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      20(s)-喜樹堿的純化方法

      文檔序號:3516537閱讀:423來源:國知局
      專利名稱:20(s)-喜樹堿的純化方法
      發(fā)明涉及被乙烯-喜樹堿-衍生物污染的20(S)-喜樹堿的純化法。
      背景技術(shù)
      20(S)-喜樹堿(20(S)-CPT)是一種式(I)的天然生物堿, 其中R1代表乙基。
      20(S)-CPT以及它的衍生物作為拓樸異構(gòu)酶(Topoisomerase)I抑制劑具有腫瘤抑制作用(如Giovanelle,B.C.等人,癌癥研究,51302-3055,1991,歐洲專利申請EP0074256,Ep0088642,美國專利US4473692,US4545880,US4604463以及國際專利申請WO92/05785)。
      20(S)-CPT作為原料可由中國樹Camptotheca acuminata(Nyssaceae)(WallM.等人,J.Am.chem.Soc.,883888-3890,1966)或由印度樹Nothapodytesfoetida(nimmoniana)(以前的名稱Mappie foetida Miers)(Govindachari,T.R.等人,植物化學(xué)113529-3531,1972)獲得。
      這種原料,特別是由Nothapodytes foetida所得的,是由式(I)CPT-衍生物所污染的20(S)-CPT,其中R1代表乙烯(20-乙烯-CPT)。
      傳統(tǒng)上這種原料采用昂貴的色譜法或使喜樹堿轉(zhuǎn)到水相,用不溶于水的溶劑通過萃取分離雜質(zhì)而純化(如WO94/19353),但因20-乙烯-CPT雜質(zhì)通過此法不能有效地去除。
      因此本發(fā)明的任務(wù)是提供一種方法,它可以在不使用昂貴的色譜法時對20(S)-CPT原料進(jìn)行純化。
      發(fā)明描述意外的發(fā)現(xiàn),20(S)-CPT幾乎可以完全與因20-乙烯-CPT引起的雜質(zhì)分離,其中,首先用一水性堿處理原料,氫化,然后酸化,再分離產(chǎn)物。
      因此本發(fā)明的主題是一種純化20(S)-CPT的方法,它包括以下步驟a)將水性堿和含有20(S)-CPT的原料混合,在這里20(S)-CPT的內(nèi)酯環(huán)轉(zhuǎn)化為羧酸鹽;b)在有過渡金屬催化劑存在下將已得到混合物進(jìn)行氫化;c)酸化水相以形成喜樹堿晶體;d)添加一種極性質(zhì)子溶劑;e)分離喜樹堿晶體。
      本發(fā)明的另一目的是由式(I)的20-乙烯-喜樹堿(這里R1代表乙烯),制備式(I)的20(S)-喜樹堿的方法,其中R1代表乙基,包括以下步驟a)將水性堿和含有20-乙烯-喜樹堿的原料混合,形成式(II)的化合物, 其中R1代表乙烯;Met代表金屬;b)在有過渡金屬催化劑存在下,將已得到混合物進(jìn)行氫化;c)酸化水相以形成喜樹堿晶體;d)添加至少一種極性質(zhì)子溶劑;e)分離喜樹堿晶體。
      發(fā)明的詳細(xì)描述在前面和之后所使用的“含有喜樹堿的原料”這一概念,包括含20(S)-CPT的污染物質(zhì)、粗制喜樹堿、含喜樹堿的植物萃取物、合成喜樹堿。如在國際專利申請WO92/05785中描述的喜樹堿衍生物、或含喜樹堿的反應(yīng)產(chǎn)物。
      優(yōu)先的原料是一種天然的原料,特別是從Nothapodytes foetida得到的,原則上它是由其中R1代表乙基的式(I)化合物,以及其中R1代表乙烯的式(I)化合物的混合物,通常它含有0.9到1.5重量%、優(yōu)先為1.0到1.4重量%的乙烯化合物,此外這一原料還可含有其它喜樹堿-衍生物,如9-甲氧基-CPT,10-甲氧基-CPT,11-甲氧基-CPT,10-羥基-CPT和11-羥基-CPT。這種原料通常含有至多1重量%的一種或多種另外的CPT-衍生物,特別是0.2~0.8重量%的9-甲氧基-CPT。
      在前面和之后在本發(fā)明的純化法步驟a)中所使用的“水性堿”這一概念,涉及一種堿,它在含水介質(zhì)中,優(yōu)先的在純水中,產(chǎn)生足夠的羥基離子,目的是將在含有喜樹堿-衍生物的原料中的內(nèi)酯基團(tuán)完全轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的羥羧酸鹽化合物,優(yōu)先為金屬氫氧化物,特別是堿金屬-或堿土金屬的氫氧化物,如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈣,最優(yōu)先為氫氧化鈉。
