一種制備環(huán)丙基膦酸酯的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于含磷有機(jī)化合物的制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種環(huán)丙基膦酸酯制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 環(huán)丙烷類化合物的合成一直是有機(jī)化學(xué)研宄領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。環(huán)丙基膦酸酯結(jié)構(gòu) 單元可見于很多具有良好生物活性的天然產(chǎn)物和藥物分子中，另外環(huán)丙基膦酸酯類化合物 也是合成多種農(nóng)藥和藥物分子的關(guān)鍵中間體。
[0003] 現(xiàn)有技術(shù)中，用于合成環(huán)丙基膦酸酯的方法主要包括如下三種： 通過[2+1]成環(huán)反應(yīng)合成。如在室溫下，將磷?；译嬖?當(dāng)量堿作用下與α，二 鹵代烷烴反應(yīng)20-380小時(shí)可得到多取代的環(huán)丙烷類化合物，收率為1~55% ;或者以 Ru(II)-Pheox催化烯烴或丙烯酸酯和重氮甲基膦酸酯反應(yīng)，得到反式的環(huán)丙基膦酸酯，收 率為33-93%，雖然該反應(yīng)的値很高，但是所用的重氮化合物因不穩(wěn)定、易爆而具有潛在 的危險(xiǎn)性（I. L. Odinets, et al. Heteroatom Chem. 2006，17，13; S. Iwasa, et al. Org. Lett. 2014，16，3012)。
[0004] 通過1，3-消除反應(yīng)合成。如在室溫下以2當(dāng)量叔丁醇鉀促進(jìn)γ-溴代丙基膦酸 酯發(fā)生1，3-消除，以81%的收率制備環(huán)丙基膦酸酯，但是該反應(yīng)的產(chǎn)物無立體選擇性（Υ. Segall, et al. Synth. Commun. 2008， 38， 848)。
[0005] 通過環(huán)丙基格氏試劑合成。如Jankowski以環(huán)丙基格氏試劑與氯磷酸二乙基醋反 應(yīng)制備環(huán)丙基膦酸酯，收率為51% (W0 2007/087068 A2)。
[0006] 以上方法可以生成環(huán)丙基膦酸酯，但是多數(shù)或需多步完成，或需預(yù)先制得復(fù)雜原 料，或需使用貴金屬催化劑或者過量的強(qiáng)堿，尤其對(duì)于制備光學(xué)活性的環(huán)丙基膦酸酯，所需 的條件往往更為苛刻，如需使用手性原料、低溫條件，或需要加入手性配體配合，等等。鑒于 環(huán)丙基膦酸酯具有的良好的生物活性，尋找在溫和條件下高效、高立體選擇性地合成這類 化合物的方法是很有必要的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是提供一種制備環(huán)丙基膦酸酯的方法，通過堿存在下亞磷酸二乙酯 與α，β-不飽和酮的一鍋化反應(yīng)，發(fā)展一種來源簡單、高活性、高選擇性、安全、普適性好 的合成環(huán)丙基膦酸酯的方法。
[0008] 為達(dá)到上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是： 一種制備環(huán)丙基膦酸酯的方法，其特征在于，包括以下步驟：在無水無氧條件下，以亞 磷酸二乙酯與α，β -不飽和酮為反應(yīng)物，以堿為促進(jìn)劑，于60~85°C下，在有機(jī)溶劑中反 應(yīng)1~8小時(shí)制備得到產(chǎn)物環(huán)丙基膦酸酯； 所述α，β-不飽和酮化學(xué)結(jié)構(gòu)通式為：
，其中，Ar1選自：苯基、對(duì)氟 苯基、對(duì)氯苯基、對(duì)溴苯基、對(duì)三氟甲基苯基、對(duì)氰基苯基、對(duì)甲基苯基、間甲基苯基、2-噻吩 基中的一種，Ar2選自：苯基、對(duì)氟苯基、對(duì)氯苯基、對(duì)溴苯基、對(duì)三氟甲基苯基、對(duì)甲基苯基、 間甲氧基苯基、2-噻吩基中的一種。
[0009] 上述技術(shù)方案中，所述堿為正丁基鋰、乙醇鋰、氫化鈉中的一種，優(yōu)選為正丁基鋰， 在同樣條件下，正丁基鋰可以更高效地促進(jìn)環(huán)丙基膦酸酯的生成反應(yīng)。
