專利名稱：手性二苯并[a,c]環(huán)庚二烯雙噁唑啉配體化合物及其制備與應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于有機化合物以及有機合成技術領域，具體涉及一種具有良好催化性能的手性配體化合物及其制備與應用。
尋找一種既易于制備，又有良好催化性能的手性配體化合物對于不對稱合成研究與工業(yè)應用具有十分重要的意義。新手性雙噁唑啉配體的設計合成引起很多科學家的極大興趣。Ikeda(Imai，Y.；Zhang，W.B.；Kida，T.；Nakatsuji，Y.L.；Iketa，I.J.Org.Chem.2000，65，3326.)和Hayashi(Uozurui，Y.；Kyota，H.；Kishi，E.；Kitayama，K.；Hayashi，T.TetrahedronAsymmetry 1996，7，1603.)等合成了聯(lián)芳基雙噁唑啉配體，它們具有可旋轉剛性手性聯(lián)芳基單元，對環(huán)丙烷化等反應可得到較好的對映選擇性。然而它們的制備過程中需要分離非對映異構體，并且只有一個異構體具有較高的催化對映選擇性(Hayashi.T.，et al.1996)。
本發(fā)明的又一目的是提供所述手性配體化合物的制備方法，用環(huán)將可旋轉的聯(lián)苯連接起來避免現(xiàn)有制備方法中由于聯(lián)苯和噁唑啉的雙重手性引起的非對映異構體分離的麻煩。
本發(fā)明的又一目的是提供所述手性配體化合物的用途。
本發(fā)明的技術方案如下一種手性二苯并[a，c]環(huán)庚二烯雙噁唑啉配體化合物，該化合物是由二苯并[a，c]-1，3-環(huán)庚二烯連接的手性雙噁唑啉，其結構如下 式中R1和R2表示氫、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、烯基、硝基或鹵素等，其中烷基、烷氧基可以成環(huán)狀，環(huán)烷基和芳基可以是駢環(huán)；R3表示氫、烷基、烷氧基、芳基、環(huán)烷基、硝基或鹵素等；R4表示烷基、烷氧基、芳基、環(huán)烷基、CO2R5或(R6)2COR7等，其中R5表示烷基、芳基或環(huán)烷基，R6表示氫、烷基、芳基或環(huán)烷基，R7表示氫、烷基、三甲基硅基或叔丁基二甲基硅基；噁唑啉4位或/和5位為手性碳原子。
所述的手性二苯并[a，c]環(huán)庚二烯雙噁唑啉配體化合物，是如下1a至1f六種中的一種1aR1＝R2＝R3＝H，R4＝CH2CH(Me)2，手性(S)；1bR1＝R2＝R3＝H，R4＝CH(Me)2，手性(S)；1cR1＝R2＝R3＝H，R4＝CH2Ph，手性(S)；1dR1＝R2＝R3＝H，R4＝Ph，手性(S)；1eR1＝R2＝R3＝H，R4＝Ph，手性(R)；1fR1＝R2＝R3＝H，R4＝t-Bu，手性(S)。
手性二苯并[a，c]環(huán)庚二烯雙噁唑啉配體化合物，其制備方法依次包括以下步驟 (1)水解用6，6-二取代二苯并[a，c]-1，3-環(huán)庚二烯或其衍生物(2)在堿的作用下發(fā)生水解反應，在50-100℃加熱反應5-24 h，酸化后得到相應的二羧酸中間體；(2)?；人嶂虚g體與?；瘎┰?0-100℃反應2-12h得到相應的二酰氯中間體，減壓用惰性有機溶劑帶出殘余的二氯亞砜；(3)酰胺化二酰氯中間體和手性氨基醇(2.0-10mol/mol(2))，在一個堿存在下，在惰性有機溶劑中，在-20℃～50℃的溫度下攪拌反應2～24h，即生成雙羥酰胺(3)。
