專利名稱：連續(xù)制備四取代脲的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種通過(guò)相應(yīng)胺與光氣在水溶性無(wú)機(jī)堿存在下于0-150℃下反應(yīng)制備四取代脲的方法。
N-取代脲廣泛用于制備農(nóng)作物保護(hù)產(chǎn)品、藥物和染料。此外，它們還用作塑料增塑劑和穩(wěn)定劑、潤(rùn)滑劑和催化劑，例如光氣化作用的催化劑。N-取代脲還用作極性質(zhì)子惰性溶劑，其中作為取代基對(duì)高毒性磷酸酰胺特別重要，例如六甲基磷酸三酰胺(HMPA)和六甲基亞磷酸三酰胺(HMPT)。另外，N-烷基脲和N-聚亞烷基脲在氨基塑料制備中用作添加劑。
工業(yè)上，N-取代脲主要通過(guò)下述方式制備脲與胺的轉(zhuǎn)酰氨基作用，用醇烷基化脲，胺與氰酸酯的反應(yīng)以及胺的光氣化作用(參見(jiàn)Ullmann’sEncyclopedia of Industrial Chemistry，第6版，2000年電子版，第“UREA-Urea derivatives”章)。
JP 9031-752-A和US 3,681,457描述了一種非連續(xù)制備四甲基脲的方法，其中包括將光氣引入包含二甲基胺和氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液的燒瓶中，然后用水溶性溶劑如正己烷、氯仿或二氯乙烯萃取水相，并將四甲基脲從有機(jī)相中分離。
US 5,132,423公開(kāi)了一種非連續(xù)制備四乙基脲的方法，其中包括將光氣引入包含二乙胺、氯化乙烯和氫氧化鈉水溶液的燒瓶中，然后在反應(yīng)完成后分離兩相，并將四乙基脲從有機(jī)相中分離。
EP-A-0 248 220介紹了一種非連續(xù)制備環(huán)狀脲的方法，其中包括將光氣引入包含N，N’-二烷基二胺和氫氧化鈉水溶液的燒瓶中，并用1，2-二氯乙烷萃取得到的混合物。
W.A.Skinner等人在雜志J.Pharm.Sci 68，1979，第391-392頁(yè)介紹了一種非連續(xù)制備四丁基脲的方法，其中包括將二丁基胺滴入包含苯、光氣和碳酸鉀的燒瓶中，然后在室溫下攪拌該混合物3小時(shí)，再加入二丁基胺，回流該混合物3小時(shí)，然后過(guò)濾除去包含碳酸鉀和氯化鉀的固相，通過(guò)蒸餾進(jìn)一步處理濾液。按照該制備步驟，共使用31.25ml(0.184mol)二丁基胺。在液相(苯、光氣、碳酸鉀和二丁基胺)總體積約0.28升和總反應(yīng)時(shí)間6.5小時(shí)(滴加二丁基胺0.5小時(shí)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，回流3小時(shí))條件下，即使假定四丁基脲收率100％，獲得的時(shí)空產(chǎn)率僅僅至多14g/L.h。
上述方法勞動(dòng)強(qiáng)度非常高并且昂貴，特別在制備較大量四取代脲情況下，這是因?yàn)楦鶕?jù)反應(yīng)器的大小，可能必須一個(gè)接一個(gè)地進(jìn)行多個(gè)批次。這樣，反應(yīng)設(shè)備應(yīng)當(dāng)在開(kāi)始時(shí)用相應(yīng)胺和氫氧化物水溶液填充并提高到反應(yīng)溫度。只有在接著引入光氣條件下才開(kāi)始進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完成后，所述反應(yīng)設(shè)備應(yīng)排空并準(zhǔn)備用于下一個(gè)批次。這樣，對(duì)于實(shí)際的化學(xué)反應(yīng)，反應(yīng)設(shè)備僅在一定的時(shí)間比例內(nèi)應(yīng)用，結(jié)果獲得了低時(shí)空產(chǎn)率。
此外，在上述制備四甲基脲的方法中，在反應(yīng)后用有機(jī)溶劑萃取四甲基脲是不利的，因?yàn)檫@意味著另外的獨(dú)立工藝步驟。
本發(fā)明的目的在于尋找一種制備四取代脲的方法，該方法沒(méi)有上述缺點(diǎn)并且能夠以高時(shí)空產(chǎn)率大量制備四取代脲。
我們發(fā)現(xiàn)，通過(guò)相應(yīng)胺與光氣在水溶性無(wú)機(jī)堿存在下于0-150℃下反應(yīng)制備四取代脲的方法可以達(dá)到該目的，該方法包括將相應(yīng)胺、光氣和水溶性無(wú)機(jī)堿平均連續(xù)地送入反應(yīng)設(shè)備中，通過(guò)選擇要制備的四取代脲，通過(guò)待送入物質(zhì)和物質(zhì)混合物的混合比例，通過(guò)反應(yīng)溫度和，如果合適的話，通過(guò)送入與水不完全混溶的有機(jī)溶劑，在所述反應(yīng)設(shè)備中形成兩相體系，并且平均連續(xù)地將反應(yīng)混合物從反應(yīng)設(shè)備中排出。
