專利名稱：作為抗微生物劑的n－磺?；?－亞甲基氨基－3－羥基－2－吡啶酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一些用作抗微生物劑的N-磺?；?4-亞甲基氨基-3-羥基-2-吡啶酮類化合物。
背景技術(shù)：
化學(xué)和醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)描述了據(jù)稱具有抗微生物性的化合物，即該化合物能夠破壞或抑制微生物(如細(xì)菌)的生長(zhǎng)或繁殖。例如，上述抗菌劑和其它抗微生物劑描述于“Antibiotics，Chemotherapeutics，andAntibacterial Agents for Disease Control”(M.Grayson，編輯，1982)，以及E.Gale等人的“The Molecular Basis of AntibioticAction”第二版(1981)。
這些抗菌劑的作用機(jī)理是不同的。一個(gè)值得注意的機(jī)理是細(xì)菌的氨基肽酶(bMAP)抑制劑的作用。bMAP抑制作用在抗傳染中心區(qū)域中是重要的治療目標(biāo)，因?yàn)樗婕俺墒斓鞍踪|(zhì)的轉(zhuǎn)錄，并且被保存在已知的病原細(xì)菌中。因此，這種酶的抑制作用將促使廣譜抗微生物劑的發(fā)展。
許多對(duì)生產(chǎn)改善的抗微生物劑的嘗試得到可疑的結(jié)果。實(shí)際上，很少具有以下性質(zhì)的抗微生物劑被生產(chǎn)出該抗微生物劑根據(jù)其抗微生物活性譜，在臨床上是可接受的、可避免微生物產(chǎn)生抵抗力，并符合藥理學(xué)的。因此繼續(xù)需要可有效地阻抗有抵抗力的微生物的廣譜抗微生物劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了多個(gè)化合物，該化合物是有效的bMAP抑制劑并可有效地用于治療微生物感染。具體地講，本發(fā)明涉及具有如下化學(xué)式(I)結(jié)構(gòu)的化合物
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及使用如式(I)化合物的方法，其用于對(duì)需要治療個(gè)體微生物感染的治療。
另一方面提供制備式(I)化合物的方法。
所有引用的文獻(xiàn)的相關(guān)部分均引入本文以供參考；任何文獻(xiàn)的引用不可解釋為對(duì)是其可作為本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)的認(rèn)可。
具體實(shí)施例方式
I.術(shù)語(yǔ)和定義下面是本文所用術(shù)語(yǔ)的定義目錄“?；被颉棒驶笔怯婶人崛コu基的基團(tuán)(即，R-C(＝O)-)。優(yōu)選的?；鶊F(tuán)包括(例如)乙酰基、甲?；捅；?br> “烷基”是具有1至15個(gè)、優(yōu)選1至10個(gè)、更優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的飽和烴鏈?！版溝┗笔蔷哂兄辽僖粋€(gè)(優(yōu)選只有一個(gè))碳碳雙鍵，且具有2至15個(gè)、優(yōu)選2至10個(gè)、更優(yōu)選2至4個(gè)碳原子的烴鏈。“炔基”是具有至少一個(gè)(優(yōu)選只有一個(gè))碳碳三鍵，且具有2至15個(gè)、優(yōu)選2至10個(gè)、更優(yōu)選2至4個(gè)碳原子的烴鏈。烷基、鏈烯基和炔基鏈(統(tǒng)稱為“烴鏈”)可以是直鏈或支鏈的，并且可以是未取代或取代的。優(yōu)選的支鏈烷基、鏈烯基和炔基鏈具有一個(gè)或兩個(gè)支鏈，優(yōu)選一個(gè)支鏈。優(yōu)選的鏈?zhǔn)峭榛?。烷基、鏈烯基和炔基烴鏈各自可以是未取代的，或者可以被1至4個(gè)取代基取代；當(dāng)其被取代時(shí)，優(yōu)選的鏈?zhǔn)且?、二或三取代的。烷基、鏈烯基和炔基烴鏈各自可以被鹵素、羥基、芳氧基(例如苯氧基)、雜芳氧基、酰氧基(例如乙酰氧基)、羧基、芳基(例如苯基)、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、螺環(huán)、氨基、酰氨基、酰氨基、酮基、硫代酮基、氰基或其任何組合取代。優(yōu)選的烴基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、乙烯基、烯丙基、丁烯基和外甲烯基。
同時(shí)，如本文所述“低級(jí)”烷基、烯烴或炔烴部分(例如，“低級(jí)烷基”)，在為烷基的情況下，為含有1至6個(gè)，優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的鏈；并且在為烯烴或炔烴的情況下，為2至6個(gè)，優(yōu)選2至4個(gè)碳原子的鏈。
“烷氧基”是具有烴鏈取代基的氧基，其中烴鏈?zhǔn)峭榛蜴溝┗?即，-O-烷基或-O-鏈烯基)。優(yōu)選的烷氧基包括(例如)甲氧基、乙氧基、丙氧基和烯丙氧基。
“芳基”是芳族烴環(huán)。芳基環(huán)是單環(huán)或稠合的雙環(huán)系。單環(huán)芳基環(huán)在環(huán)中含有6個(gè)碳原子。單環(huán)芳基環(huán)也指苯基環(huán)。雙環(huán)芳環(huán)在環(huán)中包含8至17個(gè)碳原子，優(yōu)選9至12個(gè)碳原子。雙環(huán)芳環(huán)包括的環(huán)系中，一個(gè)環(huán)是芳基，而另一個(gè)環(huán)是芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。優(yōu)選的雙環(huán)芳基環(huán)包括與5-、6-或7-元環(huán)稠合的5-、6-或7-元環(huán)。芳基環(huán)可以是未取代的或者在環(huán)上被1至4個(gè)取代基取代。芳基可以被如下基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、酰氨基、烷基、雜烷基、鹵代烷基、苯基、芳氧基、烷氧基、雜烷氧基、氨甲?；?、鹵代烷基、亞甲二氧基、雜芳氧基，或它們的任意組合。優(yōu)選的芳基環(huán)包括萘基、甲苯基、二甲苯基和苯基。最優(yōu)選的芳基環(huán)基是苯基。
“芳氧基”為有一個(gè)芳基取代基的氧基(即，-O-芳基)。優(yōu)選的芳氧基包括(例如)苯氧基、萘氧基、甲氧基苯氧基和亞甲二氧基苯氧基。
“環(huán)烷基”是飽和或不飽和烴環(huán)。環(huán)烷基環(huán)不是芳族的。環(huán)烷基環(huán)是單環(huán)，或者是稠合、螺環(huán)或橋雙環(huán)系。單環(huán)烷基環(huán)在環(huán)中包含為約3至約9個(gè)、優(yōu)選3至7個(gè)碳原子。雙環(huán)烷基的環(huán)中包含7至17個(gè)碳原子、優(yōu)選7至12個(gè)碳原子。優(yōu)選的雙環(huán)烷基環(huán)包括與5-、6-或7-元環(huán)稠合的4-、5-、6-或7-元環(huán)。環(huán)烷基環(huán)可以是未取代的，或者可以在環(huán)上被1至4個(gè)取代基取代。環(huán)烷基可以被鹵素、氰基、烷基、雜烷基、鹵代烷基、苯基、酮基、羥基、羧基、氨基、酰氨基、芳氧基、雜芳氧基或其任何組合取代。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)包括環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
