專利名稱：阿奇霉素的制備方法及其中使用的結(jié)晶9－脫氧－9a－氮雜－9a－同型紅霉素A水合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A(9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A)水合物作為中間體制備阿奇霉素的方法，以及其新的前體，結(jié)晶9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A水合物，及其制備方法。
背景技術(shù)：
阿奇霉素，9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-同型紅霉素A(IUPAC名稱N-甲基-11-氮雜-10-脫氧-10-二氫紅霉素A)，是式(I)的氮雜內(nèi)酯基半合成大環(huán)內(nèi)酯抗生素，它在治療呼吸器官疾病、性接觸傳染、皮膚傳染疾病等方面非常有效，如在美國專利第4517359和4474768號中所公開的(Kirst和Sides，Antimicrob.Agents Chemother.，33，1419(1989)) 通常，通過式(II)的9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A在9a-位進行常規(guī)Eschweiler-Clarke還原N-甲基化(Eschweiler和Clarke，Org.React.，5，290(1945))來制備阿奇霉素，如在美國專利第4517359號中所描述的，或者通過用N-氧化物保護式(II)的9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A的3’-氮，進行其9a-位N-甲基化，然后除去N-氧化物保護基來制備阿奇霉素，如在美國專利第4474768號中所描述的。因此，式(II)的化合物在阿奇霉素的制備中是非常重要的前體。
式(II)的9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A可以通過還原根據(jù)常規(guī)方法(Djokic等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1881(1986))從紅霉素A 9-肟制備的式(III)的9-脫氧-6-脫氧-6，9-橋氧-9，9a-二脫氫-9a-氮雜-同型紅霉素A(簡稱6，9-亞氨基醚)來制備。
舉例來說，美國專利第4328334和6013778號中公開了通過在銠(Rh)、鉑(Pt)、鈀(Pd)或釕(Ru)金屬或金屬氧化物催化劑的存在下，在高氫氣壓力下進行氫化而從式(III)的化合物制備式(II)的化合物的方法；而澳大利亞專利第8600536號中通過進行電還原來制備。但是，這些方法有需要使用昂貴的貴金屬催化劑和65psi或更高的高氫氣壓力的問題，或者電還原不適于大規(guī)模生產(chǎn)的問題。
美國專利第4328334號中公開了通過用諸如NaBH4的還原劑在保持于4℃的甲醇溶液中還原式(III)的化合物而制備式(II)的化合物的方法。但是，該方法需要大大過量的NaBH4(16摩爾當(dāng)量或更多)并且以硼酸配合物形式存在的還原產(chǎn)物必須接受使用諸如鹽酸的無機酸的進一步水解，水解反應(yīng)誘導(dǎo)副反應(yīng)，產(chǎn)生大量雜質(zhì)(Djokic等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1881(1986))。
國際公開專利WO 94/26758教導(dǎo)了可以通過氫化紅霉素A 9-肟或在PtO2存在下在高壓下從式(III)的6，9-亞氨基醚制備的式(IV)的9-脫氧-11-脫氧-9，11-橋氧-9，9a-二脫氫-9a-氮雜-同型紅霉素A(簡稱6，11-亞氨基醚)來制備式(II)的9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A。但是，該方法有生產(chǎn)成本高的問題。
因此，需要一種簡單的方法，其能夠以簡單、經(jīng)濟的方式提供式(II)的9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A。
因此，本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)致力于開發(fā)這種方法，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過在-20至-10℃下用少量NaBH4還原式(III)的6，9-亞氨基醚和用檸檬酸的酸性溶液處理反應(yīng)混合物，接著中和，可以高收率地制備式(II)的9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A的純結(jié)晶水合物。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的主要目的是提供用于制備阿奇霉素的簡單的高收率方法。
