專利名稱：光學(xué)活性的多沙唑嗪鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有光學(xué)活性的多沙唑嗪鹽和使用該鹽的特異性的治療高血壓的多沙唑嗪制劑，其可以特異性地阻斷血管平滑肌的α1受體，同時(shí)可以明顯提高多沙唑嗪的抗高血壓活性。更具體的，本發(fā)明涉及光學(xué)活性的(+)(右旋)多沙唑嗪鹽酸鹽及其I型、II型和III型結(jié)晶。以及使用該光學(xué)活性的(+)多沙唑嗪鹽酸鹽的I型、II型或III型結(jié)晶的特異性治療高血壓的(+)多沙唑嗪制劑。
背景技術(shù)：
世界衛(wèi)生組織與國際高血壓學(xué)會(huì)均將高血壓定義為，在未服用抗高血壓藥物的情況下，收縮壓≥140mmHg或舒張壓≥90mmHg，測量3次非同日血壓均符合上述標(biāo)準(zhǔn)，即可診斷為高血壓(《高血壓的診斷與治療》，葉平主編，2004年，人民軍醫(yī)出版社)。目前，我國高血壓患者已超過1億。我國三次大規(guī)模全國性高血壓抽樣調(diào)查結(jié)果顯示，15歲以上人群患病率1959年為5.11％，1979～1980年為7.73％，1991年為11.88％；1959～1979年的20年間高血壓的患病人數(shù)平均每年增長140萬，而1980～1991年的12年間，平均每年增加320萬(我國各地高血壓流行病學(xué)調(diào)查近況，劉忠仁，醫(yī)學(xué)綜述，2004；10(2)88-89)。長期血壓升高，導(dǎo)致心、腦、腎等靶器官損害，可伴隨許多臨床情況的發(fā)生，如腦血管病變(缺血性腦卒中、腦出血)、心臟病(心肌梗死、心絞痛、充血性心力衰竭)、腎臟病(糖尿病、腎病、腎衰)、眼視網(wǎng)膜病變。近20年來我國人民隨著生活水平普遍提高，由于膳食結(jié)構(gòu)的改變、肉類食品的增加以及生活和工作節(jié)奏的加快，高血壓發(fā)病率有逐步上升的趨勢，不得不引起醫(yī)學(xué)界的重視。因此，合理用藥是治療高血壓病的關(guān)鍵所在。常用降壓藥主要分為六大類，即α受體阻滯劑、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑和利尿劑(血壓調(diào)控機(jī)制與抗高血壓藥物靶標(biāo)，殷曉峰等，中國藥理學(xué)通報(bào)，2003；19(9)971-975)。
高血壓病的發(fā)病機(jī)制目前還不完全清楚，一般認(rèn)為，其發(fā)病的主要環(huán)節(jié)在于小動(dòng)脈痙攣，造成外周血管阻力增加，血壓升高。而小動(dòng)脈痙攣的發(fā)生是大腦皮層興奮和抑制過程平衡失調(diào)的結(jié)果；各種外界或內(nèi)在的不良刺激，長期反復(fù)地作用于大腦皮層，使皮層和皮層下中樞的平衡調(diào)節(jié)作用紊亂，引起丘腦下部血管運(yùn)動(dòng)中樞調(diào)節(jié)障礙，表現(xiàn)為交感神經(jīng)興奮性增高，兒茶酚胺類物質(zhì)分泌增多，引起全身小動(dòng)脈痙攣，外周血管阻力升高，心肌收縮力增強(qiáng)，以致血壓升高。小動(dòng)脈長時(shí)間痙攣，導(dǎo)致臟器缺血。當(dāng)腎臟缺血時(shí)，腎小球旁細(xì)胞分泌腎素增多。腎素是一種蛋白水解酶，它能使存在于血漿中的血管緊張素原轉(zhuǎn)化為血管緊張素I，后者在血管緊張素I轉(zhuǎn)換酶的作用下，轉(zhuǎn)化為血管緊張素II。血管緊張素II具有很高的生物活性，能使全身小動(dòng)脈痙攣加重，并能刺激腎上腺皮質(zhì)，使醛固酮分泌增加，從而促進(jìn)腎小管對鈉和水的重吸收，增加血容量及鈉的潴留，又可使血管對加壓物質(zhì)的敏感性增加，使小動(dòng)脈更易痙攣(Busche S，Gallinat S，Bohle RM et al.Am J Pathol，2000；157(2)605-611)。
選擇性α1受體阻斷劑能阻斷交感神經(jīng)突觸后膜α1受體，解除該神經(jīng)對血管的收縮作用，由于藥物不阻斷突觸前膜α2受體，神經(jīng)末梢釋放的遞質(zhì)仍可反饋性抑制NA釋放。選擇性α1受體阻斷劑舒張全身動(dòng)脈和靜脈血管，使總外周血管阻力下降。降低血壓時(shí)，不伴有反射性心率加快，無腎素活性升高，腎血流量和腎小球?yàn)V過不減少，心輸出量不變或略增。由于心臟的前、后負(fù)荷減小，可恢復(fù)心功能不全患者的心臟功能。選擇性α1受體阻斷劑尚可降低血液中的甘油三酯、總膽固醇和低密度脂蛋白，并能升高高密度脂蛋白水平(Bertram G.Katzung，Basic and ClinicalPharmacology，8th Edition，2001)。
(±)多沙唑嗪(doxazosin)最早公開于US4,188,390中，該藥物由Pfizer公司開發(fā)，并于1988年上市，是長效選擇性α1受體阻斷劑，已被用于治療高血壓和前列腺肥大(《默克索引》Merck Index，第12版，1996年，第3489條)。其結(jié)構(gòu)如下 該化合物的系統(tǒng)命名為4-氨基-2-[4-(1，4-苯并二氧六環(huán)-2-羰基)哌嗪-1-基]-6，7-二甲氧基喹唑啉或記作1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基)羰基]哌嗪)。目前市售的多沙唑嗪制劑為甲磺酸鹽，是含有左旋和右旋多沙唑嗪的外消旋體混合物。臨床研究證明，多沙唑嗪的不良反應(yīng)較小，對心、肝、腎功能和血液系統(tǒng)未見異常影響。多沙唑嗪還能改善血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞功能，減低胰島素抵抗，并增加血液的纖溶活性(多沙唑嗪對2型糖尿病并發(fā)高血壓病的治療及對胰島素敏感性的影響，黃繼良等，中國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2001；多沙唑嗪對高血壓患者動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞NO產(chǎn)生的影響，楊君等，山東醫(yī)學(xué)，2001；41(22)15-16；Raij L，et al.Am J Hypertens，1997；101257-1262.)