因此，本發(fā)明方法是一種連續(xù)方法并且在反應(yīng)設(shè)備中具有兩相體系。所述體系包括水溶性液體相和有機(jī)液體相。
在本發(fā)明方法中，相應(yīng)胺、光氣和水溶性無(wú)機(jī)堿平均連續(xù)地送入反應(yīng)設(shè)備中，并且平均連續(xù)地將反應(yīng)混合物從反應(yīng)設(shè)備中排出。術(shù)語(yǔ)“平均連續(xù)地送入或排出”也意味送入或排出量周期性或非周期性的像脈沖一樣波動(dòng)。優(yōu)選送入或排出量恒定或基本恒定。
為了能夠使本發(fā)明方法在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)連續(xù)并恒定地操作，以恒定或基本恒定的填充體積(填充水平)操作反應(yīng)設(shè)備并借助希望的填充體積(填充水平)控制要排出的量是有利的。
在本發(fā)明方法中，通過(guò)下述不同措施在反應(yīng)設(shè)備中完成了兩相體系的形成a)通過(guò)選擇要制備的四取代脲根據(jù)取代基的屬性，要制備的四取代脲在水中是完全溶解、溶解到一定程度或僅非常少量溶解或基本不溶解。在四取代脲不完全溶于水的情況下，根據(jù)相對(duì)混合比例和溫度，有機(jī)相可因此已經(jīng)形成。
b)通過(guò)要送入的物質(zhì)和物質(zhì)混合物的混合比例待送入的物質(zhì)和物質(zhì)混合物的混合比例對(duì)存在于反應(yīng)設(shè)備中無(wú)機(jī)和有機(jī)物質(zhì)的混合比例有影響，并因此，與四取代脲的溶解度相結(jié)合影響所述兩相體系的形成。這樣，例如在制備于水中有一定溶解度的四取代脲的過(guò)程中使用略微少量的水相是有利的。盡管如此，為了在這種情況下制備必要量的無(wú)機(jī)堿，可能必須送入更高度濃縮的水溶性無(wú)機(jī)堿。
c)通過(guò)反應(yīng)期間的溫度由于四取代脲的溶解度還與溫度有關(guān)，所以主要溫度也影響兩相體系的形成。但是，應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是，在選擇反應(yīng)溫度時(shí)，其它參數(shù)如反應(yīng)速率、反應(yīng)設(shè)備中的主要壓力或不期望的副產(chǎn)物的形成也有影響并且彼此之間應(yīng)有利地平衡。
d)如果合適的話，通過(guò)將與水不完全混溶的有機(jī)溶劑送入反應(yīng)設(shè)備此外，在本發(fā)明方法中也可以送入與水不完全混溶的有機(jī)溶劑。在上述a)-c)的措施不充分的情況下，該措施也促進(jìn)形成兩相體系。因此，例如，在制備與水不完全混溶的四取代脲過(guò)程中送入與水不完全混溶的有機(jī)溶劑也能夠形成有機(jī)相中。因四取代脲的溶解度的緣故，后者一般以顯著比例存在于有機(jī)相中。而且，加入與水不完全混溶的有機(jī)溶劑能夠在反應(yīng)條件下將固體形式的四取代脲保持在溶液中。
準(zhǔn)備使用的與水不完全混溶的任何有機(jī)溶劑在設(shè)定反應(yīng)條件下應(yīng)有利地為化學(xué)惰性，即不與使用的化合物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、對(duì)要溶解的四取代脲具有良好的溶解性、并且應(yīng)當(dāng)能夠以簡(jiǎn)單方式如蒸餾從四取代脲中除去?？梢蕴峒暗暮线m溶劑為氯化烴，例如二氯甲烷、三氯甲烷和二氯乙烷；飽和脂族或環(huán)狀烴，例如己烷、庚烷、異辛烷和環(huán)己烷；芳族烴，例如苯、甲苯和二甲苯；鹵代芳族烴，例如氯苯和二氯苯。
對(duì)每個(gè)體系，可以通過(guò)簡(jiǎn)單實(shí)驗(yàn)確定兩相體系是否在期望的條件下存在。如果不存在兩相體系，可通過(guò)上述措施b)、c)和/或d)在特定四取代脲情況下具體建立兩相體系。
通過(guò)上述措施，保證了兩相體系的形成。原則上，四取代脲溶于水相的量越小對(duì)本發(fā)明方法更有利。本發(fā)明方法中四取代脲在水相中的存在量?jī)?yōu)選為≤5％，特別優(yōu)選為≤1％，所述百分比基于四取代脲的存在總量。
可通過(guò)本發(fā)明方法制備的四取代脲具有通式(I) 其中R1-R4基為含碳有機(jī)基，如果必要的話，它們可以彼此鍵接。
術(shù)語(yǔ)“含碳有機(jī)基”被理解為代表未取代或取代的脂族、芳族或芳脂族基。所述基團(tuán)可以包含一個(gè)或多個(gè)雜原子，例如氧、氮、硫或磷，例如-O-、-S-、-NR-、-CO-、-N＝、-PR-和/或-PR2，和/或被一個(gè)或多個(gè)包含例如氧、氮、硫和/或鹵素如氟、氯、溴、碘和/或氰基的官能團(tuán)取代(其中基團(tuán)R同樣是含碳有機(jī)基)。
如果R1和R4基中兩個(gè)或多個(gè)彼此鍵接，優(yōu)選R2與R4或R1與R2和/或R3與R4鍵接。
