專利名稱：苯基乙醇胺的晶形,其制備方法和含有它的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明的目的是在下面被稱為B型的[(7S)7-[(2R)2-(3-氯苯基)-2-羥乙基胺基]-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽新型晶形，其制備方法和含有它的藥物組合物。
在EP 303,546的實施例12中敘述了這種按照從前的命名法被稱為N-[(2S)-7-乙氧羰基甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-(2R)-(3-氯苯基)-2-羥基乙胺鹽酸鹽，現(xiàn)稱為SR 58611A的化合物，其制備方法以及它對腸運動機能的活性。在后表明，這種化合物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有異常的活性，能夠期望將它用作為抗抑郁癥的藥物(EP0489640)。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，此化合物以三種多晶型存在，即I型、II型和III型，在下面分別稱為A型、B型和C型，其中被稱為B型的一種晶型在以工業(yè)規(guī)模制備藥物時具有有利的物理性能。
在EP 0303546的實施例12中化合物SR 58611A被描述為玻璃狀固體(熔化溫度不確定)，其旋光為-72.9°(c＝0.5％，甲醇)，1H MNR具有4個位移值和3個紅外特征峰。正如在后面將要看到的，這里涉及三種多晶型A、B和C的混合物，很可能A型是大多數(shù)，因為指出它的吸收峰1203cm-1是特征性的(實際上，按照更精確的測定是1206cm-1)。
現(xiàn)在已經(jīng)可以完全區(qū)分開被稱為SR58611A化合物的三種多晶型A、B和C采用掃描差熱分析(DSC)測定的熔點-A型(或I型)熔點＝158±2℃-B型(或II型)熔點＝129±2℃-C型(或III型)熔點＝120±2℃。
紅外光譜的特征吸收峰是--A型2816cm-1、2740cm-1、1745cm-1和1206cm-1；--B型2780cm-1、2736cm-1、1722cm-1和1211cm-1；--C型2801cm-1、2750cm-1、1760cm-1和1200cm-1。
同樣每種晶形的粉末X射線衍射圖也都是特異性的。
因此，本發(fā)明的目的是B型[(7S)7-[(2R)2-(3-氯苯基)-2-羥乙基胺基]-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽，該化合物特別具有如下的物理特征—特征紅外吸收峰(cm-1)2780、2736、1722、1211；—熔點129±2℃；—粉末X射線衍射圖特征譜線(大約相差0.1(2θ))7.69-9.83-13.95-16.58-18.70-20.40-21.57-23.40-24.15-25.64。
更特別，此化合物的特征在

圖1和圖2中—圖1表示按照本發(fā)明的B型化合物的紅外光譜；—圖2表示B型化合物的粉末X射線衍射圖(用Cu Kα1源，在θ/θ構形中，后單色器)。
在本說明書和權利要求中，SR 58611A的B型或本發(fā)明化合物指的是，除了其它多晶型以外還含有至少95wt％，優(yōu)選含有至少99wt％B型的產(chǎn)物。按照一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明涉及按照實際分析方法基本不含有其它多晶型的B型化合物。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的制備方法，其特征在于在40～70℃溫度下，往[(7S)7-[(2R)2-(3-氯苯基)-2-羥乙基胺基]-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基]乙酸乙酯在選自丙-2-醇、2-甲基丙-2-醇和丁-2-醇的溶劑中的溶液里加入濃鹽酸溶液，用少量B型化合物晶種引發(fā)結晶，然后逐漸使該溶液冷卻。
此結晶優(yōu)選地在50～70℃溫度下進行。
所述溶劑優(yōu)選地是丙-2-醇。
濃鹽酸可以是通常濃度為35～38wt％的商品。
