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      瑞芬太尼鹽酸鹽的晶型的制作方法

      文檔序號(hào):3560606閱讀:788來源:國(guó)知局
      專利名稱:瑞芬太尼鹽酸鹽的晶型的制作方法
      瑞芬太尼鹽酸鹽的晶型
      背景技術(shù)
      I. 發(fā)明領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及瑞芬太尼鹽酸鹽的新穎晶型,和制備該瑞芬太尼鹽酸鹽晶型 的方法。
      II. 發(fā)明背景
      瑞芬太尼(l-哌啶丙酸,4-(曱氧基-羰基)-4-((l-氧代丙基)苯氨基 (phenylamino))-,曱酯;CAS號(hào)132875-61-7)是合成的阿片樣物質(zhì)。其具有分 子式C2。H28N20s,且具有下述結(jié)構(gòu)式
      最常見的瑞芬太尼的鹽為瑞芬太尼鹽酸鹽(CAS號(hào)132539-07-2)<formula>formula see original document page 4</formula>
      N-苯基-N-(4-哌啶基)酰胺,如瑞芬太尼,和它們的制備最初在美國(guó)專利 5,019,583(其內(nèi)容在此全部引用作為參考)中描述。美國(guó)專利5,466,700(其內(nèi)容 在此全部引用作為參考)描述了在美國(guó)專利5,019,583中描述的阿片樣物質(zhì)的
      導(dǎo)致和保持麻醉和清醒性鎮(zhèn)靜的用途。美國(guó)專利申請(qǐng)10/130,324(其內(nèi)容在此 全部引用作為參考)描述了合成芬太尼衍生物,包括瑞芬太尼的途徑。
      瑞芬太尼為市售的注射液或輸注液,商標(biāo)名稱為Ultiva (GlaxoSm他Kline)。其固態(tài)藥物形式為重構(gòu)(reconstitution)用于注射給藥的凍 干粉末。當(dāng)前,沒有晶態(tài)或多晶型的瑞芬太尼-僅已知無定形的瑞芬太尼。 而且,沒有晶態(tài)或多晶型的任何瑞芬太尼鹽。本發(fā)明描述了瑞芬太尼鹽的晶 型及其制備方法。
      發(fā)明簡(jiǎn)述
      本發(fā)明的一方面涉及瑞芬太尼鹽酸鹽的晶型。 本發(fā)明的第二方面涉及制備瑞芬太尼鹽酸鹽晶型的方法。 研究下文或通過本發(fā)明實(shí)踐的教導(dǎo)后,本發(fā)明的其它新穎特征和益處對(duì) 于本領(lǐng)域技術(shù)人員將更加明顯。


      圖1表示瑞芬太尼鹽酸鹽晶型I的pXRD圖譜。
      圖2表示1111^^@樣品(研磨/加熱前)得到的圖譜與雙甘氨酸鹽酸鹽 (diglycine hydrochloride)和各種晶態(tài)甘氨酸的簡(jiǎn)4b參照(reduced reference)
      圖譜的比較。
      圖3表示111*&@樣品(研磨/加熱之前和之后)的pXRD圖譜與晶態(tài)瑞芬 太尼鹽酸鹽晶型I圖譜的比較。
      圖4表示瑞芬太尼鹽酸鹽的DSC圖。 圖5表示瑞芬太尼鹽酸鹽的WVS圖。
      發(fā)明詳述
      本發(fā)明描述了瑞芬太尼鹽酸鹽的晶型和制備瑞芬太尼鹽酸鹽晶型的方法。
      通過pXRD證明市售瑞芬太尼鹽酸鹽是無定形的。使用下述方法,得到 瑞芬太尼鹽酸鹽的晶型。通過pXRD證明瑞芬太尼鹽酸鹽的晶態(tài)特征。 瑞芬太尼鹽酸鹽的晶型可以通過下述一般方法制備。 將3-(4-苯胺基(anilino)-4-曱酯基-哌啶子基(piperidino))丙酸曱酯溶解在
      溶劑中。可以使用任何溶劑,包括乙酸、丙酮、乙腈、苯、l-丁醇、2-丁醇、
