專利名稱：加波沙朵顆粒制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有加波沙朵的顆粒狀產(chǎn)品，用于其制備的熔化制粒方法，以及由所述顆粒產(chǎn)品制備的固體藥物單位劑型。
背景技術(shù)：
固體、成型的藥物單位劑型例如片劑是通過將粉末或小顆粒形式的干燥成分壓縮而制備的。用于片劑壓縮的方法和賦形劑是本領(lǐng)域眾所周知的。用于特定制劑的藥物賦形劑的選擇在很大程度上取決于包括活性成分的壓片特性在內(nèi)的活性成分的物理/化學(xué)特性。
用于制片的可再現(xiàn)定量配料要求所有的干燥成分具有良好的流動性。在某些情況下，如果活性成分具有良有好流動性，通過該成分的直接壓縮就可制備片劑。然而，在很多情況下，如果活性物質(zhì)的粒徑很小，活性物質(zhì)就會粘結(jié)從而具有不良的流動性。為了確保最理想的流動性和保證化合物的均勻混合物，一般通過將活性成分單獨或者與填充劑或其它常規(guī)片劑成分一起制粒來制備活性混合物和賦形劑的附聚物。
一種這樣的制粒方法是“濕法”制粒法。使用這種方法，是把干燥固體(活性成分、粘合劑等)混合，并用水或另外的潤濕劑(例如醇)將其濕潤，濕潤的固體形成附聚物或顆粒。繼續(xù)進行混和直至達到所要求的均勻粒徑，隨后把顆粒產(chǎn)品干燥。
該“濕法”制粒方法被廣泛地應(yīng)用于其中水可以用作潤濕劑的粉末或精細顆粒的制粒。具有以下結(jié)構(gòu)式 的化合物加波沙朵是一種頗有價值的催眠藥。該化合物被認為對于治療睡眠障礙具有特別的價值(US專利5929,065)。在活性成分是酸性反應(yīng)加成鹽、特別是鹽酸鹽形式的加波沙朵的情況下，濕法制粒技術(shù)就存在很多問題。對于其它酸性反應(yīng)鹽例如氫溴酸鹽，預(yù)計也會存在類似的問題。
可以用含有玉米淀粉、乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和羥丙基纖維素的加波沙朵鹽酸鹽的濕顆粒制片而不存在技術(shù)問題。然而，在加工該產(chǎn)品時發(fā)現(xiàn)，壓片設(shè)備發(fā)生腐蝕。壓片設(shè)備的一些部件是由鋼和鐵制造的，在顆粒與設(shè)備接觸幾個小時后就能發(fā)現(xiàn)這些部件的腐蝕。在該腐蝕過程中，由于加波沙朵鹽酸鹽水溶液的低pH值，三價鐵離子就從設(shè)備中釋放出?；蛟S，加波沙朵還能夠與三價鐵離子形成可能有顏色的絡(luò)合物。
由于大多數(shù)壓片設(shè)備具有含鐵部件，所以在壓片過程中完全避免鐵是不可能的。
本發(fā)明所描述的制備方法正是著眼于上述問題的解決。通過使用無水賦形劑和使用無水粘合劑的熔化制粒法可以將水加以避免。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供含有加波沙朵鹽酸鹽的顆粒制劑，該顆粒制劑可用于制備含有加波沙朵鹽酸鹽的在貯藏狀態(tài)下穩(wěn)定的固體、成型藥物單位劑型。提供具有合適的釋放特性的加波沙朵鹽酸鹽的顆粒制劑也是本發(fā)明的目的。
發(fā)明概述本發(fā)明特別包括下列單獨或組合的方面顆粒狀產(chǎn)品，其中含有活性成分加波沙朵，以及除活性成分之外可以呈顆粒狀產(chǎn)品形式的其它成分。固體藥物單位劑型通常包含各種其它的常規(guī)賦形劑例如另外的填充劑、粘合劑、崩解劑，和任選少量潤滑劑、著色劑和甜味劑。
賦形劑的選擇在很大程度上取決于活性成分的物理/化學(xué)特性，包括活性成分的壓片特性和最終組合物的穩(wěn)定性。