“鹵原子”或“鹵素”是氟、氯、溴或碘。優(yōu)選的鹵素是氟、氯和溴；典型地更優(yōu)選氯和氟，尤其是氟。
“鹵代烷基”是被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基所取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴。優(yōu)選C1-C12的鹵代烷基；更優(yōu)選C1-C6的鹵代烷基；還更優(yōu)選C1-C3的鹵代烷基。優(yōu)選的鹵素取代基是氟和氯。最優(yōu)選的鹵代烷基是三氟甲基。
“雜原子”為氮、硫或氧原子。含有多于一個(gè)雜原子的基團(tuán)可以包括不同的雜原子。
“雜烷基”是含有碳和至少一個(gè)雜原子的飽和或不飽和鏈，其中沒有兩個(gè)雜原子是相鄰的。雜烷基鏈在鏈中包含2至15個(gè)組成原子(碳原子和雜原子)，優(yōu)選2至10個(gè)、更優(yōu)選2至5個(gè)組成原子。例如，烷氧基(即-O-烷基或-O-雜烷基)包括在雜烷基中。雜烷基鏈可以是直鏈或支鏈的。優(yōu)選的支鏈雜烷基具有一個(gè)或兩個(gè)支鏈，優(yōu)選具有一個(gè)支鏈。優(yōu)選的雜烷基是飽和的。不飽和雜烷基具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵，和/或一個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵。優(yōu)選的不飽和雜烷基具有一或兩個(gè)雙鍵或一個(gè)三鍵，更優(yōu)選具有一個(gè)雙鍵。雜烷基鏈可以是未取代的，或者被1至4個(gè)取代基取代。優(yōu)選的取代的雜烷基是一-、二-或三-取代的。雜烷基可以被低級(jí)烷基、鹵代烷基、鹵素、羥基、芳氧基、雜芳氧基、酰氧基、羧基、單環(huán)芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、螺環(huán)基、氨基、酰氨基、酰氨基、酮基、硫代酮基、氰基或其任何組合取代。
“雜芳基”指在環(huán)中包含碳原子和1至約6個(gè)雜原子的芳環(huán)。雜芳基環(huán)是單環(huán)或稠合的雙環(huán)系。單環(huán)雜芳基環(huán)包含約5至約9個(gè)組成原子(碳原子和雜原子)、優(yōu)選5或6個(gè)組成原子。雙環(huán)雜芳基環(huán)包含8至17個(gè)組成原子，優(yōu)選8至12個(gè)組成原子。雙環(huán)雜芳基環(huán)包括的環(huán)系中，一個(gè)環(huán)是雜芳基，并且其它環(huán)是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。優(yōu)選的雙環(huán)雜芳基環(huán)系包括與5-、6-或7-元環(huán)稠合的5-、6-或7-元環(huán)。雜芳基環(huán)可以是未取代的，或者可以在環(huán)上被1至4個(gè)取代基取代。雜芳基可以被鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、酰氨基、烷基、雜烷基、鹵代烷基、苯基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基或其任何組合取代。優(yōu)選的雜芳基環(huán)包括但不限于下列環(huán)
呋喃 噻吩 吡咯 吡唑 咪唑 噁唑異噁唑 異噻唑噻唑1，2，5-噻二唑1，2，3-三唑1，3，4-噻二唑呋咱 1，2，3-噻二唑1，2，4-噻二唑苯并三唑1，2，4-三唑四唑 1，2，4-噁二唑1，3，4-噁二唑1，2，3，4-噁三唑1，2，3，4-噻三唑1，2，3，5-噻三唑 1，2，3，5-噁三唑1，2，3-三嗪1，2，4-三嗪1，2，4，5-四嗪聯(lián)苯并呋喃 吡啶 噠嗪 嘧啶 吡嗪1，3，5-三嗪吲嗪 吲哚 異吲哚 苯并呋喃 苯并噻吩1H-吲唑嘌嶺喹啉 苯并咪唑苯并噻唑 苯并噁唑 蝶啶咔唑 異喹啉 肉啉 酞嗪 喹唑啉 喹喔啉1，8-萘并吡啶 吖啶 吩嗪
“雜芳氧基”是具有雜芳基取代基的氧基(即-O-雜芳基)。優(yōu)選的雜芳氧基包括(例如)吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、唑氧基、噻唑氧基、異唑氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基和苯并噻唑氧基。
“雜環(huán)烷基”指環(huán)中包含碳原子和1至約4個(gè)(優(yōu)選1至3個(gè))雜原子的飽和或不飽和環(huán)。雜環(huán)烷基環(huán)不是芳環(huán)。雜環(huán)烷基環(huán)是單環(huán)，或者是稠合、橋環(huán)或螺雙環(huán)系。單環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)在環(huán)中包含約3至約9個(gè)組成原子(碳原子和雜原子)，優(yōu)選5至7個(gè)組成原子。雙環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)在環(huán)中包含7至17個(gè)組成原子，優(yōu)選7至12個(gè)組成原子。雙環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)包含為約7至約17個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選7至12個(gè)環(huán)原子。雙環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)可以是稠合、螺環(huán)或橋環(huán)系。優(yōu)選的雙環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)包括與5-、6-或7-元環(huán)稠合的5-、6-或7-元環(huán)。雜環(huán)烷基環(huán)可以是未取代的，或者可以在環(huán)上被1至4個(gè)取代基取代。雜環(huán)烷基可以被鹵素、氰基、羥基、羧基、酮基、硫代酮基、氨基、酰氨基、酰基、酰氨基、烷基、雜烷基、鹵代烷基、苯基、烷氧基、芳氧基或其任何組合取代。雜環(huán)烷基上優(yōu)選的取代基包括鹵素和鹵代烷基。優(yōu)選的雜環(huán)烷基環(huán)包括但不限于以下環(huán) 環(huán)氧乙烷吖丙啶氧雜環(huán)丁烷吖丁啶四氫呋喃吡咯烷3H-吲哚1，3-二氧戊環(huán)1，2-二硫戊環(huán)1，3-二硫戊環(huán)4，5-二氫異噁唑2，3-二氫異噁唑4，5-二氫吡唑咪唑啉二氫吲哚 2H-吡咯 吩噁嗪 4H-喹啉 吡唑烷2H-吡喃3，4-二氫-2H-吡喃四氫吡喃2H-苯并吡喃 色酮 苯并二氫吡喃 哌啶 嗎啉4H-1，3-噁嗪6H-1，3-噁嗪
5，6-二氫-4H-1，3-噁嗪 4H-3，1-苯并噁嗪 吩噻嗪 1，3-二氧六環(huán) 頭孢素 哌嗪六氫吖庚因1，3-二噻烷1，4-二氧六環(huán)Punem 香豆素 硫代嗎啉尿嘧啶 胸腺嘧啶 胞嘧啶硫雜環(huán)丁烷 2，3-二氫-1H-異吲哚鄰苯二甲酸1，4-氧硫雜環(huán)己烷1，4-二噻烷六氫噠嗪 1，2-苯并異噻唑啉芐基磺內(nèi)酰胺“螺環(huán)”是烷基或雜烷基的烷基或雜烷基雙自由基取代基，其中所述雙自由基取代基成對(duì)連接，并且其中所述雙自由基取代基形成環(huán)，所述環(huán)包含4至8個(gè)組成原子(碳原子或雜原子)，優(yōu)選5或6個(gè)組成原子。
