專利名稱：美普他酚前體藥物和鹽類及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬制藥領(lǐng)域，涉及美普他酚前體藥物和鹽類-美普他酚取代苯甲酸酯，具體涉及衍生自美普他酚的取代苯甲酸酯前藥和鹽類及其制備方法。
背景技術(shù)：
美普他酚(Meptazinol)，化學(xué)名3-(3-乙基-六氫-1-甲基-1H-氮雜卓-3-基)苯酚，為阿片類受體的部分激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛效果顯著，常用于不同原因引起的中度或重度疼痛，如臨床上用于手術(shù)后或產(chǎn)后鎮(zhèn)痛。其鎮(zhèn)痛活性與噴他佐辛，度冷丁，右丙氧酚和撲熱息痛復(fù)方相當(dāng)，但比嗎啡稍弱。美普他酚與其他阿片類鎮(zhèn)痛劑相比，呼吸抑制和戒斷成癮性等副作用較小。鹽酸美普他酚在1986年上市，商品名Meptid(Wyeth.UK)以及Meptid(Ger)和Meptidol(Aust)，98年英國(guó)藥典收載。
美普他酚結(jié)構(gòu)上與多數(shù)含酚羥基的麻醉性鎮(zhèn)痛藥物類似，肝臟首過效應(yīng)嚴(yán)重，口服吸收后酚羥基迅速在肝臟處被葡萄糖醛酸化或硫酸化，導(dǎo)致口服生物利用度只有8.69％，治療濃度需要的口服劑量很大，臨床上多為注射給藥。
對(duì)公認(rèn)有效的藥物進(jìn)行前體藥物設(shè)計(jì)是創(chuàng)新藥物研究中的有效方法，屬于目前流行的Me-too藥物研究類型?，F(xiàn)在已有一些研究，成功地利用前藥設(shè)計(jì)降低首過效應(yīng)，從而提高了生物利用度。Vickers將甲基多巴做成新戊酰氧乙酯后，甲基多巴在大鼠和人體內(nèi)的生物利用度提高，硫酸化程度降低，同時(shí)生物利用度的個(gè)體差異性也顯著降低。通過前藥提高生物利用度的苯酚類和兒茶酚類藥物還有乙苯呋林，左旋多巴，特布他林，納布啡，納洛酮，17-β雌二醇，酶酚酸等。因此設(shè)計(jì)成酯類前體藥物，可減輕首過效應(yīng)，提高生物利用度，易于獲得更有效的口服劑型；而采用腸道給藥的方式，則可避免前藥被胃酸水解。國(guó)外目前尚未有美普他酚的前體藥物研究報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種美普他酚取代苯甲酸酯和鹽類，具體涉及衍生自美普他酚的取代苯甲酸酯前藥和鹽類。
本發(fā)明的另一目的是提供美普他酚取代苯甲酸酯和鹽類的制備方法。
本發(fā)明對(duì)美普他酚原藥進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，使原有結(jié)構(gòu)的酚羥基與不同取代苯甲酸結(jié)合，設(shè)計(jì)并合成式(I)結(jié)構(gòu)的化合物美普他酚(Meptazinol)前體藥物及其鹽類，特征在于美普他酚的酚羥基被取代苯甲酸酯化。
其中，R1＝H，NH2；R2＝H，R2＝CH3。
本發(fā)明苯甲酸酯類前藥優(yōu)選美普他酚苯甲酸酯(1)，其中R1＝H，R2＝H；美普他酚鄰氨基苯甲酸酯(2)，其中R1＝NH2，R2＝H；和美普他酚(2-氨基-6-甲基)-苯甲酸酯(3)，R1＝NH2，R2＝CH3。本發(fā)明苯甲酸酯類前藥可降低肝臟首過效應(yīng)。
所述美普他酚苯甲酸酯(1)，其苯環(huán)可增加藥物脂溶性，使藥物進(jìn)入人體后吸收符合二室模型，增加藥物吸收和作用時(shí)間。
