專利名稱：新的雙胺二硫酚衍生物及其放射性錸或放射性锝復(fù)合物；含有放射性錸復(fù)合物及碘化罌 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的雙胺二硫酚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽；其放射性錸或放射性锝復(fù)合物；含有放射性錸復(fù)合物以及碘化罌粟油的用于治療肝癌的組合物；以及用于治療肝癌的組合物的制備性試劑盒。
背景技術(shù)：
肝癌尤其影響著東方國家，包括韓國有較高的發(fā)病率和死亡率。早期肝癌可以采用手術(shù)治療，這時癌細(xì)胞還沒有出現(xiàn)轉(zhuǎn)移而且比較小。但是，隨著疾病的發(fā)展，手術(shù)治療變得無效。此時通常采用肝動脈栓塞治療。
正常肝組織通過肝門靜脈和動脈供應(yīng)血液和氧氣，尤其是，肝門靜脈和動脈分別負(fù)責(zé)血液總供應(yīng)的75％和25％，以及肝門靜脈和動脈分別負(fù)責(zé)氧氣總供應(yīng)的50％和50％。但是，對于肝癌組織，肝門靜脈負(fù)責(zé)90％的血液供應(yīng)?；谶@個事實，如果將堵塞毛細(xì)血管的栓塞物質(zhì)注射到肝癌患者的肝動脈，栓塞物質(zhì)主要流入肝癌組織，導(dǎo)致其栓塞化。一種栓塞物質(zhì)的例子為碘化罌粟油。
碘化罌粟油是一種脂溶性造影劑，通過碘化和酯化處理罌粟籽油獲得。碘化罌粟油已被用作造影劑用于淋巴結(jié)成像。38％重量的碘和其較高的粘度在室溫下很容易導(dǎo)致毛細(xì)血管栓塞化。因此，將碘化罌粟油注射到肝癌患者的肝動脈使得碘化罌粟油聚集在肝癌組織。利用這些信息，進行了多次嘗試以通過將裝配抗肝癌藥劑的碘化罌粟油注射到肝癌組織來治療肝癌。
已經(jīng)采用了以放射性同位素標(biāo)記碘化罌粟油并通過肝動脈給藥治療肝癌的方法。據(jù)報道，當(dāng)給藥于肝癌患者時，131I-標(biāo)記的碘化罌粟油聚集在肝癌組織(M.Nakajo等，通過肝癌患者的肝動脈輸注的碘-131碘化罌粟油的生物分布及體內(nèi)動力學(xué)，J.Nucl.Med.，291066-1077，1988)。而且也研究了體內(nèi)90Y-標(biāo)記的碘化罌粟油的分布(S-J Wang等，肝動脈注射后大鼠中釔-90碘化罌粟油的制備及生物分布，Eur.J.Necl.Med.，22233-236，1995)。但是，缺點在于I-131為同位素，不適合治療用，Y-90價格昂貴且很難成像，限制了其應(yīng)用。已經(jīng)發(fā)表了很多文章報道Re-188標(biāo)記來克服上述缺點(S-J Wang等，用發(fā)生器產(chǎn)生的188R放射性標(biāo)記碘化罌粟油用于治療肝腫瘤，Appl.Radiat.Isot.，47267-271，1996；S-J Wang等，通過肝腫瘤大鼠的肝動脈輸注的錸-188碘化罌粟油的生物分布，Eur.J.Nucl.Med.，2313-17，1996)。但是，這些文章中的方法需要改進，因為這些標(biāo)記方法復(fù)雜，標(biāo)記效率和穩(wěn)定性較差。
作為標(biāo)記方法的改進，本申請人描述了一種方法，根據(jù)該方法，雙胺二硫酚用放射性錸標(biāo)記然后溶解在碘化罌粟油中，參考韓國專利申請No.99-54469。根據(jù)該方法，水溶性雙胺二硫酚與溶解在鹽水溶液中的放射性錸反應(yīng)，形成脂溶性復(fù)合物，然后用碘化罌粟油抽提，從而具有了以方便的方式高效標(biāo)記的優(yōu)點。盡管具有如上的優(yōu)點，雙胺二硫酚錸復(fù)合物的脂肪溶解性較差，以至于容易通過擴散流出組織。因此，需要改進這些缺點，即在聚集在肝癌組織后，化合物不能在其中保留足夠長的時間。
