国产精品1024永久观看,大尺度欧美暖暖视频在线观看,亚洲宅男精品一区在线观看,欧美日韩一区二区三区视频,2021中文字幕在线观看

  • <option id="fbvk0"></option>
    1. <rt id="fbvk0"><tr id="fbvk0"></tr></rt>
      <center id="fbvk0"><optgroup id="fbvk0"></optgroup></center>
      <center id="fbvk0"></center>

      <li id="fbvk0"><abbr id="fbvk0"><dl id="fbvk0"></dl></abbr></li>

      用于治療神經(jīng)變性疾病和炎癥相關(guān)疾病的具有腺苷a2a受體結(jié)合活性和磷酸二酯酶抑制...的制作方法

      文檔序號(hào):3519267閱讀:294來源:國知局
      專利名稱:用于治療神經(jīng)變性疾病和炎癥相關(guān)疾病的具有腺苷a2a受體結(jié)合活性和磷酸二酯酶抑制 ...的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及新的芳基茚并吡啶及其治療和預(yù)防用途。采用這些化合物治療和/或預(yù)防的疾病包括可通過拮抗腺苷A2a受體得到改善的神經(jīng)變性疾病和運(yùn)動(dòng)障礙,以及可通過抑制磷酸二酯酶活性得到改善的炎癥和AIDS相關(guān)疾病。
      背景技術(shù)
      腺苷A2a受體腺苷是通過體內(nèi)的所有代謝活性細(xì)胞產(chǎn)生的嘌呤核苷酸。腺苷經(jīng)由四種細(xì)胞表面受體亞型(A1、A2a、A2b和A3)發(fā)揮其作用,這些亞型屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族(Stiles,G.L.Journal of BiologicalChemistry,1992,267,6451)。A1和A3與抑制性G蛋白偶聯(lián),而A2a和A2b則與激發(fā)性G蛋白偶聯(lián)。A2a受體主要在腦內(nèi)被發(fā)現(xiàn),也在神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)(紋狀體和伏隔核內(nèi)為最高水平,嗅結(jié)節(jié)、丘腦下部和海馬等區(qū)域內(nèi)為中等至高等水平)(Rosin,D.L.;Robeva,A.;Woodard,R.L.;Guyenet,P.G.;Linden,J.Journal ofComparative Neurology,1998,401,163)。
      在周圍末梢組織中,A2a受體主要在血小板、嗜中性白細(xì)胞、血管平滑肌和內(nèi)皮中被發(fā)現(xiàn)(Gessi,S.;Varani,K.;Merighi,S.;Ongini.E.;Borea.P.A.British Journal of Pharmacology,2000,129,2)。紋狀體是調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)活動(dòng)度,特別是通過從源自黑質(zhì)的多巴胺能神經(jīng)元的神經(jīng)分布調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)活動(dòng)度的主要腦區(qū)域。紋狀體是帕金森氏病(PD)患者體內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元退化的主要目標(biāo)。在紋狀體內(nèi),A2a受體與多巴胺D2受體被共同定位(co-localize),表明腦內(nèi)腺苷和多巴胺信號(hào)整合的重要位點(diǎn)(Fink,J.S.;Weaver,D.R.;Rivkees,S.A.;Peterfreund,R.A.;Pollack,A.E.;Adler,E.M.;Reppert,S.M.Brain Research MolecularBrain Research,1992,14,186)。
      神經(jīng)化學(xué)研究已表明A2a受體的活化將降低D2激動(dòng)劑與它們的受體的結(jié)合親和力。該D2R和A2aR受體-受體相互作用已經(jīng)在大鼠的紋狀體膜標(biāo)本中(Ferre,S.;von Euler,G.;Johansson,B.;Fredholm,B.B.;Fuxe,K.Proceedings of the National Academy of Sciences of theUnited States of America,1991,88,7238)以及在用A2aR和D2R cDNA轉(zhuǎn)染后的成纖維細(xì)胞系中得到證實(shí)(Salim,H.;Ferre,S.;Dalal,A.;Peterfreund,R.A.;Fuxe,K.;Vincent,J.D.;Liedo,P.M.Journal ofNeurochemistry,2000,74,432)。使用A2a拮抗劑在活體內(nèi)進(jìn)行A2a受體的藥理學(xué)阻滯,結(jié)果表明對(duì)包括小鼠、大鼠和猴子在內(nèi)的各種動(dòng)物的多巴胺能神經(jīng)毒素MPTP(1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶)誘導(dǎo)的PD都具有有益作用(lkeda,K.;Kurokawa,M.;Aoyama,S.;Kuwana,Y.Journal of Neurochemistry,2002,80,262)。
      進(jìn)而已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)使具有遺傳性A2a功能阻滯的A2a剔除小鼠暴露于神經(jīng)毒素MPTP中時(shí),他們對(duì)于運(yùn)動(dòng)損傷和神經(jīng)化學(xué)變化更不敏感(Chen,J.F.;Xu,K.;Petzer,J.P.;Staal,R.;Xu,Y.H.;Beilstein,M.;Sonsalla,P.K.;Castagnoli,K.;Castagnoli,N.,Jr.;Schwarzschild,M.A.Journal ofNeuroscience,2001,21,RC143)。
      對(duì)于人類,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腺苷受體拮抗劑茶堿對(duì)PD患者具有有益作用(Mally,J.;Stone,T.W.Journal of the Neurological Sciences,1995,132,129)。與此一致的是,最近的流行病學(xué)研究表明高咖啡因消耗使人們可能更少發(fā)生PD(Ascherio,A.;Zhang,S.M.;Hernan,M.A.;Kawachi,l.;Colditz,G.A.;Speizer,F(xiàn).E.;Willett,W.C.Annals ofNeurology 2001,50,56)??傊?,腺苷A2a受體阻滯劑可以提供一類新的抗帕金森氏病藥物(Impagnatiello,F(xiàn).;Bastia,E.;Ongini,E.;Monopoli,A.Emerging Therapeutic Targets,2000,4,635)。
      磷酸二酯酶抑制劑已知有11個(gè)磷酸二酯酶(PDE)家族,廣泛分布于許多細(xì)胞類型和組織中。在它們的命名中,表示家族的數(shù)字,列于表示不同基因的大寫字母之后。PDE抑制劑增加cAMP在組織細(xì)胞中的濃度,并因此適用于預(yù)防或治療由cAMP異常代謝誘導(dǎo)的cAMP水平下降引起的各種疾病。這些疾病包括病癥如超敏反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、關(guān)節(jié)炎、哮喘、蜂蟄、動(dòng)物咬傷、支氣管痙攣、痛經(jīng)、食管痙攣、青光眼、早產(chǎn)、尿道疾病、腸炎、中風(fēng)、勃起功能障礙、HIV/AIDS、心血管疾病、胃腸運(yùn)動(dòng)紊亂和牛皮癬。
      在目前已知的磷酸二酯酶中,PDE1家族通過鈣-鈣調(diào)蛋白活化;其成員包括優(yōu)選水解cGMP的PDE1A和PDE1B,以及對(duì)cAMP和cGMP表現(xiàn)出高親和力的PDE1C。PDE2家族的特征為由cGMP特異性刺激。PDE2A由赤蘚-9-(2-羥基-3-壬基)腺嘌呤(EHNA)特異性抑制。PDE3家族(例如PDE3A、PDE3B)中的酶由cGMP特異性抑制。PDE4(例如PDE4A、PDFAB、PDFAC、PDE4D)為存在于T細(xì)胞中的cAMP特異性PDE,其涉及炎癥反應(yīng)。PDE3和/或PDE4抑制劑預(yù)計(jì)會(huì)在以下疾病中具有實(shí)用性自身免疫性疾病(例如關(guān)節(jié)炎)、腸炎、支氣管疾病(例如哮喘)、HIV/AIDS和牛皮癬。PDE5(例如PDE5A)抑制劑會(huì)適用于治療以下疾病心血管疾病和勃起功能障礙。光感受器PDE6(例如PDE6A、PDE6B、PDE6C)酶特異性水解cGMP。PDE8家族對(duì)cAMP和cGMP的水解表現(xiàn)出高親和力,但對(duì)其它PDE家族的特異性酶抑制劑敏感性相對(duì)低。
      磷酸二酯酶7(PDE7A、PDE7B)為特異性針對(duì)環(huán)狀腺苷單磷酸酯(cAMP)的環(huán)狀核苷酸磷酸二酯酶。PDE7通過水解cAMP的3’磷酸二酯鍵,催化cAMP到腺苷單磷酸酯(AMP)的轉(zhuǎn)化。通過調(diào)節(jié)這一轉(zhuǎn)化,PDE7使得cAMP細(xì)胞內(nèi)非均勻分布,并因此控制不同激酶的信號(hào)通道的活化。PDE7A主要表達(dá)于T細(xì)胞,并且顯示出PDE7A的誘導(dǎo)作用為T細(xì)胞活化所必需(Li,L.;Yee,C.;Beavo,J.A.Science1999,283,848)。因?yàn)镻DE7A活化為T-cell活化所必需,所以PDE7的小分子抑制劑可用作免疫抑制劑。PDE7A的抑制劑預(yù)計(jì)會(huì)具有用于治療領(lǐng)域的免疫抑制效應(yīng),例如器官移植、自身免疫性疾病(例如關(guān)節(jié)炎)、HIV/AIDS、腸炎、哮喘、變態(tài)反應(yīng)和牛皮癬。
      有效的PDE7抑制劑很少有報(bào)道。大多數(shù)其它磷酸二酯酶抑制劑對(duì)PDE7的IC50在100μM范圍。最近,Martinez等(J.Med.Chem.2000,43,683)報(bào)道了一系列PDE7抑制劑,其中兩個(gè)最佳化合物對(duì)PDE7的IC50為8和13μM。然而,這些化合物對(duì)PDE7的選擇性只比PDE4和PDE3高2-3倍。
      最后,公開了下述化合物,并且其中一些化合物據(jù)報(bào)道顯示出針對(duì)以下株的抗微生物活性,例如惡性瘧原蟲(Plasmodiumfalciparum)、白色念珠菌(Candida albicans)和金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(Gorlitzer,K.,Herbig,S.,Walter,R.D.Pharmazie 1997,504)。