所述美普他酚鄰氨基苯甲酸酯(2)，其鄰位氨基不但具供電效應(yīng)，還可以和羰基氧形成分子內(nèi)氫鍵，從而穩(wěn)定酯鍵。
所述美普他酚(2-氨基-6-甲基)-苯甲酸酯(3)，其氨基可以穩(wěn)定酯鍵；甲基的空間位阻還能阻止酯鍵的水解，進(jìn)一步延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間。
本發(fā)明采用下述合成路線制備上述前藥1、美普他酚與苯甲酰鹵或苯甲酸酐反應(yīng)制得美普他酚苯甲酸酯(1)。反應(yīng)式如下 式中X代表鹵原子，如氯或溴，或苯甲酰氧基或其他酰氧基。
2、美普他酚與靛紅酸酐反應(yīng)制得美普他酚鄰氨基苯甲酸酯(2)。反應(yīng)式如下
3、用氨基保護(hù)試劑保護(hù)(2-氨基-6-甲基)-苯甲酸的2-氨基，所述氨基保護(hù)試劑可為9-芴甲氧甲酰氯即Fmoc-Cl、叔丁氧酰氯即Boc-Cl或三苯甲基氯，然后用二環(huán)己基碳二亞氨(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)作為催化劑與美普他酚縮合和脫保護(hù)得到美普他酚(2-氨基-6-甲基)-苯甲酸酯(3)；或用6-甲基靛紅酸酐直接與美普他酚酯化制備美普他酚(2-氨基-6-甲基)-苯甲酸酯(3)，反應(yīng)式如下 4、上述美普他酚取代苯甲酸酯與鹽酸或氫溴酸或氫碘酸或硫酸或酒石酸或馬來酸成鹽，用醇溶液或醇和乙醚的混合溶液重結(jié)晶。
對(duì)上述前藥的藥理性質(zhì)進(jìn)行測(cè)試，結(jié)果表明(1)前藥(1)和前藥(2)的鹽酸鹽通過小鼠灌胃給藥，采用乙酰膽堿扭體法測(cè)試，具有相當(dāng)于或優(yōu)于鹽酸美普他酚的鎮(zhèn)痛活性和作用時(shí)間。
(2)前藥(2)和前藥(3)的鹽酸鹽通過大鼠在體局部直接腸道結(jié)扎給藥，前藥(2)鹽酸鹽的生物利用度是鹽酸美普他酚大鼠灌胃給藥的6倍；前藥(3)鹽酸鹽的生物利用度是鹽酸美普他酚大鼠灌胃給藥的10倍，與鹽酸美普他酚靜脈給藥的生物利用度相似，并且在腸道各段都有很好的吸收。臨床上制成腸溶包衣片或其他腸溶制劑及相應(yīng)的緩控釋劑型，可明顯提高原藥美普他酚的生物利用度。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1制備美普他酚苯甲酸酯鹽酸鹽(1)在50ml三口燒瓶中，加入美普他酚(0.8g，3.43mol)，水10ml，和20％氫氧化鈉溶液，緩慢滴加苯甲酰氯(0.7g，4.98mol)和丙酮8ml的混合液，反應(yīng)過程中維持溫度0℃左右。反應(yīng)2～3小時(shí)，析出黃色油狀物，用乙酸乙酯25ml×2提取，干燥，濾除干燥劑并濃縮至干，得黃色油狀物。柱層析分離得1.1g油狀物。
上述所制得的美普他酚對(duì)甲基苯甲酸酯在乙醇中成鹽酸鹽，再用乙醚重結(jié)晶，析出750mg白色結(jié)晶，收率58.4％，熔點(diǎn)147～150℃。
IR2928～2864，2659，1734(vC＝O)，1608，1600，1585，1471～1303，1269，1178，787，770～730，710～690.
1HNMR(d6DMSO)8.17～8.15(d，2H)，7.80～7.74(m，1H)，7.65～7.60(m，2H)，7.51～7.22(m，4H)，3.61～3.42(m，1H)，3.33(s，2H)，3.13(s，1H)，2.85(s，3H)，2.43～2.14(m，2H)，1.89～1.52(m，6H)，0.57～0.52(t，3H).
MS337(M+，24.78％)，322(6.46％)，105(69.64％)，77(41.14％).