同時，雙胺二硫酚具有如下通式1所示的結(jié)構(gòu)。Davison等人描述了多種陰離子取代的雙胺二硫酚復(fù)合物，以Tc-99m作為造影劑用于腎臟成像，其公開于1985年4月27日出版的歐洲專利申請No.135,160。
其中，R1到R12獨立地為氫，C1到C3的烷基，或-COOR(其中R為-CH3，-C2H5或-C3H7)；前提是，在R1到R12的取代基中，只有R3，R5，和R7到R10可以為-COOR。
含有中性脂溶性酯取代的雙胺二硫酚的試劑盒公開在韓國專利公開No.92-2167中。根據(jù)參考文獻(xiàn)，四氫噻唑通過還原二聚化制備N，N′-1，2-亞乙基雙-L-半胱氨酸衍生物及其酯(Blondeau等，Can.J.chem.，4546,1967)，利用該方法合成了配基并用Tc-99m標(biāo)記形成了中性脂溶性復(fù)合物，可以直接用于大腦中血流的成像。
美國專利No.5,980,860公開于1999年11月9日，描述了通過引入托烷基團合成雙胺二硫酚衍生物以用作防輻射藥物對多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白進行成像。

發(fā)明內(nèi)容
因此，鑒于上述的問題，完成了本發(fā)明，而且本發(fā)明的一個目的是提供一種新的雙胺二硫酚和其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一個目的是提供雙胺二硫酚衍生放射性錸復(fù)合物或雙胺二硫酚衍生放射性锝復(fù)合物。
本發(fā)明還有一個目的是提供一種含有新的雙胺二硫酚衍生放射性錸復(fù)合物的用于治療肝癌的組合物，其容易制備，并且制備后穩(wěn)定，其特征在于在肝癌組織中有較高和持續(xù)的聚集，因此能夠有效治療肝癌而沒有副作用。
具體而言，本發(fā)明的一個重要目的是提供治療肝癌的更有效的組合物，其補償了雙胺二硫酚錸復(fù)合物不能長時間在組織中保留的缺點，如韓國專利申請No.99-54469所述。
實施本發(fā)明的最佳方式本發(fā)明涉及一種新的雙胺二硫酚衍生物，具有長鏈烷基，如下通式2表示(下文稱作雙胺二硫酚衍生物)或者其藥用可接受的鹽；其放射性錸或放射性锝復(fù)合物；含有放射性錸復(fù)合物以及碘化罌粟油的用于治療肝癌的組合物；以及用于治療肝癌的組合物的制備性試劑盒。
本發(fā)明的雙胺二硫酚衍生物，如下通式2所示，以及其藥用可接受的鹽為新化合物并與放射性錸或放射性锝形成復(fù)合物。通過引入長鏈烷基，雙胺二硫酚衍生放射性錸復(fù)合物形成很強的范德華鍵。結(jié)果，在介質(zhì)碘化罌粟油中復(fù)合物更穩(wěn)定。此外，雙胺二硫酚衍生物的锝復(fù)合物在溶解于碘化罌粟油或室溫下呈液體的油中后，通過靜脈內(nèi)注射，可以作為造影劑顯象血液在肺中的流動。
其中R2，R3，R8到R14獨立地為氫或C1到C5的低級烷基；R4和R5獨立地為氫或C1到C5的低級烷基或者形成橋氧基(＝O)；R6和R7獨立地為氫或C1到C5的低級烷基或者形成橋氧基(＝O)，其中R2到R14至少一個為C6到C24的高級烷基，而且R4到R7不能同時形成兩個橋氧基(＝O)。
R1和R15獨立地為氫或者巰基保護基，例如苯甲?；?，乙酰氨基甲基，二苯甲基，乙氨基羰基，叔-丁基，三苯甲基和乙?；?，或者R1和R15一起形成S-S鍵；和n，o，p獨立地為1或2。
上述中，如果R1和R15為巰基保護基，應(yīng)將它們在標(biāo)記形成巰基時或之前立即移去。
在上述通式2中，作為用來制備治療肝癌的組合物，優(yōu)選其中R10為C6到C24的高級烷基的雙胺二硫酚衍生物，或者其可藥用鹽。更優(yōu)選地，可以采用其中R10為C8到C20的高級烷基的雙胺二硫酚衍生物，或者其可藥用鹽。此外，可以預(yù)期，其中R10為不帶有分枝的直鏈烷基的雙胺二硫酚衍生物，或者其可藥用鹽可以提供更多的治療效果。