。此外，現(xiàn)代抗高血壓治療原則更著重于減少不良反應(yīng)、平穩(wěn)降壓以及藥物對心血管病危險(xiǎn)因子的影響，多沙唑嗪在這方面具有諸多優(yōu)點(diǎn)，值得推廣和應(yīng)用。迄今為止，一直沒有本領(lǐng)域的專業(yè)人員對(+)多沙唑嗪和(-)多沙唑嗪的降壓活性進(jìn)行進(jìn)一步研究；雖然在發(fā)明名稱為“治療高血壓的方法和(+)多沙唑嗪的組合物”(METHODSAND COMPOSITIONS OF(+)DOXAZOSIN FOR THE TREATMENT OFHYPERTENSION)WO94/09785號公報(bào)中公開了(+)多沙唑嗪的選擇性治療高血壓的用途，其中描述到“(+)多沙唑嗪可以用于治療高血壓，減少使用混旋物治療高血壓所產(chǎn)生不良反應(yīng)”。但是在同一申請人提交的發(fā)明名稱為“治療高血壓的方法和(-)多沙唑嗪的組合物”(METHODS AND COMPOSITIONS OF(-)DOXAZOSIN FOR THE TREATMENT OFHYPERTENSION)WO94/09782號公報(bào)中公開了(-)多沙唑嗪的選擇性治療高血壓的用途，其中描述到“(-)多沙唑嗪可以用于治療高血壓，減少使用混旋物治療高血壓所產(chǎn)生不良反應(yīng)”。因此，關(guān)于(-)或(+)多沙唑嗪的選擇性治療高血壓的效果，仍然沒有明確的結(jié)論。此外，關(guān)于(-)或(+)多沙唑嗪治療高血壓的特異性，現(xiàn)有技術(shù)文件也不清楚甚至自相矛盾，對于研制治療高血壓的新藥造成混亂。
同時(shí)，上述文獻(xiàn)中也沒有公開關(guān)于光學(xué)活性多沙唑嗪的鹽的內(nèi)容，因此對于光學(xué)活性多沙唑嗪的鹽，目前也知之甚少。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人等通過長期深入研究，發(fā)現(xiàn)了以下所記載的右旋多沙唑嗪的鹽酸鹽，以下記作(+)多沙唑嗪鹽酸鹽，及其多晶型物-I型、II型和III型結(jié)晶。另外，本發(fā)明人等還發(fā)現(xiàn)通過采用(+)多沙唑嗪鹽酸鹽，可以獲得良好的治療高血壓的效果，同時(shí)可以降低用藥量。本發(fā)明就是在以上研究的基礎(chǔ)上完成的。
具體的，本發(fā)明的內(nèi)容如下1.(+)多沙唑嗪鹽酸鹽。
2.如1所述的(+)多沙唑嗪的鹽酸鹽，為在2θ角6.7°、7.8°和25.8°處具有衍射峰的I型結(jié)晶。
3.如2所述的(+)多沙唑嗪的鹽酸鹽，為具有圖2所示的X-射線衍射模式的結(jié)晶。
4.如1所述的(+)多沙唑嗪的鹽酸鹽，為在2θ角為20.3°、22.5°、28.0°和31.9°左右具有衍射峰的I I型結(jié)晶。
5.如4所述的(+)多沙唑嗪的鹽酸鹽，衍射峰相對強(qiáng)度最大的峰位于2θ角22.5°左右。
6.如4所述的(+)多沙唑嗪的鹽酸鹽，為具有圖4所示的X-射線衍射模式的結(jié)晶。
7.如1所述的(+)多沙唑嗪的鹽酸鹽，為在2θ角11.3°、12.7°和23.7°左右處具有衍射峰的III型結(jié)晶。
8.如7所述的(+)多沙唑嗪的鹽酸鹽，其衍射峰相對強(qiáng)度最大的峰位于2θ角11.3°左右。
9.如7所述的(+)多沙唑嗪的鹽酸鹽，為具有圖6所示的X-射線衍射模式的結(jié)晶。
10.特異性治療高血壓病的多沙唑嗪制劑，其中含有權(quán)利要求1～9中任何一項(xiàng)的(+)多沙唑嗪鹽酸鹽，且實(shí)質(zhì)上不含(-)多沙唑嗪。
附圖簡要說明

圖1是本發(fā)明的(+)多沙唑嗪鹽酸鹽I型結(jié)晶的紅外吸收光譜。
圖2是本發(fā)明的(+)多沙唑嗪鹽酸鹽I型結(jié)晶的X射線衍射光譜。
圖3是本發(fā)明的(+)多沙唑嗪鹽酸鹽II型結(jié)晶的紅外吸收光譜。
圖4是本發(fā)明的(+)多沙唑嗪鹽酸鹽II型結(jié)晶的X射線衍射光譜。
圖5是本發(fā)明的(+)多沙唑嗪鹽酸鹽III型結(jié)晶的紅外吸收光譜。
圖6是本發(fā)明的(+)多沙唑嗪鹽酸鹽III型結(jié)晶的X射線衍射光譜。
具體實(shí)施例方式
以下具體介紹本發(fā)明。
本發(fā)明的(+)多沙唑嗪鹽酸鹽是指系統(tǒng)命名為(+)4-氨基-2-[4-(1，4-苯并二氧戊環(huán)-2-羰基)哌嗪-1-基]-6，7-二甲氧基喹唑啉的化合物的單鹽酸鹽，具有如下式(II)所示的結(jié)構(gòu) 本發(fā)明的(+)多沙唑嗪鹽酸鹽應(yīng)當(dāng)為基本上光學(xué)純的物質(zhì)，所謂光學(xué)純是指(+)多沙唑嗪鹽酸鹽中，根據(jù)制備工藝，實(shí)際上不含或者含有含量不影響(+)多沙唑嗪的藥理活性的(-)多沙唑嗪的(+)多沙唑嗪和(-)多沙唑嗪的混合物。所謂含量不影響(+)多沙唑嗪的藥理活性的混合物，ee值應(yīng)當(dāng)在80％以上，優(yōu)選90％以上，更優(yōu)選95％以上，最優(yōu)選99％以上。
本發(fā)明的(+)多沙唑嗪鹽酸鹽的旋光度，在采用PERKIN-ELMER241型旋光度測定儀，濃度1mg/ml的DMSO(二甲基亞砜)溶液中，其旋光度[α]為+65.6°。
(+)多沙唑嗪鹽酸鹽具有多種晶型，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了以下(+)多沙唑嗪鹽酸鹽的I型、II型和III型結(jié)晶。
三種結(jié)晶的理化性質(zhì)如下1.晶型I(無定型)溶解度溶解于乙醇、水、甲醇、二甲基亞砜等溶劑。
熔點(diǎn)沒有固定的熔點(diǎn)旋光度[α]+65.6°紅外光譜見圖1X-射線粉末衍射(CuKα1)見圖22.晶型II
溶解度溶解于二甲基亞砜，微溶于熱水，不溶于其他溶劑熔點(diǎn)266.1-267.6℃旋光度[α]+65.6°紅外光譜見圖3X-射線粉末衍射(CuKα1)見圖43.晶型III溶解度溶解于二甲基亞砜、熱水，微溶于水，不溶于甲醇和乙醇。
