專利名稱：5-碘-4-硫-2'-脫氧尿苷及衍生物及其合成方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及ー種紫外光譜在345nm處有最大吸收、對UVA光敏感性較強的化合物及其衍生物，本發(fā)明還涉及上述物質(zhì)的合成方法。
背景技術(shù)：
世界衛(wèi)生組織(WHO)官員在美國亞特蘭大市召開的2008年國際腫瘤學年會上提出警告，到2010年癌癥將取代心血管病成為世界死亡人數(shù)最多的疾病。而從前令人畏懼的心血管病(中風與心肌梗死)將退居第2位。2010年8月18日-21日，由國際抗癌聯(lián)盟舉辦的第21屆世界抗癌大會首次在中國召開。衛(wèi)生部部長陳竺在開幕式發(fā)言中說，癌癥已成為中國城市和農(nóng)村居民的第一位死因。我國癌癥發(fā)生率正處于快速上升期，毎年癌癥發(fā)病人數(shù)約260萬，死亡180萬人。癌癥發(fā)生率正快速上升成居民第一死因。 眾所周知，目前治療惡性腫瘤的方法主要有放療、化療、手術(shù)治療、光動カ療法等。其中光動カ療法(Photodynamic therapy, PDT)是目前臨床采用的癌癥治療方法之一，它主要是基干“光敏藥物”對腫瘤細胞和對正常組織細胞具有不同的親和性，利用光敏劑選擇性地實現(xiàn)在腫瘤組織內(nèi)的光生化反應，達到殺死腫瘤細胞的目的。它需要ー種光敏試劑在一定波長的光下激活，使用的光的波長一般在可見光范圍^30-760nm)，通過光纖將光傳送到腫瘤部位。由于目前用的光敏試劑不能專ー性聚集在細胞核，所以PDT不能選擇性破壞DNA,另ー方面PDT不具有選擇性地分離癌細胞的特征。為此，經(jīng)發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)4-硫-5-碘-脫氧尿嘧啶(S4-IdU)紫外光譜在345nm處有最大吸收，對UVA光更敏感(如附圖
I所示圖譜)。它可以選擇性作用于癌細胞，對細胞的協(xié)同作用依賴胸苷激酶(TK)，并且它可以調(diào)控癌細胞和腫瘤細胞等的增生。因此，2'-脫氧-5-碘代-4-硫尿苷類新型衍生物會選擇性地作用于癌細胞，而現(xiàn)有技術(shù)下光學治療中使用的光敏試劑不聚集在細胞核，不能選擇性作用于癌細胞。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明g在提供ー種紫外光譜在345nm處有最大吸收、對UVA光敏感性較強的化合物及其衍生物，本發(fā)明還涉及上述物質(zhì)的合成方法。本發(fā)明涉及的化合物及其衍生物具有潛在的藥用價值。同時，本發(fā)明5-碘-4-硫-2'-脫氧尿苷類化合物的合成方法及其藥物用途，能減少原料用量和反應毒性，達到降低成本、提高產(chǎn)品收率的目的。為了達到上述目的，本發(fā)明提供的5-碘-4-硫-2'-脫氧尿苷衍生物，通式如下
權(quán)利要求
1.以通式[I]表示的5-碘-4-硫-2'-脫氧尿苷及衍生物，其特征在于，通式如下
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物及衍生物，其特征在于，所述O保護基團為三烷基硅烷或酰基；具體為三甲基硅烷，或苯甲?；?，或者三苯甲基或者ニ甲氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物及衍生物，其特征在于，衍生物包括鹽和溶劑；其中，鹽包括硫酸鹽，或鹽酸鹽，或溴酸鹽，或碘酸鹽，或磷酸鹽，或磺氨基，或有機金屬磺氨基，或羧酸鹽，或馬來酸，或蘋果酸，或琥珀酸，或酒石酸，或肉桂酸，或抗壞血酸的酸式鹽；或者包括由堿形成的鹽。