在上述通式2中，可以優(yōu)選采用其中n，o和p都為1的雙胺二硫酚衍生物或者其可藥用鹽來制備治療肝癌的組合物。
此外，其中上述所有條件都能滿足；R2，R3，R13和R14都為甲基；R1，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R11，R12，和R15都為氫的雙胺二硫酚衍生物，或者其可藥用鹽是最優(yōu)選使用的。
同時，上述通式2中，R4和R5或R6和R7，可以獨立地為橋氧基(＝O)。如果化合物有兩個或多個橋氧基(＝O)，其作為成分用于治療肝癌組合物的合適性就降低。因此，優(yōu)選只帶有一個橋氧基(＝O)的化合物用于制備治療肝癌的組合物。
本發(fā)明用來治療肝癌的組合物含有雙胺二硫酚衍生放射性錸和碘化罌粟油的復(fù)合物。制備組合物的方法包含如下步驟將雙胺二硫酚衍生物，還原劑和添加劑與放射性錸或放射性锝反應(yīng)形成復(fù)合物，然后將復(fù)合物溶解在碘化罌粟油中。
此處所用的與雙胺二硫酚衍生物形成復(fù)合物的放射性錸為186Re或188Re，放射性锝為99mTc。還原劑用來還原放射性錸或放射性锝使其與雙胺二硫酚結(jié)合。還原劑可以為，例如，氯化錫，維生素C，氯化鐵，連二亞硫酸鹽或亞硫酸鈉，氯化錫尤其為優(yōu)選的?？梢蕴砑犹砑觿┯糜诜乐狗派湫酝凰貥?biāo)記副產(chǎn)物的形成，而且提高標(biāo)記效率，以及提高包括標(biāo)記的化學(xué)和物理穩(wěn)定性。添加劑可以是，例如，酒石酸，葡糖酸，葡庚糖酸，乳酸，MDP，乳糖，EDTA，2，5-二羥基苯甲酸，酒石酸尤其為優(yōu)選的。
考慮到用放射性錸或放射性锝的標(biāo)記過程，當(dāng)采用現(xiàn)有技術(shù)中公開的材料和方法(S-J Wang等，碘化罌粟油用發(fā)生器產(chǎn)生的188Re放射性標(biāo)記用于肝腫瘤治療，Appl.Radiat.Isot.，47267-271，1996)來標(biāo)記時，碳酸銨溶液煮沸，加入乙酸，然后在氮氣氣氛下蒸發(fā)，完成這一系列步驟需要5個小時。但是，用放射性錸標(biāo)記本發(fā)明的雙胺二硫酚衍生物在1小時內(nèi)完成，而且形成的復(fù)合物有優(yōu)異的穩(wěn)定性。
作為本發(fā)明組合物中的一種組分，碘化罌粟油如上所述為一種脂溶性物質(zhì)。1983年，Nakamura等人發(fā)現(xiàn)碘化罌粟油選擇性聚集在肝癌組織。本發(fā)明的組合物包含碘化罌粟油作為介質(zhì)，能夠聚集活性成分，雙胺二硫酚-放射性錸復(fù)合物或雙胺二硫酚-放射性锝復(fù)合物到肝癌組織或者肺組織。在組合物中碘化罌粟油的含量就是能夠溶解形成的雙胺二硫酚-放射性錸復(fù)合物的量。優(yōu)選地，相應(yīng)于1mg的雙胺二硫酚衍生物，碘化罌粟油的用量為0.5ml到50ml。
作為本發(fā)明的活性成分，雙胺二硫酚-放射性錸復(fù)合物為高度脂溶性的以至于能夠充分溶解于一種油基X-射線造影劑，碘化罌粟油中。因此，當(dāng)使用碘化罌粟油作為介質(zhì)時，與碘化罌粟油一起通過肝門動脈注射雙胺二硫酚-放射性錸復(fù)合物就會在肝癌組織的毛細(xì)血管形成栓塞，這樣，活性成分就會聚集。雙胺二硫酚-放射性錸復(fù)合物高度脂溶，從而其維持溶解在碘化罌粟油中并不擴散到周圍組織，因此復(fù)合物在癌組織中保留的時間和碘化罌粟油保留的時間一樣長，最終達(dá)到選擇性輻射的效果，就能夠選擇性清除腫瘤細(xì)胞。