[0010] 上述技術(shù)方案中，反應(yīng)過程包括：在無水無氧條件下，將正丁基鋰、亞磷酸二乙酯、 α，β -不飽和酮和溶劑依次加入反應(yīng)器中，混勻，在60~85°C下攪拌反應(yīng)1~8小時(shí)，終 止反應(yīng)，進(jìn)行萃取，用干燥劑干燥萃取液，過濾，減壓除去溶劑，最后經(jīng)快速柱層析得到環(huán)丙 基膦酸酯。
[0011] 上述技術(shù)方案中，反應(yīng)溶劑可以是乙腈、甲苯、乙二醇二甲醚以及甲苯/六甲基磷 酰三胺、乙腈/六甲基磷酰三胺混合溶劑，優(yōu)選為乙腈。
[0012] 上述技術(shù)方案中，所述在無水無氧條件下優(yōu)選為在惰性氬氣氣氛中。
[0013] 上述技術(shù)方案中，所述正丁基鋰的用量為α，β-不飽和酮的摩爾數(shù)的1~1.2 倍，優(yōu)選為1.05倍，正丁基鋰的用量略過量于α，不飽和酮有利于反應(yīng)的完全，但是正 丁基鋰的用量過大會(huì)增加反應(yīng)成本并影響反應(yīng)體系的后處理。
[0014] 上述技術(shù)方案中，所述亞磷酸二乙酯的用量為α，β-不飽和酮的摩爾數(shù)的2. 5~ 3. 5倍，優(yōu)選為3倍。
[0015] 上述技術(shù)方案中，所述反應(yīng)溫度為優(yōu)選80°C ;溫度過低易造成反應(yīng)不完全，80°C是 乙腈溶劑的沸點(diǎn)，即反應(yīng)在回流的乙腈中效果最好。
[0016] 上述技術(shù)方案中，反應(yīng)時(shí)間為1~8小時(shí)。當(dāng)Ar1或Ar 2為苯基或缺電子芳基時(shí)， 反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為1小時(shí)；當(dāng)Ar1或Ar 2為富電子芳基時(shí)，反應(yīng)時(shí)間為5小時(shí)。
[0017] 本發(fā)明中，缺電子芳基為對(duì)氟苯基、對(duì)氯苯基、對(duì)溴苯基、對(duì)三氟甲基苯基、對(duì)氰基 苯基、間甲基苯基；富電子芳基為對(duì)甲基苯基、2-噻吩基。
[0018] 上述技術(shù)方案中，終止反應(yīng)、萃取、用干燥劑干燥萃取液、過濾、減壓除去溶劑，最 后經(jīng)快速柱層析得到環(huán)丙基膦酸酯等操作本身都屬于現(xiàn)有技術(shù)，其中所使用的萃取劑、干 燥劑、洗脫劑也是現(xiàn)有技術(shù)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)最終產(chǎn)物的性質(zhì)選擇合適的試劑，優(yōu) 選的技術(shù)方案中終止反應(yīng)采用水，萃取劑為乙酸乙酯，干燥劑為無水硫酸鈉，快速柱層析采 用梯度洗脫，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚體系(體積比為1 : 2~1 : 7)。
[0019] 上述技術(shù)方案可表示如下：
由于上述技術(shù)方案的運(yùn)用，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有下列優(yōu)點(diǎn)： 1.本發(fā)明首次使用正丁基鋰促進(jìn)亞磷酸二乙酯和α，β-不飽和酮進(jìn)行反應(yīng)一鍋化法 合成環(huán)丙基膦酸酯，反應(yīng)的原料易得，條件溫和，活性高，易操作，目標(biāo)產(chǎn)物的收率高，最高 可達(dá)95%。
[0020] 2.本發(fā)明公開的合成路線一步操作完成多步反應(yīng)，反應(yīng)效率高，反應(yīng)條件簡單可 控，后處理簡單，克服了現(xiàn)有技術(shù)需要多步操作、復(fù)雜后處理才能制備產(chǎn)物的缺陷。
[0021] 3.本發(fā)明公開的方法使用堿的量相對(duì)較少，為α，β-不飽和酮的摩爾數(shù)的1~ I. 2倍，優(yōu)選為I. 05倍，遠(yuǎn)低于現(xiàn)有技術(shù)堿的用量，反應(yīng)的后處理簡單，有利于產(chǎn)物的純化； 所得環(huán)丙基膦酸酯的立體選擇性好，也值>99%，產(chǎn)物的收率高，最高可達(dá)95% ;取得了意想 不到的技術(shù)效果。
[0022] 4.本發(fā)明公開的方法對(duì)多種取代的α，β-不飽和酮具有普適性，尤其對(duì)于制備 光學(xué)活性的環(huán)丙基膦酸酯，本發(fā)明的制備條件簡單，無需使用手性原料或加入手性配體配 合，成功制備高收率的光學(xué)活性的環(huán)丙基膦酸酯，克服了現(xiàn)有技術(shù)制備光學(xué)活性的環(huán)丙基 膦酸酯條件復(fù)雜、原料要求高的缺陷，有利于環(huán)丙基膦酸酯的工業(yè)應(yīng)用。
