一種結(jié)晶型乙磺酸尼達(dá)尼布的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及結(jié)晶型3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-哌 嗪-1-基）_甲基羰基）-N-甲基-氨基）_苯氨基）-1_苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二 氫吲哚酮單乙磺酸鹽（乙磺酸尼達(dá)尼布）的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 乙磺酸尼達(dá)尼布（Nintedanibesylate)，化學(xué)名為 3_Z-[l-(4-(N-((4-甲基-哌 嗪-1-基）_甲基羰基）-N-甲基-氨基）-苯氨基）-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二 氫吲哚酮單乙磺酸鹽化合物，結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0003]
[0004] 乙磺酸尼達(dá)尼布是勃林格殷格翰公司開發(fā)的，為2-吲哚滿酮類的衍生物，是三聯(lián) 血管激酶抑制劑，用于治療特發(fā)性肺纖維化，并且為一種潛在的肝衰竭和癌癥治療藥物，包 括轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)、卵巢癌、前列腺癌、結(jié)腸癌和腎細(xì)胞癌等。
[0005] 乙磺酸尼達(dá)尼布的合成方法很多，有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的方法總結(jié)如下：
[0006] (l)PCT專利WO2012068441A2中制備尼達(dá)尼布的方法如下：
[0008] 該方法以6-甲氧基羰基-2-氧代二氫吲哚為起始原料，先依次進(jìn)行取代反應(yīng)，縮 合，脫保護(hù)，還原等步驟制備尼達(dá)尼布。該方法的缺點(diǎn)在于合成過程中使用金屬催化劑合成 步驟長，其中有一步縮合反應(yīng)反應(yīng)時(shí)間長需要l〇4°C下反應(yīng)3. 5小時(shí)，常溫下反應(yīng)5天得到 產(chǎn)物，耗時(shí)長。
[0009] 中國專利CN101883756A是原研公司發(fā)表的專利公開了一種制備乙磺酸尼達(dá)尼布 的方法，方法如下：
[0011] 該專利公開的制備方法與WO2012068441A中公開的制備方法類似，該方法在制備 過程中用到Pd/c金屬催化劑，且合成步驟長，總收率低，生產(chǎn)成本較高，不適合工業(yè)化生 產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種合成步驟較短，易 于純化，操作簡單，收率較高的結(jié)晶型的3-Z-[l-(4-(N_((4-甲基-哌嗪-1-基）_甲基羰 基）-N-甲基-氨基）-苯氨基）-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮單乙磺 酸鹽的制備方法。
[0013] 為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明人通過大量試驗(yàn)研究，最終獲得了如下技術(shù)方 案：
[0014] -種結(jié)晶型乙磺酸尼達(dá)尼布的制備方法，包括下列步驟：
[0015] (1)將式（B)化合物與酰氯化試劑氯乙酸酐反應(yīng)得酰氯化物（C):
[0016]
[0017] (2)式（C)化合物與原苯甲酸三甲酯縮合反應(yīng)得到式⑶化合物：
[0018]
[0019] (3)式（D)化合物脫保護(hù)得式（E)化合物：
[0020]
[0021] (4)式（E)化合物與N-(4-氨基苯基）-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙酰胺 縮合得式（F)化合物：
[0022]
[0023] (5)式（F)與乙磺酸成鹽得式㈧乙磺酸尼達(dá)尼布：
[0025] 所得式（A)化合物為結(jié)晶性乙磺酸尼達(dá)尼布。
[0026] 優(yōu)選地上述乙磺酸尼達(dá)尼布的制備方法，其特征在于：步驟（1)的反應(yīng)需要無水 無氧，保護(hù)氣體選自氮?dú)?、氬氣、氦氣的一種或多種；反應(yīng)溶劑選自甲苯、乙酸正丁酯的一種 或多種；逼晶溶劑選自甲基環(huán)己烷、環(huán)己烷的一種或多種；洗滌溶劑選自冰甲醇、乙醚、甲 基環(huán)己烷、環(huán)己烷的一種或多種。
