專(zhuān)利名稱(chēng)：羥胺取代的咪唑環(huán)化合物的制作方法
相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考本發(fā)明要求在2003年11月14日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/520,215的優(yōu)先權(quán)，在此引入該申請(qǐng)作為參考。
背景在20世紀(jì)50代，1H-咪唑并[4，5-c]喹啉環(huán)系被研發(fā)，并合成了可能用作抗瘧藥的1-(6-甲氧基-8-喹啉基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。隨后，合成各種取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉被報(bào)道。例如，合成了可能用作抗痙攣和心血管藥的化合物1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。此外，報(bào)道了幾種2-氧代咪唑并[4，5-c]喹啉。
某些1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺及其1-和2-取代的衍生物后來(lái)發(fā)現(xiàn)可用作抗病毒藥，支氣管擴(kuò)張劑和免疫調(diào)節(jié)劑。隨后，合成了某些取代的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，喹啉-4-胺，四氫喹啉-4-胺，萘啶-4-胺，和四氫萘啶-4-胺化合物及某些相似的噻唑并和唑并化合物，并發(fā)現(xiàn)它們可用作免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(IRM)，這使它們可用于治療各種疾病。
這樣持續(xù)需要能夠通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞因子生物合成或其他機(jī)理來(lái)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的化合物，并對(duì)其持續(xù)產(chǎn)生興趣。
概述本發(fā)明提供一類(lèi)用于誘導(dǎo)動(dòng)物中細(xì)胞因子生物合成的新化合物。這種化合物具有如下通式I
更具體而言是下式II的化合物 其中R′，RA，RB，RA1，RB1，R1，R2，R2a，X和Y′按如下所定義的。
由于式I和式II的化合物當(dāng)給藥至動(dòng)物時(shí)具有誘導(dǎo)細(xì)胞因子生物合成的能力(例如，誘導(dǎo)一種或多種細(xì)胞因子的生物合成或制備)，并且具有調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的能力，因此被用作免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(IRM)。這使得化合物可用于治療各種病癥，如病毒性疾病和腫瘤性轉(zhuǎn)化疾病，這些病癥響應(yīng)于免疫反應(yīng)中的變化。
在另一方面中，本發(fā)明提供含有免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑化合物的藥物組合物，及通過(guò)將有效量的一種或多種式I和/或式II化合物和/或其藥物可接受的鹽給予至動(dòng)物，來(lái)誘導(dǎo)動(dòng)物中細(xì)胞因子生物合成，治療動(dòng)物中病毒性疾病和治療動(dòng)物中腫瘤性轉(zhuǎn)化疾病的方法。
在另一方面中，本發(fā)明提供合成式I和式II化合物及用于合成這些化合物的中間體的方法。
本文中，″一種(a)″、″一種(an)″、″這種(the)″、″至少一種″及″一種或多種″可互換使用。
說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中的術(shù)語(yǔ)″包括″及其變體不是限制意義。
本發(fā)明的上面概述不意圖說(shuō)明本發(fā)明每個(gè)公開(kāi)的實(shí)施方案或每個(gè)實(shí)施方式。下面的說(shuō)明書(shū)更具體地闡明了這些示例性實(shí)施方案。實(shí)施例也提供了指導(dǎo)作用，可以按各種組合方式使用。在每個(gè)例子中，列出的內(nèi)容僅是代表性的，不應(yīng)該解釋為限制內(nèi)容。
發(fā)明示例性實(shí)施方案詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明提供下式I至VI的化合物
其中R，R′，R，RA，RB，RA1，RB1，RA2，RB2，R1，R2，R2a，R3，n，m，p，X，和Y′按如下所定義的。
在本發(fā)明的一個(gè)方面中，提供下式I的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X是C1-10亞烷基或C2-10亞烯基；RA和RB每一個(gè)獨(dú)立地選自氫，鹵素，烷基，烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或當(dāng)連接在一起時(shí)，RA和RB形成稠合芳環(huán)或含有選自N和S的一個(gè)雜原子的雜芳環(huán)，其中芳基或雜芳環(huán)是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)R基團(tuán)所取代；
或當(dāng)連接在一起時(shí)，RA和RB形成稠合5～7元飽和環(huán)，可選擇地含有選自N和S的一個(gè)雜原子，是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)R基團(tuán)所取代；R選自鹵素，羥基，烷基，烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；Y′選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-， -C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-；
R2和R2a獨(dú)立地選自氫，烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，氰基，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，
芳基亞烷氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R2和R2a可以與它們鍵合的氮原子和Y′一起形成選自如下的環(huán)系 R′是氫或非干擾取代基；R是非干擾取代基；R6選自＝O和＝S；R7是C2-7亞烷基；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；R9選自氫和烷基；和R10是C3-8亞烷基。
在本發(fā)明的一個(gè)方面中，提供下式II的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X是C1-10亞烷基或C2-10亞烯基；RA1和RB1每一個(gè)獨(dú)立地選自氫，鹵素，烷基，
烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或當(dāng)連接在一起時(shí)，RA1和RB1形成稠合芳環(huán)或含有選自N和S的一個(gè)雜原子的雜芳環(huán)，其中芳環(huán)或雜芳環(huán)是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)R基團(tuán)所取代，或被一個(gè)R3基團(tuán)所取代，或被一個(gè)R3基團(tuán)和一個(gè)R基團(tuán)所取代；或當(dāng)連接在一起時(shí)，RA1和RB1形成稠合5～7元飽和環(huán)，可選擇地含有選自N和S的一個(gè)雜原子，是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)R基團(tuán)所取代；R選自鹵素，羥基，烷基，烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R3選自-Z-R4，-Z-X′-R4，-Z-X′-Y-R4，-Z-X′-Y-X′-Y-R4，和-Z-X′-R5；Y′選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，
-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-， -C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-；R1選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4′，-X′-Y-X′-Y-R4，-X′-R5，-X″-O-NR1a-Y′-R1b，和-X″-O-N＝C(R1′)(R1″)；R1a，R1b，R1′，R1″，R2，和R2a獨(dú)立地選自氫，烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，
雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，氰基，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1a和R1b和/或R2和R2a可以與它們鍵合的氮原子和Y′一起形成選自如下的環(huán)系
或R1′和R1″可以連接在一起形成選自如下的環(huán)系 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4～9，和 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4～9；Rc和Rd獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烯基，芳基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或Rc和Rd可以連接形成稠合芳環(huán)或含有1～4個(gè)雜原子的稠合5-10元雜芳環(huán)；X′選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞烯基，和亞炔基可選擇地插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其終止，和可選擇地插入有一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)；X″是-CH(R13)-亞烷基-或-CH(R13)-亞烯基-，其中亞烷基和亞烯基可選擇地插入有一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)；Y選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，
Z是鍵或-O-；R4選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；R5選自 R6選自＝O和＝S；R7是C2-7亞烷基；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；R9選自氫和烷基；R10是C3-8亞烷基；R11是C1-6亞烷基或C2-6亞烯基，其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個(gè)雜原子；R12選自鍵，C1-5亞烷基，和C2-5亞烯基，其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個(gè)雜原子；R13選自氫和烷基，其可選擇地插入有一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)；A選自-CH2-，-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；A′選自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b獨(dú)立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
在本發(fā)明的一個(gè)方面中，提供下式III的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X是C1-10亞烷基或C2-10亞烯基；Y′選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-，
-C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-， -C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-；R2和R2a獨(dú)立地選自氫，烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，
-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，氰基，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；R10是C3-8亞烷基；n是0～4的整數(shù)；R是非干擾取代基；和R′是氫或非干擾取代基。
在本發(fā)明的一個(gè)方面中，提供下式IIIa的化合物或其藥物可接受的鹽
其中X是C1-10亞烷基或C2-10亞烯基；Y′選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-， -C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-；R選自鹵素，羥基，烷基，烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R1選自
-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，-X′-Y-X′-Y-R4，-X′-R5，-X″-O-NR1a-Y′-R1b，和-X″-O-N＝C(R1′)(R1″)；R1a，R1b，R1′，R1″，R2，和R2a獨(dú)立地選自氫，烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，
鹵素，氰基，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1a和R1b和/或R2和R2a可以與它們鍵合的氮原子和Y′一起形成選自如下的環(huán)系 或R1′和R1″可以連接在一起形成選自如下的環(huán)系 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4～9，和 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4～9；Rc和Rd獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烯基，芳基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或Rc和Rd可以連接形成稠合芳環(huán)或含有1～4個(gè)雜原子的稠合5-10元雜芳環(huán)；R3選自-Z-R4，-Z-X′-R4，-Z-X′-Y-R4，
-Z-X′-Y-X′-Y-R4，和-Z-X′-R5；n是0～4的整數(shù)；m是0或1；條件是當(dāng)m為1時(shí)，n是0或1；X′選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞烯基，和亞炔基可選擇地插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其終止，和可選擇地插入有一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)；X″是-CH(R13)-亞烷基-或-CH(R13)-亞烯基-，其中亞烷基和亞烯基可選擇地插入有一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)；Y選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，
Z是鍵或-O-；R4選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；R5選自 R6選自＝O和＝S；R7是C2-7亞烷基；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；R9選自氫和烷基；R10是C3-8亞烷基；R11是C1-6亞烷基或C2-6亞烯基，其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個(gè)雜原子；R12選自鍵，C1-5亞烷基，和C2-5亞烯基，其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個(gè)雜原子；
R13選自氫和烷基，其可選擇地插入有一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)；A選自-CH2-，-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；A′選自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b獨(dú)立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
在本發(fā)明的一個(gè)方面中，提供下式IIIa的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X是C1-10亞烷基或C2-10亞烯基；Y′選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-，
-C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-；R2和R2a獨(dú)立地選自氫，烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，氰基，
硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；R選自鹵素，羥基，烷基，烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R1選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，-X′-Y-X′-Y-R4，-X′-R5，-X″-O-NH-Y′-R1′，和-X″-O-N＝C(R1′)(R1″)；R3選自-Z-R4，
-Z-X′-R4，-Z-X′-Y-R4，-Z-X′-Y-X′-Y-R4，和-Z-X′-R5；n是0～4的整數(shù)；m是0或1；條件是當(dāng)m為1時(shí)，n是0或1；X′選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞烯基，和亞炔基可選擇地插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其終止，和可選擇地插入有一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)；X″是-CH(R13)-亞烷基-或-CH(R13)-亞烯基-；Y選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，
Z是鍵或-O-；R4選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；R5選自 R1′和R1″分別與R2相同，或R1′和R1″可以連接在一起形成選自如下的環(huán)系 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4～9，和 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4～9；Rc和Rd獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烯基，芳基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或Rc和Rd可以連接形成稠合芳環(huán)或含有1～4個(gè)雜原子的稠合5-10元雜芳環(huán)；
R6選自＝O和＝S；R7是C2-7亞烷基；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；R9選自氫和烷基；R10是C3-8亞烷基；R11是C1-6亞烷基或C2-6亞烯基，其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個(gè)雜原子；R12選自鍵，C1-5亞烷基，和C2-5亞烯基，其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個(gè)雜原子；R13選自氫和烷基，可選擇地插入有一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)；A選自-CH2-，-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；A′選自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b獨(dú)立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
在本發(fā)明的一個(gè)方面中，提供下式IV的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X是C1-10亞烷基或C2-10亞烯基；Y′選自鍵，-C(O)-，
-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-， -C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-；R選自鹵素，羥基，烷基，烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；n是0～4的整數(shù)；R2和R2a獨(dú)立地選自氫，烷基，烯基，芳基，
芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，氰基，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和
-C(O)-烷基；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；R9選自氫和烷基；R10是C3-8亞烷基；和R′是氫或非干擾取代基。
在本發(fā)明的一個(gè)方面中，提供下式(IVa)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X是C1-10亞烷基或C2-10亞烯基；Y′選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-，
-C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-；R選自鹵素，羥基，烷基，烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R1選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，-X′-Y-X′-Y-R4，-X′-R5，-X″-O-NR1a-Y′-R1b，和-X″-O-N＝C(R1′)(R1″)；R1a，R1b，R1′，R1″，R2，和R2a獨(dú)立地選自氫，烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，氰基，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1a和R1b和/或R2和R2a可以與它們鍵合的氮原子和Y′一起形成選自如下的環(huán)系 或R1′和R1″可以連接在一起形成選自如下的環(huán)系
其中環(huán)中的總原子數(shù)是4～9，和 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4～9；Rc和Rd獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烯基，芳基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或Rc和Rd可以連接形成稠合芳環(huán)或含有1～4個(gè)雜原子的稠合5-10元雜芳環(huán)；n是0～4的整數(shù)；X′選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞烯基，和亞炔基可選擇地插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其終止，和可選擇地插入有一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)；X″是-CH(R13)-亞烷基-或-CH(R13)-亞烯基-，其中亞烷基和亞烯基可選擇地插入有一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)；Y選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，