【具體實(shí)施方式】
[0023] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述： 實(shí)施例一：二苯基查爾酮的合成 向250 mL圓底燒瓶中依次加入苯乙酮（5.8 mL，50 mmol)、苯甲醛（5.1 mL，50 mmol)、 氫氧化鈉水溶液（2.53 g氫氧化鈉，25 mL蒸餾水)和95%乙醇（30 mL)。室溫下攪拌24小 時(shí)后，體系有大量淡黃色固體析出。抽濾，濾餅用少量無水乙醇洗滌，再用無水乙醇重結(jié)晶。 所得淡黃色固體即為產(chǎn)物，收率為95%。
[0024] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 58. 03 (d，/= 8. 0 Hz, 2H)，7. 84 (d，/= 16. 0 Hz, 1H), 7. 65 - 7. 62 (m, 2H), 7. 56 - 7. 55 (m, 2H), 7. 50 - 7. 47 (m, 2H), 7. 41 -7.40 (m, 3H). 其它二芳基查爾酮的合成可參考實(shí)施例一的制備方法。
[0025] 實(shí)施例二：正丁基鋰促進(jìn)亞磷酸二乙酯和二苯基查爾酮反應(yīng)合成環(huán)丙基膦酸酯 在經(jīng)過脫水脫氧處理過的反應(yīng)瓶中，在氬氣保護(hù)下在反應(yīng)瓶中加入的己烷溶 液（0.99 mL，L 2 mmol，L 21 M)，隨后依次緩慢加入亞磷酸二乙酯（0.39 mL，3.0 mmol)，二 苯基查爾酮（0.208 g，1.0 mmol)以及溶劑乙腈（2 mL)，80°C下攪拌反應(yīng)1小時(shí)后加入水終 止反應(yīng)，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓除去溶劑，最后經(jīng)硅膠柱 快速柱層析(梯度洗脫，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚體系，體積比為1 : 2~1 : 7)得到黃 色固體即為相應(yīng)環(huán)丙基膦酸酯，產(chǎn)率為93%，?/?値>99%，產(chǎn)物光學(xué)活性好。
[0026] 所制得產(chǎn)物的理論分子式以及主要核磁測(cè)試數(shù)據(jù)如下，通過分析可知，實(shí)際合成 產(chǎn)物與理論分析一致。
[0027] 1H (400 MHz, CDCl3) ^7.12-7.05 (m, 8H), 6.76 - 6.74 (m, 2H), 4. 13 - 3. 96 (m, 4H), 3. 05 - 2. 96 (m, 1H), 2. 10 - 2. 02 (m, 1H), 1. 74 - 1. 68 (m, 1H), 1. 32 - 1. 22 (m, 6H) 〇
[0028] 實(shí)施例三：正丁基鋰促進(jìn)亞磷酸二乙酯和二苯基查爾酮反應(yīng)合成環(huán)丙基膦酸酯 在經(jīng)過脫水脫氧處理過的反應(yīng)瓶中，在氬氣保護(hù)下在反應(yīng)瓶中加入/^BuLi的己烷溶 液（0.99 mL，L 2 mmol，L 21 M)，隨后依次緩慢加入亞磷酸二乙酯（0.39 mL，3. O mmol)， 二苯基查爾酮（0.208 g，1.0 mmol)以及乙腈/六甲基磷酰三胺混合溶劑（2 mL，體積比為 5 : 1)，80°C下攪拌反應(yīng)1小時(shí)后加入水終止反應(yīng)，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用無水硫酸 鈉干燥，過濾，減壓除去溶劑，最后經(jīng)硅膠柱快速柱層析(梯度洗脫，洗脫劑為乙酸乙酯/石 油醚體系，體積比為1 : 2~1 : 7)得到黃色固體即為相應(yīng)環(huán)丙基膦酸酯，產(chǎn)率為89%，也 值>99%，產(chǎn)物光學(xué)活性好。產(chǎn)物的核磁數(shù)據(jù)同實(shí)施例二。
[0029] 實(shí)施例四：正丁基鋰促進(jìn)亞磷酸二乙酯和二苯基查爾酮反應(yīng)合成環(huán)丙基膦酸酯 在經(jīng)過脫水脫氧處理過的反應(yīng)瓶中，在氬氣保護(hù)下在反應(yīng)瓶中加入的己烷溶 液（0.83 mL，LO mmol，1.21 M)，隨后依次緩慢加入亞磷酸二乙醋（0.455mL，3. 5 mmol)，二 苯基查爾酮（0.208 g，1.0 mmol)以及溶劑乙腈（2 mL)，80°C下攪拌反應(yīng)1.