雖然烷基、雜烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基可如上所述被羥基、氨基和酰氨基所取代，但是下列情況不在本發(fā)明預(yù)想內(nèi)1.烯醇(OH與帶有雙鍵的碳相連)。
2.與帶有雙鍵的碳相連的氨基(除了插烯酰胺之外)。
3.與一個(gè)碳相連的一個(gè)以上的羥基、氨基或酰氨基(除了其中兩個(gè)氮原子與一個(gè)碳原子相連，并且所有這三個(gè)原子均為雜環(huán)烷基環(huán)中的組成原子)。
4.與還連有一個(gè)雜原子的碳原子相連的羥基、氨基或酰氨基。
5.與還連有鹵素的碳原子相連的羥基、氨基或酰氨基。
“藥學(xué)可接受的鹽”為在任何酸性基團(tuán)(如，異羥肟酸或羧酸)下形成的陽(yáng)離子鹽，或在任何堿性基團(tuán)(即，氨基)下形成的陰離子鹽。許多這樣的鹽在本領(lǐng)域內(nèi)是已知的，如描述于世界專利公布87/05297，Johnston等人，1987年9月11日公布。優(yōu)選的陽(yáng)離子鹽包括堿金屬鹽(例如，鈉鹽和鉀鹽)，和堿土金屬鹽(例如，鎂鹽和鈣鹽)以及有機(jī)鹽。優(yōu)選的陰離子鹽包括鹵化物(例如氯化物鹽)、磺酸鹽、羧酸鹽、磷酸鹽等。
該鹽是技術(shù)人員熟知的，并且技術(shù)人員利用本領(lǐng)域的知識(shí)能夠制備任何量的鹽。此外，應(yīng)該承認(rèn)，技術(shù)人員出于溶解度、穩(wěn)定性、易于配制等原因可能優(yōu)選一種鹽，而不優(yōu)選另一種鹽。判定和優(yōu)化這些鹽是屬于技術(shù)人員的實(shí)踐范圍內(nèi)的。
“可生物水解的酰胺”是本發(fā)明的含有異羥肟酸的酰胺化合物，其對(duì)化合物的活性無礙，或者易于經(jīng)動(dòng)物、優(yōu)選哺乳動(dòng)物、更優(yōu)選人類個(gè)體的體內(nèi)轉(zhuǎn)變而得到有藥物活性的化合物。該酰胺衍生物的實(shí)施例為烷氧基酰胺，其中，用烷基置換如式(I)的異羥肟酸的羥基氫；以及酰氧基酰胺，其中用?；?即R-C(＝O)-)置換羥基氫。
“可生物水解的羥基酰亞胺”是本發(fā)明的含有異羥肟酸的酰亞胺化合物，其對(duì)化合物的活性無礙，或者易于經(jīng)動(dòng)物、優(yōu)選哺乳動(dòng)物、更優(yōu)選人類個(gè)體的體內(nèi)轉(zhuǎn)變而得到有藥物活性的化合物。該酰亞胺衍生物的實(shí)施例為，用?；?即R-C(＝O)-)置換如式(I)的異羥肟酸的氨基氫的那些。
“可生物水解的酯”為本發(fā)明的含羧酸的酯化合物，其對(duì)化合物的活性無礙，或者易于經(jīng)動(dòng)物轉(zhuǎn)變而得到有藥物活性的化合物。上述酯包括低級(jí)烷基酯、低級(jí)酰氧基-烷基酯(如乙酸甲酯、乙酸乙酯、氨基甲酸甲酯、三甲基乙酸甲酯和三甲基乙酸乙酯)、內(nèi)酯(如苯酞酯和硫代苯酞酯)、低級(jí)烷氧基酰氧基烷基酯(如甲氧基甲酸甲酯、乙氧基甲酸乙酯和異丙氧基甲酸乙酯)、烷氧基烷基酯、膽堿酯和烷酰氨基烷基酯(如乙酰氨基甲酯)。
“溶劑化物”是通過溶質(zhì)(例如式(I)的化合物)和溶劑(例如，水)組合形成的復(fù)合物。參見J.Honig等人的“The Van Nostrand Chemist′sDictionary”，第650頁(yè)(1953)。如本發(fā)明所用的藥學(xué)可接受的溶劑包括，對(duì)金屬蛋白酶抑制劑的生物活性無礙的那些(例如，水、乙醇、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺，以及其它已知的或技術(shù)人員易于測(cè)定的溶劑)。
術(shù)語(yǔ)“光學(xué)異構(gòu)體”、“立體異構(gòu)體”和“非對(duì)映體”具有標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)公認(rèn)含義(參見，例如，Hawley的“Condensed Chemical Dictionary”第11版)。本發(fā)明化合物的具體受保護(hù)形式及其它衍生物的圖解不意味具有限制性。其它有用的保護(hù)基團(tuán)、鹽形式等的應(yīng)用是在技術(shù)人員的能力之內(nèi)的。
II.化合物本主題發(fā)明涉及符合式(I)的化合物 下面提供尤其優(yōu)選部分的描述，但并不意味著限制本權(quán)利要求的范圍。
R1選自芳基或雜芳基，其可任選地被以下基團(tuán)取代氫、鹵素、氰基、羥基、羧基、酮基、硫代酮基、氨基、?；被Ⅴ；?、酰氨基、苯基、芳氧基烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、螺環(huán)烷基以及它們的組合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是取代的或未被取代的苯基。
每個(gè)R2獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、羧基、酮基、硫代酮基、氨基、酰基氨基、?；?、酰氨基、苯基、芳氧基、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2是氫。
R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基雜烷基、烷基芳基、烷基雜芳基、烷基環(huán)烷基和烷基雜環(huán)烷基；或者R3和R4，和與它們鍵合的氮原子一起結(jié)合形成雜芳基，或雜環(huán)烷基部分，可任選地被至少以下基團(tuán)取代氫、鹵素、氰基、羥基、羧基、酮基、硫代酮基、氨基、?；被Ⅴ；Ⅴ０被?、苯基、芳氧基、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、螺環(huán)烷基以及它們的組合。
R4和R6各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、羧基、酮基、硫代酮基、氨基、?；被?、酰基、酰氨基、苯基、芳氧基、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R4和R6各自為氫。
III.化合物的制備本發(fā)明化合物可通過多種方法制備。在下面的通用反應(yīng)方案中，描述了尤其優(yōu)選的合成方法。(為闡述該反應(yīng)方案而使用的R基團(tuán)不必與為描述式(I)化合物不同方面而使用的各個(gè)R基團(tuán)相關(guān)聯(lián)。換句話說，例如，在式(I)中R1并不代表是與這里的R1相同的部分)。制備本發(fā)明化合物的具體實(shí)施例闡述于第VII部分，見下。
通用方案
