專利名稱：5－三氟甲基－2’－脫氧尿苷的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及5-三氟甲基-2’-脫氧尿苷的合成方法。
背景技術(shù)：
5-三氟甲基-2’-脫氧尿苷(Trifluridine)，又稱曲氟尿苷或三氟胸苷，在臨床上用作抗病毒藥物，是一種胸苷類似物，干擾DNA合成，對單純皰疹病毒I型和II型引起的原發(fā)性角膜結(jié)膜炎和復(fù)發(fā)性角膜炎有效。同時(shí)它又是制備具有高特異性的抗乙型肝炎病毒作用的化合物5-三氟甲基-2’，3’-二脫氧尿苷(5-trifluoromethyl-2’3’-dideoxyuridine)的重要中間體。5-三氟甲基-2’，3’-二脫氧尿苷由拜耳公司開發(fā)，在中國專利申請92102448.7中，公開了一種合成5-三氟甲基-2’，3’-二脫氧尿苷的方法，它以三氟丙酸乙酯為起始原料，合成中需用到四氯化錫，對環(huán)境易造成污染。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于，提供一種原料易得、合成方法簡便、無污染的新型合成5-三氟甲基-2’-脫氧尿苷的方法。
本發(fā)明公開的5-三氟甲基-2’-脫氧尿苷具有下述式I結(jié)構(gòu) 上述式I化合物由2’-脫氧尿苷(II)為起始原料，由以下所示合成路線得到
化合物II經(jīng)碘化、羥基保護(hù)、三氟甲基化、脫保護(hù)后獲得目的產(chǎn)物I，即從化合物II→V→VI→VII→I，或在碘化前對羥基進(jìn)行預(yù)保護(hù)再進(jìn)行碘化、羥基保護(hù)、三氟甲基化、脫保護(hù)后獲得目的產(chǎn)物I，即從化合物II→III→IV→V→VI→VII→I。
式I化合物的具體制備步驟包括以2’-脫氧尿苷(II)為起始原料，選擇合適的保護(hù)基保護(hù)糖基上的兩個(gè)羥基，一般選擇酯基保護(hù)，如乙酸酯、苯甲酸酯等，其中以乙酸酯為最佳，該步反應(yīng)可以醋酐為酯化劑在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，酸酐本身也可以作為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)可用4-(N，N-二甲氨基)吡啶催化，或在吡啶存在下進(jìn)行酰化反應(yīng)，獲得選擇性羥基保護(hù)的3’5’-雙乙酰-2’-脫氧尿苷(III)，然后與碘在硝酸鈰銨(CAN)及乙腈存在下進(jìn)行碘化反應(yīng)，得5-碘-3’5’-雙乙酰-2’-脫氧尿苷(IV)。通過堿水解得5-碘-2’脫氧尿苷(V)。
化合物II也可直接與碘、硫酸銀反應(yīng)，獲得化合物V。
化合物V與三苯基氯甲烷(Tr-Cl)反應(yīng)，再次獲得選擇性羥基保護(hù)的3’5’-雙三苯甲基-5-碘-2’-脫氧尿苷(VI)，化合物VI與三氟碘甲烷進(jìn)行三氟甲基化反應(yīng)，獲得5-三氟甲基-3’5’-雙三苯甲基-2’-脫氧尿苷(VII)，最后采用酸水解去保護(hù)得到目的產(chǎn)物5-三氟甲基-2’-脫氧尿苷(I)。
其中，化合物(IV)堿水解獲得化合物(V)所采用的堿可以為無機(jī)堿或者有機(jī)堿，無機(jī)堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀；有機(jī)堿包括氨水、二乙氨、三乙氨、甲醇鈉、乙醇鈉等。
其中，化合物(VII)酸水解獲得化合物(I)所采用的酸包括有機(jī)酸和無機(jī)酸，有機(jī)酸包括，C1-6脂肪酸，如甲酸、醋酸、三氟醋酸、丙酸、丁酸等，無機(jī)酸包括稀鹽酸、稀硫酸等。
用本發(fā)明方法獲得的化合物I，再經(jīng)選擇性羥基保護(hù)、鹵代、氫化脫鹵和脫保護(hù)，或者經(jīng)選擇性羥基保護(hù)、選擇性脫氧脫保護(hù)、催化氫化脫保護(hù)即可制得藥物5-三氟甲基-2’，3’-二脫氧尿苷。用本發(fā)明化合物I制得的5-三氟甲基-2’，3’-二脫氧尿苷純度高，操作簡便，合成原料易得，無污染。
下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明方法作進(jìn)一步描述。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 3’，5’-雙乙酰-2’-脫氧尿苷(III)的制備將2’-脫氧尿苷(1.03克，4.5mmol)、醋酐(12毫升)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.4克)加到反應(yīng)瓶中，混合物室溫?cái)嚢柽^夜。減壓濃縮至干，向所得無色固體中加入水，過濾，得3’，5’-雙乙酰-2’-脫氧尿苷產(chǎn)物(1.23克)，產(chǎn)率88％，mp 108-109℃；[α]D2515.5°(c 1.2，CHCl3)。