      發(fā)明簡述本發(fā)明提供具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽, 式I其中,(a)R1選自下述基團(tuán)(i)-COR5,其中R5選自H、任選取代的C1-8直鏈或支鏈烷基、任選取代的芳基和任選取代的芳基烷基;其中烷基、芳基和芳基烷基上的取代基選自C1-8烷氧基、苯基乙酰氧基、羥基、鹵素、對(duì)甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、氨基、氰基、烷氧羰基或NR20R21,其中R20和R21獨(dú)立選自氫、C1-8直鏈或支鏈烷基、C3-7環(huán)烷基、芐基、芳基或雜芳基,或者NR20R21一起形成雜環(huán)或雜芳基;(ii)COOR6,其中R6選自H、任選取代的C1-8直鏈或支鏈烷基、任選取代的芳基和任選取代的芳基烷基;其中烷基、芳基和芳基烷基上的取代基選自C1-8烷氧基、苯基乙酰氧基、羥基、鹵素、對(duì)甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、氨基、氰基、烷氧羰基或NR20R21,其中R20和R21獨(dú)立選自氫、C1-8直鏈或支鏈烷基、C3-7環(huán)烷基、芐基、芳基或雜芳基,或者NR20R21一起形成雜環(huán)或雜芳基;(iii)氰基;(iv)與R4一起形成的內(nèi)酯或內(nèi)酰胺;(v)-CONR7R8,其中R7和R8獨(dú)立選自H、C1-8直鏈或支鏈烷基、C3-7環(huán)烷基、三氟甲基、羥基、烷氧基、?;?、烷基羰基、羧基、芳基烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基;其中烷基、環(huán)烷基、烷氧基、?;⑼榛驶?、羧基、芳基烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基可被羧基、烷基、芳基、取代芳基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、雜芳基、取代雜芳基、異羥肟酸、氨磺酰基、磺酰基、羥基、硫羥基、烷氧基或芳基烷基取代,或者R7和R8與其相連的氮原子一起形成雜環(huán)或雜芳基;(vi)包括任選取代的雜芳基的羧酸酯或羧酸生物電子等排體(bioisostere);(b)R2選自任選取代的烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)基和任選取代的C3-7環(huán)烷基;(c)R3為獨(dú)立選自下列基團(tuán)的1-4個(gè)基團(tuán)(i)氫、鹵代基、C1-8直鏈或支鏈烷基、芳基烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-8烷氧基、氰基、C1-4烷氧羰基、三氟甲基、C1-8烷基磺酰基、鹵素、硝基、羥基、三氟甲氧基、C1-8羧酸酯基(carboxylate)、芳基、雜芳基和雜環(huán)基;(ii)-NR10R11,其中R10和R11獨(dú)立選自H、C1-8直鏈或支鏈烷基、芳基烷基、C3-7環(huán)烷基、羧基烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基,或者R10和R11與其相連的氮原子一起形成雜芳基或雜環(huán)基;(iii)-NR12COR13,其中R12選自氫或烷基,R13選自氫、烷基、取代烷基、C1-3烷氧基、羧基烷基、R30R31N(CH2)p-、R30R31NCO(CH2)p-、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜環(huán)基,或者R12和R13與羰基一起形成含有羰基的雜環(huán)基,其中R30和R31獨(dú)立選自H、OH、烷基和烷氧基,p為1-6的整數(shù),其中烷基可被羧基、烷基、芳基、取代芳基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、雜芳基、取代雜芳基、異羥肟酸、氨磺?;?、磺?;?、羥基、硫羥基、烷氧基或芳基烷基取代;(d)R4選自下列基團(tuán)(i)氫,(ii)C1-3直鏈或支鏈烷基,(iii)芐基和(iv)-NR13R14,其中R13和R14獨(dú)立選自氫和C1-6烷基;其中C1-3烷基和芐基任選被一個(gè)或多個(gè)選自C3-7環(huán)烷基、C1-8烷氧基、氰基、C1-4烷氧羰基、三氟甲基、C1-8烷基磺?;?、鹵素、硝基、羥基、三氟甲氧基、C1-8羧酸酯基、氨基、NR13R14、芳基和雜芳基的基團(tuán)取代;和(e)X選自S和O;條件是當(dāng)R4為異丙基時(shí),R3不為鹵素。
      在一個(gè)備選的實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及式I化合物其中R1、R3和R4如上定義,R2為-NR15R16,其中R15和R16獨(dú)立選自氫、任選取代的C1-8直鏈或支鏈烷基、芳基烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基,或者R15和R16與其氮原子一起形成雜芳基或雜環(huán)基;條件是當(dāng)R2為NHR16時(shí),R1不為-COOR6,其中R6為乙基。
      本發(fā)明還提供一種藥物組合物,該組合物含有本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
      本發(fā)明進(jìn)一步提供一種對(duì)具有可通過在合適的細(xì)胞中拮抗腺苷A2a受體或降低PDE活性得到改善的癥狀的患者進(jìn)行治療的方法,該方法包括給予所述患者治療有效劑量的本發(fā)明藥物組合物。
      本發(fā)明還提供一種預(yù)防可通過在患者的合適的細(xì)胞中拮抗腺苷A2a受體或降低PDE活性得到改善的疾病的方法,該方法包括在預(yù)計(jì)將要引發(fā)疾病的事件之前或隨后給予患者預(yù)防有效劑量的權(quán)利要求1的化合物,其中前述所述疾病可通過在患者的合適的細(xì)胞中拮抗腺苷A2a受體或降低PDE活性得到改善。
      發(fā)明詳述式I化合物是腺苷A2a受體的有效小分子拮抗劑,經(jīng)證實(shí)對(duì)腺苷A2a、A1和A3受體具有拮抗作用。
      式I化合物也是有效的小分子磷酸二酯酶抑制劑,經(jīng)證實(shí)對(duì)PDE7、PDE5和PDE4具有抑制作用。本發(fā)明的一些化合物是有效的小分子PDE7抑制劑,也被證實(shí)對(duì)PDE5和PDE4具有良好的選擇性。
      R1的優(yōu)選方案是COOR6,其中R6選自H、任選取代的C1-8直鏈或支鏈烷基、任選取代的芳基和任選取代的芳基烷基。優(yōu)選R6為H或可被選自CN和羥基的取代基任選取代的C1-8直鏈或支鏈烷基。
      R2的優(yōu)選方案是任選取代的雜環(huán)、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。優(yōu)選的取代基是1-3個(gè)選自下列的基團(tuán)鹵素、烷基、烷氧基、烷氧基苯基、鹵代基、三氟甲基、三氟或二氟甲氧基、氨基、烷基氨基、羥基、氰基和硝基。優(yōu)選R2為任選取代的呋喃、苯基或萘基,或者R2為任選被1-3個(gè)選自鹵素、烷基、羥基、氰基和硝基的基團(tuán)取代的 在本發(fā)明化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中,R2為-NR15R16。
      R3的優(yōu)選取代基包括(i)氫、鹵代基、C1-8直鏈或支鏈烷基、C1-8烷氧基、氰基、C1-4烷氧羰基、三氟甲基、C1-8烷基磺?;Ⅺu素、硝基和羥基;(ii)-NR10R11,其中R10和R11獨(dú)立選自H、C1-8直鏈或支鏈烷基、芳基C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、羧基C1-8烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基,或者R10和R11與氮原子一起形成雜芳基或雜環(huán)基;(iii)-NR12COR13,其中R12選自氫或烷基,R13選自氫、烷基、取代烷基、C1-3烷氧基、羧基C1-8烷基、芳基、芳基烷基、R30R31N(CH2)p-、R30R31NCO(CH2)p-、雜芳基和雜環(huán)基,或者R12和R13與羰基一起形成含有羰基的雜環(huán)基,其中R30和R31獨(dú)立選自H、OH、烷基和烷氧基,p為1-6的整數(shù)。
      優(yōu)選R3選自下列基團(tuán) 烷基(CO)NH-、NH2和NO2。
      R4的優(yōu)選方案包括氫、C1-3直鏈或支鏈烷基,特別是甲基、胺和氨基。
      在本發(fā)明化合物的另一方案中,R1為COOR6,R2選自取代苯基和取代萘基,或者R2為NR15R16。
      更優(yōu)選R1為COOR6,其中R6為烷基,R2為取代苯基或萘基,或者R2為NR15R16,R3選自H、硝基、氨基、NHAc、鹵代基、羥基、烷氧基或下式的部分 烷基(CO)NH-,R4選自氫、C1-3直鏈或支鏈烷基,特別是甲基和氨基。
      在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中,所述化合物選自下文表1所示化合物。
      更優(yōu)選所述化合物選自下列化合物 化合物222-氨基-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
      化合物244-(6-溴-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯 化合物407-氨基-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯 化合物494-(6-溴-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯 化合物514-(3,5-二甲基苯基)-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
      化合物568-(乙?;被?-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯 化合物672-甲基-4-(3-甲基苯基)-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯 化合物827-氨基-4-(3,5-二-甲基苯基)-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
      化合物907-氨基-2-甲基-4-(4-甲基-1-萘基)-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯 化合物1694-(3,5-二溴-4-羥基苯基)-2-甲基-8-硝基-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯 化合物1707,8-二氯-4-(3,5-二溴-4-羥基苯基)-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
      化合物1927-溴-4-(3,5-二溴-4-羥基苯基)-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯 化合物1938-溴-4-(3,5-二溴-4-羥基苯基)-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯 化合物2418-[(3-羧基-1-氧代丙基)氨基]-4-(3,5-二甲基苯基)-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
      化合物2428-[(3-羧基-1-氧代丙基)氨基]-2-甲基-4-(4-甲基-1-萘基)-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯 化合物2454-(3,5-二甲基苯基)-8-[[4-(羥基氨基)-1,4-二氧代丁基]氨基]-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯 化合物2504-(3,5-二甲基苯基)-8-[[[(2-羥基乙基)氨基]乙?;鵠氨基]-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
