專利名稱：：含一個結(jié)晶水的化合物st-246及其晶體與制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含一個結(jié)晶水的化合物ST-246及其晶體與制備方法。
背景技術(shù)：
：ST-246是美國Siga公司研究的一種抗正痘病毒化合物(YangG,etal.JVirol.2005,79(20):13139-49.)，該藥物在體外可以抑制正痘病毒生長，在動物模型中能夠有效治療多種正痘病毒感染(QuenelleDC,etal.AntimicrobAgentsChemother.2007,51(2):689-95;SbranaE,etal.AmJTropMedHyg.2007，76(4):768_73.)，安全且耐受性較好。目前該藥已初步完成I期臨床試驗(yàn)。ST-246的結(jié)構(gòu)式如圖1所示。目前的制備方法主要存在如下缺點(diǎn)l)不能有效降低最終產(chǎn)品中雜質(zhì)的含量，尤其是外式異構(gòu)體的含量；2)最終產(chǎn)品中含有0.25個結(jié)晶水，只能在嚴(yán)格不含水的溶劑中結(jié)晶得到，制備條件苛刻，也較易吸濕。專利(US2008/0004452)報道，含0.235個結(jié)晶水的ST-246放置于25°C、60%濕度的環(huán)境中兩個月，DSC及TGA分析表明ST-246含有結(jié)合的水及自由水。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種含一個結(jié)晶水的化合物ST-246,其名稱為ST-246*H20。ST-246*仏0的結(jié)構(gòu)式如下式所示ST-246*H20的結(jié)構(gòu)式ST-246*仏0可按照如下方法制備得到的:將托烷酸酐(4，4a，5，5a，6，6a-六氫-4,6-乙氧-1氫-環(huán)丙[f]異苯并呋喃-l，3-(3a氫)-二酮)和對-三氟甲基苯甲酰肼在有機(jī)堿及有機(jī)溶劑存在下，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流，得到ST-246"H20。上述方法中，所述有機(jī)堿為二異丙基乙胺。所述有機(jī)溶劑為無水乙醇或異丙醇。上述ST-246*H20的單斜晶系也屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。所述單斜晶系的空間群為C2/c，晶胞參數(shù)a=28.724(2)，b=10.533(1)，c=12.902(l)A，P=112.18(1)。;晶胞體積V二3614.7(6)A3，晶胞內(nèi)分子數(shù)Z二8。上述ST-246*H20的單斜晶系是按照如下方法制備得到的將上述ST-246*H20在結(jié)晶溶劑中加熱回流使之溶解，將反應(yīng)液倒入蒸餾水中，將得到的溶液在0-4°。條件下冷卻l一8h，過濾、有機(jī)溶劑洗滌、45—7(TC條件下干燥4一48h，得到ST-246H20的單斜晶系。上述方法中，所述結(jié)晶溶劑為異丙醇、乙酸乙酯或體積百分含量為90%-100%的乙醇水溶液。本發(fā)明的ST-246H20的單斜晶系可以作為抗痘類病毒藥物的活性成分，添加藥劑學(xué)可接受的輔料可制成針劑、口服劑、直腸體給藥劑或皮膚吸收劑，用于治療人及動物的正痘病毒感染。本發(fā)明的ST-246*H20具有結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、結(jié)晶容易，在含濕或干燥氣氛中穩(wěn)定，不易失去結(jié)晶水。由于ST-246"仏0幾乎不溶于水(溶解度僅約20微克/毫升)，制劑需微粉化，ST-246，H20微粉化后不易成團(tuán)，大大方便了制劑。ST-246*H20放置在濕度為75%(環(huán)境溫度25-30°C)的密封容器中兩個月，結(jié)晶水幾乎不增加。此外，ST-246，H20的結(jié)晶條件易于控制，在含90%(體積百分含量)乙醇的溶劑中或在乙酸乙酯等溶劑中均形成ST-246，H20的單斜晶系，十分便于規(guī)模化生產(chǎn)。用本發(fā)明的方法可以獲得純度在99.5W以上的ST-246，H20，其外式異構(gòu)體低于0.2%，且總產(chǎn)率高于現(xiàn)有文獻(xiàn)報道的方法。