關(guān)于制備本發(fā)明治療肝癌的組合物的具體方法，首先，雙胺二硫酚衍生物與放射性錸在還原劑和添加劑存在的條件下反應(yīng)形成復(fù)合物。向水溶液中的復(fù)合物添加碘化罌粟油，溶液混合均勻。脂溶性復(fù)合物與碘化罌粟油混合，混合物離心，分離成兩相。含有碘化罌粟油的較低相利用注射器移出，獲得本發(fā)明用于治療肝癌的組合物。
本發(fā)明的另一個實施方案為上述治療肝癌組合物的制備性試劑盒，其包含第一容器和第二容器，所述第一容器包含凍干的雙胺二硫酚衍生物，還原劑和添加劑；所述第二容器含有的碘化罌粟油可以直接用于離心。還原劑和添加劑如上所述。同時，放射性錸可以在使用前從其它來源即時提供。
此外，在上述治療肝癌的組合物的制備性試劑盒中，可以通過其它途徑提供碘化罌粟油，因此試劑盒的特征在于包含第一容器，所述第一容器含有凍干的雙胺二硫酚衍生物，還原劑和添加劑，因此，在用于治療肝癌的組合物中含有雙胺二硫酚-放射性錸復(fù)合物的制備性試劑盒也可利用。
此后，將結(jié)合各種實施例詳述本發(fā)明。這些實施例只有說明的目的，本發(fā)明并不限于這些實施例。
實施例1制備5-辛基-3，3，10，10-四甲基-1，2-二噻-5，8-二氮雜環(huán)癸烷(OTDD)部分合成A制備3，3，10，10-四甲基-1，2-二噻-5，8-二氮雜環(huán)癸烷(TDD)29g的2-2′-二硫代-雙(2-甲基丙醛)溶解在50mg甲苯磺酸(tosicacid)的280ml苯溶液中，逐滴加入12.6克2-甲基-1，2-二氨基丙烷，同時混合均勻。反應(yīng)混合物回流2小時移去水分。在減壓條件移去溶劑。殘留物溶于低沸點的石油醚中。然后，添加活性炭并將混合物過濾。濃縮濾液直至開始形成沉淀。結(jié)晶過濾，用冷石油醚清洗收集獲得淺黃色結(jié)晶。將獲得的結(jié)晶溶于乙醇并添加相同當(dāng)量的氰基硼氫化鈉，同時溫和攪拌。通過添加冰醋酸將溶液調(diào)整到pH5.0。在室溫下反應(yīng)持續(xù)2小時。然后，將反應(yīng)溶液加熱到60℃，攪拌6小時。此時，添加冰醋酸保持pH5.0直至反應(yīng)結(jié)束。6小時后，加入飽和氯化銨溶液(10ml)，將溶液再攪拌20分鐘。在減壓條件下，移去溶劑。獲得的殘留物加入1M氫氧化鈉溶液(5ml)然后溶解。獲得的溶液用氯仿(20ml)抽提。用飽和氯化鈉溶液清洗有機相，用無水硫酸鈉干燥。在減壓條件下從產(chǎn)物移走溶劑后，獲得淺棕色液體。
TLC(硅膠/乙醚∶正-己烷∶正-丙胺＝7∶3∶1)∶Rf＝0.31H-NMR(CDCl3)δ1.24(s，6H)，1.36(s，6H)，2.34(s，2H)，2.55～2.59(d，2H，J＝12.0Hz)，2.80(s，4H)，2.98～3.02(d，2H，J＝12.0Hz).MS(EIm/z)234.2(M+，12％)，130.2(100％)。
部分合成B制備OTDD在上述A部分制備的TDD(3.0g，12.8mmol)溶于乙腈(30ml)中，室溫下攪拌1小時。溶液中添加1-碘辛烷(2.24ml，12.2mmol)室溫下攪拌溶液12小時。反應(yīng)混合物過濾，濾液在減壓條件下蒸餾濃縮。濃縮物用制備用薄層色譜(乙醚∶正-己烷∶正-丙胺＝30∶30∶1)分離從而獲得淺黃色油(1.11g，3.20mmol，26.3％)。
TLC(硅膠/乙醚∶正-己烷∶正-丙胺＝7∶3∶1)∶Rf＝0.31H-NMR(CDCl3)δ0.88(t，3H，J＝6.8Hz)，1.21-1.38(m，24H)，1.52(t，2H，J＝7.1Hz)，1.83(bs，1H)，2.47-2.86(m，8H)。MS(EI m/z)346.4(M+，17％)，204.1(100％)。
