專利名稱：吡咯雜環(huán)生物堿aldisin的全合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物堿化合物的合成，特別是涉及吡咯雜環(huán)生物堿aldisin的全合成方法。
背景技術(shù)：
目前，從多種海綿中分離得到多種吡咯雜環(huán)生物堿aldisin類化合物(徐效華，姚廣民，孔垂華等，有機(jī)化學(xué)，2003，23，953～957；徐石海，曾隴梅，蘇鏡娛，分析測試學(xué)報(bào)，1998，17(3)，32～34；Francis J.Schmitz；Sarath P.Gunasekera；Vijai Lakshmi；et al，J.Nat.Prod.，1985，48(1)，47～53)。aldisin是一種從多種海綿中分離得到的吡咯雜環(huán)生物堿，其化學(xué)式為8，9-二氫-2H，3H吡咯并[4，5-C]氮雜-6，10-二酮，F(xiàn)rancis J.Schmitz等人將其命名為aldisin。研究表明，吡咯雜環(huán)生物堿aldisin類化合物具有顯著抗脂質(zhì)過氧化作用(唐效禮；許實(shí)波；徐石海，中國藥理學(xué)通報(bào)，1998，14(2)，148-150)，能有效地清除O自由基和OH自由基及DPPH(二苦味?；?自由基，是上述自由基的清除劑。此外，它們還具有獨(dú)特的強(qiáng)心作用——正性肌力作用，對(duì)正常動(dòng)物的離體心臟也不增加心率，因而其在心血管系統(tǒng)藥物中具有明顯的優(yōu)勢(shì)，如能開發(fā)成藥物，應(yīng)當(dāng)比目前常用的治療心血管藥物的適用范圍更廣泛，更有臨床應(yīng)用價(jià)值。
由于從海綿中提取吡咯生物堿aldisin類化合物工藝復(fù)雜，提取率低，費(fèi)用昂貴，資源有限，大規(guī)模提取還存在采集、運(yùn)輸、環(huán)境污染等問題。因此，從天然物中提取吡咯雜環(huán)生物堿aldisin類化合物難以滿足醫(yī)學(xué)試驗(yàn)和臨床使用的需求。因此，探索人工合成吡咯雜環(huán)生物堿aldisin類化合物很有實(shí)際意義。
對(duì)吡咯雜環(huán)生物堿aldisin的合成，目前通常采用的是Hirokazu Annoura和Toshio Tatsuoka于1995年報(bào)道的aldisin的合成方法(Hirokazu Annoura andToshio Tatsuoka，Tetrahedron Letter，1995，36(3)，413～416)。其方法是以甲苯作溶劑，在60℃條件下2-吡咯甲酸與二氯亞砜反應(yīng)1小時(shí)，制得2-吡咯甲酰氯，然后以三乙胺為縛酸劑，2-吡咯甲酰氯與β-丙氨酸甲酯室溫下反應(yīng)3小時(shí)生成N-(2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸甲酯，后者經(jīng)水解，在多聚磷酸作用下，在100℃反應(yīng)1小時(shí)，獲得吡咯雜環(huán)生物堿aldisin，總產(chǎn)率為28％。
現(xiàn)有的吡咯雜環(huán)生物堿aldisin的合成方法存在以下問題(1)以2-吡咯甲酸為原料經(jīng)四步反應(yīng)合成目標(biāo)化合物，但2-吡咯甲酸價(jià)格昂貴；(2)2-吡咯甲酸經(jīng)酰氯化生成的酰化劑2-吡咯甲酰氯難保存，并需要毒性較大的甲苯作溶劑；(3)多聚磷酸為粘稠體，反應(yīng)物不易分散，溶解不均勻；(4)總產(chǎn)率較低，僅為28％。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種吡咯雜環(huán)生物堿aldisin的全合成方法，采用這種新的合成工藝，所需原料簡單便宜，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)品純度高，產(chǎn)率高，易于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，能充分滿足醫(yī)學(xué)試驗(yàn)和臨床使用的需求。