R4選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；R5選自 R6選自＝O和＝S；R7是C2-7亞烷基；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；R9選自氫和烷基；R10是C3-8亞烷基；
R11是C1-6亞烷基或C2-6亞烯基，其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個(gè)雜原子；R12選自鍵，C1-5亞烷基，和C2-5亞烯基，其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個(gè)雜原子；R13選自氫和烷基，其可選擇地插入有一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)；A選自-CH2-，-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；A′選自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b獨(dú)立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
在本發(fā)明的一個(gè)方面中，提供下式IVa的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X是C1-10亞烷基或C2-10亞烯基；Y′選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，
-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-， -C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-；R2和R2a獨(dú)立地選自氫，烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，
-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，氰基，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；R選自鹵素，羥基，烷基，烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；n是0～4的整數(shù)；R1選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，
-X′-Y-X′-Y-R4，-X′-R5，-X″-O-NH-Y′-R1′，和-X″-O-N＝C(R1′)(R1″)；X′選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞烯基，和亞炔基可選擇地插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其終止，和可選擇地插入有一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)；X″是-CH(R13)-亞烷基-或-CH(R13)-亞烯基-；Y選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，
R4選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；R5選自 R1′和R1″分別與R2相同，或R1′和R1″可以連接在一起形成選自如下的環(huán)系 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4～9，和 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4～9；Rc和Rd獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烯基，芳基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或Rc和Rd可以連接形成稠合芳環(huán)或含有1～4個(gè)雜原子的稠合5-10元雜芳環(huán)；R6選自＝O和＝S；
R7是C2-7亞烷基；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；R9選自氫和烷基；R10是C3-8亞烷基；R11是C1-6亞烷基或C2-6亞烯基，其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個(gè)雜原子；R12選自鍵，C1-5亞烷基，和C2-5亞烯基，其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個(gè)雜原子；R13選自氫和烷基，其可選擇地插入有一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)；A選自-CH2-，-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；A′選自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b獨(dú)立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
在本發(fā)明的一個(gè)方面中，提供下式V的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X是C1-10亞烷基或C2-10亞烯基；Y′選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，
-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-， -C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-；R選自鹵素，羥基，烷基，烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R1選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，-X′-Y-X′-Y-R4，-X′-R5，-X″-O-NR1a-Y′-R1b，和
-X″-O-N＝C(R1′)(R1″)；R1a，R1b，R1′，R1″，R2，和R2a獨(dú)立地選自氫，烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，氰基，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，
芳氧基，芳基亞烷氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1a和R1b和/或R2和R2a可以與它們鍵合的氮原子和Y′一起形成選自如下的環(huán)系 或R1′和R1″可以連接在一起形成選自如下的環(huán)系 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4～9，和 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4～9；Rc和Rd獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烯基，芳基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或Rc和Rd可以連接形成稠合芳環(huán)或含有1～4個(gè)雜原子的稠合5-10元雜芳環(huán)；R3選自-Z-R4，-Z-X′-R4，-Z-X′-Y-R4，-Z-X′-Y-X′-Y-R4，和-Z-X′-R5；p是0～3的整數(shù)；m是0或1，條件是當(dāng)m為1時(shí)，p是0或1；X′選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞烯基，和亞炔基可選擇地插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其終止，和可選擇地插入有一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)；
X″是-CH(R13)-亞烷基-或-CH(R13)-亞烯基-，其中亞烷基和亞烯基可選擇地插入有一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)；Y選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， Z是鍵或-O-；R4選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；R5選自 R6選自＝O和＝S；R7是C2-7亞烷基；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；R9選自氫和烷基；R10是C3-8亞烷基；R11是C1-6亞烷基或C2-6亞烯基，其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個(gè)雜原子；R12選自鍵，C1-5亞烷基，和C2-5亞烯基，其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個(gè)雜原子；R13選自氫和烷基，可選擇地插入有一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)；A選自-CH2-，-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；A′選自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b獨(dú)立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
在本發(fā)明的一個(gè)方面中，提供下式VI的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X是C1-10亞烷基或C2-10亞烯基；RA2和RB2每一個(gè)獨(dú)立地選自氫，鹵素，烷基，烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；Y′選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-，
-C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-；R1選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，-X′-Y-X′-Y-R4，-X′-R5，-X″-O-NR1a-Y′-R1b，和-X″-O-N＝C(R1′)(R1″)；R1a，R1b，R1′，R1″，R2，和R2a獨(dú)立地選自氫，烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，
二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，氰基，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1a和R1b和/或R2和R2a可以與它們鍵合的氮原子和Y′一起形成選自如下的環(huán)系 或R1′和R1″可以連接在一起形成選自如下的環(huán)系 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4～9，和 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4～9；Rc和Rd獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烯基，芳基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或Rc和Rd可以連接形成稠合芳環(huán)或含有1～4個(gè)雜原子的稠合5-10元雜芳環(huán)；X′選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞烯基，和亞炔基可選擇地插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其終止，和可選擇地插入有一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)；X″是-CH(R13)-亞烷基-或-CH(R13)-亞烯基-，其中亞烷基和亞烯基可選擇地插入有一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)；Y選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，
R4選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；R5選自 R6選自＝O和＝S；R7是C2-7亞烷基；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；R9選自氫和烷基；R10是C3-8亞烷基；R11是C1-6亞烷基或C2-6亞烯基，其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個(gè)雜原子；R12選自鍵，C1-5亞烷基，和C2-5亞烯基，其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個(gè)雜原子；R13選自氫和烷基，其可選擇地插入有一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)；A選自-CH2-，-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；A′選自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b獨(dú)立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
本發(fā)明的某些實(shí)施方案包括非干擾取代基。例如，在某些實(shí)施方案中，R′是氫或非干擾取代基，在某些實(shí)施方案中，R是非干擾取代基。
本文中，″非干擾″指包括非干擾取代基的化合物或鹽調(diào)節(jié)(例如，誘導(dǎo)或抑制)一種或多種細(xì)胞因子生物合成的能力不會(huì)被非干擾取代基破壞。示例性非干擾R′基團(tuán)包括對(duì)R1所述的那些。示例性非干擾R基團(tuán)包括對(duì)R和R3所述的那些。
本文中，術(shù)語(yǔ)″烷基″、″烯基″、″炔基″及前綴″烷″包括直鏈和支鏈基團(tuán)及環(huán)狀基團(tuán)，即環(huán)烷基和環(huán)烯基。除非另有所指，這些基團(tuán)含有1～20個(gè)碳原子，其中烯基含有2～20個(gè)碳原子，炔基含有2～20個(gè)碳原子。在某些實(shí)施方案中，這些基團(tuán)總共有10個(gè)碳原子，8個(gè)碳原子，6個(gè)碳原子，或4個(gè)碳原子。環(huán)狀基團(tuán)可以是單環(huán)或多環(huán)的，優(yōu)選具有3-10個(gè)環(huán)碳原子。示例性的環(huán)狀基團(tuán)包括環(huán)丙基，環(huán)丙基甲基，環(huán)戊基，環(huán)己基，金剛烷基，取代和未取代的冰片基，降冰片基和降冰片烯基。
除非另有所指，″亞烷基(alkylene)″、″亞烯基(alkenylene)″和″亞炔基(alkynylene)″是上述定義的″烷基″、″烯基″和″炔基″的二價(jià)形式。當(dāng)″亞烷基″，″亞烯基″，和″亞炔基″分別被取代時(shí)，使用術(shù)語(yǔ)″亞烷基(alkylenyl)″，″亞烯基(alkenylenyl)″，″亞炔基(alkynylenyl)″。例如，芳基亞烷基包括與芳基相連的亞烷基部分。
術(shù)語(yǔ)″鹵代烷基″包括被一種或多種鹵素原子所取代的烷基，包括全氟化基團(tuán)。對(duì)于包括前綴″鹵代-″的其他基團(tuán)也是如此。適當(dāng)鹵代烷基的實(shí)例是氯甲基，三氟甲基等。
本文中，術(shù)語(yǔ)″芳基″包括碳環(huán)芳香環(huán)或環(huán)系。芳基實(shí)例包括苯基，萘基，聯(lián)苯基，芴基和茚基。
除非另有所指，術(shù)語(yǔ)″雜原子″指原子O，S或N。
術(shù)語(yǔ)″雜芳基″包括含有至少一個(gè)環(huán)雜原子(例如，O，S，N)的芳香環(huán)或環(huán)系。適合雜芳基包括呋喃基，噻吩基，吡啶基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基，異吲哚基，三唑基，吡咯基，四唑基，咪唑基，吡唑基，唑基，噻唑基，苯并呋喃基，苯并硫代苯基，咔唑基，苯并唑基，嘧啶基，苯并咪唑基，喹喔啉基，苯并噻唑基，二氮雜萘基，異唑基，異噻唑基，嘌呤基，喹唑啉基，吡嗪基，1-氧化吡啶基，噠嗪基，三嗪基，四嗪基，二唑基，噻二唑基等。
術(shù)語(yǔ)″雜環(huán)基″包括含有至少一個(gè)環(huán)雜原子(例如，O，S，N)的非芳香環(huán)或環(huán)系，包括上述雜芳基的所有完全飽和及部分不飽和的衍生物。示例性的雜環(huán)基團(tuán)包括吡咯烷基，四氫呋喃基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌啶基，哌嗪基，噻唑烷基，咪唑烷基，異噻唑烷基，四氫吡喃基，奎寧環(huán)基，高哌啶基(吖潘基(azepanyl))，高哌嗪基(二吖潘基(diazepanyl))，1，3-二氧戊環(huán)，吖啶基，二氫異喹啉-(1H)-基，八氫異喹啉-(1H)-基，二氫喹啉-(2H)-基，八氫喹啉-(2H)-基，二氫-1H-咪唑基等。當(dāng)″雜環(huán)基″含有氮原子時(shí)，雜環(huán)基的連接點(diǎn)可以是氮原子。
術(shù)語(yǔ)″亞芳基(arylene)″、″亞雜芳基(heteroarylene)″和″亞雜環(huán)基(heterocyclylene)″是上述定義的″芳基″、″雜芳基″和″雜環(huán)基″的二價(jià)形式。當(dāng)″亞芳基″，″亞雜芳基″，和″亞雜環(huán)基″分別被取代時(shí)使用術(shù)語(yǔ)亞芳基(arylenyl)″，″亞雜芳基(heteroarylenyl)″和″亞雜環(huán)基(heterocyclylenyl)″。例如，烷基亞芳基包括與烷基相連的亞芳基部分。
當(dāng)在任何式中，基團(tuán)(或取代基或變體)出現(xiàn)多于一次時(shí)，每個(gè)基團(tuán)(或取代基或變體)獨(dú)立地被選擇，不論是否被具體說(shuō)明。例如，對(duì)于式-C(O)-N(R8)2，每個(gè)R8獨(dú)立地被選擇。在另一例子中，當(dāng)R1和R3都含有R4時(shí)，每個(gè)R4獨(dú)立地被選擇。在另一個(gè)例子中，當(dāng)存在多于一個(gè)Y基團(tuán)時(shí)(即R1和R3都含有Y)，且每個(gè)Y都含有一個(gè)或多個(gè)R7，那么每個(gè)Y基團(tuán)獨(dú)立地被選擇，每個(gè)R7也獨(dú)立地被選擇。
本發(fā)明包括以它們?nèi)魏嗡幬锟山邮苄问降幕衔铮ó悩?gòu)體(例如，非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體)，鹽，溶劑化物，多晶型等。特別地，如果化合物是光學(xué)活性的，那么本發(fā)明具體包括每種化合物的對(duì)映異構(gòu)體及對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物。應(yīng)該理解，不論是否明確指出(盡管有時(shí)，明確指出″鹽″)，術(shù)語(yǔ)″化合物″包括這些形式中的任一種或所有形式。
本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員可以理解，對(duì)于所述的任何化合物而言，在任何實(shí)施方案中的下面變體(例如，R，R′，R，RA，RB，RA1，RB1，R1，R2，R2a，R3，n，X，Y，Y′，Z等)中的每一個(gè)都可以與任何實(shí)施方案中的任何一個(gè)或多個(gè)其他變化組合。變體的每種組合也是本發(fā)明的實(shí)施方案。
在某些實(shí)施方案中，R選自鹵素，羥基，烷基，烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2。在某些實(shí)施方案中，R選自鹵素和羥基。
在某些實(shí)施方案中，RA和RB每一個(gè)獨(dú)立地選自氫，鹵素，烷基，烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2。可選擇地，當(dāng)連接在一起時(shí)，RA和RB形成稠合芳環(huán)或含有選自N和S的一個(gè)雜原子的雜芳環(huán)，其中芳環(huán)或雜芳環(huán)是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)R基團(tuán)所取代?？蛇x擇地，當(dāng)連接在一起時(shí)，RA和RB形成稠合5～7元飽和環(huán)，可選擇地含有選自N和S的一個(gè)雜原子，是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)R基團(tuán)所取代。
在某些實(shí)施方案中，尤其是式I的實(shí)施方案，RA和RB每一個(gè)獨(dú)立地選自氫，鹵素，烷基，烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2。
在某些實(shí)施方案中，尤其是式I的實(shí)施方案，RA和RB形成稠合芳環(huán)或雜芳環(huán)。
在某些實(shí)施方案中，尤其是式I的實(shí)施方案，RA和RB形成稠合5～7元飽和環(huán)。
在某些實(shí)施方案中，RA1和RB1每一個(gè)獨(dú)立地選自氫，鹵素，烷基，烯基，烷氧基，烷基硫和-N(R9)2。可選擇地，RA1和RB1形成稠合芳環(huán)或含有選自N和S的一個(gè)雜原子的雜芳環(huán)，其中芳環(huán)或雜芳環(huán)是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)R基團(tuán)所取代，或被一個(gè)R3基團(tuán)所取代，或被一個(gè)R3基團(tuán)和一個(gè)R基團(tuán)所取代?？蛇x擇地，當(dāng)連接在一起時(shí)，RA1和RB1形成稠合5～7元飽和環(huán)，可選擇地含有選自N和S的一個(gè)雜原子，是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)R基團(tuán)所取代。
在某些實(shí)施方案中，尤其是式II的實(shí)施方案式，RA1和RB1形成未取代的稠合苯環(huán)。
在某些實(shí)施方案中，尤其是式II的實(shí)施方案，RA1和RB1形成未取代的稠合吡啶環(huán)。
在某些實(shí)施方案中，尤其是式II的實(shí)施方案，RA1和RB1形成稠合5～7元飽和環(huán)，可選擇地含有選自N和S的一個(gè)雜原子，其中環(huán)是未取代的。
在某些實(shí)施方案中，RA2和RB2每一個(gè)獨(dú)立地選自氫，鹵素，烷基，烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2。在這些實(shí)施方案的一些中，RA2和RB2每一個(gè)獨(dú)立地烷基。在某些實(shí)施方案中，RA2和RB2每一個(gè)是甲基。
在某些實(shí)施方案中，Rc和Rd獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烯基，芳基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫和-N(R9)2；或Rc和Rd可以連接形成稠合芳環(huán)或含有1～4個(gè)雜原子的稠合5-10元雜芳環(huán)。在某些實(shí)施方案中，Rc或Rd中的至少一個(gè)是芳基。
在某些實(shí)施方案中，R1選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，-X′-Y-X′-Y-R4，-X′-R5，-X″-O-NR1a-Y′-R1b，和-X″-O-N＝C(R1′)(R1″)。在某些實(shí)施方案中，R1選自-R4， -X′-R4，-X′-Y-R4，-X′-Y-X′-Y-R4，-X′-R5，-X″-O-NH-Y′-R1′，和-X″-O-N＝C(R1′)(R1″)。
