專利名稱：一種硫酸頭孢匹羅合成的新工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物新技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及到硫酸頭孢匹羅的合成及中間體制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢匹羅為半合成第四代頭孢菌素，是s前世界上已上市的少數(shù)幾個(gè)四代頭孢菌素之一。
作為第4代頭孢菌素，頭孢匹羅是已知第3和4代頭孢菌素中對革蘭陽性細(xì)菌抗菌活性最強(qiáng) 的抗生素。具廣譜抗菌活性，對葡萄球菌、耐青霉素的肺炎球菌及腸球菌均有效。對綠膿桿 菌的效果與頭孢他啶相似，對很多耐抗生素的病原菌均有良好療效。另外，與以往的第3代 頭孢菌素相比，頭孢匹羅增強(qiáng)了抗革蘭陽性菌活性，特別對鏈球菌、肺炎球菌等有很強(qiáng)的活 性，尤其對一般第3代頭孢菌素不敏感的金葡菌、表葡菌以及腸球菌也具抗菌作用。目前該 藥在在體外及動(dòng)物感染模型中頭孢匹羅卓越的抗菌作用己為世界范圍的大量臨床試驗(yàn)報(bào)告所 證實(shí)。臨床主要用于嚴(yán)重的呼吸道、尿道感染及皮膚和軟組織等感染。本發(fā)明用7-ACA與 AE活性酯反應(yīng)，得頭孢噻肟，然后頭孢噻肟再在三甲基碘硅烷的作用下與環(huán)戊烯并吡使進(jìn)行 3位的取代即得頭孢匹羅氫碘酸鹽，頭孢匹羅氫碘酸鹽再用陰離子交換樹脂除去碘離子得頭 孢匹羅，頭孢匹羅再與硫酸反應(yīng)成鹽即得硫酸頭孢匹羅。具有成本低，原料易購，操作簡單 的特點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了以7-ACA為起始原料，合成頭孢噻肟酸，再與2， 3-環(huán)戊烯并吡啶對接，與 碘酸液反應(yīng)生成頭孢匹羅二氫碘酸鹽，再經(jīng)離子交換和硫酸成鹽反應(yīng)，生成的硫酸頭孢匹羅 經(jīng)乙醇結(jié)晶得到白色至類白色粉未的方法，主要通過以下方法實(shí)現(xiàn)合成工藝
1. 在丙酮和去離子水中，加入7-ACA，滴加三乙胺，攪拌至澄清，加入AE活性酯，攪拌 至澄清，繼續(xù)攪拌2小時(shí)。
2. 加入對甲苯磺酸，于2(TC攪拌析出沉淀，繼續(xù)攪拌2小時(shí)。
3. 冷卻，過濾，用冷丙酮洗滌，于40。C下98.5kPa真空干燥，得頭孢噻肟酸。
4. 加入二氯甲烷，攪拌下加入環(huán)戊烯并吡啶，然后加入三甲基碘硅烷，加完料后，加 熱回流2小時(shí)。
5. 將反應(yīng)應(yīng)冷至-15t:，加入碘化鉀和2N鹽酸配成的溶液，析出固體，繼續(xù)在0 5"攪 拌反應(yīng)2小時(shí)。
6. 抽濾，用冰水洗滌2次，再用丙酮洗滌三次，得淺黃色頭孢匹羅二氫碘酸鹽。7. 加入甲苯、水，再加入陰離子交換脂Amberlite LA-2，攪拌至頭孢匹羅二氫碘酸鹽 溶解完全。
8. 靜置15分鐘，分層，分出有機(jī)層，用水洗滌兩次，合并水溶液，水溶液再用甲苯洗 滌一次，然后分去甲苯層，水層加活性碳攪拌30分鐘。
9. 抽濾，濾液冷卻至5t;，用6N的硫酸調(diào)PH至1.3，滴加冷的乙醇，析出晶體，加完乙
醇后繼續(xù)在o 5t:攪拌小時(shí)。
抽濾，乙醇洗滌，真空干燥，得硫酸頭孢匹羅。HPLC測定總有關(guān)物質(zhì)小于W，單個(gè)有關(guān) 物質(zhì)小于0. 5%


后面附圖是本發(fā)明的合成路線。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例l:
在72g丙酮和6.1g去離子水中，加入41.98g7-ACA，滴加17.04g三乙胺，約需1.5小時(shí)， 攪拌至澄清，加入AE活性酯55.0g，攪拌至澄清，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，加入對甲苯磺酸35. 18g， 于20'C攪拌析出沉淀，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，冷卻，抽濾，用11gX2冷丙酮洗滌，于4(TC下98. 5kPa 真空干燥，得白色產(chǎn)品52g頭孢噻肟酸，收率為74%。