圖1為ST-246的結(jié)構(gòu)式圖2為ST-246的合成路線圖3為ST-246*H20晶體的熱重分析圖圖4為ST-246*H20晶體的相對構(gòu)型圖圖5為ST-246'H20晶體的橢球圖圖6為ST-246*H20晶體沿b軸方向的晶胞堆積圖圖7為ST-246*H20晶體的微粉顆粒圖具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步說明。實(shí)施例l、ST-246*&0及其晶體的制備一、托垸酸酐的合成將1000g環(huán)庚三烯溶液(Sigma公司，質(zhì)量百分含量90%)和1104g順丁烯二酸酐(北京化工廠，分析純)溶于1400ml二甲苯中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流10小時。(TC冷卻、過濾，石油醚(沸程60-90°C)洗滌三次，每次500ml，烘干，得到1586g淡黃色托烷酸酐(4，4a，5，5a，6,6a-六氫-4，6_乙氧-1氫-環(huán)丙[f]異苯并呋喃-l，3-(3a氫)-二酮)粗品固體。熔點(diǎn)9395。C，產(chǎn)率81.5%。將上述1586g托垸酸酐粗品用5000ml無水乙醇(北京化工廠，分析純)加熱溶解，溶解液先室溫冷卻3個小時，再放置到0。C冷卻3個小時后過濾。用無水乙醇洗滌兩次，每次500ml，干燥，得到白色針狀結(jié)晶(托垸酸酐)。熔點(diǎn)94-96°C，收率83.5%。二、對-三氟甲基苯甲酰肼的制備將1000g對-三氟甲基苯甲酸甲酯(大連金州通利化工有限公司)溶于700ml無水乙醇(分析純)中，攪拌下滴加433g水合肼溶液(北京醫(yī)藥集團(tuán)，質(zhì)量百分含量85%)。滴加完畢后加熱回流一個小時，將反應(yīng)液傾入到2500ml冰水中，析出白色固體。過濾，水洗三次，干燥，得到867g白色對-三氟甲基苯甲酰肼粗品固體。產(chǎn)率86.7%,熔點(diǎn)112114r。將上述867g對-三氟甲基苯甲酰肼粗品加入到1050ml乙酸乙酯中，加熱回流溶解，然后加入1000ml石油醚(沸程60-90°C)，室溫冷卻3小時后再放置到0°C冷卻3個小時。過濾，用石油醚(沸程60-9(TC)洗兩次，每次400ml。烘干，得到749g白色片狀對-三氟甲基苯甲酰肼固體。收率86.4%，熔點(diǎn)113-115°C。三、ST-246，H20晶體的制備1、ST-246*1120的制備將787g托烷酸酐和887g對-三氟甲基苯甲酰肼溶于5940ml無水乙醇中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加92ml二異丙基乙胺(DIEA)，加熱回流5小時，停止加熱；向上述反應(yīng)液中加入600ml水，將得到的溶液冷卻到室溫(25°C)，過濾，用90%(體積百分含量)的乙醇水溶液洗滌三次，每次500ml，50-7(TC干燥4-12小時，得到1403g白色塊狀固體。產(chǎn)率89.5%，熔點(diǎn)195197°C。將上述得到的白色塊狀固體分別用如下兩種方法進(jìn)行結(jié)晶1)以無水乙醇作為結(jié)晶溶劑5將上述1403g白色塊狀固體在4950ml無水乙醇中加熱回流，完全溶解后，加入600ml6(TC的溫水，此時反應(yīng)液的溫度為80°C。反應(yīng)液室溫(25°C)冷卻3小時后，再0'C冷卻4個小時。過濾，90%(體積百分含量)的乙醇水溶液洗滌三次，每次500ml。50-60。C下烘6個小時，得1350g白色塊狀晶體(ST-246'H20晶體)。收率96.2%，熔點(diǎn)195-196。C。2)以乙酸乙酯和正己烷組成的混合液作為結(jié)晶溶劑從上述得到的1403g白色塊狀固體中取5g放入單口瓶中，加入35ml乙酸乙酯，加熱回流使之溶解，在反應(yīng)液中再加入20ml正己烷，反應(yīng)液充分混勻，室溫下冷卻半個小時，再放入4"C冰箱中冷卻l個小時。過濾，正己烷洗滌兩次，每次10ml。50-6(TC下烘6個小時，得到4.3g白色塊狀晶體(ST-246*H20晶體)。2、ST-246*H20晶體的HPLC檢測、結(jié)構(gòu)鑒定及結(jié)晶水含量測定從步驟l獲得的1350g白色塊狀晶體取樣進(jìn)行HPLC檢測。結(jié)果表明，獲得的1350g白色塊狀晶體的純度大于99.5%，外式異構(gòu)體含量小于0.2%。該HPLC條件如下UnimicroTechnologiesHPLC，Kromasil-C18-5y色譜柱。流動相A液H20+0.1%TFA;B液CH3CN+0.1%TFA。