      2-丁酮、叔丁醇、四氯化碳、氯苯、氯仿、環(huán)己烷、1,2-二氯乙烷、乙醚、 二甘醇、二甘醇二曱醚(diglyme)、 二曱醚、DMF、 DMSO、 二哺烷、乙醇、 乙酸乙酯、乙二醇、甘油、甘醇二曱醚(glyme)、庚烷、HMPA、 HMPT、己 烷、曱醇、MTBE、硝基曱烷、戊烷、石油醚、l-丙醇、2-丙醇、吡啶、THF、 水、鄰二曱苯、間二曱苯和對(duì)二曱苯。優(yōu)選使用乙腈和氯仿作為溶劑。
      當(dāng)3-(4-苯胺基-4-曱酯基-哌啶子基)丙酸甲酯溶解在溶劑中后,加入酰基 供體。優(yōu)選使用酰氯,如丙酰氯作為?;w。攪拌溶液并加熱。加熱該溶 液的溫度依賴于所用的溶劑,且范圍可以為約-25。C至約250°C。優(yōu)選將溶 液加熱至溫度約40°C至80。C,更優(yōu)選為約50°C至約70°C,最優(yōu)選為約60。C。 冷卻所得溶液,且將瑞芬太尼鹽酸鹽結(jié)晶出來。將晶體分離并分析。視需要 可以將晶體重結(jié)晶。重結(jié)晶溶劑可以與第一次結(jié)晶的溶劑相同或不同。
      這些方法的具體的非限制性實(shí)施例如下所述,僅用于說明。
      將丙酰氯(0.03 mL)加入至攪拌的3-(4-苯胺基-4-曱酯基-哌啶子基)丙酸 曱酯(1.5g)的乙腈(10mL)溶液中。在室溫?cái)嚢柙撊芤簂小時(shí)。再加入丙酰 氯(0.47mL),且溶液再攪拌l小時(shí)。將溶液加熱至60。C,保持2小時(shí),然 后在室溫?cái)嚢璐蠹s48小時(shí)。生成沉淀,濾出溶劑,用乙醇洗滌固體。確定 該沉淀為瑞芬太尼鹽酸鹽。在含有乙腈和乙醇的母液中生成結(jié)晶。濾出溶劑 并用乙醇洗滌固體。發(fā)現(xiàn)該固體為晶態(tài)的瑞芬太尼鹽酸鹽。從異丙醇中重結(jié) 晶該固體,得到純度99.19。/。的瑞芬太尼鹽酸鹽。所得晶體通過pXRD表征。
      用碳酸氫鈉水溶液中和從母液中回收的瑞芬太尼鹽酸鹽,并萃取到乙酸 乙酯中。乙酸乙酯溶液經(jīng)硫酸鎂干燥,然后在真空中濃縮得到黃色油狀物。 將該油狀物溶于乙腈(10mL)中,所述乙腈中加入了丙酰氯(0.3 mL)。將該 溶液加熱至60°C,過夜,冷卻至室溫,然后過濾得到白色粉末,該白色粉 末用乙腈洗滌。
      真空下濃縮母液得到第二種油狀物。將該第二種油狀物溶于異丙醇(10 mL)中,所述異丙醇中加入了濃鹽酸(l mL)。所得溶液在真空下干燥得到淡 棕色固體。加入足量異丙醇,以分散該固體,然后過濾得到白色固體。發(fā)現(xiàn) 該白色固體也是瑞芬太尼鹽酸鹽,通過pXRD表征其晶體結(jié)構(gòu)。
      實(shí)驗(yàn)信息
      結(jié)晶實(shí)驗(yàn)
      對(duì)于緩慢蒸發(fā)實(shí)驗(yàn),在小瓶中每種溶劑/溶劑體系是用瑞芬太尼鹽酸鹽 飽和/近飽和,并置于室溫下氮?dú)鈷邭獾母稍锲髦?。晶體生長(zhǎng)后,在一些情況
      中使用多孔盤狀漏斗(fritted disc flmnel)從殘余溶劑中濾出固體物質(zhì)。
      通過用瑞芬太尼鹽酸鹽使具體溶劑飽和/近飽和進(jìn)行快速蒸發(fā)實(shí)驗(yàn),然
      后在大量氮?dú)獯祾呦抡舭l(fā)溶劑。
      描述為"熱"的實(shí)驗(yàn)如下所述完成。在高溫下,各溶劑的等分部分用瑞
      芬太尼鹽酸鹽飽和/近飽和。然后一般在水浴中冷卻。晶體生長(zhǎng)后,使用多孔
      盤狀漏斗從殘余溶劑中濾出固體物質(zhì)。
      使用兩種溶劑的實(shí)驗(yàn)通過使用兩種溶劑的混合物完成,或通過將瑞芬太
      尼鹽酸鹽溶解/混懸于一種溶劑中,然后加入另一種溶劑直到觀察到瑞芬太尼