本發(fā)明的另一目的是提供在阿奇霉素的制備中用作前體的結(jié)晶9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A水合物及其制備方法。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了式(I)的阿奇霉素的制備方法，所述方法包括以下步驟(a)在-20至-10℃下用5至7摩爾當(dāng)量的NaBH4還原溶解在甲醇中的式(III)的6，9-亞氨基醚，用檸檬酸的酸性含水丙酮溶液處理反應(yīng)混合物，并且將溶液pH調(diào)節(jié)至10.5至12.0，獲得式(II)的9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A的結(jié)晶水合物；以及(b)在有機溶劑中用含水甲醛-甲酸混合物將步驟(a)中制備的式(II)的化合物N-甲基化 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了在阿奇霉素的制備中用作前體的式(II)的9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A的結(jié)晶水合物；及其制備方法，所述方法以下步驟(i)在-20至-10℃下用5至7摩爾當(dāng)量的NaBH4還原溶解在甲醇中的式(III)的6，9-亞氨基醚，(ii)用檸檬酸的酸性含水丙酮溶液處理反應(yīng)混合物，以及(iii)將溶液pH調(diào)節(jié)至10.5至12.0。


結(jié)合附圖，從以下對本發(fā)明的描述，本發(fā)明的以上和其它目的和特征將變得清楚，附圖分別顯示圖1根據(jù)本發(fā)明的方法制備的結(jié)晶9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A水合物的粉末X射線衍射圖；及圖2根據(jù)常規(guī)方法制備的9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A的粉末X射線衍射圖。
具體實施例方式
本發(fā)明的方法詳細(xì)描述如下步驟(a)將例如通過常規(guī)方法(Djokic等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1881(1986))制備的式(III)的6，9-亞氨基醚的甲醇溶液冷卻到-20至-10℃，向其中加入基于6，9-亞氨基醚的量為5至7摩爾當(dāng)量的量的NaBH4，然后在相同溫度下攪拌4至6小時。在完成還原反應(yīng)后，濃縮反應(yīng)溶液，向所得殘余物中加入水和有機溶劑，如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷，然后分離并濃縮有機層。
向所得殘余物中加入水和丙酮，接著加入基于6，9-亞氨基醚的量為1至20摩爾當(dāng)量的量的檸檬酸。在0℃至室溫下用HCl將混合物的pH調(diào)節(jié)至2.0至3.0，并攪拌至少30分鐘。由薄層色譜證實，檸檬酸有效地水解還原產(chǎn)物的硼酸配合物，而不誘導(dǎo)不期望的副反應(yīng)。然后，在0℃至室溫下將溶液pH調(diào)節(jié)至10.5至12.0，誘導(dǎo)晶體沉淀。過濾沉淀的晶體，并在40℃下干燥，以85％或更高的高收率得到式(II)的9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A的純的一水合物形式的結(jié)晶水合物，熔點為126至130℃，含水量為2.0至3.5％(由Kaal-Fisher水分測量測定)。使用的丙酮的量優(yōu)選為每1克式(III)的化合物1至5毫升，并且水的體積是丙酮體積的1至4倍。
如果需要，這樣獲得的式(II)結(jié)晶水合物可以進一步從水和有機溶劑，如丙酮、甲醇和乙腈的混合溶劑中重結(jié)晶，從而提高其純度。優(yōu)選地，將重結(jié)晶溶液的pH調(diào)節(jié)至10.5或更高，并且使用的有機溶劑的量為每1克結(jié)晶水合物1至2毫升，水與有機溶劑的體積比為1至4。