(4)環(huán)化雙羥酰胺(3)在有機堿(4.0-50mol/mol(2))存在下，與甲烷磺酰氯或苯磺酰氯或對甲苯磺酰氯試劑(2.0-10mol/mol(3))，在惰性有機溶劑中，在-20℃-50℃的溫度下攪拌反應1～24h進行磺酸酯化，得到相應的雙磺酸酯中間體；該雙磺酸酯中間體不經(jīng)分離，用堿的醇溶液，在20-100℃反應2-24h得到相應的雙噁唑啉(1)。
上述制備方法中，所述原料6，6-二取代二苯并[a，c]-1，3-環(huán)庚二烯或其衍生物(2)中的6位上的取代基R表示酯基、氰基或酰胺基。
上述制備方法中，水解所用溶劑為甲醇或乙醇；該反應中的試劑堿為堿性氫氧化物(如NaOH和KOH等)；酸化所用的酸可以是無機酸或有機酸(如HCl，H2SO4，H3PO4等)。
上述制備方法中，?；磻械孽；噭┻x自SOCl2、PCl5、PCl3和(COCl)2等?；噭?。
上述制備方法中，酰胺化反應中的手性氨基醇可以具有(+)和(-)兩種不同光學活性，該步酰胺化反應中所用的堿選自R3N(R＝烷基)、4-二甲基氨基吡啶、吡啶、DBU或DBN等有機堿。
上述制備方法中，環(huán)化反應一步中，其酯化步驟中所用的堿選自R3N(R＝烷基)、4-二甲基氨基吡啶、吡啶、DBU或DBN等有機堿；其關環(huán)步驟中用的試劑堿為NaOH或KOH等堿性氫氧化物，溶劑可以是甲醇、乙醇等醇類有機溶劑。
上述制備方法中，所述惰性有機溶劑選自二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、苯或甲苯等。
上述制備方法中，所述環(huán)化步驟還可以是如下中的一種用POCl3的關環(huán)法、用SOCl2的關環(huán)法、用BF3-乙醚絡合物的關環(huán)法、用三氟二乙氨基硫(DAST)的關環(huán)法或用三氟雙(2-甲氧乙基)氨基硫(Deoxo-Fluor)的關環(huán)法等。
本發(fā)明的新化合物1可以作為手性配體，與銅、鎂、鋅、鐵、鎳、鈀等金屬離子形成絡合物。本發(fā)明合成的新化合物1的手性來源于手性氨基醇，它可以由天然或非天然氨基酸還原得到，大部分都已商品化，因此易于獲得。
手性二苯并[a，c]環(huán)庚二烯雙噁唑啉配體化合物，其用途之一是該化合物制成銅、鎂、鋅、鐵或鎳絡合物催化劑，用于催化如下的不對稱環(huán)丙烷化反應 R1、R2、R3、R4表示氫、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、氰基、硝基、酯基或鹵素；R5表示烷基、環(huán)烷基或芳基。手性配體1對苯乙烯的環(huán)丙烷化反應具有較好的立體選擇性，ee值可達到80％以上。
手性二苯并[a，c]環(huán)庚二烯雙噁唑啉配體化合物，其另一用途是該化合物制成鈀絡合物催化劑，用于催化如下的不對稱烯丙基烷基化反應 R1和R2表示烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、烯基、氰基、硝基、酯基和鹵素；R3表示烷基、環(huán)烷基、烯基和芳基。該類配體在鈀催化的烯丙基烷基化反應中對映選擇性較高，可達到87％ee.