在通用方案I中，原料S1是已知的、由已知方法制備或可商購(gòu)。雖然用叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)作為保護(hù)基團(tuán)來闡明S1，但仍可使用任何合適的保護(hù)基團(tuán)。保護(hù)基團(tuán)的實(shí)施例描述于T.Greene的“Protecting Groups in Organic Synthesis”。在醇溶劑中，用堿將S1脫保護(hù)，以得到化合物S2。合適的堿的非限制性實(shí)施例包括正丁基鋰、六甲基二硅基胺鋰(LiHMDS)、六甲基二硅基胺鉀(KHMDS)、二甲基氨基鋰(LDA)。醇溶劑的非限制性實(shí)施例為甲醇。隨后，用磺酰氯試劑將S1磺化。本文所用“磺酰氯試劑”指SO3R1，其中R1為任何合適的部分，該部分包括但并不限于，取代的或未被取代的芳基和雜芳基。這種磺酰氯試劑是已知的，其可由已知方法制備，或者可商購(gòu)?；酋Ｂ仍噭┑姆窍拗菩詫?shí)施例包括對(duì)甲苯磺酰氯。
其次，在醇溶液中，用濃酸選擇性地將S2脫保護(hù)，以得到S3。濃酸的非限制性實(shí)施例為HCl。合適的醇溶劑的非限制性實(shí)施例為乙醇。
最后，用甲?；噭┖桶被噭┓謩e將S3甲?；桶被?。本文所用“甲酰化試劑”指可轉(zhuǎn)移亞甲基單元“CH2”或 的試劑。甲?；噭┑姆窍拗菩詫?shí)施例為多聚甲醛、甲醛、甲酸-甲酰胺、甲酰咪唑、對(duì)硝基甲酸苯酯?？晒┻x擇地，在本申請(qǐng)中，可將任何醛(R-COH)用作甲?；噭?。結(jié)果是，基于所使用的醛，該亞甲基單元被進(jìn)一步支化。這些甲?；噭┛缮藤?gòu)或通過已知方法制備。本文所用“氨化試劑”是指任何如式NHR3的伯胺或如式NR3R4的仲胺。這些胺可商購(gòu)或通過已知方法制備。例如，使用CHEMOFFICE WEBSERVER和CHEMACX數(shù)據(jù)庫(kù)，可以識(shí)別許多這樣的胺。通過本領(lǐng)域熟知的那些方法，可以進(jìn)一步改性這些胺。
這些步驟可以改變，以增加所需產(chǎn)物的收率。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，正確選擇反應(yīng)物、溶劑和溫度是任何成功合成的重要組成部分。確定最佳條件等是常規(guī)的。因此，技術(shù)人員可以利用上述方案的指導(dǎo)合成不同的化合物。
應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員無需進(jìn)一步指導(dǎo)，可以容易地進(jìn)行有機(jī)化合物的標(biāo)準(zhǔn)處理；也就是說，進(jìn)行這樣的處理完全在普通技術(shù)人員的范圍和實(shí)踐中。這些處理包括但不限于將羰基化合物還原成其相應(yīng)的醇，將羥基氧化等，?；?，芳族取代，親電性和親核性反應(yīng)，醚化，酯化作用和皂化等。這些處理的實(shí)施例在標(biāo)準(zhǔn)教科書中有討論，例如March的“Advanced Organic Chemistry”(Wiley)、Carey和Sundberg的“Advanced Organic Chemistry”(第2卷)，且在普通技術(shù)人員所知曉的其它領(lǐng)域中有討論。
當(dāng)另一種潛在的反應(yīng)性分子官能度被隱蔽或保護(hù)時(shí)，技術(shù)人員也可以輕易地判斷哪個(gè)反應(yīng)進(jìn)行得最好，因此就可以避免不需要的副反應(yīng)和/或提高反應(yīng)的收率。普通技術(shù)人員通常利用保護(hù)基增加收率或者避免不希望的反應(yīng)。這些反應(yīng)可見于文獻(xiàn)中，并且也在普通技術(shù)人員的范圍內(nèi)。這些處理的任何實(shí)施例可見于例如，T.Greene的“Protecting Groupsin Organic Synthesis”中。
本發(fā)明的化合物可以有一個(gè)或多個(gè)手性中心。因此，可以選擇性制備相對(duì)另一個(gè)的光學(xué)異構(gòu)體，包括對(duì)映體和非對(duì)映體，例如，利用手性原料、催化劑或溶劑，或可以一次同時(shí)制備兩種立體異構(gòu)體或兩種光學(xué)異構(gòu)體，包括非對(duì)映體和對(duì)映體(外消旋混合物)。由于本發(fā)明的化合物可以以外消旋混合物的形式存在，包括非對(duì)映體和對(duì)映體的光學(xué)異構(gòu)體混合物可以用已知的方法分離，例如手性鹽法、手性色譜法等。
此外，已公知一種光學(xué)異構(gòu)體(包括非對(duì)映體和對(duì)映體)或立體異構(gòu)體可具有許多優(yōu)于其它物質(zhì)的特性。所以，當(dāng)公開和要求本發(fā)明，及公開一種外消旋混合物時(shí)，顯然可設(shè)想也將光學(xué)異構(gòu)體(包括非對(duì)映體和對(duì)映體)或立體異構(gòu)體(基本上不含其它異構(gòu)體)公開并受權(quán)利要求保護(hù)。
IV.使用方法本發(fā)明化合物可用作抗微生物劑。不受理論的束縛，這些化合物可以充當(dāng)bMap活性部位的鈷離子螯合劑。作為螯合劑，這些化合物同樣可以充當(dāng)金屬酶的抑制劑。
V.組合物本發(fā)明組合物包含(a)安全有效量的本發(fā)明化合物；和(b)藥學(xué)可接受的載體。
因此，本發(fā)明化合物可以配制成用于治療微生物感染的藥物組合物?？蓱?yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的藥物配制技術(shù)，例如公開在“Remington′s PharmaceuticalSciences”，Mack Publishing Company，Easton，Pa.最新版中的那些。
式(I)化合物的“安全有效量”是指能在活性位置有效破壞或抑制動(dòng)物體內(nèi)、優(yōu)選哺乳動(dòng)物體內(nèi)、更優(yōu)選人體內(nèi)的微生物生長(zhǎng)或繁殖，而無負(fù)作用(例如毒性、刺激或變應(yīng)性反應(yīng))，且當(dāng)用本發(fā)明的方式使用時(shí)具有合理的效/險(xiǎn)比的劑量。顯然，具體的“安全有效量”將根據(jù)這些因素如治療的具體癥狀、病人的身體狀況、治療持續(xù)時(shí)間、當(dāng)前療法的性能(如果存在)、使用的具體劑型、使用的載體、本發(fā)明式(I)化合物的溶解度和本組合物期望的劑量狀況的不同而異。
除了本發(fā)明的化合物外，本發(fā)明的組合物還包含藥學(xué)可接受的載體。本文所用術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)可接受的載體”指一種或多種相容的固體或液體填充稀釋劑或適于給動(dòng)物、優(yōu)選哺乳動(dòng)物、更優(yōu)選人類給藥的膠囊物質(zhì)。本文所用術(shù)語(yǔ)“相容的”是指組合物的組分能夠與本發(fā)明化合物混合，并且在平常使用情形下彼此沒有產(chǎn)生實(shí)質(zhì)上減少組合物藥物功效的相互作用。當(dāng)然，藥學(xué)可接受的載體必須有足夠高的純度和足夠低的毒性以使得它們適于給治療中的動(dòng)物、優(yōu)選哺乳動(dòng)物、更優(yōu)選人類給藥。
可用作藥學(xué)可接受的載體或其組分的物質(zhì)的一些實(shí)施例為糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；固體潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸和硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和可可屬油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露糖醇和聚乙二醇；藻酸；乳化劑，例如Tweens；濕潤(rùn)劑，例如月桂基硫酸鈉；著色劑；調(diào)味劑；片劑，穩(wěn)定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱源水；等滲鹽水；和磷酸鹽緩沖溶液。