根據(jù)本發(fā)明獲得的式(II)的9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A的結(jié)晶水合物完全沒有含硼雜質(zhì)，并且是特征性地不同于由現(xiàn)有技術(shù)方法(美國專利第4328334和6013778號，以及國際公開專利WO 94/26758)制備的已知的無定形無水9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A的新化合物，這由其熔點、含水量和粉末X射線衍射圖判斷，如下表所示。
表

步驟(b)根據(jù)本發(fā)明，對步驟(a)中獲得的式(II)的9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A的結(jié)晶水合物進行常規(guī)Eschweiler-Clarke還原N-甲基化(Eschweiler和Clarke，Org.React.，5，290(1945))，即在有機溶劑中與甲酸-含水甲醛混合物反應(yīng)，以至少90％的高收率得到式(I)的阿奇霉素，所述有機溶劑可以是鹵代溶劑，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷；醇，如甲醇、乙醇和異丙醇；酮，如丙酮、甲乙酮和異丁基甲基酮；以及酯，如乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸異丙酯?；谑?II)的9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A的結(jié)晶水合物的量，所用的甲酸和甲醛的量各自獨立地為1至3摩爾當(dāng)量，并且反應(yīng)可以在室溫至溶劑沸點的溫度范圍內(nèi)進行。
以下實施例僅出于說明目的給出，它們不意在限制本發(fā)明的范圍。
實施例1結(jié)晶9-脫氫-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A水合物的制備在150毫升甲醇中溶解27.31克(37.4毫摩爾)由常規(guī)方法(Djokic等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1881(1986))制備的9-脫氧-6-脫氧-6，9-橋氧-9，9a-二脫氫-9a-氮雜-同型紅霉素A(6，9-亞氨基醚)，然后冷卻至-15℃。向其中分小部分加入8.40克(222.1毫摩爾)NaBH4，并在-15℃下攪拌4小時。然后將混合物緩慢加熱至室溫并減壓濃縮。然后，向所得殘余物中加入氯仿和水，分離并濃縮有機層。向所得殘余物中倒入100毫升水和60毫升丙酮，并向其中加入23.1克(109.9毫摩爾)檸檬酸一水合物。在檸檬酸溶解后，用6N鹽酸將溶液pH調(diào)節(jié)至2.5，并在室溫下攪拌30分鐘。將所得溶液冷卻至10℃以下，向其中緩慢加入20％的氫氧化鈉，將pH調(diào)節(jié)至11.5，并在相同溫度下攪拌1小時。過濾沉淀的晶體，用冷水洗滌，并在40℃下干燥過夜，得到23.5克標(biāo)題化合物(收率85.5％)。
熔點126-130℃含水量2.5％粉末X射線衍射峰的2θ值(I/I°≥10)7.700°±0.2，8.080°±0.2，10.080°±0.2，11.440°±0.2，12.200°±0.2，13.840°±0.2，14.100°±0.2，14.520°±0.2，14.820°±0.2，15.140°±0.2，15.800°±0.2，16.780°±0.2，17.260°±0.2，18.160°±0.2，18.900°±0.2，19.180°±0.2，19.800°±0.2，21.040°±0.2。
實施例2結(jié)晶9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A水合物的純化將20克實施例1中獲得的結(jié)晶9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A水合物溶解在30毫升丙酮中，并在室溫下向其中加入90毫升水。用稀氫氧化鈉溶液將溶液pH調(diào)節(jié)至10.5以上，冷卻至10℃以下，并攪拌1小時。過濾沉淀的晶體，用冷水洗滌，并在40℃下干燥過夜，得到18.8克標(biāo)題化合物的純化形式(收率94％)。
實施例3結(jié)晶9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A水合物的純化除了使用甲醇代替丙酮外，重復(fù)實施例2的程序，得到標(biāo)題化合物的純化形式(回收率90％)。
實施例4結(jié)晶9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A水合物的純化除了使用乙腈代替丙酮外，重復(fù)實施例2的程序，得到標(biāo)題化合物純化形式(回收率92％)。