采用重結晶方法可以制備本發(fā)明的化合物，其特征在于在環(huán)境溫度至70℃的溫度下，在丙-2-醇、2-甲基丙-2-醇或丁-2-醇中，將粗制品形式或混合晶形的[(7S)-7-[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羥乙基氨基]-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧]乙酸乙酯鹽酸鹽制成懸浮液，并讓懸浮液保持恒溫，直至晶體轉變?yōu)锽型。
有利地，用少量B型化合物引發(fā)進行重結晶，以促進所希望的特定成核作用。然而，如果不能得到任何引發(fā)劑，則可以通過將其它晶形或懸浮液的混合物特別保持在如上述的醇中達到足夠的時間其時間尤其取決于在環(huán)境溫度與低于醇沸點的溫度之間的溫度，這樣就能夠自發(fā)地轉變?yōu)锽型。
按照另一個實施方案，可在45～70℃的溫度下，在比如醇或酮的有機溶劑中加熱[(7S)7-[(2R)2-(3-氯苯基)-2-羥乙基胺基]-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽溶液，再通過蒸發(fā)或蒸餾濃縮該溶液，然后在攪拌下逐漸使該溶液冷卻到10～40℃，這樣可以制備本發(fā)明的化合物。
實際上，意外地證實了，在環(huán)境溫度下，或者更一般地在低于或等于70℃的溫度下，B型是熱力學上最穩(wěn)定的，因為當在某個溫度下將溶液或懸浮液保持足夠長的時間時，無論使用什么溶劑，其它的A型和C型，或它們的混合物最終都要轉變?yōu)锽型(見實施例3和實施例4)。再有，特別是當在丙-2-醇中進行制備時，除了能夠得到更純和更均勻的產(chǎn)品以外，無論對于結晶還是對于過濾和干燥，都能夠以更好的生產(chǎn)率得到B型晶體。
下面的實施例說明本發(fā)明。
實施例1制備SR 58611鹽酸鹽的B型晶體(SR 58611A)在環(huán)境溫度下，往濃度為100g/L的SR 58611堿(按照EP 0303546得到)丙-2-醇溶液中加入1當量的濃鹽酸。在70℃和攪拌下加熱混合物，使可能形成的全部晶種溶解，進行線性逐級冷卻直至50℃(±2℃)。一旦達到此溫度，就用2％的B型SR 58611A晶種引發(fā)結晶。懸浮液在攪拌下在這個溫度下保持恒溫達1h，然后介質在控制下逐級冷卻到20℃，能夠回收到高于90％的B型產(chǎn)物。通過過濾使產(chǎn)物與母液分離，用丙-2-醇洗滌并在減壓下在50℃干燥，得到B型SR 58611A鹽酸鹽，熔點125～130℃。紅外光譜是符合的。
實施例2SR 58611(SR 58611A)鹽酸鹽重結晶在80℃下將200g按照EP 0303546得到的SR 58611鹽酸鹽多晶型混合物溶解在1.6L丙-2-醇中。加入2％(相對于加入的SR 58611A的質量)的活性炭黑CX，在80℃和攪拌下保持此懸浮液15min。然后過濾掉活性炭，并蒸出407體積丙-2-醇，濃縮過濾液。終止蒸餾，在攪拌(推進式-P/V＝120W/m3)下，以-20℃/h的線性冷卻速度將均勻的反應介質冷卻到60℃。一旦溫度達到60℃，用2％(相對于加入的SR58611A質量)B型SR 58611A在丙-2-醇中的懸浮液引發(fā)介質結晶。在引發(fā)結晶的溫度下恒溫1h以后，以-10°/h的線性冷卻速度將懸浮液冷卻到20℃。
過濾分離產(chǎn)物，用丙-2-醇(1×400mL)洗滌，并在50℃下減壓干燥，得到190gB型SR 58611鹽酸鹽，熔點125～130℃。
實施例3將SR 58611A多晶形混合物動態(tài)轉變?yōu)锽型在環(huán)境溫度下，將4.46g多晶形SR 58611鹽酸鹽在0.3L丙-2-醇中制成懸浮液。在恒溫70h后，在懸浮液的組成中，B型的SR 58611A鹽酸鹽的含量高于96％，紅外光譜和X射線衍射都是符合的。
實施例4將SR 58611A的多晶形混合物動態(tài)轉變?yōu)锽型在70℃下將95.2g多晶形SR 58611鹽酸鹽在0.3L丙-2-醇中制成懸浮液。在恒溫12h30后，在懸浮液的組成中，B型的SR 58611A鹽酸鹽的含量高于98％，紅外光譜和X射線衍射都是符合的。
實施例5工業(yè)制備B型SR 58611A在用氮氣吹掃的干燥反應器中加入24.7kg SR 58611A的多晶型混合物(熔點159℃)、185L丙-2-醇并加熱直到75℃(完全溶解的溫度是68℃)。然后加入0.49kg活性炭CX和5L丙-2-醇，升溫到80℃達30min。
然后通過氮氣壓力過濾保持在75～78℃的內容物，用7L溶劑沖洗反應槽，在78℃下再保持10min，然后在大氣壓力下濃縮反應介質，直至在大約1h內殘留體積99L。將介質冷卻到60℃(速度0？4℃/min)，立即加入0.5kg結晶引發(fā)劑(B型晶體)和2.5L丙-2-醇，在60℃下保持1h。冷卻到20℃(速度0.2℃/min)，然后過濾、用25L丙-2-醇洗滌，在40℃真空下干燥，然后在70℃下真空干燥，直至失重小于0.1％。得到23.04kg所期望的化合物(產(chǎn)率93.3％)。紅外光譜和X射線衍射都符合。