熔點(diǎn)265.9-266.6℃旋光度[α]+65.6°紅外光譜見圖5X-射線粉末衍射(CuKα1)見圖6具體來說，I型結(jié)晶，其在2θ角6.7°、7.8°和25.8°等處有衍射峰，衍射峰基峰位于25.8°左右。該I型結(jié)晶的(+)多沙唑嗪鹽酸鹽的紅外最大吸收位于波數(shù)1600cm-1左右處，另外在1500cm-1左右和1650cm-1左右的吸收峰也較強(qiáng)。
具體的，圖2中I型結(jié)晶的衍射圖譜總結(jié)如下

從圖2的X-射線衍射圖譜觀察，(+)多沙唑嗪鹽酸鹽的I型結(jié)晶實(shí)際上屬于無定形物。相對于其它2種結(jié)晶，I型結(jié)晶具有最佳的水溶解性。
(+)多沙唑嗪的鹽酸鹽I I型結(jié)晶，其在2θ角20.3°、22.5°、28.0°和31.9°左右處有衍射峰，其衍射峰基峰位于22.5°左右。該II型結(jié)晶的(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的紅外最大吸收也是位于波數(shù)1600cm-1左右，同時(shí)在波數(shù)1200～1300cm-1、1400～1500cm-1和1600～1700cm-1間均具有極強(qiáng)的吸收。
具體的，圖4中II型結(jié)晶的衍射圖譜概括如下

(+)多沙唑嗪的鹽酸鹽的III型結(jié)晶，其在2θ角11.3°、12.7°和23.7°左右處有衍射峰，其衍射峰基峰位于11.3°左右。該II型結(jié)晶的(+)多沙唑嗪鹽酸鹽的紅外最大吸收也是位于波數(shù)1600cm-1左右，同時(shí)在波數(shù)126cm-1左右和1500cm-1左右也具有較強(qiáng)的吸收。
具體的，圖6中III型結(jié)晶的衍射圖譜概括如下

根據(jù)我們的研究，III型結(jié)晶性質(zhì)非常穩(wěn)定，在室溫下放置2年之后，其X射線衍射圖譜和紅外吸收光譜基本不發(fā)生變化。
本發(fā)明的(+)多沙唑嗪鹽酸鹽包括以上所有3種晶型，但并不僅限于此3種晶型。
以下對本發(fā)明的(+)多沙唑嗪鹽酸鹽的制備方法進(jìn)行介紹。
本發(fā)明的(+)多沙唑嗪鹽酸鹽可以采用常規(guī)的光學(xué)拆分方法進(jìn)行。例如，可以通過拆分市售的外消旋多沙唑嗪(以下記作(±)多沙唑嗪)進(jìn)行，首先將市售的(±)多沙唑嗪鹽堿化，然后通過色譜法或者結(jié)晶法進(jìn)行拆分得到(+)多沙唑嗪游離堿，之后用鹽酸酸化即得。
例如，可以使用普通制備量色譜柱，采用常規(guī)方法按照普通的分離方法進(jìn)行拆分，例如在流動(dòng)相中加入手性添加劑，通過手性添加劑與所要分離的外消旋多沙唑嗪的相互作用，使得(-)多沙唑嗪和(+)多沙唑嗪具有不同的保留時(shí)間，從而實(shí)現(xiàn)分離。之后，去除手性添加劑，用鹽酸(或者HCl的有機(jī)溶劑溶液等)酸化，即可獲得本發(fā)明的(+)多沙唑嗪鹽酸鹽。
或者，也可以采用具有手性填料的手性分離柱，按照常規(guī)方法進(jìn)行色譜分離。
另外，不通過對(±)多沙唑嗪進(jìn)行拆分，而是通過對手性中間體進(jìn)行拆分，之后進(jìn)行合成，也可以直接獲得光學(xué)活性的左旋多沙唑嗪或者多沙唑嗪鹽酸鹽，即(+)多沙唑嗪或者(+)多沙唑嗪鹽酸鹽。
例如，可以首先將式(III)的外消旋苯并二氧六環(huán)基羰基哌嗪(以下簡稱側(cè)鏈堿I)拆分， 得到式(IV)所示的左旋苯并二氧六環(huán)基羰基哌嗪(以下簡稱(+)側(cè)鏈堿I)，
然后與式(V)所示的二甲氧基喹唑啉(其中X表示離去基團(tuán)如鹵素(氯、溴、碘等)、低級烷氧基或者低級烷硫基等)縮合， 得到式(VI)所示的(+)多沙唑嗪游離堿或者鹽， 將式(VI)的游離堿用例如HCl-醇或者HCl-醇等溶液酸化，即可獲得式(II)所示的本發(fā)明的(+)多沙唑嗪鹽酸鹽。另外，當(dāng)X為氯的情況下，通過縮合反應(yīng)可以直接獲得本發(fā)明的目的產(chǎn)物(+)多沙唑嗪鹽酸鹽，無需進(jìn)一步的酸化步驟。
在拆分側(cè)鏈堿I的時(shí)候，可以采用常規(guī)拆分方法，如采用與光學(xué)活性酸反應(yīng)生成非對映異構(gòu)體鹽，根據(jù)生成的鹽的溶解度差異，實(shí)現(xiàn)消旋側(cè)鏈堿I的拆分。作為所采用的光學(xué)活性的酸，例如有L-酒石酸、L-二乙酰酒石酸、L-二苯甲酰酒石酸、L-樟腦磺酸、D-谷氨酸等。從原料的易得、價(jià)格等方面考慮，優(yōu)選L-酒石酸。
另外，除了拆分側(cè)鏈堿I以外，也可以首先拆分式(VII)表示的外消旋酸(以下簡稱側(cè)鏈酸II)或其反應(yīng)性衍生物(如酰鹵化物、酸酐、酯等)， 得到式(VIII)表示的(+)側(cè)鏈酸II或轉(zhuǎn)變?yōu)槠浞磻?yīng)性衍生物(如酰鹵化物、酯等)， 然后與另外制備的式(IX)表示的中間體III反應(yīng)， 得到式(VI)所示的(+)多沙唑嗪游離堿或者鹽，
將式(VI)的游離堿用例如HCl-甲醇或者HCl-乙醇等溶液酸化，即可獲得式(II)所示的本發(fā)明的(+)多沙唑嗪鹽酸鹽。另外，當(dāng)(+)側(cè)鏈酸II的反應(yīng)性衍生物為酰氯的情況下，通過縮合反應(yīng)可以直接獲得本發(fā)明的目的產(chǎn)物(+)多沙唑嗪鹽酸鹽，無需進(jìn)一步的酸化步驟。
上述側(cè)鏈酸II的反應(yīng)性衍生物，例如側(cè)鏈酸與其它酸形成的復(fù)合酸酐如低級烷酸酐、碳酸單酯酐等，與N-琥珀酰亞胺、鄰苯二甲酰亞胺等成的酯、酰氯、酰溴等酰鹵化物。
側(cè)鏈酸II的拆分方法，可以采用常規(guī)方法，例如與光學(xué)活性的堿反應(yīng)，形成非對映異構(gòu)體鹽，根據(jù)生成的鹽的溶解度差異，實(shí)現(xiàn)消旋側(cè)鏈酸II的拆分。作為可采用的光學(xué)活性的堿，例如常用的光學(xué)活性生物堿如番木鱉堿、馬錢子堿、喹寧、奎尼丁、咖啡堿、麻黃堿、D或L-α-苯乙胺、D或L-苯基異丙胺等。
通過后續(xù)的實(shí)驗(yàn)例可以證實(shí)，在α1受體的特異性阻斷劑(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(+)多沙唑嗪鹽酸鹽和(-)多沙唑嗪鹽酸鹽中，多沙唑嗪鹽酸鹽對映體對心血管系統(tǒng)α1受體的阻斷作用具有立體選擇性，其中(+)多沙唑嗪鹽酸鹽的作用最強(qiáng)。在目的為特異性地治療治療高血壓的時(shí)候，優(yōu)選使用(+)多沙唑嗪及其鹽。