適用于制備本發(fā)明固體單位劑型的填充劑包括糖(山梨醇、甘露醇、葡萄糖、蔗糖)、乳糖、磷酸鈣、淀粉、玉米淀粉、改性淀粉、微晶纖維素、硫酸鈣、碳酸鈣。填充劑應(yīng)當是無水，且優(yōu)選不吸濕的。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，使用玉米淀粉或磷酸鈣，或者聯(lián)合使用玉米淀粉與磷酸鈣。
可以將填充劑在制粒后加到顆粒產(chǎn)品中或與之混合，或者可以將填充劑與活性成分一起制?；蛘哌@兩種情況都包括。
崩解劑包括羥乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚維酮、低取代的羥丙基纖維素、改性淀粉、預(yù)凝膠化淀粉和天然淀粉。
潤滑劑的實例包括硬脂酸金屬鹽(硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉)、硬脂酸、蠟、氫化植物油、滑石粉、膠態(tài)二氧化硅和苯甲酸鈉。
優(yōu)選地，所述賦形劑是無水且不吸濕的。
熔化顆粒狀產(chǎn)品包含a)5-40％的親水性熔化粘合劑，b)0-90％的填充劑，和c)作為游離堿、作為水合物或作為其可藥用酸加成鹽的加波沙朵。
適宜地，熔化顆粒狀產(chǎn)品含有50-90％的填充劑。
用于本發(fā)明顆粒狀產(chǎn)品的合適的填充劑包括糖(山梨醇、甘露醇、葡萄糖、蔗糖)、磷酸鈣(磷酸氫鈣、磷酸鈣和無水磷酸鈣)、淀粉、改性淀粉、微晶纖維素、硫酸鈣和碳酸鈣。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，與加波沙朵的可藥用鹽一起形成顆粒的填充劑是無水磷酸鈣。在另外的優(yōu)選實施方案中，該填充劑是無水磷酸鈣和玉米淀粉的混合物。
適宜地，親水性熔化粘合劑以5-30％或10-20％的量，或者更優(yōu)選地以大約10-15％的量加入。最優(yōu)選地，當填充劑是CaHPO4時，親水性熔化粘合劑以10-12％的量加入。
在本發(fā)明的一個實施方案中，該親水性熔化粘合劑是式HO-(CH2CH2O)n-H所示的聚乙二醇，其可以以各種不同的平均分子量使用。平均分子量為1000-10000的PEG適合于制備本發(fā)明顆粒產(chǎn)品。PEG3000(平均分子量大約為3000的PEG)的熔化范圍是48-54℃；PEG4000的熔化范圍是50-58℃，PEG6000的熔化范圍是55-63℃，PEG8000的熔化范圍是60-63℃。
其它聚醚二醇例如聚丙二醇、聚乙二醇酯或酸以及聚氧化丙烯、聚氧化乙烯和它們的共聚物也可用作親水性熔化粘合劑。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選方案中，該熔化粘合劑是PEG6000。
活性成分以最高達顆粒狀產(chǎn)品的50％的適當量存在于顆粒狀產(chǎn)品中。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，活性成分的量在30％以下，并且優(yōu)選為2-25％。在最優(yōu)選的實施方案中，活性成分的量為3-10％。上面的所有百分比皆按活性化合物計算，并且在本文中是這樣使用，％意指％(w/w)。
本發(fā)明還涉及制備含有加波沙朵可藥用鹽的顆粒狀產(chǎn)品的方法，包括將干燥成分混合，同時將其加熱至親水性熔化粘合劑熔點以上的溫度，然后實施機械加工直至形成均勻的顆粒狀產(chǎn)品。優(yōu)選地，組分在一個步驟中制粒，改步驟從總量的所有成分開始。如有潤滑劑，則在臨壓片之前將其加入。