對(duì)于單價(jià)鍵基，R1-R4基彼此獨(dú)立地優(yōu)選是●直鏈或支鏈、非環(huán)狀或環(huán)狀、未取代或取代的具有1-30個(gè)脂族碳原子的烷基，其中一個(gè)或多個(gè)CH2基團(tuán)也可以被雜原子如-O-或-S-、或包含雜原子的基團(tuán)如-CO-或-NR-置換，并且其中一個(gè)或多個(gè)氫原子可以被取代基如芳基或官能團(tuán)置換；或●具有3-30個(gè)碳原子和一個(gè)環(huán)或兩個(gè)或三個(gè)稠環(huán)的未取代或取代芳基，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子可以被雜原子如氮取代，并且其中一個(gè)或多個(gè)氫原子可以被取代基如烷基或芳基或官能團(tuán)取代。
對(duì)于二價(jià)基，基R1與R2和/或R3與R4優(yōu)選為●亞烷基鏈上具有4-10個(gè)原子的直鏈或支鏈、非環(huán)狀或環(huán)狀、未取代或取代的C2-C20亞烷基(“二價(jià)烷基”)，其中CH2基團(tuán)也可以被雜基團(tuán)如-CO-、-O-或-NR-置換，并且其中一個(gè)或多個(gè)氫原子可以被取代基如烷基或芳基取代。
對(duì)于二價(jià)基，基R2與R4優(yōu)選為●亞烷基鏈上具有2-10個(gè)原子的直鏈或支鏈、非環(huán)狀或環(huán)狀、未取代或取代的C4-C20亞烷基(“二價(jià)烷基”)，其中CH2基團(tuán)也可以被雜基團(tuán)如-CO-、-O-或-NR-置換，并且其中一個(gè)或多個(gè)氫原子可以被取代基如烷基或芳基取代。
特別優(yōu)選制備四取代脲(I)(i)其中R1-R4基為●直鏈或支鏈C1-C20烷基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基(仲丙基)、1-丁基、2-丁基(仲丁基)、2-甲基-1-丙基(異丁基)、2-甲基-2-丙基(叔丁基)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基(叔戊基)、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基或3-甲基-3-戊基；●直鏈或支鏈C5-C20環(huán)烷基，例如環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)辛基；或●C6-C20芳基或C3-C20雜芳基，其是未取代或被一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基取代，例如苯基、2-甲基苯基(鄰-甲苯基)、3-甲基苯基(間-甲苯基)、4-甲基苯基(對(duì)-甲苯基)、2，6-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、5-噠嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、2-(1，3，5-三嗪)基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、8-喹啉基、1-異喹啉基或8-異喹啉基；
(ii)其中基R1與R2和R3與R4鍵接，并且是●亞烷基鏈上具有4-10個(gè)原子的直鏈或支鏈、未取代或取代的C4-C20亞烷基(“二價(jià)烷基”)，其中CH2基團(tuán)也可以被雜基團(tuán)如-CO-、-O-或-NR-置換，并且其中一個(gè)或多個(gè)氫原子可以被取代基如烷基或芳基取代，其中所述取代基為例如亞丁基、亞戊基、亞己基、-CH2CH2-O-CH2CH2-或-CH2CH2-NR-CH2CH2-；或(iii)其中R1和R4基如上述(i)所述，R2和R3積鍵接并且是●亞烷基鏈上具有2-10個(gè)原子的直鏈或支鏈、未取代或取代的C2-C10亞烷基(“二價(jià)烷基”)，其中CH2基團(tuán)也可以被雜基團(tuán)如-CO-、-O-或-NR-置換，并且其中一個(gè)或多個(gè)氫原子可以被取代基如烷基或芳基取代，其中所述取代基為例如亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、-CH2CH2-O-CH2CH2-或-CH2CH2-NR-CH2CH2-；在本發(fā)明方法中，所制備的四取代脲非常特別優(yōu)選是對(duì)稱四取代脲N，N，N’，N’-四甲基脲、N，N，N’，N’-四乙基脲、N，N，N’，N’-四丙基脲、N，N，N’，N’-四丁基脲、N，N，N’，N’-四戊基脲、N，N，N’，N’-四己基脲、N，N，N’，N’-四(環(huán)丙基)脲、N，N，N’，N’-四(環(huán)己基)脲、N，N，N’，N’-四苯基脲、二(亞丁基)脲、二(亞戊基)脲、N，N’-二甲基亞乙基脲、N，N’-二甲基亞丙基脲、N，N，-二甲基(2-(甲基氮雜)亞丙基)脲和N，N’-二甲基(3-(甲基氮雜)亞戊基)脲。
