、陶土、皂土、膠態(tài)硅酸等?？梢詫櫥瑒┘尤胨鼋M合物以減少粘著并且在制片期間產品容易從沖頭或染料釋放。潤滑劑包括例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、苯曱酸鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸、滑石4分和》更脂酸鋅。可以加入助流劑以提高非壓實固體組合物的流動性并且提高劑量的準確度。可以起助流劑作用的賦形劑包括例如膠態(tài)二氧化硅、三硅酸鎂、粉狀纖維素、淀粉、滑石粉和三堿價磷酸鈣。調味劑和增香劑使劑型對患者更可口?？梢园诒景l(fā)明組合物中的用于藥品的普通調味劑和增香劑包括例如麥芽酚、香蘭素、乙基香蘭素、薄荷醇、檸檬酸、富馬酸、乙基麥芽酚和酒石酸。片劑可以進一步地用通常已知的包衣材料包衣，如糖包衣片、明膠薄膜包衣片、包有腸溶衣的片劑、用薄膜包衣的片劑、雙層片劑和多層片劑?？梢詰夏z嚢包上例如由明月交制成的并且任選地包括增塑劑如甘油和山梨醇以及不透明劑或著色劑的外殼。還可以使用任何藥學上可接受的著色劑將固體和液體組合物染色以改善它們的外觀和/或便于病人識別所述產品以及單位劑量水平。在本發(fā)明的液體藥物組合物中，將在此描述的任何n型、iv型或無定形的多佐胺鹽酸鹽和任何其它固體成分溶解或懸浮于液體載體，如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油中。液體藥物組合物可以包含乳化劑以將不溶于所述液體載體的活性成分或其它賦形劑均勻地分散在整個組合物中?？梢杂糜诒景l(fā)明液體組合物的乳化劑包括，例如明膠、蛋黃、酪蛋白、膽固醇、阿拉伯膠、西黃蓍膠、角叉菜膠、果膠、甲基纖維素、卡波姆、鯨蠟硬脂醇和鯨蠟醇。本發(fā)明的液體藥物組合物還可以包含粘度增強劑以改善產品的口感和/或覆在胃腸道內層。此類試劑包括例如阿拉伯膠、海藻酸皂粘土、卡波姆、羧曱基纖維素鈣或鈉、鯨蠟硬脂醇、甲基纖維素、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、輕丙基曱基纖維素、麥芽糖糊精、聚乙烯醇、聚維酮、碳酸亞丙基酯、海藻酸丙二醇酯、海藻酸鈉、淀粉羥乙酸鈉、淀粉、西黃蓍膠和黃原膠?？梢约尤肜缟嚼娲?、糖精、糖精鈉、蔗糖、阿司帕坦、果糖、甘露糖醇和轉化糖的鄰"朱劑以改善。未道。可以以安全水平加入例如醇、苯甲酸鈉、丁基化的羥基曱苯、丁基化的輕基苯甲醚和乙二胺四乙酸的防腐劑和螯合劑以提高貯存穩(wěn)定性。根據本發(fā)明的液體組合物還可以包含緩沖液，例如葡萄糖酸、乳酸、4寧檬酸或乙酸、葡萄糖酸鈉、乳酸鈉、檸檬酸鈉或乙酸鈉。賦形劑以及使用量的選擇可以由有經驗的制劑學家參考本領域已知的標準方法和參考資料容易地確定。用于制片或填充膠嚢的組合物可以通過濕法制粒來制備。在濕法制粒中，將一些或所有粉狀形式的活性成分和賦形劑混合，然后再在液體(通常是水)存在下混合，液體能使粉狀成塊以至成為顆粒。將顆粒過篩和/或碾磨，干燥，然后過篩和/或碾磨至需要的粒徑。然后可以將所述顆粒制片或在制片前加入其它貝武形劑，例如助流劑和/或潤滑劑。制片組合物通常可以通過干法混合來制備。例如，活性物和賦形劑的共混組合物可以被壓縮成丸或片，然后粉碎成壓實的顆粒。隨后可以將壓實的顆粒壓縮成片劑。作為千法制粒的替代方案，可以使用直接壓縮技術將共混的組合物直接壓縮成緊密的劑型。直接壓縮產生更均勻的沒有顆粒的片劑。特別適于直接壓縮制片的賦形劑包括微晶纖維素、噴霧干燥的乳糖、二水合磷酸氫釣和膠態(tài)氧化硅。在直接壓縮制片中，這些賦形劑以及其它賦形劑的適度利用是具有經驗的本領域技術人員并且特別是直接壓縮制片制劑技術人員所知的。