因此，本發(fā)明還涉及特異性治療高血壓病的多沙唑嗪制劑，其中含有(+)多沙唑嗪鹽酸鹽，且實(shí)質(zhì)上不含(-)多沙唑嗪。
本發(fā)明的特異性治療高血壓病的多沙唑嗪制劑中所含有(+)多沙唑嗪鹽酸鹽如前所定義，其中的實(shí)質(zhì)上不含(-)多沙唑嗪與前面的敘述也相同。
在用于特異性治療高血壓的時(shí)候，本發(fā)明的(+)多沙唑嗪鹽酸鹽的用法、用量等雖然與疾病的癥狀、患者的年齡、種族等有關(guān)；但是一般來說，對于一般體重(大約60～80kg)的患者，每日劑量0.8-3.0mg左右，每日1次或分2～3次服用。
對于給藥方式來說，可以采用口服或非經(jīng)腸道給藥方式，優(yōu)選采用口服制劑。當(dāng)然，也可以采用貼劑、栓劑以及各種DDS(藥物釋放系統(tǒng))給藥制劑，以提高藥物的釋放均勻性，實(shí)現(xiàn)緩釋或者減少首過效應(yīng)等。
對于口服制劑來說，可以采用片劑、膠囊劑、糖錠劑、顆粒劑、混懸劑或者乳劑等劑型。
上述藥物制劑應(yīng)當(dāng)含有各種制劑所必需的藥用輔料，采用常規(guī)方法或者與具體劑型相應(yīng)的制備方法加以制備。因?yàn)楦鞣N藥物輔料和制劑方法屬于本領(lǐng)域的常識，本發(fā)明中不擬對此做出限定。
例如，對于制備片劑或者膠囊劑來說，其制備工藝包括將本發(fā)明的(+)多沙唑嗪鹽酸鹽與賦形劑相混合，制成軟材，造粒，然后裝膠囊或者與潤滑劑等混合打片得到相應(yīng)的膠囊或者片劑。另外，根據(jù)情況，也可以將(+)多沙唑嗪鹽酸鹽與賦形劑的混合物不經(jīng)造粒直接壓片。
在此，賦形劑包括各種常規(guī)的片劑或者膠囊劑中所用的成分，填充劑、崩解劑、粘合劑等。
在此，填充劑如淀粉、乳糖、微晶纖維素、糊精、甘露醇、氧化鎂、硫酸鈣等常用填充劑。崩解劑如羧甲基纖維素(及其鹽如鈉鹽)、交聯(lián)羧甲基纖維素(及其鹽如鈉鹽)、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等常用崩解劑。粘合劑如聚維酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、淀粉漿等常用粘合劑。潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣等。
另外，也可以根據(jù)具體情況，使用可以賦予片劑或者膠囊劑特定釋放特性的輔料。
由于本發(fā)明的制劑中(+)多沙唑嗪鹽酸鹽的用量較小，因此，為了保證藥物的均勻度等，在與賦形劑混合制軟材之前，也可以預(yù)先將(+)多沙唑嗪鹽酸鹽用制造片劑或者膠囊的賦形劑或者其他藥用輔料稀釋，制成倍散后使用。
以下舉出制備例、實(shí)驗(yàn)例和實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明。
本發(fā)明中除非特別說明，所有的百分比均為重量百分比。
制備例1(+)多沙唑嗪鹽酸鹽的制備1(1)消旋N-(1，4-苯并二氧六環(huán)-2-羰基)哌嗪的制備14.22g(50mmol)N-(1，4-苯并二氧六環(huán)-2-羰基)哌嗪鹽酸鹽，4g(100mmol)NaOH溶于40ml水中，用40ml二氯甲烷萃取3次，蒸干后得8.84g固體混旋側(cè)鏈堿I。摩爾收率71％。
(2)消旋N-(1，4-苯并二氧六環(huán)-2-羰基)哌嗪的拆分12.4g(50mmol)消旋側(cè)鏈堿I(N-(1，4-苯并二氧六環(huán)-2-羰基)哌嗪)溶于80ml甲醇中，加入到溶有7.5g L-酒石酸的30ml水溶液中，室溫下加入少量晶種攪拌結(jié)晶24hr，過濾得約4.52g(+)側(cè)鏈堿的酒石酸鹽。[α]＝+24～+27°(c＝1，H2O)，摩爾收率46％。
上面獲得的(+)側(cè)鏈堿I的酒石酸鹽4.0g，加入95％乙醇16ml和水4ml重結(jié)晶，收量3.2g，[α]＝+30.5°(c＝1，H2O)。
按上述步驟再次重結(jié)晶。[α]＝+32.0°(c＝1，H2O)。
(3)(+)側(cè)鏈堿I(N-(1，4-苯并二氧六環(huán)-2-羰基)哌嗪))的制備上述經(jīng)二次純化的(+)側(cè)鏈堿I的酒石酸鹽5g，加入30ml水，NaOH0.6g，溶解后，用30ml二氯甲烷萃取3次，加入硫酸鈉干燥，蒸干后得1.0g固體(+)側(cè)鏈堿I。
(4)(+)多沙唑嗪鹽酸鹽的合成30ml正丁醇中加入1.27克2-氯-4-氨基-6，7，-二甲氧基喹唑啉，1.4克(+)側(cè)鏈堿I(N-(1，4-苯并二氧六環(huán)-2-羰基)哌嗪)，加熱回流4小時(shí)，冷卻后過濾，然后用乙酸乙酯洗滌。50℃真空干燥。得2.5克(+)多沙唑嗪鹽酸鹽。
所得化合物分別進(jìn)行X射線粉末衍射、熔點(diǎn)、旋光、紅外光譜的測定。
X射線粉末衍射日本Rigaku D/max-2400型粉末X射線衍射儀，CuKα1輻射，石墨單色器，40KV，120mA，2θ掃描范圍3-80°，掃描速度8°/分，步長0.02°；熔點(diǎn)儀瑞B(yǎng)UCHI公司，B-540型熔點(diǎn)儀。
旋光度測定儀器PERKIN-ELMER 241型、溶劑DMSO(二甲基亞砜)、濃度1mg/ml。
溫度20±0.5℃紅外測定 儀器Nicolet Magna-IR 550型KCl片熔點(diǎn)265.9-266.6℃旋光度[α]+65.6紅外光譜見圖5X-射線粉末衍射見圖6如上所述，經(jīng)過手性拆分和合成，獲得了III型結(jié)晶的(+)多沙唑嗪鹽酸鹽。
制備例2晶型I的(+)多沙唑嗪鹽酸鹽的制備0.2克上述制備例1所得的(+)多沙唑嗪鹽酸鹽加10ml水中，加熱回流溶解后，迅速冷卻結(jié)晶。過濾后50℃真空干燥。得0.12克(+)多沙唑嗪鹽酸鹽，為晶型I。
熔點(diǎn)沒有固定的熔點(diǎn)旋光度[α]+65.6紅外光譜見圖1X-射線粉末衍射見圖2制備例3晶型II的(+)多沙唑嗪鹽酸鹽的制備0.2克上述制備例1所得的(+)多沙唑嗪鹽酸鹽加入10ml水中，加熱回流溶解后，60℃過濾結(jié)晶。過濾后50℃真空干燥。得0.18克(+)多沙唑嗪鹽酸鹽，為晶型II。
