專利名稱：用于制備維生素d類似物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于制備維生素D類似物的方法，如鈣三醇，商品名為Rocaltrol。
用于制備維生素D類似物的方法通常需要多個(gè)步驟和色譜純化。參見，Norman，A.W.；Okamura，W.H.PCT國(guó)際申請(qǐng)WO 9916452 A1 990408；化學(xué)文摘(Chem Abstr.)130282223，Batcho，A.D.；Bryce，G.F.；Hennessy，B.M.；Iacobelli，J.A.；Uskokovic，M.R.歐洲專利申請(qǐng)EP 808833，1997；化學(xué)文摘(Chem Abstr.)12848406，Nestor，J.J.；Manchand，P.S.；Uskokovic，M.R.，Vickery，B.H.US 5872113，1997；化學(xué)文摘(Chem Abstr.)130168545。本發(fā)明致力于提供一種有效合成該維生素D類似物的A環(huán)部分的方法。
本發(fā)明提供了一種立體有擇性地制備下式化合物的方法 和 或它們的對(duì)映異構(gòu)體 和
其中R1為C1-C6烷基，R2為羥基保護(hù)基團(tuán)，其中包括對(duì)于式2AA和2AA*化合物的制備，包括將下式的化合物 或它們的對(duì)映異構(gòu)體 其中R1和R2同上，式1AA的化合物和式2AA的化合物中碳1和3的立體化學(xué)分別相同，和式1AA*的化合物和式2AA*的化合物中碳1和3的立體化學(xué)分別相同，分別在鈀催化劑的存在下，與pKa低于大約9的氟化醇反應(yīng)，分別生成式2AA或2AA*的化合物；對(duì)于式2BB和2BB*化合物的制備，包括將下式的化合物
或它們的對(duì)映異構(gòu)體 其中R1和R2同上，式1BB的化合物和式2BB的化合物中碳1和3的立體化學(xué)分別相同，和式1BB*的化合物和式2BB*的化合物中碳1和3的立體化學(xué)分別相同，分別在鈀催化劑的存在下，與pKa低于大約9的氟化醇反應(yīng)，分別生成式2BB或2BB*的化合物。
反應(yīng)優(yōu)選在鈀催化劑存在下進(jìn)行，其中鈀催化劑為鈀-膦催化劑，如鈀-三芳基膦，特別是選自下組的鈀-三苯基膦鈀-三(2-甲氧苯基)膦，鈀-三(3-甲氧苯基)膦，鈀-三(4-甲氧苯基)膦，鈀-三(鄰甲苯基)膦，鈀-三(間甲苯基)膦，鈀-三(對(duì)甲苯基)膦，鈀-三(4-氟苯基)膦，鈀-三(對(duì)三氟甲基苯基)膦，和鈀-三(2-呋喃基)膦。另一個(gè)優(yōu)選的鈀催化劑為鈀-1，2-二(二苯基膦基)乙烷。
氟化醇優(yōu)選自下組，包括 和 其中X為苯基或CF3；例如
或 或 本發(fā)明還提供了用于制備式2AA，2AA*，2BB，和2BB*化合物的新的中間體，因此，本發(fā)明涉及具有下式結(jié)構(gòu)的化合物 其中R1為C1-C6烷基；優(yōu)選涉及具有下式結(jié)構(gòu)的化合物 其中R1為C1-C6烷基；涉及具有下式結(jié)構(gòu)的新中間體
其中R1為C1-C6烷基；優(yōu)選涉及具有下式結(jié)構(gòu)的化合物 其中R1為C1-C6烷基；涉及具有下式結(jié)構(gòu)的中間體 其中R1為C1-C6烷基；優(yōu)選涉及具有下式結(jié)構(gòu)的化合物 其中R1為C1-C6烷基；
涉及包括具有下式結(jié)構(gòu)化合物的新中間體 其中R1為C1-C6烷基；優(yōu)選涉及具有下式結(jié)構(gòu)的化合物 其中R1為C1-C6烷基；涉及具有下式結(jié)構(gòu)的新中間體 其中R1為C1-C6烷基；和R2為選自下組的羥基保護(hù)基團(tuán)，包括三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丙基甲硅烷基，三異丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基(“TBS”)，二甲基己基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，和叔丁基二苯基甲硅烷基。
涉及具有下式結(jié)構(gòu)的化合物
其中R1為C1-C6烷基，或下式的結(jié)構(gòu) 其中R2為選自下組的羥基保護(hù)基團(tuán)，包括三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丙基甲硅烷基，三異丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，和叔丁基二苯基甲硅烷基；優(yōu)選涉及具有下式結(jié)構(gòu)的化合物 涉及具有下式的新中間體
其中R3為C1-C6烷基，苯基，4-硝基苯基，或CF3；優(yōu)選涉及下式的中間體 或 本發(fā)明進(jìn)一步涉及具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 和涉及具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 其中R2為選自下組的羥基保護(hù)基團(tuán)，包括三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丙基甲硅烷基，三異丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，和叔丁基二苯基甲硅烷基；和優(yōu)選涉及具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 本發(fā)明進(jìn)一步提供的新中間體為具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 其中R1為C1-C6烷基，和R2為選自下組的羥基保護(hù)基團(tuán)，包括三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丙基甲硅烷基，三異丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，和叔丁基二苯基甲硅烷基；或具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 其中R1為C1-C6烷基；或具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
