專利名稱：硫酸頭孢匹羅的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種改進(jìn)的抗生素合成工藝，特 別涉及一種硫酸頭孢匹羅的合成方法。
背景技術(shù)：
頭孢匹羅(ceQ)irome， CPR)，商品名Cefrom，別名HR-810，是由法國羅塞爾-尤克拉夫公司和德國赫斯特(Hoechst)公司共同開發(fā)研制的第四代新型超廣譜頭 孢菌素，于1992年在瑞典首先上市。頭孢匹羅分子結(jié)構(gòu)具有四價(jià)季銨鹽的兩性 離子的特征，這一結(jié)構(gòu)使它透過細(xì)菌外膜時(shí)有明顯優(yōu)勢(shì)。頭孢匹羅對(duì)于嚴(yán)重的 細(xì)菌感染較大多數(shù)三代頭孢效果更佳，它不僅保持了三代頭孢對(duì)革蘭氏陰性菌 的強(qiáng)大作用，而且在增強(qiáng)對(duì)革蘭氏陽性菌抗菌作用及避免耐藥方面有所突破。 頭孢匹羅的硫酸鹽能在胃腸道中很好地被吸收，所以頭孢匹羅常被制成硫酸鹽 的形式。到目前為止，頭孢匹羅的合成路線主要有兩種 一種是7-氨基頭孢烷酸與氨 噻肟酸衍生物反應(yīng)生成頭孢噻肟，再以三甲基碘硅垸為保護(hù)試劑，與2,3-環(huán)戊烯 并吡啶作用得到產(chǎn)物(S卩"先?；笕〈?)；另一種是7-氨基頭孢烷酸先與2， 3-環(huán)戊烯并吡啶發(fā)生取代反應(yīng)，在C-3'位引入2，3-環(huán)戊烯并-l-吡啶基，再與氨噻肟 酸衍生物發(fā)生酰化反應(yīng)得到產(chǎn)物(即"先取代后酰化")。但第二種方法所用到的 試劑昂貴，反應(yīng)條件苛刻，操作復(fù)雜，致使其應(yīng)用前景受到限制；而第一種方 法產(chǎn)率不高，且硅垸化試劑三甲基碘硅烷價(jià)格也很高，因此，需要對(duì)現(xiàn)有合成 工藝進(jìn)行改進(jìn)，以便有利于工業(yè)化生產(chǎn)。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種硫酸頭孢匹羅合成方法，解決目前 硫酸頭孢匹羅合成方法產(chǎn)率不高，且合成成本高的問題。為解決上述硫酸頭孢匹羅合成方法的技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案: 硫酸頭孢匹羅合成方法，包括以下步驟51) 、制備頭孢匹羅二氫溴酸鹽將摩爾比為1:7 1:12的頭孢噻肟、2， 3-環(huán) 戊烯并吡啶，與作為保護(hù)劑的三甲基溴硅烷混合置于有機(jī)溶劑之中進(jìn)行取代反 應(yīng)，生成頭孢匹羅二氫溴酸鹽；
52) 、制備硫酸頭孢匹羅將步驟S1)制備的頭孢匹羅二氫溴酸鹽進(jìn)行成鹽反 應(yīng)得到硫酸頭孢匹羅。
所述步驟S1)具體包括如下步驟
步驟Sl.l)、準(zhǔn)備溶劑將反應(yīng)瓶固定在冰水浴中之后，向所述反應(yīng)瓶中加 入所述有機(jī)溶劑，然后在攪拌的情況下加入所述三甲基溴硅垸；
步驟S1.2)、進(jìn)行取代反應(yīng)在步驟Sll)準(zhǔn)備好的溶劑中加入所述2,3-環(huán)戊烯
并吡啶和頭孢噻肟，進(jìn)行充分的回流反應(yīng)后冷卻反應(yīng)體系到o。c，加入溴化鉀和
鹽酸充分?jǐn)嚢韬筮M(jìn)行冷藏；
步驟S1.3)、后續(xù)處理將步驟S12)得到的溶液進(jìn)行過濾，將過濾后得到的 沉淀用乙醇充分洗滌、真空干燥后即得頭孢匹羅二氫溴酸鹽。