      金屬氫氧化物優(yōu)先是以稀釋的水溶液形式加入,優(yōu)先為1~25%的水溶液形式,特別是3~10%的水溶液。通常金屬氫氧化物的加入量,要使喜樹堿-衍生物完全進(jìn)入溶液,對于1mol原料,優(yōu)先加入1~20mol,最好為5~15mol,更特別優(yōu)先為7.5~12.5mol金屬氫氧化物。
      在步驟b)中得到的混合物中添加過渡金屬催化劑,優(yōu)先為多相過渡金屬催化劑,特別是在如活性炭或氧化鋁載體物質(zhì)上的鉑、氧化鉑、鎳、鈀或銠,優(yōu)先為活性炭上的鈀,其含量為1~15重量%,優(yōu)先為2~10重量%,特別優(yōu)先為5重量%的鈀。
      過渡金屬催化劑的量的選擇,要保證乙烯型的CPT-衍生物完全氫化,基于1重量分的原料,優(yōu)先加入0.01~0.50重量分,特別是0.02~0.1重量分的過渡金屬催化劑(包括載體物質(zhì))。
      這樣得到的混合物優(yōu)先在溫度-20℃~100℃,特別是10℃~40℃,最好在室溫下,以氣態(tài)氫加壓。
      氫氣壓不是很關(guān)鍵,氫化優(yōu)先在正常壓或輕微過壓下,特別是在0.9~5.0巴,通常約在1巴時進(jìn)行。
      在上述情況下,通常氫化是在1~20小時,優(yōu)先為4~15小時,特別是6~10小時內(nèi)完成。
      在氫化后,過渡金屬催化劑優(yōu)先通過過濾而去除,所得反應(yīng)混合物在步驟c)中進(jìn)行酸化。酸化可用無機(jī)或有機(jī)酸進(jìn)行,優(yōu)先的酸為無機(jī)酸,如HCl,HBr,HI,HNO3,H3PO4,H2SO4,或脂族羧酸,如醋酸和三氟醋酸或這些酸的混合物,特別是濃鹽酸。用這些酸調(diào)整PH值為3.0~6.0,優(yōu)先為3.5~5.0,特別是4.0~4.5。酸化通常在0~100℃溫度,優(yōu)先為30℃~80℃,特別是50℃~60℃下進(jìn)行。
      在一特別優(yōu)先的實施方案中,對于1重量分原料,用2~20重量分,優(yōu)先為4~9重量分,特別是6~8重量分的濃鹽酸進(jìn)行酸化。
      在上述條件下,內(nèi)酯化CPT通常需要10~180分鐘,優(yōu)先為15~60分鐘,特別是在約30分鐘內(nèi)完成。
      由酸化所得的反應(yīng)混合物一般形成純的懸浮液。為改善結(jié)晶,在步驟d)中摻入一種或多種極性質(zhì)子溶劑,作為這種適宜的優(yōu)先為亞砜,如二甲亞砜(DMSO)或酰胺和下式的尿素-衍生物 其中R2代表氫或一個C1-C4烷基,特別是氫或甲基;R3和R4每個獨(dú)自代表一個C1-C4烷基,特別是甲基;或R2和R3共同代表一個-(CH2)m-或一個-NR5-(CH2)n-基,其中R5代表C1-C4烷基;m為3或4,特別為3;n為2或3,特別選自N,N-二甲基甲酰胺(DMF),N,N-二甲基乙酰胺(DMA),N-甲基吡咯烷酮(NMP),N,N-二甲基亞乙基脲(DMEU)和N,N-二甲基亞丙基脲(DMPU)或這些溶劑的混合物,最好為DMF。
      通常對1重量分的原料,使用10~100重量分,優(yōu)先為20~80重量分,特別是30~50重量分的極性質(zhì)子溶劑。
      用極性質(zhì)子溶劑處理時,可在任一溫度下進(jìn)行,反應(yīng)混合物優(yōu)先在30~120℃,特別是80~100℃下進(jìn)行攪拌,然后慢慢冷卻到室溫。
      由此得到的CPT-晶體可以在步驟e)中很容易的從液相中分離,分離優(yōu)先采取傾析、離心分離、擠出或過濾法,特別是過濾法。
      原則上所得CPT晶體用醇,優(yōu)先以甲醇、乙醇或異丙醇,特別是甲醇清洗和干燥。
      本發(fā)明的方法的優(yōu)點是高的空間-時間利用率,以及高的20(S)-喜樹堿產(chǎn)率和純度,它不采用色譜法而可得到不含乙烯基的雜質(zhì)。
      下列的實施例作為喜樹堿純化法的示范說明,他們僅僅理解作為可能的、示范性地說明優(yōu)點,而本發(fā)明不受其內(nèi)容的限制。
      實施例110.45g含喜樹堿的來自Nothapodytes foetida的,含1.33%20-乙烯-CPT和0.47%9-甲氧基-CPT的原料,溶于260ml的2N苛性鈉溶液并加入0.6g鈀/活性炭(5%的),混合物在室溫下以1巴的氫壓進(jìn)行還原8個小時。
      最后反應(yīng)物被過濾,并在50~60℃下加入80ml濃鹽酸,調(diào)整PH值為4.0~4.5。
      形成的懸浮液中加入400mlDMF,90~100℃下攪拌2.5小時,所得懸浮液緩慢冷卻到室溫,過濾,所得CPT晶體用100ml甲醇洗滌,55℃下真空干燥。
      得到9.85g(投入量的94.2%)20(S)-喜樹堿,含有少于0.05%的20-乙烯-CPT的,少于0.11%的9-甲氧基-CPT。