4.一種制備通式[I]的5-碘-4-硫-2'-脫氧尿苷的合成方法，其特征在于，包括下述步驟 A.こ酰化將5-碘-2'-脫氧尿苷[II]與こ酸酐進行反應，得到保護的3'，5'-O-ニ氧こ?；?5-碘-2'-脫氧尿苷[III]； B.硫取代氧再將保護的3'，5'-O-ニ氧こ?；?5-碘-2'-脫氧尿苷[III]與五硫化ニ磷作用下反應并加熱回流至原料點消失，分離得到淺黃色固體3'，5' -O-ニ氧こ?；?5-碘-4-硫-2'-脫氧尿苷； C.脫こ?；瘜睔獬淙氲郊状既芤褐兄苽浒钡娘柡图状既芤?，再將化合物3'，5' -O-ニ氧こ?；?5-碘-4-硫-2'-脫氧尿苷[IV]加入所述氨的飽和甲醇溶液中，室溫反應，TLC檢測原料點消失，分離得到黃色油狀固體5-碘-4-硫-2'-脫氧尿苷[I]； 其中，通式[II]-[IV]如下
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述制備通式[I]的5-碘-4-硫-2'-脫氧尿苷的合成方法，其特征在于，包括下述步驟 Α.こ?；瘜-4mmol的5-碘-2’ -脫氧尿苷[II]溶解在10_40ml無水吡啶，加入ll-45mmolこ酸酐；在冰浴條件下反應10_30h ;反應后除去溶劑獲得白色固體3 '，.5' -O-ニ氧こ酰基-5-碘-2'-脫氧尿苷[III]; B.硫取代氧將l-4mmol3，，5，-_-氧こ酸基-5-鵬-2’-脫氧尿昔[III]溶于10-40ml無水ニ氧六環(huán)中，取l-8mmol五硫化ニ磷溶于10_30ml無水ニ氧六環(huán)中，混勻；溫度設在.95-110°C，回流I小時40分，整個體系處于N2保護條件下，用體積比石油醚こ酸こ酯為的TLC檢測，直到顯示反應物消失；最后除去雜質(zhì)得到黃色針狀晶體3'，5' -O-ニ氧こ?；?5-碘-4-硫-2，-脫氧尿苷[IV]； C.脫こ酰化將NH3通入CH3OH中，0-5°C條件下，以O.01-0. lm3/h的流速通1-3小時，制備NH3甲醇飽和溶液； 將3’，5’ - ニ氧こ酰-5-碘-4-硫-2’ -脫氧尿苷[IV]溶于飽和的氨氣甲醇溶液中，在室溫下密閉攪拌4-10h ;最后提純產(chǎn)物得到黃色油狀固體產(chǎn)物5-碘-4-硫-2' _脫氧尿苷[I]。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述制備通式[I]的5-碘-4-硫-2'-脫氧尿苷的合成方法，其特征在干， 步驟A中去除溶劑的方法為反應后首先在減壓條件下除去溶剤，然后加ニ氯甲烷和苯，在減壓條件下除去溶劑，再加ニ氯甲烷在減壓條件下除去溶剤；而后粗產(chǎn)品溶于ニ氯甲烷中，再加入飽和碳酸氫鈉，用ニ氯甲烷萃取三次；而后有機層用過量無水硫酸鈉干燥，過濾，在減壓條件下除去溶劑；最后加入95%的こ醇，然后將混合物置于-20°C冰箱中冷卻析出白色固體3'，5' -O-ニ氧こ酰基-5-碘-2'-脫氧尿苷[III]; 步驟B中除去雜質(zhì)的方法為在減壓條件下除去溶劑，并用ニ氯甲烷洗滌三次；粗產(chǎn)品通過硅膠層析分離，洗脫劑選用體積比3 2的石油醚、こ酸こ酷； 步驟C中提純產(chǎn)物的方法為在減壓蒸餾下除去溶劑，粗產(chǎn)品用硅膠層析提純，洗脫劑為1 : 1體積比的石油醚、こ酸こ酷，而后在真空下去除溶剤。
全文摘要
本發(fā)明公開了5-碘-4-硫-2′-脫氧尿苷類化合物及衍生物，并公開了它的合成方法，以5-碘-2′-脫氧尿苷為主要原料在一定條件下，經(jīng)用乙酸酐處理，得到3′，5′-O-二氧乙?；?5-碘-2′-脫氧尿苷，再與五硫化二磷作用下反應，然后加充入氨氣到飽和的甲醇溶液中于室溫攪拌脫保護，可得5-碘-4-硫-2′-脫氧尿苷的合成方法。本發(fā)明化合物及其衍生物紫外光譜在345nm處有最大吸收、對UVA光敏感性較強。因此本發(fā)明化合物屬堿基含硫核苷類新型化合物，可選擇性地作用于癌細胞，具有潛在的藥用價值。而且本發(fā)明的合成方法具有反應條件簡單、原料易得、成本低、產(chǎn)品收率高、純度高、效率高的特點。
文檔編號C07H19/20GK102675389SQ20111005432
公開日2012年9月19日 申請日期2011年3月8日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月8日
發(fā)明者張曉輝, 銀鴻雁 申請人:大連大學