與本化合物一起使用所選的藥學(xué)可接受的載體基本上取決于化合物的給藥方式。
如果本化合物被注射，優(yōu)選的藥學(xué)可接受的載體是具有與血液相容的懸浮劑的無菌生理鹽水，其pH值調(diào)節(jié)至約7.4。
具體地講，用于系統(tǒng)給藥的藥學(xué)可接受的載體包括糖、淀粉、纖維素及其衍生物、麥芽、明膠、滑石、硫酸鈣、植物油、合成油、多元醇、藻酸、磷酸緩沖溶液、乳化劑、等滲鹽水和無熱源水。優(yōu)選的非腸道給藥載體包括丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。優(yōu)選地，在組合物中用于非腸道給藥的藥學(xué)可接受的載體以所述組合物總重量計(jì)至少為約90％。
本發(fā)明組合物優(yōu)選以單位劑型提供。本文所用術(shù)語(yǔ)“單位劑型”是指，按照良好的醫(yī)學(xué)實(shí)踐，含有適于對(duì)動(dòng)物、優(yōu)選哺乳動(dòng)物、更優(yōu)選人類患者以單次劑量給藥的式(I)化合物的本發(fā)明組合物。這些組合物優(yōu)選包含約5mg至約1000mg，更優(yōu)選約10mg至約500mg，更優(yōu)選約10mg至約300mg的式(I)化合物。
本發(fā)明的組合物可以是各種形式的，適于(例如)口腔、直腸、局部、鼻子、眼睛或非腸道給藥。依據(jù)所需的給藥途徑，可以使用本領(lǐng)域中各種熟知的藥學(xué)可接受的載體。這些載體包括固體或液體填充劑、稀釋劑、水溶助劑、表面活性劑和膠囊包封物質(zhì)?？梢园ㄈ芜x的藥學(xué)可接受的活性物質(zhì)，只要其基本上不干擾式(I)化合物的抑制活性。與式(I)化合物聯(lián)合使用的載體的量應(yīng)足以為每單位劑量式(I)化合物的給藥提供可實(shí)用的物質(zhì)的量。在下列參考文獻(xiàn)中描述了制備適用于本發(fā)明方法的劑型的技術(shù)和組合物，所有這些文獻(xiàn)均引入本文以供參考“ModernPharmaceutics”，第9章和第10章，(Banker和Rhodes編，1979)；Lieberman等，“Pharmaceutical Dosage FormsTablets”(1981)；和Ansel的“Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms”，第2版(1976)。
可以使用各種口服劑型，包括諸如片劑、膠囊、顆粒和散粉的固體劑型。這些口服劑型含有安全有效量的、通常至少約5％、優(yōu)選約25％至約50％的式(I)化合物。片劑可以是壓縮片、研磨片劑、包腸溶衣片、糖衣片、膜包衣片或多層壓縮片，其中含有適合的粘合劑、潤(rùn)滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑、引流劑和熔化劑。液體口服劑型包括水溶液、乳劑、懸浮液、由非泡騰顆粒制成的溶液和/或懸浮液，以及由泡騰顆粒制成的泡騰制劑，其中含有適合的溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、熔化劑、著色劑和調(diào)味劑。
適于制備用于口服給藥的單位劑型的藥學(xué)可接受的載體在本領(lǐng)域中是熟知的。片劑典型地包括作為惰性稀釋劑的與藥物相容的常規(guī)助劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露糖醇、乳糖和纖維素；粘合劑，例如淀粉、明膠和蔗糖；崩解劑，例如淀粉、藻酸和交聯(lián)羧甲基纖維素；潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石。可以使用助流劑，比如二氧化硅來改善粉末混合物的流動(dòng)性?？梢约尤胫珓├鏔D&C染料以美化外觀。甜味劑和調(diào)味劑，例如天冬甜素、糖精、薄荷醇、薄荷和水果香料是適用于咀嚼片的輔劑。膠囊通常包括一種或多種上面公開的固體稀釋劑。選擇載體組分第二考慮的是味道、價(jià)格和架藏穩(wěn)定性，它們不是本發(fā)明目的的關(guān)鍵，且本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以輕易實(shí)現(xiàn)。
口服組合物還包括液體溶液、乳液和懸浮液等。適于制備這類組合物的藥學(xué)可接受的載體在本領(lǐng)域中是熟知的。典型的用于糖漿、酏劑、乳液和懸浮液的載體組分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨醇和水。對(duì)于懸浮液，典型的懸浮劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、AvicelTMRC-591、黃蓍膠和藻酸鈉；典型的潤(rùn)濕劑包括卵磷脂和聚山梨醇80；典型的防腐劑包括對(duì)羥基苯甲酸甲酯和苯甲酸鈉?？诜后w組合物還可以包含一種或多種上述公開的組分，例如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑等。
這些組合物還可以通過常規(guī)方法包衣，典型地使用pH或時(shí)間依賴性包衣，這樣本發(fā)明化合物就在所需局部應(yīng)用的鄰近部位的胃腸道中釋放，或者在不同的時(shí)間釋放以延長(zhǎng)所需的作用時(shí)間。這些劑型典型地包括但不限于一種或多種乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素、Eudragit包衣、蠟和紫膠。
本發(fā)明組合物可以任選地包括其它藥物活性物質(zhì)。
其它適用于遞送本發(fā)明化合物的組合物包括舌下、口腔和鼻腔劑型。這些組合物通常含有一種或多種可溶性填充劑物質(zhì)，例如蔗糖、山梨醇和甘露糖醇；以及粘合劑，例如阿拉伯膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。也可以包括上面公開的助滑劑、潤(rùn)滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧化劑和調(diào)味劑。
本發(fā)明的組合物也可以對(duì)個(gè)體局部給藥，例如通過直接將組合物涂在或噴灑在使用者的表皮或上皮組織上，或通過“貼劑”透皮給藥。這類組合物包括例如乳液、霜膏、溶液、凝膠和固體。這些局部組合物優(yōu)選包括安全有效量的式(I)化合物，通常至少為約0.1％，優(yōu)選約1％至約5％。合適的局部給藥載體優(yōu)選以連續(xù)膜保留在皮膚上，并且不易通過出汗或浸在水中而被除去。通常，本文中的載體實(shí)際上是有機(jī)物且能分散或溶解式(I)化合物。載體可包括藥學(xué)可接受的潤(rùn)膚劑、乳化劑、增稠劑、溶劑等。
VI.給藥方法本發(fā)明還通過給所述個(gè)體施用安全有效量的式(I)化合物，提供了治療人或其它動(dòng)物個(gè)體中微生物感染的方法。
本發(fā)明的組合物可以局部和系統(tǒng)給藥。系統(tǒng)施用包括任何將式(I)化合物引入體內(nèi)組織(例如，透皮、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、舌下、直腸和口服施用)的方法。本發(fā)明的式(I)化合物優(yōu)選口服給藥。