優(yōu)選的技術(shù)方案中，步驟S1.1)中所述的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇，丙酮、四 氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、硝基苯、乙醚、DMF、 DMSO、 乙酸乙酯中的一種或幾種。
進(jìn)一步優(yōu)選的技術(shù)方案中，所述有機(jī)溶劑優(yōu)選四氫呋喃，四氫呋喃更優(yōu)選 為無水四氫呋喃。
優(yōu)選的技術(shù)方案中，步驟S1)中所述頭孢噻肟與2， 3-環(huán)戊烯并吡啶的摩爾比 優(yōu)選為1:8.5。
進(jìn)一步的，所述步驟S2)具體包括如下步驟
步驟S2.1)、溶解在反應(yīng)瓶中投入強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂，并加入合適的 溶劑；攪拌下加入步驟S1)制備的頭孢匹羅二氫溴酸鹽，并使頭孢匹羅二氫溴酸 鹽充分溶解，得到分層溶液；
步驟S2.2)、洗滌將步驟S21)得到的分層溶液分離兩相得到有機(jī)相和水相， 對(duì)有機(jī)相用蒸餾水充分洗滌，洗滌得到的溶液與前述水相合并后再用合適的溶 劑洗滌；
步驟S2.3)、結(jié)晶將步驟82.2)洗滌后得到的溶液在0°(2下用硫酸調(diào)節(jié)溶液的 pH值至1.3，再滴加冷乙醇析出結(jié)晶沉淀，同溫下攪拌抽濾，使得固液進(jìn)一步分 離；步驟S2.4)、后續(xù)處理步驟S23)析出的結(jié)晶經(jīng)乙醇洗滌、真空干燥后得無 色結(jié)晶性粉末即為純凈的硫酸頭孢匹羅晶體。優(yōu)選的技術(shù)方案中，所述步驟S2.2)和S2.3)之間還包括脫色的步驟即對(duì)步 驟S2,2)得到的溶液進(jìn)行脫色處理。進(jìn)一步優(yōu)選的技術(shù)方案中，所述脫色的步驟又具體包括活性炭脫色和層析 兩個(gè)步驟，即將步驟82.2)洗滌后得到的溶液加入活性炭脫色，然后真空抽濾得 到濾液，再使所述濾液通過Y-氧化鋁層析柱層析。更進(jìn)一步優(yōu)選的技術(shù)方案中，所述脫色的步驟中還包括洗滌活性炭和洗滌 氧化鋁層析柱，即在活性炭脫色步驟之后采用蒸餾水洗滌活性炭，和在層析步 驟之后采用蒸餾水洗滌氧化鋁層析柱，并將洗滌后得到的溶液與經(jīng)過脫色和層 析的濾液合并。優(yōu)選的技術(shù)方案中，步驟S2. 1)及S2.2)中所述的合適的溶劑為水、甲醇、 乙醇，丙酮、乙腈、二氯甲垸、三氯甲烷、苯、甲苯、硝基苯、乙醚、乙酸乙 酯、四氯化碳中的一種或幾種；其中優(yōu)選四氯化碳與蒸餾水的混合物，且四氯 化碳與蒸餾水的體積比優(yōu)選為3:2 。采用本發(fā)明技術(shù)方案的硫酸頭孢匹羅合成方法，與現(xiàn)有技術(shù)對(duì)比的有益效 果在于由于采用頭孢噻肟為原料，三甲基溴硅垸作為保護(hù)劑來制備硫酸頭孢匹 羅，因?yàn)閲鴥?nèi)已有足量供應(yīng)頭孢噻肟且工藝成熟，而三甲基溴硅烷比三甲基氯 硅烷活潑，而比三甲基碘硅烷價(jià)格便宜，因此具有原料成本低、收率高，且合 成路線簡(jiǎn)單、操作方便的優(yōu)點(diǎn)。由于優(yōu)選四氫呋喃作為有機(jī)溶劑，溶解性好、試劑純度高、不容易引入雜 質(zhì)且便宜易得。由于進(jìn)一步采用無水四氫呋喃，可減少副反應(yīng)的發(fā)生。由于頭孢噻肟與2， 3-環(huán)戊烯并吡啶的摩爾比優(yōu)選為1:8.5，可使得反應(yīng)完全， 得率高且雜質(zhì)少。由于在結(jié)晶之前還進(jìn)行了脫色處理，可以減少雜質(zhì)。由于脫色處理進(jìn)一步包括活性炭脫色和層析，活性炭的脫色效果良好，且 還可以有除熱原和內(nèi)毒素等作用；層析可進(jìn)一步脫色和去雜質(zhì)。由于采用四氯化碳與蒸餾水作為溶劑來溶解頭孢匹羅二氫溴酸鹽，且四氯化碳與蒸餾水的體積比為3:2，可以使得溶解效果更好，而且易于操作(具體實(shí)施方式