熔點(diǎn)266.1-267.6℃旋光度[α]+65.6
紅外光譜見圖3X-射線粉末衍射見圖4實(shí)驗(yàn)例1多沙唑嗪及其對映體對兔血管α1受體的阻斷特性本實(shí)驗(yàn)例通過兔離體胸主動(dòng)脈、頸總動(dòng)脈等模型，研究了α1受體阻斷劑(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽及其對映體(鹽酸鹽)對心血管α1受體的阻斷作用及其在血管上的藥理學(xué)特性。
實(shí)驗(yàn)方法新西蘭種白兔，雄性，體重2.5～3.5Kg，由河北醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。
(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽，市售品；(+)多沙唑嗪鹽酸鹽和(-)多沙唑嗪鹽酸鹽按照制備例1方法制得；鹽酸地昔帕明、鹽酸普萘洛爾、醋酸去氧皮質(zhì)酮、哌唑嗪鹽酸鹽和重酒石酸去甲腎上腺素(NA)購自Sigma公司。除醋酸去氧皮質(zhì)酮溶于1，2-丙二醇外，其他試藥溶解于雙重蒸餾水中。
由兔耳靜脈注射戊巴比妥鈉淺麻醉后，放血處死動(dòng)物。立即取出胸主動(dòng)脈、頸總動(dòng)脈、耳動(dòng)脈、腸系膜動(dòng)脈和肺動(dòng)脈，剝離脂肪和其他結(jié)締組織。為了避免血管內(nèi)皮對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響，以表面粗糙的聚乙烯插管(外徑略小于血管內(nèi)徑)小心摩擦血管內(nèi)腔去除內(nèi)皮。動(dòng)脈環(huán)標(biāo)本(長度為4mm)管腔中平行穿入兩個(gè)鎢絲環(huán)，一環(huán)固定于10ml浴槽下方的固定支撐點(diǎn)上，另一個(gè)鎢絲環(huán)連接于浴槽上方的張力傳感器，傳感器連接于四道生理記錄儀(ERT-884型，河南開封友林電子有限公司)。
于胸主動(dòng)脈、頸總動(dòng)脈、耳動(dòng)脈、腸系膜動(dòng)脈和肺動(dòng)脈標(biāo)本分別施以4.0g、3.0g、2.0g、1.5g和2.5g的前負(fù)荷，并使標(biāo)本在營養(yǎng)液中平衡1.5h。營養(yǎng)液成分(mmol·L-1)為NaCl 133，KCl 4.7，NaH2PO41.35，NaHCO316.3，MgSO40.61，glucose 7.8and CaCl22.52，pH7.2。營養(yǎng)液保溫37℃±0.5，持續(xù)通含95％O2+5％CO2混合氣。實(shí)驗(yàn)開始前加入去甲腎上腺素(NA)預(yù)收縮血管，待張力穩(wěn)定后，加入乙酰膽堿(Ach)1mol·L-1以檢查內(nèi)皮功能的有無，該濃度的Ach不產(chǎn)生任何舒張反應(yīng)作為完全去除內(nèi)皮的指標(biāo)。
在浴槽溶液中，加入鹽酸地昔帕明(10-7mol·L-1)、醋酸去氧皮質(zhì)酮(5×10-6mol·L-1)和鹽酸普萘洛爾(10-6mol·L-1)，分別阻斷NA的再攝取以及β受體。每個(gè)標(biāo)本作6次NA累積量效曲線，棄去第1、2次的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，并在進(jìn)行第4、5、6次實(shí)驗(yàn)前30分鐘，將三個(gè)不同濃度(0.03，0.1和0.3μmol·L-1)的(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(-)多沙唑嗪鹽酸鹽分別加入浴槽溶液。每個(gè)標(biāo)本只給一種阻斷劑。使用PHARM/PCS程序(第四版)中的Schild Plot計(jì)算pA2值。實(shí)驗(yàn)中的樣本數(shù)見各表。
1.(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(-)多沙唑嗪鹽酸鹽對去甲腎上腺素(NA)誘發(fā)兔胸主動(dòng)脈收縮的影響在給予各種多沙唑嗪之前，各組胸主動(dòng)脈NA量效曲線的Emax和EC50值無明顯差異(P＞0.05)。各組分別給予(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(-)多沙唑嗪鹽酸鹽0.03、0.1、0.3mol·L-1后，隨著阻斷劑濃度增加，NA量效曲線平行右移，但Emax不變(P＞0.05)。(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的Schild plot的斜率等于1(P＞0.05)，表明三種阻斷劑抑制NA收縮反應(yīng)的作用方式為競爭性拮抗。(+)多沙唑嗪的pA2值明顯大于(±)多沙唑嗪的pA2值，而(-)多沙唑嗪的pA2值明顯小于(±)多沙唑嗪的pA2值，結(jié)果見表1。
2.(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(-)多沙唑嗪鹽酸鹽對去甲腎上腺素(NA)誘發(fā)兔頸總動(dòng)脈收縮的影響在給予各種多沙唑嗪之前，各組胸主動(dòng)脈NA量效曲線的Emax和EC50值無明顯差異(P＞0.05)。分別給予三個(gè)不同濃度(0.03、0.1、0.3μmol·L-1)的(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(-)多沙唑嗪鹽酸鹽后，隨著阻斷劑濃度增加，NA量效曲線均呈現(xiàn)平行右移，Emax值不變(P＞0.05)。(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的Schild plot斜率等于1(P＞0.05)，表明三種阻斷劑抑制NA收縮反應(yīng)的作用方式為競爭性拮抗。(+)多沙唑嗪的pA2明顯大于(±)多沙唑嗪，而(-)多沙唑嗪的pA2值明顯小于(±)多沙唑嗪，結(jié)果見表1。
表1多沙唑嗪及其對映體對兔離體胸主動(dòng)脈和頸動(dòng)脈的pA2值

均值±標(biāo)準(zhǔn)差，**P＜0.01與(±)多沙唑嗪比較。
