專利名稱：(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬西藥類化合物制備方法，具體涉及一種二膦酸類骨吸收抑制劑(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸的制備方法。
背景技術(shù)：
骨質(zhì)疏松癥(Osteoposis)是一種嚴(yán)重威脅人類健康的多發(fā)性疾病，我國(guó)已將其列為重點(diǎn)攻關(guān)的三種老年性疾病之一。二膦酸類藥物作為骨吸收抑制劑，對(duì)磷酸鈣具有很強(qiáng)的親和性，其抑制羥磷灰石結(jié)晶的吸收比抑制形成和生長(zhǎng)的需要量低很多，故小劑量即可抑制骨吸收而產(chǎn)生療效。二膦酸類藥物近年在國(guó)內(nèi)外得到迅速的發(fā)展，臨床上不僅用于骨質(zhì)疏松癥的防治，還用于治療惡性腫瘤并發(fā)的高鈣血癥及惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移。(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸(Incadronate，YM175)屬第三代二膦酸，其骨吸收抑制作用分別是第二代二膦酸阿倫膦酸二鈉(Alendronate)、帕米膦酸二鈉(Pamidronate)的10倍和50倍，是極具前途的二膦酸類藥物。
(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的合成路線如1.CN1022630C報(bào)導(dǎo)，按其制備例1所述的路線為環(huán)庚胺與原甲酸三乙酯和亞磷酸二乙酯混合加熱反應(yīng)得(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸四乙基脂。反應(yīng)后，首先應(yīng)冷卻，在減壓條件下將反應(yīng)物濃縮，以排除未反應(yīng)的亞磷酸二乙酯和原甲酸三乙酯，然后將剩余物用硅膠柱層析法進(jìn)行純化，才得到純的產(chǎn)物(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸四乙基酯。再用鹽酸水解即可得(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸，見(jiàn)反應(yīng)式(一)。
反應(yīng)式(一) (環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸四乙基酯的純化需要層析柱分離，不適于大工業(yè)生產(chǎn)。
2.CN1061661C報(bào)導(dǎo)，采用環(huán)庚胺與甲酸乙酯反應(yīng)，或采用環(huán)庚酮與甲酰胺和甲酸胺反應(yīng)，制得N-環(huán)庚基甲酰胺，再與三氯化磷加熱反應(yīng)后加鹽酸水解制得(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸，見(jiàn)反應(yīng)式(二)。
反應(yīng)式(二) 該方法雖有優(yōu)點(diǎn)，但必先經(jīng)過(guò)中間反應(yīng)，得到中間產(chǎn)物N-環(huán)庚基甲酰胺，其對(duì)反應(yīng)控制和產(chǎn)品純化必定會(huì)帶來(lái)某種影響。如制備中間產(chǎn)物N-環(huán)庚基甲酰胺時(shí)，需加熱回流5-7小時(shí)，蒸去低沸物需減壓蒸餾，滴加三氯化磷需在冰浴冷卻下進(jìn)行等等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于設(shè)計(jì)一種適于大工業(yè)生產(chǎn)、工藝路線更合理的新的制備方法。本發(fā)明提供了一種(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸的制備方法。
本發(fā)明采用環(huán)庚胺與原甲酸三烷基酯HC(OR1)3和亞磷酸三烷基酯P(OR2)3加熱回流反應(yīng)，加熱反應(yīng)后常壓蒸餾移去低沸物，再用鹽酸水解制得(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸，見(jiàn)反應(yīng)式(三)。其原料反應(yīng)物之一創(chuàng)造性地采用了三價(jià)有機(jī)磷化合物即亞磷酸三烷基酯。
反應(yīng)式(三) R1、R2各代表一個(gè)低級(jí)烷基。
本發(fā)明方法中所述的原甲酸三烷基酯HC(OR1)3可以是原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯，所述的亞磷酸三烷基酯P(OR2)3可以是亞磷酸三異丙酯或亞磷酸三乙酯。
