專利名稱：取代的環(huán)己烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的環(huán)己烷衍生物，它們的制備和它們作為藥物的應(yīng)用。具體地，本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其藥用鹽， 其中U是O或孤對電子，V是單鍵，O，S，-CH2-，-CH＝CH-，-CH＝CH-CH2-O-，或-C≡C-，W是CO，COO，CONR1，CSO，CSNR1，SO2，或SO2NR1，m和n彼此獨立地是0-7，且m+n是0-7，條件是如果V是O或S，m不為0，A1是氫，低級烷基，羥基低級烷基，或低級鏈烯基，A2是環(huán)烷基，環(huán)烷基低級烷基，低級鏈烯基，低級炔基，雜芳基，或低級烷基，其任選地被R2取代，或A1和A2互相結(jié)合成環(huán)，且-A1-A2-是任選地被R2取代的低級亞烷基或低級亞烯基，其中-A1-A2-的一個-CH2-基團可以任選地被NR3，S，或O取代，或者-A1-A2-是可以任選地被低級烷基取代的-CH＝N-CH＝CH-，A3和A4彼此獨立地是氫或低級烷基，或A3和A4互相結(jié)合，與它們連接的碳原子一起成環(huán)，且-A3-A4-是-(CH2)2-5-，A5，A6，A7和A8彼此獨立地是氫原子或低級烷基，A9是氫，低級烷基，低級鏈烯基，或芳基低級烷基，
A10是低級烷基，環(huán)烷基，芳基，芳基低級烷基，雜芳基，或雜芳基低級烷基，P是0或1，R2是羥基，羥基低級烷基，低級烷氧基，低級烷氧羰基，N(R4.R5)，硫代低級烷氧基或鹵素，R1，R3，R4和R5彼此獨立地是氫或低級烷基，條件是式(I)化合物不是反式-萘-1-磺酸甲基-(4-甲氨基甲基-環(huán)己基甲基)-酰胺。
本發(fā)明的化合物抑制膽固醇，麥角固醇和其它固醇的生物合成所需的2，3-氧化角鯊烯-羊毛甾醇環(huán)化酶(EC 5.4.99.)。直接促進冠狀和外周動脈粥樣硬化發(fā)展的致病性危險因素包括升高的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，低的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，高血壓，吸煙和糖尿病。其它協(xié)同危險因素包括富含甘油三酯(TG)的脂蛋白，小的致密低密度脂蛋白顆粒，脂蛋白(a)(Lp(a))，和高半胱氨酸的升高的濃度。誘病危險因素改變致病性或條件性危險因素和因此間接影響動脈粥樣化形成。誘病危險因素是肥胖，身體不活動，早熟CVD家史，和男性?，F(xiàn)在已經(jīng)確定冠心病(CHD)和血漿中高LDL-C水平之間的強烈關(guān)系，和降低升高的LDL-C水平的治療益處(Gotto等，Circulation 81，1990，1721-1733；Stein等，Nutr.Metab.Cardiovasc.Dis.2，1992，113-156；Illingworth，Med.Clin.North.Am.84，2000，23-42)。有時不穩(wěn)定的富含膽固醇的動脈粥樣硬化斑導(dǎo)致血管的閉塞，引起局部缺血或梗塞。關(guān)于初級預(yù)防的研究已經(jīng)顯示降低血漿中血漿LDL-C水平減小非致死性CHD發(fā)生的頻率，而總發(fā)病率保持不變。降低預(yù)先確定(pre-establish)的CHD患者中的血漿LDL-C水平(次級干預(yù))減小CHD死亡率和發(fā)病率；不同研究的meta-analysis顯示該降低與LDL-C的減少成比例(Ross等，Arch.Intern.Med.159，1999，1793-1802)。
膽固醇降低的臨床益處對于預(yù)先確定(pre-established)的CHD患者比對無癥狀的高膽固醇血癥的人更大。按照當(dāng)前準則，對幸免心肌梗塞的患者或遭受心絞痛或另一動脈粥樣硬化病的患者推薦膽固醇降低治療，目標LDL-C水平是100mg/dl。
將制劑如膽汁酸多價螯合劑，fibrates，煙酸，普羅布考以及statins，即HMG-Co-A還原酶抑制劑如辛伐他汀和阿托伐他汀用于通常標準治療。最好的statins有效降低血漿LDL-C達至少40％，并且還降低血漿甘油三酯，一種協(xié)同危險因素，但效率較低。與此對比，fibrates有效降低血漿甘油三酯，但不有效降低LDL-C。statin和fibrates的聯(lián)合證明在降低LDL-C和甘油三酯方面非常有效(Ellen和McPherson，J.Cardiol.81，1998，60B-65B)，但該聯(lián)合的安全性仍是個問題(Shepherd，Eur.Heart J.16，1995，5-13)。結(jié)合有效降低LDL-C和甘油三酯的綜合效果(profile)的單一藥物將為無癥狀的和有癥狀的患者提供額外的臨床益處。
在人類中，在標準劑量下statins耐受良好，但膽固醇合成途徑的非固醇中間體如類異戊二烯和輔酶Q的減少可能與在高劑量下不利的臨床事件有關(guān)(Davignon等，Can.J.Cardiol.8，1992，843-864；Pederson和Tobert，Drug Safety 14，1996，11-24)。
這已經(jīng)鼓勵尋找和開發(fā)抑制膽固醇生物合成然而對這些重要的非固醇中間體作用相差較遠的化合物。2，3-氧化角鯊烯羊毛甾醇環(huán)化酶(OSC)，一種微粒體酶，表示降膽固醇藥物的獨特目標(Morand等，J.LipidRes.，38，1997，373-390；Mark等，J.Lipid Res.37，1996，148-158)。OSC是焦磷酸法呢酯的下游，超過類異戊二烯和輔酶Q的合成范圍。在倉鼠中，藥理活性劑量的OSC抑制劑未顯示不利的副作用，和減少攝食和體重，和增加膽紅素、肝重和肝臟甘油三酯含量的stain(Morand等，J.Lipid Res.，38，1997，373，390)形成對比。在歐洲專利申請636 367中描述的化合物抑制OSC和降低血漿中的總膽固醇，屬于這些物質(zhì)。
因為一種涉及24(S)，25-環(huán)氧膽固醇生產(chǎn)的間接的負反饋調(diào)節(jié)機制(Peffley等，Biochem.Pharmacol.56，1998，439-449；Nelson等，J.Biol.Chem.256，1981，1067-1068；Spencer等，J.Biol.Chem.260，1985，13391-13394；Panini等.，J.Lipid Res.27，1986，1190-1204；Ness等，Arch.Biochem.Biophys.308，1994，420-425)，OSC抑制不引起HMGR的過量表達。該負反饋調(diào)節(jié)機制對于OSC抑制的概念很重要，因為(i)它用間接的下調(diào)HMGR協(xié)同加強最初的抑制效果，和(ii)它防止在肝臟中前體單氧角鯊烯的大量累積。另外，發(fā)現(xiàn)24(S)，25-環(huán)氧膽固醇是核受體LXR最有效的激動劑之一(Janowski等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，96，1999，266-271)?？紤]到24(S)，25-環(huán)氧膽固醇是OSC抑制的副產(chǎn)物，猜測本發(fā)明的OSC抑制劑也可以間接激活依賴LXR的途徑如(i)膽固醇-7α-羥化酶以通過膽汁酸途徑增加膽固醇的消耗，(ii)具有刺激膽固醇反相轉(zhuǎn)運和增加血漿HDL-C水平潛力的ABC蛋白(Venkateswaran等，J.Biol.Chem.275，2000，14700-14707；Costet等，J.Biol.Chem.2000年6月，印刷中；Ordovas，Nutr Rev 58，2000，76-79，Schmitz和Kaminsky，F(xiàn)ront Biosci 6，2001，D505-D514)的表達，和/或抑制腸的膽固醇吸收(Mangelsdorf，XIIthInternational Symposium on Atherosclerosis，Stockholm，2000年6月)。另外，已經(jīng)猜測由肝臟LXR介導(dǎo)的脂肪酸和膽固醇之間的可能交擾(Tobin等，Mol.Endocrinol.14，2000，741-752)。
本發(fā)明式I化合物抑制OSC和因此還抑制膽固醇，麥角固醇和其它固醇類的生物合成，和降低血漿膽固醇水平。它們因此通常可以用于治療和預(yù)防高膽固醇血癥，高脂血癥，動脈硬化和血管病。另外，它們還可以用于治療和/或預(yù)防霉菌病，寄生物感染，膽石，膽汁郁積肝病，腫瘤和過度增殖性疾病，例如皮膚增殖過多和血管病。另外，已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物還可以對改善葡糖耐量以治療和/或預(yù)防相關(guān)疾病如糖尿病有治療應(yīng)用。本發(fā)明的化合物另外顯示與已知化合物相比改善的藥理學(xué)性質(zhì)。
除非另外說明，闡明下列定義以舉例說明和定義本文中用于描述本發(fā)明的各種術(shù)語的含義和范圍。
在本說明書中，術(shù)語“低級”是用來指由1-7個，優(yōu)選1-4個碳原子組成的基團。
術(shù)語“孤對電子”是指未結(jié)合的電子對，特別是指例如胺中的未結(jié)合的氮原子電子對。
術(shù)語“鹵素”是指氟，氯，溴和碘，優(yōu)選氟，氯和溴。
術(shù)語“烷基”，單獨或與其它基團結(jié)合，是指1-20個碳原子，優(yōu)選1-16個碳原子，更優(yōu)選1-10個碳原子的支鏈或直鏈一價飽和脂族烴基。以下所述的低級烷基也是優(yōu)選的烷基。
術(shù)語“低級烷基”，單獨或與其它基團結(jié)合，是指1-7個碳原子，優(yōu)選1-4個碳原子的支鏈或直鏈一價烷基。該術(shù)語另外示例為諸如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基等的基團。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指3-10個碳原子，優(yōu)選3-6個碳原子的一價碳環(huán)基團，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，或環(huán)己基。
術(shù)語“烷氧基”是指基團R’-O-，其中R’是烷基。術(shù)語“低級-烷氧基”是指基團R’-O-，其中R’是低級烷基。術(shù)語“硫代-烷氧基”是指基團R’-S-，其中R’是低級烷基。
術(shù)語“鏈烯基”，單獨或與其它基團結(jié)合，代表包含烯鍵和多達20個，優(yōu)選多達16個碳原子，更優(yōu)選多達10個碳原子的直鏈或支鏈烴殘基。以下所述的低級鏈烯基也可以是優(yōu)選的鏈烯基基團。術(shù)語“低級-鏈烯基”是指包含烯鍵和多達7個，優(yōu)選多達4個碳原子的直鏈或支鏈烴殘基，如例如2-丙烯基。
術(shù)語“炔基”，單獨或與其它基團結(jié)合，代表包含三鍵和多達20個，優(yōu)選多達16個碳原子，更優(yōu)選多達10個碳原子的直鏈或支鏈烴殘基。以下所述的低級-炔基也是優(yōu)選的炔基。術(shù)語“低級-炔基”是指包含三鍵和多達7個，優(yōu)選多達4個碳原子的直鏈或支鏈烴殘基，如例如2-丙炔基。
術(shù)語“亞烷基”是指1-20個碳原子，優(yōu)選1-16個碳原子，更優(yōu)選多達10個碳原子的直鏈或支鏈二價飽和脂族烴基。如下所述的低級-亞烷基也是優(yōu)選的亞烷基。術(shù)語“低級-亞烷基”是指1-7個，優(yōu)選1-6或3-6個碳原子的直鏈或支鏈二價飽和脂族烴基。優(yōu)選直鏈亞烷基或低級亞烷基。
術(shù)語“亞烯基”是指包含烯鍵和多達20個碳原子，優(yōu)選多達16個碳原子，更優(yōu)選多達10個碳原子的直鏈或支鏈二價烴基。如下所述的低級-亞烯基也是優(yōu)選的亞烯基。術(shù)語“低級-亞烯基”是指包含烯鍵和多達7個，優(yōu)選多達5個碳原子的直鏈或支鏈二價烴基。優(yōu)選直鏈亞烯基或低級亞烯基。
術(shù)語“芳基”涉及苯基或萘基，優(yōu)選苯基，其可以任選地被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自低級烷基，低級炔基，二氧代低級亞烷基(形成例如苯并二氧基)，鹵素，羥基，CN，CF3，NH2，N(H，低級烷基)，N(低級烷基)2，氨基羰基，羧基，NO2，低級烷氧基，硫代低級烷氧基，低級烷基羰基，低級烷基羰氧基，低級烷氧羰基，苯基，苯氧基。優(yōu)選取代基是鹵素，CF3，CN，低級烷基和/或低級烷氧基。更優(yōu)選取代基是氯和CF3。
術(shù)語“雜芳基”是指可以包含1，2或3個選自氮，氧和/或硫的原子的芳族5-或6-元環(huán)，如呋喃基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，異噁唑基，噁唑基，咪唑基，或吡咯基。雜芳基可以具有如上所述與術(shù)語“芳基”有關(guān)的取代模式。優(yōu)選的雜芳基是任選地被甲基取代的嘧啶基。
術(shù)語“藥用鹽”包含式(I)的化合物與無機或有機酸如鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，檸檬酸，甲酸，馬來酸，乙酸，富馬酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，對甲苯磺酸等的鹽，其對生物機體無毒。優(yōu)選的鹽為甲酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽和甲磺酸鹽。
詳細地，本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其藥用鹽， 其中U是O或孤對電子，V是單鍵，O，S，-CH2-，-CH＝CH-，-CH＝CH-CH2-O-，或-C≡C-，W是CO，COO，CONR1，CSO，CSNR1，SO2，或SO2NR1，m和n彼此獨立地是0-7，且m+n是0-7，條件是如果V是O或S，m不為0，A1是氫，低級烷基，羥基低級烷基，或低級鏈烯基，A2是環(huán)烷基，環(huán)烷基低級烷基，低級鏈烯基，低級炔基，雜芳基，或低級烷基，其任選地被R2取代，或A1和A2互相結(jié)合成環(huán)并且-A1-A2-是任選地被R2取代的低級亞烷基或低級亞烯基，其中-A1-A2-的一個-CH2-基團可以任選地被NR3，S，或O取代，或者-A1-A2-是可以任選地被低級烷基取代的-CH＝N-CH＝CH-，A3和A4彼此獨立地是氫或低級烷基，或A3和A4互相結(jié)合，與它們連接的碳原子一起成環(huán)并且-A3-A4-是-(CH2)2-5-，A5，A6，A7和A8彼此獨立地是氫原子或低級烷基，A9是氫，低級烷基，低級鏈烯基，或芳基低級烷基，A10是低級烷基，環(huán)烷基，芳基，芳基低級烷基，雜芳基，或雜芳基低級烷基，P是0或1，R2是羥基，羥基低級烷基，低級烷氧基，低級烷氧羰基，N(R4，R5)，硫代低級烷氧基或鹵素，R1，R3，R4和R5彼此獨立地是氫或低級烷基，條件是式(I)化合物不是反式-萘-1-磺酸甲基-(4-甲氨基甲基-環(huán)己基甲基)-酰胺。
優(yōu)選的是式(I)化合物和/或其藥用鹽。其它優(yōu)選的實施方案涉及其中U是孤對電子的式(I)化合物或其中U是O的式(I)化合物。
其中V是單鍵，O，-CH2-，-CH＝CH-，-CH＝CH-CH2-O-，或-C≡C-的如上所述的式(I)化合物涉及本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。更優(yōu)選的如上所述的化合物是其中V是單鍵的化合物。其它更優(yōu)選的如上所述的化合物是其中V是-CH＝CH-的化合物。其它更優(yōu)選的如上所述的化合物是其中V是-C≡C-的化合物。另外，其中W是COO的如上所述的式(I)化合物涉及本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。還優(yōu)選其中W是SO2的化合物。
在本發(fā)明另一優(yōu)選實施方案中，m是0-4和n是0-1。還優(yōu)選其中m為0和/或n為0的式(I)化合物。還優(yōu)選其中(CH2)m，V和(CH2)n總共的碳原子數(shù)為7或更小的如上所述的化合物。
本發(fā)明其它優(yōu)選的化合物是其中A1表示氫，低級烷基或羥基低級烷基的化合物，優(yōu)選其中A1是甲基，乙基或2-羥乙基的化合物。本發(fā)明另一組優(yōu)選化合物是其中A2表示低級鏈烯基，2-甲基嘧啶基，或低級烷基(其任選地被R2取代)的化合物，其中R2是羥基，特別優(yōu)選其中A2表示甲基或2-羥乙基的化合物。
還優(yōu)選式(I)化合物，其中A1和A2彼此結(jié)合成環(huán)，且-A1-A2-是任選地被R2取代的低級亞烷基，其中-A1-A2-的一個-CH2-基團可以任選地被NR3或O取代，或-A1-A2-是-CH＝N-CH＝CH-，其中R2是羥基或羥基低級烷基，R3是氫或低級烷基，特別優(yōu)選其中-A1-A2-是-(CH2)4-或-(CH2)5-的那些化合物。
在其中A1和A2彼此結(jié)合成環(huán)的化合物中，優(yōu)選所述環(huán)是4-，5-，或6-元環(huán)如例如哌啶基或吡咯烷基。
本發(fā)明另一優(yōu)選實施方案涉及式(I)的化合物，其中A3和A4表示氫。其它優(yōu)選的如上所述的式(I)化合物是其中A5和A6表示氫的化合物。其它優(yōu)選的如上所述的式(I)化合物是其中A7和A8表示氫的化合物。
其中A9是低級烷基的式(I)化合物也涉及本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，其中A9是甲基的那些化合物涉及特別優(yōu)選的實施方案。其它優(yōu)選的化合物是其中A10是芳基，更優(yōu)選其中A10是任選地被鹵素或CF3取代的那些。最優(yōu)選其中A10是4-氯-苯基或4-三氟甲基-苯基的如上定義的式(I)化合物。
優(yōu)選的通式(I)的化合物選自以下各項及其藥用鹽反式-N-{4-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-環(huán)己基甲基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-{4-[5-(4-羥基-哌啶-1-基)-戊基]-環(huán)己基甲基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-[4-(5-二甲氨基-戊基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-(4-{5-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-戊基}-環(huán)己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-(4-{5-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-戊基}-環(huán)己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-{4-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-環(huán)己基甲基}-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯，反式-[4-(5-二甲氨基-戊基)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯，
反式-(4-{5-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-戊基}-環(huán)己基甲基)-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯，反式-{4-[5-(4-羥基-哌啶-1-基)-戊基]-環(huán)己基甲基}-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯，反式-(4-{5-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-戊基}-環(huán)己基甲基)-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯，反式-N-甲基-N-[4-(5-哌啶-1-基-戊基)-環(huán)己基甲基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-甲基-N-[4-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-環(huán)己基甲基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-(4-{4-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-丁基}-環(huán)己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-[4-(4-二甲氨基-丁基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-[4-(4-二乙氨基-丁基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-{4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁基]-環(huán)己基甲基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-(4-{4-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-丁基}-環(huán)己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-{4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁基]-環(huán)己基甲基}-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-甲基-[4-(4-哌啶-1-基-丁基)-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-{4-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-丁基}-環(huán)己基甲基)-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-N-(4-二甲氨基甲基-環(huán)己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-{4-[(烯丙基-甲基-氨基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-(4-{[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-甲基}-環(huán)己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，