      化合物2518-[(4-羧基-1-氧代丁基)氨基]-4-(3,5-二甲基苯基)-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯 化合物2544-(3,5-二甲基苯基)-8-[[[(2-羥基乙基)甲基氨基]乙?;鵠氨基]-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯 化合物2614-(3,5-二甲基苯基)-2-甲基-8-[(4-嗎啉基乙?;?氨基]-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯 化合物2624-(3,5-二甲基苯基)-2-甲基-5-氧代-8-[(1-哌嗪基乙?;?氨基]-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
      化合物274-苯基-2-氨基-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯 化合物664-(4-甲基苯基)-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯 化合物854-(3-溴苯基)-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
      化合物2214-(3-溴苯基氨基)-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯 化合物2654-苯基-2-氨基-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯 化合物2724-(2-呋喃基)-2-氨基-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯 化合物2684-(3-呋喃基)-2-氨基-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
      化合物2674-(2-呋喃基)-2-氨基-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯本發(fā)明化合物可被分離出并以游離堿形式使用。它們還可被分離出并以藥學(xué)上可接受的鹽形式使用。這些鹽的實(shí)例包括氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、氫氯酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、羥基乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(palmoic)、2-萘磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、環(huán)己氨磺酸鹽和葡糖二酸鹽。
      本發(fā)明還提供一種包含本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受載體的藥用組合物。
      藥學(xué)上可接受的載體為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知,包括但不限于約0.01至約0.1M并優(yōu)選0.05M磷酸鹽緩沖液或0.8%的鹽水。這些藥學(xué)上可接受的載體可為水溶液或非水溶液、混懸液和乳液。非水溶劑的實(shí)例有丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄欖油和注射用有機(jī)酯如油酸乙酯。水性載體包括水、乙醇、醇/水混合溶液、甘油、乳液或混懸液,包括鹽水和緩沖介質(zhì)??诜幂d體可為酏劑、糖漿劑、膠囊劑、片劑等。典型的固體載體為惰性物質(zhì),如乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、甘露糖醇等。腸胃外給藥用載體包括氯化鈉溶液、林格氏葡萄糖、葡萄糖氯化鈉、乳酸鹽林格式溶液和固定油。靜脈內(nèi)的給藥用載體包括流體和營養(yǎng)補(bǔ)充劑、電解質(zhì)補(bǔ)充劑,如那些基于林格式葡萄糖等的物質(zhì)。還可存在如防腐劑等其他添加劑,例如抗菌劑、抗氧化劑、螯合劑、惰性氣體等。所有的載體可按需要與崩解劑、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘合劑等通過本領(lǐng)域熟知的常規(guī)技術(shù)混合。
      本發(fā)明還提供了一種治療患有可通過拮抗腺苷A2a受體或通過降低適當(dāng)細(xì)胞中的PDE活性而緩解的病癥的患者的方法,所述方法包括給予所述患者治療有效量的本發(fā)明的藥用組合物。
      在一個(gè)實(shí)施方案中,所述病癥為神經(jīng)變性障礙或運(yùn)動(dòng)障礙。在另一個(gè)實(shí)施方案中,所述病癥為炎性疾病。在又一個(gè)實(shí)施方案中,所述病癥為AID相關(guān)的疾病。可通過本發(fā)明的藥用組合物治療的病癥的實(shí)例包括但不限于帕金森氏疾病、亨廷頓氏舞蹈病、多系統(tǒng)萎縮、皮質(zhì)基底變性(Corticobasal Degeneration)、阿爾茨海默氏疾病、老年癡呆、器官移植、自身免疫性疾病(如關(guān)節(jié)炎)、免疫攻擊(immunechallenge)如蜂螫傷、腸炎、支氣管疾病(如哮喘)、HIV/AIDS、心血管疾病、勃起機(jī)能障礙、變態(tài)反應(yīng)和牛皮癬。
      在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中,所述病癥為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
      在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中,所述病癥為帕金森氏疾病。
      在本發(fā)明中使用的術(shù)語“患者”包括但不限于任何患有可通過降低適當(dāng)細(xì)胞中的PDE活性而緩解的疾病的動(dòng)物或人工改造動(dòng)物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中,所述患者為人。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中,所述患者為人。
      在本發(fā)明中使用的“適當(dāng)?shù)募?xì)胞”包括例如顯示PDE活性的細(xì)胞。適當(dāng)?shù)募?xì)胞的具體實(shí)例包括但不限于T-淋巴細(xì)胞、肌細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、脂肪組織細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞。
      本發(fā)明的藥用組合物可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的各種方法有效或可行地給予患者。本發(fā)明的化合物可通過例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、口服和皮下給予。在優(yōu)選的實(shí)施方案中,口服給予本發(fā)明藥用組合物。此外,本發(fā)明藥用組合物的給予可在包括在合適的時(shí)間段內(nèi)給予患者多個(gè)劑量。這類給藥方案可根據(jù)常規(guī)方法確定。
      本發(fā)明所用的藥用組合物的“治療有效劑量”為足以阻止、逆轉(zhuǎn)或減輕疾病發(fā)展的量。藥用組合物的“預(yù)防有效劑量”為足以預(yù)防疾病,即消除、緩解和/或延緩疾病開始的量。確定本發(fā)明藥用組合物的治療和預(yù)防有效劑量的方法是在本領(lǐng)域已知的。例如,給予人的藥用組合物的有效劑量可由動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果經(jīng)數(shù)學(xué)計(jì)算確定。
      在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療和/或預(yù)防有效劑量為足以遞送約0.001mg/kg體重至約200mg/kg體重的本發(fā)明藥用組合物的劑量。在另一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療和/或預(yù)防有效劑量為足以遞送約0.05mg/kg體重至約50mg/kg體重的本發(fā)明藥用組合物的劑量。更具體地講,在一個(gè)實(shí)施方案中,口服劑量范圍為約0.05mg/kg至約100mg/kg每天。在另一個(gè)實(shí)施方案中,口服劑量范圍為約0.05mg/kg至約50mg/kg每天,在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中,為約0.05mg/kg至約20mg/kg每天。在又一個(gè)實(shí)施方案中,輸液劑量范圍為約1.0μg/kg/min至約10mg/kg/min的抑制劑,該抑制劑在約幾分鐘至約幾天的時(shí)間范圍內(nèi)與藥用載體混合給藥。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中,為了局部給藥,本發(fā)明化合物可與藥用載體以約0.001至約0.1的藥物/載體比例混合。
      本發(fā)明還進(jìn)一步提供預(yù)防患者炎癥反應(yīng)的方法,包括在預(yù)料到引起患者炎癥反應(yīng)事件之前或之后給予所述患者預(yù)防有效量的本發(fā)明藥用組合物。在所述優(yōu)選的實(shí)施方案中,所述事件為昆蟲蟄傷或動(dòng)物咬傷。
      定義和命名除非另加說明、否則在整篇說明書中所用的標(biāo)準(zhǔn)命名法下首先描述所指側(cè)鏈的末端部分,然后描述與連接點(diǎn)相鄰的官能團(tuán)。
      在本發(fā)明中使用的以下化學(xué)術(shù)語具有在以下段落中闡述的含義
      “獨(dú)立地”用于化學(xué)取代基時(shí)是指當(dāng)存在多于一個(gè)的取代基時(shí),所述取代基可相同或不同。
      “烷基”是指直鏈、環(huán)狀和支鏈烷基。除非另有聲明,否則烷基具有1-20個(gè)碳原子。除非另有聲明,否則烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)例如以下的取代基取代鹵素、OH、CN、巰基、硝基、氨基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基-氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、(單-、二-、三-和全-)鹵代-烷基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、C1-C8-烷基-CO-O-、C-C8-烷基-CO-NH-、甲酰氨基(carboxamide)、異羥肟酸、氨磺?;?、磺酰基、巰基、芳基、芳基(C1-C8)烷基、雜環(huán)基和雜芳基。
      “烷氧基”是指-O-烷基,并且除非另有聲明,否則其具有1-8個(gè)碳原子。
      術(shù)語“生物電子等排體”定義為“具有能夠產(chǎn)生廣泛相似生物性的物理化學(xué)性質(zhì)的基團(tuán)或分子”(Burger,Medicinal Chemistry andDrug Discovery,M.E.Wolff編輯,第五版,第1卷,1995,第785頁)。
      術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘;“PH”或“Ph”是指苯基;“Ac”是指?;弧癇n”是指芐基。