1H NMR(δ，ppm，CDCl3)2.14(s，6，3’and 5’COCH3)，2.16-2.57(m，2，H-2’，H-2”)，4.35(m，3，H-4’，H-5’，H-5”)，5.14-5.38(m，1，H-3’)，5.80(d，J＝8.0Hz，1，H-5)，6.30(d of d，J＝8 and 6Hz，1，H-1’)，7.52(d，J＝8.0Hz，1，H-6)。
實(shí)施例2 3’，5’-雙乙酰-2’-脫氧尿苷(III)的制備制備方法同實(shí)施例1，其中用吡啶替代4-N，N-二甲基氨基吡啶，反應(yīng)時(shí)間2-3天。
實(shí)施例3 5-碘-3’，5’-雙乙酰-2’-脫氧尿苷(IV)的制備3’，5’-雙乙酰-2’-脫氧尿苷(0.5mmol)，碘(0.6mmol)，CAN(0.25mmol)和乙腈(8毫升)的混合物在80℃攪拌一小時(shí)。減壓蒸除溶劑，向殘?jiān)屑尤腼柡吐然c水溶液(10毫升)和少量亞硫酸氫鈉水溶液，以醋酸乙酯提取三次(10毫升×3)，合并有機(jī)相，水洗，飽和氯化鈉水溶液(15毫升)和水(15毫升×2)洗，無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液蒸干，粗產(chǎn)物用硅膠柱層析純化或用乙醇重結(jié)晶，得到201毫克無色針狀產(chǎn)物，熔點(diǎn)160.5-162℃。
1H NMR(δ，ppm，CDCl3)2.07，2.11(2s，3 and 3，3’and 5’-COCH3)，2.29-2.48(m，2，H-2’，H-2”)，4.20-4.29(m，3，H-4’，H-5’，H-5”)，5.17-5.19(m，1，H-3’)，6.11(t，J＝7.1Hz，1，H-1’)，，8.05(s，1，H-6)，11.74(br，s，1NH)。
UVλmax285，λmin246。
實(shí)施例4 5-碘-2’-脫氧尿苷(V)的制備化合物IV用0.1M甲醇鈉-甲醇(8毫升)室溫下攪拌一小時(shí)，反應(yīng)完畢，加入2毫升水，用陽離子交換樹脂(H+型)中和，過濾除去樹脂后用50％甲醇-水(20毫升)洗樹脂，合并濾液和洗液，減壓濃縮，粗產(chǎn)物用柱層析或重結(jié)晶純化。用水重結(jié)晶得到159毫克無色針狀結(jié)晶，收率90％(以雙乙酰化脫氧尿苷計(jì)算)，熔點(diǎn)164-184℃。
1H NMR(δ，ppm，CDCl3)2.10-2.14(m，2，H-2’，H-2”)，3.54-3.64(m，2，H-5’，H-5”)，3.78-3.80(m，1，H-4’)，4.23-4.25m，1，H-3’)，5..14，5.24(tand d，1 and 1，OH’s)，，6.09(t，J＝6.6，1，H-1’)，8.39(s，1，H-6)，11.65(s，1，NH)。
實(shí)施例5 5-碘-2’-脫氧尿苷(V)的制備將碘(0.5mM)，硫酸銀(0.5mM)混懸在10毫升甲醇中，加入2’-脫氧尿苷(0.5mM)，室溫?cái)嚢?2分鐘，過濾除去黃色固體，濾液減壓濃縮至干，殘?jiān)霉枘z柱層析純化，用醋酸乙酯-氯仿洗脫，得到純產(chǎn)物V，得率71％。
實(shí)施例6 3’，5’-雙三苯甲基-5-碘-2’-脫氧尿苷(VI)的制備將5-碘-2’-脫氧尿苷(V)(52mmol)在攪拌下加到含有三苯基氯甲烷(Tr-Cl)(157mmol)的無水吡啶(150毫升)溶液中，加熱，溶液變澄清，繼續(xù)加熱反應(yīng)五小時(shí)，將反應(yīng)液倒入1.5升攪拌的冰水中，用氯仿提取，有機(jī)相用5％硫酸氫鈉洗滌，水洗，然后用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液蒸干，減壓濃縮至干，氯仿-醋酸乙酯重結(jié)晶，得到產(chǎn)物VI。
實(shí)施例7 5-三氟甲基-3’，5’-雙三苯甲基-2’-脫氧尿苷(VII)的制備將三氟碘甲烷(CF3I)(15克)，銅粉(5克)在六甲基磷酰三胺(HMPA)(40毫升)的混合液在不銹鋼管中于120℃反應(yīng)2.5小時(shí)，通過硅藻土過濾。向所得溶液中加入3’，5’-雙三苯甲基-5-碘-2’-脫氧尿苷(1.43克)，混合物在氬氣氣氛下，在45℃下反應(yīng)12小時(shí)。加入冰水，用醋酸乙酯提取。柱層析，用苯-丙酮作洗脫劑，得5-三氟甲基-3’，5’三氟甲基-3’，5’-雙苯甲基-2’-脫氧尿苷結(jié)晶1.19克(產(chǎn)率89％)。熔點(diǎn)130-132℃。
Vmax(KBr)1140cm-1(CF)；Λmax(MeOH) 262nm(H+)，260nm(OH-)。