實施例2制備5-十二烷基-3，3，10，10-四甲基-1，2-二噻-5，8-二氮雜環(huán)癸烷(DTDD)上述實施例1中A部分制備的TDD(3.0g，12.8mmol)溶于乙腈(30ml)中。添加碳酸鉀(17.7g，128mmol)，室溫下溶液攪拌1小時。向溶液中添加1-碘癸烷(3.06ml，12.2mmol)，室溫下溶液攪拌12小時。將反應(yīng)混合物過濾，通過減壓蒸餾對濾液進行濃縮。濃縮物用制備用薄層色譜(乙醚∶正-己烷∶正-丙胺＝30∶30∶1)分離從而獲得淺黃色油(1.49g，3.70mmol，30.3％)。
TLC(硅膠/乙醚∶正-己烷∶正-丙胺＝7∶3∶1)∶Rf＝0.7
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(t，3H，J＝6.8Hz)，1.22-1.35(m，32H)，1.52(t，2H，J＝7.1Hz)，1.96(bs，1H)，2.55-2.87(m，8H)。MS(EI m/z)402.4(M+，14％)，204.1(100％)。
實施例3制備5-十六烷基-3，3，10，10-四甲基-1，2-二噻-5，8-二氮雜環(huán)癸烷(HTDD)上述實施例1的A部分制備的TDD(1.75g，7.47mmol)溶于乙腈(20ml)中。添加碳酸鉀(10.3g，74.7mmol)，室溫下溶液攪拌1小時。向溶液中添加1-碘十六烷(2.35ml，7.1ml)，室溫下溶液攪拌12小時。將反應(yīng)混合物過濾，通過減壓蒸餾對濾液進行濃縮。濃縮物用制備用薄層色譜(乙醚∶正-己烷∶正-丙胺＝30∶30∶1)分離從而獲得淺黃色油(0.66g，1.40mmol，19.2％)。
TLC(硅膠/乙醚∶正-己烷∶正-丙胺＝7∶3∶1)∶Rf＝0.71H-NMR(CDCl3)δ0.88(t，3H，J＝6.8Hz)，1.23-1.35(m，40H)，1.52(t，2H，J＝7.1Hz)，2.05(bs，1H)，2.55-2.86(m，8H)。
實施例4制備N1-(2-(三苯甲基硫烷基(sulfanyl))乙基)-2-十六烷基-(2-(三苯甲基硫烷基)乙基)氨基)乙酰胺部分合成A制備2-(三苯甲基硫烷基)-1-乙胺2-氨乙基硫代氫氯化物(1.0g，8.6mmol)溶于乙?；?10ml)中并添加三苯甲醇(2.32g，8.6mmol)。在室溫下攪拌溶液1小時，然后通過減壓蒸餾濃縮。濾液用乙酸乙酯(50ml)稀釋并按序用3M氫氧化鈉水溶液，水，飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和氯化鈉水溶液清洗。有機相用無水硫酸鈉干燥，并在減壓條件下蒸餾獲得白色固體2-(三苯甲基硫烷基)-1-乙胺(2.32g，7.3mmol，85.2％)。
mp142-143℃TLC(硅膠/乙酸乙酯∶正-己烷＝1∶1)∶Rf＝0.11H-NMR(CDCl3)δ2.33(t，2H)，2.57(t，2H)。4.76(bs，2H)，7.21-7.31(m 9H)，7.42-7.45(m，6H)部分合成B制備N1-(2-(三苯甲基硫烷基)乙基)-2-溴乙酰胺2-(三苯甲基硫烷基)-1-乙胺(0.5g，1.6mmol)溶于二氯甲烷(10ml)然后添加三乙胺(0.22ml，1.6mmol)。向溶液中逐滴添加溴代乙酰溴(0.14ml，1.6mmol)的二氯甲烷(1ml)。獲得的溶液在室溫下攪拌15分鐘并加入水(30ml)。按序用1M鹽酸，水，飽和碳酸氫鈉水溶液，和飽和氯化鈉水溶液清洗有機相。用無水硫酸鈉干燥有機相，減壓蒸餾獲得白色固體N1-(2-(三苯甲基硫烷基)乙基)-2-溴代乙酰胺(0.67g，1.51mmol，94.2％)。