其中R2為選自下組的羥基保護(hù)基團(tuán)，包括三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丙基甲硅烷基，三異丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，和叔丁基二苯基甲硅烷基；或具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 新化合物還包括具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 其中R1為C1-C6烷基，和R2為選自下組的羥基保護(hù)基團(tuán)，包括三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丙基甲硅烷基，三異丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，和叔丁基二苯基甲硅烷基；這些化合物的例子為具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
其中R1為C1-C6烷基；或具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 其中R2為選自下組的羥基保護(hù)基團(tuán)，包括三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丙基甲硅烷基，三異丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，和叔丁基二苯基甲硅烷基；優(yōu)選具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 上述的新中間體和化合物的對(duì)映異構(gòu)體也是本發(fā)明的一部分。
現(xiàn)在根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案描述本發(fā)明。提出這些實(shí)施方案的目的是為了理解本發(fā)明，而不是作為限制。
本發(fā)明一般性涉及將式1化合物轉(zhuǎn)化成式2化合物的立體有擇和區(qū)域選擇的方法。如下所解釋，在碳1和3的取代順式連接的式1的化合物(即在六元環(huán)平面的同一側(cè))和碳1和3的取代反式連接的式1的化合物(即在六元環(huán)平面的兩側(cè))之間存在某些差別。
該方法制備的式2化合物，與式1化合物的碳1和碳3具有相同的相對(duì)和絕對(duì)立體化學(xué)。因此，如果式1化合物中的碳1為R-構(gòu)型，那么得到的式2化合物中的碳1也為R-構(gòu)型。在上述方法中，R1可以為直鏈或支鏈C1-C6烷基，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基(伯、仲或叔)，戊基(伯、仲或叔)，或己基(伯、仲或叔)。R2為羥基保護(hù)基團(tuán)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以很容易地選擇保護(hù)基團(tuán)。但是優(yōu)選甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)，如叔丁基二甲基甲硅烷基(“TBS”)。
形成環(huán)氧化物環(huán)的鍵可以在分子平面的上部或下部。當(dāng)環(huán)氧化物環(huán)在平面下部，連接的甲基基團(tuán)在平面上部。同樣，當(dāng)環(huán)氧化物環(huán)在平面上部，連接的甲基基團(tuán)在平面下部。
例如，當(dāng)碳1和3的取代為順式，可以發(fā)生以下情況
當(dāng)碳1和3的取代為反式，可以發(fā)生以下情況 式2A-D的化合物用于制備維生素D類似物，例如，式2A的化合物，參見Shiuey，S.J.；Kulesha，I；baggiolini E.G.；Uskokovic，M.R.有機(jī)化學(xué)雜質(zhì)(J.Org.Chem.)，1990，55，243；式2B的化合物，參見Nagasawa，K.；Zako，Y；Ishihara，H.；Shimizu，I.四面體通訊(Tetrahedron Lett.)，1991，32，4937，Nagasawa，K.；Zako，Y；Ishihara，H.；Shimizu，I.有機(jī)化學(xué)雜質(zhì)(J.Org.Chem.)，1993，58，2523；式2C的化合物，參見Hatakeyama，S.；Iwabuchi，Y.PCT國(guó)際申請(qǐng)WO 9915499 A1 990401；化學(xué)文摘(Chem Abstr.)130252533；和式2D的化合物，參見Shimizu，N.Jpn.Kokai Tokkyo Koho JP04305553 A2 921028；化學(xué)文摘(Chem Abstr.)118191249，Shimizu，N.Jpn.Kokai Tokkyo Koho JP 04305548 A2 921028；化學(xué)文摘(Chem Abstr.)118212477，Minojima，T.；Tomimori，k.；.Kato，Y.Jpn.Kokai Tokkyo Koho JP02286647 A2 901126；化學(xué)文摘(Chem Abstr.)114184872。
化合物式1A和1C為對(duì)映異構(gòu)體，可以從已知化合物制備。例如，式1A的制備，起始原料可以為(+)-香芹酮，式1C的制備，起始原料可以為(-)-香芹酮[Liu，H.J.；Zhu，B.Y.加拿大化學(xué)雜質(zhì)(Can.J.Chem.)1991，69，2008]。式3的化合物或它的對(duì)映異構(gòu)體，可以通過(+)-香芹酮或(-)-香芹酮分別與醋酸酯反應(yīng)獲得，如甲基醋酸酯，乙基醋酸酯，丙基醋酸酯，異丙基醋酸酯，叔丁基、異丁基或仲丁基醋酸酯，戊基(伯、仲或叔)醋酸酯，或己基(伯、仲或叔)醋酸酯，按照上面公開的步驟。一個(gè)看過本發(fā)明說明書的熟練化學(xué)工作者通過選擇相應(yīng)對(duì)映異構(gòu)體的起始原料，可以知道如何制備出給定的對(duì)映異構(gòu)體。
在上述方案的化合物中，R1可以為直鏈或支鏈C1-C6烷基，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基(伯、仲或叔)，戊基(伯、仲或叔)，或己基(伯、仲或叔)。R2為羥基保護(hù)基團(tuán)，例如甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以很容易地選擇保護(hù)基團(tuán)，參見，例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts，有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)，第二版，John Wiley & Sons，1991。本發(fā)明中使用的可接受的羥基保護(hù)基團(tuán)包括甲硅烷基醚，如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丙基甲硅烷基，三異丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，和叔丁基二苯基甲硅烷基。
