專利名稱：硫酸頭孢匹羅的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一種硫酸頭孢匹羅的合成方法，屬藥物領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
頭孢匹羅是已知第三代和第四代頭孢菌素中對(duì)革蘭氏陽性細(xì)菌抗菌活性最強(qiáng)的抗生素，并取得了良好的臨床療效。頭孢匹羅的硫酸鹽能很好地在腸胃中被吸收，所以頭孢匹羅通常被制成硫酸鹽的形式，其化學(xué)名為1-[[7-[[2-按基亞胺基]乙?；鵠-氨基]-2-羧基-8-氧化-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-6，7-二氫-5H-環(huán)戍二烯并吡啶硫酸鹽。
國內(nèi)外已有多條合成路線報(bào)道，其中較為成功的一類以六甲基二硅烷7-銨基頭孢烷酸(7-ACA)-2，3-環(huán)戍烯并吡啶及苯并噻唑活性酯(AEME)為主要原料合成了頭孢匹羅硫酸鹽。本發(fā)明采用了一種新的工藝路線進(jìn)行合成，采用此種方法合成硫酸頭孢匹羅收率較高，而且國內(nèi)已有頭孢噻肟足量供應(yīng)，工藝成熟，對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量控制提供了比較有利的條件。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種硫酸頭孢匹羅的合成方法。
本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的1. 7-[2-(2-胺基噻唑基-4-)-2(反式)-甲氧亞氨基乙酰胺基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯并吡啶)甲基]-頭孢-3-烯-4-羧酸氫碘酸鹽(2HI)，頭孢匹羅氫碘酸鹽的制備。
在10L反應(yīng)瓶中，將三甲基碘硅烷(840g，600ml，4.2mol)溶于干燥乙腈(6L)中，冷卻至5℃，加入2，3-環(huán)戊烯并吡啶(612g，5.1mol)，保持溫度在20℃以下，加入頭孢噻肟(270g，0.594mol)，所得混合物加熱回流2小時(shí)。將溶液冷卻至5℃，在冷卻和攪拌下，5分鐘內(nèi)加入碘化鉀(300g)溶在2N HCl(1200ml)中所得的溶液，放冰箱過夜后過濾收集形成的沉淀，沉淀用冰水洗滌，抽濾干，再用丙酮洗滌，干燥得到黃色結(jié)晶頭孢匹羅二碘化氫鹽361.5g，收率79.0％。m.p178-180℃(文獻(xiàn)m.p179-181℃(分解))。(TLC檢測(cè)硅膠GF254，高效薄層板；展開劑∶乙腈∶水＝5∶1，原料Rt＝0.4，產(chǎn)物Rt＝3，紫外顯色)。
2.硫酸頭孢匹羅的制備在10L反應(yīng)瓶中，投入頭孢匹羅二碘化氫鹽(300g-400g，0.4-0.5mol)，已預(yù)處理的711型強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂(500ml-600ml)，甲苯(1500ml-1600ml)和水(1000ml-1100ml)，在室溫?cái)嚢?，直到二碘化氫鹽溶解，分離兩相，有機(jī)相水洗(100ml-200ml)，合并水相用甲苯洗(800ml-1000ml)，用活性炭(30g-40g)處理15分鐘，過濾，水溶液上大孔樹脂(HZ861型)柱，先用去離子水沖洗，再用10％乙醇沖洗，收集正組分，減壓濃縮至體積約500ml-600ml，冷卻至5℃，用6N硫酸酸化至PH1.3，滴加入冷的乙醇約2300ml-2500ml，析出結(jié)晶沉淀，在5℃攪拌2小時(shí)，過濾，乙醇洗滌，真空干燥，得類白色結(jié)晶180g-190g，收率64％-65％。
3.硫酸頭孢匹羅精制方法在100級(jí)潔凈條件下，將粗產(chǎn)品10kg-11kg，用去離子水1200L-1300L溶解，活性碳處理15分鐘，過濾，用0.45和0.22微米的微孔濾膜除菌過濾，減壓濃縮至體積約120L-130L，冷卻至5℃，攪拌下，加入1N硫酸18L，乙醇72L，析出沉淀后，繼續(xù)攪拌3小時(shí)，過濾，用冷的無菌水洗滌，抽干，真空干燥得硫酸頭孢匹羅9kg-10kg精制收率85％-88％。
采用此工藝路線合成硫酸頭孢匹羅，具有收率較高的優(yōu)點(diǎn)，而且國內(nèi)已有頭孢噻肟足量供應(yīng)，工藝成熟，對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量控制提供了比較有利的條件。
具體實(shí)施例方式
下面以具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步說明1.7-[2-(2-胺基噻唑基-4-)-2(反式)-甲氧亞氨基乙酰胺基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯并吡啶)甲基]-頭孢-3-烯-4-羧酸氫碘酸鹽(2HI)，頭孢匹羅氫碘酸鹽的制備。