在本發(fā)明方法中，制備的四取代脲尤其是N，N，N’，N’-四丁基脲、N，N’-二甲基亞乙基脲和N，N’-二甲基亞丙基脲。
準(zhǔn)備使用的相應(yīng)胺是胺HNR1R2和HNR3R4，其中，按照前面所描述，如果必要的話，R1-R4基也可以彼此鍵接。因此，準(zhǔn)備在制備N，N，N’，N’-四丁基脲中使用的相應(yīng)胺是二丁基胺，并且準(zhǔn)備在制備N，N’-二甲基亞丙基脲中使用的相應(yīng)胺是N，N’-二甲基丙烷-1，3-二胺。
胺的送入可采用多種方式。原則上其可以作為液體和/或氣體送入。而且，準(zhǔn)備送入的胺可以例如以純形式或用惰性氣體或與水不完全混溶的有機(jī)溶劑稀釋的形式加入。
光氣的送入同樣可以多種方式進(jìn)行，例如以液態(tài)和/或氣態(tài)形式，或以純形式或用惰性氣體或與水不完全混溶的有機(jī)溶劑稀釋的形式。優(yōu)選加入沒(méi)有稀釋的液體或氣態(tài)光氣。
水溶性無(wú)機(jī)堿是無(wú)機(jī)堿的水溶液?？梢蕴峒皩?shí)例為氨水、氫氧化鈉溶液和氫氧化鉀溶液。
要送入的無(wú)機(jī)堿用于結(jié)合先前在相應(yīng)胺與光氣反應(yīng)中形成的氯化氫。為了阻止或?qū)⑴c作為制備四取代脲原料的相應(yīng)胺的競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)降到最小程度，使用pKb值低于相應(yīng)胺的水溶性無(wú)機(jī)堿特別有利，其中所述pKb值在25℃下于水溶液中測(cè)量。
在本發(fā)明方法中使用的水溶性無(wú)機(jī)堿非常特別優(yōu)選是氫氧化鈉溶液和/或氫氧化鉀溶液。
要送入的光氣與要送入的相應(yīng)胺之間的摩爾比在胺具有一個(gè)NH基團(tuán)的情況下一般為0.3-0.8，優(yōu)選0.4-0.6；而在胺具有兩個(gè)NH基團(tuán)的情況下(用于制備環(huán)狀脲)一般為0.6-1.6，優(yōu)選0.8-1.2。
要送入的無(wú)機(jī)堿與要送入的相應(yīng)胺之間的摩爾比在胺具有一個(gè)NH基團(tuán)的情況下一般為0.5-2，優(yōu)選0.7-1.5；而在胺具有兩個(gè)NH基團(tuán)的情況下(用于制備環(huán)狀脲)一般為1.0-4，優(yōu)選1.4-3。
所述反應(yīng)優(yōu)選在pH≥9、特別優(yōu)選pH≥10、非常特別優(yōu)選pH10-12條件下進(jìn)行。已經(jīng)證實(shí)借助期望的反應(yīng)混合物pH調(diào)節(jié)水溶性無(wú)機(jī)堿的進(jìn)料特別有利。
正如前面所述，為了確保在反應(yīng)設(shè)備中形成兩相體系，在制備與水完全混溶或容易溶于水的四取代脲中，與水不完全混溶的有機(jī)溶劑的存在是必要的。那么送入的溶劑一般應(yīng)在后續(xù)的處理中再除去，這意味著附加工作。由于送入的與水不完全混溶的有機(jī)溶劑量可顯著減少或甚至可以完全省略，因此，通過(guò)本發(fā)明方法可特別有利地制備在水中具有較低溶解度的四取代脲。在本發(fā)明方法中，優(yōu)選制備水中溶解度≤10g/L、且特別優(yōu)選≤2g/L的四取代脲，所述溶解度在25℃和大氣壓力下測(cè)量。
同樣如上所述，熔點(diǎn)高于反應(yīng)溫度的四取代脲同樣需要溶解于與水不完全混溶的有機(jī)溶劑中。因此，熔點(diǎn)低于反應(yīng)溫度的四取代脲可特別有利地通過(guò)本發(fā)明方法制備，因?yàn)樗腿氲呐c水不完全混溶的有機(jī)溶劑量可顯著較低或甚至可以完全省略。因此在本發(fā)明方法中，優(yōu)選制備熔點(diǎn)≤150℃、特別優(yōu)選≤100℃的四取代脲。
本發(fā)明方法優(yōu)選在10-100℃、特別優(yōu)選50-85℃下進(jìn)行。當(dāng)進(jìn)行本發(fā)明方法時(shí)，壓力一般為0.05-1.0MPa(絕對(duì))，優(yōu)選0.08-0.2MPa(絕對(duì))，非常特別優(yōu)選0.08-0.12MPa(絕對(duì))。
可用于本發(fā)明方法的反應(yīng)設(shè)備原則上是專業(yè)文獻(xiàn)描述的用于氣-液反應(yīng)的設(shè)備，或在使用液態(tài)光氣情況下用于液-液反應(yīng)的已知設(shè)備?？梢蕴峒暗倪m用反應(yīng)設(shè)備為攪拌釜反應(yīng)器、流動(dòng)管(優(yōu)選具有內(nèi)部構(gòu)件)、泡罩塔和回路反應(yīng)器。
反應(yīng)優(yōu)選在攪拌釜反應(yīng)器內(nèi)進(jìn)行。為了確保高效輸入，光氣優(yōu)選通過(guò)攪拌器和/或通過(guò)噴嘴引入。