在某些實(shí)施方案中，R1選自烷基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，羥烷基，烷基磺酰基亞烷基，-X′-Y-R4，和-X′-R5。在某些實(shí)施方案中，R1是2-甲基丙基，2-羥基-2-甲基丙基，或-X′-Y-R4。在某些實(shí)施方案中，R1是2-甲基丙基或-X′-Y-R4。在某些實(shí)施方案中，R1是2-甲基丙基或2-羥基-2-甲基丙基。在某些實(shí)施方案中，R1是2-甲基-2-[(甲基磺?；?氨基]丙基或4-[(甲基磺酰基)氨基]丁基。
在某些實(shí)施方案中，R′是氫或非干擾取代基。在某些實(shí)施方案中，R′選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，-X′-Y-X′-Y-R4，-X′-R5，-X″-O-NH-Y′-R1′，和-X″-O-N＝C(R1′)(R1″)。在某些實(shí)施方案中，R′選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，-X′-Y-X′-Y-R4，-X′-R5，-X″-O-NR1a-Y′-R1b，和-X″-O-N＝C(R1′)(R1″)。
在某些實(shí)施方案中，R1′和R1″獨(dú)立地與R2相同。
在某些實(shí)施方案中，R1′和R1″獨(dú)立地選自氫，烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，以及可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，氰基，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-(CO)-烷基，和-C(O)-烷基。
在某些實(shí)施方案中，R1′和R1″可以連接在一起形成選自如下的環(huán)系 可選擇地，R1′和R1″可以連接在一起形成選自如下的環(huán)系 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4～9，和 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4～9。
在某些實(shí)施方案中，R1a和R1b獨(dú)立地選自氫，烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，以及可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，氰基，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-(CO)-烷基，和-C(O)-烷基。可選擇地，R1a和R1b可以與它們鍵合的氮原子和Y′一起形成選自如下的環(huán)系 在某些實(shí)施方案中，R1a是氫。
在某些實(shí)施方案中，R2和R2a獨(dú)立地選自氫，烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，以及可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，氰基(即，腈)，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-(CO)-烷基，和-C(O)-烷基。當(dāng)R2或R2a基團(tuán)被稱(chēng)作取代的或可選擇地取代時(shí)，引用上述取代基列表。
可選擇地，R2和R2a可以與它們鍵合的氮原子和Y′一起形成選自如下的環(huán)系 在某些實(shí)施方案中，尤其是式IIIa和IVa的實(shí)施方案，R2和R2a獨(dú)立地選自氫，烷基，烯基，芳基，雜芳基，其中烷基，烯基，芳基，和雜芳基每一個(gè)可選擇地被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基選自C1-10烷基，芳基，雜芳基，C1-10烷氧基，-O-C(O)-C1-10烷基，-C(O)-O-C1-10烷基，鹵素，和氰基(即，腈)。
在某些實(shí)施方案中，R2是烷基或取代的烷基。在某些實(shí)施方案中，R2是甲基或環(huán)丙基。
在某些實(shí)施方案中，R2是烯基或取代的烯基。在某些實(shí)施方案中，R2是芳基，芳基亞烷基，取代的芳基，或取代的芳基亞烷基。在某些實(shí)施方案中，R2是雜芳基，雜芳基亞烷基，取代的雜芳基，或取代的雜芳基亞烷基。在某些實(shí)施方案中，R2是雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，取代的雜環(huán)基，或取代的雜環(huán)基亞烷基。
在某些實(shí)施方案中，R2選自甲基，(乙氧基羰基)甲基，乙基，環(huán)丙基，環(huán)丙基甲基，2-(乙氧基羰基)環(huán)丙基甲基，丙基，丁基，2-甲基丙基，叔丁基，3-甲基丁基，2，2-二甲基丙基，環(huán)戊基，2-環(huán)戊基乙基，呋喃基，呋喃-3-基甲基，糠基，糠基甲基，環(huán)己基，四氫呋喃基，四氫呋喃-3-基甲基，2-(甲基硫)乙基，3-(甲基硫)丙基，苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2，6-二甲氧基苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-氰基苯基，3-氰基苯基，4-氰基苯基，4-(二甲基氨基)苯基，3-羥基-4-甲氧基苯基，4-乙酰氨基苯基，4-(甲氧基羰基)苯基，4-(三氟甲基)苯基，聯(lián)苯基，芐基，2-甲基芐基，3-甲基芐基，4-甲基芐基，2-氟芐基，3-氟芐基，4-氟芐基，2-氯芐基，3-氯芐基，4-氯芐基，2-氰基芐基，3-氰基芐基，4-氰基芐基，2-甲氧基芐基，3-甲氧基芐基，4-甲氧基芐基，4-二甲基氨基芐基，3-羥基-4-甲氧基芐基，4-乙酰氨基芐基，4-(甲氧基羰基)芐基，4-(三氟甲基)芐基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，2-苯基丙基，3-苯基丙基，2-苯基乙烯基，苯氧基甲基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，1-甲基吡咯-2-基，1-甲基吡咯-2-基甲基，1-甲基咪唑-2-基，1-甲基咪唑-2-基甲基，1-甲基咪唑-4-基，1-甲基咪唑-4-基甲基，3-環(huán)己烯-1-基，3-環(huán)己烯-1-基甲基，3，4-二氫-2H-吡喃-2-基，3，4-二氫-2H-吡喃-2-基甲基，1-甲基哌啶-4-基，1-乙?；哙?4-基，1-芐基哌啶-4-基，2-噻吩基，3-噻吩基，噻吩-2-基甲基，噻唑-2-基，噻唑-2-基甲基，5-異唑基，5-異唑基甲基，喹啉-2-基，喹啉-2-基甲基，吡咯烷基，3，4-二氯苯基，α-甲基芐基，甲氧基甲基，三氟甲基，和2，2，2-三氟甲基。
在某些實(shí)施方案中，R2選自甲基，(乙氧基羰基)甲基，乙基，環(huán)丙基，環(huán)丙基甲基，2-(乙氧基羰基)環(huán)丙基甲基，丙基，丁基，2-甲基丙基，叔丁基，3-甲基丁基，2，2-二甲基丙基，環(huán)戊基，2-環(huán)戊基乙基，呋喃基，呋喃-3-基甲基，糠基，糠基甲基，環(huán)己基，四氫呋喃基，四氫呋喃-3-基甲基，2-(甲基硫)乙基，3-(甲基硫)丙基，苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2，6-二甲氧基苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-氰基苯基，3-氰基苯基，4-氰基苯基，4-(二甲基氨基)苯基，3-羥基-4-甲氧基苯基，4-乙酰氨基苯基，4-(甲氧基羰基)苯基，4-(三氟甲基)苯基，聯(lián)苯基，芐基，2-甲基芐基，3-甲基芐基，4-甲基芐基，2-氟芐基，3-氟芐基，4-氟芐基，2-氯芐基，3-氯芐基，4-氯芐基，2-氰基芐基，3-氰基芐基，4-氰基芐基，2-甲氧基芐基，3-甲氧基芐基，4-甲氧基芐基，4-二甲基氨基芐基，3-羥基-4-甲氧基芐基，4-乙酰氨基芐基，4-(甲氧基羰基)芐基，4-(三氟甲基)芐基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，2-苯基丙基，3-苯基丙基，2-苯基乙烯基，苯氧基甲基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，1-甲基吡咯-2-基，1-甲基吡咯-2-基甲基，1-甲基咪唑-2-基，1-甲基咪唑-2-基甲基，1-甲基咪唑-4-基，1-甲基咪唑-4-基甲基，3-環(huán)己烯-1-基，3-環(huán)己烯-1-基甲基，3，4-二氫-2H-吡喃-2-基，3，4-二氫-2H-吡喃-2-基甲基，1-甲基哌啶-4-基，1-乙?；哙?4-基，1-芐基哌啶-4-基，2-噻吩基，3-噻吩基，噻吩-2-基甲基，噻唑-2-基，噻唑-2-基甲基，5-異唑基，5-異唑基甲基，喹啉-2-基，喹啉-2-基甲基，和吡咯烷基。
在某些實(shí)施方案中，尤其是式IIIa和IVa的實(shí)施方案，R2a是氫。
在某些實(shí)施方案中，R是非干擾取代基。在某些實(shí)施方案中，R是R3。在某些實(shí)施方案中，尤其是式III的實(shí)施方案，當(dāng)n是1時(shí)R是R或R3，當(dāng)n是2時(shí)是R或一個(gè)R和一個(gè)R3，或當(dāng)n是3～4時(shí)是R。
在某些實(shí)施方案中，R3選自-Z-R4，-Z-X′-R4，-Z-X′-Y-R4，-Z-X′-Y-X′-Y-R4，和-Z-X′-R5。在某些實(shí)施方案中，R3選自-Z-R4和-Z-X′-Y-R4。
在某些實(shí)施方案中，R4選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的。
在某些實(shí)施方案中，R4是氫，烷基，烯基，芳基，或雜芳基。在某些實(shí)施方案中，R4是氫，烷基，烯基，芳基，或雜芳基，其中烷基和烯基可選擇地被芳基或芳氧基所取代，其中芳基可選擇地可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，該取代基選自烷基，烷氧基，氰基，鹵代烷基，和鹵素。在某些實(shí)施方案中，R4選自芳基或雜芳基，每一個(gè)是未取代的或可以被一種或多種取代基取代，該取代基選自烷基，羥基，氰基，羥烷基，二烷基氨基，和烷氧基。
在某些實(shí)施方案中，R5選自 在某些實(shí)施方案中，R5是 在某些實(shí)施方案中，R6選自＝O和＝S。在某些實(shí)施方案中，R6是＝O。
在某些實(shí)施方案中，R7是C2-7亞烷基。在某些實(shí)施方案中，R7是亞乙基。在某些實(shí)施方案中，R7是亞丙基。
在某些實(shí)施方案中，R8選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基。在某些實(shí)施方案中，R8是氫或甲基。在某些實(shí)施方案中，R8是氫。
在某些實(shí)施方案中，R9選自氫和烷基。
在某些實(shí)施方案中，R10是C3-8亞烷基。在某些實(shí)施方案中，R10是亞戊基。
在某些實(shí)施方案中，R11是C3-9亞烷基或C3-9亞烯基，可選擇地插入有一個(gè)雜原子。在某些實(shí)施方案中，R11是C1-6亞烷基或C2-6亞烯基，其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個(gè)雜原子。在某些實(shí)施方案中，R11是亞甲基；在某些實(shí)施方案中，R11是亞乙基。
在某些實(shí)施方案中，R12是C2-7亞烷基或C2-7亞烯基，可選擇地插入有一個(gè)雜原子。在某些實(shí)施方案中，R12選自鍵，C1-5亞烷基，和C2-5亞烯基，其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個(gè)雜原子。在某些實(shí)施方案中，R12是亞乙基。
在某些實(shí)施方案中，R13選自氫和烷基，可選擇地插入有一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中，R13是氫。
在某些實(shí)施方案中，A選自-CH2-，-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-。在某些實(shí)施方案中，A選自-CH2-和-O-。
在某些實(shí)施方案中，A′選自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-。在某些實(shí)施方案中，A′是-CH2-，-O-，或-N(-Q-R4)-。
在某些實(shí)施方案中，Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-。在某些實(shí)施方案中，Q選自-C(O)-，-S(O)2-，和-C(O)-N(R8)-W-。
在某些實(shí)施方案中，V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-。在某些實(shí)施方案中，V是-N(R8)-C(O)-。
在某些實(shí)施方案中，W選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-。在某些實(shí)施方案中，W選自鍵和-C(O)-。
在某些實(shí)施方案中，X是C1-10亞烷基或C2-10亞烯基。優(yōu)選地，X是C1-10亞烷基或C3-10亞烯基。在某些實(shí)施方案中，尤其是式IIa和IVa的實(shí)施方案，X是C1-4亞烷基。在某些實(shí)施方案中，X是亞甲基。
在某些實(shí)施方案中，X′選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞烯基，和亞炔基可選擇地插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其終止，和可選擇地插入有一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中，X′是亞烷基。在某些實(shí)施方案中，X′是亞乙基，亞丙基，或亞丁基(包括亞異丁基)。
在某些實(shí)施方案中，X″是-CH(R13)-亞烷基-或-CH(R13)-亞烯基-，其中亞烷基和亞烯基可選擇地插入有一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中，尤其是式IIIa和IVa的實(shí)施方案，X″是-CH(R13)-亞烷基-或-CH(R13)-亞烯基-。
在某些實(shí)施方案中，Y選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 在某些實(shí)施方案中，Y選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 在某些實(shí)施方案中，Y是-N(R8)-C(O)-，-N(R8)-S(O)2-，-N(R8)-S(O)2-N(R8)-，-N(R8)-C(O)-N(R8)-，-N(R8)-C(O)-N(R8)-C(O)-，
在某些實(shí)施方案中，Y是-NH-C(O)-，-NH-S(O)2-，-NH-S(O)2-N(R8)-，-NH-C(O)-N(R8)-，-NH-C(O)-NH-C(O)-，或 在某些實(shí)施方案中，Y′選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-， -C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-。
在某些實(shí)施方案中，Y′選自鍵，-C(O)-，-C(O)-O-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，和 在某些實(shí)施方案中，尤其是式IIIa和IVa的實(shí)施方案，Y′選自鍵，-C(O)-，-C(O)-O-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，和
在某些實(shí)施方案中，Y′選自-C(O)-，-S(O)2-，和-C(O)-N(R8)-。
在某些實(shí)施方案中，Z是鍵或-O-。在某些實(shí)施方案中，Z是鍵。在某些實(shí)施方案中，Z是-O-。
在某些實(shí)施方案中，a和b獨(dú)立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7。在某些實(shí)施方案中，a和b每一個(gè)是2。
在某些實(shí)施方案中，n是0～4的整數(shù)。在某些實(shí)施方案中，n是0或1。在某些實(shí)施方案中，尤其是IVa的實(shí)施方案，n是0。
在某些實(shí)施方案中，m是0或1。在某些實(shí)施方案中，m是1。在某些實(shí)施方案中，m是0。
在某些實(shí)施方案中，m是0或1；條件是當(dāng)m為1時(shí)，n是0或1。
在某些實(shí)施方案中，尤其是式IIIa的實(shí)施方案，m和n是0。在某些實(shí)施方案中，n是0或m是0。
在某些實(shí)施方案中，p是0～3的整數(shù)。在某些實(shí)施方案中，p是0或1。在某些實(shí)施方案中，p是0。
在某些實(shí)施方案中，m是0或1，條件是當(dāng)m是1時(shí)，p是0或1。
在某些實(shí)施方案中，p和m是0。
在某些實(shí)施方案中，尤其是式III的實(shí)施方案，R′選自R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，
-X′-Y-X′-Y-R4，-X′-R5，-X″-O-NH-Y′-R1′，和-X″-O-N＝C(R1′)(R1″)；其中X′，X″，Y，Y′，R1′，R1″，R4，和R5按如上所定義的。
在某些實(shí)施方案中，尤其是式III的實(shí)施方案，當(dāng)n是1時(shí)R是R或R3，當(dāng)n是2時(shí)是R或一個(gè)R和一個(gè)R3，或當(dāng)n是3～4時(shí)是R；其中R選自鹵素，羥基，烷基，烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R3選自-Z-R4，-Z-X′-R4，-Z-X′-Y-R4，-Z-X′-Y-X′-Y-R4，和-Z-X′-R5；n是0～4的整數(shù)；Z是鍵或-O-；和X′，Y，R4，R5，和R9按如上所定義的。
在某些實(shí)施方案中，尤其是式IIIa和IVa的實(shí)施方案，R2是烷基或取代的烷基，和R2a是氫。
在某些實(shí)施方案中，R2是甲基或環(huán)丙基，和R2a是氫。
在某些實(shí)施方案中，尤其是式IIIa和IVa的實(shí)施方案，R2是烯基或取代的烯基，和R2a是氫。
在某些實(shí)施方案中，尤其是式IIIa和IVa的實(shí)施方案，R2是芳基，芳基亞烷基，取代的芳基，或取代的芳基亞烷基，和R2a是氫。
在某些實(shí)施方案中，尤其是式IIIa和IVa的實(shí)施方案，R2是雜芳基，雜芳基亞烷基，取代的雜芳基，或取代的雜芳基亞烷基，和R2a是氫。
在某些實(shí)施方案中，尤其是式IIIa和IVa的實(shí)施方案，R2是雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，取代的雜環(huán)基，或取代的雜環(huán)基亞烷基，和R2a是氫。
在某些實(shí)施方案中，R2選自甲基，(乙氧基羰基)甲基，乙基，環(huán)丙基，環(huán)丙基甲基，2-(乙氧基羰基)環(huán)丙基甲基，丙基，丁基，2-甲基丙基，叔丁基，3-甲基丁基，2，2-二甲基丙基，環(huán)戊基，2-環(huán)戊基乙基，呋喃基，呋喃-3-基甲基，糠基，糠基甲基，環(huán)己基，四氫呋喃基，四氫呋喃-3-基甲基，2-(甲基硫)乙基，3-(甲基硫)丙基，苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2，6-二甲氧基苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-氰基苯基，3-氰基苯基，4-氰基苯基，4-(二甲基氨基)苯基，3-羥基-4-甲氧基苯基，4-乙酰氨基苯基，4-(甲氧基羰基)苯基，4-(三氟甲基)苯基，聯(lián)苯基，芐基，2-甲基芐基，3-甲基芐基，4-甲基芐基，2-氟芐基，3-氟芐基，4-氟芐基，2-氯芐基，3-氯芐基，4-氯芐基，2-氰基芐基，3-氰基芐基，4-氰基芐基，2-甲氧基芐基，3-甲氧基芐基，4-甲氧基芐基，4-二甲基氨基芐基，3-羥基-4-甲氧基芐基，4-乙酰氨基芐基，4-(甲氧基羰基)芐基，4-(三氟甲基)芐基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，2-苯基丙基，3-苯基丙基，2-苯基乙烯基，苯氧基甲基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，1-甲基吡咯-2-基，1-甲基吡咯-2-基甲基，1-甲基咪唑-2-基，1-甲基咪唑-2-基甲基，1-甲基咪唑-4-基，1-甲基咪唑-4-基甲基，3-環(huán)己烯-1-基，3-環(huán)己烯-1-基甲基，3，4-二氫-2H-吡喃-2-基，3，4-二氫-2H-吡喃-2-基甲基，1-甲基哌啶-4-基，1-乙?；哙?4-基，1-芐基哌啶-4-基，2-噻吩基，3-噻吩基，噻吩-2-基甲基，噻唑-2-基，噻唑-2-基甲基，5-異唑基，5-異唑基甲基，喹啉-2-基，喹啉-2-基甲基，吡咯烷基，3，4-二氯苯基，α-甲基芐基，甲氧基甲基，三氟甲基，和2，2，2-三氟乙基；和R2a是氫。
在某些實(shí)施方案中，尤其是式IIIa和IVa的實(shí)施方案，R2選自甲基，(乙氧基羰基)甲基，乙基，環(huán)丙基，環(huán)丙基甲基，2-(乙氧基羰基)環(huán)丙基甲基，丙基，丁基，2-甲基丙基，叔丁基，3-甲基丁基，2，2-二甲基丙基，環(huán)戊基，2-環(huán)戊基乙基，呋喃基，呋喃-3-基甲基，糠基，糠基甲基，環(huán)己基，四氫呋喃基，四氫呋喃-3-基甲基，2-(甲基硫)乙基，2-(甲基硫)丙基，苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2，6-二甲氧基苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-氰基苯基，3-氰基苯基，4-氰基苯基，4-(二甲基氨基)苯基，3-羥基-4-甲氧基苯基，4-乙酰氨基苯基，4-(甲氧基羰基)苯基，4-(三氟甲基)苯基，聯(lián)苯基，芐基，2-甲基芐基，3-甲基芐基，4-甲基芐基，2-氟芐基，3-氟芐基，4-氟芐基，2-氯芐基，3-氯芐基，4-氯芐基，2-氰基芐基，3-氰基芐基，4-氰基芐基，2-甲氧基芐基，3-甲氧基芐基，4-甲氧基芐基，4-二甲基氨基芐基，3-羥基-4-甲氧基芐基，4-乙酰氨基芐基，4-(甲氧基羰基)芐基，4-(三氟甲基)芐基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，2-苯基丙基，3-苯基丙基，2-苯基乙烯基，苯氧基甲基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，1-甲基吡咯-2-基，1-甲基吡咯-2-基甲基，1-甲基咪唑-2-基，1-甲基咪唑-2-基甲基，1-甲基咪唑-4-基，1-甲基咪唑-4-基甲基，3-環(huán)己烯-1-基，3-環(huán)己烯-1-基甲基，3，4-二氫-2H-吡喃-2-基，3，4-二氫-2H-吡喃-2-基甲基，1-甲基哌啶-4-基，1-乙酰基哌啶-4-基，1-芐基哌啶-4-基，2-噻吩基，3-噻吩基，噻吩-2-基甲基，噻唑-2-基，噻唑-2-基甲基，5-異唑基，5-異唑基甲基，喹啉-2-基，喹啉-2-基甲基，和吡咯烷基；和R2a是氫。
在式IIIa和IVa的某些實(shí)施方案中，R1選自烷基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，羥烷基，烷基磺酰基亞烷基，-X′-Y-R2，和-X′-R5；其中X′是亞烷基；Y是-N(R8)-C(O)-，-N(R8)-S(O)2-，-N(R8)-S(O)2-N(R8)-，-N(R8)-C(O)-N(R8)-，-N(R8)-C(O)-N(R8)-C(O)-， R4是氫，烷基，烯基，芳基，或雜芳基，R5是 在某些實(shí)施方案中，R1是2-甲基丙基或-X′-Y-R4；X′是亞乙基，亞丙基，或亞丁基；Y是-NH-C(O)-，-NH-S(O)2-，-NH-S(O)2-N(R8)-，-NH-C(O)-N(R8)-，-NH-C(O)-NH-C(O)-，或 R8是氫或甲基。
在某些實(shí)施方案中，R1是2-甲基丙基，2-羥基-2-甲基丙基，或-X′-Y-R4；X′是亞乙基，亞丙基，或亞丁基(包括亞異丁基)；Y是-NH-C(O)-，-NH-S(O)2-，-NH-S(O)2-N(R8)-，-NH-C(O)-N(R8)-，-NH-C(O)-NH-C(O)-，或 R8是氫或甲基。