上述方法中的步驟A是高度區(qū)域和立體選擇性的環(huán)氧化作用(已知式3的烯丙醇通過氧釩基乙酰丙酮化物催化，得到式4的環(huán)氧化物)[Liu，H.J.；Zhu，B.Y.加拿大化學(xué)雜質(zhì)(Can.J.Chem.)1991，69，2008]。然后側(cè)鏈雙鍵進(jìn)行臭氧處理，得到式5的酮。式5的酮進(jìn)行Baeyer-Villiger氧化，隨后水解得到的醋酸酯6，得到醇7。仲醇進(jìn)行選擇性甲硅烷基化，叔醇進(jìn)行脫水，得到式1A(E)構(gòu)型的不飽和酯。
步驟A式3的烯丙醇可以在二氯甲烷中環(huán)氧化，應(yīng)用催化量的氧釩基乙酰丙酮化物和在分子篩存在下的叔丁基氫過氧化物壬烷溶液?；蛘?，反應(yīng)可以通過回流環(huán)己烷(通過Dean-Stark濃縮器恒定除去水)，應(yīng)用1.5mol％釩復(fù)合物和大約1.2當(dāng)量的氫過氧化物，5小時(shí)后完全反應(yīng)，產(chǎn)率很高。式4的環(huán)氧化物傾向于不穩(wěn)定。因此，建議用亞硫酸氫鈉淬火過量的氫過氧化物，然后用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌反應(yīng)混合物幾次，在30℃減壓下濃縮，在室溫高真空下干燥。然后可以將得到的粗品混合物和壬烷(氫過氧化物溶液)進(jìn)行步驟B的臭氧解。
步驟B含有式4環(huán)氧化物的甲醇溶液可以在碳酸氫鈉存在下，用干冰-丙酮冷卻，進(jìn)行臭氧處理?？梢允褂肞olymetrics Laboratory Ozonator Model T-816(Polymetrics，Inc.)產(chǎn)生臭氧化空氣(壓力6PSIG；流速4LPM；110V)。隨后用二甲基硫化物進(jìn)行還原，得到式5的酮。在低于30℃濃縮前，應(yīng)通過過濾除去碳酸氫鈉。
步驟C式5化合物可以在己烷和乙酸乙酯的混合物中，在修飾的Baeyer-Villiger氧化條件下(在沒有堿的過量偏氯過苯甲酸)進(jìn)行氧化?；旌衔镏懈罅康募和榭梢约铀俜磻?yīng)。但是，太高比例的己烷和乙酸乙酯可在反應(yīng)混合物中形成另外的層，產(chǎn)生副產(chǎn)物。發(fā)現(xiàn)己烷和乙酸乙酯3∶1的混合物特別合適。
步驟D式6的醋酸酯可以在甲醇中，應(yīng)用催化量的甲醇鈉(15mol％)，用冰水冷卻進(jìn)行水解。然后可以在乙酸乙酯-己烷中結(jié)晶式7的產(chǎn)物，進(jìn)行分離。
步驟E式7中仲醇的選擇性保護(hù)(叔醇不進(jìn)行)，可以應(yīng)用已知的保護(hù)技術(shù)獲得，如叔丁基二甲基甲硅烷基氯和四氫呋喃中的咪唑。其它的甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)，如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丙基甲硅烷基，三異丙基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，和叔丁基二苯基甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)同樣可以使用，相應(yīng)的甲硅烷基氯同式7的化合物在堿存在下反應(yīng)，如咪唑，吡啶，或其它芳香或脂肪族叔胺。從反應(yīng)混合物沉淀的咪唑鹽酸鹽可以通過過濾除去?？梢詽饪s濾液，然后不經(jīng)過進(jìn)一步純化進(jìn)行下一步?；蛘?，可以在吡啶中進(jìn)行甲硅烷基化，然后可以將反應(yīng)混合物直接加入步驟F的脫水混合物中(即，吡啶/亞硫酰氯)。
步驟F通過用吡啶中的亞硫酰氯進(jìn)行處理，可以將式8的保護(hù)的(例如甲硅烷基)醚脫水，得到式1A的化合物。將式8化合物的THF溶液加入到預(yù)先形成的冷亞硫酰氯/吡啶混合物中，減少副產(chǎn)物的形成。產(chǎn)物可以不經(jīng)純化用于下一步。盡管該粗品可能含有副產(chǎn)物保護(hù)基團(tuán)(例如甲硅烷基)，保護(hù)基團(tuán)在脫水條件下應(yīng)該穩(wěn)定。
化合物式1B和1D為對(duì)映異構(gòu)體，可以從已知化合物制備。例如，式1B的制備，起始原料可以為(+)-香芹酮[Okamura，W.H.；Aurrecoechea，J.M.；Gibbs，R.A.；Norman，A.W.有機(jī)化學(xué)雜質(zhì)(J.Org.Chem.)，1989，54，4072]，式1D的制備，起始原料可以為(-)-香芹酮[Jones，Jole，Jr.；Kover，W.B.合成通訊(Synth.Commun.)，1995，25，3907]。因此，式9的化合物或它的對(duì)映異構(gòu)體，按照上面公開中舉出的條件，分別通過非對(duì)映選擇性(diastereoselective)環(huán)氧化作用獲得。一個(gè)看過本發(fā)明說明書的熟練化學(xué)工作者通過選擇相應(yīng)對(duì)映異構(gòu)體的起始原料，可以知道如何制備出給定的對(duì)映異構(gòu)體。
步驟G已知式9的化合物[Klein，E.；Ohloff，G.四面體(Tetrahedron)，1963，19，1091，Okamura，W.H.；Aurrecoechea，J.M.；Gibbs，R.A.；Norman，A.W.有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)，1989，54，4072]。
在低溫下(-70℃)，式9的化合物發(fā)生臭氧的1，3-二極環(huán)加成，得到臭氧化物，其在高溫下(例如，室溫)通過逆-1，3-二極環(huán)加成，釋放甲醛，形成羰基氧化物。在甲醇(作為共溶劑)存在下，羰基氧化物有效地被乙醇捕集，得到預(yù)期的式10A的氫過氧化物(步驟G1)，然后將其酰化，得到式10B的化合物(步驟G2)。常見?；淖兓?，對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是很容易、明顯的。在式10B的化合物中，R3為C1-C6烷基，苯基，4-硝基苯基，或CF3。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以很容易地進(jìn)行這些改變。
過量的甲醇可能干擾酰化。但是用4當(dāng)量的甲醇可以獲得干凈的反應(yīng)。然后，可以將該氫過氧化物在原位與7當(dāng)量的乙酸酐和三乙胺，在-5℃、催化量的DMAP存在下，進(jìn)行酰化，得到過氧乙酸酯10B，其中R為甲基。還可以使用其它的?；瘎瑢⒌玫降倪^氧化酯進(jìn)行如下描述的Griegee重排。該適合的?；瘎橹咀搴头枷阕艴；u(氯或溴)，和酸酐，如乙酰氯，乙酸酐，丙酰氯，苯甲酰氯，4-硝基苯甲酰氯，和三氟乙酸酐。如上所述，這些?；瘎┛梢栽趬A存在下(如三乙胺)與氫過氧化物10A反應(yīng)，得到相應(yīng)的過氧乙酸酯10B，其中R為甲基、乙基、苯基、4-硝基苯基、三氟甲基。但是，過氧乙酸酯10B中R優(yōu)選為甲基。