反式-N-(4-二乙氨基甲基-環(huán)己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-(4-{[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-甲基}-環(huán)己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-(4-二甲氨基甲基-環(huán)己基甲基)-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-{4-[(烯丙基-甲基-氨基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-(4-二乙氨基甲基-環(huán)己基甲基)-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-(4-{[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-甲基}-環(huán)己基甲基)-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-(4-{二-(2-羥基-乙基)-氨基}-甲基)-環(huán)己基甲基)-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-N-(4-乙氨基甲基-環(huán)己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-甲基-N-(4-哌啶-1-基甲基-環(huán)己基甲基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-(4-氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基-環(huán)己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-甲基-N-(4-吡咯烷-1-基甲基-環(huán)己基甲基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-甲基-(4-哌啶-1-基甲基-環(huán)己基甲基)-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-甲基-(4-吡咯烷-1-基甲基-環(huán)己基甲基)-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-N-{4-[3-(烯丙基-甲基-氨基)-丙基]-環(huán)己基甲基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-(4-{3-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-丙基}-環(huán)己基甲基-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-[4-(3-烯丙基氨基-丙基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-甲基-N-[4-(3-甲氨基-丙基)-環(huán)己基甲基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-{4-[3-(烯丙基-甲基-氨基)-丙基]-環(huán)己基甲基}-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-甲基-[4-(3-哌啶-1-基-丙基)-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸4-氯-苯酯，
反式-(4-{3-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-丙基}-環(huán)己基甲基)-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-(4-{3-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-丙基}-環(huán)己基甲基)-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-{4-[2-(烯丙基-甲基-氨基)-乙基]-環(huán)己基甲基}-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-甲基-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-N-甲基-N-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-環(huán)己基甲基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-(4-{2-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-乙基}-環(huán)己基甲基-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-(4-{2-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-乙基}-環(huán)己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-(4-{2-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-乙基}-環(huán)己基甲基)-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-N-{4-[2-(烯丙基-甲基-氨基)-乙基]-環(huán)己基甲基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-(RS，RS)-N-(4-{2-[二-(2-羥基-丙基)-氨基]-乙基}-環(huán)己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-(2-{4-[3-(烯丙基-甲基-氨基)-丙基]-環(huán)己基}-乙基)-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯，反式-[2-(4-{3-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-丙基}-環(huán)己基)-乙基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯，反式-甲基-{2-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-環(huán)己基]-乙基}-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯，反式-甲基-{2-[4-(3-哌啶-1-基-丙基)-環(huán)己基]-乙基}-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯，反式-{2-[4-(3-二甲氨基-丙基)-環(huán)己基]-乙基}-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯，反式-{2-[4-(3-二乙氨基-丙基)-環(huán)己基]-乙基}-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯，反式-甲基-(2-{4-[3-(甲基-丙基-氨基)-丙基]-環(huán)己基}-乙基)-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯，反式-[2-(4-{3-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-丙基}-環(huán)己基)-乙基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯，反式-甲基-(2-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-環(huán)己基}-乙基)-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯，反式-N-(2-{4-[(烯丙基-甲基-氨基)-甲基]-環(huán)己基}-乙基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-(2-{4-[(烯丙基-甲基-氨基)-甲基]-環(huán)己基}-乙基)-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯，反式-[2-(4-二甲氨基甲基-環(huán)己基)-乙基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯，反式-[2-(4-{[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-甲基}-環(huán)己基)-乙基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯，反式-甲基-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-環(huán)己基]-乙基}-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯，反式-(2-{4-[(2-羥基-乙氨基)-甲基]-環(huán)己基}-乙基)-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯，反式-(2-{4-[(2-羥基-1，1-二甲基-乙氨基)-甲基-環(huán)己基]-乙基}-甲基氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯，反式-[2-(4-烯丙基氨基甲基-環(huán)己基)-乙基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯，反式-甲基-[2-(4-甲氨基甲基-環(huán)己基)-乙基]-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯，反式-N-[2-(4-二甲氨基甲基-環(huán)己基)-乙基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-[2-(4-{[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-甲基}-環(huán)己基)-乙基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-甲基-N-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-環(huán)己基]-乙基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-(2-{4-[(2-羥基-乙氨基)-甲基]-環(huán)己基}-乙基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-甲基-N-[2-(4-甲氨基甲基-環(huán)己基)-乙基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-(2-{4-[(2-羥基-1，1-二甲基-乙氨基)-甲基]-環(huán)己基}-乙基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-[2-(4-烯丙基氨基甲基-環(huán)己基)-乙基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-甲基-N-[2-(4-哌啶-1-基甲基-環(huán)己基)-乙基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-甲基-[2-(4-哌啶-1-基甲基-環(huán)己基)-乙基]-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯，反式-甲基-[2-(4-哌啶-1-基甲基-環(huán)己基)-乙基]-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-[2-(4-{[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-甲基}-環(huán)己基)-乙基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-[2-(4-乙氨基甲基-環(huán)己基)-乙基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-[2-(4-二甲氨基甲基-環(huán)己基)-乙基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-(2-{4-[(烯丙基-甲基-氨基)-甲基]-環(huán)己基}-乙基)-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-甲基-[2-(4-吡咯烷-1-基甲基-環(huán)己基)-乙基]-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-甲基-[2-(4-甲氨基甲基-環(huán)己基)-乙基]-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-4-氯-N-甲基-N-[2-(4-哌啶-1-基甲基-環(huán)己基)-乙基]-苯磺酰胺，反式-4-氯-N-[2-(4-二甲氨基甲基-環(huán)己基)-乙基]-N-甲基苯磺酰胺，反式-4-氯-N-甲基-N-[2-(4-吡咯烷-1-基甲基-環(huán)己基)-乙基]-苯磺酰胺，反式-N-(2-{4-[(烯丙基-甲基-氨基)-甲基]-環(huán)己基}-乙基)-4-氯-N-甲基-苯磺酰胺，反式-4-氯-N-甲基-N-[2-(4-甲氨基甲基-環(huán)己基)-乙基]-苯磺酰胺，反式-4-氯-N-[2-(4-{[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-甲基}-環(huán)己基)-乙基]-N-甲基-苯磺酰胺，
反式-4-氯-N-[2-(4-乙氨基甲基-環(huán)己基)-乙基]-N-甲基-苯磺酰胺，反式-(2-{4-[(6-羥基-己基氨基)-甲基]-環(huán)己基}-乙基)-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-(2-{4-[(5-羥基-苯基氨基)-甲基]-環(huán)己基}-乙基)-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-4-氯-N-(2-{4-[(5-羥基-苯基氨基)-甲基]-環(huán)己基}-乙基)-N-甲基-苯磺酰胺，反式-4-氯-N-(2-{4-[(6-羥基-己基氨基)-甲基]-環(huán)己基}-乙基)-N-甲基苯磺酰胺，反式-[2-(4-{[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-甲基}-環(huán)己基)-乙基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯，反式-N-{4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-環(huán)己基甲基}-4-氯-N-甲基-苯磺酰胺，順式-N-{4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-環(huán)己基甲基}-4-氯-N-甲基-苯磺酰胺，反式-{4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-環(huán)己基甲基}-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-N-{4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-環(huán)己基甲基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-(4-{4-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-丁氧基}-環(huán)己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-甲基-{2-[4-(3-哌啶-1-基-(E)-丙烯基)-環(huán)己基]-乙基}-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-N-甲基-N-[4-(3-哌啶-1-基-(E，Z)-丙烯基)-環(huán)己基甲基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-(4-{3-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-(E，Z)-丙烯基}-環(huán)己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-(2-{4-[3-(烯丙基-甲基-氨基)-(E)-丙烯基]-環(huán)己基}-乙基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-{2-[4-(3-二甲氨基-(E)-丙烯基)-環(huán)己基]-乙基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-甲基-N-{2-[4-(3-哌啶-1-基-(E)-丙烯基)-環(huán)己基]-乙基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-{2-[4-(3-乙氨基-(E)-丙烯基)-環(huán)己基]-乙基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-(2-{4-[3-(烯丙基-甲基-氨基)-(E)-丙烯基]-環(huán)己基}-乙基)-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-{2-[4-(3-二甲氨基-(E)-丙烯基)-環(huán)己基]-乙基}-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-{2-[4-(3-乙氨基-(E)-丙烯基)-環(huán)己基]-乙基}-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-甲基-{2-[4-(3-吡咯烷-1-基-(E)-丙烯基)-環(huán)己基]-乙基}-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-N-甲基-N-[4-(4-哌啶-1-基-(E)-丁-2-烯氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-甲基-N-[4-(4-吡咯烷-1-基-(E)-丁-2-烯氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-(4-{4-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-(E)-丁-2-烯氧基甲基}-環(huán)己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-{4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-(E)-丁-2-烯氧基甲基]-環(huán)己基甲基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-(4-{4-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-(E)-丁-2-烯氧基甲基}-環(huán)己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-甲基-N-[4-(4-甲氨基-(E)-丁-2-烯氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-(4-{4-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-(E)-丁-2-烯氧基甲基}-環(huán)己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-甲基-N-[4-(4-嗎啉-4-基-(E)-丁-2-烯氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-甲基-N-[4-(4-哌嗪-1-基-(E)-丁-2-烯氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-甲基-N-[4-(4-哌啶-1-基-丁氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-(4-{4-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-丁氧基甲基}-環(huán)己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-甲基-N-[4-(4-吡咯烷-1-基-丁氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-{4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基甲基]-環(huán)己基甲基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-(4-{4-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-丁氧基甲基}-環(huán)己基甲基)-N甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-[4-(4-二甲氨基-丁氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-(4-{4-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-丁氧基甲基}-環(huán)己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-{4-[4-((S)-2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-丁氧基甲基]-環(huán)己基甲基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-甲基-[4-(4-吡咯烷-1-基-丁氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-甲基-[4-(4-哌啶-1-基-丁氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-(4-{4-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-丁氧基甲基}-環(huán)己基甲基)-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-(4-{4-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-丁氧基甲基}-環(huán)己基甲基)-甲基氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-[4-(4-二甲氨基-丁氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-(4-{4-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-丁氧基甲基}-環(huán)己基甲基)-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-甲基-{2-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-環(huán)己基]-乙基}-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-4-氯-N-甲基-N-{2-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-環(huán)己基]-乙基}-苯磺酰胺，反式-(2-{4-[2-(烯丙基-甲基-氨基)-乙基]-環(huán)己基}-乙基)-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-{2-[4-(2-二甲氨基-乙基)-環(huán)己基]-乙基}-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-{2-[4-(2-乙氨基-乙基)-環(huán)己基]-乙基}-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-[2-(4-{2-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-乙基}-環(huán)己基)-乙基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-甲基-{2-[4-(2-甲氨基-乙基)-環(huán)己基]-乙基}-