具體的抑制劑給藥劑量和治療持續(xù)時(shí)間，以及治療是局部治療還是系統(tǒng)治療間是相互依賴的。劑量和治療方案也取決于如下因素，如具體使用的式(I)化合物、治療指標(biāo)、式(I)化合物在感染位置達(dá)到最小抑制濃度的能力、使用者個(gè)人屬性(例如體重)、對(duì)治療方案的配合性和任何治療副作用的出現(xiàn)和嚴(yán)重性。
通常，對(duì)于成人(體重大約70公斤)，每天用大約5mg至約3000mg、更優(yōu)選約5mg至約1000mg、更優(yōu)選約10mg至約100mg的式(I)化合物用于系統(tǒng)給藥。應(yīng)該理解，這些劑量范圍僅用于舉例說明，并且每日給藥量可以根據(jù)上述因素調(diào)節(jié)。
系統(tǒng)給藥的優(yōu)選的方法是口服。優(yōu)選每次劑量為約10mg至約1000mg，優(yōu)選約10mg至約300mg。
可以使用局部給藥系統(tǒng)地遞送式(I)化合物，或局部地治療個(gè)體。式(I)化合物的局部給藥量取決于如下因素，如皮膚的敏感性、需治療組織的類型和位置、給藥組合物和載體(如果存在)、具體給藥的式(I)化合物以及需治療的疾病和所期望的系統(tǒng)(區(qū)別于局部)效果的程度。
對(duì)于局部癥狀，優(yōu)選局部給藥。例如，治療眼部微生物感染，可用眼藥水或氣溶膠制劑直接應(yīng)用到受感染的眼睛上。對(duì)于治療角膜，本發(fā)明的化合物也可配制成凝膠、滴劑或油膏劑，或摻入膠原或親水性聚合物外殼中。本物質(zhì)也可以作為隱形眼鏡或貯液器或作為結(jié)膜制劑插入。對(duì)于治療皮膚的微生物感染，本化合物可以包含在凝膠、糊劑、軟膏或油膏劑中進(jìn)行定點(diǎn)或局部應(yīng)用。對(duì)于治療口腔感染，本化合物可以包含在凝膠、糊劑、口腔洗液或植入物中進(jìn)行定點(diǎn)應(yīng)用。因此，治療方式反映癥狀的性質(zhì)，在本領(lǐng)域中可獲得適于任何選定方式的制劑。
當(dāng)然，在前面所有描述中，為適應(yīng)指標(biāo)，本發(fā)明化合物可以單獨(dú)給藥或者以混合物的形式給藥，并且該組合物還可以包括另外的藥物或賦形劑。
VII.實(shí)施例-化合物的制備下列基本結(jié)構(gòu)和圖表表示根據(jù)本文下述方法制備的實(shí)施例1-8化合物的結(jié)構(gòu)。為闡述該化合物實(shí)施例而使用的R或X基團(tuán)不必與本權(quán)利要求中為描述式(I)不同部分而使用的各個(gè)R和X基團(tuán)相關(guān)聯(lián)。
A.優(yōu)選的中間體3-羥基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡啶-2-酮的合成 將3-叔丁基二甲基硅烷氧基-1H-吡啶-2-酮(1個(gè)當(dāng)量)(Posner等人“J.Org.Chem.”1992，57，4088.)在THF(10mL)中冷卻至-78℃，并用正丁基鋰(1.6M己烷溶液，1.1個(gè)當(dāng)量)處理。將該溶液在-78℃下攪拌20分鐘，之后加入對(duì)甲苯磺酰氯(1.1個(gè)當(dāng)量)?？蓪⒃撊芤?，在超過一個(gè)小時(shí)的時(shí)間里，加熱至室溫，再加入水(10mL)結(jié)束反應(yīng)，用EtOAc(3x)萃取，鹽水洗滌(1x)，干燥(Na2SO4)并濃縮。將剩余物放入乙醇(10mL)中并用濃HCl(2mL)處理。將該混合物攪拌1小時(shí)，除去溶劑得到所期望的白色固體狀化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ2.43(s，3H)，6.14(t，J＝6.9Hz，1H)，6.76(dd，J＝7.65Hz，1.5Hz，1H)，7.18(dd，J＝6.6Hz，1.8Hz，1H)，7.32(d，J＝7.3Hz，2H)，7.98(d，J＝7.9Hz，2H)。
B.吡啶酮，甲醛和胺之間的三組分結(jié)合的一般方法為將步驟A的吡啶酮中間體(1個(gè)當(dāng)量)，HCOH或醛(2.2個(gè)當(dāng)量)一起加入無水乙醇(10mL)中并攪拌30分鐘。加入胺(2.2個(gè)當(dāng)量)，攪拌12小時(shí)，接著將其濃縮。將殘余物溶解在乙醇(10mL)中并經(jīng)HPLC(水/乙腈/0.1％三氟乙酸(TFA))純化。該產(chǎn)品作為TFA鹽被分離(除非另外指明)。產(chǎn)率為75-95％。
實(shí)施例13-羥基-4-吡咯烷-1-基甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡啶-2-酮1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.87(m，2H)，1.99(m，2H)，2.44(s，3H)，3.09(m，2H)，3.40(m，2H)，4.19(s，2H)，6.51(d，J＝7.5Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76(d，J＝7.5Hz，1H)，7.98(d，J＝8.1Hz，1H)，9.93(寬s，1H)；19F NMR(252MHz，DMSO)δ88.4；13C NMR(75MHz，DMSO)δ21.5，22.7，50.5，53.7，108.7，118.6，119.4，128.4，129.7，130.1，133.1，146.8，147.7，156.2；ES MS(M+1)349.25；C17H20N2O4S的HRMS計(jì)算值為348.42；實(shí)驗(yàn)值(M+1)為349.42。
實(shí)施例23-羥基-4-噻唑烷-3-基甲基-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡啶-2-酮1H NMR(300MHz，DMSO)δ2.43(s，3H)，2.94(t，J＝6.6MHz，2H)，3.18(t，J＝6.0Hz，2H)，3.66(s，2H)，4.12(s，2H)，6.51(d，J＝7.5Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76(d，J＝7.5Hz，1H)，7.98(d，J＝8.1Hz，1H)；19F NMR(252MHz，DMSO)δ87.9；13C NMR(75MHz，DMSO)δ21.5，21.9，24.6，25.8，50.3，51.6，108.7，118.6，120.8，129.7，130.1，133.1，146.9，148.1，156.1，158.4，158.8；ES MS(M+1)367.18；C16H18N2O4S2的HRMS計(jì)算值為366.46；實(shí)測(cè)值(M+1)為367.43。
實(shí)施例34-氮雜環(huán)辛烷-1-基甲基-3-羥基-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡啶-2-酮1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.59(m，10H)，2.44(s，3H)，3.17(m，2H)，3.32(m，2H)，4.15(s，2H)，6.51(d，J＝7.5Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76(d，J＝7.5Hz，1H)，7.98(d，J＝8.1Hz)；19F NMR(252MHz，DMSO)δ88.7；13C NMR(75MHz，DMSO)δ21.5，21.9，23.7，24.6，25.8，50.3，51.6，108.7，118.9，120.8，129.8，130.1，133.1，146.9，148.2，156.1；ES MS(M+1)391.18；C20H26N2O4S的HRMS計(jì)算值為390.18；實(shí)測(cè)值(M+1)為391.23。