本發(fā)明所述的一種吡咯雜環(huán)生物堿aldisin的全合成方法，包括以下步驟A.2-三氯乙酰基吡咯的合成以吡咯為起始原料，經(jīng)酰基化反應(yīng)生成2-三氯乙?；量籅.N-(2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸甲酯的合成2-三氯乙?；量┡cβ-丙氨酸甲酯進(jìn)行氯仿反應(yīng)，制得N-(2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸甲酯；C.N-(2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸的合成步驟B所得產(chǎn)物經(jīng)水解得N-(2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸；D.Aldisin的合成步驟C所得產(chǎn)物在三氯氧磷作用下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，生成吡咯雜環(huán)生物堿aldisin。
所述的步驟A中，將吡咯與無水乙醚混合均勻，攪拌下緩慢滴加三氯乙酰氯的無水乙醚溶液，20～25℃攪拌3～4小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)；攪拌下緩慢滴加K2CO3的水溶液，停止反應(yīng)，分出醚層；水層用乙醚萃取，合并有機(jī)相，用無水Na2SO4干燥過夜；過濾除去Na2SO4，蒸餾濾液回收乙醚，剩余物用正己烷重結(jié)晶，得灰色片狀2-三氯乙?；量?。
所述的步驟B中N-(2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸甲酯的合成方法是15～35℃條件下，以乙酸乙酯為溶劑，2-三氯乙?；量┡cβ-丙氨酸甲酯進(jìn)行氯仿反應(yīng)，2-三氯乙?；量┡cβ-丙氨酸甲酯的摩爾比為1.0∶1.0～1.3，氯仿反應(yīng)時(shí)間為2～8小時(shí)，制得N-(2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸甲酯。
所述的步驟B中，終止反應(yīng)后減壓旋蒸回收乙酸乙酯，得黃棕色固體剩余物，用95％乙醇重結(jié)晶，得淺棕色片狀N-(2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸甲酯。
所述的步驟C中N-(2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸的合成方法是20～25℃條件下，步驟B的產(chǎn)物N-(2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸甲酯加到10～15％NaOH水溶液和乙醇中，乙醇與NaOH水溶液的體積比為1.0∶2.0～3.0，攪拌反應(yīng)1～4小時(shí)，水解制得N-(2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸。
所述的步驟C中，滴加10％鹽酸至微酸性以終止水解反應(yīng)，過濾除去不溶物，水溶液用乙酸乙酯萃取，無水Na2SO4干燥萃取液；減壓旋蒸回收乙酸乙酯，固體剩余物用95％乙醇重結(jié)晶，得棕色棱形N-(2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸晶體。
所述的步驟D中Aldisin的合成方法是步驟C的產(chǎn)物N-(2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸加到三氯氧磷中，N-(2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸與三氯氧磷的摩爾比為1.0∶80.0～110.0，加熱至回流狀態(tài)進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，環(huán)化反應(yīng)時(shí)間為20～60分鐘，制得吡咯雜環(huán)生物堿aldisin。
所述的步驟D中，反應(yīng)物冷卻至40～50℃，攪拌下滴加10％NaOH水溶液至中性，用乙醚萃取，無水Na2SO4干燥萃取液，蒸餾回收乙醚，剩余物用DMF-乙醇重結(jié)晶，得淺黃色吡咯雜環(huán)生物堿aldisin晶體。
吡咯雜環(huán)生物堿aldisin為淺黃色晶體0.78g，產(chǎn)率47.6％，熔點(diǎn)268～270℃，與文獻(xiàn)1(徐效華，姚廣民，孔垂華等，有機(jī)化學(xué)，2003，23，953～957)及文獻(xiàn)2(Francis J.Schmitz；Sarath P.Gunasekera；Vijai Lakshmi；et al，J.Nat.Prod.，1985，48(1)，47-53)一致。