在特別優(yōu)選的方案中，反應(yīng)在至少兩個(gè)攪拌釜反應(yīng)器的級(jí)聯(lián)反應(yīng)器內(nèi)進(jìn)行。這里，第一個(gè)攪拌釜反應(yīng)器用作所謂的主反應(yīng)器，起始材料，即相應(yīng)胺、光氣、水溶性無(wú)機(jī)堿和，如果合適的話，與水不完全混溶的有機(jī)溶劑在強(qiáng)烈攪拌下平均連續(xù)地送入該反應(yīng)器，并且在其中發(fā)生部分向四取代脲的轉(zhuǎn)化。優(yōu)選地，10-95％四取代脲在主反應(yīng)器內(nèi)形成。然后，將來(lái)自主反應(yīng)器的包含無(wú)機(jī)堿、形成的氯化物、未反應(yīng)的胺、作為中間體的二取代氨基甲酸氯化物、四取代脲和任何未反應(yīng)光氣以及加入的溶劑的兩相反應(yīng)混合物平均連續(xù)地送入第二個(gè)攪拌釜反應(yīng)器。該反應(yīng)器作為所謂的后反應(yīng)器，剩余物在其中進(jìn)行反應(yīng)，特別是二取代氨基甲酸氯化物與仍然游離的胺進(jìn)行反應(yīng)。通常，不再將其它起始材料送入后反應(yīng)器內(nèi)。但是，如果必要，例如為了實(shí)現(xiàn)整體化學(xué)計(jì)量，可以送入其它起始材料，例如光氣或相應(yīng)胺。后反應(yīng)器中也要保證充分混合。
一般而言，一個(gè)后反應(yīng)器就足夠了，即特別優(yōu)選是包含兩個(gè)攪拌釜反應(yīng)器的級(jí)聯(lián)攪拌釜反應(yīng)器。主反應(yīng)器與后反應(yīng)器的體積比有利地為0.1-4且優(yōu)選0.5-2。
在使用攪拌釜反應(yīng)器情況下，借助適當(dāng)布置的流出或提取設(shè)施平均連續(xù)地排放反應(yīng)混合物。所述設(shè)施可以是例如攪拌釜反應(yīng)器器壁上的小孔或提取管。
在本發(fā)明的特別優(yōu)選方案中，部分反應(yīng)混合物從靠近液面的部位排出，而其它部分從靠近攪拌釜反應(yīng)器底部的部位排出。通常，合并兩股排出物流并送入進(jìn)一步處理或，在級(jí)聯(lián)反應(yīng)器情況下送入后續(xù)反應(yīng)器。上述特別優(yōu)選的實(shí)施方式提高了有機(jī)相在攪拌釜反應(yīng)器內(nèi)的比例并降低了水相的比例。采取上述措施的理由在于已經(jīng)了解到除充分混合之外，有機(jī)相和水相在攪拌釜反應(yīng)器內(nèi)的分布是不完全一致的，靠近底部的區(qū)域中水相比例稍高。所述有機(jī)相比例的升高導(dǎo)致時(shí)空產(chǎn)率的進(jìn)一步提高。
所述連續(xù)方法可以多種方式啟動(dòng)。但是，必須保證放熱反應(yīng)釋放的熱量能夠相應(yīng)地得到分散。為此，各第三反應(yīng)組分的送入尤其應(yīng)特別小心地進(jìn)行。反應(yīng)開(kāi)始后，全部三種反應(yīng)組分可正常地連續(xù)送入。在一種方案中，先引入相應(yīng)胺，然后通入光氣，之后連續(xù)送入其它的胺和水溶性無(wú)機(jī)堿。當(dāng)達(dá)到需要的充填水平后，將反應(yīng)混合物平均連續(xù)地從反應(yīng)設(shè)備中排出。在另一種方案中，先引入的胺也可以用與水不完全混溶的有機(jī)溶劑或來(lái)自先前生產(chǎn)過(guò)程的反應(yīng)混合物稀釋，并且該方法的剩余部分依上述進(jìn)行。這樣能夠特別溫和地啟動(dòng)反應(yīng)。
不管所使用的反應(yīng)器類型或反應(yīng)設(shè)備的數(shù)量，本發(fā)明方法首先提供一種兩相反應(yīng)混合物。這里的水相主要包含任何過(guò)量的無(wú)機(jī)堿、形成的氯化物和可能的小部分有機(jī)化合物，其中后者取決于溶解度。有機(jī)相主要包含四取代脲和任何未反應(yīng)胺、未反應(yīng)的二取代氨基甲酸氯化物和中間體以及部分水相，其中后者取決于溶解度。在處理期間，所述兩相反應(yīng)混合物一般被分離為兩相。分離可以在例如所謂的作為相分離器的沉淀器內(nèi)進(jìn)行。通常，隨后用水洗滌分離出的有機(jī)相是有利的，以便除去其它的水溶性物質(zhì)。然后可將四取代脲與有機(jī)相分離。所述分離優(yōu)選通過(guò)蒸餾進(jìn)行。在第一蒸餾步驟中，低沸點(diǎn)組分如剩余水和未反應(yīng)胺在塔頂分離。在第二蒸餾步驟中，在塔頂獲得四取代脲。