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-(2-{4-[2-(6-羥基-己基氨基)-乙基]-環(huán)己基}-乙基)-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-(2-{4-[2-(5-羥基-苯基氨基)-乙基]-環(huán)己基}-乙基)-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-4-氯-N-{2-[4-(2-二甲氨基-乙基)-環(huán)己基]-乙基}-N-甲基-苯磺酰胺，反式-N-(2-{4-[2-(烯丙基-甲基-氨基)-乙基]-環(huán)己基}-乙基-4-氯-N-甲基-苯磺酰胺，反式-4-氯-N-甲基-N-{2-[4-(2-甲氨基-乙基)-環(huán)己基]-乙基}-苯磺酰胺，反式-4-氯-N-{2-[4-(2-乙氨基-乙基)-環(huán)己基]-乙基}-N-甲基-苯磺酰胺，反式-4-氯-N-[2-(4-{2-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-乙基}-環(huán)己基)-乙基]-N-甲基-苯磺酰胺，反式-甲基-[4-(3-哌啶-1-基-丙-1-炔基)-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-(4-{3-[乙基-(2-羥基-乙基)氨基-丙-1-炔基]-環(huán)己基甲基}-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-N-甲基-N-[4-(3-哌啶-1-基-丙-1-炔基)-環(huán)己基甲基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-(4-{3-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-丙-1-炔基}-環(huán)己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-甲基-[4-(3-哌啶-1-基-丙-1-炔基)-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯，反式-(4-{3-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-丙-1-炔基}-環(huán)己基甲基)-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯，反式-{2-[4-(3-咪唑-1-基-丙基)-環(huán)己基]-乙基}-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-N-[2-(4-咪唑-1-基甲基-環(huán)己基)-乙基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-(4-咪唑-1-基甲基-環(huán)己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-[4-(3-咪唑-1-基-(E，Z)-丙烯基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-[4-(2-咪唑-1-基-乙基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-[4-(4-咪唑-1-基-(E)-丁-2-烯氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-N-甲基-N-(4-{4-[甲基-(2-甲基-嘧啶-4-基)-氨基]-(E)-丁-2-烯氧基甲基}-環(huán)己基甲基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺，外消旋-反式-乙基(2-羥基乙基)({4-[2-(甲基{[4-(三氟甲基)苯氧基]羰基}氨基)乙基]環(huán)己基}甲基)ammoniumolate，反式-甲基-{4-[3-(甲基-丙基-氨基)-丙-1-炔基]-環(huán)己基甲基}-氨基甲酸4-氟-苯酯，反式-(4-{3-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-丙-1-炔基}-環(huán)己基甲基)-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，和反式-[4-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯。
特別優(yōu)選的通式(I)的化合物是選自以下的那些及其藥用鹽反式-甲基-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-N-甲基-N-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-環(huán)己基甲基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，
反式-N-(4-{2-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-乙基}-環(huán)己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-[2-(4-二甲氨基甲基-環(huán)己基)-乙基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯，反式-[2-(4-{[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-甲基}-環(huán)己基)-乙基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯，反式-甲基-[2-(4-哌啶-1-基甲基-環(huán)己基)-乙基]-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯，反式-甲基-{2-[4-(3-哌啶-1-基-(E)-丙烯基)-環(huán)己基]-乙基}-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-甲基-{2-[4-(3-吡咯烷-1-基-(E)-丙烯基)-環(huán)己基]-乙基}-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-(4-{5-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-苯基}-環(huán)己基甲基)-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯，反式-(4-{3-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-丙-1-炔基}-環(huán)己基甲基)-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯，和反式-N-(4-{3-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-丙基}-環(huán)己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺。
式(I)化合物可以含有一個或多個不對稱碳原子和可以以旋光純的對映異構(gòu)體形式或作為外消旋物存在。本發(fā)明包含所有這些形式。優(yōu)選反式異構(gòu)體(相對于環(huán)己環(huán))的式(I)化合物。
應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明中的通式(I)的化合物可以在官能團處衍生以提供能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)化回母體化合物的衍生物。
本發(fā)明還涉及制備如上所述的式(I)化合物的方法，該方法包含a)將式(II)的化合物
與化合物(A1，A2，U)N-C(A3，A4)-(CH2)m-M反應(yīng)，其中V是O或S，M是甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，triflate，Cl，Br或I，并且U，A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7，A8，A9，A10，W，m，n和p定義如上，或者其中HV是甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，triflate，Cl，Br或I，并且M是OH或SH，或者b)將式(III)的化合物 與化合物NHA1A2反應(yīng)，其中M是甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，triflate，Cl，Br或I，并且A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7，A8，A9，A10，V，W，m，n和p定義如上，和任選地將如上定義的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成藥用鹽，和任選地將如上定義的其中U是孤對電子的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其中U是O的對應(yīng)化合物。
式(II)的化合物與化合物(A1，A2，U)N-C(A3，A4)-(CH2)m-M的反應(yīng)可以通過本領(lǐng)域已知的方法和在反應(yīng)路線8中所述的方法，在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或硝基甲烷中，在堿如氫氧化鈉或2，6-二-叔丁基吡啶的存在下，在例如0℃-80℃下進行。式(III)的化合物與化合物NHA1A2的反應(yīng)可以通過本領(lǐng)域已知的方法和在實施例中描述的方法，優(yōu)選在溶劑如N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺或甲醇中，優(yōu)選在室溫至80℃下進行?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域已知的方法，如通過在溶劑如乙醇，甲醇或二氯甲烷中，在例如-20℃至+40℃的溫度下用相應(yīng)的酸處理將如上定義的化合物轉(zhuǎn)化成藥用鹽。通過本領(lǐng)域已知的方法，如通過與過氧化氫脲加成物和鄰苯二甲酸酐的混合物在二氯甲烷中在室溫下反應(yīng)可以將如上定義的、其中U是孤對電子的化合物轉(zhuǎn)化成其中U是O的化合物。
本發(fā)明另外涉及當(dāng)按照如上定義的方法制備的如上定義的式(I)的化合物。
如上所述，可以將本發(fā)明的式(I)化合物用于治療和/或預(yù)防與OSC有關(guān)的疾病，如高膽固醇血癥，高脂血癥，動脈硬化，血管病，霉菌病，寄生物感染和膽石，和/或治療和/或預(yù)防受損的葡糖耐量，糖尿病，腫瘤和/或過度增殖性疾病，優(yōu)選用于治療和/或預(yù)防高膽固醇血癥和/或高脂血癥。作為過度增殖性疾病特別開始考慮皮膚和血管過度增殖性疾病。
本發(fā)明還涉及包含如上定義的化合物和藥用載體和/或佐劑的藥物組合物。
另外，本發(fā)明涉及如上定義的、用作治療活性物質(zhì)的化合物，特別是用作以下用途的治療活性物質(zhì)用于治療和/或預(yù)防與OSC有關(guān)的疾病，如高膽固醇血癥，高脂血癥，動脈硬化，血管病，霉菌病，寄生物感染和膽石，腫瘤和/或過度增殖性疾?。缓?或用于治療和/或預(yù)防受損的葡糖耐量，糖尿病，優(yōu)選用于治療和/或預(yù)防高膽固醇血癥和/或高脂血癥。
在另一實施方案中，本發(fā)明涉及用于治療和/或預(yù)防與OSC相關(guān)的疾病如高膽固醇血癥，高脂血癥，動脈硬化，血管病，霉菌病，寄生物感染和膽石，腫瘤和/或過度增殖性疾病，和/或治療和/或預(yù)防受損的葡糖耐量，糖尿病，優(yōu)選用于治療和/或預(yù)防高膽固醇血癥和/或高脂血癥的方法，該方法包含將如上定義的化合物給藥于人或動物。
本發(fā)明另外涉及如上定義的化合物在治療和/或預(yù)防與OSC有關(guān)的疾病如高膽固醇血癥，高脂血癥，動脈硬化，血管病，霉菌病，寄生物感染，膽石，腫瘤和/或過度增殖性疾病，和/或治療和/或預(yù)防受損的葡糖耐量和糖尿病，優(yōu)選治療和/或預(yù)防高膽固醇血癥和/或高脂血癥中的應(yīng)用。
另外，本發(fā)明涉及如上定義的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和/或預(yù)防與OSC有關(guān)的疾病，如高膽固醇血癥，高脂血癥，動脈硬化，血管病，霉菌病，寄生物感染和膽石，腫瘤和/或過度增殖性疾病，和/或治療和/或預(yù)防受損的葡糖耐量和糖尿病，優(yōu)選用于治療和/或預(yù)防高膽固醇血癥和/或高脂血癥。這些藥物包含如上定義的化合物。
通過以下提供的方法，通過在實施例中提供的方法或通過類似方法可以制備式(I)的化合物。對于單獨反應(yīng)步驟的適當(dāng)反應(yīng)條件對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。原材料可商購或可以通過類似于下面或在實施例中提供的方法的方法或通過本領(lǐng)域已知的方法制備。
反應(yīng)路線1 通過在四氫呋喃中在室溫和四氫呋喃的回流溫度之間用氫化鋁鋰處理可以從反式-(4-羥甲基-環(huán)己基甲基)-氨基甲酸叔丁酯獲得的反式-(4-甲氨基甲基-環(huán)己基)-甲醇(7-反式，A5，A6＝H；A9＝Me)[U.S.(2000)US 6,022,969 A](步驟g)。通過在甲醇/三乙胺中在-10℃和室溫之間用二碳酸二叔丁酯處理引入叔丁氧基羰基保護官能團產(chǎn)生化合物8(A5，A6＝H；A9＝Me)(步驟h)。通過將1中的酸部分轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的?；群驮谌軇┤缑鸦蛩臍溥秽袃?yōu)選在-78℃下用二烷基銅酸鹽處理，首先引入第一個烷基A5，從環(huán)己烷-1，4-二羧酸單烷基酯，優(yōu)選單異丙酯制備含有可變烷基A5，A6和A9的化合物(步驟a)。然后優(yōu)選在室溫下在溶劑如甲醇或乙醇中用甲酸銨和氰基硼氫鈉將酮2的還原性胺化產(chǎn)生含有A6等于氫的胺4(步驟b)。如果如Tetrahedron 42(11)，2931-2935(1986)所述，在醚中在四氯化鈦的存在下用烷基鋰試劑處理酮2，那么形成叔醇3(步驟c)。叔醇3然后如Tetrahedron Letters 28(51)，6513-6516(1987)所述在溶劑如苯中在醚合三氟化硼的存在下與三甲基甲硅烷基疊氮化物(trimethylsilylazide)反應(yīng)形成疊氮化物；疊氮化物然后在溶劑如甲醇，乙醇或四氫呋喃中用氫氣和例如鈀催化劑氫化成伯胺4(步驟d)。在化合物的伯氨基部分引入叔丁氧基羰基保護官能團于是形成化合物5(步驟e)。在室溫和80℃之間的溫度下在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中在堿如氫化鈉的存在下，用烷基鹵在伯叔丁氧基羰基保護的氨基官能團處引入取代基A9，可以將化合物5N-烷基化；在-50℃和室溫之間的溫度下在溶劑如四氫呋喃中，在酯官能團與例如氫化鋁鋰的反應(yīng)后，獲得化合物8(步驟f)。然后通過使用例如Swern條件在二氯甲烷中草酰氯/二甲亞砜/三乙胺，-78℃至室溫，將化合物8氧化成相應(yīng)的醛9(步驟i)。
反應(yīng)路線2 通過在-78℃下在四氫呋喃中用1當(dāng)量的正丁基鋰，接著在-65℃至室溫下用1當(dāng)量叔丁基-二甲基-氯硅烷處理，從相應(yīng)的二羥甲基環(huán)己烷衍生物制備[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-環(huán)己基]-甲醇化合物1。[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-環(huán)己基]-甲醇1(在0-10℃下在二氯甲烷和三乙胺中甲磺酰氯)的甲磺酰化產(chǎn)生相應(yīng)的甲磺酸酯，其在N，N-二甲基甲酰胺中在80℃下與氰化鈉反應(yīng)產(chǎn)生含有A5，A6等于氫的氰基化合物2(步驟a)。例如通過在酸性甲醇中用鉑催化劑氫化將氰基化合物2直接還原產(chǎn)生含有A5，A6，A7和A8等于氫和不含叔丁基-二甲基-甲硅烷基保護官能團的伯胺5(步驟b)。備選地，通過在溶劑如四氫呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中用堿如叔丁醇鉀或氫氧化鈉處理，接著加入一種或順序地加入兩種不同烷基鹵，一個優(yōu)選在0℃至80℃之間進行的反應(yīng)，可以將烷基A5和/或A6引入氰基化合物2。如上所述可以將單和/或二烷基氰基化合物2還原成化合物5(步驟b)。備選地，氰基化合物2可以在溶劑如醚或四氫呋喃中在0℃和溶劑的回流溫度之間，與烷基格氏試劑反應(yīng)形成相應(yīng)的烷基酮3(步驟c)。優(yōu)選在室溫下在溶劑如甲醇或乙醇中用甲酸銨和氰基硼氫鈉將酮3還原性胺化，接著在室溫下在水/乙腈混合物中用含水氫氟酸去除叔丁基-二甲基-甲硅烷基保護官能團，產(chǎn)生含有A8等于氫的胺5(步驟e)。在類似于剛才所述的那些的條件下用第二種烷基格式試劑處理酮3產(chǎn)生叔醇4(步驟d)。叔醇4然后如Tetrahedron Letters 28(51)，6513-6516(1987)所述，在醚合三氟化硼的存在下在溶劑如苯中與三甲基甲硅烷基疊氮化物反應(yīng)以形成相應(yīng)的疊氮化物，疊氮化物在溶劑如甲醇，乙醇或四氫呋喃中用氫氣和例如鈀催化劑氫化成不含叔丁基-二甲基-甲硅烷基保護官能團的伯胺5，其在疊氮化物形成條件下?lián)p失(步驟f)。首先在二氯甲烷中在三乙胺的存在下用二碳酸二叔丁酯，接著在二氯甲烷中用乙酸酐和吡啶處理氨基醇5產(chǎn)生雙保護的化合物6(步驟g)。在室溫和80℃之間的溫度下在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中在堿如氫化鈉的存在下，用烷基鹵在伯叔丁氧基羰基保護的氨基官能團處引入取代基A9，可以將化合物6 N-烷基化，在乙酸官能團堿裂解后產(chǎn)生伯羥基化合物7(步驟h)。通過使用例如Swern條件在二氯甲烷中草酰氯/二甲亞砜/三乙胺，-78℃至室溫，然后可以將伯羥基化合物7氧化成相應(yīng)的醛8(步驟i)。
反應(yīng)路線3
醛1與各種內(nèi)鎓鹽進行維悌希試劑反應(yīng)。因此，在溶劑如2-甲基-2-丁醇或叔戊醇中在室溫和溶劑的回流溫度之間的溫度下，用(芐氧基烷基或鹵代烷基)三苯鏻，例如溴化4-(溴丁基)三苯鏻或溴化3-(芐氧基丙基)三苯基鏻處理，優(yōu)選用細微粉碎的碳酸鉀作為堿，產(chǎn)生[4-(5-溴-(E，Z)-戊-1-烯基)-環(huán)己基烷基]-烷基-氨基甲酸叔丁基酯2或[4-(4-芐氧基-(E，Z)-丁-1-烯基)-環(huán)己基烷基]-烷基-氨基甲酸叔-丁基酯5(步驟a)。任選地，通過氫化可以減少存在的雙鍵，得到化合物3和6(步驟b和e)。如果芐氧基官能團已經(jīng)存在于鉀鹽和相應(yīng)的烯烴中，那么芐基的氫解去除同時減少雙鍵(步驟e)。在用酸去除叔丁氧基羰基保護官能團以后(步驟c和f)，通過下列方法將相應(yīng)的胺化合物4和7轉(zhuǎn)化成攜帶NA9WA10基團的化合物8和9(步驟d和g)a)NA9WA10＝磺酰胺或氨基甲酸酯優(yōu)選在二異丙基乙胺，碳酸鉀，四氫呋喃和水的存在下在-10℃和室溫之間用芳基磺酰氯或用氯甲酸芳基酯處理。
b)NA9WA10＝硫代氧基甲酸酯胺可以在溶劑如二噁烷，二氯甲烷或四氫呋喃中在堿如二異丙基乙胺或含水碳酸鉀的存在下與A10OCSCl反應(yīng)。
c)NA9WA10＝脲胺可以在室溫下在二噁烷中與異氰酸酯反應(yīng)。
d)NA9WA10＝硫脲胺可以在室溫下在二噁烷中與異硫氰酸酯反應(yīng)。
e)NA9WA10＝酰胺胺可以與CH2Cl2中的A10COCl/Huenigsbase，A10COOH/EDCl/DMAP(通過形成對稱酐，和然后在-10℃至室溫下加入起始胺)，或備選地在室溫下在DMF，二噁烷或CH2Cl2中與A10COOH/EDCI/DMAP或A10COCl/Huenig’s堿或NMM/EDCI/HOBT反應(yīng)。
f)NA9WA10＝磺酰胺胺可以在過量三乙胺的存在下在二噁烷中與氨磺酰氯反應(yīng)。氨磺酰氯可以在0℃至室溫下在CH2Cl2中從A10NH2和氯磺酸，接著在75℃下在甲苯中與PCl5反應(yīng)來制備。備選地，可以在0℃至65℃下在乙腈中用A10NH2和磺酰氯合成氨磺酰氯。
通過在二氯甲烷和三乙胺中在0-10℃下用甲磺酰氯處理，將含有羥基官能團的化合物9轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的甲磺酸酯(步驟h)。
優(yōu)選在N，N-二甲基乙酰胺中或在N，N-二甲基甲酰胺中，在室溫和80℃之間，或在甲醇和任選地1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯中在室溫至回流下進行用胺A1A2NH胺化鹵化物8和甲磺酸酯10，產(chǎn)生最終胺化合物11(q＝1或2)(步驟i)。在室溫下在二氯甲烷中使用過氧化氫脲加合物和鄰苯二甲酸酐的混合物，可以任選地將胺11轉(zhuǎn)化成鹽或N-氧化物。如果A1A2N(無U)表示咪唑-1-基，那么優(yōu)選在0℃和室溫之間的溫度下在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中用咪唑，氫化鈉進行鹵化物8和甲磺酸酯的轉(zhuǎn)化。如果A1＝H，通過在室溫和100℃之間在N，N-二甲基甲酰胺中用Huenig’s堿的存在下用鹵代雜芳族化合物處理，可以將雜芳族部分A1引入化合物11(Ger.Offen.(1990)，DE3905364 A1)。備選地，可以應(yīng)用Buchwald條件，例如在甲苯中Pd(OAc)2，2-(二環(huán)己基膦基)二苯基，NaOtBu(John P.Wolfe，Hiroshi Tomori，Joseph P.Sadighi，Jingjun Yin，和StephenL.Buchwald，J.Org.Chem.，65(4)，1158-1174，2000)。
反應(yīng)路線4 在二噁烷中在室溫下用氯化氫處理伯醇1以去除叔丁氧基羰基保護官能團；如此形成的伯或仲胺然后如反應(yīng)路線3所述轉(zhuǎn)化成基團NA9WA10(步驟a)。然后如上所述進行伯醇2至相應(yīng)的甲磺酸酯3的轉(zhuǎn)化(步驟b)。然后如反應(yīng)路線3所述進行甲磺酸酯3至最終化合物4的轉(zhuǎn)化(步驟c)。
醛5在二氯甲烷或甲苯中在室溫和110℃之間與(三苯基亞正膦基)-乙酸酯反應(yīng)成相應(yīng)的不飽和酯化合物6(步驟d)。任選地，在溶劑如甲醇或乙醇中優(yōu)選在室溫下使用鉑催化劑可以將不飽和酯化合物6中的雙鍵氫化(步驟e)。隨后，在-78℃和溶劑的回流溫度之間的溫度下在四氫呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中使用氫化鋁鋰或氫化二異丁基鋁可以將酯官能團還原，產(chǎn)生伯醇化合物8(步驟f)。如反應(yīng)路線3所述用酸去除叔丁氧基羰基保護官能團和相應(yīng)的胺化合物處理，產(chǎn)生相應(yīng)的攜帶基團NA9WA10的化合物9(步驟g)。如上所述伯醇化合物9然后轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的甲磺酸酯10(步驟10)，如果雙鍵還存在，該過程獲得甲磺酸酯和氯化物的混合物或純氯化物。然后如反應(yīng)路線3所述進行甲磺酸酯和氯化物的混合物或純氯化物10至最終化合物11的轉(zhuǎn)化。
反應(yīng)路線5
例如通過在甲醇中用N-(芐氧基羰基氧基)-琥珀酰亞胺處理以產(chǎn)生Z-保護類似物2，可以保護氨基醇1的氨基官能團(步驟a)。然后通過使用例如Swem條件在二氯甲烷中的草酰氯/二甲亞砜/三乙胺，-78℃至室溫，將Z-保護的類似物2氧化成相應(yīng)的醛3(步驟b)。在四氫呋喃中，優(yōu)選在-10℃和室溫之間，與氯化(甲氧基甲基)三苯鏻和叔丁酸鉀的維悌希反應(yīng)產(chǎn)生烯醇醚4(步驟c)和在四氫呋喃中用2N含水鹽酸水解后醛5(步驟d)。在甲醇中用硼氫化鈉將伯醇6還原，接著水解去除Z-保護官能團然后得到伯醇7(步驟e和f)，如在反應(yīng)路線3中關(guān)于氨基醇7所述將其轉(zhuǎn)化成氨基化合物10(步驟g，h，i)。