在某些實(shí)施方案中，R1選自烷基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，羥烷基，烷基磺?；鶃喭榛?，-X′-Y-R4，和-X′-R5；其中X′是亞烷基；Y是-N(R8)-C(O)-，-N(R8)-S(O)2-，-N(R8)-S(O)2-N(R8)-，-N(R8)-C(O)-N(R8)-，-N(R8)-C(O)-N(R8)-C(O)-， R4是氫，烷基，烯基，芳基，或雜芳基，其中烷基和烯基可選擇地被芳基或芳氧基所取代，其中芳基可選擇地可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，該取代基選自烷基，烷氧基，氰基，鹵代烷基，和鹵素；和R5是 在某些實(shí)施方案中，R1′和R1″可以連接在一起形成選自如下的環(huán)系 其中A′選自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；R11是C3-9亞烷基或C3-9亞烯基，可選擇地插入有一個(gè)雜原子；R12是C2-7亞烷基或C2-7亞烯基，可選擇地插入有一個(gè)雜原子；和Rc和Rd獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烯基，芳基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或Rc和Rd可以連接形成稠合芳環(huán)或含有1～4個(gè)雜原子的稠合5-10元雜芳環(huán)。
可選擇地，R1′和R1″可以連接在一起形成選自如下的環(huán)系 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4～9，和
其中環(huán)中的總原子數(shù)是4～9；另外，其中A′選自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；R11是C1-6亞烷基或C2-6亞烯基，其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個(gè)雜原子；R12選自鍵，C1-5亞烷基，和C2-5亞烯基，其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個(gè)雜原子；和Rc和Rd獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烯基，芳基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或Rc和Rd可以連接形成稠合芳環(huán)或含有1～4個(gè)雜原子的稠合5-10元雜芳環(huán)。
制備化合物本發(fā)明的化合物可根據(jù)反應(yīng)方案I制備，其中R，R1，X，和n按如上所定義的，Hal是氯，溴或碘，和R2′和R2″與上述定義的R1′和R1″相同。在反應(yīng)方案I的步驟(1)中，式X的喹啉-3，4-二胺與羧酸或其等效物反應(yīng)，以提供式XI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。適合的羧酸等效物包括原酸酯和1，1-二烷氧基烷基鏈烷酸酯。選擇羧酸或等效物，使得其可在式XI的化合物中提供所需的-X-Hal取代基。例如，Hal-X-CO2H或Hal-X-C(O-烷基)3將提供在2-位具有所需-X-Hal取代基的化合物。反應(yīng)可在沒(méi)有溶劑或在惰性溶劑如甲苯中進(jìn)行。反應(yīng)需要在足夠熱量下進(jìn)行，以除去作為反應(yīng)副產(chǎn)物形成的醇或水?？蛇x擇地，可加入催化劑如吡啶鹽酸鹽。
可選擇地，步驟(1)可以按如下進(jìn)行(i)式X的化合物與式Hal-X-C(O)Cl或Hal-X-C(O)Br的酰鹵反應(yīng)，然后(ii)環(huán)化。在部分(i)中，將酰鹵加到式X的化合物在惰性溶劑如乙腈，吡啶或二氯甲烷的溶液中。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行?？梢约尤氪呋瘎┤邕拎}酸鹽。可選擇地，反應(yīng)在三乙胺存在下進(jìn)行。在部分(ii)中，在吡啶中加熱部分(i)的產(chǎn)物。當(dāng)反應(yīng)在三乙胺存在下，在吡啶或溶劑如二氯甲烷或二氯乙烷中進(jìn)行時(shí)，這兩個(gè)步驟可以結(jié)合成一個(gè)步驟。
許多式X的化合物是已知的，并可容易地使用公知的合成路線制備；參見(jiàn)，例如，美國(guó)專(zhuān)利4,689,338(Gerster)，4,929,624(Gerster等人)，5,268,376(Gerster)，5,389,640(Gerster等人)，6,331,539(Crooks等人)，6,451,810(Coleman等人)，6,541,485(Crooks等人)，6,660,747(Crooks等人)，6,670,372(Charles等人)，6,683,088(Crooks等人)，6,656,938(Crooks等人)，和6,664,264(Dellaria等人)。
在反應(yīng)方案I的步驟(2)中，使用能夠形成N-氧化物的常規(guī)氧化劑氧化式XI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，以提供式XII的N-氧化物。通過(guò)在環(huán)境溫度下用3-氯過(guò)氧化苯甲酸處理式XI的化合物在適合的溶劑如氯仿或二氯甲烷中的溶液，進(jìn)行反應(yīng)。
在反應(yīng)方案I的步驟(3)中，氨化式XII的N-氧化物，以提供式XIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。反應(yīng)分兩部進(jìn)行。在部分(i)中，式XII的化合物與?；瘎┓磻?yīng)。適合的?；瘎┌ㄍ榛?或芳基磺酰氯(例如，苯磺酰氯，甲烷磺酰氯，或?qū)妆交酋Ｂ?。在部分(ii)中，部分(i)的產(chǎn)物與過(guò)量氨化劑反應(yīng)。適合的氨化劑包括氨水(例如氫氧化銨形式)和銨鹽(例如，碳酸銨，碳酸氫銨，磷酸銨)。通過(guò)將式XII的化合物溶解在適合的溶劑如二氯甲烷或氯仿中，將氫氧化銨加到溶液中，然后加入對(duì)甲苯磺酰氯，來(lái)進(jìn)行反應(yīng)。可以使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在反應(yīng)方案I的步驟(4)中，用N-羥基鄰苯二甲酰亞胺處理式XIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，以提供式XIV的N-鄰苯二甲酰亞胺保護(hù)的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基羥胺。通過(guò)將堿如三乙胺加到N-羥基鄰苯二甲酰亞胺在適合的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液中；然后將在適當(dāng)溶劑(例如，DMF)中的式XIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺加到生成的混合物中，可方便地進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行?？梢允褂贸Ｒ?guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在反應(yīng)方案I的步驟(5)中，使式XIV的N-鄰苯二甲酰亞胺保護(hù)的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基羥胺轉(zhuǎn)化成式XV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基羥胺。通過(guò)將肼加到式XIV的N-鄰苯二甲酰亞胺保護(hù)的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基羥胺在適合的溶劑如乙醇中的懸浮液中，可方便地除去N-鄰苯二甲酰亞胺保護(hù)基。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行?？梢允褂贸Ｒ?guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在反應(yīng)方案I的步驟(6)中，式XV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基羥胺與式R2′C(O)R2″的醛或酮反應(yīng)，以提供式XVI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基肟。許多式R2′C(O)R2″的醛和酮是商業(yè)上可得到的；可以使用公知的合成方法制備其他的。通過(guò)將式R2′C(O)R2″的醛或酮加到式XV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺在適當(dāng)溶劑如甲醇中的溶液中，可方便地進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行?？梢允褂贸Ｒ?guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在反應(yīng)方案I的步驟(7)中，還原式XVI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基肟，以提供式XVII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基羥胺，其是式I，II，III和IIIa的亞類(lèi)。通過(guò)用在適當(dāng)溶劑或溶劑混合物如甲醇/乙酸中的過(guò)量氰基硼氫化鈉處理式XVI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基肟，方便地進(jìn)行還原。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行?？梢允褂贸Ｒ?guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
反應(yīng)方案I 本發(fā)明的化合物可根據(jù)反應(yīng)方案II制備，其中R，R4，R8，Q，X，X′，Hal，和n按如上所定義的，Boc是叔丁氧基羰基，R5a是 其中V是-N(R8)-C(R6)-，R2′和R2″與相述定義的R1′和R1″相同。在反應(yīng)方案II的步驟(1)中，用N-羥基鄰苯二甲酰亞胺處理式XVIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基叔丁基氨基甲酸酯，以提供式XIX的N-鄰苯二甲酰亞胺保護(hù)的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基羥胺。通過(guò)將堿如三乙胺加到N-羥基鄰苯二甲酰亞胺在適當(dāng)溶劑如DMF中的溶液中；然后將在適當(dāng)溶劑(例如，DMF)中的式XVIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基叔丁基氨基甲酸酯加到生成的混合物中，可方便地進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行。可以使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽?？梢允褂霉暮铣陕肪€容易地制備式XVIII的化合物；參見(jiàn)例如，美國(guó)專(zhuān)利6,451,485(Crooks等人)，和6,660,747(Crooks等)，可根據(jù)反應(yīng)方案I的步驟(1)～(3)處理制備喹啉-3，4-二胺。
在反應(yīng)方案II的步驟(2)中，使式XIX的N-鄰苯二甲酰亞胺保護(hù)的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基羥胺轉(zhuǎn)化成式XX的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基羥胺。通過(guò)將肼加到式XIX的N-鄰苯二甲酰亞胺保護(hù)的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基羥胺在適當(dāng)溶劑如乙醇中的懸浮液中，可方便地除去N-鄰苯二甲酰亞胺保護(hù)基。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行?？梢允褂贸Ｒ?guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在反應(yīng)方案II的步驟(3)中，式XX的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基羥胺與式R2′C(O)R2″的醛或酮反應(yīng)，以提供式XXI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基肟。許多式R2′C(O)R2″的醛和酮是商業(yè)上可得到的；可以使用公知的合成方法制備其他的。通過(guò)將式R2′C(O)R2″的醛或酮加到式XX的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺在適當(dāng)溶劑如甲醇中的溶液中，可以方便地進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行?？梢允褂贸Ｒ?guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在反應(yīng)方案II的步驟(4)中，使式XXI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基肟脫保護(hù)，以提供在1-位具有氨基的式XXII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基肟。通過(guò)將式XXI的化合物溶解在三氟乙酸和適當(dāng)溶劑如二氯甲烷的混合物中，可以方便地進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行。產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽，包括三氟乙酸鹽，可以使用常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)方案II的步驟(5)和(5a)中，使用常規(guī)方法使式XXII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基肟轉(zhuǎn)化成式XXIII或XXIV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基肟。例如，可以通過(guò)使式XXII的化合物與式R4S(O)2Cl的磺酰氯反應(yīng)制備式XXIH的磺酰胺(Q是-S(O)2-)。通過(guò)在惰性溶劑如氯仿或二氯甲烷中，在堿如N，N-二異丙基乙基胺，三乙胺或吡啶存在下，將磺酰氯加到式XXII的化合物中，可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行反應(yīng)。通過(guò)使式XXII的化合物與式R4(R8)NS(O2)CL的氨磺酰氯反應(yīng)，或者通過(guò)使式XXII的化合物與磺酰氯反應(yīng)以原位產(chǎn)生氨磺酰氯，然后使生成的氨磺酰氯與式HN(R8)R4的胺反應(yīng)，可以制備式XXIII的磺酰胺(Q例如是-S(O)2-N(R8)-)?？梢允褂贸Ｒ?guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。一些式R4(R8)NS(O)2Cl的氨磺酰氯和許多式R4S(O)2Cl的磺酰氯和式HN(R8)R4的胺是商業(yè)上可得到的；其他的可使用已知的合成方法制備。
在反應(yīng)方案II步驟(5a)所示的另一個(gè)例子中，式XXII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基肟與式Cl-R7-S(O)2Cl的氯烷烴磺酰氯反應(yīng)，以提供式XXIV的化合物，其中R5a是如下結(jié)構(gòu)的環(huán) 優(yōu)選地，在堿如三乙胺存在下，通過(guò)將氯烷烴磺酰氯加到式XXII的化合物在適當(dāng)溶劑如二氯甲烷中的溶液中來(lái)進(jìn)行反應(yīng)?？蛇x擇地，在環(huán)境溫度下用強(qiáng)堿如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)處理之前，分離中間體氯烷烴磺酰胺。如果分離出中間體氯烷烴磺酰胺，與DBU的反應(yīng)可以在適合的溶劑如DMF中進(jìn)行。可以使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
可以使用常規(guī)方法從式XXII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基肟制備式XXIII(Q例如是-C(O)-)和XXIV的酰胺。例如，式XXII的化合物可以與式R4C(O)Cl的酰氯反應(yīng)，以提供式XXIII的化合物?？蛇x擇地在堿如N，N-二異丙基乙基胺，三乙胺或吡啶存在下，通過(guò)將酰氯加到式XXII的化合物在適當(dāng)溶劑如氯仿中的溶液中，可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行反應(yīng)?？梢允褂贸Ｒ?guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在步驟(5a)所示的另一個(gè)例子中，式XXII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基肟與式Cl-R7-C(O)Cl的氯烷酰氯化合物反應(yīng)，以提供式XXIV的化合物，其中R5a是如下結(jié)構(gòu)的環(huán)
優(yōu)選地，在堿如N，N-二異丙基乙基胺存在下，通過(guò)將氯烷酰氯化合物加到式XXII的化合物在適當(dāng)溶劑如二氯甲烷中的溶液中來(lái)進(jìn)行反應(yīng)?？蛇x擇地，在環(huán)境溫度下用強(qiáng)堿如DBU處理之前，分離中間體氯烷酰胺。如果分離出中間體氯烷酰胺，與DBU的反應(yīng)可以在適當(dāng)溶劑如DMF中進(jìn)行?？梢允褂贸Ｒ?guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
使用常規(guī)方法可以從式XXII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基肟制備式XXIII(Q例如是-C(O)-N(R8)-或-C(S)-N(R8)-)和XXIV的脲和硫脲。例如，式XXII的化合物可以與式R4N＝C＝O的異氰酸酯反應(yīng)?？蛇x擇地在堿如N，N-二異丙基乙基胺或三乙胺存在下，通過(guò)將異氰酸酯加到式XXII的化合物在適當(dāng)溶劑如氯仿中的溶液中，可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行反應(yīng)。可選擇地，式XXII的化合物可以與例如式R4N＝C＝S的硫代異氰酸酯，式R4S(O)2N＝C＝O的磺酰基異氰酸酯，或式R4N-(R8)-C(O)Cl的氨基甲酰氯反應(yīng)。可以使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在反應(yīng)方案II的步驟(6)和(6a)中，還原式XXIII或式XXIV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基肟，以提供式XXV或式XXVI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基羥胺，每一個(gè)是式I，II，III和IIIa的亞類(lèi)。通過(guò)用在適當(dāng)溶劑或溶劑混合物如甲醇/乙酸中的過(guò)量氰基硼氫化鈉處理式XXIII或式XXIV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基肟，方便地進(jìn)行還原。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行。可以使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
反應(yīng)方案II
本發(fā)明的化合物可根據(jù)反應(yīng)方案III制備，其中n按如上所定義的；每個(gè)RB獨(dú)立地選自羥基，烷基，烷氧基，-N(R9)2；Xc是C1-10亞烷基；P是可除去的保護(hù)基，如烷酰氧基(例如，乙酰氧基)或芳酰氧基(例如，苯甲酰氧基)；R2′和R2″與如上所定義的R1′和R1″相同；和R1c是如上所定義的R1子集，不包括本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員認(rèn)為在步驟(5)中易于還原的那些基團(tuán)。這些基團(tuán)包括例如烯基，炔基和芳基，和帶有硝基和-S-取代基的基團(tuán)。在反應(yīng)方案III的步驟(1)中，式Xa的喹啉-3，4-二胺與式HO-X-CO2H的羧酸，式HO-X-C(O-C1-4烷基)3的原酸三烷基酯，或與其組合(其中″烷基″是直鏈或支鏈的)反應(yīng)，以提供式XXVII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基醇。反應(yīng)需要在足夠熱量下進(jìn)行，以除去作為反應(yīng)副產(chǎn)物形成的醇或水?？蛇x擇地，可以加入催化劑如吡啶鹽酸鹽。式Xa的化合物是反應(yīng)方案I所示的式X的化合物的子集。
在反應(yīng)方案III的步驟(2)中，用可除去的保護(hù)基如烷酰氧基(例如，乙酰氧基)或芳酰氧基(例如，苯甲酰氧基)保護(hù)式XXVII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的羥基，以提供式XXVIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。適合的保護(hù)基和反應(yīng)以及它們的位置和除去對(duì)于本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員而言是眾所周知的。參見(jiàn)，例如，美國(guó)專(zhuān)利4,689,338(Gerster)，實(shí)施例115和120，以及美國(guó)專(zhuān)利5,389,640(Gerster等人)，實(shí)施例2和3。
對(duì)于某些實(shí)施方案而言，當(dāng)在步驟(1)的反應(yīng)條件下使用式PO-X-CO2Cl的酰氯時(shí)，可以合并步驟(1)和(2)。一些類(lèi)型的酰氯，例如，乙酰氧基乙酰氯是商業(yè)上可得到的。
在反應(yīng)方案III的步驟(3)中，使用能夠形成N-氧化物的常規(guī)氧化劑氧化式XXVIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，以提供式XXIX的N-氧化物。通過(guò)在環(huán)境溫度下用3-氯過(guò)氧化苯甲酸處理式XXVIII的化合物在適當(dāng)溶劑如氯仿或二氯甲烷中的溶液，進(jìn)行反應(yīng)。
在反應(yīng)方案III的步驟(4)中，氨化式XXIX的N-氧化物，除去保護(hù)基，以提供式XXX的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。氨化反應(yīng)分兩部進(jìn)行。在部分(i)中，式XXIX的化合物與酰化劑反應(yīng)。適合的酰化劑包括烷基-或芳基磺酰氯(例如，苯磺酰氯，甲烷磺酰氯，或?qū)妆交酋Ｂ?。在部分(ii)中，部分(i)的產(chǎn)物與過(guò)量氨化劑反應(yīng)。適合的氨化劑包括氨水(例如氫氧化銨形式)和銨鹽(例如，碳酸銨，碳酸氫銨，磷酸銨)。通過(guò)將式XXIX的化合物溶解在適當(dāng)溶劑如二氯甲烷或氯仿中，將氫氧化銨加到溶液中，然后加入對(duì)甲苯磺酰氯，來(lái)進(jìn)行反應(yīng)?？梢允褂霉姆椒ǔケＷo(hù)基?？梢允褂贸Ｒ?guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在反應(yīng)方案III的步驟(5)中，還原式XXX的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，以提供式XXXI的6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。通過(guò)將式XXX的化合物懸浮或溶解在乙醇中，加入催化量的銠炭，并氫化，可以方便地進(jìn)行反應(yīng)?？蛇x擇地，通過(guò)將式XXX的化合物懸浮或溶解在三氟乙酸中，加入鉑(IV)氧化物，并氫化，可以進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)可以在Parr裝置中進(jìn)行?？梢允褂贸Ｒ?guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在反應(yīng)方案III的步驟(6)中，在Mitsunobu反應(yīng)條件下用N-羥基鄰苯二甲酰亞胺處理式XXXI的6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，以提供式XXXII的N-鄰苯二甲酰亞胺保護(hù)的6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基羥胺。通過(guò)將三苯基膦和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺加到式XXXI的化合物在適當(dāng)溶劑如四氫呋喃中的溶液中，然后緩慢加入偶氮二羧酸二乙基酯或偶氮二羧酸二異丙基酯，可方便地進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行或在高溫如60℃下進(jìn)行。可以使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