本發(fā)明的膠嚢填充物可以包含任何上述與制片相關的混合物和顆粒，只是它們不經過最后的制片步驟。在將藥物組合物成形為丸劑時，可以使用本領域采用的任何通常所知的賦形劑。例如，載體包括，但不限于乳糖、淀粉、椰子油、硬化的植物油、陶土、滑石粉等。所用的粘合劑包括，但不限于阿拉伯膠粉、黃蓍膠粉、明膠、乙醇等。使用的崩解劑包括，但不限于瓊脂、laminalm等。為了將藥物組合物成形為栓劑形式，可以使用本領域采用的任何通常所知的賦形劑。例如，賦形劑包括，但不限于聚乙二醇、椰子油、高級醇、高級醇的酯、明膠、半合成的甘油酯等。在制備可注射的藥物組合物時，將溶液和懸浮液滅菌并且優(yōu)選制成與血液等滲。注射劑可以使用本領域通常所知的載體。例如，用于可注射制劑的載體包括，但不限于水、乙醇、丙二醇、乙氧基化的異硬脂醇、聚氧化的異硬脂醇以及聚氧化乙烯脫水山梨醇的脂肪酸酯。本領域的普通技術人員在很少或不進行實驗的情況下可以容易地確定出制備等滲的可注射制劑所必需的氯化鈉、葡萄糖或甘油的量。可以加入附加成分，例如溶解劑、緩沖劑和止痛劑。必要時，還可將著色劑、防腐劑、香料、調味劑、甜味劑以及其它藥物加入在精神分裂癥治療期間所需的制劑中。對包含在根據本發(fā)明用于降低膽固醇的藥物組合物中任何II型、IV型或無定形的多佐胺鹽酸鹽的量沒有具體地限制；然而，所述劑量應足以治療、改善或減輕所述病癥。參考某些優(yōu)選實施方案描述了本發(fā)明，對于參考說明書的本領域技術人員，其它實施方案將變得清晰。本發(fā)明進一步地通過參考以下詳細描述本發(fā)明方法和組合物的實施例來明確。對本領域技術人員顯而易見的是在不背離本發(fā)明范圍的情況下可以作出許多對材料和方法的改進。實驗方法學優(yōu)選將具有Peltier檢測器和帶有圓形0本底石英片的圓形、標準鋁制樣品夾的XTRA-030型ARLX射線粉末衍射〗義用于XRD分析。掃描參數如下范圍優(yōu)選在大約2。至大約40。的2e,以大約3。/分鐘的速度基本上連續(xù)掃描。峰位置的精確度確定為±0.2。，這是由于實驗性的差異，例如儀器使用方法、樣品制備等。本發(fā)明的無定形多佐胺鹽酸鹽樣品的FT-IR光譜圖優(yōu)選是用Perkin-ElmerSpectrum1000光i普儀，在大約4000至大約400cm"范圍內，優(yōu)選在大約4cm"的分辨率下掃描大約16次得到的。優(yōu)選在Nujolmull中分析樣品，在記錄譜時使用空池作為本底。優(yōu)選在MettlerToledoDSC8227700上進行差示掃描量熱法(DSC)測定。樣品重量優(yōu)選在大約3至大約5毫克范圍內具有大約1(TC/分鐘的加熱速度。所用坩堝中的空穴數優(yōu)選是3,氮(N2)氣流的流速優(yōu)選是大約40毫升/分鐘，掃描范圍優(yōu)選是大約3(TC至大約25CTC,以及加熱速度優(yōu)選是大約1(TC/分鐘。熱重分析(TGA)優(yōu)選用MettlerToledoTGA/SDTA8516進^亍。樣品重量優(yōu)選在大約7至大約15毫克，在具有大約50毫升/分鐘流速的N2流中加熱速度優(yōu)選是大約1(TC/分鐘，掃描范圍在大約3(TC至大約250。C。優(yōu)選使用具有平行尼科爾(Nicols)的偏振光顯微鏡分析單個晶體的形態(tài)和粒徑。噴霧干燥在BuchiMini噴霧干燥器B-290上進行。噴嘴直徑是0.7mm。實施例參考某些優(yōu)選實施方案描述了本發(fā)明，對于參考說明書的本領域技術人員，其它實施方案將變得清晰。