1H NMR(δH，ppm，CDCl3)8.84(1H，S，NH)，8.13(1H，S，6-H)，7.12(30H，m，Otr x 2)，6.22(1H，M1’-H)，4.14(1H，m，3’-H)，3.60(1H，m，4’-H)，3.26，2.80(2H，m，5’-H)，and 2.0(2H，m，2’-H)；δF(CDCl3)+0.4(S，CF3)；MSm/e 243(Ph3C)，180(base+1)；E.A.C，73.8，H，5.0，N，3.6，F(xiàn)，7.3。
實(shí)施例8 5-三氟甲基-2’-脫氧尿苷(I)的制備將化合物VII(200毫克)與98％的甲酸(10毫升)的混合物攪拌反應(yīng)一分鐘，減壓蒸除甲酸，殘?jiān)盟崛。^濾，濾液減壓濃縮至干，殘?jiān)靡宜嵋阴ト芙猓尤胧兔阎敝寥芤猴@混濁為止，放于冰箱中待結(jié)晶，得到30毫克產(chǎn)物5-三氟甲基2’-脫氧尿苷(I)，產(chǎn)率40％。
熔點(diǎn)130-132℃；Vmax(KBr)1125cm-1(CF)；Λmax(MeOH)262nm(H+)，260nm(OH-)；δH[(CD3)2CO]8.76(1H，S，6-H)，6.20(1H，m1’-H)，4.46(1H，S，m，3’-H)，4.16 br(1H，S，NH)，3.96(1H，m，4’-H)，3.80(2H，m，5’-H)，and2.34(2H，m，2’-H)；δF(CD3)2CO)-0.14(S，CF3)；m/e 180(base+1)，117(Sugar)；E.A.C，40.5，H，3.7，N，9.5，F(xiàn)，19.3。
權(quán)利要求
1.具有式I結(jié)構(gòu)化合物的制備方法，其特征在于該化合物以2’-脫氧尿苷為起始原料，經(jīng)碘化或羥基預(yù)保護(hù)后碘化、羥基保護(hù)、三氟甲基化、脫保護(hù)后獲得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于該方法具體包括以下步驟2’-脫氧尿苷與醋酐在4-N，N-二甲氨基吡啶或吡啶存在下進(jìn)行酰化反應(yīng)，獲得選擇性羥基保護(hù)的3’5’-雙乙酰-2’-脫氧尿苷，然后再與碘、硝酸鈰銨及乙腈存在下進(jìn)行碘化反應(yīng)，得5-碘-3’5’-雙乙酰-2’脫氧尿苷，再通過堿水解得5-碘-2’脫氧尿苷；5-碘-2’脫氧尿苷與三苯基氯甲烷反應(yīng)，再次獲得選擇性羥基保護(hù)的3’5’-雙三苯甲基-5-碘-2’-脫氧尿苷，接著與三氟碘甲烷進(jìn)行三氟甲基化反應(yīng)，獲得5-三氟甲基-3’5’-雙三苯甲基-2’-脫氧尿苷，最后采用酸水解去保護(hù)得到式I結(jié)構(gòu)化合物；或?qū)?’-脫氧尿苷與碘、硫酸銀反應(yīng)，直接獲得5-碘-2’脫氧尿苷，然后繼續(xù)按上述方法獲得式I結(jié)構(gòu)化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述制備方法，其特征在于其中5-碘-3’5’-雙乙酰-2’脫氧尿苷堿水解反應(yīng)所用堿為無機(jī)堿或者有機(jī)堿。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述制備方法，其特征在于其中5-碘-3’5’-雙乙酰-2’脫氧尿苷堿水解反應(yīng)所用堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、二乙氨、三乙氨、甲醇鈉或乙醇鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述化合物的制備方法，其特征在于其中5-三氟甲基-3’5’-雙三苯甲基-2’-脫氧尿苷酸水解反應(yīng)采用的酸為有機(jī)酸或無機(jī)酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求2或5所述制備方法，其特征在于其中5-三氟甲基-3’5’-雙三苯甲基-2’-脫氧尿苷酸水解反應(yīng)采用的酸為甲酸、醋酸、三氟醋酸、丙酸、丁酸、稀鹽酸或稀硫酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及5－三氟甲基－2’－脫氧尿苷(I)的合成方法。該化合物以2’－脫氧尿苷為起始原料，經(jīng)碘化、羥基保護(hù)、三氟甲基化、脫保護(hù)后獲得。本發(fā)明方法原料易得，合成簡便，無污染。
文檔編號C07H19/00GK1640882SQ200410015899
公開日2005年7月20日 申請日期2004年1月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月17日
發(fā)明者楊炳輝, 邱金剛, 凌國昌 申請人:杭州富邦生物制藥有限公司