可選擇地，步驟(6)可以分成兩步進(jìn)行，(i)使式XXXI的化合物中的羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)，和(ii)在堿存在下用N-羥基鄰苯二甲酰亞胺置換離去基團(tuán)。通過(guò)在適當(dāng)溶劑如1，2-二氯乙烷中用亞硫酰氯處理式XXXI的羥基-取代的6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，可以方便進(jìn)行步驟(6)的部分(i)。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行，使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。步驟(6)的部分(ii)可以在反應(yīng)方案I步驟(4)的條件下進(jìn)行，可以使用常規(guī)方法分離式XXXII的產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在反應(yīng)方案III的步驟(7)中，使式XXXII的N-鄰苯二甲酰亞胺保護(hù)的6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基羥胺轉(zhuǎn)化成式XXXIII的6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基羥胺。通過(guò)將肼加到式XXXII的N-鄰苯二甲酰亞胺保護(hù)的6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基羥胺在適當(dāng)溶劑如乙醇中的懸浮液中，可方便地除去N-鄰苯二甲酰亞胺保護(hù)基。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行?？梢允褂贸Ｒ?guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在反應(yīng)方案III的步驟(8)中，按照反應(yīng)方案II的步驟(3)，式XXXIII的6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基羥胺與式R2′C(O)R2″的醛或酮反應(yīng)，以提供式XXXIV的6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基肟?？梢允褂贸Ｒ?guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在反應(yīng)方案III的步驟(9)中，還原式XXXIV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基肟，以提供式XXXV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基羥胺，其是式I，II，IV和IVa的亞類(lèi)。還原按反應(yīng)方案I步驟(7)進(jìn)行?？梢允褂贸Ｒ?guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
反應(yīng)方案III 本發(fā)明的化合物可根據(jù)反應(yīng)方案IV制備，其中R1，R，X和Hal按如上所定義的，p是0～3，R2′和R2″與如上所定義的R1′和R1″相同，和R3a是-R4b，-X′a-R4，-X′b-Y-R4，或-X′b-R5；其中X′a是亞烯基；X′b是被亞芳基或亞雜芳基中斷或終止的亞芳基，亞雜芳基和亞烯基；R4b是芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基可以是未取代的或按上面R4中所定義的被取代；和R4，R5和Y按如上所定義的。在反應(yīng)方案IV的步驟(1)中，使用Suzuki偶聯(lián)條件，使式XXXVI的鹵素取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基肟與式R3a-B(OH)2的硼酸(或其相應(yīng)的酸酐或酯，R3a-B(O-烷基)2)偶聯(lián)，以提供式XXXVII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基肟。在醋酸鈀(II)，三苯基膦和堿如碳酸鈉水溶液存在下，在適當(dāng)溶劑如正丙醇或正丙醇和水中，使式XXXVI的化合物與式R3a-B(OH)2的硼酸化合。反應(yīng)可以在高溫(例如，80℃-100℃)下進(jìn)行?？梢允褂贸Ｒ?guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。式XXXVI的鹵素取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基肟可以按反應(yīng)方案I的步驟(1)-(6)或反應(yīng)方案II的步驟(1)-(5)或(5a)來(lái)制備，其中一個(gè)R是Hal。許多式R3a-B(OH)2的硼酸，其酸酐，和式R3a-B(O-烷基)2的硼酸酯是商業(yè)上可得到的；可以使用公知的合成方法容易地制備其他的。
在反應(yīng)方案IV的步驟(2)中，還原式XXXVII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基肟，以提供式XXXVIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基羥胺，其是式I，II，III和IIIa的亞類(lèi)。還原可以按反應(yīng)方案I的步驟(7)進(jìn)行?？梢允褂贸Ｒ?guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
反應(yīng)方案IV 本發(fā)明的化合物可根據(jù)反應(yīng)方案V制備，其中R，R1，R2，X和n按如上所定義的，和Ya′是上面定義的Y′，但不包括鍵。在反應(yīng)方案V的步驟(1)中，使用常規(guī)方法使式XV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基羥胺轉(zhuǎn)化成式XXXIX的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基羥胺，其是式I，II，III和IIIa的亞類(lèi)。例如，可以通過(guò)使式XV的化合物與式R2S(O)2Cl的磺酰氯反應(yīng)來(lái)制備式XXXIX的磺酰胺(Ya′是-S(O)2-)。在堿如N，N-二異丙基乙基胺，三乙胺或吡啶存在下，將磺酰氯加到式XV的化合物中，可以在環(huán)境溫度下在惰性溶劑如氯仿或二氯甲烷中進(jìn)行反應(yīng)。
通過(guò)使式XV的化合物與磺酰氯反應(yīng)以原位產(chǎn)生氨磺酰氯，然后使氨磺酰氯與式HN(R8)R2或 的胺反應(yīng)，或通過(guò)使式XV的化合物與式R2(R8)NS(O)2Cl或 的氨磺酰氯反應(yīng)來(lái)制備式XXXIX的磺酰胺(Ya′是-S(O)2-N(R8)-或 可以使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
許多式R2S(O)2Cl的磺酰氯，式HN(R8)R2或 的胺，以及一些式R2(R8)NS(O)2Cl或 的氨磺酰氯商業(yè)上可得到；其他的可使用已知的合成方法制備。
可以使用常規(guī)方法從式XV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基羥胺制備式XXXIX的酰胺(Ya′是-C(O)-)。例如，式XV的化合物可以與式R2C(O)Cl的酰氯反應(yīng)，以提供式XXXIX的化合物?？蛇x擇地在堿如N，N-二異丙基乙基胺，三乙胺或吡啶存在下，通過(guò)將酰氯加到式XV的化合物在適當(dāng)溶劑如氯仿中的溶液中，可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行反應(yīng)?？梢允褂贸Ｒ?guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
使用常規(guī)方法可以從式XV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基羥胺制備式XXXIX的脲和硫脲(Ya′是-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-，或 例如，式XV的化合物可以與式R2N＝C＝O的異氰酸酯反應(yīng)?？蛇x擇地在堿如N，N-二異丙基乙基胺或三乙胺存在下，通過(guò)將異氰酸酯加到式XV的化合物在適當(dāng)溶劑如氯仿中的溶液中，可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行反應(yīng)。可選擇地，式XV的化合物可以與式R2N＝C＝S的硫代異氰酸酯，式R2S(O)2N＝C＝O的磺酰基異氰酸酯，或式R2N-(R8)-C(O)Cl或 的氨基甲酰氯反應(yīng)?？梢允褂贸Ｒ?guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
反應(yīng)方案V 其中R2a不是氫的本發(fā)明化合物可根據(jù)反應(yīng)方案VI制備，其中R，R1，R2，X，Y′和n按如上所定義的。
在反應(yīng)方案VI的步驟(1)中，通過(guò)還原性烷化式XV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基羥胺制備式XL的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基羥胺(式I，II，III和IIIa的亞類(lèi))。分別使用反應(yīng)方案I的步驟(6)和(7)的方法，反應(yīng)分兩步進(jìn)行，(i)使式XV的化合物與適合的醛反應(yīng)，以提供肟，和(ii)還原肟。
在反應(yīng)方案VI的步驟(2)中，使式XL的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基羥胺轉(zhuǎn)化成式XLI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基羥胺(式I，II和III的亞類(lèi))。其中Y′是鍵的式XLI的化合物可通過(guò)使式XL的化合物進(jìn)行二次烷化來(lái)制備。使用反應(yīng)方案V的方法制備其中Y′不是鍵的式XLI的化合物?？梢允褂贸Ｒ?guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
反應(yīng)方案VI 對(duì)于某些實(shí)施方案而言，本發(fā)明的四氫喹啉可根據(jù)反應(yīng)方案VII制備，其中RB，R1c，Xc，Ya′，R2和n按如上所定義。反應(yīng)方案VII中的反應(yīng)可以根據(jù)反應(yīng)方案V所述的任一種方法進(jìn)行，以提供式XLII的四氫喹啉(式I，II，IV和IVa的亞類(lèi))。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。也可根據(jù)反應(yīng)方案V所述的方法處理式XXXIII的四氫喹啉，以提供本發(fā)明的化合物。
反應(yīng)方案VII 本發(fā)明的化合物可根據(jù)反應(yīng)方案VIII來(lái)制備，其中R，R1，R2，R2′，R2″，R2a，X，Y′和Hal按如上所定義的；E是碳(咪唑并喹啉環(huán))或氮(咪唑并萘啶環(huán))；n是0～4的整數(shù)(咪唑并喹啉環(huán))或0～3的整數(shù)(咪唑并萘啶環(huán))，條件是當(dāng)m為1時(shí)，n是0或1；和D是-Br，-I，或-OCH2Ph；其中Ph是苯基。在反應(yīng)方案VIII的步驟(1)中，用從2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮(Meldrum酸)和原甲酸三乙酯產(chǎn)生的縮合產(chǎn)物處理式XLIII的苯胺或氨基吡啶，以提供式XLIV的亞胺。式XLIII的苯胺或氨基吡啶的溶液加到Meldrum酸和原甲酸三乙酯的加熱混合物中，并在高溫下加熱反應(yīng)，可以容易地進(jìn)行反應(yīng)。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。許多式XLIII的苯胺和氨基吡啶是商業(yè)上可得到的；其他的可以使用公知的合成方法制備。例如，可以使用Holladay等人，Biorg.Med.Chem.Lett.，8，pp.2797-2802，(1998)的方法制備式XLIII的芐氧基吡啶。
在反應(yīng)方案VIII的步驟(2)中，式XLIV的亞胺發(fā)生熱解和環(huán)化，以提供式XLV的化合物。反應(yīng)可以在200～250℃下在介質(zhì)如DOWTHERM A傳熱流體中方便地進(jìn)行。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。也可以合成式XLIII或式XLV的化合物的異構(gòu)體，其中E是氮，并用于制備本發(fā)明的化合物。
在反應(yīng)方案VIII的步驟(3)中，在常規(guī)硝化條件下硝化式XLV的化合物，以提供式XLVI的化合物。通過(guò)將硝酸加到適當(dāng)溶劑如丙酸中的式XLV的化合物中，并在高溫下加熱混合物可方便地進(jìn)行反應(yīng)。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案VIII的步驟(4)中，使用常規(guī)氯化方法氯化式XLVI的3-硝基[1，5]萘啶-4-醇或3-硝基喹啉-4-醇，以提供式XLVII的4-氯-3-硝基[1，5]萘啶或4-氯-3-硝基喹啉。通過(guò)在適當(dāng)溶劑DMF中用三氯氧磷處理式XLVI的化合物，可方便地進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行或在高溫如100℃下進(jìn)行，使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。
其中m和n都是0的式XLVII的4-氯-3-硝基[1，5]萘啶是已知的，并可通過(guò)其他相關(guān)路線制備；參見(jiàn)，例如，美國(guó)專(zhuān)利6,194,425(Gerster等人)。
在反應(yīng)方案VIII的步驟(5)中，用式R1-NH2的胺處理式XLVII的4-氯-3-硝基[1，5]萘啶或4-氯-3-硝基喹啉，以提供式XLVIII的化合物。幾種式R1-NH2的胺是商業(yè)上可得到的；其他的可以使用公知的合成方法制備。在叔胺如三乙胺存在下，通過(guò)將式R1-NH2的胺加到式XLVII的4-氯-3-硝基[1，5]萘啶或4-氯-3-硝基喹啉在適當(dāng)溶劑如二氯甲烷的溶液中，可方便地進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行或在低于環(huán)境溫度例如0℃下進(jìn)行。使用常規(guī)方法分離反應(yīng)產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案VIII的步驟(6)中，還原式XLVIII的化合物，以提供式XLIX的二胺。使用多相氫化催化劑如鈀炭或鉑炭通過(guò)氫化進(jìn)行反應(yīng)。通過(guò)在適合溶劑如甲苯，甲醇，乙腈或乙酸乙酯中在Parr裝置中方便地進(jìn)行氫化。對(duì)于其中m是1和D是-OCH2Ph的式XLVIII的化合物，優(yōu)選的催化劑是鉑炭。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行，使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。
可選擇地，步驟(6)的還原可以使用從硼氫化鈉和氯化鎳(II)原位制備的硼化鎳來(lái)進(jìn)行。通過(guò)將式XLVIII的化合物在適當(dāng)溶劑或溶劑混合物如二氯甲烷/甲醇中的溶液加到過(guò)量硼氫化鈉和催化性氯化鎳(II)在甲醇中的混合物中，可方便地進(jìn)行還原。反應(yīng)可在環(huán)境溫度下進(jìn)行。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案VIII的步驟(7)中，使式XLIX的二胺與羧酸等效物反應(yīng)，以提供式L的1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶或1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。選擇羧酸或等效物，從而在式L的化合物中提供所需的-X-Hal取代基，反應(yīng)可以按反應(yīng)方案I的步驟(1)所述的進(jìn)行。當(dāng)酰氯例如氯乙酰氯用作羧酸等效物時(shí)，反應(yīng)分兩步進(jìn)行。通過(guò)將酰氯加到式XLIX的二胺在適當(dāng)溶劑如二氯甲烷，氯仿或乙腈的溶液中方便地進(jìn)行步驟(7)的部分(i)?？蛇x擇地，可以加入叔胺如三乙胺，吡啶或4-二甲基氨基吡啶。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行。可以使用常規(guī)技術(shù)分離酰胺產(chǎn)物或其鹽，并可選擇地純化。步驟(7)的部分(ii)包括在堿存在下加熱部分(i)中制備的酰胺，以提供式L的1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶或1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。在適合的溶劑如乙醇中，在堿如氫氧化鈉水溶液，碳酸鉀水溶液或三乙胺存在下，在高溫下可方便地進(jìn)行反應(yīng)。在一些例子中，式L的產(chǎn)物可以直接從部分(i)得到?？蛇x擇地，用氯乙酰亞胺乙基酯鹽酸鹽作為羧酸等效物處理式XLIX的二胺，以提供其中X是亞甲基的化合物。反應(yīng)在適合的溶劑如氯仿中在環(huán)境溫度下進(jìn)行，可以使用常規(guī)方法分離式L的產(chǎn)物。氯乙酰亞胺乙基酯鹽酸鹽是已知的化合物，可根據(jù)文獻(xiàn)方法制備Stillings，M.R.等人，J.Med.Chem.，29，頁(yè)2280-2284(1986)。
在反應(yīng)方案VIII的步驟(8)-(10)中，使用反應(yīng)方案I步驟(2)-(4)所述的化學(xué)方法，可以將式L的鹵素-取代的1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶或1H-咪唑并[4，5-c]喹啉轉(zhuǎn)化成式LIII的鄰苯二甲酰亞胺-取代的1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺或1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺?？蛇x擇地，可合并步驟(8)和(9)，可以按一鍋法進(jìn)行，通過(guò)將3-氯過(guò)氧化苯甲酸加到式L的化合物在溶劑如二氯甲烷或氯仿的溶液中，然后加入氫氧化銨和對(duì)甲苯磺酰氯，而不用分離式LI的N-氧化物?？梢允褂贸Ｒ?guī)方法分離式LI，LII和LIII的化合物或其藥物可接受的鹽。
在反應(yīng)方案VIII的步驟(11)和(12)中，相繼使用反應(yīng)方案I步驟(5)和(6)所述的化學(xué)方法，使式LIII的鄰苯二甲酰亞胺-取代的1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺或1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺轉(zhuǎn)化成式LIV的羥胺-取代的1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺或1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，其與醛或酮縮合形成式LV的肟。可以使用常規(guī)方法分離式LIV和LV的化合物或其藥物可接受的鹽。
在反應(yīng)方案VIII的步驟(13)中，還原式LV的肟，以提供式LVI的羥胺，其是式I和II的亞類(lèi)。通過(guò)在適合的溶劑或溶劑混合物如甲醇/乙酸中，用過(guò)量氰基硼氫化鈉處理式LV的肟，方便地進(jìn)行還原?？蛇x擇地，可以加入鹽酸。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行或在高溫下進(jìn)行?？梢允褂贸Ｒ?guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在反應(yīng)方案VIII的步驟(14)中，式LVI的羥胺轉(zhuǎn)化成式LVII的化合物，其是式I和II的亞類(lèi)。使用反應(yīng)方案V或反應(yīng)方案VI步驟(2)所述的方法之一進(jìn)行反應(yīng)?？梢允褂贸Ｒ?guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
可選擇地，式LIV的化合物可以轉(zhuǎn)化成式LVIII的化合物，其是式I和II的亞類(lèi)，如反應(yīng)方案VIII的步驟(12a)所示。使用反應(yīng)方案V和反應(yīng)方案VI步驟(2)所述的條件可以方便地進(jìn)行轉(zhuǎn)化。可以使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在反應(yīng)方案VIII的步驟(13a)中，烷化式LVIII的化合物，以提供式LVII的化合物。用在Mitsunobu反應(yīng)條件下(反應(yīng)方案III的步驟(6))從式R2a-OH的醇原位產(chǎn)生的烷化劑進(jìn)行反應(yīng)，或在適合溶劑如DMF中，在堿如碳酸銫存在下，用式R2a-Br或R2a-I的烷化劑進(jìn)行反應(yīng)。對(duì)于反應(yīng)性烷化劑如碘甲烷，芐基溴和取代的芐基溴而言，反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行，或在高溫下進(jìn)行。可選擇地，可以加入催化性四丁基硫酸氫銨。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，烷化步驟中所述的反應(yīng)對(duì)于難于通過(guò)生物分子親核取代反應(yīng)引入的R2a基團(tuán)可能不成功。這些基團(tuán)包括，例如，空間位阻烷基。
式LVIII的化合物可用反應(yīng)方案II的步驟5a所述的方法，從式LIV的化合物分兩步過(guò)程制備，其中R2a和R2與它們鍵合的氮原子和Y′連接到一起形成下式的環(huán) 可選擇地，式P-O-R7C(O)Cl的試劑可以與式LIV的化合物反應(yīng)，產(chǎn)生可分離的中間體，然后脫保護(hù)，得到羥基烷酰胺，其中P是保護(hù)基。在Mitsunobu條件下，按反應(yīng)方案III步驟(6)所述，使可分離的羥基烷酰胺環(huán)化?？梢允褂贸Ｒ?guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
對(duì)于某些實(shí)施方案，可以使用常規(guī)合成方法進(jìn)一步修飾反應(yīng)方案VIII中的化合物。例如，在反應(yīng)方案VIII的步驟(5)中所用的式R1-NH2的胺可含有保護(hù)官能團(tuán)，如叔丁氧基羰基保護(hù)的氨基?？梢栽诜磻?yīng)方案VIII的步驟(14)之后除去保護(hù)基，從而在R1基上露出胺。使用反應(yīng)方案II的步驟(5)和(5a)所述的化學(xué)方法，可以進(jìn)一步官能化按這種方式引入的氨基，以提供式LVII的化合物，其中R1是-X′-N(R8)-Q-R4或-X′-R5a?？蛇x擇地，可以在反應(yīng)方案VIII的步驟(7)之后除去保護(hù)基，在步驟(8)之前可以官能化得到的氨基。生成的式L的化合物可進(jìn)行反應(yīng)方案VIII的步驟(8)-(14)，以提供式LVII的化合物，其中R1是-X′-N(R8)-Q-R4或-X′-R5a。
可選擇地，在反應(yīng)方案VIII的步驟(5)中所用的式R1-NH2的胺可含有適當(dāng)受保護(hù)的羥基，例如，叔丁基二甲基甲硅烷基保護(hù)的羥基?？梢栽诜磻?yīng)方案VIII的步驟(14)之后除去保護(hù)基，從而在R1上提供醇。使用反應(yīng)方案III步驟(6)所述的Mitsunobu反應(yīng)條件用N-羥基鄰苯二甲酰亞胺處理，然后在乙醇中用肼使得到的鄰苯二甲酰亞胺保護(hù)的羥胺脫保護(hù)，從而將按這種方式引進(jìn)式LVII的化合物中的醇轉(zhuǎn)化成羥胺。使用反應(yīng)方案I步驟(6)所述的反應(yīng)條件，R1基團(tuán)上的羥胺可以與式R1′C(O)R1″的酮或醛反應(yīng)，形成肟，得到式LVII的化合物，其中R1是-X″-O-N＝C(R1′)(R1″)，其中X″，R1′和R1″按如上所定義。