      本發(fā)明使用的術(shù)語“?;?,無論是作為單獨(dú)的基團(tuán)或作為取代基的一部分,均指具有2-6個(gè)碳原子的由有機(jī)酸除去羥基所衍生的有機(jī)基團(tuán)(支鏈或直鏈)。本發(fā)明使用的術(shù)語“Ac”,無論是作為單獨(dú)的基團(tuán)或作為取代基的一部分,均指乙?;?br> “芳基”或“Ar”,無論是作為單獨(dú)的基團(tuán)或作為取代基的一部分,均指碳環(huán)芳基,包括但不限于苯基、1-或2-萘基等。所述碳環(huán)芳基可通過其上的1到5個(gè)氫原子獨(dú)立被以下基團(tuán)置換而被取代鹵素、-OH、-CN、巰基、硝基、氨基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基-氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、(單-、二-、三-和全)鹵代烷基、甲?;?、羧基、烷氧基羰基、C1-C8-烷基-CO-O-、C1-C8-烷基-CO-NH-或甲酰氨基。示例性的芳基包括例如苯基、萘基、聯(lián)苯基、氟苯基、二氟苯基、芐基、苯甲酰氧基苯基、乙氧基羰基苯基、乙?;交⒁已趸交?、苯氧基苯基、羥基苯基、羧基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基乙基苯基、乙酰氨基苯基、甲苯基、二甲苯基、二甲氨基甲?;交?。“Ph”或“PH”是指苯基。
      “雜芳基”,無論是作為單獨(dú)的基團(tuán)或作為取代基的一部分,均指環(huán)狀、完全不飽和基團(tuán),其具有五到十個(gè)環(huán)原子,其中一個(gè)環(huán)原子選自S、O和N;0-2個(gè)環(huán)原子為獨(dú)立選自S、O和N的另外的雜原子;剩余的環(huán)原子為碳。該基團(tuán)通過任何環(huán)原子與分子的其余部分連接。雜芳基的例子包括例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、三唑基、三嗪基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、異噻唑基、2-氧雜氮雜基、氮雜基、N-氧代-吡啶基、1,1-二氧代噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基-N-氧化物、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、吲唑基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、咪唑并吡啶基(如咪唑并[4,5-b]吡啶基或咪唑并[4,5-c]吡啶基)、萘啶基、2,3-二氮雜萘基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基和呋喃基。所述雜芳基可通過其上的1到5個(gè)氫原子被以下基團(tuán)所獨(dú)立置換而被取代鹵素、-OH、-CN、巰基、硝基、氨基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基-氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、(單-、二-、三-和全)鹵代烷基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、C1-C8-烷基-CO-O-、C1-C8-烷基-CO-NH-或甲酰氨基。雜芳基也可被一個(gè)單-氧代基取代而得到例如4-氧代-1H-喹啉。
      術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)的”和“雜環(huán)基”是指任選取代的、完全飽和或部分飽和的環(huán)狀基團(tuán),這種基團(tuán)為例如4至7元單環(huán)、7至11元雙環(huán)或10至15元三環(huán)體系,在含有至少一個(gè)碳原子的環(huán)中含有至少一個(gè)雜原子。含有雜原子的雜環(huán)基的各個(gè)環(huán)中含有1、2或3個(gè)選自N、O和S原子的雜原子,其中所述N和S原子還可任選被氧化。N原子可任選被季銨化。雜環(huán)基可在任何雜原子或碳原子處連接。
      單環(huán)雜環(huán)基的例子包括吡咯烷基;氧雜環(huán)丁烷基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、4-哌啶酮基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、1,1-二氧化四氫噻喃基(tetrahydrothiopyranyl sulfone)、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧化硫代嗎啉基(thiomorpholinyl sulfoxide)、1,1-二氧化硫代嗎啉基(thiomorpholinyl sulfone)、1,3-二氧戊環(huán)、二氧己環(huán)、硫雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丙烷基等。雙環(huán)雜環(huán)基的例子包括奎寧環(huán)基、四氫異喹啉基、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(如3,4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噻喃基、1,1-二氧化二氫苯并噻喃基(dihydrobenzothiopyranyl sulfone)、二氫苯并吡喃基、二氫吲哚基、異色滿基、異二氫吲哚基、胡椒基、四氫喹啉基等。
      所述取代的芳基、取代的雜芳基和取代的雜環(huán)基還可被第二種取代的芳基、第二種取代的雜芳基或第二種取代的雜環(huán)取代,得到例如4-吡唑-1-基苯基或4-吡啶-2-基苯基。
      所指定的碳原子數(shù)(如C1-8)應(yīng)獨(dú)立指烷基或環(huán)烷基部分中的碳原子數(shù)或指較大取代基中的烷基部分,其中烷基作為該較大取代基的前綴出現(xiàn)。
      除非另有聲明,否則在分子具體位置處的任何取代基或變量的定義均與其在該分子其余位置處的定義無關(guān)。可以理解本領(lǐng)域技術(shù)人員可選擇在本發(fā)明化合物上的取代基和取代模式,以提供化學(xué)上穩(wěn)定并且易于通過本領(lǐng)域人員熟悉的技術(shù)以及本文中所述的方法合成的化合物。
      當(dāng)本發(fā)明的化合物具有至少一個(gè)立體生成中心時(shí),它們可以以對(duì)映異構(gòu)體形式存在。當(dāng)這些化合物具有兩個(gè)或多個(gè)立體生成中心時(shí),它們還可以非對(duì)映異構(gòu)體形式存在。此外,所述化合物的一些結(jié)晶形式可以以多晶型物存在,這些多晶型物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。還有,一些這類化合物可與水形成溶劑合物(即水合物)或與常用的有機(jī)溶劑形成溶劑合物,這些溶劑合物同樣包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
      一些本發(fā)明化合物可具有反式和順式異構(gòu)體。此外,當(dāng)本發(fā)明化合物的制備方法得到的是立體異構(gòu)體的混合物時(shí),這些異構(gòu)體可通過常規(guī)技術(shù)(如制備色譜)分離。制得的化合物可為單一的立體異構(gòu)體或?yàn)橐恍┛赡艿牧Ⅲw異構(gòu)體的混合物的外消旋形式??赏ㄟ^合成或拆分得到非外消旋形式。例如,可通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)(例如通過成鹽形成非對(duì)映異構(gòu)體對(duì))將這些化合物拆分為它們各組成對(duì)映異構(gòu)體。還可將這些化合物通過共價(jià)鍵鍵合到手性助劑上,隨后通過色譜分離和/或結(jié)晶分離并除去手性助劑,這樣來將這些化合物拆分?;蛘?,可使用手性色譜拆分這些化合物。
      參考以下詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)可更好地理解本發(fā)明,但是,本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)容易理解這些實(shí)驗(yàn)如本發(fā)明附加的權(quán)利要求書中更為全面的描述一樣,僅僅是對(duì)本發(fā)明的舉例說明。另外,在本申請(qǐng)中引用了各種文獻(xiàn)。這些文獻(xiàn)所公開的內(nèi)容在此通過引用而結(jié)合到本文中,以更全面描述與本發(fā)明相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)。
      實(shí)驗(yàn)的詳細(xì)描述1.通用合成方案本發(fā)明代表性的化合物可按照以下描述的通用合成方法合成,這些通用合成方法在以下通用方案中舉例說明。一些方案的產(chǎn)物可用作制備多種本發(fā)明化合物的中間體。選擇中間體用于制備隨后的本發(fā)明化合物是本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠考慮并作出決定的。
      方案1 方案1所描述的方法步驟中,R3a、R3b、R3c和R3d各自獨(dú)立為任何R3基團(tuán),R1、R2、R3和R4如上所述。這些方法步驟可用于制備本發(fā)明的其中X為O的化合物。
      亞芐基化合物2可通過已知方法得到,這些方法可參見Bullington,J.L;Cameron,J.C.;Davis,J.E.;Dodd,J.H.;Harris,C.A.;Henry,J.R.;Pellegrino-Gensey,J.L.;Rupert,K.C.;Siekierka,J.J.Bioorg.Med.Chem.Lett.1998,8,2489;Petrow,V.;Saper,J.;Sturgeon,B.J.Chem.Soc.1949,2134。亞芐基化合物與烯胺3的Hantzsch反應(yīng)可在回流的乙酸中進(jìn)行(Petrow等,出處同上)。如果得不到所需的烯胺,可將Hantzsch反應(yīng)條件改為向反應(yīng)物中添加乙酸銨。所得的二氫吡啶4用三氧化鉻氧化,得到所需的吡啶1(Petrow等,出處同上)。如果在稠合芳環(huán)(R3)上的取代產(chǎn)生位置異構(gòu)體的混合物,則產(chǎn)物可通過柱層析分離。
      在一些情況下,特別是當(dāng)R2為烷基時(shí),另一種作為選擇的Hantzsch反應(yīng)可使用三種組分來進(jìn)行(Bocker,R.H.;Buengerich,P.J.Med.Chem.1986,29,1596)。當(dāng)R2為烷基時(shí),還需要用DDQ或MnO2代替氧化鉻(VI)進(jìn)行氧化反應(yīng)(Vanden Eynde,J.J.;Delfosse,F(xiàn).;Mayence,A.;Van Haverbeke,Y.Tetrahedron 1995,51,6511)。
      方案2 為了得到相應(yīng)的羧酸和酰胺,如上制備氰基乙酯5。用氫氧化鈉的丙酮和水溶液處理所述酯而將其轉(zhuǎn)化成羧酸(Ogawa,T.;Matsumoto,K.;Yokoo,C.;Hatayama,K.;Kitamura,K.J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1 1993,525)。隨后可使用標(biāo)準(zhǔn)方法由所述酸得到相應(yīng)的酰胺。
      方案3 制備其中R4為NH2的化合物的方法步驟可作稍微的改變。如方案4所示,這些化合物由亞芐基化合物2和脒基乙酸烷基酯經(jīng)一步反應(yīng)制得(Kobayashi,T.;Inoue,T.;Kita,Z.;Yoshiya,H.;Nishino,S.;Oizumi,K.;Kimura,T.Chem.Pharm.Bull.1995,43,788),其中R為如上所述的R5或R6。