步驟H1式10B的過氧化酯立即進(jìn)行Griegee重排，得到式11的醇，優(yōu)選為甲醇。10B的過氧乙酸酯傾向于不穩(wěn)定。因此，可以加入乙酸鈉，防止式10的化合物向相應(yīng)的二甲基乙縮醛的酸催化溶劑分解，步驟H1優(yōu)選在步驟G后馬上進(jìn)行。為了獲得純化的式11化合物，應(yīng)使用反應(yīng)混合物的水相workup，以除去酸和堿的副產(chǎn)物。
步驟H2用乙腈進(jìn)行溶劑交換后，可以對(duì)式11的產(chǎn)物進(jìn)行保護(hù)(例如，甲硅烷基化)，得到式12的酮?？梢栽?5℃、高真空下除去相對(duì)易揮發(fā)的保護(hù)基團(tuán)(例如，甲硅烷基)副產(chǎn)物，得到式12的粗產(chǎn)物。
式11中仲醇的保護(hù)可以應(yīng)用已知的保護(hù)技術(shù)獲得，例如，應(yīng)用叔丁基二甲基甲硅烷基氯和咪唑。其它的甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)，例如，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丙基甲硅烷基，三異丙基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，和叔丁基二苯基甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)同樣可以使用，在控制的條件下，相應(yīng)的甲硅烷基氯同式7的化合物在堿存在下反應(yīng)，如咪唑，吡啶，或其它芳香或脂肪族叔胺，以減少甲硅烷基的消除。
值得注意的是甲醇中Griegee重排的產(chǎn)物為式11的醇，在反應(yīng)中從未觀察到相應(yīng)的乙酸酯。這與典型的Griegee重排過程相反(二氯甲烷中的一罐乙?；椭嘏臩chreiber，S.L.；Liew，W.F.四面體通訊(TetrahedronLett.)，1983，24，2363)，其中乙酸酯通常作為主產(chǎn)物獲得，以及少量的相應(yīng)醇。由于乙酰氧基的消除，乙酸酯向醇的隨后的水解是有問題的。
步驟I可以應(yīng)用2.2當(dāng)量的三-R1膦?；宜狨?其中R1為直鏈或支鏈C1-C6烷基)和1.8當(dāng)量的氫化鋰(在相對(duì)小量的THF中)，在相對(duì)低的溫度(11℃)和較長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間(20小時(shí))下，進(jìn)行式12化合物的Wittig-Horner反應(yīng)，以減少保護(hù)基團(tuán)(例如，甲硅氧基)的消除。由此可獲得預(yù)期的式1B化合物與其Z-異構(gòu)體(式1*B化合物)的大約7-9∶1的混合物。
為了解釋該反應(yīng)的發(fā)明點(diǎn)，參照式1A類(式1A’)生成相應(yīng)的式2A類(式2A’)的反應(yīng)，進(jìn)一步討論該反應(yīng)。對(duì)于其對(duì)映異構(gòu)體-化合物1C，以及化合物1B生成2B的反應(yīng)，和其對(duì)映異構(gòu)體-化合物1D生成2D，具有同樣的原則。
上面的反應(yīng)，當(dāng)在THF中、65℃下應(yīng)用鈀(O)三苯基膦[Suzuki，M.；Oda，Y.；Noyori，R.美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)雜志(J.Am.Chem.Soc.)，1979，101，1623]，導(dǎo)致環(huán)氧化物1A’的異構(gòu)化，得到預(yù)期的式2A’烯丙醇和式13的異構(gòu)烯酮1∶3的混合物(HPLC在220nm的百分比峰面積)。已發(fā)現(xiàn)膦配體[例如，三芳基膦，如三苯基膦，三(2-甲氧苯基)膦，三(3-甲氧苯基)膦，三(4-甲氧苯基)膦，三(鄰甲苯基)膦，三(間甲苯基)膦，三(對(duì)甲苯基)膦，三(4-氟苯基)膦，三(對(duì)三氟甲基苯基)膦，和三(2-呋喃基)膦，和芳基膦，如1，2-二(二苯基膦基)乙烷]與鈀(O)組合催化異構(gòu)化，和加入氟化醇[例如，1，1，1，3，3，3-六氟-苯基-2-丙醇，和1，3-二(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羥基丙基)苯，全氟代-t-丁醇]，可以增加需要的式2A’烯丙醇的產(chǎn)量(與不需要的式13酮相比)，還可以改善鈀三苯基膦催化劑的循環(huán)。鈀-膦催化劑可以在反應(yīng)前在現(xiàn)場(chǎng)從商業(yè)鈀源(如Pd2dba3(CHCl3)(dba代表二亞芐基丙酮))和過量的(通常4-5當(dāng)量)相應(yīng)膦配體(如三苯基膦)制備。還可以使用其它的鈀源，如鈀(O)復(fù)合物Pd2dba3，Pddba2，和鈀(II)鹽Pd(OAC)2，PdCl2，[烯丙基PdCl]2，和Pd(acac)2(acac代表乙?；狨?。或者，可以分別制備鈀(O)-膦催化劑，如四(三苯基膦)鈀(O)，在反應(yīng)中應(yīng)用。但是，優(yōu)選在現(xiàn)場(chǎng)從Pd2dba3(CHCl3)和膦生成催化劑。應(yīng)用1mol％鈀-三苯基膦催化劑，甚至催化量的適合的氟化醇，足可以增加式2A’的烯丙基醇選擇性至10∶1。增加式15c氟化醇的量進(jìn)一步至50mol％和100mol％，分別得到式2A’的烯丙基醇與式13的異構(gòu)烯酮比例為16∶1和19∶1的混合物。
其中X為CH3(式15a)，H(式15b)，苯基(式15c)，或CF3(式15d)。
已發(fā)現(xiàn)選擇性與氟化醇pKa之間的相關(guān)。pKa＜9的氟化醇特別有效。如表1所示，當(dāng)添加劑的pKa從9.3降低至8.8，所需的式2A’的烯丙基醇的選擇性急劇增加，表明不同的反應(yīng)路徑涉及同等堿性中間體的質(zhì)子化。其它質(zhì)子化源，如甲醇，苯酚和羧酸，可導(dǎo)致不發(fā)生反應(yīng)或不完全的反應(yīng)，可能是由于破壞了催化劑。
表1添加劑的pKa與選擇性
盡管大多數(shù)酸性全氟代-叔-丁醇(式15d)比式15c和式16的更小酸性的氟化醇獲得更好的選擇性(式2A’的烯丙基醇與式13的異構(gòu)烯酮比例為95∶5)，但是用式15c和式16的進(jìn)行反應(yīng)比式15d更干凈。應(yīng)用式16的氟化醇，通過用1mol％的鈀催化劑[原位從0.5mol％的Pd2dba3(CHCl3)制備]，和在弱極性溶劑中(甲苯)的式16的醇，在35℃的低溫下進(jìn)行反應(yīng)，可以獲得更好的結(jié)果(式2A’的烯丙基醇與式13的異構(gòu)烯酮比例大于99∶1)。該低溫反應(yīng)還增加了反應(yīng)的純度。