手性二苯并[a，c]環(huán)庚二烯雙噁唑啉配體化合物，其又一用途是該化合物制成銅、鎂、鋅、鐵或鎳絡合物催化劑，用于催化如下的不對稱Diels-Alder反應 R表示烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、氰基、硝基、酯基或鹵素。
本發(fā)明的優(yōu)點和積極效果本發(fā)明的手性二苯并[a，c]環(huán)庚二烯雙噁唑啉配體化合物易于制備，具有良好的催化性能，可以與過渡金屬形成絡合物手性催化劑，研究這些新手性催化劑的催化活性，可以開發(fā)出高效、選擇性好的不對稱催化合成方法。本發(fā)明的制備方法，以手性氨基醇為手性源，將二苯并[a，c]環(huán)庚二烯單元引入噁唑啉配體結構中，合成一系列新型的手性二苯并[a，c]環(huán)庚二烯雙噁唑啉配體。用環(huán)將可旋轉的聯(lián)苯連接起來可以避免由于制備過程中聯(lián)苯和噁唑啉的雙重手性引起的非對映異構體分離的麻煩。
向冰浴冷卻的雙羥酰胺3a(1.20g，2.5mmol)和Et3N(2mL，14mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中緩慢滴加MsCl(0.60g，5.2mmol)，然后混合物在室溫攪拌1h。反應混合物用水洗(5ml)。有機層用無水Na2SO4干燥濃縮后得到雙磺酸酯粗品。該粗品溶于甲醇(20mL)中與NaOH溶液(4mL，1N)在室溫反應12h。除去甲醇，加入30mL CH2Cl2。溶液用水洗滌(5mL×2)。有機層用無水Na2SO4干燥濃縮后得到粗產(chǎn)品，用硅膠柱層析分離(石油醚-乙酸乙酯5∶1)得到無色油狀物1a 0.91g，產(chǎn)率81.9％。[α]D20＝-28.9(c＝0.95，CHCl3)；IR(KBr)ν3010，2966，1654，1508，1482cm-1.1H NMR(CDCl3)δ7.25-7.44(m，8H)，4.36(t，J＝8.4Hz，2H)，4.22-4.07(m，2H)，3.89(s，2H)，3.26-2.90(m，4H)，1.86-1.42(m，4H)，1.36-1.19(m，2H)，0.88(d，J＝3.8Hz，12H).13C NMR(50MHz，CDCl3)166.1，140.9，138.1，127.9，127.4，127.1，73.5，65.8，64.6，45.6，37.6，25.3，22.8.MS(EI)444(M+，100)，429(7)，387(20)，318(45)，304(32).HRMS(EI)calcd.for C29H36O2N2444.2777，found444.2777.
以雙羥酰胺3b代替實施例一中的雙羥酰胺3a，其余同實施例一，得到雙噁唑啉1b，產(chǎn)率76.4％.[α]D20＝-17.5(c＝0.80，CHCl3).IR(KBr)ν2966，1654，1508，1482cm-1.1H NMR(CDCl3)7.41-7.23(m，8H)，4.26(t，J＝8.2Hz，2H)，4.13-3.90(m，4H)，3.42-2.80(m，4H)，1.78-1.68(m，2H)，0.87(t，J＝4.0Hz，12H).13C NMR(CDCl3)166.1，140.7，135.8，130.4，127.7，127.1，126.9，126.8，71.7，70.8，53.2，37.4，32.2，18.4，17.7.MS(EI)416(M+，8)，304(58)，191(38)，127(100).HRMS(EI)calcd.for C27H32O2N2416.2464.Found416.2463.
以雙羥酰胺3c代替實施例一中的雙羥酰胺3a，其余同實施例一，得到雙噁唑啉1c，產(chǎn)率70.8％.m.p.82-83.5℃.[α]D20＝-19.0(c＝0.35，CHCl3).IR(KBr)ν3010，1656，1452cm-1.1H NMR(CDCl3)δ7.46-7.14(m，18H)，4.42-4.30(m，2H)，4.23(t，J＝7.8Hz，2H)，4.15-3.98(m，2H)，3.25-3.02(m，4H)，3.00-2.48(m，4H).13CNMR(CDCl3)166.1，140.8，137.7，135.8，129.3，127.9，127.3，127.2，126.3，72.2，67.1，53.2，37.5.MS(EI)512(M+，90)，421(100)，334(46).Anal.for C35H32O2N2Calcd(％)C.82.10；H.6.48；N，5.46.Found(％)C，82.31；H，6.52；N，5.40.