      方案4 如方案5所示,二氫吡啶內(nèi)酯9可由亞芐基化合物8(Zimmer,H.;Hillstrom,W.W.;Schmidt,J.C.;Seemuth,P.D.;Vogeli,R.J.Org.Chem.1978,43,1541)和2,3-二氫-1,3-茚二酮合成得到,隨后,用二氧化錳氧化得到相應(yīng)的吡啶。
      方案5 改性稠合芳環(huán)上的取代基的代表性方案如下所示。胺11通過用氯化錫(II)還原相應(yīng)的硝基化合物10得到(方案6)。所述胺和乙酰氯反應(yīng)得到酰胺12。
      方案6 按照方案7(其中Y為O,n為1-3的整數(shù)),還可將具有末端羧酸的烷基鏈加到胺11中。例如,與琥珀酸酐反應(yīng)(Omuaru,V.O.T.;Indian J.Chem.,Sect B.1998,37,814)或β-丙醇酸內(nèi)酯反應(yīng)(Bradley,G.;Clark,J.;Kernick,W.J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1 1972,2019)可得到相應(yīng)的羧酸13。隨后采用氯甲酸乙酯和羥胺處理將這些羧酸轉(zhuǎn)化為異羥肟酸14(Reddy,A.S.;Kumar,M.S.;Reddy,G.R.TetrahedronLett.2000,41,6285)。
      方案7 還可如方案8所示,用乙醇酸處理所述胺11得到醇15(Jursic,B.S.;Zdravkovski,Z.Synthetic Comm.1993,23,2761)。
      方案8 如方案9所示,可依次用氯乙酰氯和胺處理氨基茚并吡啶11得到更復(fù)雜的胺16(Weissman,S.A.;Lewis,S.;Askin,D.;Volante,R.P.;Reider,P.J.Tetrahedron Lett.1998,39,7459),其中R6為羥乙基,所述化合物還可被進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為吡嗪酮17。
      方案9 4-氨基茚并吡啶19可由4-氯茚并吡啶18,按照已知的方法制得(Gorlitzer,K.;Herbig,S.;Walter,R.D.Pharmazie,1997,504)或通過鈀催化的偶合反應(yīng)制得(方案10)。
      方案10 氰基酯20可通過已知的方法制備(Lee,J.;Gauthier,D.;Rivero,R.A.,J.Org.Chem.1999,64,3060)。使20與烯胺酮(enaminone)21(lida,H.;Yuasa,Y.;Kibayashi,C.J.Org.Chem.1979,44,1074)在回流的1-丙醇和三乙胺中反應(yīng),得到二氫吡啶22,其中R為如上所述的R5或R6(Youssif,S.;El-Bahaie,S.;Nabih,E.J.Chem.Res.(S)1999,112和Bhuyan,P.;Borush,R.C.;Sandhu,J.S.J.Org.Chem.1990,55,568),該產(chǎn)物隨后可被氧化并接著脫保護(hù)得到吡啶23。
      II.具體化合物的合成可代表本發(fā)明的具體化合物可由以下實(shí)施例制備。沒有采取任何措施來優(yōu)化這些反應(yīng)的收率。但是,根據(jù)以下實(shí)施例,本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解如何通過改變反應(yīng)時(shí)間、溫度、溶劑和/或反應(yīng)劑來提高收率。
      某些合成反應(yīng)的產(chǎn)物可用作制備多種本發(fā)明化合物的中間體。在這樣的情況下,選擇用于制備本發(fā)明化合物的中間體是本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠考慮并作出決定的。
      實(shí)施例1Hantzsch縮合形成二羥基吡啶4(R1=COOMe;R2=3,5-二甲基苯基;R3b,c=Cl;R3a,b=H;R4=Me)向回流下的亞芐基化合物2(0.500g,1.5mmol)的乙酸溶液(10mL)中加入3-氨基巴豆酸甲基酯(0.695g,6.0mmol)。將反應(yīng)物加熱回流20分鐘,加入水直至開始形成沉淀。將反應(yīng)物冷卻至室溫。將混合物過濾并用水洗滌,得到0.354g(55%)紅色固體物。MS m/z 450(M++23),428(M++1)。
      實(shí)施例2作為選擇的Hantzsch條件以形成二氫吡啶4(R1=CO2Me;R2=2,4-二甲基苯基;R3=H;R4=Et)向回流下的亞芐基化合物2(1.00g,3.82mmol)的乙酸溶液(12MI)中加入丙?;宜峒柞?1.98g,15.2mmol)和乙酸銨(1.17g,15.2mmol)。將反應(yīng)物加熱20min隨后冷卻至室溫。在溶液中沒有產(chǎn)生沉淀,因此將反應(yīng)物加熱回流并隨后加入水直至開始產(chǎn)生沉淀。冷卻至室溫后,過濾混合物并用水洗滌紅色固體物,得到1.29g(90%)產(chǎn)物。MS m/z 396(M++23),374(M++1)。
      實(shí)施例3氧化二氫吡啶4為吡啶1(R1=COOMe;R9=3,5-二甲基苯基;R3b,c=Cl;R3a,d=H;R4=Me)向回流下的二氫吡啶4(0.250g,0.58mmol)的乙酸溶液(10mL)中加入氧化鉻(VI)(0.584g,0.58mmol)的水溶液(1mL)?;亓?0分鐘后,將反應(yīng)物用水稀釋,直至開始形成沉淀。將混合物冷至室溫并靜置過夜。過濾混合物并用水洗滌,得到0.199g(81%)黃色固體物。MS m/z 448(M++23),426(M++1)。
      實(shí)施例4氧化二氫吡啶4為吡啶1(R1=COOMe;R2=(4-甲基)-1-萘基;R3b,c=H,NO2/NO2,H;R=Me)向回流下的二氫吡啶4的位置異構(gòu)體(3.59g,8.16mmol)的乙酸懸浮液(40mL)中加入氧化鉻(VI)(0.816g,8.16mmol)的水溶液(3mL)?;亓?0分鐘后,將反應(yīng)物用水稀釋,直至開始形成沉淀。將混合物冷至室溫并靜置過夜。過濾混合物并用水洗滌,得到位置異構(gòu)體的混合物,為黃色固體物。產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化,以己烷/乙酸乙酯為洗脫液,得到1.303g(37%)吡啶1(R3b=NO2;R3c=H)和0.765g(21%)其位置異構(gòu)體(R3b=HR3c=NO2).MS m/z 461(M++23),439(M++1)。
      實(shí)施例5作為選擇的三組分Hantzsch反應(yīng)以形成二氫吡啶4(R1=CO2Me;R2=環(huán)己基;R3=H;R4=Me)將環(huán)己烷甲醛(2.0g,17.8mmol)、2,3-二氫-1,3-茚二酮(2.6g,17.8mmol)、乙酰乙酸甲酯(2.0g,17.8mmol)和氫氧化銨(1mL)在8mL甲醇中回流1.5小時(shí)。將溫度降低至約為50℃,攪拌反應(yīng)物過夜。冷卻反應(yīng)物至室溫,過濾并用水洗滌固體物。隨后將剩余物溶于熱乙醇中,趁熱過濾。濃縮濾液,得到4.1g(68%)產(chǎn)物,該產(chǎn)物無須純化直接使用。MS m/z 336(M--1)。
      實(shí)施例6DDQ氧化二氫吡啶4(R1=CO2Me;R2=環(huán)己基;R3=H;R4=Me)向二氫吡啶4(2.50g,7.40mmol)的二氯甲烷溶液(15mL)中加入2,3-二氯-3,6-二氰基-1,4-苯醌(1.70g,7.40mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌4小時(shí)。過濾混合物,剩余物用二氯甲烷洗滌。濃縮濾液,剩余物經(jīng)柱層析純化,以乙酸乙酯/己烷為洗脫液,得到0.565g(23%)黃色固體物。MS m/z 358(M++23),336(M++1)。
      實(shí)施例7MnO2氧化二氫吡啶4(R1=CO2Me;R2=4-(二甲氨基)苯基;R3=H;R4=Me)向二氫吡啶4(0.50g,1.3mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中加入二氧化錳(2.5g,28.7mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜,隨后過濾并用二氯甲烷洗滌。濃縮濾液,得到0.43g(88%)橙色固體物1。MS m/z395(M++23),373(M++1)。
      實(shí)施例8羧酸酯5的分裂(R1=2,4-二甲基苯基;R3=H;R4=Me)向酯5(2.75g,6.94mmol)的丙酮懸浮液(50mL)中加入1M NaOH水溶液(100mL)。室溫下攪拌24小時(shí),將反應(yīng)混合物用100mL水稀釋并用二氯甲烷洗滌(2×100mL)。將水層冷卻至0℃,用濃鹽酸酸化。過濾混合物并用水洗滌,得到1.84g(77%)黃色固體物6。MS m/z366(M++23),343(M++1)。
      實(shí)施例9酰胺7的制備(R2=2,4-二甲基苯基;R3=H;R4=Me;R5=H;R6=Me)將羧酸6(0.337g,0.98mmol)的亞硫酰氯溶液(10mL)加熱回流1小時(shí)。將溶液冷卻并真空濃縮。剩余物用四氯化碳稀釋并濃縮除去殘余的亞硫酰氯。隨后將剩余物溶于THF(3.5mL)中并加入0℃的甲胺(1.47mL 2.0M的THF溶液,2.94mmol)在6.5mL THF中的溶液內(nèi)。將反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。將混合物倒入水中,過濾,用水洗滌并干燥,得到0.263g(75%)黃褐色固體物。MS m/z357(M++1)。
      實(shí)施例10吡啶1的制備(R1=CO2Et;R2=4-硝基苯基;R3=H;R4-NH2)向回流下的亞芐基化合物2(1.05g,3.76mmol)的乙酸溶液(10mL)中加入脒基乙酸乙酯·乙酸鹽(0.720g,3.76mmol)。將所得溶液加熱回流過夜。冷卻至室溫后,過濾出所得沉淀物并用水洗滌。該含雜剩余物在最少量乙醇中加熱,隨后過濾,得到0.527g(35%)黃色固體物。MS m/z 412(M++23),390(M++1)。
      實(shí)施例11亞芐基化合物8(R2=3-甲氧基苯基)和2,3-二氫-1,3-茚二酮的Hantzsch縮合將亞芐基化合物8(2.00g,9.2mmol)、2,3-二氫-1,3-茚二酮(1.34g,0.2mmmol)和乙酸銨(2.83g,36.7mmol)加入30mL乙醇中并加熱回流過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用乙醇稀釋。過濾收集黃色沉淀物,用乙醇洗滌,真空干燥,得到1.98g(63%)二氫吡啶9。MS m/z346(M++1)。
      實(shí)施例12還原制備胺11(R1=CO2Me;R2=4-甲基萘基;R4=Me)向回流下的吡啶10(0.862g,1.97mmol)在35mL乙醇中的懸浮液內(nèi)加入二水合二氯化錫(II)(1.33g,5.90mmol)在6mL 1∶1乙醇∶濃鹽酸中的溶液。將所得溶液加熱回流過夜。加入水直至開始形成沉淀,將反應(yīng)物冷卻至室溫。隨后過濾混合物并用水洗滌。干燥后,剩余物經(jīng)柱層析純化,用己烷∶乙酸乙酯洗脫,得到0.551g(69%)橙色固體物。MS m/z 431(M++23),409(M++1)。
      實(shí)施例13胺11的乙?;磻?yīng)(R1=COEt;R2=3,4-亞甲二氧基苯基;R4=Me)向胺11(0.070g,0.174mmol)的二氯甲烷溶液(15mL)中加入三乙胺(0.026g,0.261mmol)和乙酰氯(0.015g,0.192mmol)。室溫下攪拌過夜后,將反應(yīng)混合物用水稀釋,隨后用二氯甲烷萃取(3×35mL)。合并的有機(jī)液用鹽水洗滌,用硫酸鎂干燥并濃縮。剩余物經(jīng)硅膠層析純化,用己烷∶乙酸乙酯洗脫,得到0.054g(70%)酰胺12。MS m/z467(M++23),445(M++1)。
      實(shí)施例14羧酸13的制備(R1=CO2Me;R2=3,5-二甲基苯基;R4=Me;Y=O;n=2).