反應(yīng)路線6 通過各種眾所周知的方法，例如與單芐基保護的二羥基鏈烷(r＝2-8)的Mitsunobu醚形成(在四氫呋喃中在-10℃和四氫呋喃的回流溫度之間，二乙基-偶氮-二羧酸酯，三苯膦)和隨后脫保護(在室溫下在甲醇中用氫氣和鈀催化劑的氫解)，或通過在堿如碳酸鉀的存在下在溶劑如丙酮，乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中，在室溫和100℃之間用適當(dāng)?shù)匿宕蚵却u基鏈烷直接烷基化，可以從4-羥基-苯甲酸酯1制備4-(羥基-烷氧基)-苯甲酸酯3(步驟a和b)。使用銠催化劑和氫氣在室溫和80℃之間的溫度和常壓和20巴之間的氫氣壓力下在溶劑如乙醇或甲醇和任選地叔堿如三乙胺中，4-(羥基-烷氧基)-苯甲酸酯3的催化氫化產(chǎn)生順式和反式4-(羥基-烷氧基)-環(huán)己烷羧酸酯4的混合物，強烈偏向于順式異構(gòu)體(步驟c)。通過在相同溫度下用甲醇處理，淬滅在-78℃下在四氫呋喃中與二異丙基酰胺鋰形成的烯醇化物，在重新引入芐基(例如在室溫下用二氯甲烷/環(huán)己烷中的芐基2，2，2-三氯-亞氨逐乙酸酯(acetimidate)，三氟乙酸，步驟d)以后可以實現(xiàn)順式/反式混合物接近1∶1的異構(gòu)化(步驟e)。通過色譜法可以將順式和反式4-(芐氧基-烷氧基)-環(huán)己烷羧酸酯6的該混合物分離成純的順式和反式異構(gòu)物8和7(步驟f)。
反應(yīng)路線7 通過眾所周知的皂化和經(jīng)過相應(yīng)的?；茸鳛橹虚g體的酰胺形成的方法，可以將純順式或反式4-(芐氧基-烷氧基)-環(huán)己烷羧酸酯1轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的N-烷基酰胺(步驟a和b)。然后可以在四氫呋喃中在室溫和四氫呋喃的回流溫度之間用氫化鋁鋰將N-烷基酰胺3還原成相應(yīng)的N-烷基胺4(步驟c)。任選地，在去除芐氧基官能團之前可以用二碳酸二叔丁酯引入叔丁氧羰基保護官能團(步驟e和f)。如反應(yīng)路線1和2所述從羧酸2制備在環(huán)己烷環(huán)和氨基官能團之間含有二碳鏈和/或不同于氫的取代基A5，A6，A7，A8的化合物5i)類似于在反應(yīng)路線1中關(guān)于羧酸1所述的方法改變羧酸2；或ii)在四氫呋喃中在-10℃和四氫呋喃的回流溫度之間用硼烷-四氫呋喃復(fù)合物將羧酸2還原成相應(yīng)的伯醇，然后以類似于在反應(yīng)路線2中關(guān)于羥甲基化合物1的所述方法轉(zhuǎn)化，得到伯胺5(步驟d)。在引入叔丁氧基羰基保護官能團至伯胺4和5中以后，如上所述可以將叔丁氧基羰基保護的氮官能團烷基化，得到化合物6(步驟e)。芐基官能團的氫解去除和在酸性條件下叔丁氧基羰基保護官能團的去除得到順式或反式氨基醇化合物8(步驟f和g)。然后如反應(yīng)路線3所述將順式或反式氨基醇化合物8轉(zhuǎn)化成攜帶基團NA9WA10的類似物9(步驟h)。然后如以上所述進行伯醇9至相應(yīng)的甲磺酸酯10的轉(zhuǎn)化(步驟i)。然后如反應(yīng)路線3所述進行甲磺酸酯至最終化合物11的轉(zhuǎn)化(步驟k)。
反應(yīng)路線8
在劇烈攪拌的二氯甲烷和50％w/w氫氧化鈉的混合物中，在四]基硫酸氫銨的存在下，優(yōu)選在室溫下將伯醇1與1，4-二溴-2-丁烯反應(yīng)產(chǎn)生溴化物2(步驟a)。然后如反應(yīng)路線3所述進行溴化物2至最終化合物3的轉(zhuǎn)化(步驟b)。
通過結(jié)合預(yù)組裝的可以通過己知方法合成的片段A1A2NC(A3A4)(CH2)m-OH，將伯醇1轉(zhuǎn)化成胺4(步驟c)首先將伯醇1轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的甲磺酸酯；在0℃至室溫下在N，N-二甲基甲酰胺中用氫化鈉處理A1A2NC(A3A4)(CH2)m-OH，然后鍵入甲磺酸酯，在0℃至80℃之間進行縮合以產(chǎn)生胺4。備選地，將伯醇1轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的triflates(在0℃下在二氯甲烷中用三氟甲磺酸酐/2，6-二叔丁基吡啶)。這些triflates然后在硝基甲烷中在作為堿的2，6-二叔丁基吡啶的存在下在室溫至60℃下在原處與醇A1A2NC(A3A4)(CH2)m-OH反應(yīng)以產(chǎn)生胺4[根據(jù)Belostotskii，Anatoly M.；Hassner，Alfred.Synthetic methods.41.Etherification of hydroxysteroids viatriflates.Tetrahedron Lett.(1994)，35(28)，5075-6的方法]。
反應(yīng)路線9 在0℃至室溫下在二氯甲烷中用三苯膦，四溴甲烷和三乙胺處理醛1產(chǎn)生2，2-二溴-乙烯基衍生物2(步驟a)。在-78℃下在四氫呋喃中與正丁基鋰(在己烷中約1.6M)重排，接著與甲醛反應(yīng)(-78℃至室溫)產(chǎn)生炔丙基醇5[步驟b和c；根據(jù)以下所述條件[Marshall，James A.；Bartley，GaryS.；Wallace，Eli M.Total Synthesis of the Pseudopterane(-)-Kallolide B，theEnantiomer of Natural(+)-Kallolide B.J.Org.Chem.(1996)，61(17)，5729-5735；和Baker，Raymond；Boyes，Alastair L；Swain，Christopher J.Synthesis of talaromycins A，B，C，和E.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(1990)，(5)，1415-21]。對于長側(cè)鏈，如上在-78℃下在四氫呋喃中與正丁基鋰(在己烷中約1.6M)進行重排，接著加入助溶劑如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮和與O-保護的ω-溴代-醇4(s＝2-7)反應(yīng)(步驟b和d；例如1-溴-ω-四氫吡喃基氧基烷)，以產(chǎn)生在去除O-保護官能團(例如在室溫至50℃下在甲醇中用對甲苯磺酸吡啶鎓)以后的化合物6。如反應(yīng)路線3所述可以進行化合物5和6至最終化合物8的轉(zhuǎn)化(步驟e和f)。
進行下列試驗以便測定式I化合物和它們的鹽的活性。
人肝臟微粒體2，3-氧化角鯊烯-羊毛甾醇環(huán)化酶(OSC)的抑制在磷酸鈉緩沖液(pH 7.4)中制備來自健康志愿者的肝臟微粒體。在還包含1mM EDTA和1mM二硫蘇糖醇的相同緩沖液中測量OSC活性。在冷的磷酸鹽緩沖液中將微酶體稀釋至0.8mg/ml蛋白質(zhì)。用乙醇將干燥的[14C]R，S-單氧化角鯊烯(MOS，12.8mCi/mmol)稀釋至20nCi/μl并與磷酸鹽緩沖液-1％BSA(牛血清清蛋白)混合。用磷酸鹽緩沖液-1％BSA將DMSO中的1mM測試物的儲液稀釋至期望濃度。將40μl微粒體與20μl測試物溶液混合，隨后用20μl[14C]R，S-MOS溶液起始反應(yīng)。最終條件是磷酸鹽緩沖液pH7.4中的0.4mg/ml微酶體蛋白質(zhì)和30μl[14C]R，S-MOS，所述磷酸鹽緩沖液包含0.5％清蛋白，DMSO＜0.1％和乙醇＜2％，總體積為80μl。
在37℃下1小時后通過加入0.6ml 10％KOH-甲醇，0.7ml水和含有25μg非放射性的MOS和25μg羊毛甾醇作為載體的0.1ml己烷∶乙醚(1∶1，v/v)終止反應(yīng)。在振蕩后，將1ml己烷∶乙醚(1∶1，v/v)加入每個試管，將這些再次振蕩和然后離心。將上層相轉(zhuǎn)移至玻璃管中，下層相再用己烷∶乙醚提取和與第一次提取物合并。用氮將全部提取物蒸發(fā)干燥，將殘渣懸浮在50μl己烷∶乙醚中并加樣至硅膠板。在作為洗脫液的己烷∶乙醚(1∶1，v/v)中進行色譜分離。對于MOS底物和羊毛甾醇產(chǎn)物的Rf值分別是0.91和0.54。在干燥后，在硅膠板上觀察到放射性MOS和羊毛甾醇。從放射性條帶確定MOS與羊毛甾醇的比率以便測定反應(yīng)的產(chǎn)率和OSC抑制。
在一方面以恒定的100nM的測試物濃度進行試驗，計算相對于對照的OSC抑制百分比。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物顯示大于50％的抑制。另外，以不同的測試物濃度進行試驗，隨后計算IC50值，即將MOS至羊毛甾醇的轉(zhuǎn)化減少至對照值的50％所需的濃度。本發(fā)明優(yōu)選的化合物顯示1nM至10μM，優(yōu)選1-100nM的IC50值。
可以將式I的化合物和/或它們的藥用鹽用作藥物，例如以藥物制劑的形式用于腸內(nèi)，腸胃外或局部給藥?？梢岳缈诜?，例如以片劑，包衣片劑，糖衣丸，硬和軟膠膠囊，溶液，乳劑或混懸劑的形式，經(jīng)直腸，例如以栓劑的形式，腸胃外，例如以注射液或輸注液的形式，或局部地，例如以油膏，乳膏或油的形式施用它們。優(yōu)選口服給藥。
可以以任何本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方式實現(xiàn)藥物制劑的生產(chǎn)，該方式通過使所述式I化合物和/或它們的藥用鹽，任選地與其它有治療價值的物質(zhì)組合，與適當(dāng)?shù)摹o毒、惰性、治療相容的固體或液體載體材料和如果需要常規(guī)的藥物佐劑一起制成蓋侖制劑的給藥形式。
適當(dāng)?shù)妮d體材料不僅是無機載體材料，而且是有機載體材料。因此，例如，乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或它的鹽可以用作片劑，包衣片劑，糖衣丸和硬膠膠囊的載體材料。對于軟膠膠囊的適當(dāng)載體材料是例如植物油，蠟，脂肪和半固體和液體多元醇(取決于活性成分的性質(zhì)，在軟膠膠囊的情形中然而可能不需要載體)。對于溶液和糖漿生產(chǎn)的適當(dāng)載體材料是例如，水，多元醇，蔗糖，轉(zhuǎn)化糖等。對于注射液的適當(dāng)載體材料是例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。對于栓劑的適當(dāng)載體材料是例如天然或硬化油，蠟，脂肪和半液體或液體多元醇。對于局部制劑的適當(dāng)載體材料是甘油酯，半合成和合成甘油酯，氫化油，液體蠟，液體石蠟，液體脂肪醇，甾醇類，聚乙二醇和纖維素衍生物。
將常規(guī)的穩(wěn)定劑，防腐劑，潤濕劑和乳化劑，增稠劑，風(fēng)味改善劑，改變滲透壓的鹽，緩沖物質(zhì)，加溶劑，著色劑和掩蔽劑和抗氧化劑考慮為藥物佐劑。
根據(jù)控制的疾病，患者的年齡和個體條件和給藥方式，式I化合物的劑量可以在廣泛范圍內(nèi)變化，當(dāng)然將符合每個具體病例中的個別需要。對于成年患者考慮約1-1000mg，特別是約1-100mg的日劑量。根據(jù)疾病的嚴重性和化合物的精確藥物動力學(xué)曲線(profile)，可以將化合物以一個或數(shù)個日劑量單位，例如1-3個劑量單位施用。
藥物制劑便利地含有約1-500mg，優(yōu)選1-100mg的式I化合物。
下列實施例是用來更詳細地舉例說明本發(fā)明。然而它們不是意欲以任何方式限制它的范圍。
實施例總論所有反應(yīng)在氬氣下進行。
實施例11.1將溶解在15ml四氫呋喃中的2.90g(11.0mmol)反式-(4-羥甲基-環(huán)己基甲基)-氨基甲酸叔丁酯[U.S.(2000)US 6,022,969 A]緩慢加入0.92g氫化鋁鋰在10ml四氫呋喃中的懸浮液。然后在50℃下攪拌反應(yīng)混合物4小時，冷卻至0℃，用2g冰處理，在室溫下攪拌30分鐘，用乙酸乙酯稀釋，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。這樣，獲得粗制的反式-(4-甲氨基甲基-環(huán)己基)-甲醇[MS158(MH+)]，其溶解在20ml甲醇中，冷卻至-10℃和立即用2.77g二碳酸二叔丁酯處理。然后，在-10℃下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，在室溫下攪拌1小時。隨后，加入5ml水和5ml三乙胺，在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物。然后將它倒入100ml冰/水混合物和用100ml二氯甲烷提取3次。用硫酸鎂干燥合并的二氯甲烷相并在減壓下蒸發(fā)。以二氯甲烷和乙酸乙酯的1∶1v/v混合物作為洗脫液硅膠色譜分離形成的殘渣，產(chǎn)生2.5g(82％)反式-(4-羥甲基-環(huán)己基甲基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯，其為無色粘性油，MS257(M+)。
1.2將在5.0ml二氯甲烷中的0.45ml草酰氯冷卻至-78℃；然后，緩慢加入在2.0ml二氯甲烷中的0.41g二甲亞砜，在-78℃下攪拌反應(yīng)混合物10分鐘。然后，加入溶解在5.0ml二氯甲烷中的0.680g(2.64mmol)反式-(4-羥甲基-環(huán)己基甲基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯和在-78℃下攪拌反應(yīng)混合物10分鐘。然后，在相同溫度下加入1.84ml三乙胺，在-78℃下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，升溫至室溫和攪拌1小時。然后將它倒入50ml冰/水混合物中并用50ml二氯甲烷提取3次。用稀鹽酸，碳酸氫鈉溶液和水洗滌合并的二氯甲烷相，用硫酸鎂干燥并在減壓下蒸發(fā)。以二氯甲烷和乙醚的4∶1v/v混合物作為洗脫液硅膠色譜分離形成的殘渣，產(chǎn)生0.615g(91.1％)反式-(4-甲?；?環(huán)己基甲基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯，其為無色無定形固體，MS273(MNH4+)。
1.3將0.590g(2.31mmol)反式-(4-甲?；?環(huán)己基甲基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯，1.325g(2.77mmol)溴化4-(溴丁基)三苯基鏻和1.28g(9.24mmol)碳酸鉀懸浮在10ml叔戊醇中，在回流下加熱反應(yīng)混合物2小時。然后將它冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，過濾并在減壓下蒸發(fā)。以二氯甲烷和乙醚的95∶5v/v混合物作為洗脫液硅膠色譜分離形成的殘渣，產(chǎn)生0.635g(73.4％)反式-E/Z-[4-(5-溴-戊-1-烯)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，其為無色粘性油，MS373(M+，1Br)。
1.4將溶解在15ml乙醇中的1.15g(3.07mmol)反式-E/Z-[4-(5-溴-戊-1-烯)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯加入300mg在即將使用前通過氫化新還原成鉑的二氧化鉑的懸浮液。然后在環(huán)境壓力下繼續(xù)氫化直至95％計算量的氫已經(jīng)被消耗。然后，通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物并蒸發(fā)，產(chǎn)生0.950g(82％)反式-[4-(5-溴-戊基)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，其為無色粘性油，MS375(M+，1Br)。
1.5將0.950g(2.52mmol)反式-[4-(5-溴-戊基)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯溶解在6ml在二噁烷中的4 N氯化氫溶液中，在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌4小時。然后將它在減壓下蒸發(fā)，重懸浮在叔丁基甲酯中并過濾。如此獲得0.724g(91.7％)反式-[4-(5-溴-戊基)-環(huán)己基甲基]-甲基-胺鹽酸鹽，其為無色無定形固體，MS276(MH+，1Br)。
1.6將0.786ml二異丙基-乙胺，0.619g(2.53mmol)4-三氟甲基-苯磺酰氯和0.952mg碳酸鉀(溶解在最少量的水中)加入0.718g(2.30mmol)反式-[4-(5-溴-戊基)-環(huán)己基甲基]-甲基胺鹽酸鹽在保持在-10℃下的15.0ml四氫呋喃中的溶液中。然后在-10℃下強烈攪拌反應(yīng)混合物1小時和在室溫下攪拌1小時。然后將它蒸發(fā)，倒入50ml冰/水混合物中并用50ml二氯甲烷提取3次。用硫酸鎂干燥合并的二氯甲烷相并在減壓下蒸發(fā)。以二氯甲烷作為洗脫液硅膠色譜分離形成的殘渣，產(chǎn)生1.03g(92.6％)反式-N-[4-(5-溴-戊基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其為無色無定形固體，MS404[(M-Br)+]。
1.7將0.515ml二異丙基-乙胺，0.674g(3.00mmol)氯甲酸4-三氟甲基苯酯[Org.Lett.(2000)，2(8)，1049-1051]和0.828mg碳酸鉀(溶解在最少量的水中)加入0.625g(2.00mmol)反式-[4-(5-溴-戊基)-環(huán)己基甲基]-甲基胺鹽酸鹽在保持在-10℃下的20.0ml四氫呋喃中的懸浮液中。在-10℃下強烈攪拌反應(yīng)混合物1小時和在室溫下攪拌3小時。加入0.200g氯甲酸4-三氟甲基苯酯和在室溫下繼續(xù)攪拌另外2小時。隨后用稀鹽酸溶液將反應(yīng)混合物酸化。然后將它蒸發(fā)，倒入50ml冰/水混合物中并用50ml二氯甲烷提取3次。用硫酸鎂將合并的二氯甲烷相干燥并在減壓下蒸發(fā)。以己烷和二氯甲烷的1∶1v/v混合物作為洗脫液硅膠色譜分離形成的殘渣，產(chǎn)生0.90g(96.9％)反式-[4-(5-溴-戊基)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯，其為無色粘性油，MS464(MH+，1Br)。
實施例22.1用0.5ml N-烯丙基-甲胺處理溶解在2.0ml甲醇中的153mg(0.315mmol)反式-N-[4-(5-溴-戊基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺(實施例1.6)，在50℃下攪拌反應(yīng)混合物6小時。然后將它蒸發(fā)，倒入50ml冰/水混合物中并用50ml二氯甲烷提取3次。用碳酸鈉溶液洗滌合并的二氯甲烷相，用硫酸鎂干燥并在減壓下蒸發(fā)。以二氯甲烷，甲醇和飽和氨溶液的9∶1∶0.1v/v/v混合物作為洗脫液硅膠色譜分離形成的殘渣，產(chǎn)生0.110g(73.3％)反式-N-{4-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-環(huán)己基甲基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其為無色固體，MS475(MH+)。
類似于實施例2.1所述方法，用甲醇中的仲胺或伯胺或N，N-二甲基乙酰胺處理烷基溴，產(chǎn)生如下表所列的叔胺或仲胺產(chǎn)物。
實施例33.1將0.700g(1.42mmol)溴化3-(芐氧基丙基)三苯鏻，0.305g(1.18mmol)反式-(4-甲?；?環(huán)己基甲基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(實施例1.2)和0.662g細微磨碎的碳酸鉀懸浮在10.0ml 2-甲基-2-丁醇中，在100℃下將反應(yīng)混合物劇烈攪拌2小時。然后將它蒸發(fā)，倒入50ml冰/水混合物中并用50ml乙酸乙酯提取3次。用硫酸鎂干燥合并的乙酸乙酯相并在減壓下蒸發(fā)。以二氯甲烷和乙醚的95∶5v/v混合物作為洗脫液硅膠色譜分離形成的殘渣，產(chǎn)生0.364g(78.6％)反式-[4-(4-芐氧基-[E/Z1∶9]丁-1-烯基)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，其為無色粘性油，MS331[M-C4H8+]。
3.2將0.350g(0.903mmol)反式-[4-(4-芐氧基-[E/Z1∶9]丁-1-烯基)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯溶解在10.0ml乙酸乙酯中。加入活性炭(5％)上的0.3g鈀，反應(yīng)混合物在常壓下氫化24小時。然后，將它通過硅藻土過濾，蒸發(fā)，以二氯甲烷和乙醚的4∶1v/v混合物作為洗脫液硅膠色譜分離形成的殘渣，產(chǎn)生0.23g(85％)反式-[4-(4-羥基-丁基)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，其為無色粘性油，MS300(MH+)。
3.3類似實施例1.5和1.6所述順序，用甲醇/水中的氯化氫溶液處理反式-[4-(4-羥基-丁基)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，接著用4-三氟甲基-苯磺酰氯酰化，產(chǎn)生反式-N-[4-(4-羥基-丁基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其為無色無定形固體，MS無MH+或M+信號；145，198，209，252(片段)。
3.4將1.22g(3.0mmol)反式-N-[4-(4-羥基-丁基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺溶解在4.0ml吡啶中，冷卻至-10℃并用0.687g甲磺酰氯處理。然后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時。隨后將它倒入50ml冰/水/稀鹽酸的混合物中，用50ml二氯甲烷提取3次。用硫酸鎂干燥合并的二氯甲烷相并在減壓下蒸發(fā)，產(chǎn)生1.35g(92.8％)反式-甲磺酸4-(4-{[甲基-(4-三氟甲基-苯磺?；?-氨基]-甲基}-環(huán)己基)-丁酯，其為無色固體，MS486(MH+)。
3.5類似于實施例1.5和1.7所述反應(yīng)，用甲醇/水中的氯化氫溶液處理反式-[4-(4-羥基-丁基)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(實施例3.2)，接著用氯甲酸4-三氟甲基-苯酯?；?，產(chǎn)生反式-[4-(4-羥基-丁基)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，其為無色粘性油，MS354(MH+，1Cl)。
3.6類似于實施例3.4所述反應(yīng)，在吡啶中用甲磺酰氯處理反式-[4-(4-羥基-丁基)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，產(chǎn)生反式-甲磺酸4-(4-{[(4-氯-苯氧基羰基)-甲基-氨基]-甲基}-環(huán)己基)-丁酯，其為無色粘性油，MS432(MH+，1Cl)。
實施例4類似于實施例2.1所述方法，在甲醇或N，N-二甲基乙酰胺中用仲或伯胺處理甲磺酸酯，產(chǎn)生如下表所列的叔胺或仲胺產(chǎn)物。
實施例55.1類似于實施例1.6所述方法，用4-三氟甲基-苯磺酰氯?；词?(4-甲氨基甲基-環(huán)己基)-甲醇(實施例1.1)，產(chǎn)生反式-N-(4-羥甲基-環(huán)己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其為無色固體，MS366(MH+)。
5.2類似于實施例3.4所述方法，用甲磺酰氯處理反式-N-(4-羥甲基-環(huán)己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，產(chǎn)生反式甲磺酸4-{[甲基-(4-三氟甲基-苯磺?；?-氨基]-甲基}-環(huán)己基甲酯，其為無色固體，MS443(M+)。
5.3類似于實施例1.7所述方法，用氯甲酸4-氯苯酯[Org.Lett.(2000)，2(8)，1049-1051]?；词?(4-甲氨基甲基-環(huán)己基)-甲醇(實施例1.1)，產(chǎn)生反式-(4-羥甲基-環(huán)己基甲基)-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，其為無色粘性油，MS311(M+)。