具體實(shí)施方式
一本具體實(shí)施方式
提供的硫酸頭孢匹羅合成方法，首先需要制備頭孢匹羅的 二氫溴酸鹽，然后再用所制取的頭孢匹羅的二氫溴酸鹽制備目標(biāo)產(chǎn)物硫酸頭孢 匹羅，其合成路線如下H,N' 、SCH2OCOCH3TMeS舊rTHFCOOH衡Si-NH SM~n——C-J 、o, 、'C—CONHOCH3 O■CH2Br -iCOOSiMeT險(xiǎn)+ HCIH2N 、'H，SO'4■2HBr'H2S04* H2QH2N' 、S'其合成的具體步驟描述如下 制備頭孢匹羅二氫溴酸鹽包括如下三個(gè)步驟準(zhǔn)備溶液將反應(yīng)瓶固定在冰水浴中之后，向所述反應(yīng)瓶中加入200ml作為 有機(jī)溶劑的干燥的四氫呋喃(THF);然后在攪拌的情況下加入保護(hù)劑三甲基溴硅垸(2L42g, 18.5mL， 140mmol)，加入過程中溫度控制在5"C以下，并通氮除 氧20分鐘。進(jìn)行取代反應(yīng)在準(zhǔn)備好的溶液中加入2，3-環(huán)戊烯并吡啶(20.23g， 20mL， 170mmo1)，注意在加入過程中維持體系溫度在(TC附近。再加入頭孢噻肟(9.2g， 20mmd)并回流反應(yīng)兩小時(shí)；冷卻反應(yīng)體系到(TC左右后在5分鐘內(nèi)加入溴化鉀 (8.6g)和2mol/L鹽酸(40mL)，攪拌2小時(shí)后放入冰箱中冷藏以加快結(jié)晶。后續(xù)處理將進(jìn)行取代反應(yīng)步驟得到的溶液進(jìn)行過濾，將過濾后得到的沉淀用乙醇充分洗滌，真空干燥后得黃色固體11.4g即為頭孢匹羅二氫溴酸鹽，收 率84%。制備硫酸頭孢匹羅包括如下步驟溶解在500 mL反應(yīng)瓶中投入717型強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂60mL，并加入 四氯化碳150mL與蒸餾水100 mL;攪拌下加入前述步驟制備的頭孢匹羅二氫溴 酸鹽10g，使頭孢匹羅二氫溴酸鹽全溶并分層。洗滌將前述步驟得到的分層溶液分離兩相得到有機(jī)相和水相。有用成分 頭孢匹羅二氫溴酸鹽主要在水相中，但是為了轉(zhuǎn)移完全，可將得到的有機(jī)相用 蒸餾水充分洗滌，以獲取更多的有用成分然后與得到的水相合并，再用四氯化 碳100mL洗滌。脫色在洗滌后得到的溶液中加入活性炭lg脫色，活性炭起脫色和除熱原、 內(nèi)毒素等作用。脫色30分鐘后真空抽濾得到濾液。再用50mL蒸餾水洗滌所述活 性炭，將洗滌活性炭得到的溶液與前述真空抽濾得到的濾液合并。層析將脫色后的溶液通過50g的Y-氧化鋁層析柱(直徑2.5cm長度30cm的 玻璃層析柱)層析，進(jìn)一步脫色和去雜質(zhì)。然后用50mL蒸餾水洗滌所述氧化鋁 柱層析柱，并將層析后得到的濾液與洗滌氧化鋁柱層析柱得到的溶液合并。結(jié)晶'(成鹽)將層析后得到的溶液在(TC下加入6mol/L的硫酸進(jìn)行成鹽反 應(yīng)，并調(diào)節(jié)溶液的pH值至1.3，再滴加冷乙醇100mL析出結(jié)晶沉淀，同溫下攪拌2 小時(shí)后抽濾，使得固液進(jìn)一步分離。