如上所述，將化合物式1B’(式1B’為式1B，其中R1為t-Bu，R2為TBS)和化合物式1*B’(化合物式1B’的Z型異構(gòu)體)的7∶1混合物進(jìn)行鈀催化異構(gòu)化反應(yīng)，得到所需的式2B’的烯丙基醇(式2B’為式2B，其中R1為t-Bu，R2為TBS)和其相應(yīng)酮(見下表)的88∶12的混合物。因此，區(qū)域選擇性依賴于二烯氧化物的立體化學(xué)。異構(gòu)體1B(E-異構(gòu)體)和1*B(Z-異構(gòu)體)可以通過色譜分離。從純的E-異構(gòu)體1B，可高度選擇性地(＞99％)獲得所需的烯丙基醇(式2B’和式2B”)。另一方面，(Z)-二烯氧化物1*B可選擇性地產(chǎn)生酮13和14。乙基和叔丁基也都可以得到類似的結(jié)果。
盡管可以高度選擇性地(＞99％)獲得E-異構(gòu)體式1B，但在商業(yè)條件下，從Z-異構(gòu)體1*B分離E-異構(gòu)體式1B可能是不實(shí)際的。因此，實(shí)際上通常將E/Z-異構(gòu)體環(huán)氧化物開環(huán)，之后用DMF進(jìn)行溶劑交換，得到的烯丙基醇2B’/2B”和酮14/13的混合物進(jìn)行甲硅烷基化。甲硅烷基化應(yīng)用叔丁基二甲基甲硅烷基氯和咪唑，采用已知的保護(hù)技術(shù)獲得。其它的甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)，如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丙基甲硅烷基，三異丙基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，和叔丁基二苯基甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)同樣可以使用，相應(yīng)的甲硅烷基氯同醇式2B反應(yīng)。由于醇2B’/2B”通過甲硅烷基化轉(zhuǎn)化成非極性的產(chǎn)物，而極性的酮保持未變，純的甲硅烷基化產(chǎn)物可以很容易地通過硅膠過濾分離。
進(jìn)行下列的實(shí)施例，以解釋本發(fā)明。對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員，按照本文所示的不同反應(yīng)路徑，對(duì)實(shí)施例進(jìn)行改變，制備出相關(guān)化合物，都是很明顯的。
實(shí)施例1式2A’烯丙基醇的制備 在室溫下，該反應(yīng)的產(chǎn)物作為濃溶液或在固相中可以進(jìn)行Diels-Alder二聚。因此，應(yīng)在-20℃下儲(chǔ)存。
配有磁力攪拌器、隔片塞、溫度計(jì)的500mL、三頸圓底燒瓶中，加入570mg(0.551mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)-氯仿加合物，和1.45g(5.55mmol)三苯基膦。排空燒瓶空氣，用氮?dú)庠偬畛淙?，然后通過注射器加入35mL甲苯。得到的深紫色混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，得到黃色稀漿。然后，加入0.54mL(2.18mmol)的1，3-二(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羥基丙基)苯。稀漿變?yōu)榧t-橙色。攪拌3分鐘后，在環(huán)境溫度(19℃)下，將40.7g(110mmol，理論上)溶在160mL甲苯中的式1A’粗品化合物(按照與上面描述的催化劑溶液類似的方法制備(即含有式1A’粗品化合物的燒瓶，排空空氣，用氮?dú)庠偬畛淙?，然后通過注射器加入甲苯))，通過套管應(yīng)用稍微正壓的氮?dú)?，加入到上面得到的催化劑溶液中。在稍微正壓的氮?dú)庀拢诃h(huán)境溫度下攪拌10分鐘，將反應(yīng)混合物加熱到32℃過夜(15小時(shí))，然后在35℃下2小時(shí)。將反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中25℃(水浴溫度)、減壓(油泵)下迅速濃縮，殘?jiān)诟哒婵障赂稍?0分鐘，得到44.8g(過重)微紅色油狀式2A’粗品化合物。該材料不經(jīng)過進(jìn)一步純化可直接用于下一步反應(yīng)，如以前文獻(xiàn)中所描述Shiuey，S.-J；Kulesha，I.；Baggiolini，E.G.；Uskokovic，M.R.有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)，1990，55，243。HPLC分析表明該材料純度大約為87％，存在大約3％式2A’化合物起始原料，小于1％的副產(chǎn)物酮，和大約3％二聚物。
進(jìn)行中控制NMR(CDCl3)，TLC(3∶1己烷∶乙酸乙酯；短波紫外檢測(cè)器和PMA染色；式1A’化合物的Rf＝0.74，式2A’化合物的Rf＝0.45，酮的Rf＝0.50)和HPLC。
如上面程序所描述，反應(yīng)優(yōu)選在35℃過夜，導(dǎo)致不完全的反應(yīng)(在32℃下攪拌15小時(shí)，然后在35℃下2小時(shí)后，觀察到大約3％的起始原料)。
百分比為在220nm處相應(yīng)峰面積百分比。HPLC條件如下柱Nucleosil5μm，4.6×250mm流動(dòng)相流速0.5mL/min的含有2％異丙醇的己烷保留時(shí)間7.6min(式1A’化合物)，8.8min(酮副產(chǎn)物)，8.9min(二亞芐基丙酮)，12.1min(式2A’化合物)，18min(二聚物)。
實(shí)施例2式3B’二烯-酯的制備
配有磁力攪拌器、隔片塞、熱電偶和氮?dú)鈹U(kuò)散器的250mL圓底燒瓶中，加入388mg(0.375mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)-氯仿加合物，和985mg(3.75mmol)三苯基膦。排空燒瓶空氣，用氮?dú)庠偬畛淙?，然后通過注射器加入23mL甲苯。得到的深紫色混合物在環(huán)境溫度下攪拌30min，得到淡橙色混懸液。然后，加入370μL(1.5mmol)的1，3-二(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羥基丙基)苯?；旌衔镒?yōu)榧t-橙色，大多數(shù)固體溶解。攪拌3分鐘后，在環(huán)境溫度(19℃)下，通過套管應(yīng)用稍微正壓的氮?dú)猓蛏厦娴玫降拇呋瘎┤芤褐屑尤?4.4g(74.9mmol)溶在100mL甲苯中的式1B’/1*B’粗品化合物(E/Z 8.5∶1，按照與上面描述的催化劑溶液類似的方法制備(含有式1B’粗品化合物的燒瓶，排空空氣，用氮?dú)庠偬畛淙?，然后通過注射器加入甲苯))。在稍微正壓的氮?dú)庀?，在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘，將反應(yīng)混合物加熱到40℃過夜(16小時(shí))。TLC分析表明完全反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中＜40℃、減壓下濃縮，除去大多數(shù)甲苯。將得到的棕色油溶解在80mL DMF中，得到的溶液用冰水浴冷卻，然后加入6.12g(89.8mmol)咪唑，之后加入13.5g(89.8mmol)叔丁基氯二甲基硅烷。10分鐘后，除去冷卻浴，在室溫下攪拌過夜。TLC分析表明完全反應(yīng)。反應(yīng)混合物用300mL己烷稀釋，2×150mL＝300mL水洗滌。合并水洗液，用2×100mL＝200mL己烷后-提取，合并后-提取液用2×50mL＝100mL水洗滌。合并所有的有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，濃縮至干燥狀態(tài)，得到黃色粘性油(35.6g，過重)。將該材料溶解在100mL己烷中，得到的溶液通過200g硅膠過濾。然后將硅膠墊用1.5L 98∶2己烷∶乙酸乙酯，合并濾液和洗滌液，在減壓下濃縮至干燥狀態(tài)，得到27.7g(84.0％)無色油狀式3B’化合物。