在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，將相應(yīng)胺和水溶性無(wú)機(jī)堿先引入作為主反應(yīng)器的第一攪拌釜反應(yīng)器內(nèi)，并加熱到期望的反應(yīng)溫度，然后在攪拌下引入光氣直到需要的pH值。出于安全的原因，僅充填至攪拌釜反應(yīng)器約20-50％的比例一般是有利的。然后，通常開(kāi)始連續(xù)送入胺和水溶性無(wú)機(jī)堿，同時(shí)相應(yīng)地連續(xù)通入光氣。當(dāng)達(dá)到期望充填水平后，將反應(yīng)混合物連續(xù)地從主反應(yīng)器通入作為后反應(yīng)器的第二個(gè)攪拌釜反應(yīng)器。該步驟可在控制溫度或無(wú)溫度控制下操作。當(dāng)后反應(yīng)器在攪拌下被充填到期望水平后，反應(yīng)混合物也從那里連續(xù)排出。將反應(yīng)混合物通入用于相分離的所謂的沉淀器內(nèi)，并用水洗滌有機(jī)相。然后通過(guò)傳統(tǒng)方法處理有機(jī)相，其中優(yōu)選蒸餾處理。
本發(fā)明方法能夠以簡(jiǎn)單方式以較高選擇率、較高時(shí)空產(chǎn)率和較高的生產(chǎn)率連續(xù)制備四取代脲，同時(shí)避免了工業(yè)上通常使用的非連續(xù)方法必須的耗時(shí)、高強(qiáng)度和耗能工作步驟。因此，本發(fā)明方法能夠使制備N，N，N’，N’-四丁基脲的時(shí)空產(chǎn)率達(dá)到數(shù)百g/L.h。
本發(fā)明特別優(yōu)選的用于制備水中溶解度≤10g/L(水)且熔點(diǎn)低于反應(yīng)溫度的四取代脲的方法能夠在不添加溶劑的條件下進(jìn)行，其中所述在水中的溶解度于25℃和大氣壓力下測(cè)量。由于較高的起始材料濃度是可行的，所以特別高的時(shí)空產(chǎn)率和特別簡(jiǎn)單的處理也是可行的。
實(shí)施例實(shí)施例1將40g濃度23.8重量％的氫氧化鈉水溶液和24g二丁基胺引入一個(gè)0.8升具有溢流管的攪拌釜反應(yīng)器內(nèi)并加熱到75℃。為了啟動(dòng)該反應(yīng)器，然后在該溫度下通入光氣直到反應(yīng)化合物的pH值下降到10-11范圍內(nèi)。隨后在該溫度下送入其它的濃度23.8重量％的氫氧化鈉水溶液和二丁基胺，送入速率設(shè)定為使反應(yīng)器內(nèi)的pH保持在大約11。當(dāng)反應(yīng)器內(nèi)達(dá)到期望的充填水平，開(kāi)始連續(xù)工藝，在反應(yīng)溫度75℃下于6小時(shí)內(nèi)送入194g(1.5mol)二丁基胺、97g光氣和518g濃度23.8重量％的氫氧化鈉水溶液，并通過(guò)溢流管連續(xù)排放反應(yīng)化合物。通過(guò)相分離器將該兩相排出物分離為水相和有機(jī)相?？傆?jì)獲得231g有機(jī)相，其中包含88.2GC面積％的N，N，N’，N’-四丁基脲、9.3GC面積％的未反應(yīng)二丁基胺和0.8GC面積％的N，N-二丁基氨基甲酸氯化物?；谒褂玫亩』?，N，N，N’，N’-四丁基脲的收率為88％。因此，連續(xù)操作過(guò)程中達(dá)到的時(shí)空產(chǎn)率為[(1.5mol/2)·0.88·284g/mol]/0.8L·6h＝39.1g/L·h。
實(shí)施例2實(shí)驗(yàn)設(shè)備包括具有作為主反應(yīng)器的0.3升攪拌釜反應(yīng)器和作為后反應(yīng)器的0.5升攪拌釜反應(yīng)器的級(jí)聯(lián)反應(yīng)器和下游0.2升沉淀器。為了啟動(dòng)實(shí)驗(yàn)設(shè)備，主反應(yīng)器內(nèi)填充依照實(shí)施例1獲得的包含有機(jī)相和水相的粗排放物并加熱到50℃。然后開(kāi)始連續(xù)工藝，在反應(yīng)溫度50℃下于5.75小時(shí)內(nèi)送入360g(2.79mol)二丁基胺、132g光氣和1015g濃度15重量％的氫氧化鈉水溶液，同時(shí)通過(guò)計(jì)量加入氫氧化鈉溶液使主反應(yīng)器內(nèi)的pH值保持在大約11。后反應(yīng)器保持不加熱。然后通過(guò)溢流管將反應(yīng)混合物從主反應(yīng)器連續(xù)送入后反應(yīng)器，在填充進(jìn)入后反應(yīng)器后，通過(guò)另外的溢流管將反應(yīng)混合物泵送進(jìn)入沉淀器，在其中進(jìn)行相分離。所收集的排放物中的有機(jī)相包含88.2GC面積％的N，N，N’，N’-四丁基脲、11.3GC面積％的未反應(yīng)二丁基胺和0.15GC面積％的N，N-二丁基氨基甲酸氯化物。