后續(xù)處理析出的結(jié)晶經(jīng)乙醇洗滌、真空干燥后得無色結(jié)晶性粉末即為純 凈的硫酸頭孢匹羅晶體(7.2§，收率80%)， mpl92。C (分解)，純度99.6% (HPLC 歸一化法)，元素分析(C22H22N605S2'H2S04)理論值(實(shí)測(cè)值，%): C 43.13 (43.18); H3.95 (3.91); N13.72 (13.66); S15.70 (15.61)。
具體實(shí)施方式
二用二甲基甲酰胺(DMF)代替具體實(shí)施方式
一中的四氫呋喃，再用苯來代 替四氯化碳，可得到同樣的目標(biāo)產(chǎn)物，只是產(chǎn)率要低些。以上內(nèi)容是結(jié)合具體的優(yōu)選實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明所作的進(jìn)一步詳細(xì)說明，不 能認(rèn)定本發(fā)明的具體實(shí)施只局限于這些說明。對(duì)于本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通 技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干簡(jiǎn)單推演或替 換，都應(yīng)當(dāng)視為屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
1. 硫酸頭孢匹羅合成方法，其特征在于，包括以下步驟S1)、制備頭孢匹羅二氫溴酸鹽將摩爾比為1∶7～1∶12的頭孢噻肟、2，3-環(huán)戊烯并吡啶，與作為保護(hù)劑的三甲基溴硅烷混合置于有機(jī)溶劑之中進(jìn)行取代反應(yīng)，生成頭孢匹羅二氫溴酸鹽；S2)、制備硫酸頭孢匹羅將步驟S1)制備的頭孢匹羅二氫溴酸鹽進(jìn)行成鹽反應(yīng)得到硫酸頭孢匹羅。
2、 如權(quán)利要求l所述的硫酸頭孢匹羅合成方法，其特征在于所述步驟S1) 具體包括如下步驟步驟Sl.l)、準(zhǔn)備溶劑將反應(yīng)瓶固定在冰水浴中之后，向所述反應(yīng)瓶中加 入所述有機(jī)溶劑，然后在攪拌的情況下加入所述三甲基溴硅烷；步驟S1.2)、進(jìn)行取代反應(yīng)在步驟Sll)準(zhǔn)備好的溶劑中加入所述2,3-環(huán)戊烯并吡啶和頭孢噻肟，進(jìn)行充分的回流反應(yīng)后冷卻反應(yīng)體系到(TC，加入溴化鉀和 鹽酸充分?jǐn)嚢韬筮M(jìn)行冷藏；步驟S1.3)、后續(xù)處理將步驟S12)得到的溶液進(jìn)行過濾，將過濾后得到的 沉淀用乙醇充分洗滌、真空干燥后即得頭孢匹羅二氫溴酸鹽。
3、 如權(quán)利要求2所述的硫酸頭孢匹羅合成方法，其特征在于步驟S1.1)中所述的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇，丙酮、四氫呋喃、乙腈、二氯甲垸、三氯甲垸、苯、甲苯、硝基苯、乙醚、DMF、 DMS0、乙酸乙酯中的一種或幾種。
4、 如權(quán)利要求3所述的硫酸頭孢匹羅合成方法，其特征在于所述有機(jī)溶 劑優(yōu)選四氫呋喃，四氫呋喃更優(yōu)選為無水四氫呋喃。
5、 如權(quán)利要求1所述的硫酸頭孢匹羅合成方法，其特征在于步驟Sl)中 所述頭孢噻肟與2, 3-環(huán)戊烯并吡啶的摩爾比優(yōu)選為1:8.5。