進(jìn)行中控制HPLC，NMR(CDCl3)，和TLC(3∶1己烷∶乙酸乙酯；短波紫外檢測(cè)器和PMA染色；Rf3B’＝0.9，Rf1B’＝0.85，Rf2B’＝0.45，Rf14＝0.6，二亞芐基丙酮Rf＝0.7，19∶1己烷∶乙酸乙酯；短波紫外檢測(cè)器和PMA染色；式3B’化合物的Rf＝0.4，2B’化合物的Rf＝0.1)。
預(yù)備實(shí)施例1式4’環(huán)氧化物的制備 配有機(jī)械攪拌器、Dean-Stark濃縮器、加液漏斗、和氮?dú)鈹U(kuò)散器的2L、三頸圓底燒瓶中，加入207g(776mmol)式3’化合物，3.09g(11.7mmol)氧釩基乙酰丙酮化物和770mL環(huán)己烷。在將混合物加熱到溫和回流后，在90分鐘內(nèi)加入溶解在壬烷中的170mL(850-1020mmol)5.0-6.0M叔丁基氫過氧化物。隨著加入中綠色溶液變?yōu)樯罴t色，隨之發(fā)生溫和放熱。加入完成后，將得到的橙-綠色溶液加熱回流3小時(shí)。捕集器中水體積增加大約4mL。TLC分析表明至存在少量的起始原料。用冰水浴冷卻低于室溫后，加入77mL 1M硫酸氫鈉溶液和150mL飽和碳酸氫鈉溶液。5分鐘后，碘-淀粉試紙檢測(cè)表明沒有過氧化物存在。分離有機(jī)相，然后用3×150mL＝450mL飽和碳酸氫鈉溶液和150mL飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，在減壓、＜30℃下濃縮。進(jìn)一步在室溫高真空下干燥2小時(shí)，得到247g(過重)含有壬烷的式4’粗品化合物，為淡黃色固體。
預(yù)備實(shí)施例2式5’酮的制備 配有機(jī)械攪拌器、通氮?dú)夤?、和出氣管?L、三頸圓底燒瓶中，加入247g(大約776mmol)式4’化合物，24g(286mmol)碳酸氫鈉，和1.8L甲醇?；旌衔镉酶杀?丙酮浴冷卻后，通氮?dú)夤苤蟹胖靡痪哂卸嗫撞ＡЪ舛说臍怏w擴(kuò)散管(25-50μ)，通過一捕集器，出氣管連接到一個(gè)浸入到1M碘化鉀溶液(2L)的管子中(4mm內(nèi)徑)。然后，在-70℃下連續(xù)將臭氧化空氣通入到反應(yīng)混合物中。5小時(shí)后，反應(yīng)變?yōu)闇\蘭色。臭氧化空氣以減流速1LPM再通入混合物15分鐘后，通過空氣(4LPM)清洗25分鐘除去過量的臭氧。得到的白色混懸液用75mL(1.02mol，大約1.3當(dāng)量)二甲硫處理，然后升溫至室溫過夜。碘-淀粉試紙表明沒有過氧化物存在。通過過濾除去不溶的無機(jī)雜質(zhì)，用100mL乙酸乙酯洗滌。合并濾液和洗滌液，在減壓下濃縮(水浴溫度≤30℃)，必須除去所有的甲醇。得到的黃色、乳狀殘?jiān)?L乙酸乙酯和300mL水中分配。分離水層，用50mL乙酸乙酯提取。合并有機(jī)相，用300mL飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥，減壓下濃縮(水浴溫度≤35℃)。得到的淡黃色油溶解在150mL乙酸乙酯中，加入600mL己烷。得到的混懸液在冰箱中儲(chǔ)存過夜。通過過濾收集固體，用2×200mL＝400mL的冷4；1己烷∶乙酸乙酯洗滌，通過抽氣干燥，然后在高真空室溫下得到155.9g(68.5％三步內(nèi))式5’的白色固體(mp 92-94℃)。合并母液和洗滌液，用3×100mL＝300mL飽和碳酸氫鈉溶液和100mL飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥，減壓下濃縮(水浴溫度≤35℃)。殘?jiān)?0mL乙酸乙酯稀釋，加入280mL己烷。得到的微混濁液在冰箱中儲(chǔ)存過夜。通過過濾收集固體，用4×40mL＝160mL的冷7∶1己烷∶乙酸乙酯洗滌，通過抽氣干燥，然后在高真空室溫下得到18.3g(8.0％三步內(nèi))第二組式5’的白色固體(mp 91-93℃)。合并兩組，總產(chǎn)量為174g(76.5％三步內(nèi))式5’化合物。
進(jìn)行中控制NMR(CDCl3)，和TLC(1∶1己烷∶乙酸乙酯；PMA染色；式4’化合物的Rf＝0.70，式5’化合物的Rf＝0.50)。
預(yù)備實(shí)施例3式6’醋酸酯的制備 配有機(jī)械攪拌器、氮?dú)鈹U(kuò)散器、溫度計(jì)的2L、三頸圓底燒瓶中，加入82.2g(289mmol)式5’化合物，115g(606mmol，2.1當(dāng)量)的91％間氯過氧苯甲酸，和840mL 3∶1己烷-乙酸乙酯。白色混懸液在室溫(大約20℃)下攪拌3天。NMR分析表明大約98％轉(zhuǎn)化。用冰水浴冷卻至5℃后，在≤12℃、8分鐘內(nèi)逐滴加入145mL(435mmol)2.5M碳酸鉀。然后，在25分種內(nèi)180mL(360mmol)2M亞硫酸鈉溶液，同時(shí)維持混合物的溫度低于12℃。除去冷水浴，混合物在環(huán)境溫度下攪拌90分鐘。有機(jī)相的NMR分析表明存在mCPBA與產(chǎn)物1∶4的混合物。因此加入6mL(82mmol)二甲硫。得到混懸液攪拌15分鐘后，碘-淀粉試紙表明完全反應(yīng)。通過過濾除去固體，用100mL乙酸乙酯洗滌。合并濾液和洗滌液，進(jìn)行相分離。有機(jī)相用30mL 10％碳酸氫鉀溶液洗滌，硫酸鎂干燥。合并水相，用200mL乙酸乙酯提取。有機(jī)相用20mL 10％碳酸氫鉀溶液洗滌，硫酸鎂干燥。合并水相，用200mL乙酸乙酯提取一次或幾次。有機(jī)相用20mL 10％碳酸氫鉀溶液洗滌，硫酸鎂干燥。合并所有有機(jī)相，在≤30℃、減壓下濃縮。殘?jiān)诟哒婵铡⑹覝叵赂稍?，得?1.3g(93.6％)無色油狀式6’化合物。NMR分析表明存在少量的乙酸乙酯和痕量的式5’化合物。
進(jìn)行中控制NMR(CDCl3)，和TLC(1∶1己烷∶乙酸乙酯；PMA染色；式5’化合物的Rf＝0.50，式6’化合物的Rf＝0.55)。