本發(fā)明所得的吡咯雜環(huán)生物堿aldisin的表征如下1H NMR(DMSO，500MHz)12.08(brs，1H)，8.24(brs，1H)，6.97(t，J＝2.5，1H)，6.55(1H，t，3J＝2.5，)，3.37～3.34(m，2H)，2.71～2.69(m，2H)。
IR(KBr)ν3425，3213，3068，1664，1553，1478，1267 cm-1。FABMS m/z(％)165([M+1]+，36)。Anal.Calcd.for C8H8O2N2C 58.53，H 4.912，N 17.06；Found
C58.39，H 4.965，N 17.07。
與之對(duì)照，文獻(xiàn)1(徐效華，姚廣民，孔垂華等，有機(jī)化學(xué)，2003，23，953～957)的表征值為1H NMR(DMSO，500MHz)12.15(brs，1H)，8.3(t，J＝5.0，1H)，6.98(t，J＝2.5，1H)，6.55(1H，t，3J＝2.5，)，3.36～3.33(m，2H)，2.72～2.68(m，2H)。
IR(KBr)υ/cm-13450，3220，3080，1662，1650，1638，1478。
Ms 70eV，low resolution，m/z(％)165(M+，60％)。
與現(xiàn)有合成方法比較，本發(fā)明所述的全合成方法以吡咯代替2-吡咯甲酸為起始原料，經(jīng)四步反應(yīng)合成目標(biāo)化合物，所需原料簡單易得，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時(shí)間短，成本低，操作簡便安全，產(chǎn)品純度高，產(chǎn)率為36.6％(以起始原料吡咯計(jì))。
本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)(1)以價(jià)格相對(duì)較廉的吡咯代替價(jià)格昂貴的2-吡咯甲酸為原料，原料簡單易得，生產(chǎn)成本大為降低；(2)中間產(chǎn)物2-三氯乙?；量?duì)水不敏感，在室溫下為穩(wěn)定化合物，易于存放；(3)中間產(chǎn)物2-三氯乙酰基吡咯是高活性?；噭?，能在溫和條件下與含氨基化合物經(jīng)氯仿反應(yīng)生成酰胺，從而使本發(fā)明的反應(yīng)條件較現(xiàn)有技術(shù)更為溫和；(4)以無毒性的乙酸乙酯代替毒性大的甲苯為反應(yīng)溶劑；(5)三氯氧磷為液體，反應(yīng)物易分散，因而能均勻反應(yīng)；(6)總產(chǎn)率較高，達(dá)36.6％，現(xiàn)有方法僅為28％。


圖1為吡咯雜環(huán)生物堿aldisin的全合成方法的工藝流程圖。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合附圖和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
如圖1所示，I為N-(2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸甲酯，II為N-(2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸，III為Aldisin。圖中顯示了本發(fā)明所述的吡咯雜環(huán)生物堿aldisin的全合成方法的四個(gè)步驟。
實(shí)施例一(1)2-三氯乙?；量┑暮铣?.5g(55mmol)新蒸吡咯，30mL無水乙醚，混合均勻，攪拌下緩慢滴10g(55mmol)三氯乙酰氯的20mL無水乙醚溶液，0.5小時(shí)內(nèi)滴加完畢，室溫下攪拌3小時(shí)。停止反應(yīng)，攪拌下緩慢滴加4.5g K2CO3的30mL水溶液，分出醚層；水層用15mL乙醚萃取，合并有機(jī)相，用無水Na2SO4干燥過夜。過濾除去Na2SO4。濾液經(jīng)蒸餾回收乙醚，剩余物用正己烷重結(jié)晶，得灰色片狀2-三氯乙?；量?.82g，產(chǎn)率84％，熔點(diǎn)74～75℃。(產(chǎn)率指標(biāo)及物理性質(zhì)均與文獻(xiàn)[Denis M.Bailey；Robert E.Johnson；and Noel F.Albertson，Org.Syn.，Vol.51，1971，100.]相符)(2)N-(2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸甲酯(I)的合成50mL圓底燒瓶中加入2.06gβ-丙氨酸甲酯、4.25g 2-三氯乙?；量┖?0mL乙酸乙酯，15℃下磁力攪拌反應(yīng)8小時(shí)。減壓旋蒸回收乙酸乙酯，得黃棕色固體剩余物，用95％乙醇重結(jié)晶，得淺棕色片狀N-(2-吡咯甲酰基)-β-氨基丙酸甲酯晶體3.57g，產(chǎn)率91％，熔點(diǎn)134～135℃。