5.4類似于實施例3.4所述方法，用甲磺酰氯處理反式-(4-羥甲基-環(huán)己基甲基)-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，產(chǎn)生反式-甲磺酸4-{[(4-氯-苯氧基羰基)-甲基-氨基]-甲基}-環(huán)己基甲酯，其為無色粘性油，MS390(MH+)。
實施例6類似于實施例2.1所述方法，在甲醇或N，N-二甲基乙酰胺中用仲胺或伯胺處理甲磺酸酯以產(chǎn)生如下表所列的叔胺或仲胺產(chǎn)物。
實施例77.1將0.532g(1.59mmol)(三苯基亞正膦基)乙酸甲酯和0.370g(1.45mmol)反式-(4-甲?；?環(huán)己基甲基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(實施例1.2)懸浮在10.0ml甲苯中，在90℃下加熱反應(yīng)混合物1小時。然后將它蒸發(fā)，以二氯甲烷和乙醚的9∶1v/v混合物作為洗脫液硅膠色譜分離形成的殘渣，產(chǎn)生0.370g(82％)反式-3-{4-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-環(huán)己基}-(E，Z)-丙烯酸甲酯(E∶Z＝9∶1)，其為無色粘性油，MS312(MH+)。
7.2將1.17g(3.75mmol)反式-3-{4-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-環(huán)己基}-(E，Z)-丙烯酸甲酯(E∶Z＝9∶1)溶解在15.0ml乙酸乙酯中。然后2次加入活性炭(5％)上的0.3g鈀，反應(yīng)混合物在常壓下氫化直至氫消耗結(jié)束。然后，通過硅藻土將其過濾，蒸發(fā)，以二氯甲烷和乙醚的95∶5v/v混合物作為洗脫液硅膠色譜分離形成的殘渣，產(chǎn)生1.00g(84.9％)反式-3-{4-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-環(huán)己基}-丙酸甲酯，其為無色粘性油，MS313(MH+)。
7.3將0.990g(3.16mmol)反式-3-{4-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-環(huán)己基}-丙酸甲酯和660mg氫氧化鉀溶解在5.0ml乙醇中，在回流下加熱反應(yīng)混合物3小時。然后將它蒸發(fā)，隨后倒入50ml冰/水混合物中，用含水鹽酸酸化至pH5并用50ml二氯甲烷提取3次。用硫酸鎂干燥合并的二氯甲烷相并在減壓下蒸發(fā)，產(chǎn)生0.900g(95％)反式-3-{4-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-環(huán)己基}-丙酸，其為無色粘性油，MS299(M+)。
7.4將溶解在10.0ml四氫呋喃中的0.898g(3.0mmol)反式-3-{4-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-環(huán)己基}-丙酸在0℃下緩慢加入四氫呋喃中的4.5ml 1M硼烷-四氫呋喃-復(fù)合物。然后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時。隨后，加入10ml甲醇并蒸發(fā)反應(yīng)混合物。然后將它倒入50ml冰/水/含水碳酸氫鈉混合物中，用50ml二氯甲烷提取3次。用硫酸鎂干燥合并的二氯甲烷相，在減壓下蒸發(fā)。以二氯甲烷和乙醚的4∶1v/v混合物作為洗脫液硅膠色譜分離形成的殘渣，產(chǎn)生0.690g(80.6％)反式-[4-(3-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，其為無色粘性油，MS286(MH+)。
7.5類似于實施例1.5和1.6所述順序，在甲醇/水中用氯化氫處理反式-[4-(3-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，接著用4-三氟甲基-苯磺酰氯?；?，產(chǎn)生反式-N-(4-(3-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其為無色固體，MS393(M+)。
7.6類似于實施例3.4所述方法，用甲磺酰氯處理反式-N-(4-(3-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，產(chǎn)生反式-甲磺酸3-(4-{[甲基-(4-三氟甲基-苯磺?；?-氨基]-甲基}-環(huán)己基)-丙酯，其為無色固體，MS472(M+)。
7.7類似于實施例1.5和1.6所述順序，用甲醇/水中的氯化氫溶液處理反式-[4-(3-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，接著用氯甲酸4-氯苯酯[Org.Lett.(2000)，2(8)，1049-1051]?；援a(chǎn)生反式-[4-(3-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，其為無色粘性油，MS340(MH+，1Cl)。
7.8類似于實施例3.4所述方法，用甲磺酰氯處理反式-[4-(3-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，產(chǎn)生反式-甲磺酸3-(4-{[(4-氯-苯氧基羰基)-甲基-氨基]-甲基}-環(huán)己基)-丙酯，其為無色固體，MS418(MH+，1Cl)。
實施例8類似于實施例2.1所述方法，在甲醇或N，N-二甲基乙酰胺中用仲或伯胺處理甲磺酸酯，產(chǎn)生如下表所列的叔胺或仲胺產(chǎn)物。
實施例99.1將2.1g(13.35mmol)反式-(4-甲氨基甲基-環(huán)己基)-甲醇(實施例1.1)溶解在20ml甲醇中。加入3.32g(13.35mmol)N-(芐氧基羰基氧基)-琥珀酰亞胺，在室溫下攪拌溶液2小時，然后在50℃下攪拌1小時。之后，在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘渣在二氯甲烷和水之間分配。用水洗滌有機相(2次)，然后用鹽水洗滌，最后用硫酸鎂干燥并在減壓下蒸發(fā)。以二氯甲烷和二乙醚的4∶1v/v混合物作為洗脫液硅膠色譜分離殘渣。獲得1.67g(42.9％)反式-(4-羥甲基-環(huán)己基甲基)-甲基-氨基甲酸芐酯，其為無色油，M289(M)。
9.2類似于實施例1.2所述方法，在二氯甲烷中在-78℃至室溫之間用二甲亞砜/三乙胺處理1.65g(5.66mmol)反式-(4-羥甲基-環(huán)己基甲基)-甲基-氨基甲酸芐酯，產(chǎn)生1.6g(97.6％)反式-(4-甲?；?環(huán)己基甲基)-甲基-氨基甲酸芐酯，其為無色油，MS289(M)。
9.3將2.27g(6.63mmol)氯化(甲氧基甲基)三苯鏻懸浮在20ml無水四氫呋喃中，溫度保持在-10℃。在攪拌同時加入0.75g(6.63mmol)叔丁酸鉀，這樣獲得均勻溶液。在0.5小時后，加入1.6g(5.52mmol)溶解在10ml四氫呋喃中的反式-(4-甲?；?環(huán)己基甲基)-甲基-氨基甲酸芐酯，在-10℃下繼續(xù)攪拌2小時，然后在室溫下1小時。之后，在減壓下蒸發(fā)溶劑，將殘渣溶解在3ml二氯甲烷中，然后以二氯甲烷和二乙醚的982v/v混合物作為洗脫液硅膠色譜分離，產(chǎn)生0.81g(42.9％)反式-[4-(E，Z)-(2-甲氧基-乙烯基)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸芐酯，其為無色油，M318(MH+)。
9.4將8g(2.52mmol)反式-[4-(E，Z)-(2-甲氧基-乙烯基)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸芐酯溶解在10ml四氫呋喃中；加入1ml2N氯化氫水溶液，將混合物加熱至回流2小時。然后，通過加入碳酸氫鈉水溶液中和反應(yīng)混合物和用二氯甲烷提取。用鹽水洗滌有機相，然后用硫酸鎂干燥并在減壓下蒸發(fā)。以定量的產(chǎn)率獲得反式-甲基-[4-(2-氧代-乙基)-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸芐酯，其為無色粘性油，M304(MH+)。
9.5
將在15ml甲醇中的攪拌的0.75g(2.47mmol)反式-甲基-[4-(2-氧代-乙基)-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸芐酯溶液冷卻至0-5℃。以四等份，10分鐘的間隔加入0.14g(3.7mmol)氫硼化鈉。在室溫下繼續(xù)攪拌1小時。之后，將1N氯化氫水溶液滴入溶液直至介質(zhì)成酸性；然后通過加入碳酸氫鈉水溶液將它變?yōu)橹行?。隨后用25ml二氯甲烷提取反應(yīng)混合物3次。用硫酸鎂干燥合并的有機相并在減壓下蒸發(fā)。以二氯甲烷和甲醇的95∶5v/v混合物作為洗脫液硅膠色譜分離獲得的殘渣。獲得0.63g(83％)反式-[4-(2-羥基-乙基)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸芐酯，其為無色油，M306(MH+)。
9.6將溶解在10ml四氫呋喃中的0.62g(2.03mmol)反式-[4-(2-羥基-乙基)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸芐酯在常壓和環(huán)境溫度下在作為催化劑的活性炭上的0.3g5％鈀上進行氫化。在3小時后完成芐氧基羰基的裂解。在通過過濾去除催化劑并蒸發(fā)溶劑以后，獲得0.33g(95％)反式-2-(4-甲氨基甲基-環(huán)己基)-乙醇，其為無色油，MS172(MH+)。
9.7類似于實施例1.7所述方法，用0.54g(2.84mmol)氯甲酸4-氯苯酯?；?.325g(1.90mmol)反式-2-(4-甲氨基甲基-環(huán)己基)-乙醇，產(chǎn)生0.34g(55％)反式-[4-(2-羥基-乙基)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，其為無色粘性油，MS326(MH+，1Cl)。
9.8類似于實施例3.4所述方法，用甲磺酰氯處理反式-[4-(2-羥基-乙基)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，產(chǎn)生反式-甲磺酸2-(4-{[(4-氯-苯氧基羰基)-甲基-氨基]-甲基}-環(huán)己基)-乙酯，其為無色粘性油，MS404(MH+，1Cl)。
9.9類似于實施例1.6所述方法，用4-三氟甲基-苯磺酰氯酰化反式-2-(4-甲氨基甲基-環(huán)己基)-乙醇，產(chǎn)生反式-N-[4-(2-羥基-乙基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其為無色固體，MS380(MH+)。
9.10類似于實施例3.4所述方法，用甲磺酰氯處理反式-N-[4-(2-羥基-乙基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，產(chǎn)生反式-甲磺酸2-(4-{[甲基-(4-三氟甲基-苯磺?；?-氨基]-甲基}-環(huán)己基)-乙酯，其為無色固體，MS358(MH+)。
實施例10類似于實施例2.1所述方法，在甲醇或N，N-二甲基乙酰胺中用仲或伯胺處理甲磺酸酯甲磺酸酯，產(chǎn)生如下表所列的叔胺或仲胺產(chǎn)物。
實施例11在-60℃至-67℃下在30分鐘內(nèi)向30.0g(208mmol)反式-(4-羥甲基-環(huán)己基)-甲醇在450ml四氫呋喃中的干冰冷卻的溶液滴入130ml(208mmol)1.6M丁基鋰溶液(在己烷中1.6M)。在-78℃下攪拌30分鐘以后，在10分鐘內(nèi)加入32.3g(208mmol)叔丁基-二甲基-氯硅烷。在-65℃下攪拌反應(yīng)混合物15分鐘以后，在室溫下攪拌過夜和然后在乙醚，1N氯化氫溶液和水之間分配。用硫酸鎂干燥有機層，在減壓下濃縮，然后以己烷和乙酸乙酯的3∶1v/v混合物作為洗脫液硅膠色譜分離殘渣，產(chǎn)生27.7g(51.4％)純的反式-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-環(huán)己基]-甲醇，其為無色粘性油，MS259(MH+)。
11.2在0-10℃攪拌下在20分鐘內(nèi)向冰冷的27.6g(107mmol)反式-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-環(huán)己基]-甲醇和9.99ml(128mmol)甲磺酰氯在350ml二氯甲烷中的溶液加入29.6ml(213mmol)三乙胺。然后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時。然后在二氯甲烷，1N HCl和水之間分配。用硫酸鎂干燥二氯甲烷相和濃縮，產(chǎn)生38.2g粗制的反式-甲磺酸4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-環(huán)己基甲酯，其為無色粘性油，MS354(M+NH4+)。
11.3在80℃下攪拌溶解在380ml N，N-二甲基甲酰胺中的38.2g粗制的反式-甲磺酸4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-環(huán)己基甲酯和16.7g(340mmol)氰化鈉2小時。在將反應(yīng)混合物冷卻至室溫以后，在乙醚和水之間分配。用硫酸鎂干燥有機層和在減壓下濃縮，然后以己烷和乙酸乙酯的9∶1v/v混合物作為洗脫液硅膠色譜分離殘渣，產(chǎn)生24.2g(兩步79.7％)純的反式-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-環(huán)己基]-乙腈，其為無色粘性油，MS290(MNa+)。
11.4在室溫下在氫氣氛下攪拌24.2g(90.5mmol)反式-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-環(huán)己基]-乙腈，22ml(270mmol)氯仿和2.4g二氧化鉑(Degussa 223)在250ml乙醇中的溶液20小時。通過過濾去除催化劑并在減壓下蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生17.1g(97.3％)純的反式-[4-(2-氨基-乙基)-環(huán)己基]-甲醇HCl-鹽，其為無色固體，MS158(MH+)。
11.5在攪拌下在室溫下10分鐘內(nèi)向17.6g(90.9mmol)反式-[4-(2-氨基-乙基)-環(huán)己基]-甲醇HCl-鹽和13.9ml(100mmol)三乙胺在120ml二氯甲烷中的溶液加入21.8g(100mmol)二碳酸二叔丁酯在70ml二氯甲烷中的溶液。在室溫下攪拌3小時后，在二氯甲烷，1N氯化氫溶液和水之間分配反應(yīng)混合物。然后，用硫酸鎂干燥二氯甲烷相和濃縮，產(chǎn)生27.9g粗制反式-[2-(4-羥甲基-環(huán)己基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，其為無色粘性油，MS275(MNH4+)。
11.6在室溫下攪拌27.9g(86.7mmol)反式-[2-(4-羥甲基-環(huán)己基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，41ml(434mmol)乙酐和35ml(434mmol)吡啶在140ml二氯甲烷中的溶液16小時。反應(yīng)混合物然后吸收在乙醚中和用1N氯化氫溶液，碳酸氫鈉溶液和水洗滌。然后，用硫酸鎂干燥乙醚相和濃縮，產(chǎn)生26.0g粗制反式-乙酸4-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-環(huán)己基甲酯，其為無色粘性油，MS200[(M-(叔丁氧基羰基))H+]。
11.7在15分鐘內(nèi)向冰冷和攪拌的粗制26.0g粗制反式-乙酸4-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-環(huán)己基甲酯和5.77ml(92.6mmol)甲基碘在300mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液加入4.04g(92.58mmol)氫化鈉(在油中55％)。在室溫下攪拌過夜后，加入另外1.65ml(26.5mmol)甲基碘和1.16g(26.5mmol)氫化鈉，然后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物另外1小時。然后在乙醚，1N氯化氫溶液和水之間分配。用硫酸鎂干燥有機層和在減壓下濃縮，然后以己烷和乙酸乙酯的4∶1v/v混合物作為洗脫液硅膠色譜分離殘渣，產(chǎn)生18.7g(3步67.7％)純的反式-乙酸4-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基]-環(huán)己基甲酯，其為無色粘性油，MS214[(M-(叔丁氧基羰基))H+]。
11.8向18.7g(59.7mmol)反式-乙酸4-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基]-環(huán)己基甲酯在110ml甲醇中的溶液加入41.25g(298.5mmol)碳酸鉀。然后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時。通過過濾去除過量的碳酸鉀，通過在減壓下蒸發(fā)去除甲醇。在乙醚，1N氯化氫和水之間分配粗制殘渣。用硫酸鎂干燥有機層和在減壓下濃縮，然后以己烷和乙酸乙酯的2∶1v/v混合物作為洗脫液硅膠色譜分離殘渣，產(chǎn)生13.9g(86.0％)純的反式-[2-(4-羥甲基-環(huán)己基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，其為粘性油，MS272(MH+)。
11.9在-78℃下將1.56ml(18.2mmol)草酰氯加入干冰冷卻的2ml(28mmol)二甲亞砜在30ml二氯甲烷中的溶液。在-78℃下攪拌15分鐘以后，在-78℃下在10分鐘內(nèi)將3.8g(14mmol)反式-[2-(4-羥甲基-環(huán)己基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯在10ml二氯甲烷中的溶液加入反應(yīng)混合物中。在干冰冷卻下攪拌15分鐘以后，加入9.76ml(70mmol)三乙胺。然后去除干冰冷卻和在室溫下攪拌反應(yīng)混合物另外3小時。然后吸收在乙醚中和用1N氯化氫溶液和水洗滌。用硫酸鎂干燥有機層和在減壓下濃縮，產(chǎn)生4.02g粗制反式-[2-(4-甲?；?環(huán)己基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，其為無色粘性油，MS269(M+)。
11.10在室溫下攪拌4.02g(14.9mmol)反式-[2-(4-甲?；?環(huán)己基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯和5.47g(14.9mmol)(三苯基亞正膦基)-乙酸乙酯在40ml二氯甲烷中的溶液60小時。在減壓下濃縮后，以己烷和乙酸乙酯的9∶1v/v混合物作為洗脫液硅膠色譜分離粗制產(chǎn)物，產(chǎn)生3.82g(75.4％)純的反式-3-{4-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基]-環(huán)己基}-(E)-丙烯酸乙酯，其為無色粘性油，MS340(MH+)。
11.11在氫氣氛下和室溫下攪拌3.8g(11.2mmol)反式-3-{4-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基]-環(huán)己基}-(E)-丙烯酸乙酯和400mg鈀(在碳上10％)在40ml甲醇中的懸浮液20小時。通過過濾去除催化劑，在減壓下蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生3.67g粗制反式-3-{4-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基]-環(huán)己基}-丙酸乙酯，其為無色粘性油，MS359(MNH4+)。
11.12在冰冷卻下以小份向反式-3-{4-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基]-環(huán)己基}-丙酸乙酯在40ml四氫呋喃中的溶液加入547mg(14.0mmol)氫化鋁鋰。然后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時。為了破壞過量的氫化鋁鋰，在冰冷卻下向反應(yīng)混合物加入50ml鹽水。然后在乙醚和水之間分配，用硫酸鎂干燥有機層和在減壓下濃縮，產(chǎn)生3.35g(2步100％)幾乎純的反式-{2-[4-(3-羥基-丙基)-環(huán)己基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯，其為無色粘性油，MS.317(MNH4+)。
11.13在5分鐘內(nèi)在冰冷卻下向3.35g(11.20mmol)反式-{2-[4-(3-羥基-丙基)-環(huán)己基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯和1.54ml(13.4mmol)甲磺酰氯在35ml二氯甲烷中的溶液加入1.87ml(13.4mmol)三乙胺在5ml二氯甲烷中的溶液。然后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時。隨后在乙醚，水和1N氯化氫溶液之間分配。用硫酸鎂干燥有機層和在減壓下濃縮，產(chǎn)生4.06g(96.1％)幾乎純的反式-甲磺酸3-{4-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基]-環(huán)己基}-丙酯，其為無色粘性油，MS395(MNH4+)。
11.14將30ml4N氯化氫的二噁烷溶液加入4.06g(10.8mmol)反式甲磺酸3-{4-(2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基)-環(huán)己基}-丙酯。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時以后，在減壓下濃縮。在乙醚中攪拌形成的殘渣和濾去形成的晶體，用乙醚洗滌。在減壓下和在45℃下干燥后，可以分離3.12g(92.4％)反式-甲磺酸3-[4-(2-甲氨基-乙基)-環(huán)己基]-丙酯的HCl鹽，其為無色晶體，MS278(MH+)。
11.15向冰冷卻的1.5g(4.78mmol)反式-甲磺酸3-[4-(2-甲氨基-乙基)-環(huán)己基]-丙酯的HCl鹽和1.23g(5.5mmol)氯甲酸4-三氟甲基-苯酯在30ml二氯甲烷中的溶液加入4.06ml(23.9mmol)二異丙基乙胺。然后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時和在乙醚，1N氯化氫溶液和水之間分配。用硫酸鎂干燥有機層和在減壓下濃縮，然后以己烷和乙酸乙酯的2∶1v/v混合物作為洗脫液硅膠色譜分離殘渣，產(chǎn)生1.94g(87.2％)反式-甲磺酸3-(4-{2-[甲基-(4-三氟甲基-苯氧基羰基)-氨基]-乙基}-環(huán)己基)-丙酯，其為無色粘性油，MS466(MH+)。
11.16類似于實施例11.15所述方法，將反式-甲磺酸3-[4-(2-甲氨基-乙基)-環(huán)己基]-丙酯的HCl鹽與氯甲酸4-氯-苯酯反應(yīng)產(chǎn)生反式-甲磺酸3-(4-{2-[(4-氯-苯氧基羰基)-甲基-氨基]-乙基}-環(huán)己基)-丙酯，其為無色粘性油，MS432(MH+，1Cl)。
實施例1212.1在60℃下攪拌200mg(0.43mmol)反式-甲磺酸3-(4-{2-[甲基-(4-三氟甲基-苯氧基羰基)-氨基]-乙基}-環(huán)己基)-丙酯和0.204ml(2.15mmol)烯丙基甲胺在2ml N，N-二甲基乙酰胺中的溶液過夜。然后將反應(yīng)混合物吸收在乙醚中和用水洗滌乙醚相。用硫酸鎂干燥有機層，在減壓下濃縮，然后以二氯甲烷和甲醇中的1N氨的9∶1v/v混合物作為洗脫液硅膠色譜分離殘渣，產(chǎn)生124mg(65.5％)反式-(2-{4-[3-(烯丙基-甲基-氨基)-丙基]-環(huán)己基}-乙基)-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯，其為無色粘性油，MS441(MH+)。
類似于實施例12.1所述方法，將甲磺酸酯與N，N-二甲基乙酰胺中的仲或伯胺反應(yīng)以產(chǎn)生如下表所列的叔胺或仲胺產(chǎn)物。