預(yù)備實(shí)施例4式7’醇的制備 配有磁力攪拌器、氮?dú)鈹U(kuò)散器和加液漏斗的1L、圓底燒瓶中，加入81.3g(270mmol)式6’化合物和270mL甲醇。得到的溶液用冰水浴冷卻，攪拌30分鐘，在10分鐘內(nèi)逐滴加入9.3mL(40.5mmol，15mol％)的甲醇鈉甲醇溶液。在0℃下攪拌4小時(shí)后，TLC分析表明完全反應(yīng)。反應(yīng)混合物用3.0mL(52.6mmol，1.3當(dāng)量甲醇鈉)乙酸淬火，在≤30℃、減壓下濃縮。得到的乳狀殘?jiān)诟哒婵?、室溫下干燥，然后?00mL乙酸乙酯和50mL 5％碳酸氫鉀溶液中進(jìn)行分配。進(jìn)行相分離，有機(jī)相用50mL 5％碳酸氫鉀溶液和50mL飽和氯化鈉溶液洗滌。合并水相，用2×100ml＝200mL乙酸乙酯提取。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，在≤35℃下減壓濃縮。得到的淺黃色油(大約76g)溶解在70mL乙酸乙酯中，通過加入晶種誘導(dǎo)結(jié)晶。然后，逐漸加入350mL己烷。得到的混懸液在室溫下放置過夜。通過過濾收集固體，用2×70mL＝140mL的冷5∶1己烷∶乙酸乙酯洗滌，通過抽氣干燥，然后在高真空室溫下得到54.8g(78.4％)式7’化合物的白色固體(mp 91-92℃)。合并母液和洗滌液，用300mL己烷稀釋，在冷凍室中儲(chǔ)存過夜。通過傾析除去上層清液，殘?jiān)芙庠?00mL乙酸乙酯中。溶液用20mL 5％碳酸氫鉀溶液和200mL飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮(水浴溫度≤35℃)。殘?jiān)?4.3g)溶解在5mL乙酸乙酯中，通過加入晶種誘導(dǎo)結(jié)晶后，逐漸加入25mL己烷。得到的混懸液放置4小時(shí)。通過過濾收集固體，用12mL的冷5∶1己烷∶乙酸乙酯洗滌，通過抽氣干燥，然后在高真空室溫下得到2.5g(3.6％)第二組式7’化合物的白色固體(mp 90-92℃)。合并兩組，總產(chǎn)量為57.3g(76.7％兩步內(nèi))式7’化合物。
進(jìn)行中控制NMR(CDCl3)，和TLC(1∶1己烷∶乙酸乙酯；PMA染色；式6’化合物的Rf＝0.55，式7’化合物的Rf＝0.25)。
預(yù)備實(shí)施例5式8’甲硅烷基醚的制備 配有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)、和氮?dú)鈹U(kuò)散器的250mL、三頸圓底燒瓶中，加入28.6g(111mmol)式7’化合物，20.5g(301mmol)咪唑，19.6g(130mmol)叔丁基氯二甲基硅烷，和170mL四氫呋喃。最初的溫和放熱(10-12℃)迅速減弱。混合物在氮?dú)庀聰嚢柽^夜。TLC分析表明完全反應(yīng)。通過應(yīng)用燒結(jié)玻璃漏斗過濾除去固體，用200mL四氫呋喃完全洗滌。合并無色濾液和洗滌液，在減壓、25℃下濃縮，然后高真空30分鐘，得到48.7g(過重)式8’粗品化合物白色固體。1H NMR分析表明存在大約1當(dāng)量的質(zhì)子化的咪唑。該材料可不經(jīng)過任何純化直接用于下一步。
進(jìn)行中控制NMR(CDCl3)，和TLC(1∶1己烷∶乙酸乙酯；PMA染色；式7’化合物的Rf＝0.16，式8’化合物的Rf＝0.79)。
預(yù)備實(shí)施例6式1A’不飽和酯的制備
配有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)、和氮?dú)鈹U(kuò)散器的500mL、三頸圓底燒瓶中，加入136mL(1.68mol)吡啶。然后一次加入13.6mL(186mmol)亞硫酰氯。最初放熱至27℃，隨后減弱，溶液在環(huán)境溫度下攪拌40分鐘。然后將得到的黃色溶液冷卻至-34℃，在1小時(shí)內(nèi)逐滴加入溶在86mL四氫呋喃中的48.7g(111mmol，理論上)式8’粗品化合物溶液，這樣的速度使反應(yīng)溫度維持在低于-25℃。然后將反應(yīng)混合物在100分鐘內(nèi)升溫至0℃，然后倒入700mL飽和碳酸氫鈉溶液和350mL己烷的混合液中。將得到的混合物攪拌30分鐘，直到?jīng)]有明顯的氣體生成。分離己烷層，用350mL 1M檸檬酸溶液洗滌，硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮至干燥狀態(tài)，得到得到40.7g(過重)無色油狀式1A’化合物(1H NMR分析大約90％純度。該材料可不經(jīng)過任何純化直接用于下一步。
進(jìn)行中控制NMR(CDCl3)，和TLC(9∶1己烷∶乙酸乙酯；短波紫外檢測(cè)器和PMA染色；式8’化合物的Rf＝0.04，式1A’化合物的Rf＝0.21)。
預(yù)備實(shí)施例7式10過氧乙酸酯的制備
配有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)、通氮?dú)夤堋⒑统鰵夤艿?00mL、三頸圓底燒瓶中，加入20.0g(120mmol)式9化合物，20mL(494mmol)甲醇和200mL二氯甲烷?；旌衔镉酶杀?丙酮浴冷卻至-68℃后，通氮?dú)夤苤蟹胖靡痪哂卸嗫撞ＡЪ舛说臍怏w擴(kuò)散管(25-50μ)，通過一捕集器，出氣管連接到一個(gè)浸入到1M碘化鉀溶液(2L)的管子中(4mm內(nèi)徑)。然后，在-68±3℃下連續(xù)將臭氧化空氣(4.5LPM)通入到反應(yīng)混合物中。65分鐘后，反應(yīng)變?yōu)闇\蘭色，表明已完全反應(yīng)。通過氮?dú)庀礈?0分鐘除去過量的臭氧，得到無色溶液。出氣管中裝有氮?dú)鈹U(kuò)散器和另一個(gè)漏斗。在40分鐘內(nèi)將混合物升溫至14℃。用干冰-丙酮浴冷卻至-25℃后，在5分鐘內(nèi)加入117mL(839mmol)三乙胺，同時(shí)維持混合物溫度低于-25℃。然后，一次加入2.0g(16.4mmol)二甲基氨基吡啶(DMPA)，在10分鐘內(nèi)緩慢加入79.6mL(843mmol)乙酸酐，同時(shí)維持反應(yīng)溫度在-25℃和-38℃之間。將混合物在30分鐘內(nèi)升溫至-8℃，在-7±1℃下攪拌1.5小時(shí)。TLC分析表明已完全反應(yīng)。將反應(yīng)混合物通過緩慢加入(7分鐘內(nèi))33mL甲醇淬火，同時(shí)維持混合物溫度低于10℃。在5℃下攪拌5分鐘后，混合物用220mL己烷稀釋，用2×150mL＝300mL 10％檸檬酸溶液和2×80mL＝160mL飽和碳酸氫鉀溶液洗滌，硫酸鎂干燥，在35℃減壓下濃縮至干燥狀態(tài)，得到38.2g(過重)黃色油狀式10粗品化合物。該材料可不經(jīng)過任何純化直接用于下一步。
進(jìn)行中控制NMR(CDCl3)，和TLC(2∶1己烷∶乙酸乙酯；PMA染色；式9化合物的Rf＝0.80，式9C化合物的Rf＝0.45，40∶2∶1二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇；PMA染色；式9C化合物的Rf＝0.40，式10化合物的Rf＝0.80)。
預(yù)備實(shí)施例8式12’酮的制備