本發(fā)明進一步地通過參考以下詳細描述本發(fā)明組合物的制備和所用方法的實施例來明確。對本領域技術人員顯而易見的是在不背離本發(fā)明范圍的情況下可以作出許多對材料和方法的改進。實施例1:無定形的多佐胺鹽酸鹽的制備將15克多佐胺鹽酸鹽固體樣品溶于300毫升水。攪拌15分鐘后，將所述溶液過濾，然后用100毫升稀釋，得到7.5m/m%多佐胺溶液。將得到的溶液注入Biichi191型噴霧干燥器，并使用以下干燥參數進行干燥進口溫度為大約120。C至大約125°C,出口溫度為大約53。C至大約60。C,氣流速度為大約600升/小時，進料速度為大約225至大約375毫升/小時，進料時間大約90分鐘。所述干燥過程產生7.8克在旋流收集器中得到的干燥物質。XRD分析表明所述產品是無定形的多佐胺鹽酸鹽。實施例2:不同相對濕度對無定形多佐胺鹽酸鹽的影響在室溫下，在吸濕室中，將一批200毫克無定形多佐胺鹽酸鹽樣品中的每一個暴露于0、20、40、60、80和100%之一的相對濕度(RH)下5天。樣品的干燥損失(LOD)是通過暴露前后的TGA測定的，并將得到的數值相對于RH值繪圖。另外，通過暴露前后的XRD測定各樣品的晶形。結果總結在表l中，并且還提供了在不同相對濕度值的多佐胺鹽酸鹽樣品的平衡水分含量。所述結果得到了圖5中舉例說明的XRD圖的證實，圓5顯示多佐胺鹽酸鹽在0%、20%和40%相對濕度下是無定形的，并且在60%、80%和100%RH下轉變?yōu)镮I型結晶。實施例3:II型多佐胺鹽酸鹽的制備將數個200毫克的無定形多佐胺鹽酸鹽樣品在烘箱中的開口玻璃稱量瓶中在大約16(TC的溫度下暴露大約15分鐘，放入干燥器中，并冷卻至室溫。冷卻后，通過XRD分析樣品。無定形多佐胺鹽酸鹽的暴露使所述物質轉變?yōu)闊o水的n型結晶。實施例4:IV型多佐胺鹽酸鹽的制備將2克多佐胺鹽酸鹽和4毫升N,N-二曱基乙酰胺在回流溫度下一起攪拌。然后將得到的溶液冷卻至室溫，并老化6小時，形成漿液。將所述漿液過濾并在5(TC在真空下干燥，得到1.56克IV型多佐胺鹽酸鹽。實施例5:IV型多佐胺鹽酸鹽的制備將2克多佐胺鹽酸鹽和10毫升N,N-二曱基乙酰胺在60。C一起攪拌，并將20毫升干燥乙醇加入所得溶液。然后將所述溶液冷卻至-2(TC,并老化20小時，形成結晶漿液。將所述結晶漿液過濾并在5(TC在真空下干燥以得到1.82克IV型多佐胺鹽酸鹽。實施例6:IV型多佐胺鹽酸鹽的制備將2克多佐胺鹽酸鹽和10毫升N,N-二甲基乙酰胺在6(TC—起攪拌，并將40毫升干燥乙醇加入所得溶液。然后將所述溶液冷卻至-2(TC,并老化20小時，形成結晶漿液。將所述結晶漿液過濾并在5(TC在真空下干燥，得到1.90克IV型多佐胺鹽酸鹽。實施例7:IV型多佐胺鹽酸鹽的制備將2克多佐胺鹽酸鹽和10毫升N,N-二甲基乙酰胺在6CTC—起攪拌，并將40毫升丙酮加入所得溶液。將所述溶液冷卻至室溫，并老化IO小時，形成結晶漿液。將所述結晶漿液過濾并在5(TC在真空下干燥，得到2.09克IV型多佐胺鹽酸鹽。雖然很明顯在此公開的發(fā)明很適于實現上述目的，但是應理解許多變體和實施方案可由本領域技術人員作出。因此，所附的權利要求意在包括所有這樣的變體和實施方案，并將它們歸入本發(fā)明的真正精神和范圍之內。權利要求1.多佐胺鹽酸鹽的無定形。2.權利要求1的無定形，其具有基本上如圖1所描述的PXRD圖。3.權利要求1的無定形，其具有在大約13(TC至大約180。C處具有放熱峰和在大約284。C處具有吸熱峰的DSC熱分析圖。4.權利要求3的無定形，其具有基本上如圖2所描述的DSC熱分析圖。5.權利要求1的無定形，其具有在最高17(TC下顯示大約3%的重量損失和在大約23(TC處顯示急劇的重量損失的TGA。