mp223-224℃TLC(硅膠/乙酸乙酯∶正-己烷＝3∶1)∶Rf＝0.451H-NMR(CDCl3)δ2.43(t，2H)，3.11(q，2H)，6.57(s，1H)，7.21-7.31(m，9H)，7.42-7.45(m，6H)部分合成C制備N1-(2-(三苯甲基硫烷基)乙基)-2-((2-(三苯甲基硫烷基)乙基)氨基)乙酰胺N1-(2-(三苯甲基硫烷基)乙基)-2-溴代乙酰胺(0.5g，1.1mmol)溶于二氯甲烷(5ml)然后添加三乙胺(0.23ml，1.6mmol)。向溶液中添加2-(三苯甲基硫烷基)-1-乙胺(0.4g，1.1mmol)，獲得的溶液在室溫下攪拌16小時。用無水硫酸鈉干燥有機相。減壓條件下移走溶劑。用柱層析純化產(chǎn)物獲得白色固體N1-(2-(三苯甲基硫烷基)乙基)-2-((2-(三苯甲基硫烷基)乙基)氨基)乙酰胺(0.4g，0.6mmol，55.3％)。
mp88-92℃TLC(硅膠/乙酸乙酯∶正-己烷＝2∶1)∶Rf＝0.41H-NMR(CDCl3)δ2.37(q，4H)，2.46(t，2H)，3.04(s，2H)，3.08(q，2H)，7.18-7.30(m，18H)，7.39-7.44(m，12H)
部分合成D制備N1-(2-(三苯甲基硫烷基)乙基)-2-(十六烷基(2-(三苯甲基硫烷基)乙基)氨基)乙酰胺N1-(2-(三苯甲基硫烷基)乙基)-2-((2-(三苯甲基硫烷基)乙基)氨基)乙酰胺(0.1g，0.15mmol)溶于無水乙腈(5ml)中，并添加碳酸鉀(9243mg，1.5mmol)。產(chǎn)生的溶液在室溫下攪拌1小時，并添加1-碘己烷(32μl，0.097ml)的氯仿(1.5ml)。溶液在45℃攪拌12小時。減壓條件下移去溶劑，添加氯仿(10ml)后，過濾溶液，濾液通過柱層析濃縮和純化獲得黃色固體N1-(2-(三苯甲基硫烷基)乙基)-2-(十六烷基(2-(三苯甲基硫烷基)乙基)氨基)乙酰胺(44mg，32.5％)。
mp188-193℃TLC(硅膠/乙酸乙酯∶正-己烷＝2∶1)∶Rf＝0.81H-NMR(CDCl3)δ0.88(t，2H)，1.23-1.35(m，30H)，2.37(q，4H)，2.46(t，2H)，3.04(s，2H)，3.08(q，2H)，7.18-7.30(m，18H)，7.39-7.44(m，12H)實施例5制備188Re-OTDDOTDD(0.5mg，1.45μmol)和葡庚糖酸(200mg，960μmol)與0.1M的鹽酸溶液(0.125ml)混合并添加二水氯化亞錫(10mg，44μmol)的0.0132M鹽酸溶液(1ml)。向混合液中添加188Re-高錸酸溶液(20mCi，2.5ml)，產(chǎn)生的溶液在100℃溫育1小時。產(chǎn)物的得率為41.5％。
ITLC-SG(乙酸乙酯)∶Rf＝0.9實施例6制備188Re-DTDDDTDD(0.5mg，1.24μmol)溶于乙醇(0.1ml)中，添加溶于10.2MHCl水溶液(50μl)的錫粉(5mg，42μmol)。向混合液中添加葡庚糖酸(200mg，960μmol)溶液(1ml)，然后添加188Re-高錸酸水溶液(20mCi，3ml)。產(chǎn)生的溶液在100℃水浴溫育1小時。產(chǎn)物的得率為23.3％。
ITLC-SG(乙酸乙酯)∶Rf＝0.9
實施例7制備188Re-HTDDHTDD(0.5mg，1.09μmol)溶于乙醇(0.1ml)中，并添加溶于10.2MHCl水溶液(50μl)的錫粉(5mg，42μmol)。向混合液中添加葡庚糖酸(200mg，960μmol)溶液(1ml)，然后添加188Re-高錸酸水溶液(20mCi，3ml)。產(chǎn)生的溶液在100℃水浴溫育1小時。產(chǎn)物的得率為14.3％。
ITLC-SG(乙酸乙酯)∶Rf＝0.9實施例8在碘化罌粟油中制備188Re-標(biāo)記的化合物向上述實施例4到6制備的188Re-標(biāo)記的反應(yīng)混合物中添加碘化罌粟油(5ml)，混合均勻后在3000rpm離心10分鐘。移去上清液加入2ml鹽水?；旌暇鶆颍芤涸俅卧?000rpm離心10分鐘，移去上清液回收較低相的碘化罌粟油。
試驗例1觀察188Re-標(biāo)記的化合物在動物組織中聚集增加以及保留時間延長。