實(shí)施例3實(shí)驗(yàn)設(shè)備包括具有作為主反應(yīng)器的0.5升攪拌釜反應(yīng)器和作為后反應(yīng)器的0.3升攪拌釜反應(yīng)器的級(jí)聯(lián)反應(yīng)器和下游0.2升沉淀器。為了啟動(dòng)實(shí)驗(yàn)設(shè)備，主反應(yīng)器內(nèi)填充依照實(shí)施例2獲得的包含有機(jī)相和水相的粗排放物并加熱到75℃。然后開(kāi)始連續(xù)方法，在反應(yīng)溫度75℃下于6小時(shí)內(nèi)送入763g(5.91mol)二丁基胺、292g光氣和1441g濃度15重量％的氫氧化鈉水溶液，同時(shí)通過(guò)計(jì)量加入氫氧化鈉溶液使主反應(yīng)器內(nèi)的pH值保持在大約11。后反應(yīng)器保持不加熱。然后通過(guò)溢流管(排放點(diǎn)在低于充填水平5cm區(qū)域)將反應(yīng)混合物從主反應(yīng)器連續(xù)送入后反應(yīng)器，并且在填充進(jìn)入后反應(yīng)器后泵送進(jìn)入沉淀器，在其中進(jìn)行相分離?？傆?jì)獲得815g有機(jī)相，其中包含90.7 GC面積％的N，N，N’，N’-四丁基脲、8.8GC面積％的未反應(yīng)二丁基胺和0.01GC面積％的N，N-二丁基氨基甲酸氯化物?；谒褂玫亩』?，N，N，N’，N’-四丁基脲的收率為88％。因此，連續(xù)操作過(guò)程達(dá)到的時(shí)空產(chǎn)率為[(5.91mol/2)·0.88·284g/mol]/0.8L·6h＝154g/L·h。
實(shí)施例4實(shí)驗(yàn)設(shè)備包括具有作為主反應(yīng)器的0.5升攪拌釜反應(yīng)器和作為后反應(yīng)器的0.5升攪拌釜反應(yīng)器的級(jí)聯(lián)反應(yīng)器和下游0.2升沉淀器。為了啟動(dòng)實(shí)驗(yàn)設(shè)備，主反應(yīng)器內(nèi)填充依照實(shí)施例2獲得的包含有機(jī)相和水相的粗排放物并加熱到85℃。然后開(kāi)始連續(xù)方法，在反應(yīng)溫度85℃下于7小時(shí)內(nèi)送入1374g(10.7mol)二丁基胺、533g光氣和2931g濃度15重量％的氫氧化鈉水溶液，同時(shí)通過(guò)計(jì)量加入氫氧化鈉溶液使主反應(yīng)器內(nèi)的pH值保持在大約11。后反應(yīng)器保持不加熱。然后通過(guò)溢流管(排放點(diǎn)在低于充填水平5cm區(qū)域)將反應(yīng)混合物從主反應(yīng)器連續(xù)送入補(bǔ)充反應(yīng)器，并且在填充進(jìn)入補(bǔ)充反應(yīng)器后泵送進(jìn)入沉淀器，在其中進(jìn)行相分離?？傆?jì)獲得1522g有機(jī)相，其中包含92.5GC面積％的N，N，N’，N’-四丁基脲、7.6GC面積％的未反應(yīng)二丁基胺和0.02GC面積％的N，N-二丁基氨基甲酸氯化物?；谒褂玫亩』罚琋，N，N’，N’-四丁基脲的收率為93％。因此，連續(xù)操作過(guò)程中達(dá)到的時(shí)空產(chǎn)率為[(10.7mol/2)·0.925·284g/mol]/1.0L·7h＝201g/L·h。
實(shí)施例5實(shí)驗(yàn)設(shè)備包括具有作為主反應(yīng)器的0.3升攪拌釜反應(yīng)器和作為后反應(yīng)器的0.6升攪拌釜反應(yīng)器的級(jí)聯(lián)反應(yīng)器和下游0.2升沉淀器。為了啟動(dòng)實(shí)驗(yàn)設(shè)備，主反應(yīng)器內(nèi)填充依照實(shí)施例2獲得的包含有機(jī)相和水相的粗排放物并加熱到85℃。然后開(kāi)始連續(xù)工藝，在反應(yīng)溫度85℃下于6.5小時(shí)內(nèi)送入534g(4.14mol)二丁基胺、250g光氣和1450g濃度15重量％的氫氧化鈉水溶液，同時(shí)通過(guò)計(jì)量加入氫氧化鈉溶液使主反應(yīng)器內(nèi)的pH值保持在大約11。后反應(yīng)器保持不加熱。然后通過(guò)溢流管將反應(yīng)混合物從主反應(yīng)器連續(xù)送入后反應(yīng)器，并且在填充進(jìn)入后反應(yīng)器后泵送進(jìn)入沉淀器，在其中進(jìn)行相分離。總計(jì)獲得760g有機(jī)相，其中包含91.4GC面積％的N，N，N’，N’-四丁基脲、8.19GC面積％的未反應(yīng)二丁基胺和0.06GC面積％的N，N-二丁基氨基甲酸氯化物?；谒褂玫亩』罚琋，N，N’，N’-四丁基脲的收率為95％。因此，連續(xù)操作過(guò)程中達(dá)到的時(shí)空產(chǎn)率為[(4.14mol/2)·0.95·284g/mol]/0.9L·6.5h＝95.5g/L·h。
表1綜合給出了實(shí)施例1-5的反應(yīng)條件和結(jié)果。
與W.A.Skinner等人于J.Pharm.Sci.68，1979，第391-392頁(yè)描述的時(shí)空產(chǎn)率僅達(dá)到14g/L.h的非連續(xù)制備N，N，N’，N’-四丁基脲的方法相比，依照本發(fā)明的實(shí)施例能夠達(dá)到39.1g/L.h的時(shí)空產(chǎn)率，是非連續(xù)方法的2.8倍。