6、 如權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所述的硫酸頭孢匹羅合成方法，其特征在 于所述步驟S2)具體包括如下步驟步驟S2.1)、溶解在反應(yīng)瓶中投入強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂，并加入合適的溶劑；攪拌下加入步驟S1)制備的頭孢匹羅二氫溴酸鹽，并使頭孢匹羅二氫溴酸 鹽充分溶解，得到分層溶液；步驟S2.2)、洗滌將步驟S21)得到的分層溶液分離兩相得到有機(jī)相和水相， 對(duì)有機(jī)相用蒸餾水充分洗滌，洗滌得到的溶液與前述水相合并后再用合適的溶 劑洗滌；步驟S2.3)、結(jié)晶將步驟S22)洗滌后得到的溶液在0'C下用硫酸調(diào)節(jié)溶液的 pH值至1.3，再滴加冷乙醇析出結(jié)晶沉淀，同溫下攪拌抽濾，使得固液進(jìn)一步分 離；步驟S2.4)、后續(xù)處理步驟S2.3)析出的結(jié)晶經(jīng)乙醇洗滌、真空干燥后得無 色結(jié)晶性粉末即為純凈的硫酸頭孢匹羅晶體。
7、 如權(quán)利要求6所述的硫酸頭孢匹羅合成方、法其特征在于:所述步驟S2.2) 和S2.3)之間還包括脫色的步驟即對(duì)步驟S2.2)得到的溶液進(jìn)行脫色處理。
8、 如權(quán)利要求7所述的硫酸頭孢匹羅合成方法，其特征在于所述脫色的 步驟又具體包括活性炭脫色和層析兩個(gè)步驟，，即將步驟S2.2)洗滌后得到的溶液 加入活性炭脫色，然后真空抽濾得到濾液，再使所述濾液通過Y-氧化鋁層析柱 層析。
9、 如權(quán)利要求8所述的硫酸頭孢匹羅合成方法，其特征在于所述脫色的 步驟中還包括洗滌活性炭和洗滌氧化鋁層析柱，即在活性炭脫色步驟之后采用 蒸餾水洗滌活性炭，和在層析步驟之后采用蒸餾水洗滌氧化鋁層析柱，并將洗 滌后得到的溶液與經(jīng)過脫色和層析的濾液合并。
10、 如權(quán)利要求6所述的硫酸頭孢匹羅合成方法，其特征在于步驟S2. 1) 及S2.2)中所述的合適的溶劑為水、甲醇、乙醇，丙酮、乙腈、二氯甲烷、三 氯甲垸、苯、甲苯、硝基苯、乙醚、乙酸乙酯、四氯化碳中的一種或幾種；其 中優(yōu)選四氯化碳與蒸餾水的混合物，且四氯化碳與蒸餾水的體積比優(yōu)選為3:2。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種硫酸頭孢匹羅合成方法，包括以下步驟將摩爾比為1∶7～1∶12的頭孢噻肟、2，3-環(huán)戊烯并吡啶，與作為保護(hù)劑的三甲基溴硅烷混合置于有機(jī)溶劑之中進(jìn)行取代反應(yīng)，生成頭孢匹羅二氫溴酸鹽；制備硫酸頭孢匹羅，然后將頭孢匹羅二氫溴酸鹽進(jìn)行成鹽反應(yīng)得到硫酸頭孢匹羅。采用本發(fā)明技術(shù)方案的硫酸頭孢匹羅的合成方法，由于采用頭孢噻肟為原料，三甲基溴硅烷作為保護(hù)劑來制備硫酸頭孢匹羅，因?yàn)閲鴥?nèi)已有足量供應(yīng)頭孢噻肟且工藝成熟，而三甲基溴硅烷比三甲基氯硅烷活潑，比三甲基碘硅烷價(jià)格便宜，因此具有原料成本低且收率高、合成路線簡(jiǎn)單、操作方便的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D501/00GK101284840SQ200810067560
公開日2008年10月15日 申請(qǐng)日期2008年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月29日
發(fā)明者管小明, 龔擁軍 申請(qǐng)人:管小明