實施例1313.1類似于實施例11.13和11.14所述方法，將反式-[2-(4-羥甲基-環(huán)己基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(實施例11.8)與甲磺酰氯反應(yīng)產(chǎn)生反式-甲磺酸4-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基]-環(huán)己基甲酯，其隨后用二噁烷中的4N氯化氫處理以產(chǎn)生反式-甲磺酸4-(2-甲氨基-乙基)-環(huán)己基甲酯HCl鹽，其為無色固體，MS250(MH+)。
13.2類似于實施例11.15所述方法，將反式-甲磺酸4-(2-甲氨基-乙基)-環(huán)己基甲酯HCl鹽與4-(三氟甲基)苯磺酰氯反應(yīng)，產(chǎn)生反式-甲磺酸4-{2-[甲基-(4-三氟甲基-苯磺?；?-氨基]-乙基}-環(huán)己基甲酯，其為無色粘性油，MS475(MNH4+)。
13.3類似于實施例11.15所述方法，將反式-甲磺酸4-(2-甲氨基-乙基)-環(huán)己基甲酯HCl鹽與氯甲酸4-三氟甲基苯酯反應(yīng)產(chǎn)生反式-甲磺酸4-{2-[甲基-(4-三氟甲基-苯氧基羰基)-氨基]-乙基}-環(huán)己基甲酯，其為無色粘性油，MS455(MNH4+)。
13.4類似于實施例11.15所述方法，將反式-甲磺酸4-(2-甲氨基-乙基)-環(huán)己基甲酯HCl鹽與4-氯-苯磺酰氯反應(yīng)，產(chǎn)生反式-甲磺酸4-{2-[(4-氯-苯磺?；?-甲基-氨基]-乙基}-環(huán)己基甲酯，其為無色粘性油，MS424(MH+，1Cl)。
13.5類似于實施例11.15所述方法，將反式-甲磺酸4-(2-甲氨基-乙基)-環(huán)己基甲酯HCl鹽與氯甲酸4-氯-苯酯反應(yīng)，產(chǎn)生反式-甲磺酸4-{2-[(4-氯-苯氧基羰基)-甲基-氨基]-乙基}-環(huán)己基甲酯，其為無色粘性油，MS404(MH+，1Cl)。
實施例14類似于實施例12.1所述方法，用N，N-二甲基乙酰胺中的仲或伯胺與甲磺酸酯反應(yīng)，產(chǎn)生如下表所列的叔胺或仲胺產(chǎn)物
實施例1515.1在30分鐘內(nèi)將14.36g(82.5mmol)偶氮二羧酸二乙酯在50ml四氫呋喃中的溶液加入溶解在100ml四氫呋喃中的11.4g(75.0mmol)4-羥基苯甲酸甲酯，20.65g(78.8mmol)三苯膦和20.65g(78.8mmol)4-芐氧基-1-丁醇的溶液。然后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時，加入1g三苯膦和在室溫下持續(xù)攪拌1小時和在回流下攪拌30分鐘。。然后用200ml己烷稀釋反應(yīng)混合物并過濾。濾液倒入200ml飽和碳酸鉀溶液并用200ml乙酸乙酯提取3次。用鹽水洗滌合并的乙酸乙酯相，用硫酸鎂干燥并在減壓下蒸發(fā)。以二氯甲烷和乙醚的98∶2v/v混合物作為洗脫液硅膠色譜分離形成的殘渣，產(chǎn)生21.8g(92.4％)4-(4-芐氧基-丁氧基)-苯甲酸甲酯，其為無色粘性油，MS314(M+)。
15.2將2.7g(8.6mmol)4-(4-芐氧基-丁氧基)-苯甲酸甲酯溶解在15.0ml甲醇中。加入0.3g碳上鈀(10％)，反應(yīng)混合物在常壓下氫化直至氫氣消耗結(jié)束。然后，通過硅藻土過濾并蒸發(fā)，產(chǎn)生1.79g(93％)4-(4-羥基-丁氧基)-苯甲酸甲酯，其為無色固體，MS224(M+)。
15.3將4.0g(17.8mmol)4-(4-羥基-丁氧基)-苯甲酸甲酯溶解在200.0ml甲醇中。加入0.4ml三乙胺和4.0g碳上銠(5％)，反應(yīng)混合物在10巴氫氣壓力和室溫下氫化直至氫氣消耗結(jié)束。然后，通過硅藻土過濾并蒸發(fā)。以二氯甲烷和甲醇的95∶5v/v混合物作為洗脫液硅膠色譜分離形成的殘渣，產(chǎn)生3.1g(75.4％)順式-和反式-4-(4-羥基-丁氧基)-環(huán)己烷羧酸甲酯(9∶1)，其為無色粘性油，MS231(MH+)。
15.4將1.6ml三氟乙酸緩慢加入溶解在5ml二氯甲烷和5ml環(huán)己烷中的1.45g(6.3mmol)順式-和反式-4-(4-羥基-丁氧基)-環(huán)己烷羧酸甲酯(9∶1)和1.9g(7.55mmol)芐基2，2，2-三氯-亞氨逐乙酸酯的溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時后，過濾和將濾液倒入50ml飽和碳酸氫鈉溶液中，用50ml二氯甲烷提取3次。用鹽水洗滌合并的二氯甲烷相，用硫酸鎂干燥并在減壓下蒸發(fā)。以二氯甲烷和乙醚的95∶5v/v混合物作為洗脫液硅膠色譜分離形成的殘渣，產(chǎn)生1.0g(49.5％)順式-和反式-4-(4-芐氧基-丁氧基)-環(huán)己烷羧酸甲酯(9∶1)，其為無色粘性油，MS229[(M-91(C7H7))+]，214[(M-106(C7H6O))+]。
15.5在-78℃下將1ml(1.6mmol)1M正丁基鋰在己烷中的溶液加入溶解在5ml四氫呋喃中的0.2g(1.3mmol)二異丙胺溶液，在該溫度下攪拌反應(yīng)混合物15分鐘。然后，在-78℃下緩慢加入溶解在2ml四氫呋喃中的0.480g(1.50mmol)順式-和反式-4-(4-芐氧基-丁氧基)-環(huán)己烷羧酸甲酯(9∶1)的溶液。在-78℃下攪拌15分鐘后，加入0.5ml甲醇，將反應(yīng)混合物倒入50ml飽和碳酸氫鈉溶液和用100ml乙醚提取3次。用鹽水洗滌合并的乙醚相，用硫酸鎂干燥并在減壓下蒸發(fā)。以二氯甲烷和乙醚的9∶1v/v混合物作為洗脫液硅膠色譜分離形成的殘渣，順式-和反式-4-(4-芐氧基-丁氧基)-環(huán)己烷羧酸甲酯(58∶42)，產(chǎn)生0.231g(48.1％)順式-4-(4-芐氧基-丁氧基)-環(huán)己烷羧酸甲酯，其為無色粘性油，MS229[(M-91(C7H7))+]，214[(M-106(C7H6O))+]，和0.152g(31.7％)反式-4-(4-芐氧基-丁氧基)-環(huán)己烷羧酸甲酯，其為無色粘性油，MS229[(M-91(C7H7))+]，214[(M-106 (C7H6O))+]。
15.6將溶解在3ml水中的0.730g(18.3mmol)氫氧化鈉加入2.48g(7.73mmol)反式-4-(4-芐氧基-丁氧基)-環(huán)己烷羧酸甲酯在25ml二噁烷中的溶液。在回流下攪拌反應(yīng)混合物2小時以后，將它冷卻至室溫并倒入100ml冰/4N含水氯化氫混合物中，部分蒸發(fā)，然后用100ml二氯甲烷提取3次。用鹽水洗滌合并的二氯甲烷相，用硫酸鎂干燥并在減壓下蒸發(fā)。這樣獲得2.25g(95％)反式-4-(4-芐氧基-丁氧基)-環(huán)己烷羧酸，其為淺褐色粘性油，MS305[(M-H)-]。
15.7將2.22g(7.25mmol)反式-4-(4-芐氧基-丁氧基)-環(huán)己烷羧酸溶解在10ml亞硫酰氯中和在回流下攪拌反應(yīng)混合物1小時。然后蒸發(fā)和將形成的殘渣溶解在10ml二氯甲烷中。將該溶液緩慢加入劇烈攪拌的10ml水中的甲胺(40％)，并保持在-5℃下的50ml二氯甲烷的混合物中。在室溫下繼續(xù)劇烈攪拌1小時。然后，分離各相和用50ml二氯甲烷再提取水相2次。用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌合并的二氯甲烷相，用硫酸鎂干燥并在減壓下蒸發(fā)。這樣獲得2.27g(98％)反式-4-(4-芐氧基-丁氧基)-環(huán)己烷羧酸甲酰胺，其為淺棕色粘性油，MS320(MH+)。
15.8將溶解在10ml四氫呋喃中的2.2g(6.88mmol)反式-4-(4-芐氧基-丁氧基)-環(huán)己烷羧酸甲酰胺緩慢加入0.261g氫化鋁鋰在10ml四氫呋喃中的懸浮液。然后在50℃下攪拌反應(yīng)混合物2小時，冷卻至0℃，用2g冰處理，在室溫下攪拌30分鐘，用乙酸乙酯稀釋，硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，產(chǎn)生2.05g(97.4％)反式-[4-(4-芐氧基-丁氧基)-環(huán)己基甲基]-甲基-胺，其為淺棕色粘性油，MS306(MH+)。
15.9將2.05g(6.71mmol)反式-[4-(4-芐氧基-丁氧基)-環(huán)己基甲基]-甲基-胺溶解在15ml甲醇中，冷卻至-10℃，立即用1.61g(7.38mmol)二碳酸二叔丁酯處理。然后，在-10℃下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，在室溫下攪拌2小時。隨后，加入2ml水和1ml三乙胺，反應(yīng)混合物在減壓下蒸發(fā)。然后將它倒入50ml冰/水混合物中，用50ml二氯甲烷提取3次。用硫酸鎂干燥合并的二氯甲烷相并在減壓下蒸發(fā)。以二氯甲烷和乙醚的9∶1v/v混合物作為洗脫液硅膠色譜分離形成的殘渣，產(chǎn)生2.15g(79％)反式-[4-(4-芐氧基-丁氧基)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，其為無色粘性油，MS406(MH+)。
15.10將2.15g(5.3mmol)反式-[4-(4-芐氧基-丁氧基)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯溶解在20.0ml甲醇中，加入0.3g炭上鈀(10％)，反應(yīng)混合物在常壓下氫化直至氫消耗結(jié)束。然后，通過硅藻土過濾并蒸發(fā)，產(chǎn)生1.60g(95.6％)反式-[4-(4-羥基-丁氧基)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，其為無色粘性油，MS315(M+)。
15.11類似于實施例1.5和1.6所述順序，用甲醇/水中的氯化氫溶液處理反式-[4-(4-羥基-丁氧基)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，接著用4-三氟甲基-苯磺酰氯?；?，產(chǎn)生反式-N-[4-(4-羥基-丁氧基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其為無色固體，MS424(M+)。
15.12類似于實施例3.4所述方法，用甲磺酰氯處理反式-N-[4-(4-羥基-丁氧基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，產(chǎn)生反式-甲磺酸4-(4-{[甲基-(4-三氟甲基-苯磺?；?-氨基]-甲基}-環(huán)己基氧基)-丁酯，其為無色固體，MS502(M+)。
15.13類似于實施例1.5和1.6所述順序，用甲醇/水中的氯化氫溶液處理反式-[4-(4-羥基-丁氧基)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，接著用4-氯-苯磺酰氯?；?，產(chǎn)生反式-4-氯-N-[4-(4-羥基-丁氧基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-苯磺酰胺，其為無色粘性油，MS390(MH+，1Cl)。
15.14類似于實施例3.4所述方法，用甲磺酰氯處理反式-4-氯-N-[4-(4-羥基-丁氧基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-苯磺酰胺，產(chǎn)生反式-甲磺酸4-(4-{((4-氯-苯磺酰基)-甲基-氨基)-甲基}-環(huán)己基氧基)-丁酯，其為無色固體，MS468(MH+，1Cl)。
15.15類似于實施例1.5和1.7所述順序，用甲醇/水中的氯化氫溶液處理反式-[4-(4-羥基-丁氧基)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，接著用氯甲酸4-氯苯酯酰化，產(chǎn)生反式-[4-(4-羥基-丁氧基)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，其為無色粘性油，MS370(MH+，1Cl)。
15.16類似于實施例3.4所述方法，用甲磺酰氯處理反式-[4-(4-羥基-丁氧基)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，產(chǎn)生反式-甲磺酸4-(4-{[(4-氯-苯氧基羰基)-甲基-氨基]-甲基}-環(huán)己基氧基-丁酯，其為無色粘性，MS448(MH+，1Cl)。
15.17類似于實施例15.6，15.7，15.8，15.9和15.10所述順序，在水/二噁烷中用氫氧化鈉水解順式-4-(4-芐氧基-丁氧基)-環(huán)己烷羧酸甲酯(實施例15.5)，然后，將形成的酸轉(zhuǎn)化成它的N-甲基-酰胺，其用氫化鋁鋰還原，用二碳酸二叔丁酯處理和氫化，產(chǎn)生順式-[4-(4-羥基-丁氧基)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，其為無色粘性油，MS316(MH+)。
15.18類似于實施例1.5和1.6所述順序，用甲醇/水中的氯化氫溶液處理順式-[4-(4-羥基-丁氧基)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，接著用4-氯-苯磺酰氯?；?，產(chǎn)生順式-4-氯-N-[4-(4-羥基-丁氧基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-苯磺酰胺，其為無色粘性油，MS300[(M-89(C4H9O2))+，1Cl]。
15.19類似于實施例3.4所述方法，用甲磺酰氯處理順式-4-氯-N-[4-(4-羥基-丁氧基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-苯磺酰胺，產(chǎn)生順式-甲磺酸4-(4-{[(4-氯-苯磺?；?-甲基-氨基]-甲基}-環(huán)己基氧基)-丁基酯，其為無色粘性油，MS468(MH+，1Cl)。
實施例16類似于實施例2.1所述方法，在甲醇或N，N-二甲基乙酰胺中用仲胺或伯胺處理甲磺酸酯，產(chǎn)生如下表所列的叔胺或仲胺產(chǎn)物。
實施例1717.1在-75℃至-63℃下在15分鐘內(nèi)向干冰冷卻的4g(11.8mmol)反式-3-{4-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基]-環(huán)己基}-(E)-丙烯酸乙酯(實施例11.10)在50ml四氫呋喃中的溶液加入23.6ml(28.3mmol)氫化二異丁基鋁的溶液(在甲苯中1.2M)。在-75℃下攪拌反應(yīng)混合物2小時后，在-75℃下將20ml甲醇加入該混合物。將溫度升高至20℃和加入20ml 1N氯化氫溶液。反應(yīng)混合物在乙醚，1N氯化氫溶液，碳酸氫鈉溶液和水之間分配。用硫酸鎂干燥有機層，在減壓下濃縮，產(chǎn)生3.61g反式-{2-[4-(3-羥基-(E)-丙烯基)-環(huán)己基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯，其為淺黃色粘性油，MS298(MH+)。
17.2在室溫下攪拌200mg(0.672mmol)反式-{2-[4-(3-羥基-(E)-丙烯基)-環(huán)己基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯在2ml 4M氯化氫的二噁烷溶液中的溶液30分鐘。然后在減壓下濃縮反應(yīng)混合物。用干燥乙醚研制粗制HCl鹽，然后在45℃和15毫巴下干燥晶體產(chǎn)物數(shù)小時，產(chǎn)生155mg(98.6％)純的反式-3-[4-(2-甲氨基-乙基)-環(huán)己基]-(E)-丙-2-烯-1-醇HCl鹽，其為無色晶體，MS198(MH+)。
17.3在室溫下向150mg(0.642mmol)反式-3-[4-(2-甲氨基-乙基)-環(huán)己基]-(E)-丙-2-烯-1-醇HCl鹽和125mg(0.654mmol)氯甲酸4-氯苯酯在1.5ml二氯甲烷中的溶液加入0.55ml(3.21mmol)二異丙基乙胺。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時，置于乙醚中并用1N氯化氫溶液和水洗滌。用硫酸鎂干燥有機層并在減壓下濃縮，然后以己烷和乙酸乙酯的2∶1v/v混合物作為洗脫液硅膠色譜分離殘渣，產(chǎn)生146mg(64.7％)反式-{2-[4-(3-羥基-(E)-丙烯基)-環(huán)己基]-乙基}-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，MS369(MNH4+，1Cl)。
17.4在攪拌下向135mg(0.384mmol)反式-{2-[4-(3-羥基-(E)-丙烯基)-環(huán)己基]-乙基}-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯和0.089ml(0.77mmol)2，6-二甲基吡啶在2ml二氯甲烷中的冰冷卻的溶液加入0.033ml(0.422mmol)甲磺酰氯。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物20小時，然后吸收在置于乙醚中并用1N氯化氫溶液和水洗滌。用硫酸鎂干燥有機層和在減壓下濃縮，然后以己烷和乙酸乙酯的4∶1v/v混合物作為洗脫液硅膠色譜分離殘渣，產(chǎn)生90mg(63.4％)反式-{2-[4-(3-氯-(E)-丙烯基)-環(huán)己基]-乙基}-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，其為無色粘性油，MS370(MH+，2Cl)。
17.5類似于實施例17.1和17.2所述順序，用氫化二異丁基鋁還原反式-3-{4-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-環(huán)己基}-(E，Z)-丙烯酸甲酯(E∶Z＝9∶1)(實施例7.1)，接著用二噁烷中的4 M氯化氫溶液去除保護性的叔丁氧羰基官能團，產(chǎn)生反式-3-(4-甲氨基甲基-環(huán)己基)-(E，Z)-丙-2-烯-1-醇(E∶Z＝9∶1)，為無色粘性油，其被使用而未進一步鑒定。
17.6類似于實施例1.6和17.4所述順序，在四氫呋喃中將反式-3-(4-甲氨基甲基-環(huán)己基)-(E，Z)-丙-2-烯-1-醇(E∶Z＝9∶1)與4-三氟甲基-苯磺酰氯和碳酸鉀(溶解在最少量的水中)反應(yīng)，產(chǎn)生反式-N-[4-(3-羥基-(E，Z)-丙烯基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺(E∶Z＝9∶1)，其為無色粘性油，MS409(MNH4+)。隨后將它用二氯甲烷中的甲磺酰氯和2，6-二甲基吡啶處理，產(chǎn)生反式-N-[4-(3-氯-(E，Z)-丙烯基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺(E∶Z＝9∶1)，其為無色粘性油，MS410(MH+，1Cl)。
17.7類似于實施例17.3和17.4所述順序，在二氯甲烷中在二異丙基乙胺的存在下將反式-3-[4-(2-甲氨基-乙基)-環(huán)己基]-(E)-丙-2-烯-1-醇HCl與4-三氟甲基-苯磺酰氯反應(yīng)，接著用二氯甲烷中的甲磺酰氯和2，6-二甲基吡啶處理，產(chǎn)生反式-N-{2-[4-(3-氯-(E)-丙烯基)-環(huán)己基]-乙基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其為無色粘性油，MS424(MH+，1Cl)。
實施例1818.1類似于實施例12.1所述方法，在室溫下將反式-{2-[4-(3-氯-(E)-丙烯基)-環(huán)己基]-乙基}-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯與N，N-二甲基乙酰胺中的哌啶反應(yīng)，產(chǎn)生反式-甲基-{2-[4-(3-哌啶-1-基-(E)-丙烯基)-環(huán)己基]-乙基}-氨基甲酸4-氯-苯酯，其為無色粘性油，MS419(MH+，1Cl)。
18.2類似于實施例12.1所述方法，在室溫下將反式-N-[4-(3-氯-(E，Z)-丙烯基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺(E∶Z＝9∶1)與N，N-二甲基乙酰胺中的哌啶反應(yīng)，產(chǎn)生反式-N-甲基-N-[4-(3-哌啶-1-基-(E，Z)-丙烯基)-環(huán)己基甲基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(E∶Z＝9∶1)，其為黃色固體，MS459(MH+)。
18.3類似于實施例12.1所述方法，在室溫下將反式-N-[4-(3-氯-(E，Z)-丙烯基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺(E∶Z＝9∶1)與N，N-二甲基乙酰胺中的乙基-(2-羥基-乙基)-胺反應(yīng)，產(chǎn)生反式-N-(4-{3-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-(E，Z)-丙烯基}-環(huán)己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺(E∶Z＝9∶1)，其為無色固體，MS463(MH+)。
18.4類似于實施例12.1所述方法，在室溫下在N，N-二甲基乙酰胺中將反式-N-{2-[4-(3-氯-(E)-丙烯基)-環(huán)己基]-乙基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺與N-烯丙基-甲基-胺反應(yīng)，產(chǎn)生反式-N-(2-{4-[3-(烯丙基-甲基-氨基)-(E)-丙烯基]-環(huán)己基}-乙基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其為無色粘性油，MS459(MH+)。
18.5類似于實施例12.1所述方法，在室溫下在N，N-二甲基乙酰胺中將反式-N-{2-[4-(3-氯-(E)-丙烯基)-環(huán)己基]-乙基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺與二甲基-胺反應(yīng)，產(chǎn)生反式-N-{2-[4-(3-二甲氨基-(E)-丙烯基)-環(huán)己基]-乙基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其為無色粘性油，MS433(MH+)。
18.6
類似于實施例12.1所述方法，在室溫下在N，N-二甲基乙酰胺中將反式-N-{2-[4-(3-氯-(E)-丙烯基)-環(huán)己基]-乙基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺與哌啶反應(yīng)，產(chǎn)生反式-N-甲基-N-{2-[4-(3-哌啶-1-基-(E)-丙烯基)-環(huán)己基]-乙基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其為無色粘性油，MS473(MH+)。
18.7類似于實施例12.1所述方法，在室溫下在N，N-二甲基乙酰胺中將反式-N-{2-[4-(3-氯-(E)-丙烯基)-環(huán)己基]-乙基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺與乙胺反應(yīng)，產(chǎn)生反式-N-{2-[4-(3-乙氨基-(E)-丙烯基)-環(huán)己基]-乙基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其為無色粘性油，MS433(MH+)。
18.8類似于實施例12.1所述方法，在室溫下在N，N-二甲基乙酰胺中將反式-{2-[4-(3-氯-(E)-丙烯基)-環(huán)己基]-乙基}-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯與N-烯丙基-甲基-胺反應(yīng)，產(chǎn)生反式-(2-{4-[3-(烯丙基-甲基-氨基)-(E)-丙烯基]-環(huán)己基}-乙基)-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，其為淺黃色粘性油，MS405(MH+，1Cl)。