本發(fā)明方法中所述的加熱回流反應(yīng)，其反應(yīng)物的摩爾配比為環(huán)庚胺與原甲酸三烷基酯和亞磷酸三烷基酯的摩爾配比為1∶1.0～1.2∶2.0～2.5，加熱溫度為維持回流之溫度，視所用原料不同，加熱回流溫度也會(huì)有差異。加熱回流反應(yīng)時(shí)間為2～2.5小時(shí)。加熱回流結(jié)束，常壓蒸餾移去低沸物。鹽酸水解時(shí)，加約與反應(yīng)物總量等量(W/W或V/V)的鹽酸，回流1～1.5小時(shí)。水解回流結(jié)束，常壓蒸餾濃縮，濃縮后加甲醇-丙酮混合液沉析，析出晶體，于60℃干燥，得白色結(jié)晶產(chǎn)物，mp231-233℃。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是操作簡(jiǎn)便，以亞磷酸三烷基酯(三價(jià)磷)代替亞磷酸二烷基酯(五價(jià)磷)參與反應(yīng)，生成物無(wú)需柱分離，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時(shí)加熱回流時(shí)間縮短，去除低沸物只需常壓蒸餾，也不用冰浴冷卻。質(zhì)量穩(wěn)定、收率高、成本低，設(shè)備投資少，適用于大工業(yè)生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1環(huán)庚胺56.6g(0.5mol)、原甲酸三乙酯81.5g(0.55mol)、亞磷酸三異丙酯218.6g(1.05mol)加入反應(yīng)瓶，加熱回流2小時(shí)，常壓蒸餾移去低沸物，加鹽酸300ml，回流1小時(shí)，濃縮后加甲醇-丙酮混合液，析出晶體，干燥，產(chǎn)品mp231-233℃，收率85.0％。
實(shí)施例2按實(shí)施例1相同方法，但以亞磷酸三乙酯代替亞磷酸三異丙酯，收率75.1％。
實(shí)施例3按實(shí)施例1相同方法，但以原甲酸三甲酯代替原甲酸三乙酯，收率56.8％。1.元素分析(C8H19NO6P2)C HN計(jì)算值(％)33.466.67 4.87實(shí)測(cè)值(％)33.217.02 4.742.質(zhì)譜(FAB)288(M++H，70％)3.紅外光譜(IR)3421(N-H)，2956、2867(C-H)4.1H核磁共振譜(1H-NMR)D2O為溶劑 δ1.50-1.75，10H(2Hc，4Hd，4He)δ2.11-2.15，2H(2Hc)δ3.58，1H(Hb)δ3.69，1H(Ha)
權(quán)利要求
1.一種(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸的制備方法，其特征是該方法采用環(huán)庚胺與原甲酸三烷基酯HC(OR1)3和亞磷酸三烷基酯P(OR2)3加熱回流反應(yīng)，加熱反應(yīng)后常壓蒸餾移去低沸物，再用鹽酸水解制得(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸，R1、R2各代表一個(gè)低級(jí)烷基。
2.按權(quán)利要求1所述的一種(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸的制備方法，其特征是所述的原甲酸三烷基酯HC(OR1)3可以是原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯；所述的亞磷酸三烷基酯P(OR2)3可以是亞磷酸三異丙酯或亞磷酸三乙酯。
3.按權(quán)利要求1所述的一種(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸的制備方法，其特征是所述的加熱回流反應(yīng)，環(huán)庚胺與原甲酸三烷基酯和亞磷酸三烷基酯的摩爾配比為1∶1.0～1.2∶2.0～2.5，加熱溫度為維持回流之溫度，加熱回流反應(yīng)時(shí)間為2～2.5小時(shí)。
4.按權(quán)利要求1所述的一種(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸的制備方法，其特征是所述用鹽酸水解時(shí)，加約與反應(yīng)物總量等量(W/W或V/V)的鹽酸，回流1～1.5小時(shí)。
5.按權(quán)利要求1所述的一種(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸的制備方法，其特征是水解回流結(jié)束，常壓蒸餾濃縮，濃縮后加甲醇-丙酮混合液沉析，析出晶體，于60℃干燥，得白色結(jié)晶產(chǎn)物，mp231-233℃。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種二膦酸類骨吸收抑制劑(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸的制備方法,以亞磷酸三烷基酯代替亞磷酸二烷基酯與環(huán)庚胺、原甲酸三烷基酯反應(yīng),反應(yīng)液無(wú)需柱分離直接加鹽酸水解制得(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸,反應(yīng)條件溫和,操作簡(jiǎn)單,易于實(shí)現(xiàn)大工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07F9/38GK1363556SQ0211256
公開(kāi)日2002年8月14日 申請(qǐng)日期2002年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月16日
發(fā)明者謝敏浩, 羅世能, 何擁軍, 鄒霈, 劉婭靈 申請(qǐng)人:江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所