(3)N-(2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸(II)的合成N-(2-吡咯甲?；?-β-氨基丙酸甲酯晶體2.94g，10％NaOH水溶液20mL，乙醇10mL，室溫下攪拌4小時(shí)，滴加10％鹽酸至微酸性，過濾除去不溶物，水溶液用乙酸乙酯萃取，無水Na2SO4干燥；減壓旋蒸回收乙酸乙酯，固體剩余物用95％乙醇重結(jié)晶，得棕色棱形N-(2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸晶體2.58g，產(chǎn)率94.4％，熔點(diǎn)149～150℃。
(4)Aldisin(III)的合成50mL二口瓶，裝上帶CaCl2干燥管的回流冷凝管，加入7.3mL三氯氧磷，和1.82g N-(2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸晶體，加熱回流30分鐘；反應(yīng)物冷卻至40℃，加入到50g碎冰-水中，攪拌下滴加10％NaOH水溶液至中性，用乙醚萃取，無水Na2SO4干燥，蒸餾回收乙醚，剩余物用DMF-乙醇重結(jié)晶，得淺黃色Aldisin晶體0.78g，產(chǎn)率47.6％，熔點(diǎn)268～270℃。
實(shí)施例二(1)2-三氯乙?；量┑暮铣膳c實(shí)施例一相同(2)N-(2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸甲酯(I)的合成50mL圓底燒瓶中加入2.27g β-丙氨酸甲酯、4.25g 2-三氯乙酰基吡咯和20mL乙酸乙酯，25℃下磁力攪拌反應(yīng)4小時(shí)。減壓旋蒸回收乙酸乙酯，得黃棕色固體剩余物，用95％乙醇重結(jié)晶，得N-(2-吡咯甲?；?-β-氨基丙酸甲酯晶體3.72g，產(chǎn)率94.9％，熔點(diǎn)134～135℃。
(3)N-(2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸(II)的合成N-(2-吡咯甲酰基)-β-氨基丙酸甲酯晶體2.94g，15％NaOH水溶液20mL，乙醇10mL，室溫下攪拌1小時(shí)，滴加10％鹽酸至微酸性，過濾除去不溶物，水溶液用乙酸乙酯萃取，無水Na2SO4干燥；減壓旋蒸回收乙酸乙酯，固體剩余物用95％乙醇重結(jié)晶，得N-(2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸晶體2.52g，產(chǎn)率92.1％。
(4)Aldisin(III)的合成50mL二口瓶，裝上帶CaCl2干燥管的回流冷凝管，加入7.3 mL三氯氧磷，和1.82g N-(2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸晶體，加熱回流60分鐘；反應(yīng)物冷卻至50℃，加入到50g碎冰-水中，攪拌下滴加10％NaOH水溶液至中性，用乙醚萃取，無水Na2SO4干燥，蒸餾回收乙醚，剩余物用DMF-乙醇重結(jié)晶，得Aldisin晶體0.74g，產(chǎn)率45.2％。
實(shí)施例三(1)2-三氯乙?；量┑暮铣膳c實(shí)施例一相同(2)N-(2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸甲酯(I)的合成50mL圓底燒瓶中加入2.47g β-丙氨酸甲酯、4.25g 2-三氯乙?；量┖?0mL乙酸乙酯，35℃下磁力攪拌反應(yīng)2小時(shí)。減壓旋蒸回收乙酸乙酯，得黃棕色固體剩余物，用95％乙醇重結(jié)晶，得N-(2-吡咯甲?；?-β-氨基丙酸甲酯晶體3.66g，產(chǎn)率93.2％，熔點(diǎn)134～135℃。
(3)N-(2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸(II)的合成
N-(2-吡咯甲酰基)-β-氨基丙酸甲酯晶體2.94g，10％NaOH水溶液20mL，乙醇7mL，室溫下攪拌2小時(shí)，滴加10％鹽酸至微酸性，過濾除去不溶物，水溶液用乙酸乙酯萃取，無水Na2SO4干燥；減壓旋蒸回收乙酸乙酯，固體剩余物用95％乙醇重結(jié)晶，得N-(2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸晶體2.64g，產(chǎn)率96.3％。