3.(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(-)多沙唑嗪鹽酸鹽對去甲腎上腺素(NA)誘發(fā)兔耳動(dòng)脈收縮反應(yīng)的影響給予哌唑嗪(Pra)鹽酸鹽1、10、100nM后，隨著阻斷劑濃度增加，NA量效曲線右移，Schild plot分析結(jié)果表明，Pra的作用為非競爭性拮抗(斜率小于1)。給予(+)多沙唑嗪鹽酸鹽0.03、0.1、0.3μM后，隨著阻斷劑濃度增加，NA量效曲線平行右移，Emax值不變，(+)多沙唑嗪鹽酸鹽的Schild plot的斜率等于1(P＞0.05)。給予(-)多沙唑嗪鹽酸鹽0.03、0.1、0.3μM后，隨著阻斷劑濃度增加，NA量效曲線平行右移，Emax值不變，(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的Schildplot的斜率等于1(P＞0.05)。此外，(+)多沙唑嗪鹽酸鹽的pA2值明顯大于(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的pA2值，結(jié)果見表2。
表2多沙唑嗪對映體對兔離體耳動(dòng)脈的pA2值

均值±標(biāo)準(zhǔn)差，**P＜0.01與(+)多沙唑嗪比較，▲▲P＜0.01與1比較。
4.(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(-)多沙唑嗪鹽酸鹽對去甲腎上腺素(NA)誘發(fā)兔腸系膜動(dòng)脈收縮反應(yīng)的影響給予Pra 1、10、100nM后，隨著阻斷劑濃度增加，NA量效曲線平行右移，Emax值不變(P＞0.05)，Pra的Schild plot的斜率等于1。給予(+)多沙唑嗪鹽酸鹽0.03、0.1、0.3μM后，隨著阻斷劑濃度增加，NA量效曲線平行右移，Emax值不變，(+)多沙唑嗪鹽酸鹽的Schild plot的斜率等于1。給予(-)多沙唑嗪鹽酸鹽0.03、0.1、0.3μM后，隨著阻斷劑濃度增加，NA量效曲線平行右移，Emax值不變，(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的Schild plot的斜率等于1。此外，(+)多沙唑嗪鹽酸鹽的pA2值明顯大于(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的pA2值，結(jié)果見表3。
表3多沙唑嗪對映體對兔離體腸系膜動(dòng)脈的pA2值

均值±標(biāo)準(zhǔn)差，**P＜0.01與(+)多沙唑嗪比較。
5.(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(-)多沙唑嗪鹽酸鹽對去甲腎上腺素(NA)誘發(fā)兔肺動(dòng)脈收縮反應(yīng)的影響給予Pra 1、10、100nM后，隨著阻斷劑濃度增加，NA量效曲線右移，Schild plot分析結(jié)果表明，Pra的作用屬非競爭性拮抗(斜率小于1)。給予(+)多沙唑嗪鹽酸鹽0.03、0.1、0.3μM后，隨著阻斷劑濃度增加，NA量效曲線平行右移，Emax值不變，(+)多沙唑嗪鹽酸鹽的Schild plot的斜率等于1。給予(-)多沙唑嗪鹽酸鹽0.03、0.1、0.3μM后，隨著阻斷劑濃度增加，NA量效曲線平行右移，Emax值不變，(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的Schild plot的斜率等于1。此外，(+)多沙唑嗪鹽酸鹽的pA2值明顯大于(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的pA2值，結(jié)果見表4。
表4多沙唑嗪對映體對兔離體肺動(dòng)脈的pA2值

均值±標(biāo)準(zhǔn)差，**P＜0.01與(+)多沙唑嗪比較，▲▲P＜0.01與1比較。
從上述表1～4所示結(jié)果可見，在兔離體胸主動(dòng)脈、頸總動(dòng)脈、兔耳動(dòng)脈、腸系膜動(dòng)脈和肺動(dòng)脈，多沙唑嗪及其對映體三種阻斷劑拮抗NA誘發(fā)收縮反應(yīng)的pA2值不同，(+)多沙唑嗪鹽酸鹽的pA2值明顯高于其消旋體及(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的pA2值。因此，各對映體對兔動(dòng)脈血管平滑肌α1受體的阻斷作用具有立體選擇性，其中(+)多沙唑嗪鹽酸鹽的作用最強(qiáng)。
實(shí)驗(yàn)例2多沙唑嗪及其對映體對麻醉大鼠血壓及心室內(nèi)壓的影響實(shí)驗(yàn)方法雄性Wistar大鼠，體重250～300g，由河北醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。
試劑同實(shí)驗(yàn)例1。
頸總動(dòng)脈血壓的測定雄性Wistar大鼠，用25％烏拉坦(2g/kg，其中1g/kg皮下注射，1g/kg腹腔注射)麻醉，仰臥固定，頸前正中做縱行皮膚切口，行氣管插管以保持呼吸道通暢，用鑷子分離筋膜、肌間隙，游離出左側(cè)頸總動(dòng)脈后，細(xì)線結(jié)扎遠(yuǎn)心端，動(dòng)脈夾固定近心端。用眼科剪刀在動(dòng)脈壁上作一小切口，將充有肝素(25kU/L)生理鹽水的硬質(zhì)聚乙烯導(dǎo)管(內(nèi)徑1mm)插入動(dòng)脈，細(xì)絲線結(jié)扎固定，管的另一側(cè)經(jīng)三通、壓力換能器與八道生理記錄儀相連，用于測定頸總動(dòng)脈血壓。將心電電極與一鋼針用膠布纏繞固定，鋼針刺入大鼠四肢皮下，引導(dǎo)心電，用于測定心率。5號半輸液針頭通過膠管與另一個(gè)三通相連。左后肢股靜脈處做縱行皮膚切口，暴露股靜脈，將5號半輸液針頭刺入股靜脈，膠布固定，以備靜脈給藥用。