      向胺11(0.079g,0.212mmol)的苯懸浮液(5mL)中加入琥珀酸酐(0.021g,0.212mmol)。加熱回流24小時(shí),將反應(yīng)混合物過濾并用苯洗滌。將剩余物高真空干燥并用乙醚洗滌除去過量的琥珀酸酐,由此得到0.063g(63%)羧酸13。MS m/z 473(M++1)。
      實(shí)施例15羧酸13的制備(R1=CO2Me;R2=3,5-二甲基苯基;R4=Me;Y=H2;n=1)向回流下的胺11(0.078g,0.210mmol)的乙腈溶液(5mL)中加入β-丙醇酸內(nèi)酯(0.015g,0.210mmol)。將反應(yīng)物加熱回流72小時(shí),隨后冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物濃縮。將剩余物與10%氫氧化鈉水溶液混合,隨后依次用乙醚和乙酸乙酯洗滌。水層用濃鹽酸酸化,用二氯甲烷萃取(2×25mL)。合并的有機(jī)液用硫酸鎂干燥,過濾并濃縮。剩余物經(jīng)柱層析純化,用5%MeOH/二氯甲烷洗脫,得到0.020g(21%)橙色固體物。MS m/z 467(M++23),445(M++1)。
      實(shí)施例16異羥肟酸14的制備(R1=CO2Me;R2=(4-甲基)-1-萘基;Y=O;n=2;R4=Me)向0℃的羧酸13(0.054g,0.106mmol)的乙醚懸浮液(10mL)中依次加入三乙胺(0.014g,0.138mmol)和氯甲酸乙酯(0.014g,0.127mmol)。將混合物在0℃攪拌30分鐘,隨后升溫至室溫。加入羥胺(0.159mmol)的甲醇溶液,并在室溫下攪拌反應(yīng)物過夜。過濾混合物,將剩余物用乙醚洗滌并真空干燥,得到0.030g(54%)黃色固體物。MS m/z524(M++1)。
      實(shí)施例17酰胺15的制備(R1=CO2Me;R2=3,5-二甲基苯基;R4=Me)將胺11(0.201g,0.54mmol)和乙醇酸(0.049g,0.65mmol)的混合物在120-160℃下加熱30分鐘。在加熱期間,加入更多的乙醇酸以確保存在過量的反應(yīng)劑。一旦原料消耗完,立即冷卻反應(yīng)物至室溫,用二氯甲烷稀釋。將所得混合物依次用20%NaOH、10%HCl和水萃取。將合并的有機(jī)液濃縮并與乙醚一起研磨。經(jīng)柱層析純化,以乙酸乙酯/己烷為洗脫液,得到0.012g(5%)黃色固體物。MS m/z453(M++23),431(M++1)。
      實(shí)施例18酰胺16的制備(R1=CO2Me;R2=3,5-二甲基苯基;R4=MeNR6R7=嗎啉-4-基)向0℃下的胺11(0.123g,0.331mmol)在2mL 20%NaHCO3水溶液和3mL乙酸乙酯的混合物中加入氯乙酰氯(0.047g,0.413mmol)。將反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝刂翑嚢?5分鐘。將混合物倒入分液漏斗中,除去水層。含粗氯酰胺的有機(jī)層未經(jīng)純化直接使用。向所述乙酸乙酯溶液中加入嗎啉(0.086g,0.992mmol),將反應(yīng)物加熱至約65℃下過夜。將反應(yīng)物用水稀釋并冷卻至室溫。用乙酸乙酯萃取(3×25mL)后,合并的有機(jī)液用鹽水洗滌,用硫酸鎂干燥并濃縮,得到0.130g(79%)黃色固體物。MS m/z 522(M++23),500(M++1)。
      實(shí)施例19哌嗪酮17的制備(R1=CO2Me;R2=3,5-二甲基苯基;R4=MeR7=H)向0℃下的酰胺16(R6=CH2CH2OH)(0.093g,0.20mmol)、三正丁基膦(0.055g,0.27mmol)的乙酸乙酯溶液(0.35mL)中緩慢加入偶氮二甲酸二叔丁酯(0.062g,0.27mmol)的乙酸乙酯溶液(0.20mL)。將反應(yīng)物靜置15分鐘,隨后加熱至40℃下過夜。滴加入4.2M HCl/乙醇。將混合物冷卻至0℃并靜置2小時(shí)。過濾混合物并用冷乙酸乙酯洗滌。經(jīng)柱層析純化,用1-5% MeOH/CH2Cl2洗脫,得到0.011(12%)白色固體。MS m/z 478(M++23),456(M++1)。
      實(shí)施例204-氨基茚并吡啶19的制備(R1=CO2Me;R4=Me;R6=Me;R7=苯基)向4-氯茚并吡啶18(0.069g,0.240mmol)的2-乙氧基乙醇溶液(10mL)中加入N-甲基苯胺(0.026g,0.240mmol)。將反應(yīng)物加熱回流96小時(shí)。冷卻至室溫后,濃縮溶液。剩余物經(jīng)柱層析純化,用己烷∶乙酸乙酯洗脫,得到0.029g(34%)橙色固體物。MS m/z 359(M+1)。
      實(shí)施例21通過鈀催化偶合制備4-氨基茚并吡啶19(R1=CO2Me;R4=Me;R6=H;R7=環(huán)戊基)將4-氯茚并吡啶18(0.100g,0.347mmol)、環(huán)戊基胺(0.035g,0.416mmol)、乙酸鈀(II)(0.004g,0.0017mmol)、2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯(0.010g,0.0035mmol)和碳酸銫(0.124g,0.382mmol)在10mL二氧己環(huán)中的混合物加熱回流過夜。冷卻反應(yīng)物至室溫,用水稀釋并用乙酸乙酯萃取(3×35mL)。合并的有機(jī)液用鹽水洗滌,用硫酸鈉干燥并濃縮。剩余物經(jīng)柱層析純化,用乙酸乙酯∶己烷洗脫。經(jīng)純化的油狀物溶于乙醚并冷卻至0℃。向該溶液中緩慢加入1.0M HCl/乙醚。所得沉淀物經(jīng)過濾分離,用乙醚洗滌并真空干燥,得到0.032g(25%)黃色固體物。MS m/z 359(M++23),337(M++1)。
      實(shí)施例22二氫吡啶21的制備(R1=CO2Me;R2=2-呋喃基;R3=H;R4=NH2)將不飽和氰基酯20(0.20g,1.10mmol)、烯胺21(0.20g,0.75mmol)和5滴三乙胺在1-丙醇(4mL)中回流。3小時(shí)后,將反應(yīng)物濃縮至一半的體積并冷卻。將所得的沉淀物過濾并用1-丙醇洗滌。所述沉淀物為各種產(chǎn)物的混合物,因此將其與濾液合并并濃縮。經(jīng)柱層析純化,用乙酸乙酯∶己烷洗脫,得到0.11g(34%)紅色產(chǎn)物22。MS m/z465(M++23)。
      實(shí)施例23二氫吡啶22的DDQ氧化/脫保護(hù)(R1=CO2Me;R2=3-呋喃基;R3=H;R4=NH2)向二氫吡啶22(0.05g,0.11mmol)的氯苯溶液(4mL)中加入2,3-二氯-3,6-二氰基-1,4-苯醌(0.05g,0.22mmol)。將反應(yīng)物回流過夜,隨后冷卻至室溫并用乙醚稀釋。將反應(yīng)混合物經(jīng)celite硅藻土過濾并真空濃縮。經(jīng)柱層析純化,用乙酸乙酯∶己烷洗脫,得到0.018g(52%)黃色產(chǎn)物23。MS m/z 343(M++23),321(M++1)。
      按照以上通用合成方法和實(shí)施例1-21,制得下表1的化合物。
      表1
      Ia






























      III.生物學(xué)試驗(yàn)和活性腺苷A2a受體的配體結(jié)合試驗(yàn)腺苷A2a受體的配體結(jié)合試驗(yàn)用含有人A2a腺苷受體的HEK293細(xì)胞(PerkinElmer,RB-HA2a)的漿膜和放射性配體[3H]CGS21680(PerkinElmer,NET1021)進(jìn)行。通過在試驗(yàn)緩沖液中相繼加入20mL1∶20稀釋的膜、130mL含有[3H]CGS21680的試驗(yàn)緩沖液(pH7.4的50mM Tris-HCl、10mM MgCl2、1mM EDTA)、50mL稀釋的化合物(4X)或溶劑對(duì)照,將試驗(yàn)建立在總體積為200mL的96孔聚丙烯板上。非特異性結(jié)合由80mM NECA確定。反應(yīng)在室溫進(jìn)行,持續(xù)2小時(shí),之后用預(yù)先浸泡在含有0.3%聚乙烯亞胺的50mM Tris-HCl,pH7.4中的96孔GF/C過濾板過濾。然后,用冷50mM Tris-HCl,pH7.4清洗板5次,干燥并在底部密封。每孔加入微閃爍液30ml并密封頂部。在Packard Topcount上進(jìn)行板的[3H]計(jì)數(shù)。數(shù)據(jù)在Microsoft Excel和GraphPad Prism程序上分析(Varani,K.;Gessi,S.;Dalpiaz,A.;Borea,P.A.British Journal of Pharmacology,1996,117,1693)。
      腺苷A2a受體功能試驗(yàn)過量表達(dá)人腺苷A2a受體并含有cAMP可誘導(dǎo)β半乳糖苷酶受體基因的CHO-K1細(xì)胞以40-50K/孔接種到96孔組織培養(yǎng)板中,并培養(yǎng)兩天。在試驗(yàn)當(dāng)天,用200mL試驗(yàn)培養(yǎng)基(F-12營養(yǎng)混合物/0.1%BSA)清洗細(xì)胞一次。就激動(dòng)劑試驗(yàn)而言,隨后加入腺苷A2a受體激動(dòng)劑NECA,并在反應(yīng)結(jié)束前于37℃,5%CO2中培養(yǎng)細(xì)胞5小時(shí)。在拮抗劑試驗(yàn)的情況下,于室溫用拮抗劑培養(yǎng)細(xì)胞5分鐘,然后加入50nM NECA。然后,于37℃,5%CO2中培養(yǎng)細(xì)胞5小時(shí),之后通過用PBS清洗細(xì)胞2次結(jié)束反應(yīng)。向每孔中加入50mL 1X裂解緩沖液(Promega,5X母液,需要在用前稀釋成1X),板于-20℃冷凍。就β-半乳糖苷酶酶比色試驗(yàn)而言,使板于室溫解凍并向每孔中加入50mL 2X試驗(yàn)緩沖液(Promega)。于37℃顯色1小時(shí)或直到出現(xiàn)適當(dāng)信號(hào)時(shí)為止。然后,用150mL 1M碳酸鈉停止反應(yīng)。于405nm在VmaxMachine(Molecular Devices)上讀板。數(shù)據(jù)在Microsoft Excel和GraphPad Prism程序上分析(Chen,W.B.;Shields,T.S.;Cone,R.D.Analytical Biochemistry,1995,226,349;Stiles,G.Journal of BiologicalChemistry,1992,267,6451)。
      磷酸二酯酶活性試驗(yàn)根據(jù)線性核苷酸在硫酸鋅存在下優(yōu)選結(jié)合硅酸釔珠的原理,磷酸二酯酶活性試驗(yàn)遵循均相SPA(閃爍親近測定法)格式。
      在此試驗(yàn)中,酶將放射性標(biāo)記的環(huán)狀核苷酸(反應(yīng)底物)轉(zhuǎn)換成線狀核苷酸(反應(yīng)產(chǎn)物),使產(chǎn)物經(jīng)離子螯合作用被含閃爍體的珠選擇性捕獲。結(jié)合到珠表面的放射標(biāo)記產(chǎn)物導(dǎo)致能量轉(zhuǎn)移到珠閃爍體上,并產(chǎn)生可定量信號(hào)。未結(jié)合的放射標(biāo)記不能與閃爍體密切接近,并因此不產(chǎn)生任何信號(hào)。
      具體地講,將酶用0.1%卵清蛋白稀釋于PDE緩沖液(50mM pH 7.4Tris,8.3mM MgCl2,1.7mM EGTA)中,使得最終信∶噪(酶∶無酶)比為5-10。將底物(2,8-3H-cAMP或8-3H-cGMP,購自AmershamPharmacia)在PDE(4,5,7A)緩沖液中稀釋成1nCi每μl(or 1μCi/ml)。就每個(gè)試驗(yàn)孔而言,將48μl酶與47μl底物和5μl試驗(yàn)化合物(或DMSO)混合于白色Packard板中,然后振蕩混合并于室溫孵育15分鐘。將50μl均勻懸于硫酸鋅中的硅酸釔SPA珠的等分試樣加入到每個(gè)孔中,以終止反應(yīng)并捕獲產(chǎn)物。將板用Topseal-S(Packard)薄膜密封,并使所述珠重力沉降15-20分鐘,然后在Packard TopCount閃爍計(jì)數(shù)器上用帶有顏色猝滅校正的3H glass程序計(jì)數(shù)。輸出單位為顏色猝滅校正的dpm。
      將試驗(yàn)化合物在100%DMSO中稀釋成濃20x最終試驗(yàn)濃度。DMSO溶酶單獨(dú)加入到無抑制的對(duì)照孔中。抑制(%)計(jì)算如下非特異性結(jié)合(NSB)=底物CPM+緩沖液+DMSO孔的平均值總結(jié)合(TB)=酶+底物+DMSO孔的平均值 IC50值用Deltagraph 4參數(shù)曲線擬合程序計(jì)算。指示化合物對(duì)PDE4、5和7A的IC50和%抑制的數(shù)據(jù)列于下表2。