實(shí)施例43-羥基-4-[(2-甲氧基乙氨基)甲基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡啶-2-酮1H NMR(300MHz，DMSO)δ2.43(s，3H)，3.12(m，2H)，3.29(s，3H)，3.56(t，J＝5.1Hz，2H)，3.99(s，2H)，6.51(d，J＝7.5Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76(d，J＝7.5Hz，1H)，7.98(d，J＝8.1Hz)；19F NMR(252MHz，DMSO)δ88.6；13C NMR(75MHz，DMSO)δ21.5，43.8，46.2，46.5，58.5，67.2，106.7，119.2，120.2，123.9，128.4，129.7，130.1，133.1，146.8，147.0，156.0；ES MS(M+1)353.12；C16H20N2O5S的HRMS計(jì)算值為352.41；實(shí)測(cè)值(M+1)為353.11。
實(shí)施例53-羥基-4-(4-苯基哌嗪-1-基甲基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡啶-2-酮1H NMR(300MHz，.DMSO)δ2.43(s，3H)，3.13(m，8H)，3.43(s，2H)，6.47(d，J＝7.5Hz，1H)，6.78(t，J＝7.2Hz，1H)，7.219m，2H)，7.50(d，J＝8.1Hz，2H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO)δ21.5，42.6，45.6，46.2，50.8，51.9，109.6，116.4，116.8，117.7，120.6，121.1，129.5，129.6，129.8，130.1，133.2，146.8，149.5，156.1；ES MS(M+1)440.15；C23H25N3O5S的HRMS計(jì)算值為439.53；實(shí)測(cè)值(M+1)為440.16。
實(shí)施例64-[1，4’]聯(lián)哌啶-1’-基甲基-3-羥基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡啶-2-酮1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.43(m，1h)，1.67(m，2H)，1.82(m，4H)，2.19(m，2H)，2.44(s，3H)，2.94(m，4H)，3.39(m，2H)，3.54(m，3H)，4.06(s，2H)，6.47(d，J＝8.1Hz，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，7.73(d，7.8Hz，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，2H)；19F NMR(252MHz，DMSO)δ88.7；13C NMR(75MHz，DMSO)δ21.4，22.9，23.6，48.4，49.5，59.4，109.3，114.8，117.6，120.5，122.7，129.7，130.1，133.1，146.9，148.6，156.2；ES MS(M+1)446.19；C23H31N3O4S的HRMS計(jì)算值為445.58；實(shí)測(cè)值(M+1)為446.21。
實(shí)施例74-[4-(6-氯噠嗪-3-基)]哌嗪-1-基甲基]-3-羥基-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡啶-2-酮1H NMR(300MHz，DMSO)δ2.44(s，3H)，3.17(m，2H)，3.46(m，4H)，4.17(s，2H)，4.45(m，2H)，6.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.04(m，1H)，7.53(m 2H)，7.68(m，2H)，7.98(m，2H)，11.3(寬s，1H)；ES MS(M+1)476.92；C21H25ClN5O4S的HRMS計(jì)算值為475.95；實(shí)測(cè)值(M+1)為476.11。
實(shí)施例84-(芐氨基甲基)-3-羥基-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡啶-2-酮1HNMR(300MHz，DMSO)d 2.44(s，3H)，3.96(s，2H)，4.16(s，2H)，6.69(d，J＝8.1Hz)，7.40(m，7H)，7.52(m，1H)，7.73(d，J＝8.1Hz，1H)，7.97(d，J＝8.1Hz，1H)，9.71(寬s，2H)，10.44(寬s，1H)；ES MS(M+1)396.67；C20H20N2O4S的HRMS計(jì)算值為384.45；實(shí)測(cè)值(M+1)為385.12。
除非另外指明，所有包括數(shù)量、百分比、分?jǐn)?shù)和比例的量被理解為由詞“約”所修飾，并且量并不旨在表示有效數(shù)字。
除非另外說明，冠詞“一個(gè)”和“所述”是指“一個(gè)或多個(gè)”。
在發(fā)明詳述中引用的所有文獻(xiàn)的相關(guān)部分均引入本文以供參考；任何文獻(xiàn)的引用并不可理解為是對(duì)其作為本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)的認(rèn)可。
盡管說明和描述了本發(fā)明的具體實(shí)施方案，但對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見的是，在不背離本發(fā)明的精神和保護(hù)范圍的情況下可作出許多其它的變化和修改。因此有意識(shí)地在附加的權(quán)利要求書中包括本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這些變化和修改。
權(quán)利要求