用A液和B液進(jìn)行如下洗脫梯度0-25min，用由40%(體積百分含量)的B和6(B(體積百分含量)的A組成的洗脫液進(jìn)行洗脫；25-28min，用由80%(體積百分含量)的B和20%(體積百分含量)的A組成的洗脫液進(jìn)行洗脫，28-30min，用100%(體積百分含量)的B液進(jìn)行洗脫。流速l.Oml/rain;檢測波長214nm。從步驟l獲得的1350g白色塊狀晶體取樣進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，元素分析表明，上述獲得的ST-246*H20晶體的分子式為C19H15F3N203.H20,計算值C，57.87%;H，4.35%;N,7,10%。分析值C，57.71%;H，4.23%;N，6.93%。'H-麵R(VarianUnityINOVA600MHz,d6-DMS0):S11.37，11.10(2brs,1H)，8.08(d，,7.8Hz,2H),7.91(d，戶7.8Hz，2H)，5.79(m,2H)，3.34(m,4H)，1.17(m，2H)，0.25(d，J=6Hz，H)，0.05(m，1H)。Ms((MicromassZapSpec，M+H):377.2。IR(Bio-RadFTS-65A，KBr壓片，3465.8，3402.7，3171.3，3075.2，3007.0，2954.9，2851.5，1790.7，1716.5，1662.5，1563.6,1329.5，1291.2，1192.7，1163.4,1132.4，1062.3，905.1，884.2，856.4，735.4cm—1)。從步驟1獲得的1350g白色塊狀晶體取樣通過熱分解方法(TGA)分析上述步驟2獲得的ST-246*&0晶體的結(jié)晶水含量。儀器PE公司DiamondI，溫度范圍630.00-600.00°C,加熱速度10°C/min。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，從9(TC開始到180。C結(jié)束，ST-246*&0晶體的結(jié)晶水全部失去，重量減少4.61%，該數(shù)值與含有一個結(jié)晶水的ST-246中水的含量為4.57%相符。具體熱重分析圖如圖3所示。熱分析方法(儀器PE公司，DSCVII型)測定吸熱曲線。溫度范圍50。C-220'C，升溫速度10°C/min。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在196.2-196.3。C出現(xiàn)一個很大的尖峰，為其熔點(diǎn)。此外在115-175。C之間有部分吸熱，并在134。C及167X:處有小的吸熱峰。三批樣品的DSC曲線基本相同。3、ST-246*1120晶體結(jié)構(gòu)測定(1)衍射測定上述步驟1獲得的ST-246'H20晶體呈白色塊狀，衍射分析所用晶體尺寸為0.20X0.40X0.50mm，屬單斜晶系。ST-246'H20的空間群為C2/c，晶胞參數(shù)a=28.724(2)，b=10.533(1)，c=12.902(l)A，e=112.18(1)°。晶胞體積V=3614.7(6)A3，晶胞內(nèi)分子數(shù)Z二8。用MACDIP-2030K面探測儀收集衍射強(qiáng)度數(shù)據(jù)，敗^z輻射，石墨單色器，準(zhǔn)直管(J)-0.90mm，晶體與IP板距離為100mm，管壓50kV，管流50mA，。掃描，最大26角為50.0°，掃描范圍為0-180°，回擺角度為6°，間隔為6°，掃描速度為0.9。/min，每個畫面掃描l次，總計攝取30幅圖象，獨(dú)立衍射點(diǎn)為3060個，可觀察點(diǎn)(lFl2》2clFl2)為2734個，數(shù)據(jù)完整度為91.6%。(2)結(jié)構(gòu)計算在微機(jī)上用直接法(Sir2004)解析晶體結(jié)構(gòu)，從E圖上獲得26個非氫原子位置，交迭使用最小二乘法和差值Fourier法獲得其它非氫原子位置，使用最小二乘法修正結(jié)構(gòu)參數(shù)和判別原子種類，用幾何計算法和差值Fourier法獲得全部氫原子位置，最終可靠因子R^0.0671，wR2=0.1842，S=1.044。最終確定不對稱單位化學(xué)計量式為C19H15F3N203*H20，計算分子量為394.35，晶體密度為1.449g/cm3。ST-246'H20晶體分子的相對構(gòu)型如圖4所示，ST-246*H20晶體的橢球圖如圖5所示，ST-246*H20晶體分子沿b軸方向的晶胞堆積圖如圖6所示。ST-246*H20晶體的原子坐標(biāo)及等價溫度因子的測定結(jié)果如表1所示，ST-246*H20晶體成鍵原子間的鍵長及鍵角值的測定結(jié)果如表2所示。