      鹽酸鹽完全溶解來實(shí)現(xiàn)。有時(shí)使用多孔盤狀漏斗從殘余溶劑中濾出固體物質(zhì)。
      漿化實(shí)驗(yàn)
      在小瓶(10mL)中,使用磁力攪拌棒/片將瑞芬太尼鹽酸鹽(48 mg)在異丙 醇(0.5mL)中漿化。通過pXRD分析該漿液,定期檢測(cè)是否發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變。 無定形制備
      在小瓶(10mL)中,將一部分瑞芬太尼鹽酸鹽(20 mg)溶于MQ水(2.0 mL)中。然后將溶液過濾至24/40的濃縮燒瓶中,然后使用干冰/丙酮漿浴 (slush bath)冷凍。然后使用Savant — Freeze Dryer w/ SpeedVac System — SS22 凍干制備的樣 品o
      結(jié)晶/漿化/無定形制備的結(jié)果
      從幾種不同溶劑體系中結(jié)晶瑞芬太尼鹽酸鹽,在異丙醇中漿化23天, 然后凍干。通過至少 一種分析技術(shù)表征從這些結(jié)晶實(shí)驗(yàn)中分離的固體物質(zhì)。 DSC
      使用TA Instruments Q100 -差式掃描量熱儀。在密封的鋁盤中稱重樣 品,并用針孔蓋(pinhole lid)密封。加熱樣品,溫度從25。C至225°C,加熱 速率為每分鐘5。C (除非另有說明)。
      結(jié)晶的瑞芬太尼鹽酸鹽樣品的DSC圖表明在大約200°C處有大的吸熱 轉(zhuǎn)變-如圖4中所示。
      pXRD
      使用西門子D500X-射線衍射儀。每種樣品用刮刀邊均勻壓碎,并置于 石英無反射樣品架上(zero-backgroundholder)。使用下述儀器參數(shù)掃描范圍 -2.0至40.0度20,步長(zhǎng)-0.02度20,每步掃描時(shí)間-l.O秒(對(duì)于Ultiva⑧樣 品2,0秒),輻射源-銅Ka (1.5406 A), X-射線管能量-恥kV/30mA (對(duì)于 Ultiva㊣樣品45kV/40mA)。
      單晶X-射線衍射(SCXRD)
      使用瑞芬太尼鹽酸鹽的兩種樣品得到瑞芬太尼鹽酸鹽的兩個(gè)單晶X-射
      線衍射結(jié)構(gòu)。使用Materials Data軟件包J-Powd & Jade從單晶結(jié)構(gòu)模擬粉末
      X-射線衍射圖鐠,并與實(shí)驗(yàn)圖語比較。
      X-射線粉末衍射(pXRD)和單晶X-射線衍射(SCXRD〗結(jié)果 解析兩個(gè)單晶X-射線結(jié)構(gòu)作為該研究的一部分。從這些結(jié)構(gòu)模擬的圖
      譜對(duì)應(yīng)于瑞芬太尼鹽酸鹽單晶型,表示為瑞芬太尼鹽酸鹽晶型I(參見圖1)
      的。下述表鑒定晶型I的峰值
      瑞芬太尼鹽酸鹽 散射角(度26) *7.54 * 10.42 *10.92 "1.76 12.10 *12.54 "2.90 "3.68 14.14 16.02 16.62 *17.04 19,08 19.50 *19.84
      晶型I的峰值報(bào)告
      d-間3巨(A)
      11.715
      8.483
      8.096
      7.518
      7.309
      7.053
      6.857
      6.468
      6.258
      5.528
      5.330
      5.199
      4.648
      4.549
      4.471
      *20.084.419
      "0.824.263