小鼠(ICR)通過尾靜脈注射實施例7制備的188Re-標(biāo)記化合物的碘化罌粟油溶液進行給藥。測量組織中分布的放射性，以及每個組織的重量以計算相對于給藥的總放射性，每克單位組織的放射性的百分比。
因為在肺部和肝癌中的放射聚集機制相似，很方便檢測患有肝癌的小鼠肺部中聚集的放射水平。如表1到4所示，相對于不帶長的側(cè)鏈的化合物，長的側(cè)鏈化合物(表2到4)更容易聚集在肺部，清除率較慢(表1)。因此，可以推斷，帶有長側(cè)鏈的雙胺二硫酚衍生物的放射性錸復(fù)合物對于治療肝癌有效。
表1小鼠體內(nèi)188Re-TDD和碘化罌粟油溶液的生物分布 表2小鼠體內(nèi)188Re-OTDD和碘化罌粟油溶液的生物分布
表3小鼠體內(nèi)188Re-DTDD和碘化罌粟油溶液的生物分布 表4小鼠體內(nèi)188Re-HTDD和碘化罌粟油溶液的生物分布
工業(yè)實用性從上述說明書可見，本發(fā)明提供了新的雙胺二硫酚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及其放射性錸或放射性锝復(fù)合物。本發(fā)明也提供了治療肝癌的組合物，其含有雙胺二硫酚衍生物-放射性锝復(fù)合物，可以很容易的制備而且制備后很穩(wěn)定，其特征在于其在肝癌組織中的高效聚集和保留，因此能夠達(dá)到治療肝癌的效果又沒有任何副作用。
雖然本發(fā)明的優(yōu)選實施例為了說明的目的已經(jīng)公開，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該意識到，只要不離開在所附權(quán)利要求中公開的精神和范疇，可以進行各種修改，添加和替換。
權(quán)利要求
1.一種通式2所示的雙胺二硫酚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R2，R3，R8到R14獨立地為氫或具有C1到C5的低級烷基；R4和R5獨立地為氫或含C1到C5的低級烷基或者形成橋氧基(＝O)；R6和R7獨立地為氫或含C1到C5的低級烷基或者形成橋氧基(＝O)，其中R2到R14中至少一個為含C6到C24的高級烷基，而且R4到R7不能同時形成兩個橋氧基(＝O)；R1和R15獨立地為氫或者巰基保護基，例如苯甲?；?，乙酰氨基甲基，二苯甲基，乙氨基羰基，叔-丁基，三苯甲基和乙酰基，或者R1和R15一起形成S-S鍵；和n，o，p獨立地為1或2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙胺二硫酚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R10為含C6到C24的高級烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙胺二硫酚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R10為含從C8到C20的高級烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或權(quán)利要求3所述的雙胺二硫酚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R10為不帶分枝的直鏈烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的雙胺二硫酚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中n，o，和p均為1。