實(shí)施例2制備美普他酚鄰氨基苯甲酸酯鹽酸鹽(2)在圓底燒瓶中，加入美普他酚(1.0g，4.29mmol)、靛紅酸酐(2.1g，12.88mmol)、DMAP0.05g和溶劑吡啶。80～100℃攪拌反應(yīng)10小時(shí)后冷卻，濃縮至干，加水?dāng)嚢?，用二氯甲烷提取，合并有機(jī)層后依次用氫氧化鈉溶液和水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮至干。柱層析分離得油狀物0.7g，在乙醇中成鹽酸鹽，再用乙醚重結(jié)晶，析出380mg黃色結(jié)晶，收率22.8％，熔點(diǎn)194～196℃。
IR(溴化鉀壓片)3428，3250(vN-H)，2935，2480，1705(vC＝O)，1622，1600，1489～1380，1238，900，850，788，735.
1HNMR(d6DMSO)10.6，8.9(d，1H，重水交換消失)，7.97～7.92(t，1H)，7.48～7.13(m，5H)，6.91～6.87(m，1H)，6.68～6.62(m，1H)，4.36(bs，重水交換消失)，3.66～3.31(m，4H)，2.86～2.82(t，3H)，2.45～2.16(m，1H)，1.96～1.70(m，5H)，1.53～1.44(m，2H)，0.57～0.50(m，3H).MS352(M+，23.49％)，337(1.27％)，120(63.51％).
實(shí)施例3制備N-Fmoc-2-氨基-6-甲基苯甲酸和美普他酚(2-氨基-6-甲基)-苯甲酸酯鹽酸鹽(3)
2-氨基-6-甲基苯甲酸(1.00g，6.6mmol)，溶于18ml 1，4-二氧六環(huán)。加入Na2CO3(1.40g，13.2mmol)溶于18ml水的溶液。滴加Fmoc-Cl(9-芴甲氧甲酰氯，1.71g，6.6mmol)的20ml1，4-二氧六環(huán)溶液。室溫反應(yīng)1小時(shí)，停止反應(yīng)。反應(yīng)液用6N鹽酸中和后用乙酸乙酯提取。有機(jī)層合并，無水Na2SO4干燥后過濾，濾液濃縮，柱層析分離得到N-Fmoc-2-氨基-6-甲基苯甲酸1.57g，白色固體，收率64％，熔點(diǎn)163-166℃。
在25ml三口瓶中加入N-Fmoc-2-氨基-6-甲基苯甲酸(480mg，1.29mmol)和美普他酚(230mg，0.99mmol)，加入10ml二氯甲烷，滴加DCC(290mg，1.41mmol)和DMAP(40mg，0.33mmol)的1.5ml二氯甲烷溶液。升溫至回流，反應(yīng)23小時(shí)。濾去固體，濾液用5％醋酸溶液洗滌。有機(jī)層用無水Na2SO4干燥，過濾，蒸除溶劑。柱層析分離得到黃色油狀物0.2g，乙醇溶解，在乙醇中成鹽酸鹽。用乙醇和乙醚的混合溶劑重結(jié)晶，析出淺黃結(jié)晶160mg，收率44.8％，熔點(diǎn)164-168℃。
IR(溴化鉀壓片)3395(vN-H)，2932，1741(vC＝O)，1582，1468，1284，1244，1204，1049，789.
1HNMR(d6DMSO)9.88-8.60(d，1H，重水交換消失)，7.50-7.42(m，1H)，7.33-7.09(m，4H)，6.70-6.68(d，1H)，6.50-6.47(m，1H)，3.87(bs，重水交換消失)，3.62-3.34(m，4H)，2.86-2.85(d，3H)，2.53-2.22(m，9H，含DMSO)，2.08-1.71(m，6H)，1.57-1.46(m，2H)，1.07-1.04(t，3H).
13CNMR(d6DMSO)165.3，149.8，149.7，144.9，143.4，138.7，131.8，128.9，128.7，123.9，123.3，120.3，119.9，119.6，65.9，62.8，59.3，57.6，47.1，46.3，44.3，43.9，40.1，39.9，39.7，39.5，39.3，39.1，38.9，36.1，35.4，33.6，33.1，26.3，24.7，22.5，22.3，18.7，8.5，8.3.