(4)Aldisin(III)的合成50mL二口瓶，裝上帶CaCl2干燥管的回流冷凝管，加入7.3mL三氯氧磷，和1.82g N-(2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸晶體，加熱回流20分鐘；反應(yīng)物冷卻至45℃，加入到50g碎冰-水中，攪拌下滴加10％NaOH水溶液至中性，用乙醚萃取，無水Na2SO4干燥，蒸餾回收乙醚，剩余物用DMF-乙醇重結(jié)晶，得Aldisin晶體0.66g，產(chǎn)率40.3％。
實(shí)施例四(1)2-三氯乙?；量┑暮铣膳c實(shí)施例一相同(2)N-(2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸甲酯(I)的合成50mL圓底燒瓶中加入2.68g β-丙氨酸甲酯、4.25g 2-三氯乙?；量┖?0mL乙酸乙酯，25℃下磁力攪拌反應(yīng)1小時(shí)。減壓旋蒸回收乙酸乙酯，得黃棕色固體剩余物，用95％乙醇重結(jié)晶，得N-(2-吡咯甲?；?-β-氨基丙酸甲酯晶體3.62g，產(chǎn)率92.2％，熔點(diǎn)134～135℃。
(3)N-(2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸(II)的合成N-(2-吡咯甲?；?-β-氨基丙酸甲酯晶體2.94g，15％NaOH水溶液20mL，乙醇10mL，室溫下攪拌4小時(shí)，滴加10％鹽酸至微酸性，過濾除去不溶物，水溶液用乙酸乙酯萃取，無水Na2SO4干燥；減壓旋蒸回收乙酸乙酯，固體剩余物用95％乙醇重結(jié)晶，得N-(2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸晶體2.62g，產(chǎn)率95.6％。
(4)Aldisin(III)的合成50mL二口瓶，裝上帶CaCl2干燥管的回流冷凝管，加入10mL三氯氧磷，和1.82g N-(2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸晶體，加熱回流20分鐘；反應(yīng)物冷卻至45℃，加入到50g碎冰-水中，攪拌下滴加10％NaOH水溶液至中性，用乙醚萃取，無水Na2SO4干燥，蒸餾回收乙醚，剩余物用DMF-乙醇重結(jié)晶，得Aldisin晶體0.71g，產(chǎn)率43.3％。
權(quán)利要求
1.一種吡咯雜環(huán)生物堿aldisin的全合成方法，包括以下步驟A.2-三氯乙?；量┑暮铣梢赃量槠鹗荚?，經(jīng)?；磻?yīng)生成2-三氯乙酰基吡咯；B.N-(2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸甲酯的合成2-三氯乙酰基吡咯與β-丙氨酸甲酯進(jìn)行氯仿反應(yīng)，制得N-(2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸甲酯；C.N-(2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸的合成步驟B所得產(chǎn)物經(jīng)水解得N-(2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸；D.Aldisin的合成步驟C所得產(chǎn)物在三氯氧磷作用下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，生成吡咯雜環(huán)生物堿aldisin。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡咯雜環(huán)生物堿aldisin的全合成方法，其特征在于，所述的步驟B中N-(2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸甲酯的合成方法是15～35℃條件下，以乙酸乙酯為溶劑，2-三氯乙?；量┡cβ-丙氨酸甲酯進(jìn)行氯仿反應(yīng)，2-三氯乙?