(3)結(jié)果分析衍射測定和結(jié)構(gòu)計算的結(jié)果表明，上述步驟l獲得的ST-246'H20晶體為異喂哚基取代的苯甲酰胺類化合物，化學(xué)命名為一水4-三氟甲基-N-(3，3a，4,4a，5，5a，6，6a-八氫-1，3-二氧-4，6-乙氧環(huán)丙[f]卩引哚-2(l氫)-基)-苯甲酰胺，其英文名稱為4-trifluoromethyl-N-(3,3a,4,4a,5,5a，6,6a-octahydro-l,3-dioxo-4,6-ethenocycloprop[f]isoindol-2(lH)-yl)-benzamide。分子骨架由A、B、C、D、E5個環(huán)組成，其中六元環(huán)A(C2，C3、C4，C5，C6，G)和六元環(huán)C(C2,C3,C9，d。，C6，C》均為船式構(gòu)象，五元環(huán)B和苯環(huán)D均為平面結(jié)構(gòu)。A/B環(huán)和B/C環(huán)均呈順式連接，各環(huán)間二面角值為A/B:86.3°，A/C:60.6°，B/C:25.8。，C/E:30.6°。以G，C3，C6，C7所在的平面為參考平面，五元環(huán)B向下，故化合物的結(jié)構(gòu)為內(nèi)式。晶態(tài)下分子排列屬第二類空間群，故不具有旋光活性。分子內(nèi)存在的氫鍵聯(lián)系為(Xw…03:2.787A，分子間存在的氫鍵聯(lián)系為化…0,"x，-y，z+1/2):2.77lA，(V"C^(-x+l/2，-y+l/2，-z+1):2.882A。晶態(tài)下分子以分子內(nèi)、分子間氫鍵及范德華力維系其在空間的穩(wěn)定排列。表l原子坐標(biāo)及等價溫度因子xyzU(eq)F(l)5887(1)2119(2)11077(2)94(1)F(2)5467(1)3531(2)11479(2)96(1)F(3)5527(1)1655(3)12160(2)97(1)0(1)2586(1)2333(1)6405(1)56(1)0(2)2944(1)-1890(2)6624(2)68(1)0(3)3693(1)1229(2)6469(1)75(1)N(l)2861(1)273(2)6653(1)43(1)N(2)3300(1)506(2)7568(1)46(1)C(l)2525(1)1226(2)6126(2)42(1)C(2)2094(1)634(2)5187(2)44(1)C(3)1583(1)904(2)5299(2)50(1)C(4)1620(1)338(2)6388(2)54(1)C(5)1714(1)-891(2)6486(2)57(1)C(6)1768(1)-1504(2)5490(2)55(1)C(7)2203(1)-804(2)5281(2)47(1)C(8)2705(1)-947(2)6240(2)48(1)C(9)1203(1)184(2)4310(2)59(1)C(IO)1307(1)-1223(2)4425(2)63(1)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>c:2)-C(3)-H(3A)111.8C(ll)-c(io)-C(6)121.9(2)c:5)-C(4)-C(3)114.9(2)C(9)_c(io)-C(6)110.4(2)c:5)-C(4)-H(4A)122.5C(ll)-c(io)-H(IOA)117.0c:3)-C(4)-H(4A)122.5C(9)_c(io)-H(IOA)117.0c:4)-C(5)-C(6)115.1(2)C(6)-c(io)-H(IOA)117.0c:4)-C(5)-H(5A)122.4C(9)_C(ll)-C(IO)60.2(2)c〔6)_C(5)-H(5A)122.4C(9)-C(ll)-H(llA)117.8c:5)-C(6)-C(IO)110.6(2)c(io)-C(ll)-H(llA)117.8c:5)-C(6)-C(7)107.1(2)C(9)--cm)--H(llB)117.8c:10)-C(11)-H(11B)117.8H:11A)-C(11)-H(11B)114.90:3)-C(12)-N(2)122.7(2)0:3)-C(12)-C(13)121.3(2)N:2)-C(12)-C(13)115.9(2)c<:18)-C(13)-C(14)118.9(2)c:18)-C(13)-C(12)124.2(2)c:14)-C(13)-C(12)116.9(2)c:15)-C(14)-C(13)120.3(2)c:15)-C(14)-H(14A)119.8c:13)-C(14)-H(14A)119,8c:16)-C(15)-C(14)120.2(2)c〔16)-C(15)-H(15A)119,9c〔14)-C(15)-H(15A)119.9c(15)-C(16)-C(17)120.0(2)c(15)-C(16)-C(19)119.2(2)c(17)-C(16)-C(19)120.7(2)c(16)-C(17)-C(18)120.1(2)c(16)-C(17)-H(17A)119.9c(18)-C(17)-H(17A)119.9c(13)-C(18)-C(17)120.5(2)c(13)-C(18)-H(18A)119.7c(17)-C(18)-H(18A)119.7F(2)-C(19)-F(3)108.6(3)F(2)-C(19)-F(l)105.2(2)F(3)_C(19)-F(l)103.9(2)F(2)-C(19)-C(16)112.5(2)F(3)_C(19)-C(16)113.2(2)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實(shí)施例2、ST-246*H20晶體的吸濕性試驗(yàn)將上述步驟l中獲得的ST-246，H20晶體進(jìn)行熱分解實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，乙酸乙酯和正己烷組成的混合結(jié)晶溶劑結(jié)晶的ST-246*1W)晶體(溶劑中可能含有微量水分)及90%(體積百分含量)乙醇水溶液重結(jié)晶的產(chǎn)物中均含一個結(jié)晶水(42。C干燥48h后)，結(jié)晶水含量分別為4.50y。及4.6W。分別取上述兩種溶劑重結(jié)晶的ST-246H20晶體2.0073g及1.9759g，放置于25-30°C、75%濕度的密封容器中2個月。2個月后分別測得上述兩種溶劑重結(jié)晶的ST-246*H20晶體的重量分別為2.0081g及1.9768g，與2個月前相比重量基本不變，說明ST-246*H20晶體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，不易吸濕。將上述兩種溶劑重結(jié)晶的ST-246，H20晶體放在IO(TC的烘箱中干燥4小時。HPLC分析表明，IO(TC下干燥4小時ST-246*H20晶體僅失去結(jié)晶水，熱分解法測定結(jié)果表明ST-246*H20失去部分結(jié)晶水，成為含有0.2-0.5個結(jié)晶水的ST-246(名稱為ST-246'nH20)。然后將ST-246*1^20再在25°(:、75%濕度的條件下放置12天和30天，分別觀察其吸濕情況，具體測定結(jié)果如表3所示。表3ST-246*11仏0的吸濕情況變化<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>結(jié)果表明，兩者在25。C、75%濕度的條件下放置一個月后吸水量較大，說明結(jié)晶水小于1分子的ST-246較易吸濕。上述結(jié)果與專利報道(US2008/0004452)的結(jié)果相似(含0.235個結(jié)晶水的ST-246放置于25'C、60%濕度的環(huán)境中兩個月，DSC及TGA分析表明ST-246含有結(jié)合的水及自由水。由于ST-246，仏0晶體在水中的溶解度很小，僅約為20mg/ml，實(shí)際應(yīng)用時需微粉化以提高生物利用度。將上述實(shí)施例1獲得的ST-246*H20晶體進(jìn)行微粉化(微粉直徑低于5微米)，粉碎條件JFC-5氣流粉碎機(jī)(北京航空航天大學(xué))，轉(zhuǎn)速2900rpm，工作壓力0.7MPa。ST-246'H20晶體的微粉顆粒如圖7所示。結(jié)果表明，上述實(shí)施例1獲得的ST-246H20晶體粉碎后吸濕少不成團(tuán)，性質(zhì)穩(wěn)定，有利于保存與制劑，該性質(zhì)大大方便了制劑，也避免了含0.25個結(jié)晶水的ST-246制備的苛刻無水條件。將上述微粉化的ST-246*H20在20-3(TC密封條件下保存，放置4個月，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)成團(tuán)現(xiàn)象。實(shí)施例3、抗正痘病毒實(shí)驗(yàn)將上述實(shí)施例1獲得的ST-246*H20晶體用DMSO溶解并配制成10mM的儲備液。