MS366(M+，39.20％)；351(1.29％)；232(4.90％)；134(100％)HR-ESI[C23H30N2O2+H+]理論值367.23800，實(shí)測(cè)值367.23811。
權(quán)利要求
1.一種美普他酚前體藥物和鹽類，其特征在于美普他酚的酚羥基被取代苯甲酸酯化，其結(jié)構(gòu)通式為 其中R1＝H，NH2，R2＝H，R2＝CH3。
2.按權(quán)利要求1所述的美普他酚前體藥物和鹽類，其特征在于所述前體藥物是美普他酚苯甲酸酯，其中R1代表H，R2代表H。
3.按權(quán)利要求1所述的美普他酚前體藥物和鹽類，其特征在于所述前體藥物是美普他酚鄰氨基苯甲酸酯，其中R1代表NH2，R2代表H。
4.按權(quán)利要求1所述的美普他酚前體藥物和鹽類，其特征在于所述前體藥物是美普他酚(2-氨基-6-甲基)-苯甲酸酯，其中R1代表NH2，R2代表CH3。
5.按權(quán)利要求1或2所述的美普他酚前體藥物和鹽類的制備方法，其特征在于由美普他酚和苯甲酰鹵或苯甲酸酐反應(yīng)生成美普他酚苯甲酸酯，反應(yīng)式為 式中X代表鹵原子(如氯、溴等)或苯甲酰氧基或其他酰氧基。
6.按權(quán)利要求1或3所述的美普他酚前體藥物和鹽類的制備方法，其特征在于由美普他酚和靛紅酸酐反應(yīng)生成美普他酚鄰氨基苯甲酸酯，反應(yīng)式為
7.按權(quán)利要求1或4所述的美普他酚前體藥物和鹽類的制備方法，其特征在于由氨基保護(hù)試劑保護(hù)(2-氨基-6-甲基)-苯甲酸的2-氨基，然后用二環(huán)己基碳二亞氨和4-二甲氨基吡啶作為催化劑與美普他酚縮合和脫保護(hù)得到美普他酚(2-氨基-6-甲基)-苯甲酸酯，或用6-甲基靛紅酸酐直接與美普他酚酯化制備美普他酚(2-氨基-6-甲基)-苯甲酸酯，反應(yīng)式為 其中，R3為9-芴甲氧甲?；蚴宥⊙貂；蛉郊谆?。
8.按權(quán)利要求1所述的美普他酚前體藥物和鹽類的制備方法，其中美普他酚取代苯甲酸酯與無機(jī)酸或有機(jī)酸成鹽，用醇溶液或醇和乙醚的混合溶液重結(jié)晶。
9.權(quán)利要求1所述的美普他酚前體藥物和鹽類在制備鎮(zhèn)痛藥物中的用途。
10.按權(quán)利要求7所述的美普他酚前體藥物和鹽類的制備方法，其中所述的氨基保護(hù)試劑是9-芴甲氧甲酰氯或叔丁氧酰氯或三苯甲基氯。
11.按權(quán)利要求8所述的美普他酚前體藥物和鹽類的制備方法，其中所述的無機(jī)酸是鹽酸或氫溴酸或氫碘酸或硫酸，有機(jī)酸是酒石酸或馬來酸或富馬酸。
全文摘要
本發(fā)明屬制藥領(lǐng)域，具體涉及衍生自美普他酚的取代苯甲酸酯前藥和鹽類及其制備方法。本發(fā)明對(duì)美普他酚原藥進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，使原有結(jié)構(gòu)的酚羥基與不同取代苯甲酸結(jié)合，設(shè)計(jì)并合成式(I)結(jié)構(gòu)的化合物美普他酚前體藥物及其鹽類，本發(fā)明化合物具有相當(dāng)或優(yōu)于鹽酸美普他酚的鎮(zhèn)痛活性和作用時(shí)間，與鹽酸美普他酚靜脈給藥的生物利用度相似，并且在腸道各段有很好的吸收。制成腸溶包衣片或其他腸溶制劑及相應(yīng)的緩控釋劑型用于臨床，可明顯提高原藥美普他酚的生物利用度。其中，R
文檔編號(hào)C07D223/04GK1569839SQ20041001836
公開日2005年1月26日 申請(qǐng)日期2004年5月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月14日
發(fā)明者仇綴百, 盧美艷, 章承繼, 郝敬來, 江志強(qiáng), 王小林 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)