實施例6干燥的比較在帶攪拌的過濾干燥器中干燥A型SR58611A濕濾餅至少2h，導致晶形改變，得到由90％C型組成的濾餅。為了返回到A型，此時應該在攪拌下在高于60℃的溫度下繼續(xù)干燥約48h。
B型化合物具有在干燥時不改變晶形的好處。另外，得到的晶形(厚的六角形薄片)能夠將濾餅的殘留濕度降低到低于20％，而且實際上易于干燥產(chǎn)品，以為作為藥物活性成分使用。
實施例7藥物組合物按照本發(fā)明的化合物可用于治療抑郁癥，在口服給藥時，根據(jù)病情和病人體重不同，其劑量為100～800mg/d(以堿計)，特別是300～600mg/d。
典型的方劑是片劑或膠囊或包糖衣的片劑。其劑量為有100和200mg活性成分(以堿計，分別相當于109.0mg和218.0mg鹽酸鹽)的膠囊例子是B型SR 58611A 100 200乳糖單水合物 330.5(QS) 217.3羥丙基甲基纖維素 4.2 8.4硬脂酸鎂 6.3 6.3總計 450 450
權利要求
1.B型[(7S)7-[(2R)2-(3-氯苯基)-2-羥乙基胺基]-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽，其中紅外光譜具有如下的特征吸收峰2780、2736、1722和1211cm-1。
2.B型[(7S)7-[(2R)2-(3-氯苯基)-2-羥乙基胺基]-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽，其用掃描差熱分析測定的熔點是129+/-2℃。
3.B型[(7S)7-[(2R)2-(3-氯苯基)-2-羥乙基胺基]-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽，其粉末X射線衍射圖具有如下的特征譜線7.69-9.83-13.95-16.58-18.70-20.40-21.57-23.40-24.15-25.64。
4.權利要求1～3的化合物的制備方法，其特征在于，在40～70℃的溫度下，往[(7S)7-[(2R)2-(3-氯苯基)-2-羥乙基胺基]-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基]乙酸乙酯在選自丙-2-醇、2-甲基丙-2-醇和丁-2-醇的溶劑中的溶液里加入濃鹽酸溶液，用少量的B型晶種引發(fā)結晶，然后將該溶液逐步冷卻。
5.權利要求4的方法，其特征在于在50～70℃的溫度下進行結晶。
6.權利要求4或5的方法，其特征在于該溶劑是丙-2-醇。
7.權利要求1～3的化合物的制備方法，其特征在于在環(huán)境溫度至70℃的溫度下，將[(7S)7-[(2R)2-(3-氯苯基)-2-羥乙基胺基]-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽在丙-2-醇、2-甲基丙-2-醇和丁-2-醇中制成懸浮液，讓此懸浮液保持恒溫，直至晶體轉變?yōu)锽型。
8.權利要求1～3的化合物的制備方法，其特征在于在45～70℃的溫度下，加熱[(7S)7-[(2R)2-(3-氯苯基)-2-羥乙基胺基]-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽在選自醇或酮的有機溶劑中的溶液，通過蒸發(fā)或蒸餾濃縮該溶液，然后在攪拌下逐步將該溶液冷卻到10～40℃的溫度。
9.權利要求8的方法，其特征在于該溶劑是丙-2-醇。
10.含有權利要求1～3的化合物作為活性成分以及一種或多種可藥用賦形劑的藥物組合物。
11.藥物，其特征在于該藥物含有權利要求1～3的化合物。
全文摘要
本發(fā)明的目的是可用做藥物的B型[(7S)7－[(2R)2－(3－氯苯基)－2－羥乙基胺基]－5，6，7，8－四氫萘－2－基氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽，它特別具有如下的物理特征特征紅外吸收峰(cm
文檔編號C07C227/00GK1522241SQ02813095
公開日2004年8月18日 申請日期2002年6月27日 優(yōu)先權日2001年6月28日
發(fā)明者A·卡龍, O·蒙尼爾, S·奧伯特, J·羅歇, I·齊里, , A 卡龍, 岫 申請人:圣諾菲-合成實驗室公司