分別使用酰氯，磺酰氯或磺酸酐；異氰酸酯；酰基異氰酸酯，異硫代氰酸酯，磺?；惽杷狨?，氨基甲酰氯，或氨磺酰氯，上述制備的式LVII的化合物R1基團(tuán)上的羥胺也可以進(jìn)一步官能化成式LVII的化合物，其中R1是-X″-O-NR1a-Y′-R1b，其中Y′是-C(O)-，-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-S(O)2-N(R8)-；R1a是氫，R1b按如上所定義的。使用反應(yīng)方案II步驟(5)所述的條件進(jìn)行反應(yīng)。上述大多數(shù)試劑是商業(yè)上可得到的；其他的可以使用公知的合成方法制備。
式LVII的化合物，其中R1是-X″-O-NR1a-Y′-R1b，其中Y′是鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，或-C(O)-C(O)-；R1b按上面定義的，和R1a是氫，可以用上面步驟(13a)所述的過(guò)程，通過(guò)用在Mitsunobu反應(yīng)條件下從式R1a-OH的醇原位產(chǎn)生的烷化劑，或式R1a-Br或R2a-I的烷化劑處理，可進(jìn)一步衍生。
式LVII的化合物(其中R1是-X″-O-NR1a-Y′-R1b)，可用反應(yīng)方案II的步驟5a或上述步驟13a所述的方法之一，從式LVII的化合物(其中R1是-X″-O-NH2)分兩步過(guò)程制備，其中R1a和R1b與它們鍵合的氮原子和Y′連接到一起形成下式的環(huán)
反應(yīng)方案VIII 本發(fā)明的化合物可根據(jù)反應(yīng)方案IX來(lái)制備，其中D，E，R，R1，R2，R2a，X和Y′按如上所定義的，m是1，n是0或1，和R3b和R3c按如下所定義的。在反應(yīng)方案IX中，當(dāng)D是-Br或-I時(shí)，可以使用公知的鈀-催化偶聯(lián)反應(yīng)，如Suzuki偶聯(lián)和Heck反應(yīng)，用步驟(1)使式LVII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺或1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺反應(yīng)。例如，根據(jù)反應(yīng)方案IV所述的方法，式LVII的溴或碘-取代的化合物與式R3a-B(OH)2的硼酸，其酸酐，或式R3a-B(O-烷基)2的硼酸酯發(fā)生Suzuki偶聯(lián)，其中R3a按如上所定義的。使用常規(guī)方法分離式LIX的產(chǎn)物(式I和II的亞類(lèi))或其藥物可接受的鹽，其中R3b與R3a相同。
在反應(yīng)方案IX的步驟(1)也可以使用Heck反應(yīng)，以提供式LIX的化合物時(shí)，其中R3b是-X′a-R4b和X′a-Y-R4，其中X′a，Y，R4b和R4按如上所定義。通過(guò)使式LVII的化合物與式H2C＝C(H)-R4b或H2C＝C(H)-Y-R4的化合物偶聯(lián)來(lái)進(jìn)行Heck反應(yīng)。多種乙烯基取代的化合物是商業(yè)上可得到的；其他的可以通過(guò)公知方法制備。在醋酸鈀(II)，三苯基膦或三-鄰甲苯基膦，和堿如三乙胺存在下，在適當(dāng)溶劑如乙腈或甲苯中，通過(guò)使式LVII的化合物和乙烯基取代的化合物混合，可方便地進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)可在惰性氣氛中在高溫如100-120℃下進(jìn)行。使用常規(guī)方法分離式LIX的產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
式LIX的化合物，其中R3b是-X′c-R4，X′c是亞炔基，和R4按如上所定義，也可通過(guò)鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)來(lái)制備，如Stille偶聯(lián)或Sonogashira偶聯(lián)?？赏ㄟ^(guò)使式LVII的化合物與式(烷基)3Sn-C≡C-R4，(烷基)3Si-C≡C-R4，或H-C≡C-R4的化合物偶聯(lián)來(lái)進(jìn)行這些反應(yīng)。
通過(guò)上述鈀介導(dǎo)的偶聯(lián)反應(yīng)制備的式LIX的化合物，其中R3b是-X′a-R4，-X′a-Y-R4，-X′b2-Y-R4，-X′b2-R5，或-X′c-R4，其中X′b2是被亞芳基或亞雜芳基間隔或終止的亞烯基，和X′a，X′c，Y，R4和R5按如上所定義的，其中存在的亞烯基或亞炔基可以發(fā)生還原，以提供式LIX的化合物，其中R3b是-X′d-R4，-X′d-Y-R4，-X′e-Y-R4，或-X′e-R5，其中X′d是亞烷基；X′e是被亞芳基或亞雜芳基間隔或終止的亞烷基；和R4，R5和Y按如上所定義?？赏ㄟ^(guò)使用常規(guī)多相催化劑如鈀炭氫化催化劑進(jìn)行還原。通過(guò)在適合溶劑如乙醇，甲醇或其混合物中，在Parr裝置上可方便地進(jìn)行反應(yīng)。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
其中D是-OCH2Ph的式LVII的化合物可以在反應(yīng)方案IX中轉(zhuǎn)化成式LXI的化合物，其中R3c是-O-R4b，-O-X′-R4，-O-X′-Y-R4，或-O-X′-R5；其中R4，R4b，R5，X′，和Y按如上所定義的。在反應(yīng)方案IX的步驟(1a)中，式LVII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺或1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺中的芐基被解離，以提供羥基，其中D是-OCH2Ph。使用適當(dāng)?shù)亩嘞啻呋瘎┤玮Z碳或鉑炭，在溶劑如乙醇中，在氫解條件下，在Parr裝置上，這種解離可方便地進(jìn)行?？蛇x擇地，在適合的氫化催化劑存在下通過(guò)轉(zhuǎn)移氫化進(jìn)行反應(yīng)。在催化劑如鈀炭存在下，通過(guò)將甲酸銨加到式LVII的化合物在適合溶劑如乙醇的溶液中，轉(zhuǎn)移氫化方便地進(jìn)行。反應(yīng)在高溫下進(jìn)行，例如，在溶劑的回流溫度下。使用常規(guī)方法分離式LX的產(chǎn)物(式I和II的亞類(lèi))或其藥物可接受的鹽。
在反應(yīng)方案IX的步驟(2)中，使用Williamson型醚合成將式LX的羥基-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺或1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺轉(zhuǎn)化成式LXI的化合物，其是式I和II的亞類(lèi)，其中R3c是-O-R4b，-O-X′-R4，-O-X′-Y-R4，或-O-X′-R5。在堿存在下，通過(guò)用式鹵化物-R4b，鹵化物-亞烷基-R4，鹵化物-亞烷基-Y-R4或鹵化物-亞烷基-R5的芳基，烷基，或芳基亞烷基鹵化物處理式LX的羥基-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺或1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺來(lái)進(jìn)行反應(yīng)。這些式的多種烷基，芳基亞烷基和芳基鹵化物是商業(yè)上可得到的，包括取代的芐基溴和氯，取代或未取代的烷基或芳基亞烷基溴和氯，和取代的氟苯。使用常規(guī)合成方法可制備這些式的其他鹵化物。在適當(dāng)?shù)膲A如碳酸銫存在下，在溶劑如DMF中，通過(guò)混合烷基，芳基亞烷基或芳基鹵化物與式LX的羥基-取代的化合物，可方便地進(jìn)行反應(yīng)。可選擇地，可以加入催化性四丁基溴化銨。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行或在高溫下進(jìn)行，例如65℃或85℃，這取決于鹵化物的反應(yīng)活性。可選擇地，使用Ullmann醚合成進(jìn)行步驟(2)，其中在銅鹽存在下，式LX的羥基-取代的化合物制備的堿金屬芳基氧化物與芳基鹵化物反應(yīng)，以提供式LXI的化合物，其中R3c是-O-R4b，-O-X′f-R4，或-O-X′f-Y-R4，其中X′f是亞芳基或亞雜芳基。多種取代的和未取代的芳基鹵化物是商業(yè)上可得到的；其他的可以使用常規(guī)方法制備?？梢允褂贸Ｒ?guī)方法分離用這些方法中任一種制備的式LXI的產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
反應(yīng)方案IX 對(duì)于某些實(shí)施方案而言，根據(jù)反應(yīng)方案X制備本發(fā)明的化合物，其中R1，R2，R2′，R2″，R2a，X，Y′，RA2，RB2，和Hal按如上所定義的，和Ph是苯基。在反應(yīng)方案X的步驟(1)中，式LXII的2，4-二氯-3-硝基吡啶與式H2N-R1的胺反應(yīng)，以形成式LXIII的2-氯-3-硝基吡啶。在堿如三乙胺存在下，在惰性溶劑如DMF中，通過(guò)將式H2N-R1的胺和式LXII的2，4-二氯-3-硝基吡啶混合，可方便地進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行，使用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。式H2N-R1的多種胺是商業(yè)上可得到的；其他的可以使用公知的合成方法制備。多種式LXII的2，4-二氯-3-硝基吡啶是公知的，并可使用公知合成方法容易地制備(參見(jiàn)，例如，Dellaria等人，美國(guó)專(zhuān)利6,525,064以及其中引述的文獻(xiàn))。
在反應(yīng)方案X的步驟(2)中，式LXIII的2-氯-3-硝基吡啶與堿金屬疊氮化物反應(yīng)，以提供式LXIV的8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶-7-胺。在適當(dāng)溶劑中如乙腈/水中，優(yōu)選90/10乙腈/水，在氯化鈰(III)存在下，優(yōu)選氯化鈰(III)七水合物，通過(guò)使式LXIII的化合物與堿金屬疊氮化物例如疊氮化鈉混合，來(lái)進(jìn)行反應(yīng)?？蛇x擇地，通過(guò)加熱，例如，在回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)?？蛇x擇地，通過(guò)使式LXIII的化合物與堿金屬疊氮化物例如疊氮化鈉在適當(dāng)溶劑如DMF中混合，并加熱至例如約50-60℃，來(lái)進(jìn)行反應(yīng)，可選擇地在氯化銨存在下。使用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案X的步驟(3)中，還原式LXIV的8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶-7-胺，以提供式LXV的化合物。使用多相氫化催化劑如鈀炭或鉑炭通過(guò)氫化進(jìn)行反應(yīng)。通過(guò)在適當(dāng)溶劑如甲苯，甲醇，乙腈或乙酸乙酯中在Parr裝置中方便地進(jìn)行氫化。反應(yīng)可在環(huán)境溫度下進(jìn)行，使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案X的步驟(4)中，式LXV的四唑并[1，5-a]吡啶-7，8-二胺與羧酸或其等效物反應(yīng)，以提供式LXVI的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶。選擇羧酸或等效物，使得其可在式LXVI的化合物中提供所需的-X-Hal取代基。按反應(yīng)方案VIII的步驟(7)進(jìn)行反應(yīng)?？梢允褂贸Ｒ?guī)方法分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案X的步驟(5)中，用N-羥基鄰苯二甲酰亞胺處理式LXVI的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶，以提供式LXVII的化合物，其含有N-鄰苯二甲酰亞胺保護(hù)的羥胺。按反應(yīng)方案I步驟(4)所述的可方便地進(jìn)行反應(yīng)。可以使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在反應(yīng)方案X的步驟(6)中，用在適當(dāng)溶劑如乙醇中的肼處理式LXVII的N-鄰苯二甲酰亞胺保護(hù)的羥胺，以提供式LXVIII的羥胺。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行，使用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案X的步驟(7)中，式LXVIII的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶中的羥胺基團(tuán)與式R2′C(O)R2″的醛或酮反應(yīng)，以提供式LXIX的肟。使用反應(yīng)方案I步驟(6)所述的條件進(jìn)行反應(yīng)，使用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案X的步驟(8)中，通過(guò)與三苯基膦反應(yīng)形成式LXX的N-三苯基膦基中間體，從式LXIX的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶中除去四唑并環(huán)?？梢栽谶m當(dāng)溶劑如甲苯或1，2-二氯苯中，在氮?dú)鈿夥障?，例如在回流溫度下加熱，?lái)進(jìn)行與三苯基膦的反應(yīng)。
在反應(yīng)方案X的步驟(9)中，水解式LXX的N-三苯基膦基中間體，以提供式LXXI的肟-取代的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺?？墒褂帽绢I(lǐng)域所屬技術(shù)人員公知的常用方法進(jìn)行水解，例如，可通過(guò)在酸如三氟乙酸，乙酸或鹽酸存在下，在低級(jí)烷醇或烷醇/水溶液中加熱來(lái)進(jìn)行。使用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物，得到式LXXI的化合物或其藥物可接受的鹽。
也可以通過(guò)其他兩步法的路線從式LXVII的化合物得到式LXXI的化合物。在反應(yīng)方案X的步驟(6a)中，使用反應(yīng)方案X步驟(8)和(9)的反應(yīng)條件，使用鹽酸作為步驟(9)中的酸，依次處理式LXVII的化合物。在這些反應(yīng)條件下，除去N-鄰苯二甲酰亞胺，以提供式LXXII的羥胺-取代的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。使用常規(guī)方法分離和純化產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案X的步驟(7a)中，式LXXII的羥胺-取代的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺與式R2′C(O)R2″的醛或酮反應(yīng)，以提供式LXXI的肟。使用反應(yīng)方案I步驟(6)所述的條件進(jìn)行反應(yīng)。使用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在反應(yīng)方案X的步驟(10)中，使用反應(yīng)方案I步驟(7)所述的條件還原式LXXI的肟，以提供式LXXIII的化合物，其是式I，II和VI的子集。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在反應(yīng)方案X的步驟(11)中，使用反應(yīng)方案V或反應(yīng)方案VI步驟(2)所述的試劑和條件，將式LXXIII的羥胺轉(zhuǎn)化成式LXXIV的化合物，其是式I，II和VI的子集。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
可選擇地，在反應(yīng)方案X的步驟(10a)和(11a)中，分別使用反應(yīng)方案VIII步驟(12a)和(13a)所述的試劑和方法，將式LXXII的羥胺轉(zhuǎn)化成式LXXIV的化合物。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
對(duì)于某些實(shí)施方案，可以使用常規(guī)合成方法進(jìn)一步修飾反應(yīng)方案X中的化合物。例如，在反應(yīng)方案X的步驟(1)中所用的式R1-NH2的胺可含有受保護(hù)的官能團(tuán)，如叔丁氧基羰基保護(hù)的氨基?？梢栽诜磻?yīng)方案X的步驟(4)之后除去保護(hù)基，從而在式LXVI的化合物的R1上露出胺。使用反應(yīng)方案II的步驟(5)和(5a)所述的化學(xué)方法，可以進(jìn)一步官能化按這種方式引入的氨基，以提供式LXVI的化合物，其中R1是-X′-N(R8)-Q-R4或-X′-R5a，并分別可以使用反應(yīng)方案X步驟(5)-(10)或(11)所述的化學(xué)方法，轉(zhuǎn)化成式LXXIII或LXXIV的化合物?？蛇x擇地，可以在反應(yīng)方案X的步驟(7)之后除去保護(hù)基，從而在式LXIX的化合物的R1上露出胺。可以進(jìn)一步官能化氨基，以提供式LXIX的化合物，其中R1是-X′N(xiāo)(R8)-Q-R4或-X′-R5a，使用反應(yīng)方案X步驟(8)-(10)或(11)所述的化學(xué)方法其可轉(zhuǎn)化成式LXXIII或LXXIV的化合物。
使用反應(yīng)方案VIII所述的化學(xué)方法，可以從反應(yīng)方案X所示的化合物合成式LXXIII，LXXIV，或LXXV的化合物，其中R1是-X″-O-N＝C(R1′)(R1″)或-X″-O-NR1a-Y′-R1b。
反應(yīng)方案X 藥物組合物和生物活性本發(fā)明的藥物組合物含有治療有效量的本發(fā)明上述化合物或鹽及藥物可接受的載體。
術(shù)語(yǔ)″治療有效量″和″有效量″是指化合物或鹽的量足以誘導(dǎo)治療或預(yù)防作用，如細(xì)胞因子誘導(dǎo)，免疫調(diào)節(jié)，抗腫瘤活性，和/或抗病毒性活性。盡管用于本發(fā)明藥物組合物中的活性化合物或鹽的精確量會(huì)根據(jù)本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員公知的因素改變，如化合物或鹽的物理和化學(xué)性能，載體的性能及給藥方案，但是可以預(yù)料的是，本發(fā)明組合物應(yīng)含有足量的活性成分，以將約100納克/千克(ng/kg)～約50毫克/千克(mg/kg)，優(yōu)選約10微克/千克(μg/kg)～約5mg/kg的化合物或鹽提供給受試者。可以使用各種劑量形式，如片劑、止咳糖、膠囊、腸胃外制劑、糖漿、霜?jiǎng)?、油膏、噴劑、?jīng)皮貼劑、經(jīng)粘膜貼劑等。
在治療方案中，本發(fā)明的化合物或鹽可按單一治療藥劑給藥，或者本發(fā)明的化合物或鹽可以與另一種或與其他活性劑一起給藥，包括其它的免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，抗病毒性，抗生素，抗體，蛋白，肽，寡核苷酸等。
在根據(jù)下面測(cè)試進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，本發(fā)明的化合物或鹽表現(xiàn)出可以誘導(dǎo)某些細(xì)胞因子的制備，且本發(fā)明的化合物或鹽表現(xiàn)出可以抑制某些細(xì)胞因子的制備。這些結(jié)果表明化合物或鹽可以用作免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，能夠以多種方式調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，從而使它們可用于治療各種病癥。
可以通過(guò)給予本發(fā)明的化合物或鹽誘導(dǎo)其制備的細(xì)胞因子通常包括干擾素-α(IFN-α)和/或腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及某些白介素(IL)?？梢酝ㄟ^(guò)本發(fā)明的化合物或鹽誘導(dǎo)其生物合成的細(xì)胞因子包括IFN-α，TNF-α，IL-1，IL-6，IL-10和IL-12及各種其他細(xì)胞因子。在其他作用中，這些和其他的細(xì)胞因子能夠抑制病毒制備和腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，從而使化合物或鹽可用于治療病毒性疾病和腫瘤性轉(zhuǎn)化疾病。因此，本發(fā)明提供誘導(dǎo)動(dòng)物中細(xì)胞因子生物合成的方法，包括將有效量的本發(fā)明化合物或鹽或組合物給予至動(dòng)物。給予化合物或鹽或組合物以誘導(dǎo)細(xì)胞因子生物合成的動(dòng)物可能患有下述疾病，例如病毒性疾病或腫瘤性轉(zhuǎn)化疾病，給予所述化合物或鹽可以提供治療性治療。可選擇地，可以在動(dòng)物患有所述疾病之前，將所述化合物或鹽給予至動(dòng)物，從而給予化合物或鹽可提供預(yù)防性治療。
本發(fā)明的化合物或鹽除了具有誘導(dǎo)細(xì)胞因子制備的能力外，還可影響先天性免疫反應(yīng)的其他方面。例如，由于細(xì)胞因子誘導(dǎo)的作用可以刺激自然殺傷細(xì)胞活性。化合物或鹽也可以活化巨噬細(xì)胞，然后刺激氮氧化物的分泌并制備額外的細(xì)胞因子。此外，化合物或鹽可以引起B(yǎng)-淋巴細(xì)胞的增殖和分化。
本發(fā)明的化合物或鹽對(duì)后天的免疫反應(yīng)也有影響。例如，經(jīng)給予化合物或鹽可間接誘導(dǎo)T輔助型1(TH1)細(xì)胞因子IFN-γ的制備，并抑制T輔助型2(TH2)細(xì)胞因子IL-4，IL-5和IL-13的制備。
可以通過(guò)給予本發(fā)明的化合物或鹽抑制其制備的其他細(xì)胞因子包括腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。在其他作用中，抑制TNF-α制備可預(yù)防或治療性治療TNF-α介導(dǎo)的動(dòng)物疾病，從而使所述化合物或鹽可用于治療例如自體免疫疾病。由此，本發(fā)明提供抑制動(dòng)物中TNF-α生物合成的方法，包括將有效量的本發(fā)明化合物或鹽或組合物給予至動(dòng)物。給予化合物或鹽或組合物以抑制TNF-α生物合成的動(dòng)物可能患有下述疾病，例如自體免疫疾病，給予所述化合物或鹽可以提供治療性治療。可選擇地，可以在動(dòng)物患有所述疾病之前，將所述化合物或鹽給予至動(dòng)物，從而給予化合物或鹽可以提供預(yù)防性治療。
不論是對(duì)于疾病的預(yù)防或治療性治療，和對(duì)于影響先天或后天免疫性而言，化合物或鹽或組合物都可以單獨(dú)給予，或與一種或多種活性成分一起給予，例如，疫苗佐劑。當(dāng)與其他成分一起給予時(shí)，化合物或鹽和其他成分或成分可以單獨(dú)給予；一起給予，但分別在例如溶液中；或一起給予，并且彼此相關(guān)，如(a)共價(jià)連接或(b)非共價(jià)連接，例如，在膠體懸浮液中。
本文中所述的IRM的條件可用于治療，包括但不限于(a)病毒性疾病，例如，因如下病毒傳染所患的疾病腺病毒，皰疹病毒(例如，HSV-I，HSV-II，CMV或VZV)，痘病毒(例如，正痘病毒，如天花或牛痘，或傳染性軟疣)，小核糖核酸病毒(例如，鼻病毒或腸道病毒)，正粘病毒(例如，流感病毒)，副粘病毒(例如，副流感病毒，腮腺炎，麻疹病毒和呼吸道合胞病毒(RSV))，冠狀病毒(例如，SARS)，乳多空病毒(例如，乳突瘤病毒，如引起性病疣，普通疣，或足底疣的那些)，嗜肝DNA病毒(例如，B型肝炎病毒)，黃病毒(例如，C型肝炎病毒或登革熱病毒)，或逆轉(zhuǎn)錄酶病毒(例如，慢病毒如HIV)；(b)細(xì)菌性疾病，例如，因如下細(xì)菌傳染所患的疾病，例如，大腸桿菌(Escherichia)，腸桿菌(Enterobacter)，沙門(mén)菌(Salmonella)，葡萄球菌(Staphylococcus)，志賀菌(Shigella)，利斯特菌(Listeria)，氣桿菌屬(Aerobacter)，螺桿菌(Helicobacter)，克雷伯菌屬(Klebsiella)，變形桿菌(Proteus)，綠膿桿菌(Pseudomonas)，鏈球菌(Streptococcus)，衣原體(Chlamydia)，支原體(Mycoplasma)，肺炎球菌(Pneumococcus)，奈瑟球菌(Neisseria)，梭桿菌(Clostridium)，芽孢桿菌屬(Bacillus)，棒狀桿菌屬(Corynebacterium)，分枝桿菌屬(Mycobacterium)，弧形桿菌(Campylobacter)，弧菌屬(Vibrio)，沙雷氏菌屬(Serratia)，普羅威登斯菌(Providencia)，色桿菌屬(Chromobacterium)，布氏桿菌屬(Brucella)，鼠疫桿菌(Yersinia)，嗜血桿菌(Haemophilus)，或包特氏菌屬(Bordetella)；(c)其他傳染性疾病，如衣原體疾病，真菌疾病(包括但不限于念珠菌病，曲霉病，組織胞漿菌病，隱球菌腦膜炎)，或寄生性疾病(包括但不限于瘧疾，卡氏肺囊蟲(chóng)肺炎，利什曼病，隱孢子蟲(chóng)病，弓形體病和錐體蟲(chóng)傳染)；(d)腫瘤性轉(zhuǎn)化疾病，如上皮肉瘤形成，子宮頸細(xì)胞病變，光化性角化病，基底細(xì)胞癌，鱗狀細(xì)胞癌，腎細(xì)胞癌，Kaposi氏肉瘤，黑素瘤，白血病(包括但不限于骨髓性白血病，慢性淋巴細(xì)胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤，非何杰金氏淋巴瘤，皮膚T細(xì)胞淋巴瘤，B細(xì)胞淋巴瘤和多毛細(xì)胞白血病和其他癌癥)；及(e)TH2-介導(dǎo)的疾病，遺傳性過(guò)敏性疾病，如異位性皮炎或濕疹，嗜酸粒細(xì)胞增多癥，哮喘，敏感癥，過(guò)敏性鼻炎，Ommen綜合癥；和(f)某些自體免疫疾病，如全身紅斑性狼瘡，原發(fā)性血小板增生癥，多發(fā)性硬化癥，盤(pán)狀紅斑狼瘡，斑禿；和(g)與傷口復(fù)原相關(guān)的疾病，如疤痕增長(zhǎng)癥形成和其他型疤痕的抑制(例如，增強(qiáng)傷口愈合，包括慢性創(chuàng)傷)。