當制粒劑為PEG6000時，制粒操作的適宜溫度為60-85℃。制粒可以在裝配有混合裝置的轉(zhuǎn)鼓、流動床或適于進行制粒的可引入熱的任何其它裝置中進行。
將制粒劑與其它成分(即活性成分和填充劑)在加熱之前干混合?；蛘撸瑢⒅屏┤刍?，并連續(xù)地加入或噴霧到其它成分的攪拌混合物中。
將制?；旌衔锛訜嵋允怪屏┗旧先刍?，其后繼續(xù)加熱并進行機械加工或攪拌直至達到所要求的粒徑。將該顆粒狀產(chǎn)品冷卻至制粒劑熔點以下的溫度。為了獲得均勻的顆粒，可以在加熱和冷卻的整個過程持續(xù)攪拌或運轉(zhuǎn)顆粒狀產(chǎn)品。
或者，制粒可在流動床設(shè)備上進行。使用此技術(shù)時，將熔化的制粒劑加到流動床的其它組分中。在該技術(shù)的一個具體實施方案中，將該制粒劑噴霧到流動床中。流動床熔化制粒也可以像DE 21 27 683所描述的那樣進行。
在最后的實施方案中，本發(fā)明包括含有熔化顆粒狀產(chǎn)品的組合物，所述熔化顆粒狀產(chǎn)品含有加波沙朵和常規(guī)藥物賦形劑。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明組合物呈固體、成型藥物單位劑型，即片劑的形式。在本發(fā)明的一個實施方案中，片劑是通過直接壓縮制得的。
固體而成型的藥物單位劑型可以用壓制片劑的常規(guī)方法和裝置來制備。
藥物單位劑型可任選用本領(lǐng)域已知的技術(shù)和本領(lǐng)域已知的包衣劑包衣。用市售的薄膜包衣懸浮液可獲得良好的效果。
以下通過實施例對本發(fā)明進行舉例說明。然而，這些實施例只是用來舉例說明本發(fā)明，不應(yīng)當理解為是對本發(fā)明的限制。
實施例1制備含有加波沙朵鹽酸鹽作為活性成分的熔化顆粒狀產(chǎn)品，并壓制含有5mg活性成分的200mg片劑。
制粒成分活性成分 15.75g(3.15％)聚乙二醇6000 58.4g(11.68％)無水磷酸氫鈣 412.4g(82.47％)在流動床中熔化制粒將流動床的入口空氣溫度設(shè)定為90℃。在流動床中把磷酸氫鈣與加波沙朵和PEG6000合并在一起并混合。在達到PEG的熔點后，將該工序繼續(xù)進行3-5分鐘，同時將溫度升至65-80℃。將顆粒狀產(chǎn)品冷卻，并讓其通過1mm的網(wǎng)篩。
在高速剪切混合機中熔化制粒把包有熱套層的高速剪切混合機的溫度調(diào)整器設(shè)定在80℃。將磷酸氫鈣與加波沙朵和PEG6000在混合機中合并在一起，并以1200rpm的轉(zhuǎn)速混合直至測量到馬達的峰值功率消耗。繼續(xù)以800rpm混和2-4分鐘，同時讓溫度升至60-75℃。將顆粒產(chǎn)品冷卻，并讓其通過1mm的網(wǎng)篩。
篩析幾何重量平均直徑(dgw)100-250μm幾何標準偏差(Sg) 2-3片劑成分熔化顆粒 500g(97.3％)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 10.3g(2％)硬脂酸鎂 3.6g(0.7％)
硬脂酸鎂通過0.2mm的網(wǎng)篩。將加波沙朵熔化顆粒與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合。加入硬脂酸鎂并混合。將所得組合物加到裝配有5.5×8mm橢圓沖孔的Korch PH 106壓片機中，并將該混合物壓成具有200mg的芯的片劑。