6.權利要求5的晶形，其具有基本上如圖3所描述的TGA熱分析圖。7.權利要求l的無定形，其具有不規(guī)則形態(tài)。8.權利要求7的無定形，其具有顆粒大小最大為大約10至大約20pm的不井見則形態(tài)。9.權利要求7的無定形，其具有基本上如圖4所描述的多佐胺鹽酸鹽顆粒的非偏振光顯微照片。10.權利要求l的無定形，其含有小于大約10%多佐胺鹽酸鹽的任何晶形。11.權利要求10的無定形，其含有小于大約5%多佐胺鹽酸鹽的任何晶形。12.權利要求ll的無定形，其含有小于大約2%多佐胺鹽酸鹽的任何晶形。13.權利要求12的無定形，其含有小于大約1%多佐胺鹽酸鹽的任何晶形。14.權利要求13的無定形，其含有小于大約0.2%多佐胺鹽酸鹽的任何晶形。15.多佐胺的一種無定形，其在大約4(TC或更低的溫度、小于大約40%的相對濕度下，在至少大約3個月之后不會自發(fā)地轉變成任何晶形。16.—種用于制備權利要求1的多佐胺鹽酸鹽的無定形的方法，所述方法通過噴霧干燥多佐胺鹽酸鹽在選自水、甲醇、乙醇及其混合物的溶劑中的溶液而進4亍。17.權利要求16的方法，其中所述溶液具有大約10至大約100g/1的多佐胺鹽酸鹽濃度。18.權利要求16的方法，其中將所述溶液攪拌大約10至大約60分鐘。19.權利要求16的方法，其中過濾所述溶液。20.權利要求19的方法，其中將濾過的溶液用水稀釋以得到濃度在大約0.5至大約10m/m%的多佐胺溶液。21.權利要求16的方法，其中將所述溶液在大約ll(TC至大約130。C的進口溫度下噴霧干燥。22.權利要求21的方法，其中將所述溶液在大約120。C至大約125。C的進口溫度下噴霧干燥。23.權利要求16的方法，其中將所述溶液在大約4(TC至大約60°C的出口溫度下噴霧干燥。24.權利要求23的方法，其中將所述溶液在大約53。C至大約6(TC的出口溫度下噴霧干燥。25.權利要求16的方法，其中在噴霧干燥期間所述的氣流速度是大約600升/小時。26.—種用于制備II型多佐胺鹽酸鹽的方法，所述方法包括將無定形的多佐胺鹽酸鹽暴露在大約25。C以上的溫度、大約40%以上的升高的相對濕度下5天以上，并回收II型多佐胺鹽酸鹽。27.權利要求26的方法，其中升高的相對濕度為至少大約60%的相對濕度。28.權利要求27的方法，其中升高的相對濕度為至少大約80%的相對濕度。29.權利要求28的方法，其中升高的相對濕度為至少大約100%的相對濕度。30.結晶性的多佐胺鹽酸鹽的乙酰胺溶劑化物。31.權利要求30的結晶性的多佐胺鹽酸鹽乙酰胺溶劑化物，其含有大約1:1比例的多佐胺鹽酸鹽和N，N-二曱基乙酰胺。32.—種多佐胺鹽酸鹽晶形，其特征在于在大約8.5°、11.4°、15.9°和18.7?！?.2。的29處具有峰的X射線粉末衍射圖;和在大約3275、1620、1305和1144cm-1處具有紅外峰的FT-IR光譜以及在大約174。C處和大約278。C至大約28rC的范圍內具有兩個吸熱峰的DSC熱分析圖中的至少一個。33.權利要求32的晶形，其特征在于在大約8.5°、11.4°、15.9°和18.7?！?.2。的29處具有峰的X射線粉末衍射圖。34.權利要求33的晶形，其中所述晶形進一步的特征在于在大約12.30、16.6。、17.1。、18.1。、20.7。和21.0。土0.2。的2e處具有峰的X射線粉末衍射圖。35.權利要求34的晶形，其具有基本上如圖7所描述的XRD圖。36.4又利要求32的晶形，其特征在于在大約3275、1620、1305和1144cm"處具有峰的FT-IR光譜圖。37.