以雙羥酰胺3d代替實施例一中的雙羥酰胺3a，其余同實施例一，得到雙噁唑啉1d，產(chǎn)率78.2％.[α]D20＝-19.0(c＝1.80，CHCl3).IR(KBr)ν3010，2964，1656，1482cm-1.1H NMR(CDCl3)δ7.46-7.17(m，18H)，5.30(dd，J＝8.2，8.2Hz，2H)，4.72(dd，J＝8.2，8.4Hz，2H)，4.17(t，J＝8.4Hz，2H)，3.41-3.12(m，4H).13C NMR(CDCl3)168.0，140.9，135.7，130.2，128.5，128.1，127.5，127.4，127.3，126.7，75.5，69.5，53.7，37.8.MS(EI)484(M+，64)，380(12)，306(100).HRMS(EI)C33H28O2N2Calcd.484.2139.Found484.2150.
以雙羥酰胺3e代替實施例一中的雙羥酰胺3a，其余同實施例一，得到雙噁唑啉1e.產(chǎn)率81.7％.[α]D20＝+41.1(c＝0.45，CHCl3).IR(KBr)ν3010，2966，1650，1508cm-1.1H NMR(CDCl3)δ7.46-7.06(m，18H)，5.26(dd，J＝9.6，8.2Hz，2H)，4.72(dd，J＝8.0，9.6Hz，2H)，4.18(dd，J＝8.2，8.0Hz，2H)，3.28-2.90(m，4H).13C NMR(CDCl3)168.0，140.9，135.7，130.2，128.6，128.2，127.6，127.5，127.3，126.7，75.5，69.6，53.7，37.8.MS(EI)484(M+，74)，380(14)，306(100).HRMS(EI)calcd.forC33H28O2N2484.2150.Found484.2151.
權利要求
1.一種手性二苯并[a，c]環(huán)庚二烯雙噁唑啉配體化合物，其特征在于該化合物是由二苯并[a，c]-1，3-環(huán)庚二烯連接的手性雙噁唑啉，其結構式如下 式中R1和R2表示氫、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、烯基、硝基或鹵素，其中烷基、烷氧基可以成環(huán)狀，環(huán)烷基和芳基可以是駢環(huán)；R3表示氫、烷基、烷氧基、芳基、環(huán)烷基、硝基或鹵素；R4表示烷基、烷氧基、芳基、環(huán)烷基、CO2R5或(R6)2COR7，其中R5表示烷基、芳基或環(huán)烷基，R6表示氫、烷基、芳基或環(huán)烷基，R7表示氫、烷基、三甲基硅基或叔丁基二甲基硅基；噁唑啉4位或/和5位為手性碳原子。
2.根據(jù)權利要求1所述的手性二苯并[a，c]環(huán)庚二烯雙噁唑啉配體化合物，其特征在于該化合物是如下1a至1f六種中的一種1aR1＝R2＝R3＝H，R4＝CH2CH(Me)2，手性(S)；1bR1＝R2＝R3＝H，R4＝CH(Me)2，手性(S)；1cR1＝R2＝R3＝H，R4＝CH2Ph，手性(S)；1dR1＝R2＝R3＝H，R4＝Ph，手性(S)；1eR1＝R2＝R3＝H，R4＝Ph，手性(R)；1fR1＝R2＝R3＝H，R4＝t-Bu，手性(S)。
3.權利要求1所述的手性二苯并[a，c]環(huán)庚二烯雙噁唑啉配體化合物，其制備方法依次包括以下步驟(1)水解用6，6-二取代二苯并[a，c]-1，3-環(huán)庚二烯或其衍生物(2)在堿的作用下發(fā)生水解反應，在50-100℃加熱反應5-24小時，酸化后得到相應的二羧酸中間體；(2)?；人嶂虚g體與?；瘎┰?0-100℃反應2-12小時得到相應的二酰氯中間體，減壓用惰性有機溶劑帶出殘余的二氯亞砜；(3)酰胺化二酰氯中間體和手性氨基醇(2.0-10mol/mol(2))，在一個堿存在下，在惰性有機溶劑中，在-20℃～50℃的溫度下攪拌反應2～24小時，即生成雙羥酰胺(3)；(4)環(huán)化雙羥酰胺(3)在有機堿(4.0-50mol/mol(2))存在下，與甲烷磺酰氯或苯磺酰氯或對甲苯磺酰氯試劑(2.0-10mol/mol(3))，在惰性有機溶劑中，在-20℃-50℃的溫度下攪拌反應1～24小時進行磺酸酯化，得到相應的雙磺酸酯中間體；該雙磺酸酯中間體不經(jīng)分離，用堿的醇溶液，在20-100℃反應2-24小時得到相應的雙噁唑啉(1)。