      *22.483.952
      *22.763,
      *24.123.687
      24.423.642
      *25.223.528
      25.603.477
      25,963.429
      *26.763.329
      *27.563.234
      29.203.056
      29.603.016
      具有至少5個(gè)上述用星號(hào)標(biāo)明的峰(+/-0.2度20)的瑞芬太尼鹽酸鹽晶型 為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。更優(yōu)選為具有至少8個(gè)上述用星號(hào)標(biāo)明的峰(+/-0.2度20)的晶型。甚至更優(yōu)選為具有至少12個(gè)上述用星號(hào)標(biāo)明的峰(+/- 0.2 度2e)的晶型。最優(yōu)選為具有所有上述用星號(hào)表示的峰(+/- 0.2度2e)的晶型。
      所有瑞芬太尼鹽酸鹽樣品提供了相似的pXRD實(shí)驗(yàn)圖譜。所有這些實(shí)驗(yàn) 圖譜與從單晶X-射線結(jié)構(gòu)得到的模擬圖譜非常相似。換句話說,所有被表 征的樣品都基本上由一種晶型構(gòu)成,即瑞芬太尼鹽酸鹽晶型I(參見圖1)。
      111^3@樣品(研磨/力。熱前)顯示出含有與晶態(tài)甘氨酸(可能為多相)和雙甘 氨酸鹽酸鹽一致的峰/衍射的pXRD圖譜(參見圖2)。
      將1^^^@樣品在pXRD樣品架上(plate)輕微研磨和/或加熱后,觀察到 增加的峰沐于射。許多這些新觀察到的衍射似乎與瑞芬太尼鹽酸鹽晶型I的存 在有關(guān)(參見圖3)。圖3表示經(jīng)過研磨/力。熱后的111^&@的圖譜與晶態(tài)瑞芬太 尼鹽酸鹽有一些共同的峰(用虛線表示),這些峰在原始111^3@圖譜中不存在。
      通過凍干制備的瑞芬太尼鹽酸鹽(無定形制品)表現(xiàn)出的pXRD圖譜與無 定形物質(zhì)的圖譜一致(沒有尖銳的衍射峰)。
      在23天內(nèi),在異丙醇中漿化的瑞芬太尼鹽酸鹽表現(xiàn)出的pXRD圖譜與 晶型I的相同,因此該樣品的晶型保持不變。
      WVS實(shí)驗(yàn)
      使用VTI SGA-100水蒸氣吸附天平(Water Vapor Sorption Balance)。在鉑 盤中稱量一部分第二種瑞芬太尼鹽酸鹽樣品,并密封在樣品器中。在恒溫條 件下25°C,得到3個(gè)連續(xù)的吸附/解吸附的等溫線。
      將一部分第二種瑞芬太尼鹽酸鹽樣品進(jìn)行幾個(gè)連續(xù)的吸附/解吸附循環(huán)
      (10-98% RH)。在任何吸附循環(huán)種,該樣品沒有明顯的吸水(O.l質(zhì)量%)。而 且,WVS實(shí)驗(yàn)后,第二種瑞芬太尼鹽酸鹽樣品的pXRD圖語保持不變 - 參 見圖5。
      光學(xué)/熱載臺(tái)顯微鏡
      使用裝配有INSTEC STC200熱載臺(tái)的Olympus BX61顯微鏡進(jìn)行分析。 使用Sony3CCD彩色攝像機(jī)觀察樣品。
      將小量的每種樣品分散在載玻片上,并置于熱載臺(tái)上。將樣品從室溫加 熱至225°C,加熱速度為每分鐘5。C,同時(shí)在顯孩t鏡下以200x放大倍數(shù)觀察。
      由小塊狀/片狀的晶體(雙折射)物質(zhì)塊組成的第一種瑞芬太尼鹽酸鹽樣 品,在高于190°C的熔化前,沒有表現(xiàn)出明顯變化。
      權(quán)利要求