實(shí)施例1與實(shí)施例3比較表明，在相同反應(yīng)溫度和相同總反應(yīng)體積條件下，具有主反應(yīng)器和后反應(yīng)器的級(jí)聯(lián)方法導(dǎo)致時(shí)空產(chǎn)率顯著提高。在目前情況下，實(shí)施例3的級(jí)聯(lián)方法能夠達(dá)到的時(shí)空產(chǎn)率幾乎是實(shí)施例1一步法的四倍。
實(shí)施例4與實(shí)施例3相比說(shuō)明，反應(yīng)溫度由75℃提高85℃并且后反應(yīng)器體積由0.3升擴(kuò)大到0.5升能夠進(jìn)一步將時(shí)空產(chǎn)率顯著提高約25％，達(dá)到201g/L.h。
實(shí)施例5與實(shí)施例4相比說(shuō)明了主反應(yīng)器尺寸的作用。由于主反應(yīng)器的尺寸由0.5升減小到0.3升，盡管后反應(yīng)器的尺寸由0.5升擴(kuò)大到了0.6升，時(shí)空產(chǎn)率顯著地下降了約一半，為95.5g/L.h。
表1實(shí)施例1-5的反應(yīng)條件和結(jié)果綜述
權(quán)利要求
1.一種通過(guò)相應(yīng)胺與光氣在水溶性無(wú)機(jī)堿存在下于0-150℃下反應(yīng)制備四取代脲的方法，該方法包括將相應(yīng)胺、光氣和水溶性無(wú)機(jī)堿平均連續(xù)地送入反應(yīng)設(shè)備中，通過(guò)選擇要制備的四取代脲，通過(guò)待送入物質(zhì)和物質(zhì)混合物的混合比例，通過(guò)反應(yīng)溫度，和在合適時(shí)通過(guò)送入與水不完全混溶的有機(jī)溶劑，在所述反應(yīng)設(shè)備形成兩相體系，并且平均連續(xù)地將反應(yīng)混合物從反應(yīng)設(shè)備中排出。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中要制備的四取代脲具有在水中的溶解度在25℃和大氣壓力下測(cè)量為≤10g/L。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中要制備的四取代脲的熔點(diǎn)≤150℃。
4.如權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的方法，其中使用的水溶性無(wú)機(jī)堿是pKb值低于相應(yīng)胺的水溶性無(wú)機(jī)堿，所述pKb值在25℃于水溶液中測(cè)量。
5.如權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的方法，其中使用的水溶性無(wú)機(jī)堿是氫氧化鈉水溶液和/或氫氧化鉀水溶液。
6.如權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的方法，其中反應(yīng)在0.05-1.0MPa的壓力下進(jìn)行。
7.如權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的方法，其中反應(yīng)在攪拌釜反應(yīng)器內(nèi)進(jìn)行。
8.如權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)所述的方法，其中反應(yīng)在至少兩個(gè)攪拌釜反應(yīng)器的級(jí)聯(lián)反應(yīng)器內(nèi)進(jìn)行。
9.如權(quán)利要求7或8所述的方法，其中部分反應(yīng)混合物從靠近液面的部位排出，而其它部分從靠近攪拌釜反應(yīng)器底部的部位排出。
10.如權(quán)利要求1-9中任意一項(xiàng)所述的方法，其中制備的四取代脲是N，N，N’，N’-四丁基脲、N，N’-二甲基亞乙基脲和/或N，N’-二甲基亞丙基脲。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種通過(guò)相應(yīng)胺與光氣在水溶性無(wú)機(jī)堿存在下于0－150℃下反應(yīng)制備四取代脲的方法。根據(jù)該方法將相應(yīng)胺、光氣和水溶性無(wú)機(jī)堿平均連續(xù)地送入反應(yīng)設(shè)備中，通過(guò)選擇要制備的四取代脲，通過(guò)待送入物質(zhì)和物質(zhì)混合物的混合比例，通過(guò)反應(yīng)溫度和，如果合適的話，通過(guò)送入與水不完全混溶的有機(jī)溶劑，在所述反應(yīng)設(shè)備形成兩相體系，并且平均連續(xù)地將反應(yīng)混合物從反應(yīng)設(shè)備中排出。
文檔編號(hào)C07C273/18GK1668582SQ03816289
公開(kāi)日2005年9月14日 申請(qǐng)日期2003年7月3日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月10日
發(fā)明者J·亨克爾曼, T·韋伯, T·羅德, R·布什 申請(qǐng)人:巴斯福股份公司