18.9類似于實施例12.1所述方法，在室溫下在N，N-二甲基乙酰胺中將反式-{2-[4-(3-氯-(E)-丙烯基)-環(huán)己基]-乙基}-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯與二甲基胺反應(yīng)，產(chǎn)生反式-{2-[4-(3-二甲氨基-(E)-丙烯基)-環(huán)己基]-乙基}-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，其為淺黃色粘性油，MS379(MH+，1Cl)。
18.10類似于實施例12.1所述方法，在室溫下在N，N-二甲基乙酰胺中將反式-{2-[4-(3-氯-(E)-丙烯基)-環(huán)己基]-乙基}-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯與乙胺反應(yīng)，產(chǎn)生反式-{2-[4-(3-乙氨基-(E)-丙烯基)-環(huán)己基]-乙基}-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，其為淺黃色粘性油，MS379(MH+，1Cl)。
18.11類似于實施例12.1所述方法，在室溫下在N，N-二甲基乙酰胺中將反式-{2-[4-(3-氯-(E)-丙烯基)-環(huán)己基]-乙基}-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯與吡咯烷基反應(yīng)，產(chǎn)生反式-甲基-{2-(4-(3-吡咯烷-1-基-(E)-丙烯基)-環(huán)己基)-乙基}-氨基甲酸4-氯-苯酯，其為黃色粘性油，MS405(MH+，1Cl)。
實施例1919.1在室溫下劇烈攪拌1.59g(4.35mmol)反式-N-(4-羥甲基-環(huán)己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺(實施例5.1)，5.0ml二氯甲烷，37.2g(174mmol)(E)-1，4-二溴-2-丁烯，15.0ml 50％w/w氫氧化鈉溶液和0.44g(1.3mmol)四丁基銨硫酸氫鹽的不均勻混合物3天。之后，加入30ml去離子水，用3份正己烷提取反應(yīng)混合物。然后用水(3次)，1N鹽酸水溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液，鹽水洗滌合并的有機相，最后用硫酸鎂干燥并在減壓下蒸發(fā)。在100℃下在減壓(0.5托)下蒸餾掉過量的(E)-1，4-二溴-2-丁烯。以二氯甲烷和己烷的3∶1v/v混合物作為洗脫液硅膠色譜分離如此獲得的殘渣，產(chǎn)生1.51g(69.6％)反式-N-[4-(4-溴-(E)-丁-2-烯基氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其為淺黃色固體，MS515(MNH4+，1Br)。
19.2類似于實施例19.1所述方法，在四丁基銨硫酸氫鹽的存在下將反式-N-(4-羥甲基-環(huán)己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺(實施例5.1)與二氯甲烷中的1，4-二溴-丁烷和氫氧化鈉水溶液反應(yīng)，產(chǎn)生反式-N-[4-(4-溴-叔丁氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其為無色固體，MS500(MH+，1Br)。
19.3類似于實施例19.1所述方法，在四丁基銨硫酸氫鹽的存在下將反式-(4-羥甲基-環(huán)己基甲基)-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯(實施例5.3)與二氯甲烷中的1，4-二溴-丁烷和氫氧化鈉水溶液反應(yīng)，產(chǎn)生反式-[4-(4-溴-丁氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，其為無色固體，MS446(MH+，1Cl，1Br)。
實施例2020.1類似于實施例12.1所述方法，在室溫下在N，N-二甲基乙酰胺中將反式-N-[4-(4-溴-(E)-丁-2-烯基氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺與哌啶反應(yīng)，產(chǎn)生反式-N-甲基-N-[4-(4-哌啶-1-基-(E)-丁-2-烯基氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其為黃色固體，MS503(MH+)。
20.2類似于實施例12.1所述方法，在室溫下在N，N-二甲基乙酰胺中將反式-N-[4-(4-溴-(E)-丁-2-烯基氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺與吡咯烷基反應(yīng)，產(chǎn)生反式-N-甲基-N-[4-(4-吡咯烷-1-基-(E)-丁-2-烯基氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其為淺黃色固體，MS489(MH+)。
20.3類似于實施例12.1所述方法，在室溫下在N，N-二甲基乙酰胺中將反式-N-[4-(4-溴-(E)-丁-2-烯基氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺與乙基-(2-羥基-乙基)-胺反應(yīng)，產(chǎn)生反式-N-(4-{4-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-(E)-丁-2-烯基氧基甲基}-環(huán)己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其為淺黃色固體，MS507(MH+)。
20.4類似于實施例12.1所述方法，在室溫下在N，N-二甲基乙酰胺中將反式-N-[4-(4-溴-(E)-丁-2-烯基氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺與N-烯丙基-甲基-胺反應(yīng)，產(chǎn)生反式-N-{4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-(E)-丁-2-烯基氧基甲基]-環(huán)己基甲基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其為淺黃色粘性油，MS489(MH+)。
20.5類似于實施例12.1所述方法，在室溫下在N，N-二甲基乙酰胺中將反式-N-[4-(4-溴-(E)-丁-2-烯基氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺與二-(2-羥基-乙基)-胺反應(yīng)，產(chǎn)生反式-N-(4-{4-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-(E)-丁-2-烯基氧基甲基}-環(huán)己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其為淺黃色固體，MS523(MH+)。
20.6類似于實施例12.1所述方法，在室溫下在N，N-二甲基乙酰胺中將反式-N-[4-(4-溴-(E)-丁-2-烯基氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺與甲胺反應(yīng)，產(chǎn)生反式-N-甲基-N-[4-(4-甲氨基-(E)-丁-2-烯基氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其為淺黃色固體，MS449(MH+)。
20.7類似于實施例12.1所述方法，在室溫下在N，N-二甲基乙酰胺中將反式-N-[4-(4-溴-(E)-丁-2-烯基氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺與(2-羥基-乙基)-甲基-胺反應(yīng)，產(chǎn)生反式-N-(4-{4-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-(E)-丁-2-烯基氧基甲基}-環(huán)己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其為淺黃色固體，MS493(MH+)。
20.8類似于實施例12.1所述方法，在室溫下在N，N-二甲基乙酰胺中將反式-N-[4-(4-溴-(E)-丁-2-烯基氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺與嗎啉反應(yīng)，產(chǎn)生反式-N-甲基-N-[4-(4-嗎啉-4-基-(E)-丁-2-烯基氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其為淺黃色固體，MS505(MH+)。
20.9類似于實施例12.1所述方法，在室溫下在N，N-二甲基乙酰胺中將反式-N-[4-(4-溴-(E)-丁-2-烯基氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺與1-叔丁氧基羰基哌嗪反應(yīng)，接著在室溫下用三氟乙酸處理，產(chǎn)生反式-N-甲基-N-[4-(4-哌嗪-1-基-(E)-丁-2-烯基氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其為淺黃色固體，MS504(MH+)。
20.10類似于實施例12.1所述方法，在室溫下在N，N-二甲基乙酰胺中將反式-N-[4-(4-溴-丁氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺與哌啶反應(yīng)，產(chǎn)生反式-N-甲基-N-[4-(4-哌啶-1-基-丁氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其為淺黃色固體，MS505(MH+)。
20.11類似于實施例12.1所述方法，在室溫下在N，N-二甲基乙酰胺中將反式-N-[4-(4-溴-丁氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺與(2-羥基-乙基)-甲基-胺反應(yīng)，產(chǎn)生反式-N-(4-{4-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-丁氧基甲基}-環(huán)己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其為無色固體，MS495(MH+)。
20.12類似于實施例12.1所述方法，在室溫下在N，N-二甲基乙酰胺中將反式-N-[4-(4-溴-丁氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺與吡咯烷反應(yīng)，產(chǎn)生反式-N-甲基-N-[4-(4-吡咯烷-1-基-丁氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其為黃色固體，MS491(MH+)。
20.13類似于實施例12.1所述方法，在室溫下在N，N-二甲基乙酰胺中將反式-N-[4-(4-溴-丁氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺與N-烯丙基-甲基-胺反應(yīng)，產(chǎn)生反式-N-{4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基甲基]-環(huán)己基甲基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其為黃色固體，MS491(MH+)。
20.14類似于實施例12.1所述方法，在室溫下在N，N-二甲基乙酰胺中將反式-N-[4-(4-溴-丁氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺與乙基-(2-羥基-乙基)-胺反應(yīng)，產(chǎn)生反式-N-(4-{4-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-丁氧基甲基}-環(huán)己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其為無色固體，MS509(MH+)。
20.15類似于實施例12.1所述方法，在室溫下在N，N-二甲基乙酰胺中將反式-N-[4-(4-溴-丁氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺與二甲基-胺反應(yīng)，產(chǎn)生反式-N-[4-(4-二甲氨基-丁氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其為無色固體，MS465(MH+)。
20.16類似于實施例12.1所述方法，在室溫下在N，N-二甲基乙酰胺中將反式-N-[4-(4-溴-丁氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺與二-(2-羥基-乙基)-胺反應(yīng)，產(chǎn)生反式-N-(4-{4-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-丁氧基甲基}-環(huán)己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其為無色固體，MS525(MH+)。
20.17類似于實施例12.1所述方法，在室溫下在N，N-二甲基乙酰胺中將反式-N-[4-(4-溴-丁氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺與(S)-2-羥甲基-吡咯烷反應(yīng)，產(chǎn)生反式-N-{4-[4-((S)-2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-丁氧基甲基]-環(huán)己基甲基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其為無色固體，MS521(MH+)。
20.18類似于實施例12.1所述方法，在50℃下在N，N-二甲基乙酰胺中將反式-[4-(4-溴-丁氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯與吡咯烷反應(yīng)2小時，產(chǎn)生反式-甲基-[4-(4-吡咯烷-1-基-丁氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸4-氯-苯酯，其為無色粘性油，MS437(MH+，1Cl)。
20.19類似于實施例12.1所述方法，在50℃下在N，N-二甲基乙酰胺中將反式-[4-(4-溴-丁氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯與哌啶反應(yīng)2小時，產(chǎn)生反式-甲基-[4-(4-哌啶-1-基-丁氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸4-氯-苯酯，其為無色粘性油，MS451(MH+，1Cl)。
20.20類似于實施例12.1所述方法，在50℃下在N，N-二甲基乙酰胺中將反式-[4-(4-溴-丁氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯與(2-羥基-乙基)-甲基-胺反應(yīng)3小時，產(chǎn)生反式-(4-{4-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-丁氧基甲基}-環(huán)己基甲基)-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，其為無色粘性油，MS441(MH+1Cl)。
20.21類似于實施例12.1所述方法，在50℃下在N，N-二甲基乙酰胺中將反式-[4-(4-溴-丁氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯與二-(2-羥基-乙基)-胺反應(yīng)3小時，產(chǎn)生反式-(4-{4-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-丁氧基甲基}-環(huán)己基甲基)-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，其為無色粘性油，MS471(MH+，1Cl)。
20.22類似于實施例12.1所述方法，在50℃下在N，N-二甲基乙酰胺中將反式-[4-(4-溴-丁氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯與二甲基胺反應(yīng)3小時，產(chǎn)生反式-[4-(4-二甲氨基-丁氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，其為淺黃色粘性油，MS411(MH+，1Cl)。
20.23類似于實施例12.1所述方法，在50℃下在N，N-二甲基乙酰胺中將反式-[4-(4-溴-丁氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯與乙基-(2-羥基-乙基)-胺反應(yīng)3小時，產(chǎn)生反式-(4-{4-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-丁氧基甲基}-環(huán)己基甲基)-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，其為無色粘性油，MS455(MH+，1Cl)。
實施例2121.1在110℃下將12.64g(36.17mmol)反式-甲磺酸4-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基]-環(huán)己基甲酯(實施例13.1)和4.51g(92mmol)氰化鈉在100ml二甲基甲酰胺中的溶液攪拌6小時。然后將反應(yīng)混合物置于乙醚中并用水洗滌四次。用硫酸鎂干燥乙醚層，在減壓下濃縮，產(chǎn)生10.14g粗制反式-[2-(4-氰基甲基-環(huán)己基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，為無色油，其被使用而未進一步純化。
21.2在20分鐘內(nèi)在攪拌和干冰冷卻在-70℃至-78℃下，將90.4ml(108.5mmol)氫化二異丁基鋁(在甲苯中1.2M)滴入10.14g(36.17mmol)粗制反式-[2-(4-氰基甲基-環(huán)己基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯在90ml二氯甲烷中的溶液。在-70℃至-78℃下攪拌反應(yīng)混合物4小時。然后在-78℃下在10分鐘內(nèi)向該反應(yīng)混合物小心加入40ml 4NHCl(水中)。緩慢將溫度升至室溫。在室溫下攪拌10分鐘后，在乙醚，1NHCl和水之間分配反應(yīng)混合物。用硫酸鎂干燥乙醚相，在減壓下濃縮，產(chǎn)生10.14g粗制反式-甲基-{2-[4-(2-氧代-乙基)-環(huán)己基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯，為無色油，其被使用而未進一步純化。
21.3在10分鐘內(nèi)將800mg(21mmol)氫化鋁鋰加入4.5g(15.87mmol)粗制反式-甲基-{2-[4-(2-氧代-乙基)-環(huán)己基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯在40ml四氫呋喃中的溶液。在室溫下攪拌3小時后，將40ml鹽水小心滴入反應(yīng)混合物。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物另外20分鐘，然后在乙醚，1NHCl和水之間分配。在用硫酸鎂干燥乙醚相并在減壓下濃縮以后，獲得4.26g反式-{2-[4-(2-羥基-乙基)-環(huán)己基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯，其被使用而未進一步純化。
21.4類似于實施例11.13，11.14和11.15所述方法，將反式-{2-[4-(2-羥基-乙基)-環(huán)己基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯與甲磺酰氯反應(yīng)，產(chǎn)生反式-甲磺酸2-{4-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基]-環(huán)己基}-乙酯，其隨后用二噁烷中的4N氯化氫處理，產(chǎn)生反式-甲磺酸2-[4-(2-甲氨基-乙基)-環(huán)己基]-乙酯HCl鹽，其為無色固體；用4-氯-苯磺酰氯處理反式-甲磺酸2-[4-(2-甲氨基-乙基)-環(huán)己基]-乙酯HCl鹽，然后產(chǎn)生反式-甲磺酸2-(4-{2-[(4-氯-苯磺?；?-甲基-氨基]-乙基}-環(huán)己基)-乙酯，其為無色油，MS438(MH+，1Cl)。
21.5類似于實施例11.15所述方法，用氯甲酸4-氯-苯酯處理反式-甲磺酸2-[4-(2-甲氨基-乙基)-環(huán)己基]-乙酯HCl鹽，產(chǎn)生反式-甲磺酸2-(4-{2-[(4-氯-苯氧基羰基)-甲基-氨基]-乙基}-環(huán)己基)-乙酯，其為無色油，MS418(MH+，1Cl)。
實施例22類似于實施例12.1所述方法，在N，N-二甲基乙酰胺中用仲胺或伯胺處理甲磺酸酯，產(chǎn)生如下表所列的叔胺或仲胺產(chǎn)物
實施例2323.1用162.8g(491mmol)四溴甲烷處理257.6g(982mmol)三苯膦在1升二氯甲烷中的溶液(將反應(yīng)加熱至回流和然后用冰浴冷卻)，在室溫下40分鐘后用157.4ml(1129mmol)三乙胺處理(將反應(yīng)加熱至回流和變?yōu)榘底仙?。在冷卻后(0℃)，在20分鐘內(nèi)加入600ml二氯甲烷中的62.7g(245.5mmol)反式-(4-甲酰基-環(huán)己基甲基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(實施例1.2)。在室溫下攪拌溶液20小時，蒸發(fā)，以己烷和乙醚的99∶1至4∶1v/v的混合物作為洗脫液濾過硅膠(用己烷/Et3N去活化)，產(chǎn)生61.5g(61％)反式-[4-(2，2-二溴-乙烯基)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，其為棕色油，MS409(M，2Br)。
23.2在-78℃下用105ml(168mmol)正丁基鋰(在己烷中約1.6M)處理32.9g(80mmol)反式-[4-(2，2-二溴-乙烯基)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯在640ml四氫呋喃中的溶液。在該溫度下2小時后，加入24g(800mmol)低聚甲醛。將反應(yīng)混合物升溫至室溫3小時，在該溫度下0.5小時后用水/乙醚(3x)提取。用10％NaCl水溶液洗滌有機相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過在硅膠(己烷/EtOAc 9∶1至2∶1)上快速層析(flash-chromatography)純化，產(chǎn)生12.1g(54％)反式-[4-(3-羥基-丙-1-炔基)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，其為橙色粘性油，MS282(MH+)。
23.3在0℃下用2.48ml(31.9mmol)甲磺酰氯和5.05ml(43.5mmol)2，6-二甲基吡啶處理8.16g(29mmol)反式-[4-(3-羥基-丙-1-炔基)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯在230ml二氯甲烷中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌過夜至室溫。冷卻反應(yīng)(0℃)和再次用0.68ml(8.7mmol)甲磺酰氯和1.68ml(14.5mmol)2，6-二甲基吡啶處理并攪拌24小時。加入水(35ml)并將反應(yīng)攪拌5分鐘。在用飽和NaHCO3水溶液/乙醚(3x)提取后，用10％NaCl水溶液洗滌有機相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，產(chǎn)生12.5g粗制反式-甲磺酸3-{4-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-環(huán)己基}-丙-2-炔酯，其為棕色油，MS360(MH+)。