權利要求36的晶形，其中所述晶形進一步的特征在于在大約2669、1405,1343、1317、1273,1172、1040、1025、988、930、782、721和684cm"處具有峰的FT-IR光譜圖。38.權利要求37的晶形，其具有基本上如圖8所描述的FT-IR光譜。39.權利要求32的晶形，其特征在于在大約174。C處和在大約278x:至大約28rc的范圍內具有兩個吸熱峰的Dsc熱分析圖。40.權利要求39的晶形，其具有基本上如圖9所描述的DSC熱分析圖。41.權利要求32的晶形，其中所述的晶形是乙酰胺溶劑化物。42.權利要求41的晶形，其含有大約1:1比例的多佐胺鹽酸鹽和N,N-二甲基乙酰胺。43.權利要求32的晶形，其中所述晶形進一步的特征在于在最高大約130。C下具有大約0.2%的重量損失的TGA熱分析圖。44.權利要求43的晶形，其具有基本上如圖IO所描述的TGA熱分析圖。45.權利要求32的晶形，其具有大約200pm的最大晶體長度。46.權利要求45的晶形，其具有基本上如圖11所描述的多佐胺鹽酸鹽顆粒的非偏振光顯^f敖照片。47.—種用于制備權利要求32的多佐胺鹽酸鹽晶形的方法，包括將多佐胺鹽酸鹽溶解在N，N-二甲基乙酰胺中以得到溶液，冷卻所述溶液，直到得到漿液，并回收所述晶形。48.權利要求47的方法，其中所述溶液還包含選自C廣C6醇、C2-Q烷基酮及其混合物的有機溶劑。49.權利要求48的方法，其中所述有機溶劑選自乙醇、丙酮、1-丙醇、2-丙醇、l-丁醇、2-丁醇和^又丁醇。50.權利要求49的方法，其中所述有機溶劑是乙醇、丙酮、2-丙醇或其混合物。51.權利要求47的方法，其中將所述溶液保持在大約55。C至大約170。C的溫度。52.權利要求51的方法，其中將所述溶液保持在大約55。C至大約65。C的溫度。53.權利要求47的方法，其中將所述溶液冷卻至大約-25t:至大約25X:的溫度。54.權利要求53的方法，其中將所述溶液冷卻至大約-l(TC至大約l(TC的溫度。55.權利要求47的方法，其中所述的回收步驟包括過濾所述漿液并將其干燥。56.權利要求47的方法，其中回收的多佐胺鹽酸鹽晶形含有大約19至大約19.8重量％的乙酰胺溶劑化物。57.權利要求47的方法，其中回收的多佐胺鹽酸鹽晶形含有大約19.8重量％的乙酰胺溶劑化物。58.—種藥物組合物，其包含權利要求1和32中任意一項的多佐胺鹽酸鹽和至少一種藥學上可接受的賦形劑。59.—種用于制備藥物制劑的方法，包括將權利要求1和32中任意一項的多佐胺鹽酸鹽與至少一種藥學上可接受的賦形劑混合。60.權利要求1和32中任意一項的多佐胺鹽酸鹽用于制備藥物組合物的用途。61.—種藥物組合物，包含由權利要求16、26和47中任意一項的方法所制備的多佐胺鹽酸鹽和至少一種藥學上可接受的賦形劑。62.—種用于制備藥物制劑的方法，包括將權利要求16、26和47中任意一項的方法所制備的多佐胺鹽酸鹽與至少一種藥學上可接受的U武形劑混合。63.由權利要求16、26和47中任意一項的方法制備的多佐胺鹽酸鹽用于生產藥物組合物的用途。全文摘要本發(fā)明提供無定形的多佐胺鹽酸鹽、無定形多佐胺鹽酸鹽的制備方法、由無定形多佐胺鹽酸鹽制備II型多佐胺鹽酸鹽的方法、IV型多佐胺鹽酸鹽、制備IV型多佐胺鹽酸鹽的方法以及無定形多佐胺鹽酸鹽、II型多佐胺鹽酸鹽和IV型多佐胺鹽酸鹽的藥物組合物。文檔編號C07D495/00GK101258156SQ200680008032公開日2008年9月3日申請日期2006年1月18日優(yōu)先權日2005年1月18日發(fā)明者A·科瓦奇內-梅蔡,C·內梅特內拉奇,C·紹博,J·阿倫希姆,L·久里查,L·科瓦奇申請人:特瓦藥廠私人有限公司