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的雙胺二硫酚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2，R3，R13和R14均為甲基，R1，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R11，R12，和R15都為氫。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙胺二硫酚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4和R5形成橋氧基(＝O)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙胺二硫酚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R6和R7形成橋氧基(＝O)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1到8中任一項所述的雙胺二硫酚衍生物與放射性錸或放射性锝的復(fù)合物。
10.一種用于治療肝癌的組合物，其含有根據(jù)權(quán)利要求1到8中任一項所述的雙胺二硫酚衍生物與放射性錸的復(fù)合物和碘化罌粟油。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的用于治療肝癌的組合物的藥學(xué)上可接受的非熱源性無菌制備性試劑盒，其包括第一容器和第二容器，所述第一容器含有權(quán)利要求1-8中任一項所述的凍干的雙胺二硫酚衍生物，還原劑及添加劑；所述第二容器含有碘化罌粟油。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的用于治療肝癌的組合物的藥學(xué)上可接受的非熱源性無菌制備性試劑盒，其中還原劑和添加劑分別為氯化錫和酒石酸。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的用于治療肝癌的組合物中的雙胺二硫酚衍生物—放射性錸復(fù)合物的藥學(xué)上可接受的非熱源性無菌制備性試劑盒，其包括的第一容器含有權(quán)利要求1到8中任一項所述的凍干的雙胺二硫酚衍生物，還原劑和添加劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的雙胺二硫酚衍生物—放射性錸復(fù)合物的藥學(xué)上可接受的非熱源性無菌制備性試劑盒，其中還原劑和添加劑分別為氯化錫和酒石酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的雙胺二硫酚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽；其放射性錸或放射性锝復(fù)合物；治療肝癌的組合物，其含有放射性錸復(fù)合物以及碘化罌粟油；以及用于治療肝癌的組合物的制備性試劑盒。在本發(fā)明的組合物中，雙胺二硫酚衍生物為新化合物，其中長鏈烷基引入雙胺二硫酚，能夠很容易地形成其放射性锝或放射性錸復(fù)合物并且導(dǎo)致與碘化罌粟油形成較強的范德華鍵。結(jié)果，在介質(zhì)碘化罌粟油中，復(fù)合物更加穩(wěn)定，從而使得本發(fā)明的組合物在通過肝動脈注射到肝癌組織時表現(xiàn)出較高的聚集率，從而能夠?qū)崿F(xiàn)有效治療肝癌。
文檔編號C07C323/41GK1531526SQ02806905
公開日2004年9月22日 申請日期2002年3月8日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月19日
發(fā)明者鄭載民, 金永周, 李潤相, 李東洙, 鄭俊基, 李明哲 申請人:財團法人Seoul大學(xué)校產(chǎn)學(xué)協(xié)力財團