4.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于所述原料6，6-二取代二苯并[a，c]-1，3-環(huán)庚二烯或其衍生物(2)中的6位上的取代基R表示酯基、氰基或酰胺基。
5.根據(jù)權利要求3或4所述的制備方法，其特征在于所述酰化反應中的?；噭┻x自SOCl2、PCl5、PCl3或(COCl)2。
6.根據(jù)權利要求3或4所述的制備方法，其特征在于所述酰胺化反應中的手性氨基醇具有(+)和(-)兩種不同光學活性，該步酰胺化反應中所用的堿選自R3N(R＝烷基)、4-二甲基氨基吡啶、吡啶、DBU或DBN。
7.根據(jù)權利要求3或4所述的制備方法，其特征在于所述環(huán)化過程中，酯化步驟所用的堿選自R3N(R＝烷基)、4-二甲基氨基吡啶、吡啶、DBU或DBN；關環(huán)步驟用的試劑堿選自NaOH或KOH，溶劑選自甲醇或乙醇。
8.根據(jù)權利要求3或4所述的制備方法，其特征在于所述惰性有機溶劑選自二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、苯或甲苯。
9.根據(jù)權利要求3或4所述的制備方法，其特征在于環(huán)化步驟還可以是如下中的一種用POCl3的關環(huán)法、用SOCl2的關環(huán)法、用BF3-乙醚絡合物的關環(huán)法、用三氟二乙氨基硫的關環(huán)法或用三氟雙(2-甲氧乙基)氨基硫的關環(huán)法。
10.權利要求1所述的手性二苯并[a，c]環(huán)庚二烯雙噁唑啉配體化合物，其用途在于該化合物制成銅、鎂、鋅、鐵或鎳絡合物催化劑，用于催化如下的不對稱環(huán)丙烷化反應 R1、R2、R3、R4表示氫、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、氰基、硝基、酯基或鹵素；R5表示烷基、環(huán)烷基或芳基。
11.權利要求1所述的手性二苯并[a，c]環(huán)庚二烯雙噁唑啉配體化合物，其用途在于該化合物制成鈀絡合物催化劑，用于催化如下的不對稱烯丙基烷基化反應 R1、R2表示烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、烯基、氰基、硝基、酯基或鹵素；R3表示烷基、環(huán)烷基、烯基或芳基。
12.權利要求1所述的手性二苯并[a，c]環(huán)庚二烯雙噁唑啉配體化合物，其用途在于該化合物制成銅、鎂、鋅、鐵或鎳絡合物催化劑，用于催化如下的不對稱Diels-Alder反應 R表示烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、氰基、硝基、酯基或鹵素。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種新的手性配體化合物——手性二苯并[a，c]環(huán)庚二烯雙噁唑啉配體及其制備及用途。該化合物以6，6－二取代二苯并[a，c]－1，3－環(huán)庚二烯或其衍生物為原料經(jīng)水解成酸后再與手性氨基醇進行反應制得。該化合物易于制備，具有良好的催化性能，可以與過渡金屬形成絡合物手性催化劑，用于催化不對稱環(huán)丙烷化反應，不對稱烯丙基烷基化反應和不對稱Diels－Alder反應等。
文檔編號C07B37/00GK1429822SQ03101899
公開日2003年7月16日 申請日期2003年1月29日 優(yōu)先權日2003年1月29日
發(fā)明者杜大明, 傅濱 申請人:北京大學