此外，本發(fā)明的IRM化合物或鹽可與能引起體液和/或細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的任何材料一起用作疫苗佐劑，例如，活性病毒性、細(xì)菌性或寄生性免疫原；非活性病毒性、源于腫瘤的、原生動(dòng)物的、源于有機(jī)體的、真菌性或細(xì)菌性免疫原、類(lèi)毒素、毒素；自抗原；多糖；蛋白質(zhì)；醣蛋白；肽；細(xì)胞疫苗；DNA疫苗；自體同源型疫苗；重組蛋白等；一起用作如下疾病的佐劑，例如，BCG，霍亂，瘟疫，傷寒癥，肝炎A，肝炎B，肝炎C，流感A，流感B，副流感，小兒麻痹，狂犬病，麻疹，腮腺炎，風(fēng)疹，黃熱病，破傷風(fēng)，白喉，b型流行感冒嗜血桿菌感染，肺結(jié)核，腦膜炎雙球菌性疾病和肺炎疫苗，腺病毒，HIV，水痘，細(xì)胞巨化病毒，登革熱，貓白血病，真性雞瘟，HSV-1和HSV-2，豬瘟，日本腦炎，呼吸道合胞病毒，輪狀病毒，刺瘤病毒，黃熱病和Alzheimer疾病。
本發(fā)明的某些IRM化合物或鹽特別適合于免疫功能受損的個(gè)體。例如，某些化合物或鹽可用于治療細(xì)胞介導(dǎo)的免疫性受抑制后產(chǎn)生的機(jī)會(huì)性傳染和腫瘤，例如在移植患者，癌患者和HIV患者中。
因此，一種或多種上述疾病或上類(lèi)疾病，例如病毒性疾病或腫瘤性轉(zhuǎn)化疾病，可通過(guò)將治療有效量的本發(fā)明化合物或鹽或給予至動(dòng)物來(lái)治療需要的動(dòng)物(患有這種疾病)。
可以有效地誘導(dǎo)或抑制細(xì)胞因子生物合成的化合物或鹽量是指足以引起一種或多種細(xì)胞類(lèi)型(如單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，枝狀細(xì)胞和B-細(xì)胞)產(chǎn)生一定量的一種或多種細(xì)胞因子(例如，IFN-α，TNF-α，IL-1，IL-6，IL-10和IL-12)的量，產(chǎn)生的細(xì)胞因子相對(duì)于背景水平升高(被誘導(dǎo))或降低(被抑制)。精確的量根據(jù)本領(lǐng)域中公知的因素變化，但預(yù)期劑量約100ng/kg～約50mg/kg，優(yōu)選約10μg/kg～約5mg/kg。本發(fā)明也提供治療動(dòng)物中病毒性傳染的方法和治療動(dòng)物中腫瘤性轉(zhuǎn)化疾病的方法，包括將有效量的本發(fā)明化合物或鹽或組合物給予至動(dòng)物。有效地治療或抑制病毒性傳染的量是指與未受治療的對(duì)照動(dòng)物相比可降低病毒性傳染(如病毒性損害)、病毒量、病毒制備速率和死亡率中的一個(gè)或多個(gè)的量。有效治療的精確量根據(jù)本領(lǐng)域中公知的因素變化，但預(yù)期劑量約100ng/kg～約50mg/kg，優(yōu)選約10μg/kg～約5mg/kg。有效地治療腫瘤性轉(zhuǎn)化疾病的化合物或鹽量是指使腫瘤尺寸或腫瘤焦距量減小的量。同樣，精確量根據(jù)本領(lǐng)域中公知的因素變化，但預(yù)期劑量為約100ng/kg～約50mg/kg，優(yōu)選約10μg/kg～約5mg/kg。
本發(fā)明的目的和優(yōu)點(diǎn)由下面實(shí)施例進(jìn)一步闡明，但在這些實(shí)施例中所述的特定材料及其用量、其他條件和細(xì)節(jié)不應(yīng)被解釋為不適當(dāng)?shù)叵拗票景l(fā)明。
實(shí)施例實(shí)施例1O-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基}羥胺 部分A混合N4-(2-甲基丙基)喹啉-3，4-二胺(41g)，二氯甲烷(550mL)，三乙胺(40mL，1.5eq)，和氯乙酰氯(16.7mL，1.1eq)，然后在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)周末。反應(yīng)混合物用1，2-二氯乙烷(75mL)稀釋?zhuān)缓笥蔑柡吞妓釟溻c水溶液洗滌(3×400mL)。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，用一層CELITE過(guò)濾助劑過(guò)濾，然后濃縮減壓，以提供52.81g 2-氯甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，棕色固體。
部分B3-氯過(guò)氧化苯甲酸(mCPBA)(16.4g 77％max，73.1mmol)加到2-氯甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(10g，36.5mmol)在氯仿(250mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。加入氫氧化銨(100mL)，反應(yīng)劇烈攪拌15分鐘。在10分鐘內(nèi)分次加入對(duì)甲苯磺酰氯(8.4g，43.8mmol)。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，然后過(guò)濾除去沉淀。濾液轉(zhuǎn)移至分液漏斗，分離各層。水層用二氯甲烷萃取(2×100mL)。合并有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，用一層CELITE過(guò)濾助劑過(guò)濾，然后濃縮減壓，以提供16g粗產(chǎn)物，黃色泡沫。泡沫溶解在二氯甲烷(20mL)中的10％甲醇中。分開(kāi)溶液，裝填到兩個(gè)FLASH 40+M硅膠柱上(90g)，(可從Biotage，Inc，Charlottesville，Virginia，USA得到)。所述柱相繼用1L 1∶1的乙酸乙酯∶己烷，1∶1的乙酸乙酯∶己烷中的2％甲醇，和1∶1的乙酸乙酯∶己烷中的5％甲醇洗脫。合并含有產(chǎn)物的餾份，然后濃縮減壓，以提供6.4g 2-氯甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，橙色泡沫。
部分C將三乙胺(536mg，5.19mmol)加到N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(678mg，4.16mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液中；5分鐘后，加入2-氯甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1g)在DMF(10mL)中的溶液。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋(50mL)，然后用水洗滌(1×100mL)。水層用二氯甲烷(2×50mL)和乙酸乙酯(1×50mL)萃取。合并有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，用一層CELITE過(guò)濾助劑過(guò)濾，然后濃縮減壓，以提供1.8g粗產(chǎn)物，黃色固體。固體溶解在氯仿中的5％甲醇(10mL)中，裝填到FLASH 40+M硅膠柱中(90g)。柱子相繼用1L氯仿中的1％甲醇和氯仿中的3％甲醇洗脫。合并含有所需的產(chǎn)物的餾份，然后濃縮減壓，以提供950mg黃色固體。材料用乙腈重結(jié)晶，過(guò)濾分離，相繼用乙腈和乙醚洗滌，然后在65℃真空爐中干燥過(guò)夜，以提供640mg 2-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲氧基}異吲哚-1，3-二酮，黃色結(jié)晶固體，mp 221-222℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.88(s，4H)，7.63(dd，J＝8.3Hz，1.2Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.32(m，1H)，6.69(br s，2H)，5.51(s，2H)，4.73(d，J＝7.6Hz，2H)，2.35(m，1H)，1.01(d，J＝6.6Hz，6H)；MS(APCI)m/z 448.0(M+H)+；分析計(jì)算值C23H21N5O3·0.5CH3CN·0.5H2OC，64.78；H，5.32；N，17.31。測(cè)量值C，64.87；H，5.28；N，17.63。
部分D
肼(15mL)加到2-[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲氧基}異吲哚-1，3-二酮(51g粗材料，大規(guī)模反應(yīng))在乙醇(200mL)中的溶液中，幾乎立即形成沉淀。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時(shí)，然后過(guò)濾。濾餅用二氯甲烷分幾次洗滌。濃縮減壓濾液，以提供40g粗產(chǎn)物，棕色半固體。固體在1M鹽酸水溶液(300mL)和二氯甲烷(100mL)間分配。分離各層。水層用二氯甲烷萃取(2×100mL)。液相色譜/質(zhì)譜(LCMS)分析表明有機(jī)物不含產(chǎn)物。水層用固體碳酸鈉調(diào)節(jié)成堿性(pH～10)，然后用二氯甲烷萃取(3×100mL)。合并萃取物，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后濃縮減壓，以提供9.29g產(chǎn)物，棕色泡沫。部分材料(1.7g)在FLASH 40+S硅膠柱上純化(40g)，(可從Biotage，Inc，Charlottesville，Virginia，USA得到)，相繼用500mL乙酸乙酯中的2％，5％，5％，和10％甲醇洗脫。合并含有產(chǎn)物的餾份，然后濃縮減壓，以提供950mg油。油溶解在二氯甲烷中，然后與二烷中的4M鹽酸混合。過(guò)濾分離生成的沉淀，然后在二氯甲烷(50mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)間分配。水層用二氯甲烷萃取(3×50mL)。合并有機(jī)物，濃縮減壓，以提供500mg泡沫。材料溶解在二氯甲烷中(50mL)，然后與二烷中的4M鹽酸(30mL)混合。形成沉淀。濃縮混合物，然后在熱乙醇中溶解。溶液冷卻至環(huán)境溫度，在冷凍室中冷凍(-10℃)過(guò)夜，然后升至環(huán)境溫度。過(guò)濾分離沉淀，用乙醇和乙腈洗滌，然后高真空下干燥過(guò)夜，以提供261mg O-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基}羥胺二鹽酸鹽，白色結(jié)晶固體，mp 205-207℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.3Hz，1.0Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.3，7.3Hz，1H)，7.62(m，1H)，5.57(s，2H)，4.64(d，J＝7.6Hz，2H)，2.20(m，1H)，0.98(d，J＝6.6Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ149.6，149.2，135.8，134.4，130.4，125.5，125.3，122.7，119.0，112.9，66.9，52.5，29.1，19.3(2)；MS(APCI)m/z 286.1(M+H)+；分析計(jì)算值C15H19N5O·2.0HCl·0.3H2OC，49.54；H，5.99；N，19.26。測(cè)量值C，49.87；H，6.36；N，18.94。
實(shí)施例2N-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲氧基}甲烷磺酰胺 三乙胺(1.47mL，10.5mmol)加到O-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基}羥胺(1.5g，5.3mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中。加入甲烷磺酰氯(0.448mL，5.78mmol)，反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(1×30mL)和鹽水(1×30mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后濃縮減壓，以提供2.16g粗產(chǎn)物，棕色泡沫。材料溶解在二氯甲烷中(10mL)，然后裝填到FLASH 40+S硅膠柱中(40g)。柱子相繼用500mL乙酸乙酯，乙酸乙酯中的2％，3％和5％甲醇洗脫。合并含有產(chǎn)物的餾份，然后減壓濃縮，以提供850mg黃色固體。材料用3∶2的乙醇∶乙腈重結(jié)晶，高真空下干燥，以提供206mg N-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲氧基}甲烷磺酰胺，黃色結(jié)晶固體，mp 215-216℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.3(br s，1H)，8.04(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(d，J＝7.4Hz，1H)，7.46(m，1H)，7.29(m，1H)，6.69(br s，2H)，5.23(s，2H)，4.50(d，J＝7.6Hz，2H)，3.05(s，3H)，2.25(m，1H)，0.93(d，J＝6.6Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ152.9，147.8，146.3，134.0，127.9，127.6，127.3，122.1，121.5，115.6，70.9，52.7，37.6，29.6，20.1(2)；MS(APCI)m/z 364.1(M+H)+；分析計(jì)算值C16H21N5O3SC，52.88；H，5.82；N，19.27。測(cè)量值C，52.96；H，5.81；N，19.04。
實(shí)施例3N-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲氧基}-N′-異丙基脲 將異丙基異氰酸酯(0.620mL，6.31mmol)加到O-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基}羥胺(1.5g，5.3mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，然后減壓濃縮，以提供粗產(chǎn)物，棕色泡沫。材料溶解在二氯甲烷中(10mL)，然后裝填到FLASH 40+S硅膠柱上(40g)。柱子相繼用500mL乙酸乙酯中的2％，4％，6％，和8％甲醇洗脫。合并含有產(chǎn)物的餾份，然后減壓濃縮，以提供880mg黃色固體。固體用乙腈重結(jié)晶，過(guò)濾分離，用乙腈和乙醚洗滌，然后，高真空下干燥，以提供365mg N-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲氧基}-N′-異丙基脲，淺黃色結(jié)晶固體，mp 218-219℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.21(s，1H)，8.02(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62(d，J＝7.4Hz，1H)，7.45(dd，J＝7.3，7.3Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.1，7.1Hz，1H)，6.66(br s，2H)，6.49(d，J＝8.1Hz，1H)，5.07(s，2H)，4.49(d，J＝7.5Hz，2H)，3.71(m，1H)，2.22(m，1H)，1.01(d，J＝6.5Hz，6H)，0.93(d，J＝6.6Hz，6H)；MS(APCI)m/z 371.1(M+H)+；分析計(jì)算值C19H26N6O2C，61.60；H，7.07；N，22.69。
測(cè)量值C，61.41；H，7.40；N，22.37。
實(shí)施例4-42將下表中的酰氯，磺酰氯，氨磺酰氯，氨基甲酰氯或異氰酸酯(1.1當(dāng)量)加到試管中，試管中含有O-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基}羥胺(30mg)和三乙胺(2.0eq.)在二氯甲烷(1mL)中的溶液。蓋住試管，并放在搖動(dòng)器上在環(huán)境溫度下過(guò)夜(約18小時(shí))。通過(guò)加入2滴水猝滅反應(yīng)，然后旋轉(zhuǎn)試管。通過(guò)真空離心除去溶劑。使用Waters Fraction Lynx自動(dòng)純化系統(tǒng)通過(guò)制備性高效液相色譜(制備性HPLC)純化化合物。使用Micromass LC-TOFMS分析制備性HPLC的餾份，并離心蒸發(fā)適合的餾份，以提供所需化合物的三氟乙酸鹽。柱Phenomenex LUNA C18(2)，21.2×50毫米(mm)，10微米粒度，100埃()孔道；流速25mL/min；在9分鐘內(nèi)從5-95％B非線性梯度洗脫，然后在95％B中保持2min，其中A是0.05％三氟乙酸/水，B是0.05％三氟乙酸/乙腈；通過(guò)質(zhì)量選擇觸發(fā)器收集餾份。下表表明每個(gè)實(shí)施例所用的酰氯，磺酰氯，氨磺酰氯，氨基甲酰氯或異氰酸酯，得到的化合物的結(jié)構(gòu)，和分離出的三氟乙酸鹽觀察到的精確質(zhì)量。



實(shí)施例43-68部分A將三乙胺(9mL，64.7mmol)加到叔丁基[3-(3-氨基喹啉-4-基氨基)丙基]氨基甲酸酯(13.65g，43.1mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中。在10分鐘內(nèi)滴加氯乙酰氯(3.8mL，47.5mmol)。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)周末，然后減壓濃縮。殘?jiān)谝宜嵋阴?100mL)和1∶1的水∶飽和碳酸氫鈉水溶液間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌(100mL)。合并水層，用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。合并有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后減壓濃縮，以提供14.1g粗產(chǎn)物，棕色泡沫。泡沫溶解在二氯甲烷(15mL)和甲醇(0.5mL)的混合物中。分開(kāi)溶液，裝填到兩個(gè)FLASH40+M硅膠柱上(90g)。柱子相繼用1L 1∶1的乙酸乙酯∶己烷，1∶1的乙酸乙酯∶己烷中的5％甲醇，和1∶1的乙酸乙酯∶己烷中的10％甲醇洗脫。合并含有產(chǎn)物的餾份，減壓濃縮，以提供8.96g叔丁基[3-(2-氯甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基]氨基甲酸酯，淺棕色泡沫。
部分B在5分鐘內(nèi)將3-氯過(guò)氧化苯甲酸(13.3g 77％max，59.4eq.)分次加到叔丁基[3-(2-氯甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基]氨基甲酸酯(8.9g，23.7mmol)在氯仿(200mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。加入氫氧化銨(50mL)，劇烈攪拌反應(yīng)混合物。在5分鐘內(nèi)加入對(duì)甲苯磺酰氯(5.43g，28.5mmol)。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)；再加入1g對(duì)甲苯磺酰氯，反應(yīng)混合物再攪拌1小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物以除去固體。濾液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，分離各層。有機(jī)層用1∶1的水∶飽和碳酸氫鈉水溶液(2×150mL)洗滌。合并水層，用二氯甲烷(2×150mL)和乙酸乙酯(1×100mL)萃取。合并有機(jī)萃取物，減壓濃縮，以提供13.6g粗產(chǎn)物，棕色泡沫。泡沫溶解在二氯甲烷中(20mL)。分開(kāi)溶液，裝填到兩個(gè)FLASH 40+M硅膠柱上(90g)。第一個(gè)柱相繼用1L 1∶1的乙酸乙酯∶己烷，1∶1的乙酸乙酯∶己烷中的5％甲醇，和1∶1的乙酸乙酯∶己烷中的10％甲醇洗脫。第二個(gè)柱相繼用1L1∶1的乙酸乙酯∶己烷，1∶1的乙酸乙酯∶己烷中的7％甲醇，和1∶1的乙酸乙酯∶己烷中的7％甲醇洗脫。合并含有產(chǎn)物的餾份，然后減壓濃縮，以提供4.3g叔丁基[3-(4-氨基-2-氯甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基]氨基甲酸酯，淺黃色泡沫。
部分C將三乙胺(4.6mL，33.1mmol)加到N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(2.16g，13.2mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。加入叔丁基[3-(4-氨基-2-氯甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基]氨基甲酸酯(4.3g，11.0mmol)在DMF(20ml)中的溶液。反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌3.5小時(shí)，然后用水稀釋(100mL)。過(guò)濾分離生成的沉淀，用水洗滌，然后在60℃真空爐中干燥過(guò)周末，以提供4.25g叔丁基(3-{4-氨基-2-[(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)氧基甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}丙基)氨基甲酸酯，淺黃色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.2(d，J＝8.0Hz，1H)，7.9(s，4H)，7.7(m，1H)，7.5(m，1H)，7.3(m，1H)，7.2(m，1H)，6.7(br s，2H)，5.5(s，2H)，4.8(m，2H)，3.2(m，2H)，2.2(m，2H)，1.4(s，9H)；MS(APCI)m/z 517.3(M+H)+。
部分D將水合肼(8mL，55％)加到叔丁基(3-{4-氨基-2-[(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)氧基甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}丙基)氨基甲酸酯(4.25g，8.23mmol)在乙醇(70mL)中的懸浮液中。約2分鐘后反應(yīng)變均勻。約1小時(shí)后開(kāi)始形成沉淀。在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，濾餅用二氯甲烷洗滌。減壓濃縮濾液。殘?jiān)c甲苯共沸兩次，以提供3.63g叔丁基[3-(4-氨基-2-氨基氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基]氨基甲酸酯，白色固體。