      表2



      表3



      權(quán)利要求
      1.具有式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥形式, 式I其中,(a)R1選自下述基團(tuán)(i)-COR5,其中R5選自H、任選取代的C1-8直鏈或支鏈烷基、任選取代的芳基和任選取代的芳基烷基;其中烷基、芳基和芳基烷基上的取代基選自C1-8烷氧基、苯基乙酰氧基、羥基、鹵素、對(duì)甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、氨基、氰基、烷氧羰基或NR20R21,其中R20和R21獨(dú)立選自氫、C1-8直鏈或支鏈烷基、C3-7環(huán)烷基、芐基、芳基或雜芳基,或者NR20R21一起形成雜環(huán)或雜芳基;(ii)COOR6,其中R6選自H、任選取代的C1-8直鏈或支鏈烷基、任選取代的芳基和任選取代的芳基烷基;其中烷基、芳基和芳基烷基上的取代基選自C1-8烷氧基、苯基乙酰氧基、羥基、鹵素、對(duì)甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、氨基、氰基、烷氧羰基或NR20R21,其中R20和R21獨(dú)立選自氫、C1-8直鏈或支鏈烷基、C3-7環(huán)烷基、芐基、芳基或雜芳基,或者NR20R21一起形成雜環(huán)或雜芳基;(iii)氰基;(iv)與R4一起形成的內(nèi)酯或內(nèi)酰胺;(v)-CONR7R8,其中R7和R8獨(dú)立選自H、C1-8直鏈或支鏈烷基、C3-7環(huán)烷基、三氟甲基、羥基、烷氧基、?;?、烷基羰基、羧基、芳基烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基;其中烷基、環(huán)烷基、烷氧基、酰基、烷基羰基、羧基、芳基烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基可被羧基、烷基、芳基、取代芳基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、雜芳基、取代雜芳基、異羥肟酸、氨磺?;⒒酋;?、羥基、硫羥基、烷氧基或芳基烷基取代,或者R7和R8與其相連的氮原子一起形成雜環(huán)或雜芳基;(vi)包括任選取代的雜芳基的羧酸酯或羧酸生物電子等排體;(b)R2選自任選取代的烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)基和任選取代的C3-7環(huán)烷基;(c)R3為獨(dú)立選自下列基團(tuán)的1-4個(gè)基團(tuán)(i)氫、鹵代基、C1-8直鏈或支鏈烷基、芳基烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-8烷氧基、氰基、C1-4烷氧羰基、三氟甲基、C1-8烷基磺?;Ⅺu素、硝基、羥基、三氟甲氧基、C1-8羧酸酯基(carboxylate)、芳基、雜芳基和雜環(huán)基;(ii)-NR10R11,其中R10和R11獨(dú)立選自H、C1-8直鏈或支鏈烷基、芳基烷基、C3-7環(huán)烷基、羧基烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基,或者R10和R11與氮原子一起形成雜芳基或雜環(huán)基;(iii)-NR12COR13,其中R12選自氫或烷基,R13選自氫、烷基、取代烷基、C1-3烷氧基、羧基烷基、R30R31N(CH2)p-、R30R31NCO(CH2)p-、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜環(huán)基,或者R12和R13與羰基一起形成含有羰基的雜環(huán)基,其中R30和R31獨(dú)立選自H、OH、烷基和烷氧基,p為1-6的整數(shù);(d)R4選自下列基團(tuán)(i)氫,(ii)C1-3直鏈或支鏈烷基,(iii)芐基和(iv)-NR13R14,其中R13和R14獨(dú)立選自氫和C1-6烷基;其中C1-3烷基和芐基任選被一個(gè)或多個(gè)選自C3-7環(huán)烷基、C1-8烷氧基、氰基、C1-4烷氧羰基、三氟甲基、C1-8烷基磺?;?、鹵素、硝基、羥基、三氟甲氧基、C1-8羧酸酯基、氨基、NR13R14、芳基和雜芳基的基團(tuán)取代;和(e)X選自S和O;條件是當(dāng)R4為異丙基時(shí),R3不為鹵素。
      2.權(quán)利要求1的化合物,其中R1為-COOR6,式中R6選自H、任選取代的C1-8直鏈或支鏈烷基、任選取代的芳基和任選取代的芳基烷基。
      3.權(quán)利要求2的化合物,其中R6選自H或者可任選被選自CN和羥基的取代基取代的C1-8直鏈或支鏈烷基。
      4.權(quán)利要求1的化合物,其中R2選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。
      5.權(quán)利要求4的化合物,其中芳基或雜芳基被1-5個(gè)選自下列的基團(tuán)取代鹵素、烷基、烷氧基、烷氧基苯基、鹵代基、三氟甲基、三氟或二氟甲氧基、氨基、烷基氨基、羥基、氰基和硝基。
      6.權(quán)利要求4的化合物,其中R2為任選取代的呋喃、苯基、萘基或
      7.權(quán)利要求1的化合物,其中R3選自(i)氫、鹵代基、C1-8直鏈或支鏈烷基、C1-8烷氧基、氰基、C1-4烷氧羰基、三氟甲基、C1-8烷基磺?;Ⅺu素、硝基和羥基;(ii)-NR10R11,其中R10和R11獨(dú)立選自H、C1-8直鏈或支鏈烷基、芳基C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、羧基C1-8烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基,或者R10和R11與氮原子一起形成雜芳基或雜環(huán)基;(iii)-NR12COR13,其中R12選自氫或烷基,R13選自氫、烷基、取代烷基、C1-3烷氧基、羧基C1-8烷基、芳基、芳基烷基、R30R31N(CH2)p-、R30R31NCO(CH2)p-、雜芳基和雜環(huán)基,或者R12和R13與羰基一起形成含有羰基的雜環(huán)基,其中R30和R31獨(dú)立選自H、OH、烷基和烷氧基,p為1-6的整數(shù)。
      8.權(quán)利要求7的化合物,其中R3選自下列基團(tuán) 烷基(CO)NH-、NH2和NO2。
      9.權(quán)利要求1的化合物,其中R4選自氫和C1-3直鏈或支鏈烷基。
      10.權(quán)利要求1的化合物,其中R4選自甲基、胺和氨基。
      11.權(quán)利要求1的化合物,其中R1為COOR6,R2選自取代苯基和取代萘基。
      12.權(quán)利要求1的化合物,其中R1為COOR6,式中R6為烷基;R2為取代苯基或萘基;R3選自H、硝基、氨基、NHAc、鹵代基、羥基、烷氧基或下式的部分 烷基(CO)NH-;R4選自氫、C1-3直鏈或支鏈烷基以及氨基;X為氧。
      13.具有式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥形式, 式I其中,(a)R1選自下述基團(tuán)(i)-COR5,其中R5選自H、任選取代的C1-8直鏈或支鏈烷基、任選取代的芳基和任選取代的芳基烷基;其中烷基、芳基和芳基烷基上的取代基選自C1-8烷氧基、苯基乙酰氧基、羥基、鹵素、對(duì)甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、氨基、氰基、烷氧羰基或NR20R21,其中R20和R21獨(dú)立選自氫、C1-8直鏈或支鏈烷基、C3-7環(huán)烷基、芐基、芳基或雜芳基,或者NR20R21一起形成雜環(huán)或雜芳基;(ii)COOR6,其中R6選自H、任選取代的C1-8直鏈或支鏈烷基、任選取代的芳基和任選取代的芳基烷基;其中烷基、芳基和芳基烷基上的取代基選自C1-8烷氧基、苯基乙酰氧基、羥基、鹵素、對(duì)甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、氨基、氰基、烷氧羰基或NR20R21,其中R20和R21獨(dú)立選自氫、C1-8直鏈或支鏈烷基、C3-7環(huán)烷基、芐基、芳基或雜芳基,或者NR20R21一起形成雜環(huán)或雜芳基;(iii)氰基;(iv)與R4一起形成的內(nèi)酯或內(nèi)酰胺;(v)-CONR7R8,其中R7和R8獨(dú)立選自H、C1-8直鏈或支鏈烷基、C3-7環(huán)烷基、三氟甲基、羥基、烷氧基、?;⑼榛驶?、羧基、芳基烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基;其中烷基、環(huán)烷基、烷氧基、?;⑼榛驶?、羧基、芳基烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基可被羧基、烷基、芳基、取代芳基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、雜芳基、取代雜芳基、異羥肟酸、氨磺酰基、磺酰基、羥基、硫羥基、烷氧基或芳基烷基取代,或者R7和R8與其相連的氮原子一起形成雜環(huán)或雜芳基;(vi)包括任選取代的雜芳基的羧酸酯或羧酸生物電子等排體;(b)R2為-NR15R16,其中R15和R16獨(dú)立選自氫、任選取代的C1-8直鏈或支鏈烷基、芳基烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基,或者R15和R16與氮原子一起形成雜芳基或雜環(huán)基;條件是當(dāng)R2為NHR16時(shí),R1不為COOR6,其中R6為乙基;(c)R3為獨(dú)立選自下列基團(tuán)的1-4個(gè)基團(tuán)(i)氫、鹵代基、C1-8直鏈或支鏈烷基、芳基烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-8烷氧基、氰基、C1-4烷氧羰基、三氟甲基、C1-8烷基磺?;?、鹵素、硝基、羥基、三氟甲氧基、C1-8羧酸酯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基;(ii)-NR10R11,其中R10和R11獨(dú)立選自H、C1-8直鏈或支鏈烷基、芳基烷基、C3-7環(huán)烷基、羧基烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基,或者R10和R11與氮原子一起形成雜芳基或雜環(huán)基;(iii)-NR12COR13,其中R12選自氫或烷基,R13選自氫、烷基、取代烷基、C1-3烷氧基、羧基烷基、R30R31N(CH2)p-、R30R31NCO(CH2)p-、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜環(huán)基,或者R12和R13與羰基一起形成含有羰基的雜環(huán)基,其中R30和R31獨(dú)立選自H、OH、烷基和烷氧基,p為1-6的整數(shù),其中烷基可被羧基、烷基、芳基、取代芳基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、雜芳基、取代雜芳基、異羥肟酸、氨磺?;⒒酋;?、羥基、硫羥基、烷氧基或芳基烷基取代;(d)R4選自下列基團(tuán)(i)氫,(ii)C1-3直鏈或支鏈烷基,(iii)芐基和(iv)-NR13R14,其中R13和R14獨(dú)立選自氫和C1-6烷基;其中C1-3烷基和芐基任選被一個(gè)或多個(gè)選自C3-7環(huán)烷基、C1-8烷氧基、氰基、C1-4烷氧羰基、三氟甲基、C1-8烷基磺酰基、鹵素、硝基、羥基、三氟甲氧基、C1-8羧酸酯基、氨基、NR13R14、芳基和雜芳基的基團(tuán)取代;和(e)X選自S和O。
      14.權(quán)利要求13的化合物,其中R1為COOR6,式中R6為烷基;R2為NR6R7;R3選自 烷基(CO)NH-、NH2、NO2、鹵素和氫;R4選自氫、C1-3直鏈或支鏈烷基和氨基;X為氧。
      15.權(quán)利要求1的化合物,該化合物為4-(3,5-二甲基苯基)-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯。
      16.權(quán)利要求1的化合物,該化合物為8-(乙?;被?-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯。