配有磁力攪拌器、溫度計(jì)、氮?dú)鈹U(kuò)散器的500mL圓底燒瓶中，加入38.2g(120mmol)式10化合物，2g(24.4mmol)乙酸鈉和245mL甲醇。在37℃下攪拌過夜，TLC分析表明已完全反應(yīng)。這樣，混合物在39℃下濃縮至干燥狀態(tài)，殘?jiān)?29g)溶解在40mL乙腈中。得到的溶液在35℃減壓下濃縮至干燥狀態(tài)，加入40mL乙腈。得到的溶液在35℃減壓下再次濃縮至干燥狀態(tài)，加入35mL乙腈和29.5g(433mmol)咪唑。用冰水浴冷卻后，加入32.6g(217mmol)叔丁基氯二甲基硅烷。除去冰水浴，混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。TLC分析表明只存在痕量的起始原料。通過加入10mL甲醇淬火反應(yīng)混合物。溫和的放熱使混合物溫度升高2℃。攪拌5分鐘后，加入55mL冰水，混合物用2×50mL＝100mL己烷提取。合并有機(jī)相，用50mL 2∶3甲醇∶水洗滌，硫酸鎂干燥，在40℃減壓下濃縮至干燥狀態(tài)。在46℃和0.4mmHg下進(jìn)一步干燥殘?jiān)?小時(shí)，得到25.2g淺黃色油狀式12’粗品化合物。該材料可不經(jīng)過任何純化直接用于下一步。
進(jìn)行中控制NMR(CDCl3)，和TLC(40∶2∶1二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇；PMA染色；式10化合物的Rf＝0.8，式11化合物的Rf＝0.4，式12’化合物的Rf＝0.95，8∶1己烷∶乙酸乙酯；PMA染色；式12’化合物的Rf＝0.6，叔丁基二甲基硅烷的Rf＝0.5，)。
預(yù)備實(shí)施例9式1B’不飽和酯的制備
配有機(jī)械攪拌器、濃縮器、溫度計(jì)、和氮?dú)鈹U(kuò)散器的250mL、三頸圓底燒瓶中，加入1.41g(177mmol)氫化鋰，43.3mL(216mmol)三乙基膦?；宜狨ズ?5mL THF。將混合物緩慢加熱到55℃，除去加熱浴。放熱使混合物的溫度在5分鐘內(nèi)升高至69℃?；旌衔锏臏囟仍?5分鐘內(nèi)緩慢下降至66℃，得到澄清溶液。然后通過在50-55℃稍微減壓下蒸餾，除去大約25mL THF。將得到的混合物用冰水冷卻至3℃后，一次性加入25.2g(98.4mmol)式12’粗品化合物。漏斗用15mL THF漂洗，將漂液加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在5-6℃下攪拌90分鐘，11℃下攪拌18小時(shí)，24℃下攪拌2小時(shí)。TLC分析表明已完全反應(yīng)?；旌衔镉?00mL 8∶1己烷∶乙酸乙酯稀釋，用3×36mL＝108mL水洗滌，在38℃減壓下濃縮至干燥狀態(tài)。殘?jiān)芙庠?15mL己烷中，通過50g TLC硅膠過濾，硅膠墊用191mL 8∶1己烷∶乙酸乙酯洗滌，合并濾液和洗滌液，在37℃減壓下濃縮至干燥狀態(tài)。殘?jiān)诟哒婵障逻M(jìn)一步干燥1小時(shí)，得到得到24.4g(76.1％)黃色油狀式1B’化合物。1H NMR分析表明該物質(zhì)為1B’化合物與其相應(yīng)Z-異構(gòu)體(式1*B’化合物)8.5∶1的混合物。該物質(zhì)可不經(jīng)過任何純化直接用于下一步。
進(jìn)行中控制NMR(CDCl3)，和TLC(3∶1二氯甲烷∶己烷；短波紫外檢測(cè)器和PMA染色；式12’化合物的Rf＝0.55，式1B’化合物的Rf＝0.45，Z-異構(gòu)體(式1*B’化合物)的Rf＝0.35)。
讀完本發(fā)明詳述，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員，不同的其它實(shí)施方案是很明顯的。這些改變被認(rèn)為在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，被下面的權(quán)利要求和它們的等價(jià)物所限制。
權(quán)利要求
1.具有下式結(jié)構(gòu)的化合物 其中R1為C1-C6烷基；或其對(duì)映異構(gòu)體
2.按照權(quán)利要求1的化合物，具有下式結(jié)構(gòu) 或其對(duì)映異構(gòu)體
3.具有下式結(jié)構(gòu)的化合物 其中R1為C1-C6烷基；和R2為選自下組的羥基保護(hù)基團(tuán)三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丙基甲硅烷基，三異丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，和叔丁基二苯基甲硅烷基；或其對(duì)映異構(gòu)體。
4.按照權(quán)利要求3的化合物，具有下式結(jié)構(gòu) 或其對(duì)映異構(gòu)體。
5.具有下式結(jié)構(gòu)的化合物 其中R3為C1-C6烷基，苯基，4-硝基苯基，或CF3；或其對(duì)映異構(gòu)體。
6.按照權(quán)利要求5的化合物，具有下式結(jié)構(gòu) 或其對(duì)映異構(gòu)體。
7.具有下式結(jié)構(gòu)的化合物 或其對(duì)映異構(gòu)體。
8.具有下式結(jié)構(gòu)的化合物 或其對(duì)映異構(gòu)體。
9.具有下式結(jié)構(gòu)的化合物 其中R2為選自下組的羥基保護(hù)基團(tuán)三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丙基甲硅烷基，三異丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，和叔丁基二苯基甲硅烷基；或其對(duì)映異構(gòu)體。
10.具有下式結(jié)構(gòu)的化合物 其中R1為C1-C6烷基；或其對(duì)映異構(gòu)體。
11.具有下式結(jié)構(gòu)的化合物 其中R1為C1-C6烷基；或其對(duì)映異構(gòu)體。
12.具有下式結(jié)構(gòu)的化合物 其中R1為C1-C6烷基；或其對(duì)映異構(gòu)體。
全文摘要
一種完成以下反應(yīng)的立體有擇性方法導(dǎo)致生成式2的化合物，其在碳1和3位與式1化合物具有相同的立體化學(xué)。從而，如果式1化合物中碳3為R－構(gòu)型，那么生成的式2化合物中碳3也為R－構(gòu)型。在上述過程中，R
文檔編號(hào)C07B61/00GK1554650SQ200410047690
公開日2004年12月15日 申請(qǐng)日期2000年8月23日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月23日
發(fā)明者安杰伊·羅伯特·丹尼埃斯基, 馬雷克·米哈烏·卡巴特, 岡部真, 魯姆·尼古拉耶夫·拉迪諾夫, 米哈烏 卡巴特, 安杰伊 羅伯特 丹尼埃斯基, 尼古拉耶夫 拉迪諾夫 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司