實(shí)驗(yàn)選用的病毒株為帶有GFP熒光標(biāo)記的天壇株痘苗病毒(武漢大學(xué)保藏中心)，被感染的細(xì)胞為vero細(xì)胞(武漢大學(xué)保藏中心)，通過空斑和在熒光顯微鏡下觀測熒光強(qiáng)度和數(shù)量來確定上述實(shí)施例1獲得的ST-246*H20晶體的抑制病毒復(fù)制的活性，具體過程如下將Vero細(xì)胞以10,000個/孔的量接種至96孔板中，20h后吸出培養(yǎng)液，分別加入100uL纟5DMEM稀釋的、濃度分另U為10ixM、3uM、1uM、0.3yM、0.1wM、0.03uM、0.01liM和0.003uM的上述實(shí)施例1獲得的ST-246*H20晶體配成的溶液。然后再加入100uL經(jīng)DMEM和10%(質(zhì)量百分含量)FBS組成的混合溶液稀釋的帶有GFP熒光標(biāo)記的天壇株痘苗病毒，使每個孔中病毒的量為IOOPFU，ST-246*H20晶體配成的溶液的終濃度為5uM、1.5uM、0.5uM、0.15uM、0.05uM、0.015UM、0.005uM和0.0015uM。37°C、5%0)2培養(yǎng)箱培養(yǎng)72小時后，倒置熒光顯微鏡下觀察綠色熒光的表達(dá)情況并拍照。綠色熒光區(qū)域的相對面積用Image-proplusVersion5.0.1.11(MediaCybernetics,Inc)進(jìn)行分析和定量。熒光面積(相對值)、細(xì)胞病變率(CPE)及抑制率結(jié)果如表4所示。13<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>權(quán)利要求1、式(I)所示的化合物式(I)。2、一種制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，是將托烷酸酐和對-三氟甲基苯甲酰胼在有機(jī)堿及有機(jī)溶劑存在下，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流，反應(yīng)液冷卻、過濾，得到權(quán)利要求l所述的化合物。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述有機(jī)堿為二異丙基乙胺。4、根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑為無水乙醇或異丙醇。5、權(quán)利要求l所述化合物的單斜晶系。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的單斜晶系，其特征在于所述單斜晶系的空間群為C2/c，晶胞參數(shù)a=28.724(2)，b=10.533(1)，c=12.902(1)A，P=112.18(1)°;晶胞體積V=3614.7(6)A3，晶胞內(nèi)分子數(shù)Z=8。7、一種制備權(quán)利要求5或6所述單斜晶系的方法，是將權(quán)利要求l所述的化合物在有機(jī)溶劑中加熱回流，將反應(yīng)液倒入水中，將得到的溶液在0-4'C條件下冷卻l一8h、過濾，結(jié)晶溶劑洗滌、45—7(TC條件下干燥4一48h，得到權(quán)利要求5或6所述的單斜晶系。8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑為異丙醇、乙酸乙酯或體積百分含量為90%-100%的乙醇水溶液。9、以權(quán)利要求5或6所述的單斜晶系為活性成分制備的抗痘類病毒的藥物。全文摘要本發(fā)明公開了一種含一個結(jié)晶水的化合物ST-246，其名稱為ST-246·H<sub>2</sub>O。ST-246·H<sub>2</sub>O，是按照如下方法制備得到的將托烷酸酐和對-三氟甲基苯甲酰肼在有機(jī)堿及有機(jī)溶劑存在下，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流，反應(yīng)液冷卻、過濾，得到ST-246·H<sub>2</sub>O。本發(fā)明制備的ST-246·H<sub>2</sub>O室溫下穩(wěn)定、不易失去結(jié)晶水及吸濕，微粉化后不易結(jié)塊，利于提高生物利用度?？捎糜谥苽淇苟活惒《镜乃幬?。文檔編號C07D209/56GK101445478SQ20081011868公開日2009年6月3日申請日期2008年8月22日優(yōu)先權(quán)日2008年8月22日發(fā)明者戴秋云,潔胡,董銘心申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物工程研究所