      1. 瑞芬太尼鹽酸鹽多晶型,其通過X-射線衍射圖譜表征具有至少5個(gè)下述的峰7.54,10.42,10.92,11.76,12.54,12.90,13.68,17.04,19.84,20.08,20.82,22.48,22.76,24.12,25.22,26.76和27.56+/-0.2度2θ。
      2. 權(quán)利要求1的瑞芬太尼鹽酸鹽的晶型,其通過X-射線衍射圖譜表征 具有至少8個(gè)下述的峰:7.54, 10.42, 10.92, 11.76, 12.54, 12.90, 13.68, 17.04, 19,84, 20.08, 20.82, 22.48, 22.76, 24.12, 25.22, 26.76和27.56 +/- 0.2度20。
      3. 權(quán)利要求1的瑞芬太尼鹽酸鹽的晶型,其通過X-射線衍射圖語表征 具有至少12個(gè)下述的峰7.54, 10.42, 10.92, 11.76, 12.54, 12.90, 13.68, 17.04, 19.84, 20.08, 20.82, 22.48, 22.76, 24.12, 25.22, 26.76和27.56 +/網(wǎng)0.2度29。
      4. 權(quán)利要求1的瑞芬太尼鹽酸鹽的晶型,其通過X-射線衍射圖譜表征 具有下述峰7.54, 10.42, 10.92, 11.76, 12.54, 12.90, 13.68, 17.04, 19.84, 20.08, 20.82, 22.48, 22.76, 24.12, 25.22, 26.76和27.56 +/- 0.2度26。
      5. 權(quán)利要求1的瑞芬太尼鹽酸鹽的晶型,其通過X-射線衍射圖譜表征, 基本上如圖1所示。
      6. 權(quán)利要求1的瑞芬太尼鹽酸鹽的晶型,其通過差式掃描量熱法熱分 析曲線表征,在封閉容器中以5。C/分鐘的加熱速度進(jìn)行,在大約200。C表現(xiàn) 出大的吸熱轉(zhuǎn)變。
      7. 瑞芬太尼鹽酸鹽的晶型,其通過X-射線衍射圖語表征具有下述峰, 約7.5, 11.7, 12.9, 13.7, 19.8, 20.8, 25.2和27.6 +/- 0.2度20。
      8. 制備瑞芬太尼鹽酸鹽至少一種晶型的方法,該方法包括a) 將酰氯和3-(4-苯胺基-4-曱酯基-哌啶子基)丙酸曱酯在溶劑中混合;b) 加熱所礙^容液;和c) 冷卻所得溶液使瑞芬太尼鹽酸鹽從母液中結(jié)晶。
      9. 權(quán)利要求8的方法,其中所述酰氯為丙酰氯。
      10. 權(quán)利要求8的方法,其中所述溶劑為乙腈。
      11. 權(quán)利要求8的方法,其中加熱前在室溫下攪拌溶液。
      12. 權(quán)利要求8的方法,其還包括d) 從第二種溶劑中重結(jié)晶瑞芬太尼鹽酸鹽。
      13. 權(quán)利要求12的方法,其中所述第二種溶劑為異丙醇。
      14. 權(quán)利要求12的方法,其中瑞芬太尼鹽酸鹽的純度至少為約99%。
      15. 權(quán)利要求8的方法,其還包括從母液中回收另外的瑞芬太尼鹽酸鹽
      全文摘要
      本發(fā)明涉及瑞芬太尼鹽酸鹽的晶態(tài)多晶型。本發(fā)明還描述了制備瑞芬太尼鹽酸鹽多晶型的方法。
      文檔編號(hào)C07D211/66GK101379032SQ200780004406
      公開日2009年3月4日 申請(qǐng)日期2007年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月3日
      發(fā)明者凱瑟琳·E·托馬森, 加里·A·尼科爾斯, 布賴恩·K·程 申請(qǐng)人:馬林克羅特公司
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