1.式(1)的化合物 式中a)R1選自芳基或雜芳基，任選地被至少以下基團(tuán)取代氫、鹵素、氰基、羥基、羧基、酮基、硫代酮基、氨基、?；被?、酰基、酰氨基、苯基、芳氧基烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；b)各個(gè)R2獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、羧基、酮基、硫代酮基、氨基、?；被?、酰基、酰氨基、苯基、芳氧基、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、螺環(huán)烷基、以及它們的組合；c)R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基雜烷基、烷基芳基、烷基雜芳基、烷基環(huán)烷基和烷基雜環(huán)烷基；或者R3和R4，和與它們鍵合的氮原子一起結(jié)合形成雜芳基，或雜環(huán)烷基部分，任選地被至少以下基團(tuán)取代氫、鹵素、氰基、羥基、羧基、酮基、硫代酮基、氨基、?；被?、酰基、酰氨基、苯基、芳氧基、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、螺環(huán)烷基、以及它們的組合；或d)R5和R6各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、羧基、酮基、硫代酮基、氨基、?；被Ⅴ；Ⅴ０被?、苯基、芳氧基、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；和e)上式的化合物的光學(xué)異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映體，以及它們的藥學(xué)可接受的鹽、可生物水解的酰胺、酯和酰亞胺。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，R1為取代或未取代的苯基。
3.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，R2為氫。
4.如權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于，R4和R5為氫。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，它選自3-羥基-4-吡咯烷-1-基甲基-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡啶-2-酮；3-羥基-4-噻唑烷-3-基甲基-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡啶-2-酮；4-氮雜環(huán)辛烷-1-基甲基-3-羥基-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡啶-2-酮；3-羥基-4-[(2-甲氧基乙氨基)甲基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡啶-2-酮；3-羥基-4-(4-苯基哌嗪-1-基甲基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡啶-2-酮；4-[1，4’]聯(lián)哌啶基-1’基甲基-3-羥基-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡啶-2-酮；4-[4-(6-氯噠嗪-3-基)哌嗪-1-基甲基]-3-羥基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡啶-2-酮；4-(芐氨基甲基)-3-羥基-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡啶-2-酮。
6.權(quán)利要求1所述的化合物對(duì)于藥物組合物制備的用途，所述藥物組合物用于治療需要治療的患者體內(nèi)的細(xì)菌感染。
7.一種藥物組合物，它包括a)安全有效量的權(quán)利要求1所述的化合物，b)藥學(xué)可接受賦形劑。
8.一種制備式III的化合物的方法 式中a)R1選自芳基或雜芳基，任選地被至少以下基團(tuán)取代氫、鹵素、氰基、羥基、羧基、酮基、硫代酮基、氨基、酰基氨基、酰基、酰氨基、苯基、芳氧基、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、螺環(huán)烷基、以及它們的組合；b)各個(gè)R2獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、羧基、酮基、硫代酮基、氨基、?；被Ⅴ；Ⅴ０被?、苯基、芳氧基、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；c)P1為保護(hù)基團(tuán)；它包括以下步驟(a)提供式II的化合物 式中(i)各個(gè)R2獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、羧基、酮基、硫代酮基、氨基、酰基氨基、?；Ⅴ０被?、苯基、芳氧基、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；(ii)P1為保護(hù)基團(tuán)；(b)在堿存在下，使用磺酰氯試劑將式II的化合物磺化。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，它還包括在醇溶劑中用濃酸將式III的化合物脫保護(hù)以制得式IV的化合物 式中a)R1選自芳基或雜芳基，任選地被至少以下基團(tuán)取代氫、鹵素、氰基、羥基、羧基、酮基、硫代酮基、氨基、酰基氨基、?；?、酰氨基、苯基、芳氧基、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、螺環(huán)烷基、以及它們的組合；b)各個(gè)R2獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、羧基、酮基、硫代酮基、氨基、酰基氨基、酰基、酰氨基、苯基、芳氧基、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，它還包括用甲?；噭┘柞；⒂冒被噭┌被?IV)的化合物以制得式(I)的化合物 式中a)R1選自芳基或雜芳基，其中，所述芳基或雜芳基任選地被至少以下基團(tuán)取代氫、鹵素、氰基、羥基、羧基、酮基、硫代酮基、氨基、?；被?、?；?、酰氨基、苯基、芳氧基、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、螺環(huán)烷基、以及它們的組合；b)各個(gè)R2選自氫、鹵素、氰基、羥基、羧基、酮基、硫代酮基、氨基、酰基氨基、?；?、酰氨基、苯基、芳氧基、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；c)R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基雜烷基、烷基芳基、烷基雜芳基、烷基環(huán)烷基和烷基雜環(huán)烷基；或者R3和R4，和與它們鍵合的氮原子一起結(jié)合形成雜芳基，或雜環(huán)烷基部分，任選地被至少以下基團(tuán)取代氫、鹵素、氰基、羥基、羧基、酮基、硫代酮基、氨基、酰氨基、酰基、酰氨基、苯基、芳氧基、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、螺環(huán)烷基、以及它們的組合；d)R5和R6各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、羧基、酮基、硫代酮基、氨基、酰基氨基、酰基、酰氨基、苯基、芳氧基、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基。
全文摘要
式(I)的化合物可有效地用于治療微生物感染。
文檔編號(hào)C07D401/12GK1708482SQ200380102221
公開日2005年12月14日 申請(qǐng)日期2003年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月9日
發(fā)明者N·C·沃什庫(kù)恩, R.D.布什 申請(qǐng)人:寶潔公司