在10L反應(yīng)瓶中，將三甲基碘硅烷(840g，600ml，4.2mol)溶于干燥乙腈(6L)中，冷卻至5℃，加入2，3-環(huán)戊烯并吡啶(612g，5.1mol)，保持溫度在20℃以下，加入頭孢噻肟(270g，0.594mol)，所得混合物加熱回流2小時(shí)。將溶液冷卻至5℃，在冷卻和攪拌下，5分鐘內(nèi)加入碘化鉀(300g)溶在2N HCl(1200ml)中所得的溶液，放冰箱過夜后過濾收集形成的沉淀，沉淀用冰水洗滌，抽濾干，再用丙酮洗滌，干燥得到黃色結(jié)晶頭孢匹羅二碘化氫鹽361.5g，收率79.0％。m.p178-180℃(文獻(xiàn)m.p179-181℃(分解))。(TLC檢測(cè)硅膠GF254，高效薄層板；展開劑乙腈∶水＝5∶1，原料Rt＝0.4，產(chǎn)物Rt＝3，紫外顯色)。
2.硫酸頭孢匹羅的制備在10L反應(yīng)瓶中，投入頭孢匹羅二碘化氫鹽(360g，0.468mol)，已預(yù)處理的711型強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂(600ml)，甲苯(1500ml)和水(1050ml)，在室溫?cái)嚢瑁钡蕉饣瘹潲}溶解，分離兩相，有機(jī)相水洗(150ml)，合并水相用甲苯洗(900ml)，用活性炭(30g)處理1 5分鐘，過濾，水溶液上大孔樹脂(HZ861型)柱，先用去離子水沖洗，再用10％乙醇沖洗，收集正組分，減壓濃縮至體積約600ml，冷卻至5℃，用6N硫酸酸化至PH1.3，滴加入冷的乙醇約2400ml，析出結(jié)晶沉淀，在5℃攪拌2小時(shí)，過濾，乙醇洗滌，真空干燥，得類白色結(jié)晶185.1g，收率64.6％。
3.硫酸頭孢匹羅精制方法在100級(jí)潔凈條件下，將粗產(chǎn)品10.8kg，用去離子水1200L溶解，活性碳處理15分鐘，過濾，用0.45和0.22微米的微孔濾膜除菌過濾，減壓濃縮至體積約120L，冷卻至5℃，攪拌下，加入1N硫酸18L，乙醇72L，析出沉淀后，繼續(xù)攪拌3小時(shí)，過濾，用冷的無菌水洗滌，抽干，真空干燥得硫酸頭孢匹羅9.36kg精制收率86.7％。
權(quán)利要求
1.硫酸頭孢匹羅的合成方法，其特征在于硫酸頭孢匹羅的合成方法的步驟如下(1)7-[2-(2-胺基噻唑基-4-)-2(反式)-甲氧亞氨基乙酰胺基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯并吡啶)甲基]-頭孢-3-烯-4-羧酸氫碘酸鹽2HI，頭孢匹羅氫碘酸鹽的制備在10L反應(yīng)瓶中，將三甲基碘硅烷840g，600ml，4.2mol溶于干燥乙腈6L中，冷卻至5℃，加入2，3-環(huán)戊烯并吡啶612g，5.1mol，保持溫度在20℃以下，加入頭孢噻肟270g，0.594mol，所得混合物加熱回流2小時(shí)；將溶液冷卻至5℃，在冷卻和攪拌下，5分鐘內(nèi)加入碘化鉀300g溶在2N HCl 1200ml中所得的溶液，放冰箱過夜后過濾收集形成的沉淀，沉淀用冰水洗滌，抽濾干，再用丙酮洗滌，干燥得到黃色結(jié)晶頭孢匹羅二碘化氫鹽361.5g，收率79.0％；m.p178-180℃；TLC檢測(cè)硅膠GF254，高效薄層板；展開劑乙腈∶水＝5∶1，原料Rt＝0.4，產(chǎn)物Rt＝3，紫外顯色；(2)硫酸頭孢匹羅的制備在10L反應(yīng)瓶中，投入頭孢匹羅二碘化氫鹽300g-400g，0.4-0.5mol，已預(yù)處理的711型強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂500ml-600ml，甲苯1500ml-1600ml和水1000ml-1100ml，在室溫?cái)嚢?，直到二碘化氫鹽溶解，分離兩相，有機(jī)相水洗100ml-200ml，合并水相用甲苯洗800ml-1000ml，用活性炭30g-40g處理15分鐘，過濾，水溶液上大孔樹脂HZ861型柱，先用去離子水沖洗，再用10％乙醇沖洗，收集正組分，減壓濃縮至體積約500ml-600ml，冷卻至5℃，用6N硫酸酸化至PH1.3，滴加入冷的乙醇約2300ml-2500ml，析出結(jié)晶沉淀，在5℃攪拌2小時(shí)，過濾，乙醇洗滌，真空干燥，得類白色結(jié)晶180g-190g，收率64％-65％；(3)硫酸頭孢匹羅精制方法在100級(jí)潔凈條件下，將粗產(chǎn)品10kg-11kg，用去離子水1200L-1300L溶解，活性碳處理15分鐘，過濾，用0.45和0.22微米的微孔濾膜除菌過濾，減壓濃縮至體積約120L-130L，冷卻至5℃，攪拌下，加入1N硫酸18L，乙醇72L，析出沉淀后，繼續(xù)攪拌3小時(shí)，過濾，用冷的無菌水洗滌，抽干，真空干燥得硫酸頭孢匹羅9kg-10kg精制收率85％-88％。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種硫酸頭孢匹羅的合成方法。本發(fā)明經(jīng)過頭孢匹羅氫碘酸鹽的制備、硫酸頭孢匹羅的制備、硫酸頭孢匹羅精制方法合成；采用此種方法合成硫酸頭孢匹羅收率較高，而且國內(nèi)已有頭孢噻肟足量供應(yīng)，工藝成熟，對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量控制提供了比較有利的條件。
文檔編號(hào)C07D501/34GK1587267SQ20041006951
公開日2005年3月2日 申請(qǐng)日期2004年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月29日
發(fā)明者魏雪紋, 王小樹, 申潔 申請(qǐng)人:魏雪紋, 王小樹, 申潔