[0027] 進(jìn)一步優(yōu)選地上述乙磺酸尼達(dá)尼布的制備方法，其特征在于：步驟（1)中的保護(hù) 氣體為氮?dú)猓磻?yīng)溶劑為甲苯，析晶溶劑為環(huán)己烷，洗滌溶劑為冰甲醇。
[0028] 優(yōu)選地上述乙磺酸尼達(dá)尼布的制備方法，其特征在于：步驟（2)的反應(yīng)溫度為 95-105°C，反應(yīng)時(shí)間為7-9小時(shí)，乙酸酐用量為式（C)的3. 0-3. 4倍（M/M);反應(yīng)溶劑的倍 量是式（C)的3-5倍；洗滌溶劑選自甲苯、乙酸乙酯、乙醚的一種或多種。
[0029] 進(jìn)一步優(yōu)選地上述乙磺酸尼達(dá)尼布的制備方法，其特征在于：步驟（2)中的反應(yīng) 溫度為100°C，反應(yīng)時(shí)間為7. 5h，所述的乙酸酐的用量為式（C)的3. 1倍，所述的反應(yīng)溶劑 的倍量是式（C)的4. 2倍，洗滌溶劑為甲苯、乙酸乙酯的混合溶劑。
[0030] 優(yōu)選地上述乙磺酸尼達(dá)尼布的制備方法，其特征在于：步驟（3)中所用的堿選自 氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉的一種或多種；反應(yīng)溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙 醇和戊醇的一種或多種；析晶溫度為-20_25°C。
[0031] 進(jìn)一步優(yōu)選地上述乙磺酸尼達(dá)尼布的制備方法，其特征在于：步驟（3)中所用的 堿為氫氧化鉀，反應(yīng)溶劑為乙醇，析晶溫度為-10°c。
[0032] 優(yōu)選地上述乙磺酸尼達(dá)尼布的制備方法，其特征在于：步驟（4)中的反應(yīng)溶劑選 自甲醇、二甲基亞砜的一種或多種；反應(yīng)時(shí)間為2. 5-8h。
[0033] 進(jìn)一步優(yōu)選地上述乙磺酸尼達(dá)尼布的制備方法，其特征在于：步驟（4)中的反應(yīng) 溶劑為甲醇和二甲基亞砜的混合溶劑，反應(yīng)時(shí)間為2. 5h。
[0034] 優(yōu)選地上述乙磺酸尼達(dá)尼布的制備方法，其特征在于：步驟（5)中的反應(yīng)溶劑選 自甲醇、二甲基亞砜的一種或多種；所用溶劑倍量為式（F)的5-7倍，析晶方式為蒸干溶劑、 惰性溶劑析晶、加晶種析晶的一種或多種；打漿溶劑選自異丙醇、丙酮的一種或多種。
[0035] 進(jìn)一步優(yōu)選地上述乙磺酸尼達(dá)尼布的制備方法，其特征在于：步驟（5)中所用的 溶劑為甲醇，析晶方式為蒸干溶劑，打漿溶劑為丙酮。
[0036] 本發(fā)明人在研究過程中，發(fā)現(xiàn)了一種制備結(jié)晶型乙磺酸尼達(dá)尼布的新方法。與現(xiàn) 有方法相比較，該方法具有合成步驟較短，操作簡單，易于純化，收率高，終產(chǎn)品穩(wěn)定的優(yōu) 點(diǎn)。另外，本發(fā)明有效避免了使用金屬催化劑，同時(shí)大大縮小了反應(yīng)步驟，從而降低了反應(yīng) 難度，進(jìn)而簡化了后處理、提高了收率和大幅度降低了反應(yīng)成本，利于工業(yè)化大生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0037] 以下通過實(shí)施例形式對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，但不應(yīng)將此理 解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均 屬于本發(fā)明的范圍。
[0038] 實(shí)施例1結(jié)晶型乙磺酸尼達(dá)尼布的制備
[0039] (1)1-(氯乙酰氯基）-2_氧代二氫吲哚-6-甲酸甲酯（式（〇)的合成
[0040] 在3000mL的四口圓底燒瓶中，安裝機(jī)械攪拌，回流冷凝管，溫度計(jì)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下向 圓底燒瓶中加入1500mL甲苯、240g6-甲氧基羰基-2-氧代二氫吲哚、272g氯乙酸酐，開啟 攪拌，升溫至80~90°C，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)6小時(shí)，關(guān)閉加熱自然降至80°C，加入600ml環(huán)己烷， 繼續(xù)攪拌降溫，降至室溫，有固體析出，抽濾，濾餅用冰乙醇洗滌真空干燥，得233. 6g。收率： 78%〇
[0041] (2) (1_(氯乙酰基）-3_[甲氧基（苯基）亞甲基]-2-氧代二氫吲哚-6-甲酸甲酯