23.4在0℃下用78ml三氟乙酸處理12.5g(相當(dāng)于28.9mmol)粗制反式-甲磺酸3-{4-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-環(huán)己基}-丙-2-炔酯在160ml二氯甲烷中的溶液(30分鐘)。在該溫度下15分鐘后，蒸發(fā)反應(yīng)物，重新溶解在甲苯中并蒸發(fā)(4x)，產(chǎn)生23.12g粗制反式-甲磺酸3-(4-甲氨基甲基-環(huán)己基)-內(nèi)-2-炔酯三氟乙酸酯，其為暗棕色粘性油，MS260(MH+)。
23.5在0℃下用1.61ml(11.56mmol)氯甲酸4-氯苯酯處理7.70g(相當(dāng)于9.63mmol)粗制反式-甲磺酸3-(4-甲氨基甲基-環(huán)己基)-丙-2-炔酯三氟乙酸酯在60ml二氯甲烷中的溶液，然后在3分鐘內(nèi)用8.25ml(48.17mmol；5當(dāng)量)Huenig’s堿處理。在室溫下攪拌反應(yīng)物45小時，用10％KHSO4水溶液/乙醚(3x)提取。用10％NaCl水溶液洗滌有機相，用硫酸鎂干燥，產(chǎn)生5.3g粗制反式-甲磺酸3-(4-{[(4-氯-苯氧基羰基)-甲基-氨基]-甲基}-環(huán)己基)-丙-2-炔酯，其為暗棕色油，MS414(MH+，1Cl)。
23.6類似于實施例23.5，反式-甲磺酸3-(4-甲氨基甲基-環(huán)己基)-丙-2-炔酯三氟-乙酸酯和4-三氟甲基苯磺酰氯產(chǎn)生反式-甲磺酸3-(4-{[甲基-(4-三氟甲基-苯磺?；?-氨基]-甲基}-環(huán)己基)-丙-2-炔酯，其為暗棕色油，MS468(MH+)。
23.7類似于實施例23.5，反式-甲磺酸3-(4-甲氨基甲基-環(huán)己基)-丙-2-炔酯三氟-乙酸酯三氟-乙酸酯和氯甲酸4-三氟苯酯產(chǎn)生反式-甲磺酸3-(4-{[甲基-(4-三氟甲基-苯氧基羰基)-氨基]-甲基}-環(huán)己基)-丙-2-炔酯，其為暗棕色油，MS448(MH+)。
實施例2424.1將222mg(相當(dāng)于0.40mmol)粗制反式-甲磺酸3-(4-{[(4-氯-苯氧基羰基)-甲基-氨基]-甲基}-環(huán)己基)-丙-2-炔酯在4ml甲醇中的溶液冷卻至0℃，用0.34ml(4mmol)哌啶處理并在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑和用飽和NaHCO3水溶液/乙醚(3x)提取。用硫酸鎂干燥有機相，過濾并蒸發(fā)。通過在硅膠(二氯甲烷/甲醇99∶1至98∶2)上快速層析純化，產(chǎn)生92mg(57％)純的反式甲基-[4-(3-哌啶-1-基-丙-1-炔基)-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸4-氯-苯酯，其為淺黃色粘性油，MS403(MH+，1Cl)。從相應(yīng)的甲磺酸酯和仲胺制備下列化合物
實施例2525.1
在0℃下向200mg(0.46mmol)反式-甲磺酸3-(4-{2-[(4-氯-苯氧基羰基)-甲基-氨基]-乙基}-環(huán)己基)-丙酯(實施例11.16)和126mg(1.85mmol)咪唑在3.5ml N，N-二甲基甲酰胺中的冰冷卻的溶液加入30.3mg(0.69mmol)氫化鈉(在油中55％)。然后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物4小時。在用氯化銨溶液淬滅后，反應(yīng)混合物在水和乙醚之間分配。用鹽水洗滌合并的乙醚相，用硫酸鎂干燥并在減壓下蒸發(fā)。以乙酸乙酯和甲醇的95∶5v/v混合物為洗脫液硅膠色譜分離形成的殘渣，產(chǎn)生103mg(55％)純的反式-{2-[4-(3-咪唑-1-基-丙基)-環(huán)己基]-乙基}-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，其為無色粘性油，MS404(MH+)。
25.2類似于實施例25.1所述方法，在氫化鈉的存在下在N，N-二甲基甲酰胺中將反式-甲磺酸4-{2-[甲基-(4-三氟甲基-苯磺?；?-氨基]-乙基}-環(huán)己基甲酯(實施例13.2)與咪唑反應(yīng)，產(chǎn)生反式-N-[2-(4-咪唑-1-基甲基-環(huán)己基)-乙基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其為無色粘性油，MS430(MH+)。
25.3類似于實施例25.1所述方法，在氫化鈉的存在下在N，N-二甲基甲酰胺中將反式-甲磺酸4-{[甲基-(4-三氟甲基-苯磺?；?-氨基]-甲基}-環(huán)己基甲酯(實施例5.2)與咪唑反應(yīng)，產(chǎn)生反式-N-(4-咪唑-1-基甲基-環(huán)己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其為無色固體，MS416(MH+)。
25.4類似于實施例25.1所述方法，在氫化鈉的存在下在N，N-二甲基甲酰胺中將反式-N-[4-(3-氯-(E，Z)-丙烯基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺(E∶Z＝9∶1)(實施例17.6)與咪唑反應(yīng)，產(chǎn)生反式-N-[4-(3-咪唑-1-基-(E，Z)-丙烯基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺(E∶Z＝9∶1)，其為黃色固體，MS442(MH+)。
25.5類似于實施例25.1所述方法，在氫化鈉的存在下在N，N-二甲基甲酰胺中將反式-甲磺酸2-(4-{[甲基-(4-三氟甲基-苯磺?；?-氨基]-甲基}-環(huán)己基)-乙酯(實施例9.10)與咪唑反應(yīng)，產(chǎn)生反式-N-[4-(2-咪唑-1-基-乙基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其為帶黃色固體，MS430(MH+)。
25.6類似于實施例25.1所述方法，在氫化鈉的存在下在N，N-二甲基甲酰胺中將反式-N-[4-(4-溴-(E)-丁-2-烯基氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺(實施例19.1)與咪唑反應(yīng)，產(chǎn)生反式-N-[4-(4-咪唑-1-基-(E)-丁-2-烯基氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其為帶黃色固體，MS486(MH+)。
實施例2626.1在80℃下將77mg(0.17mmol)反式-N-甲基-N-[4-(4-甲氨基-(E)-丁-2-烯基氧基甲基)-環(huán)己基甲基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(實施例20.6)，0.044g(0.34mmol)4-氯-2-甲基-嘧啶[Ger.Offen.(1990)，DE3905364 A1]和0.06ml(0.34mmol)N-乙基-二異丙胺在1ml N，N-二甲酰胺中的溶液攪拌2小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入30ml冰水中并用10ml乙醚提取3次。用鹽水洗滌合并的乙醚相，用硫酸鎂干燥并在減壓下蒸發(fā)。以二氯甲烷，甲醇和飽和氨水的95∶5∶1v/v/v混合物為洗脫液硅膠色譜分離形成的殘渣，產(chǎn)生55mg(59％)反式-N-甲基-N-(4-{4-[甲基-(2-甲基-嘧啶-4-基)-氨基]-(E)-丁-2-烯基氧基甲基}-環(huán)己基甲基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其為帶黃色的粘性油，MS541(MH+)。
實施例27在RT下將702mg(1.63mmol)[反式-(2-(4-{[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-甲基}-環(huán)己基)-乙基)-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯，256.6mg(1.8mmol)鄰苯二甲酸酐和335mg(3.54mmol)過氧化氫脲加成物在7mlCH2Cl2中的混合物攪拌兩天。將另外100mg(1.06mmol)過氧化氫脲加成物和50mg(0.34mmol)鄰苯二甲酸酐加入反應(yīng)混合物。在室溫下另外3小時后，加入10ml飽和NaHCO3水溶液。在RT下攪拌10分鐘后，反應(yīng)混合物置于乙醚/水中。干燥乙醚相并在減壓下蒸發(fā)。以二氯甲烷/甲醇的9∶1v/v混合物為洗脫液硅膠色譜分離殘渣，產(chǎn)生449mg(62％)純外消旋-反式-乙基(2-羥基乙基)({4-[2-(甲基{[4-(三氟甲基)苯氧基]羰基}氨基)乙基]環(huán)己基}甲基)ammoniumolate，MS447(MH+)。
實施例2828.1在0℃下用18.1ml(142mmol)乙醇中的7.8N HCl處理10.6g(相當(dāng)于5.1g，14.2mmol)粗制反式-甲磺酸3-{4-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-環(huán)己基}-丙-2-炔酯在210ml乙醇中的溶液。在室溫下4小時后，蒸發(fā)反應(yīng)物以產(chǎn)生12.06g粗制反式-[4-(3-氯-丙-1-炔基)-環(huán)己基甲基]-甲基-胺.HCl，其為棕色半固體，MS199(MH+，1Cl)。
28.2在0℃下用2.97g(17.0mmol)氯甲酸4-氟苯酯處理12.06g(相當(dāng)于14.2mmol)粗制反式-[4-(3-氯-丙-1-炔基)-環(huán)己基甲基]-甲基-胺.HCl在100ml二氯甲烷中的溶液，然后在3分鐘內(nèi)用12.1ml(70.9mmol；5當(dāng)量)Huenig’s堿處理。在室溫下攪拌反應(yīng)物2小時，用10％KHSO4水溶液/乙醚(3x)提取。用10％NaCl水溶液洗滌有機相和用硫酸鎂干燥產(chǎn)生5.53g(98％)反式-[4-(3-氯-丙-1-炔基)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，其為棕色油，MS338(MH+，1Cl)。
實施例2929.1用0.65ml(6.3mmol)N-甲基丙胺處理250mg(0.63mmol)反式-[4-(3-氯-丙-1-炔基)-環(huán)己基甲基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯基酯和催化量的NaI在7ml甲醇中的溶液，在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑和用飽和NaHCO3水溶液/乙醚(3x)提取殘渣。用硫酸鎂干燥有機相，過濾并蒸發(fā)。通過硅膠快速柱層析(二氯甲烷/甲醇98∶2)純化，產(chǎn)生218mg(93％)純的反式-甲基-{4-[3-(甲基-丙基-氨基)-丙-1-炔基]-環(huán)己基甲基}-氨基甲酸4-氟-苯酯，其為淺棕色油，MS375(MH+)。從相應(yīng)的氯化物和仲胺制備下列化合物
實施例實施例A以常規(guī)方法可以制備薄膜包衣的含有下列成分的片劑成分每片劑核式(I)的化合物 10.0mg 200.0mg微晶纖維素 23.5mg 43.5mg水合乳糖60.0mg 70.0mg聚乙烯吡咯烷酮K30 12.5mg 15.0mg羥基乙酸淀粉鈉 12.5mg 17.0mg硬脂酸鎂1.5mg4.5mg(核重) 120.0mg 350.0mg薄膜包衣羥丙基甲基纖維素3.5mg7.0mg
聚乙二醇6000 0.8mg1.6mg滑石 1.3mg2.6mg氧化鐵(黃色) 0.8mg1.6mg二氧化鈦 0.8mg1.6mg篩分活性成分并與微晶纖維素混合，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液將混合物制粒。將顆粒與羥基乙酸淀粉鈉和硬脂酸鎂混合并壓制，分別產(chǎn)生120或350mg的核。用上述薄膜包衣的水溶液/懸浮液包衣核。
實施例B以常規(guī)方法可以制備含有下列活性成分的膠囊成分每膠囊式(I)的化合物 25.0mg乳糖 150.0mg玉米淀粉 20.0mg滑石 5.0mg篩分組分，混合并裝入尺寸2的膠囊。
實施例C注射液可以具有下列組成式(I)的化合物 3.0mg聚乙二醇400 150.0mg乙酸 適量調(diào)整至pH5.0注射液用水調(diào)整至1.0ml將活性成分溶解在聚乙二醇400和注射液用水(部分)的混合物中。用乙酸將pH調(diào)整至5.0。通過加入剩余量的水將體積調(diào)整至1.0ml。將溶液過濾，使用適當(dāng)過量裝入小瓶和滅菌。
實施例D
以常規(guī)方法可以制備含有下列成分的軟膠膠囊膠囊內(nèi)容物式(I)的化合物 5.0mg黃蠟 8.0mg氫化大豆油8.0mg部分氫化植物油 34.0mg大豆油 110.0mg膠囊內(nèi)容物重量 165.0mg明膠膠囊明膠 75.0mg甘油85％ 32.0mgKarion83 8.0mg(干物質(zhì))二氧化鈦 0.4mg黃色氧化鐵1.1mg將活性成分溶解在熱融化的其它成分中，將混合物裝入適當(dāng)大小的軟膠膠囊中。按照常規(guī)方法處理填充的軟膠膠囊。
實施例E以常規(guī)方法可以制備含有下列成分的藥囊(sachets)式(I)的化合物50.0mg乳糖，細粉 1015.0mg微晶纖維素(AVICEL PH102) 1400.0mg羧甲基纖維素鈉 14.0mg聚乙烯吡咯烷酮K3010.0mg硬脂酸鎂 10.0mg風(fēng)味添加劑1.0mg將活性成分與乳糖，微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。將顆粒與硬脂酸鎂和風(fēng)味添加劑混合，裝入藥囊。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物及其藥用鹽， 其中U是O或孤對電子，V是單鍵，O，S，-CH2-，-CH＝CH-，-CH＝CH-CH2-O-，或-C≡C-，W是CO，COO，CONR1，CSO，CSNR1，SO2，或SO2NR1，m和n彼此獨立地是0-7，且m+n是0-7，條件是如果V是O或S，m不為0，A1是氫，低級烷基，羥基低級烷基，或低級鏈烯基，A2是環(huán)烷基，環(huán)烷基低級烷基，低級鏈烯基，低級炔基，雜芳基，或低級烷基，其任選地被R2取代，或A1和A2互相結(jié)合成環(huán)并且-A1-A2-是任選地被R2取代的低級亞烷基或低級亞烯基，其中-A1-A2-的一個-CH2-基團可以任選地被NR3，S，或O取代，或者-A1-A2-是可以任選地被低級烷基取代的-CH＝N-CH＝CH-，A3和A4彼此獨立地是氫或低級烷基，或A3和A4互相結(jié)合，與它們連接的碳原子一起成環(huán)，且-A3-A4-是-(CH2)2-5-，A5，A6，A7和A8彼此獨立地是氫或低級烷基，A9是氫，低級烷基，低級鏈烯基，或芳基低級烷基，A10是低級烷基，環(huán)烷基，芳基，芳基低級烷基，雜芳基，或雜芳基低級烷基，P是0或1，R2是羥基，羥基低級烷基，低級烷氧基，低級烷氧羰基，N(R4，R5)，硫代低級烷氧基或鹵素，R1，R3，R4和R5彼此獨立地是氫或低級烷基，條件是式(I)化合物不是反式-萘-1-磺酸甲基-(4-甲氨基甲基-環(huán)己基甲基)-酰胺。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中U是孤對電子。
3.按照權(quán)利要求1至2中任何一項的化合物，其中V是單鍵，O，-CH2-，-CH＝CH-，-CH＝CH-CH2-O-，或-C≡C-。
4.按照權(quán)利要求1至3中任何一項的化合物，其中V是單鍵。
5.按照權(quán)利要求1至3中任何一項的化合物，其中V是-CH2-。
6.按照權(quán)利要求1至3中任何一項的化合物，其中V是-CH＝CH-。
7.按照權(quán)利要求1至3中任何一項的化合物，其中V是-C≡C-。
8.按照權(quán)利要求1至7中任何一項的化合物，其中W是COO。
9.按照權(quán)利要求1至7中任何一項的化合物，其中W是SO2。
10.按照權(quán)利要求1至9中任何一項的化合物，其中m是0-4和n為0-1。
11.按照權(quán)利要求1至10中任何一項的化合物，其中m為0。
12.按照權(quán)利要求1至11中任何一項的化合物，其中n為0。
13.按照權(quán)利要求1至12中任何一項的化合物，其中A1是氫，低級烷基或羥基-低級烷基。
14.按照權(quán)利要求1至13中任何一項的化合物，其中A1是甲基，乙基，或2-羥基-乙基。
15.按照權(quán)利要求1至14中任何一項的化合物，其中A2是低級鏈烯基，2-甲基-嘧啶基，或低級烷基，其任選地被R2取代，其中R2為羥基。
16.按照權(quán)利要求1至15中任何一項的化合物，其中A2是甲基或2-羥基-乙基。
17.按照權(quán)利要求1至12中任何一項的化合物，其中A1和A2互相結(jié)合成環(huán)，且-A1-A2-是任選地被R2取代的低級亞烷基，其中-A1-A2-的一個-CH2-基團可以任選地被NR3或O取代，或者-A1-A2-是-CH＝N-CH＝CH-，其中R2是羥基或羥基-低級烷基，R3是氫或低級烷基。
18.按照權(quán)利要求17的化合物，其中-A1-A2-是-(CH2)4-或-(CH2)5-。
19.按照權(quán)利要求1至18中任何一項的化合物，其中A3和A4是氫。
20.按照權(quán)利要求1至19中任何一項的化合物，其中A5和A6是氫。
21.按照權(quán)利要求1至20中任何一項的化合物，其中A7和A8是氫。
22.按照權(quán)利要求1至21中任何一項的化合物，其中A9是低級烷基。
23.按照權(quán)利要求1至22中任何一項的化合物，其中A9是甲基。
24.按照權(quán)利要求1至23中任何一項的化合物，其中A10是芳基。
25.按照權(quán)利要求1至24中任何一項的化合物，其中A10是任選地被鹵素或CF3取代的苯基。
26.按照權(quán)利要求1至25中任何一項的化合物，其中A10是4-氯-苯基或4-三氟甲基-苯基。
27.按照權(quán)利要求1至26中任何一項的化合物，其選自以下各項及其藥用鹽反式-甲基-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-N-甲基-N-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-環(huán)己基甲基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-(4-N-{2-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-乙基}-環(huán)己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，反式-[2-(4-二甲氨基甲基-環(huán)己基)-乙基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯，反式-[2-(4-{[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-甲基}-環(huán)己基)-乙基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯，反式-甲基-[2-(4-哌啶-1-基甲基-環(huán)己基)-乙基]-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯，反式-甲基-{2-[4-(3-哌啶-1-基-(E)-丙烯基)-環(huán)己基]-乙基}-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-甲基-{2-[4-(3-吡咯烷-1-基-(E)-丙烯基)-環(huán)己基]-乙基}-氨基甲酸4-氯-苯酯，反式-(4-{5-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-戊基}-環(huán)己基甲基)-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯，反式-(4-{3-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-丙-1-炔基}-環(huán)己基甲基)-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯，和反式-N-(4-{3-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-丙基}-環(huán)己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺。
28.制備按照權(quán)利要求1至27中任何一項的化合物的方法，該方法包含a)將式(II)的化合物 與化合物(A1，A2，U)N-C(A3，A4)-(CH2)m-M反應(yīng)，其中V是O或S，M是甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，triflate，Cl，Br或I，并且U，A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7，A8，A9，A10，W，m，n和p如權(quán)利要求1所定義，或者其中HV是甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，triflate，Cl，Br或I，并且M是OH或SH，或者b)將式(III)的化合物 與化合物NHA1A2反應(yīng)，其中M是甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，triflate，Cl，Br或I，并且A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7，A8，A9，A10，V，W，m，n和p如權(quán)利要求1所定義，和任選地將按照權(quán)利要求1至27中任何一項的化合物轉(zhuǎn)化成藥用鹽，和任選地將按照權(quán)利要求1至27中任何一項的、其中U是孤對電子的化合物轉(zhuǎn)化成其中U是O的對應(yīng)化合物。
29.通過按照權(quán)利要求28的方法制備的按照權(quán)利要求1-27中任何一項的化合物。
30.藥物組合物，其包含按照權(quán)利要求1-27中任何一項的化合物和藥用載體和/或佐劑。
31.按照權(quán)利要求1-27中任何一項的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。
32.按照權(quán)利要求1-27中任何一項的化合物，其用作治療和/或預(yù)防OSC相關(guān)疾病的治療活性物質(zhì)。
33.治療和/或預(yù)防OSC相關(guān)疾病和/或治療和/或預(yù)防受損的葡糖耐量和糖尿病的方法，其中所述OSC相關(guān)疾病例如為高膽固醇血癥，高脂血癥，動脈硬化，血管病，霉菌病，寄生物感染，膽石，腫瘤和/或過度增殖性疾病，所述方法包含向人或動物給藥按照權(quán)利要求1至27中任何一項的化合物。
34.按照權(quán)利要求1-27中任何一項的化合物在治療和/或預(yù)防OSC相關(guān)疾病中的應(yīng)用。
35.按照權(quán)利要求1-27中任何一項的化合物在治療和/或預(yù)防高膽固醇血癥，高脂血癥，動脈硬化，血管病，霉菌病，寄生物感染，膽石，腫瘤和/或過度增殖性疾病，和/或治療和/或預(yù)防受損的葡糖耐量和糖尿病中的應(yīng)用。
36.按照權(quán)利要求1-27中任何一項的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防OSC相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
37.按照權(quán)利要求1-27中任何一項的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和/或預(yù)防高膽固醇血癥，高脂血癥，動脈硬化，血管病，霉菌病，寄生物感染，膽石，腫瘤和/或過度增殖性疾病，和/或治療和/或預(yù)防受損的葡糖耐量和糖尿病。
38.基本上如此前所述的新化合物，步驟和方法以及這些化合物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其藥用鹽，其中A
文檔編號C07D295/084GK1604890SQ02824987
公開日2005年4月6日 申請日期2002年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月12日
發(fā)明者J·阿克曼, J·埃比, H·德姆洛, G·希爾特, H-P·梅爾基, O·莫朗 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司