      17.權(quán)利要求1的化合物,該化合物為7-氨基-4-(3,5-二甲基苯基)-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯。
      18.權(quán)利要求1的化合物,該化合物為7-氨基-2-甲基-4-(4-甲基-1-萘基)-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯。
      19.權(quán)利要求1的化合物,該化合物為4-(3,5-二溴-4-羥基苯基)-2-甲基-8-硝基-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯。
      20.權(quán)利要求1的化合物,該化合物為7,8-二氯-4-(3,5-二溴-4-羥基苯基)-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯。
      21.權(quán)利要求1的化合物,該化合物為8-[(3-羧基-1-氧代丙基)氨基]-4-(3,5-二甲基苯基)-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯。
      22.權(quán)利要求1的化合物,該化合物為8-[(3-羧基-1-氧代丙基)氨基]-2-甲基-4-(4-甲基-1-萘基)-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯。
      23.權(quán)利要求1的化合物,該化合物為4-(3,5-二甲基苯基)-8-[[4-(羥基氨基)-1,4-二氧代丁基]氨基]-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯。
      24.權(quán)利要求1的化合物,該化合物為4-(3,5-二甲基苯基)-8-[[[(2-羥基乙基)氨基]乙?;鵠氨基]-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯。
      25.權(quán)利要求1的化合物,該化合物為8-[(4-羧基-1-氧代丁基)氨基]-4-(3,5-二甲基苯基)-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯。
      26.權(quán)利要求1的化合物,該化合物為4-(3,5-二甲基苯基)-8-[[[(2-羥基乙基)甲基氨基]乙酰基]氨基]-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯。
      27.權(quán)利要求1的化合物,該化合物為4-(3,5-二甲基苯基)-2-甲基-8-[(4-嗎啉基乙酰基)氨基]-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯。
      28.權(quán)利要求1的化合物,該化合物為4-(3,5-二甲基苯基)-2-甲基-5-氧代-8-[(1-哌嗪基乙酰基)氨基]-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯。
      29.權(quán)利要求1的化合物,該化合物為2-氨基-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯。
      30.權(quán)利要求1的化合物,該化合物為4-(6-溴-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯。
      31.權(quán)利要求1的化合物,該化合物為7-氨基-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯。
      32.權(quán)利要求1的化合物,該化合物為4-(6-溴-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯。
      33.權(quán)利要求1的化合物,該化合物為2-甲基-4-(3-甲基苯基)-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯。
      34.權(quán)利要求1的化合物,該化合物為7-溴-4-(3,5-二溴-4-羥基苯基)-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯。
      35.權(quán)利要求1的化合物,該化合物為8-溴-4-(3,5-二溴-4-羥基苯基)-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯。
      36.權(quán)利要求1的化合物,該化合物為4-苯基-2-氨基-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯。
      37.權(quán)利要求1的化合物,該化合物為4-(4-甲基苯基)-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯。
      38.權(quán)利要求1的化合物,該化合物為4-(3-溴苯基)-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯。
      39.權(quán)利要求1的化合物,該化合物為4-(3-溴苯基氨基)-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯。
      40.權(quán)利要求1的化合物,該化合物為4-苯基-2-氨基-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯。
      41.權(quán)利要求1的化合物,該化合物為4-(2-呋喃基)-2-氨基-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯。
      42.權(quán)利要求1的化合物,該化合物為4-(3-呋喃基)-2-氨基-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯。
      43.權(quán)利要求1的化合物,該化合物為4-(2-呋喃基)-2-氨基-5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯。
      44.一種藥物組合物,該組合物含有權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
      45.一種藥物組合物,該組合物含有權(quán)利要求13的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
      46.一種對(duì)具有可通過降低合適的細(xì)胞中的PDE活性而得到改善的疾病的患者進(jìn)行治療的方法,該方法包括給予所述患者治療有效劑量的權(quán)利要求1或13的化合物。
      47.一種預(yù)防可通過降低患者合適的細(xì)胞中的PDE活性而得到改善的疾病的方法,該方法包括在預(yù)計(jì)將要引發(fā)疾病的事件之前或隨后給予患者預(yù)防有效劑量的權(quán)利要求1或13的化合物,其中所述疾病可通過降低患者合適的細(xì)胞中的PDE活性而得到改善。
      48.權(quán)利要求46的方法,該方法包括給予患者治療或預(yù)防有效劑量的權(quán)利要求44或45的藥物組合物。
      49.權(quán)利要求47的方法,該方法包括給予患者治療或預(yù)防有效劑量的權(quán)利要求44或45的藥物組合物。
      50.一種抑制患者體內(nèi)PDE活性的方法,該方法包括用治療有效劑量的權(quán)利要求1或13的化合物與一種或多種T細(xì)胞接觸。
      51.權(quán)利要求46的方法,其中所述疾病選自移植相關(guān)疾病、炎癥相關(guān)疾病、AIDS相關(guān)疾病、血管疾病和勃起機(jī)能障礙。
      52.權(quán)利要求47的方法,其中所述疾病選自移植相關(guān)疾病、炎癥相關(guān)疾病、AIDS相關(guān)疾病、血管疾病和勃起機(jī)能障礙。
      53.權(quán)利要求50的方法,其中所述疾病選自移植相關(guān)疾病、炎癥相關(guān)疾病、AIDS相關(guān)疾病、血管疾病和勃起機(jī)能障礙。
      54.權(quán)利要求46的方法,其中所述疾病選自超敏反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、關(guān)節(jié)炎、哮喘、蜂螫傷、動(dòng)物咬傷、支氣管痙攣、痛經(jīng)、食管痙攣、青光眼、早產(chǎn)、泌尿道疾病、腸炎疾病、中風(fēng)、勃起機(jī)能障礙、HIV/AIDS、心血管疾病、胃腸能動(dòng)性障礙和牛皮癬。
      55.一種人工改進(jìn)動(dòng)物的方法,該方法包括將權(quán)利要求1或13的化合物給予動(dòng)物的T細(xì)胞。
      56.權(quán)利要求55的方法,其中所述動(dòng)物為哺乳動(dòng)物。
      57.權(quán)利要求56的方法,其中所述動(dòng)物選自小鼠、大鼠、兔和天竺鼠。
      58.一種對(duì)具有可通過降低合適的細(xì)胞中的PDE活性而得到改善的疾病的患者進(jìn)行治療的方法,該方法包括給予所述患者治療有效劑量的具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物,通式I中的R4為C1-8直鏈或支鏈烷基,X為O。
      59.一種對(duì)具有可通過在患者的合適的細(xì)胞中拮抗腺苷A2a受體而得到改善的疾病的患者進(jìn)行治療的方法,該方法包括給予所述患者治療有效劑量的權(quán)利要求1或13的化合物。
      60.一種預(yù)防可通過在患者合適的細(xì)胞中拮抗腺苷A2a受體而得到改善的疾病的方法,該方法包括在預(yù)計(jì)將要引發(fā)疾病的事件之前或隨后給予患者預(yù)防有效劑量的權(quán)利要求1或13的化合物,其中所述疾病可通過在患者的合適的細(xì)胞中拮抗腺苷A2a受體而得到改善。
      61.權(quán)利要求59的方法,該方法包括給予患者治療或預(yù)防有效劑量的權(quán)利要求44或45的藥物組合物。
      62.權(quán)利要求60的方法,該方法包括給予患者治療或預(yù)防有效劑量的權(quán)利要求44或45的藥物組合物。
      63.權(quán)利要求59的方法,其中所述疾病為神經(jīng)變性疾病或運(yùn)動(dòng)障礙。
      64.權(quán)利要求63的方法,其中所述疾病選自帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、多系統(tǒng)萎縮、皮質(zhì)基底變性、阿爾茨海默氏疾病和老年性癡呆。
      65.權(quán)利要求60的方法,其中所述疾病為神經(jīng)變性疾病或運(yùn)動(dòng)障礙。
      66.權(quán)利要求65的方法,其中所述疾病選自帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、多系統(tǒng)萎縮、皮質(zhì)基底變性、阿爾茨海默氏疾病和老年性癡呆。
      全文摘要
      本發(fā)明提供新的式(I)所示芳基茚并吡啶和含有該化合物的藥物組合物,所述式I化合物及其藥物組合物對(duì)治療可通過在合適的細(xì)胞中拮抗腺苷A2a受體或降低PDE活性而得到改善的疾病有效。本發(fā)明還提供使用本發(fā)明藥物組合物的治療和預(yù)防方法。
      文檔編號(hào)C07D409/04GK1809349SQ02810472
      公開日2006年7月26日 申請(qǐng)日期2002年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月16日
      發(fā)明者G·R·海因策爾曼, K·M·阿維里爾, J·H·多德, K·T·德馬雷斯特, Y·唐, P·F·杰克遜 申請(qǐng)人:奧索-麥克尼爾藥品公司
      網(wǎng)友詢問留言 已有0條留言
      • 還沒有人留言評(píng)論。精彩留言會(huì)獲得點(diǎn)贊!
      1