左心室內(nèi)壓的測定雄性Wistar大鼠，用25％烏拉坦(2g/kg，其中1g/kg皮下注射，1g/kg腹腔注射)麻醉，仰臥固定，于頸前正中皮膚做縱行切口，做氣管插管，分離右側(cè)頸總動(dòng)脈后，結(jié)扎其遠(yuǎn)心端。把聚乙烯導(dǎo)管(內(nèi)徑1mm)用肝素(25kU/L)生理鹽水充滿后經(jīng)三通與壓力換能器和八道生理記錄儀相連。以動(dòng)脈夾夾住頸總動(dòng)脈近心端，用眼科剪刀在動(dòng)脈壁上作一小切口，將液體石蠟潤滑外壁的上述聚乙烯導(dǎo)管插入頸總動(dòng)脈，并用細(xì)線結(jié)扎在頸總動(dòng)脈上，既使切口處不漏血，又讓導(dǎo)管自由推進(jìn)。之后打開動(dòng)脈夾，從顯示器上可看到動(dòng)脈血壓波形，待動(dòng)脈血壓穩(wěn)定后，將頸總動(dòng)脈內(nèi)的聚乙烯導(dǎo)管順著主動(dòng)脈(在主動(dòng)脈瓣開放時(shí))插入左心室；導(dǎo)管進(jìn)入左心室的瞬間，血壓突然下降，脈壓差明顯加大；固定聚乙烯導(dǎo)管，待穩(wěn)定后，測定左心室內(nèi)壓。心電電極與鋼針相連，把鋼針刺入大鼠四肢表皮下，引導(dǎo)心電，用于測定心率。5號半輸液針頭通過膠管與另一個(gè)三通相連，其中充有已排空氣泡的生理鹽水。左后肢骨靜脈處做縱行皮膚切口，暴露股靜脈，將5號半輸液針頭刺入股靜脈，膠布固定，備靜脈給藥用。
1.(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(-)多沙唑嗪鹽酸鹽和(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽對麻醉大鼠頸總動(dòng)脈壓的影響(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(-)多沙唑嗪鹽酸鹽劑量依賴性地降低頸總動(dòng)脈收縮壓，(+)多沙唑嗪鹽酸鹽的最大降壓幅度明顯大于(-)多沙唑嗪鹽酸鹽。(+)多沙唑嗪鹽酸鹽對頸總動(dòng)脈舒張壓的降低作用顯著強(qiáng)于對收縮壓的作用，而(-)多沙唑嗪鹽酸鹽無此現(xiàn)象。(+)多沙唑嗪鹽酸鹽對舒張壓的最大降壓幅度明顯大于(-)多沙唑嗪鹽酸鹽。降壓的強(qiáng)度按從高到低的順序排列依次是(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽和(-)多沙唑嗪鹽酸鹽。以平均動(dòng)脈壓的下降百分比計(jì)算ED30值時(shí)，(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽和(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的ED30值依次為15.64±9.40nmol/kg(均值±標(biāo)準(zhǔn)差)、45.93±20.61nmol/kg和128.81±35.70nmol/kg，三種藥物ED30的比值為1∶2.94∶8.24，提示(+)多沙唑嗪鹽酸鹽的降壓效果顯著高于(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽與(-)多沙唑嗪鹽酸鹽。結(jié)果見表5和表6。
表5多沙唑嗪及其對映體對麻醉大鼠頸動(dòng)脈收縮壓的影響

*P＜0.05，**P＜0.01與對照組比較；△p＜0.05，△△P＜0.01與(+)多沙唑嗪比較；n＝8。
表6多沙唑嗪及其對映體對麻醉大鼠頸動(dòng)脈舒張壓的影響

*P＜0.05，**P＜0.01與對照組比較；△△P＜0.01與(+)多沙唑嗪比較；n＝8。
2.(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽和(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽對麻醉大鼠左心室內(nèi)壓的影響(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(-)多沙唑嗪鹽酸鹽和(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽均劑量依賴性地降低左心室收縮壓，250nmol/kg時(shí)的作用最強(qiáng)(表7)。同劑量的三種藥物，其左心室收縮壓的抑制強(qiáng)度從強(qiáng)到弱限次是(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽和(-)多沙唑嗪鹽酸鹽。大鼠左心室瞬時(shí)壓力(±dp/dt)隨著藥物劑量的增加，±dp/dt的絕對值逐漸減少，250nmol/kg時(shí)的作用最強(qiáng)。三種藥物抑制±dp/dt的強(qiáng)度是(+)多沙唑嗪鹽酸鹽＞(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽＞(-)多沙唑嗪鹽酸鹽。(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽和(-)多沙唑嗪鹽酸鹽股靜脈給藥后，除了(+)多沙唑嗪鹽酸鹽250nmol/kg顯著降低心率(P＜0.01)之外，其他劑量和其他兩個(gè)藥物對大鼠心率的作用無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。
表7多沙唑嗪及其對映體對麻醉大鼠左心室壓的影響

*P＜0.05，**P＜0.01與對照組比較；△P＜0.05，△△P＜0.01與(+)多沙唑嗪比較；n＝8。
結(jié)論(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(-)多沙唑嗪鹽酸鹽和(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽對麻醉大鼠心血管系統(tǒng)的作用存在明顯差異。三種藥物對大鼠的降壓作用和心臟抑制作用的強(qiáng)度，從高到低依次是(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(-)多沙唑嗪鹽酸鹽。因此，多沙唑嗪對映體對麻醉大鼠心血管系統(tǒng)α1受體的阻斷作用具有立體選擇性，其中(+)多沙唑嗪鹽酸鹽的作用最強(qiáng)。
實(shí)驗(yàn)例3(+)多沙唑嗪鹽酸鹽治療高血壓最佳劑量的研究試驗(yàn)方法雄性Wistar大鼠，體重250～300g，由河北醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。
試劑同實(shí)驗(yàn)例1。
1.麻醉大鼠頸總動(dòng)脈血壓測定 同前。
2.麻醉大鼠左心室內(nèi)壓測定 同前。