；量┡cβ-丙氨酸甲酯的摩爾比為1.0∶1.0～1.3，氯仿反應(yīng)時(shí)間為2～8小時(shí)，制得N-(2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸甲酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡咯雜環(huán)生物堿aldisin的全合成方法，其特征在于，所述的步驟C中N-(2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸的合成方法是20～25℃條件下，步驟B的產(chǎn)物N-(2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸甲酯加到10～15％NaOH水溶液和乙醇中，乙醇與NaOH水溶液的體積比為1.0∶2.0～3.0，攪拌反應(yīng)1～4小時(shí)，水解制得N-(2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡咯雜環(huán)生物堿aldisin的全合成方法，其特征在于，所述的步驟D中Aldisin的合成方法是步驟C的產(chǎn)物N-(2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸加到三氯氧磷中，N-(2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸與三氯氧磷的摩爾比為1.0∶80.0～110.0，加熱至回流狀態(tài)進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，環(huán)化反應(yīng)時(shí)間為20～60分鐘，制得吡咯雜環(huán)生物堿aldisin。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡咯雜環(huán)生物堿aldisin的全合成方法，其特征在于所述的步驟A中，將吡咯與無水乙醚混合均勻，攪拌下緩慢滴加三氯乙酰氯的無水乙醚溶液，20～25℃攪拌3～4小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)；攪拌下緩慢滴加K2CO3的水溶液，停止反應(yīng)，分出醚層；水層用乙醚萃取，合并有機(jī)相，用無水Na2SO4干燥過夜；過濾除去Na2SO4，蒸餾濾液回收乙醚，剩余物用正己烷重結(jié)晶，得灰色片狀2-三氯乙?；量?br> 6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的吡咯雜環(huán)生物堿aldisin的全合成方法，其特征在于所述的步驟B中，終止反應(yīng)后減壓旋蒸回收乙酸乙酯，得黃棕色固體剩余物，用95％乙醇重結(jié)晶，得淺棕色片狀N-(2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸甲酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的吡咯雜環(huán)生物堿aldisin的全合成方法，其特征在于所述的步驟C中，滴加10％鹽酸至微酸性以終止水解反應(yīng)，過濾除去不溶物，水溶液用乙酸乙酯萃取，無水Na2SO4干燥萃取液；減壓旋蒸回收乙酸乙酯，固體剩余物用95％乙醇重結(jié)晶，得棕色棱形N-(2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸晶體。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的吡咯雜環(huán)生物堿aldisin的全合成方法，其特征在于所述的步驟D中，反應(yīng)物冷卻至40～50℃，攪拌下滴加10％NaOH水溶液至中性，用乙醚萃取，無水Na2SO4干燥萃取液，蒸餾回收乙醚，剩余物用DMF-乙醇重結(jié)晶，得淺黃色吡咯雜環(huán)生物堿aldisin晶體。
全文摘要
本發(fā)明涉及生物堿化合物的合成，公開了一種吡咯雜環(huán)生物堿aldisin的全合成方法。本發(fā)明以吡咯為起始原料，經(jīng)?；磻?yīng)生成2－三氯乙酰基吡咯，2－三氯乙?；量┡cβ－丙氨酸甲酯反應(yīng)制得N－(2－吡咯甲酰基)－β－丙氨酸甲酯，產(chǎn)物經(jīng)水解得N－(2－吡咯甲?；?－β－丙氨酸，后者在三氯氧磷作用下生成吡咯雜環(huán)生物堿aldisin。采用本發(fā)明所述的新合成工藝，所需原料簡單便宜，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)品純度高，產(chǎn)率高，易于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，能充分滿足醫(yī)學(xué)試驗(yàn)和臨床使用的需求。
文檔編號(hào)C07D487/00GK1554657SQ20031011758
公開日2004年12月15日 申請(qǐng)日期2003年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月29日
發(fā)明者曾向潮, 徐石海 申請(qǐng)人:暨南大學(xué)