實施例5阿奇霉素的制備在100毫升氯仿中溶解22.05克(30.0毫摩爾)實施例1至4中獲得的結(jié)晶9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A水合物，向其中加入2.3毫升甲酸和4.7毫升35％的甲醛水溶液，并回流7小時。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，向其中加入100毫升水，并用6 N鹽酸將pH調(diào)節(jié)至2.5。移出有機層。向水層中加入150毫升氯仿，用稀氫氧化鈉溶液將pH調(diào)節(jié)至11.0，并分離有機層。合并有機層，減壓濃縮，并從乙醇-水混合物中重結(jié)晶所得殘余物。過濾所得晶體，用水洗滌，并在45℃下干燥，得到20.2克標(biāo)題化合物(收率90％)。
如上所示，本發(fā)明的方法簡單并以高收率得到阿奇霉素。
盡管已經(jīng)參照以上具體實施方案描述了本發(fā)明，但應(yīng)認(rèn)識到，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明做出各種修飾和改變，它們也在由所附權(quán)利要求定義的本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式(I)的阿奇霉素的制備方法，所述方法包括以下步驟(a)在-20至-10℃下用5至7摩爾當(dāng)量的NaBH4還原溶解在甲醇中的式(III)的6，9-亞氨基醚，用檸檬酸的酸性含水丙酮溶液處理反應(yīng)混合物，并將溶液pH調(diào)節(jié)至10.5至12.0，獲得式(II)的9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A的結(jié)晶水合物；以及(b)在有機溶劑中用含水甲醛-甲酸混合物將步驟(a)中制備的式(II)的化合物N-甲基化
2.權(quán)利要求1的方法，其中基于1摩爾式(III)的6，9-亞氨基醚，檸檬酸的用量為1至20摩爾當(dāng)量。
3.權(quán)利要求1的方法，其中酸性溶液的pH為2.0至3.0。
4.權(quán)利要求1的方法，其中含水丙酮溶液中丙酮的量為每1克式(III)的化合物1至5毫升，并且水與丙酮的體積比為1至4。
5.權(quán)利要求1的方法，其中在步驟(b)中使用的有機溶劑選自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、甲乙酮、異丁基甲基酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯及它們的混合物。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所用的甲酸和甲醛的量各自獨立地為每1摩爾式(II)的化合物1至3摩爾當(dāng)量。
7.式(II)的9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A的結(jié)晶水合物，其粉末X射線衍射圖譜(I/I°≥10)顯示以下2θ值的峰7.700°±0.2，8.080°±0.2，10.080°±0.2，11.440°±0.2，12.200°±0.2，13.840°±0.2，14.100°±0.2，14.520°±0.2，14.820°±0.2，15.140°±0.2，15.800°±0.2，16.780°±0.2，17.260°±0.2，18.160°±0.2，18.900°±0.2，19.180°±0.2，19.800°±0.2和21.040°±0.2
8.權(quán)利要求7的結(jié)晶水合物，其是一水合物。
9.權(quán)利要求7的結(jié)晶水合物的制備方法，所述方法包括以下步驟(i)在-20至-10℃下用5至7摩爾當(dāng)量的NaBH4還原溶解在甲醇中的式(III)的6，9-亞氨基醚，(ii)用檸檬酸的酸性含水丙酮溶液處理反應(yīng)混合物，以及(iii)將溶液pH調(diào)節(jié)至10.5至12.0
10.權(quán)利要求9的方法，所述方法進一步包括從水和選自丙酮、甲醇和乙腈的有機溶劑的混合物中重結(jié)晶該結(jié)晶水合物的步驟。
11.權(quán)利要求10的方法，其中有機溶劑的用量為每1克結(jié)晶水合物1至2毫升，并且水與有機溶劑的體積比為1至4。
全文摘要
通過使用結(jié)晶9－脫氧－9a－氮雜－9a－同型紅霉素A水合物的簡單方法以高收率制備阿奇霉素。
文檔編號C07H17/08GK1625560SQ02828700
公開日2005年6月8日 申請日期2002年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月3日
發(fā)明者金基凈, 成美羅, 尹相旼, 徐貴賢 申請人:韓美藥品株式會社