實(shí)施例2:
在2L反應(yīng)瓶中加入上步反應(yīng)得到的頭孢噻肟酸45.5g，加入1200g 二氯甲烷，攪拌下加 入環(huán)戊烯并吡啶102g，然后加入三甲基碘硅烷140g，加完料后，加熱回流2小時(shí)，然后將反 應(yīng)液冷至-15。C，加入60g碘化鉀和260g2N鹽酸配成的溶液，析出固體，繼續(xù)在0 5。C攪拌 反應(yīng)2小時(shí)，離心甩濾，用10gX2冰水洗滌2次，再用100gX3丙酮洗滌三次，干燥，得淺 黃色頭孢匹羅二氫碘酸鹽61.0g，收率為79%， HPLC表明，含量大于95%。 實(shí)施例3:
將120g頭孢匹羅二氫碘酸鹽加入2L反應(yīng)瓶中，加入甲苯520g、水400g，再加入陰離子交 換脂Amberlite LA-2 200ml，攪拌至頭孢匹羅二氫碘酸鹽溶解完全。分出有機(jī)層，用50gX2 水洗滌兩次，合并水溶液，水溶液再用400g甲苯洗滌一次，然后分去甲苯層，水層加10g活性 碳攪拌30分鐘，將水溶液無菌壓濾至另一釜中，冷卻至5t:，用6N的硫酸調(diào)PH至L3，滴加650g 冷的乙醇，析出晶體，加完乙醇后繼續(xù)在0 5。C攪拌2小時(shí)，離心甩濾，乙醇洗滌，真空干燥， 得硫酸頭孢匹羅73. 0g，收率為76.挑。HPLC表明總有關(guān)物質(zhì)小于W，單個(gè)有關(guān)物質(zhì)小于O. 5%。
權(quán)利要求
1、一種硫酸頭孢匹羅合成的新工藝，其特點(diǎn)在于將丙酮和去離子混合后，加入7-氨基-3-[(乙酰氧)甲基]-8-酮-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4，2，0]-2-烯-2-羧酸(7-ACA)，滴加三乙胺，攪拌，至澄清。加入2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亞氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯(AE活性酯)，攪拌至澄清，繼續(xù)攪拌2小時(shí)。加入對甲苯磺酸，于20℃攪拌析出沉淀，繼續(xù)攪拌2小時(shí)。冷卻，抽濾，用冷丙酮洗滌，于40℃下98.5kPa真空干燥，得頭孢噻肟酸。上述方法得到的頭孢噻肟酸，加入二氯甲烷，攪拌下加入2，3-環(huán)戊烯并吡啶，冰浴降溫，然后加入三甲基碘硅烷，控制反應(yīng)溫度不超過5℃，加完料后，加熱回流2小時(shí)。將反應(yīng)應(yīng)冷至-15℃，滴加碘化鉀和2N鹽酸配成的溶液，析出固體，繼續(xù)在0～5℃攪拌反應(yīng)2小時(shí)。抽濾，濾餅用冰水洗滌2次，再用冷丙酮洗滌三次，得淺黃色頭孢匹羅二氫碘酸鹽。將上述方法得到的頭孢匹羅二氫碘酸鹽加入甲苯、水，再加入陰離子交換脂AmberliteLA-2，攪拌至溶解完全。靜置分層，有機(jī)層用水洗滌兩次，合并水溶液，水溶液再用甲苯洗滌一次，然后分去甲苯層，水層加活性碳攪拌30分鐘。抽濾，濾液冷卻至5℃，用6N的硫酸調(diào)PH至1.3，滴加冷的乙醇，析晶。抽濾，濾餅用冷無水乙醇洗滌，40℃下98.5kPa真空干燥，得硫酸頭孢匹羅干粉。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種合成硫酸頭孢匹羅的新工藝。它是以7-氨基頭孢烷酸為起始原料，AE活性酯反應(yīng)生成頭孢噻肟酸，再在三甲基碘硅烷作用下，與環(huán)戊烯并吡啶進(jìn)行3位的取代反應(yīng)，并經(jīng)過與碘酸液成鹽生成頭孢匹羅二氫碘酸鹽，再經(jīng)陰樹脂Amberlite LA-2離子交換，與硫酸成鹽，用乙醇結(jié)晶，真空干燥，得到硫酸頭孢匹羅的方法。具有操作簡單，成本低，污染低的特點(diǎn)。
文檔編號C07D501/46GK101456870SQ200710179169
公開日2009年6月17日 申請日期2007年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月11日
發(fā)明者王翰斌, 韓成亮 申請人:北京琥珀光華醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司