實施例2下面的實驗以與上面類似的方式進行活性成分 5％PEG6000 14.6％玉米淀粉 77.7％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 2％硬脂酸鎂 0.7％實施例3活性成分 4.2％PEG6000 10.5％無水CaHPO430.3％玉米淀粉 30.3％微晶纖維素 20％羥乙酸淀粉鈉 4％硬脂酸鎂 0.7％通過上述方法形成的片劑的實驗顯示，沒有發(fā)現(xiàn)設(shè)備的侵蝕現(xiàn)象，并且片劑在貯藏狀態(tài)下是非常穩(wěn)定的。同樣，該片劑的溶解時間是令人滿意的。
權(quán)利要求
1.含有作為游離堿、作為水合物或作為其可藥用酸加成鹽的加沙朵以及賦形劑和填充劑的熔化顆粒狀產(chǎn)品。
2.權(quán)利要求1的顆粒狀產(chǎn)品，其中加波沙朵的可藥用鹽為鹽酸鹽。
3.權(quán)利要求1-2任一項的顆粒狀產(chǎn)品，其中填充劑主要由CaHPO4組成。
4.權(quán)利要求1-2任一項的顆粒狀產(chǎn)品，其中填充劑主要由玉米淀粉組成。
5.權(quán)利要求1-2任一項的顆粒狀產(chǎn)品，其中填充劑是玉米淀粉和CaHPO4的組合。
6.權(quán)利要求1-5任一項的顆粒狀產(chǎn)品，其中制粒是在聚乙二醇存在下進行的。
7.權(quán)利要求6的顆粒狀產(chǎn)品，其中親水性熔化粘合劑是平均分子量為約1000-10000的聚乙二醇。
8.權(quán)利要求6-7任一項的顆粒狀產(chǎn)品，其中親水性熔化粘合劑是平均分子量為約3000-8000的聚乙二醇。
9.權(quán)利要求6-8任一項的顆粒狀產(chǎn)品，其中親水性熔化粘合劑為PEG6000。
10.權(quán)利要求6-9任一項的顆粒狀產(chǎn)品，其中PEG的含量為10-25％。
11.制備權(quán)利要求1-10任一項的顆粒狀產(chǎn)品的方法，包括將含有a)熔點為40℃-100℃的親水性粘合劑，b)0-90％的填充劑和c)作為游離堿、作為水合物或作為其可藥用加成鹽的加波沙朵的混合物加熱并機械加工至親水性熔化粘合劑熔點以上的溫度，直至形成均勻的顆粒產(chǎn)品。
12.權(quán)利要求11的方法，其中親水性粘合劑的熔化溫度為60℃-85℃。
13.權(quán)利要求1-12任一項的熔化顆粒狀產(chǎn)品，所述產(chǎn)品可通過下述方法獲得將含有a)熔點為40℃-100℃的親水性粘合劑，b)0-90％的填充劑和c)作為游離堿、作為水合物或作為其可藥用加成鹽的加波沙朵的混合物加熱并機械加工至親水性熔化粘合劑熔點以上的溫度，直至形成均勻的顆粒產(chǎn)品。
14.權(quán)利要求13的熔化顆粒狀產(chǎn)品，所述產(chǎn)品可通過下述方法獲得將含有熔點為60℃-85℃的親水性粘合劑的混合物加熱并機械加工。
15.包含權(quán)利要求1-10或13-14任一項的熔化顆粒狀產(chǎn)品和常規(guī)藥物賦形劑的組合物。
16.權(quán)利要求15的組合物，其中所述組合物呈固體、成型藥物單位劑型的形式。
17.權(quán)利要求16的固體、成型藥物單位劑型，其中所述劑型是包衣的。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有酸加成鹽形式的加波沙朵的顆粒狀產(chǎn)品，用于其制備的熔化制粒方法，以及由所述加波沙朵顆粒狀產(chǎn)品制備的固體藥物單位劑型。
文檔編號C07D498/04GK1511026SQ02810458
公開日2004年7月7日 申請日期2002年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月21日
發(fā)明者M·O·埃勒馬, L·安德雷森, P·霍爾姆, , M O 埃勒馬, 呂咨 申請人:H·隆德貝克有限公司, H 隆德貝克有限公司