3.劑量設(shè)定(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(+)多沙唑嗪鹽酸鹽和(-)多沙唑嗪鹽酸鹽均采用灌胃給藥。每只大鼠只給一個(gè)劑量，給藥后連續(xù)觀察并記錄動(dòng)脈平均壓和左室內(nèi)壓的變化，記錄最大反應(yīng)，并計(jì)算最大反應(yīng)的百分率。實(shí)驗(yàn)分五個(gè)劑量組0.05mg/kg、0.08mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg和0.4mg/kg，每個(gè)劑量組5只大鼠。按照大鼠與人的劑量進(jìn)行折算(人用量mg/60kg＝大鼠劑量mg/kg÷5.4×60)，上述五個(gè)劑量分別相當(dāng)于臨床人用量(口服劑量)為0.5mg/60kg、0.8mg/60kg、2mg/60kg、3mg/60kg和4mg/60kg。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表7和表8。
1藥物對醉大鼠頸總動(dòng)脈血壓的影響表7多沙唑嗪及其對映體對麻醉大鼠頸動(dòng)脈平均動(dòng)脈壓的影響

*P＜0.05，**P＜0.01與給藥前比較；△p＜0.05，△△P＜0.01與R(+)多沙唑嗪比較；n＝5。
2藥物對麻醉大鼠左心室內(nèi)壓的影響表8多沙唑嗪及其對映體對麻醉大鼠左心室內(nèi)壓的影響

*P＜0.05，**P＜0.01與給藥前比較；△P＜0.05，△△P＜0.01與(+)多沙唑嗪比較；n＝5。
結(jié)論根據(jù)上述3個(gè)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果可以推知，臨床成人每日口服(+)多沙唑嗪鹽酸鹽0.8mg、2mg、3mg及4mg時(shí)，均可降低血壓，而且藥物的效果隨劑量增加而增強(qiáng)。同時(shí)，(+)多沙唑嗪鹽酸鹽2mg、3mg及4mg/日(給大鼠灌胃(+)多沙唑嗪鹽酸鹽0.2、0.3、0.4mg/kg，相當(dāng)于成人用量2、3、4mg/日)的降壓作用明顯強(qiáng)于等劑量(±)多沙唑嗪鹽酸鹽。此外，(+)多沙唑嗪鹽酸鹽0.05、0.08、0.2、0.3、0.4mg/kg的心臟抑制作用與等劑量(±)多沙唑嗪鹽酸鹽相同。故成人每日口服(+)多沙唑嗪鹽酸鹽治療高血壓的最佳臨床劑量范圍是0.8mg～3mg。
實(shí)施例1(+)多沙唑嗪鹽酸鹽片劑的制備1(+)多沙唑嗪鹽酸鹽 3％乳糖40％淀粉33％微晶纖維素 20％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 3％5％PVP乙醇溶液 適量硬脂酸鎂 1％實(shí)施例2(+)多沙唑嗪鹽酸鹽片劑的制備2(+)多沙唑嗪鹽酸鹽 1％乳糖 42％淀粉 33％微晶纖維素 20％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 3％5％PVP乙醇溶液 適量硬脂酸鎂 1％實(shí)施例1、2的制備步驟將(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、乳糖、微晶纖維素以及1％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉過篩混勻，以5％PVP 乙醇溶液為黏合劑制軟材，制粒、干燥、整粒，再加入2％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂，混勻，壓片。
實(shí)施例3(+)多沙唑嗪鹽酸鹽膠囊的制備1(+)多沙唑嗪鹽酸鹽 3％淀粉54％乳糖42％5％PVP乙醇溶液 適量硬脂酸鎂1％實(shí)施例4(+)多沙唑嗪鹽酸鹽膠囊的制備2(+)多沙唑嗪鹽酸鹽 1％淀粉56％乳糖42％5％PVP乙醇溶液 適量硬脂酸鎂1％實(shí)施例3、4的制備步驟將(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、淀粉、乳糖過篩混勻，以5％PVP乙醇溶液為粘合劑制軟材、制粒、干燥，整粒，加硬脂酸鎂混勻，裝入膠囊(實(shí)施例3裝3號膠囊、實(shí)施例4裝4號膠囊)。
權(quán)利要求
1.(+)多沙唑嗪鹽酸鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的(+)多沙唑嗪的鹽酸鹽，為在2θ角為6.7°、7.8°和25.8°左右處具有衍射峰的I型結(jié)晶。
3.如權(quán)利要求2所述的(+)多沙唑嗪的鹽酸鹽，為具有圖2所示的X-射線衍射模式的結(jié)晶。
4.如權(quán)利要求1所述的(+)多沙唑嗪的鹽酸鹽，為在2θ角為20.3°、22.5°、28.0°和31.9°左右具有衍射峰的II型結(jié)晶。
5.如權(quán)利要求4所述的(+)多沙唑嗪的鹽酸鹽，其衍射峰相對強(qiáng)度最大的峰位于2θ角22.5°左右。
6.如權(quán)利要求4所述的(+)多沙唑嗪的鹽酸鹽，為具有圖4所示的X-射線衍射模式的結(jié)晶。
7.如權(quán)利要求1所述的(+)多沙唑嗪的鹽酸鹽，為在2θ角為11.3°、12.7°和23.7°左右處具有衍射峰的III型結(jié)晶。
8.如權(quán)利要求7所述的(+)多沙唑嗪的鹽酸鹽，衍射峰相對強(qiáng)度最大的峰位于2θ角11.3度左右。
9.如權(quán)利要求7所述的(+)多沙唑嗪的鹽酸鹽，為具有圖6所示的X-射線衍射模式的結(jié)晶。
10.特異性治療高血壓的多沙唑嗪制劑，其中含有根據(jù)權(quán)利要求1的(+)多沙唑嗪鹽酸鹽，且實(shí)質(zhì)上不含(-)多沙唑嗪。
全文摘要
(+)多沙唑嗪鹽酸鹽及其多晶型化合物，含有該(+)多沙唑嗪鹽酸鹽的特異性治療高血壓的多沙唑嗪制劑。
文檔編號C07D319/16GK1769285SQ200410064528
公開日2006年5月10日 申請日期2004年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月5日
發(fā)明者任雷鳴, 牛長群, 李彩輝, 劉慶彬, 賀建功 申請人:華北制藥集團(tuán)新藥研究開發(fā)有限責(zé)任公司