      實施例210.45g含喜樹堿,得自Nothapodytes foetida的,含1.33%20-乙烯-CPT和0.47%9-甲氧基-CPT的原料,溶于260ml的2N苛性鈉溶液中,加入0.6g鈀/活性炭(5%),混合物在室溫下以1巴的氫壓下進(jìn)行氫化8個小時。
      最后過濾反應(yīng)物,并在50~60℃下加入300ml 10%的硫酸,調(diào)整PH值為4.0~4.5。
      形成的懸浮液加入500mlDMF,在90~100℃下攪拌2.5小時,所得懸浮液緩慢冷卻到室溫,過濾,所得CPT晶體用100ml甲醇洗滌,55℃下真空干燥。
      得到9.67g(投入量的92.6%)20(S)-喜樹堿、0.09%的9-甲氧基-CPT,其中,20-乙烯-CPT的含量在檢測界限以下。
      權(quán)利要求
      1.一種20(S)-喜樹堿的純化法,它包括以下步驟a)將水性堿和一種含有20(S)-喜樹堿的原料混合,其中,20(S)-喜樹堿的內(nèi)酯環(huán)轉(zhuǎn)化為羧酸鹽;b)在有過渡金屬催化劑存在下氫化得到的混合物;c)酸化水相以形成喜樹堿結(jié)晶;d)添加至少一種極性質(zhì)子溶劑;e)分離喜樹堿晶體。
      2.根據(jù)權(quán)利要求1的純化20(S)-喜樹堿的方法,其特征在于,含有20(S)-喜樹堿的原料是一種天然植物產(chǎn)品。
      3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的純化20(S)-喜樹堿的方法,其特征在于,含有20(S)-喜樹堿的原料基本上由式(I)化合物的混合物組成, 其中R1代表乙基或乙烯。
      4.根據(jù)上述權(quán)利要求中之一的純化20(S)-喜樹堿的方法,其特征在于,步驟a)中的堿為氫氧化鈉。
      5.根據(jù)上述權(quán)利要求中之一的純化20(S)-喜樹堿的方法,其特征在于,步驟a)中所得混合物在有鈀-催化劑存在下在0℃~100℃以0.5~5.0巴壓力下氫化。
      6.根據(jù)上述權(quán)利要求中之一的純化20(S)-喜樹堿的方法,其特征在于,步驟b)中得到的水相用選自HCl,HBr,HI,HNO3,H3PO4,H2SO4,醋酸和三氟醋酸或這些酸的混合物,在30℃~80℃下進(jìn)行處理。
      7.根據(jù)上述權(quán)利要求中之一的純化20(S)-喜樹堿的方法,其特征在于,步驟c)中得到的水相用一種或多種下式的極性質(zhì)子溶劑,在30℃~120℃下進(jìn)行處理, 式中R2代表氫或一個C1-C4烷基;R3和R4每個獨(dú)自代表一個C1-C4烷基;或R2和R3共同代表一個-(CH2)m-或一個-NR5-(CH2)n-基,其中R5代表C1-C4烷基;m為3或4;n為2或3。
      8.根據(jù)權(quán)利要求7的純化20(S)-喜樹堿的方法,其特征在于,極性質(zhì)子溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺(DMF),N,N-二甲基乙酰胺(DMA),N-甲基吡咯烷酮(NMP),N,N-二甲基亞乙基脲(DMEU)和N,N-二甲基亞丙基脲(DMPU)或這些溶劑的混合物。
      9.根據(jù)上述權(quán)利要求中之一的純化20(S)-喜樹堿的方法,其特征在于,步驟d)中20(S)-喜樹堿晶體是通過過濾分離。
      10.由其中R1代表乙烯的式(I)的20(S)-乙烯-喜樹堿,制備其中R1代表乙基的式(I)20(S)-喜樹堿的方法,它包括以下步驟a)將一含水性堿和含20-乙烯-喜樹堿的原料混合,形成式(II)的化合物, 其中R1代表乙烯;Met代表一金屬;b)在有過渡金屬催化劑存在下氫化已得的混合物;c)酸化水相以形成喜樹堿的晶體;d)添加至少一種極性質(zhì)子溶劑;e)分離喜樹堿晶體。
      全文摘要
      本發(fā)明涉及一種純化20(S)-喜樹堿的方法,通過用一水性堿將20(S)-喜樹堿的內(nèi)酯環(huán)轉(zhuǎn)化為羧酸鹽,在有過渡金屬催化劑存在下氫化所得到的混合物,酸化水相以形成喜樹堿結(jié)晶體,添加一種極性質(zhì)子溶劑,任選地加熱和冷卻混合物,分離喜樹堿晶體。
      文檔編號C07D491/14GK1491228SQ02804991
      公開日2004年4月21日 申請日期2002年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月15日
      發(fā)明者雷納·索博塔, 阿明·拉普, 拉普, 雷納 索博塔 申請人:貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司
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