部分E將丙酮(20mL)加到叔丁基[3-(4-氨基-2-氨基氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基]氨基甲酸酯(3.6g)在甲醇(70mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜，然后減壓濃縮，以提供4.12g叔丁基[3-(4-氨基-2-異亞丙基氨基氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基]氨基甲酸酯，淺黃色泡沫。
部分F將三氟乙酸(7mL)加到叔丁基[3-(4-氨基-2-異亞丙基氨基氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基]氨基甲酸酯(4.12g)在二氯甲烷(70mL)中的懸浮液中。反應(yīng)變均勻，在環(huán)境溫度下攪拌2.5小時(shí)。再加入三氟乙酸(10mL)，反應(yīng)再攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，高真空下放置過(guò)夜，以提供7.68g丙-2-酮O-{[4-氨基-1-(3-氨基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基}肟，白色固體。按重量計(jì)，材料含有5當(dāng)量三氟乙酸。
部分G將下表中的酰氯，磺酰氯，氨磺酰氯，氨基甲酰氯或異氰酸酯(1.1當(dāng)量)加到試管中，試管中含有在部分F中制備的丙-2-酮O-[4-氨基-1-(3-氨基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基}肟三氟乙酸酯(～90mg)，N，N-二異丙基乙基胺(350μL，10當(dāng)量)，和氯仿(2mL)。蓋住試管，并放置在搖動(dòng)器上在環(huán)境溫度下過(guò)夜(約18小時(shí))。將水(1滴)加到試管中，然后通過(guò)真空離心除去溶劑。殘?jiān)芙庠诩状?5mL)中。
部分H將部分G的溶液(2.5mL)轉(zhuǎn)移至新試管，然后通過(guò)真空離心除去溶劑。將甲醇(1mL)，冰醋酸(1mL)，和400μL 1.0M氰基硼氫化鈉的四氫呋喃溶液加到試管中。蓋住試管，并放置在搖動(dòng)器上在環(huán)境溫度下過(guò)夜(約18小時(shí))。通過(guò)真空離心除去溶劑。使用實(shí)施例4-42所述方法，使用Waters Fraction Lynx自動(dòng)純化系統(tǒng)通過(guò)制備性高效液相色譜(制備性HPLC)純化化合物。下表表明每個(gè)實(shí)施例所用的酰氯，磺酰氯，氨磺酰氯，氨基甲酰氯或異氰酸酯，得到的化合物的結(jié)構(gòu)，和分離出的三氟乙酸鹽觀察到的精確質(zhì)量。


實(shí)施例69-97部分A使用實(shí)施例43-68部分A的一般方法，使叔丁基[2-(3-氨基喹啉-4-基氨基)乙基]氨基甲酸酯(43.5g，144mmol)與氯乙酰氯(17.72g，158mmol)反應(yīng)，以提供37.39g叔丁基[2-(2-氯甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]氨基甲酸酯。
部分B使用實(shí)施例43-68部分B的一般方法，用3-氯過(guò)氧化苯甲酸(25.6g77％max，114mmol)處理叔丁基[2-(2-氯甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]氨基甲酸酯(27.45g，76.1mmol)在氯仿(500mL)中的溶液，使用氫氧化銨(150mL)和對(duì)甲苯磺酰氯(17.4g，91.3mmol)氨化生成的5-氧化物，以提供41.83g粗叔丁基[2-(4-氨基-2-氯甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]氨基甲酸酯，棕色固體。部分粗材料(～32g)溶解在二氯甲烷中，然后用1N鹽酸(×3)洗滌。有機(jī)層靜置幾天，形成沉淀。過(guò)濾分離材料，以提供7.0g叔丁基[2-(4-氨基-2-氯甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]氨基甲酸酯，白色固體。
部分C使用實(shí)施例43-68部分C的一般方法，使叔丁基[2-(4-氨基-2-氯甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]氨基甲酸酯(7g，19mmol))與N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(3.65g，22.3mmol)反應(yīng)，以提供6.37g叔丁基(2-{4-氨基-2-[(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)氧基甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}乙基)氨基甲酸酯，黃色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.3(d，J＝8.5Hz，1H)，7.9(s，4H)，7.6(m，1H)，7.5(m，1H)，7.3(m，1H)，7.1(m，1H)，6.6(br s，2H)，5.5(s，2H)，4.9(m，2H)，3.6(m，2H)，1.3(s，9H)；MS(APCI)m/z 503.2(M+H)+。
部分D
使用實(shí)施例43-68部分D的一般方法，從叔丁基(2-{4-氨基-2-[(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)氧基甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}乙基)氨基甲酸酯(6.35g)除去N-鄰苯二甲酰亞胺保護(hù)基，以提供粗叔丁基[2-(4-氨基-2-氨基氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]氨基甲酸酯。
部分E將丙酮(25mL)加到部分D的粗材料在甲醇(100mL)中的懸浮液中。生成的溶液在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)，然后減壓濃縮。殘?jiān)c甲苯共沸一次，與乙醇(100mL)形成漿料，然后過(guò)濾。濾餅用乙醇洗滌。減壓濃縮濾液，以提供3.9g產(chǎn)物，黃色固體。用二氯甲烷萃取濾餅得到另外的產(chǎn)物(0.9g)。合并兩次結(jié)果，以提供4.8g叔丁基[2-(4-氨基-2-異亞丙基氨基氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]氨基甲酸酯。
部分F將三氟乙酸(10mL)加到叔丁基[2-(4-氨基-2-異亞丙基氨基氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]氨基甲酸酯(4.8g)在二氯甲烷(100mL)中的懸浮液中。反應(yīng)變均勻和在環(huán)境溫度下攪拌。在2.5小時(shí)和3.5小時(shí)，加入更多的三氟乙酸(分別是10mL和5mL)。在總共反應(yīng)時(shí)間4小時(shí)后，減壓濃縮反應(yīng)混合物。殘?jiān)c甲苯(×3)共沸，然后高真空下放置過(guò)夜，以提供9.97g丙-2-酮O-{[4-氨基-1-(2-氨基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基}肟，黃色固體。按重量計(jì)，材料含有5當(dāng)量三氟乙酸。
部分G將下表中的酰氯，磺酰氯，氨磺酰氯，氨基甲酰氯或異氰酸酯(1.1當(dāng)量)加到試管中，試管中含有在部分F中制備的丙-2-酮O-{[4-氨基-1-(2-氨基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基}肟三氟乙酸酯(～90mg)，N，N-二異丙基乙基胺(350μL，10當(dāng)量)，和氯仿(2mL)。蓋住試管，并放置在搖動(dòng)器上在環(huán)境溫度下過(guò)夜(約18小時(shí))。
部分H將部分G的溶液(1mL)轉(zhuǎn)移至新試管，然后通過(guò)真空離心除去溶劑。將甲醇(1mL)，冰醋酸(1mL)，和300μL 1.0M氰基硼氫化鈉的四氫呋喃溶液加到試管中。蓋住試管，并在環(huán)境溫度下?lián)u動(dòng)過(guò)夜(約18小時(shí))。通過(guò)真空離心除去溶劑。使用實(shí)施例4-42所述方法，使用WatersFraction Lynx自動(dòng)純化系統(tǒng)通過(guò)制備性高效液相色譜(制備性HPLC)純化化合物。下表表明每個(gè)實(shí)施例所用的酰氯，磺酰氯，氨磺酰氯，氨基甲酰氯或異氰酸酯，得到的化合物的結(jié)構(gòu)，和分離出的三氟乙酸鹽觀察到的精確質(zhì)量。


實(shí)施例98N-[4-(4-氨基-2-{[(異丙基氨基)氧基]甲基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]苯甲酰胺
部分A1小時(shí)內(nèi)通過(guò)加料漏斗將叔丁基4-氨基丁基氨基甲酸酯(8.50g，45.2mmol)在DMF(20mL)中的溶液加到2，4-二氯-5，6二甲基-3-硝基吡啶(10.0g，45.2mmol)和三乙胺(9.30mL，67.8mmol)在DMF(100mL)中的攪拌溶液中。加料漏斗用DMF(17mL)漂洗，溶液加到反應(yīng)容器中。反應(yīng)溶液在室溫下攪拌過(guò)夜后，加入另外的叔丁基4-氨基丁基氨基甲酸酯(0.1當(dāng)量)。溶液再攪拌2小時(shí)，減壓濃縮。生成的油在乙酸乙酯(400mL)和水(100mL)間分配。有機(jī)相用水洗滌(4×50mL)，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。粗產(chǎn)物用快速色譜純化(硅膠，用己烷中的33％乙酸乙酯洗脫，然后用己烷中的66％乙酸乙酯洗脫)，以提供9.2g叔丁基4-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸酯。
部分B將A的純化的叔丁基4-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸酯與相似實(shí)驗(yàn)的粗叔丁基4-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸酯混合，得到38g(約101mmol)材料，與疊氮化鈉(13.0g，202mmol)，氯化鈰(III)七水合物(19.0g，51.0mmol)，和9∶1的乙腈/水(300mL)混合。反應(yīng)混合物加熱回流3天，冷卻至室溫，過(guò)濾。濾餅用DMF漂洗。減壓濃縮濾液，得到油，用快速色譜純化(硅膠，用2∶1∶1的乙酸乙酯/己烷/氯仿洗脫，然后用4∶1的乙酸乙酯/氯仿洗脫)，以提供23g叔丁基4-[(5，6-二甲基-8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]丁基氨基甲酸酯。
部分C叔丁基4-[(5，6-二甲基-8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]丁基氨基甲酸酯(9.00g，23.7mmol)，10％鈀炭(900mg)，和乙腈(100mL)的混合物在Parr裝置上氫化5小時(shí)?；旌衔镉肅ELITE過(guò)濾劑過(guò)濾，隨后甲醇漂洗。減壓濃縮濾液，得到6.70g叔丁基4-[(8-氨基-5，6-二甲基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]丁基氨基甲酸酯。
部分D將乙基2-氯乙烷亞酰氨酯鹽酸鹽(氯乙酰亞酰乙基酯鹽酸鹽)(2.58g，16.4mmol)加到叔丁基4-[(8-氨基-5，6-二甲基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]丁基氨基甲酸酯(3.80g，10.9mmol)在氯仿(75mL)中的溶液中。溶液攪拌3天，然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)。水相用氯仿萃取(3×40mL)。合并有機(jī)相，用水(2×20mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，以提供4.3g叔丁基4-[8-(氯甲基)-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基]丁基氨基甲酸酯，在下一步使用時(shí)未純化。
部分E將濃鹽酸(10mL)加到叔丁基4-[8-(氯甲基)-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基]丁基氨基甲酸酯(1.00g，2.30mmol)在甲醇(23mL)中的懸浮液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，減壓濃縮，得到殘?jiān)?。殘?jiān)眉妆綕饪s兩次，除去殘余的水，用甲醇研磨。過(guò)濾分離固體，真空干燥，以提供0.68g 4-[8-(氯甲基)-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基]丁-1-胺鹽酸鹽。
部分F0℃下將苯甲酸酐(3.1g，13.8mmol)加到含有4-[8-(氯甲基)-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基]丁-1-胺鹽酸鹽(4.30g，12.5mmol)，三乙胺(3.70mL，26.3mmol)，和二氯甲烷(100mL)的燒瓶中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1天，加入另外的三乙胺(0.5mL)和苯甲酸酐(0.8g)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。減壓除去揮發(fā)物，將水(50mL)然后乙酸乙酯(50mL)加到固體殘?jiān)小；旌衔锫暡ㄌ幚?分鐘，過(guò)濾分離固體，用水和乙酸乙酯洗滌，真空干燥，以提供4.7gN-{4-[8-(氯甲基)-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基]丁基}苯甲酰胺。
部分G
將N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(2.60g，16.0mmol)和三乙胺(2.20mL，16.0mmol)加到N-{4-[8-(氯甲基)-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基]丁基}苯甲酰胺(4.70g，11.4mmol)在DMF(285mL)中的懸浮液中。反應(yīng)混合物攪拌3天，減壓濃縮成白色漿料。加入甲醇，過(guò)濾分離白色固體，用甲醇洗滌，真空干燥，以提供5.70gN-[4-(8-{[(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)氧基]甲基}-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)丁基]苯甲酰胺。
部分H將無(wú)水肼(0.47mL，15mmol)加到N-[4-(8-[(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)氧基]甲基}-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)丁基]苯甲酰胺(2.8g，5.0mmol)在乙醇(50mL)中的攪拌懸浮液中。2小時(shí)后，過(guò)濾分離固體，濾餅用乙醇洗滌。將丙酮(25mL)和甲醇(25mL)加到固體中，混合物攪拌過(guò)夜。減壓除去揮發(fā)物，以提供固體，用1M氫氧化鈉水溶液(10mL)和1∶1甲醇/丙酮(4mL)研磨。過(guò)濾分離固體，用水洗滌，溶解在氯仿中(100mL)。溶液用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，真空干燥，以提供1.9g N-{4-[5，6-二甲基-8-({[(1-甲基亞乙基)氨基]氧基}甲基)-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基]丁基}苯甲酰胺，白色固體。
部分I將N-{4-[5，6-二甲基-8-({[(1-甲基亞乙基)氨基]氧基}甲基)-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基]丁基}苯甲酰胺(1.9g，4.2mmol)，三苯基膦(2.2g，8.4mmol)，和1，2-二氯苯(40mL)的混合物在125℃下加熱2天。反應(yīng)冷卻至室溫，減壓濃縮。殘?jiān)芙庠诩状?20mL)和1M鹽酸水溶液(20mL)中，在40℃下加熱6小時(shí)。反應(yīng)在室溫下靜置過(guò)夜，過(guò)濾除去形成的白色沉淀。減壓濃縮濾液，殘?jiān)?M鹽酸水溶液(20mL)和氯仿(10mL)間分配。水層用氯仿萃取(3×10mL)。合并有機(jī)層，用飽和碳酸鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。固體在HORIZON HPFC系統(tǒng)上色譜純化(自動(dòng)模塊高效快速純化產(chǎn)品，可從Biotage，Inc，Charlottesville，Virginia，USA得到)(硅膠，用氯仿中的0-35％CMA梯度洗脫，其中CMA是80∶18∶2的氯仿/甲醇/濃氫氧化銨)。合并適宜的餾份，減壓濃縮。固體用乙酸乙酯研磨，過(guò)濾分離，用乙酸乙酯洗滌，50℃下真空干燥過(guò)夜，以提供0.85g N-{4-[4-氨基-6，7-二甲基-2-({[(1-甲基亞乙基)氨基]氧基}甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}苯甲酰胺，白色粉末，mp 206.0-208.0℃。
分析計(jì)算值C23H30N6O2·0.06CHCl3C，64.46；H，7.05；N，19.56；測(cè)量值C，64.31；H，7.06；N，19.55。
部分J將氰基硼氫化鈉在四氫呋喃中的溶液(1M，6mL)加到N-{4-[4-氨基-6，7-二甲基-2-({[(1-甲基亞乙基)氨基]氧基}甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}苯甲酰胺(260mg，0.62mmol)在1∶2乙酸/甲醇(9mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，減壓濃縮，在1M鹽酸水溶液(20mL)和氯仿(5mL)間分配。在鼓泡停止后，分離各層，水相用氯仿洗滌(2×5mL)。合并有機(jī)層，用1M鹽酸水溶液(2×5mL)反萃取。合并水層，用1M氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH 10，用氯仿萃取(4×)。合并有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(5mL)，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得到泡沫。泡沫在HORIZON HPFC系統(tǒng)上色譜純化(硅膠，用氯仿中的3-35％CMA梯度洗脫)，然后用乙腈結(jié)晶。過(guò)濾分離晶體，70℃下真空干燥，得到80mg N-[4-(4-氨基-2-{[(異丙基氨基)氧基]甲基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]苯甲酰胺，白色粉末，mp 161.0-162.0℃。
分析計(jì)算值C23H32N6O2C，65.07；H，7.60；N，19.80；測(cè)量值C，64.85；H，7.92；N，20.00。
實(shí)施例99N-[4-(4-氨基-2-{[(異丙基氨基)氧基]甲基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-2-甲基丙酰胺
部分A在0℃下將異丁酸酐(2.28mL，13.8mmol)加到含有4-[8-(氯甲基)-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基]丁-1-胺鹽酸鹽(按實(shí)施例98部分A-E制備的，4.30g，12.5mmol)，三乙胺(3.66mL，26.3mmol)，和二氯甲烷(100mL)的燒瓶中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。減壓濃縮溶液，將水(50mL)然后乙酸乙酯(50mL)加到固體殘?jiān)??；旌衔锫暡ㄌ幚?分鐘，過(guò)濾分離固體，用水和乙酸乙酯洗滌。將甲苯加到固體中，減壓濃縮混合物。真空干燥固體，以提供4.12gN-{4-[8-(氯甲基)-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基]丁基}-2-甲基丙酰胺。
部分B使用實(shí)施例98部分G所述的一般方法，將4.10g N-{4-[8-(氯甲基)-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基]丁基}-2-甲基丙酰胺轉(zhuǎn)化成4.92g N-[4-(8-{[(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)氧基]甲基}-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)丁基]-2-甲基丙酰胺。
部分C將無(wú)水肼(0.91mL，29mmol)加到N-[4-(8-{[(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)氧基]甲基}-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)丁基]-2-甲基丙酰胺(4.90g，9.71mmol)在乙醇(100mL)中的攪拌懸浮液中。加入二氯甲烷(50mL)。4小時(shí)后，加入丙酮(50mL)，反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。過(guò)濾除去固體，用甲醇洗滌。濃縮濾液，以提供固體，用1∶1的飽和碳酸氫鈉水溶液/水研磨。過(guò)濾分離固體，用水洗滌，溶解在氯仿中(300mL)。溶液用水洗滌(2×50mL)，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，真空干燥，以提供N-{4-[5，6-二甲基-8-{[(1-甲基亞乙基)氨基]氧基}甲基)-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基]丁基}-2-甲基丙酰胺，用于接下來(lái)的實(shí)驗(yàn)中。
部分D將N-{4-[5，6-二甲基-8-({[(1-甲基亞乙基)氨基]氧基}甲基)-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基]丁基}-2-甲基丙酰胺(部分C，約9.71mmol)，三苯基膦(5.1g，19mmol)，和1，2-二氯苯(97mL)的混合物在125℃下加熱2天，在室溫下攪拌3天，在130℃下加熱5小時(shí)。反應(yīng)冷卻至室溫，減壓濃縮。殘?jiān)芙庠诩状?80mL)和1M鹽酸水溶液(40mL)中，在40℃下加熱6小時(shí)。反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜，過(guò)濾除去形成的白色沉淀。減壓濃縮濾液，殘?jiān)?M鹽酸水溶液(20mL)和氯仿(10mL)間分配。水層用氯仿(3×10mL)萃取。合并有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。固體在HORIZONHPFC系統(tǒng)(硅膠，用氯仿中的5-55％CMA梯度洗脫)上色譜純化。合并適宜的餾份，減壓濃縮。用乙腈研磨生成的固體，然后用乙腈重結(jié)晶，以提供N-{4-[4-氨基-6，7-二甲基-2-{[(1-甲基亞乙基)氨基]氧基}甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}-2-甲基丙酰胺，白色粉末，mp180.0-181.0℃。
分析計(jì)算值C20H32N6O2C，61.83；H，8.30；N，21.63；測(cè)量值C，61.65；H，8.65；N，21.70。
部分E使用實(shí)施例98部分J所述方法的改進(jìn)將1.10g N-{4-[4-氨基-6，7-二甲基-2({[(1-甲基亞乙基)氨基]氧基}甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}-2-甲基丙酰胺轉(zhuǎn)化成0.052g N-[4-(4-氨基-2-{[(異丙基氨基)氧基]甲基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-2-甲基丙酰胺。處理后，粗材料未進(jìn)行色譜純化，而是用乙腈研磨。過(guò)濾分離純化的產(chǎn)物，真空干燥，以提供N-[4-(4-氨基-2-{[(異丙基氨基)氧基]甲基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-2-甲基丙酰胺，白色粉末，mp 156.0-157.0℃。
分析計(jì)算值C20H34N6O2·0.2H2O·0.03CH3CNC，60.91；H，8.80；N，21.38；測(cè)量值C，60.94；H，9.20；N，21.77。
實(shí)施例1001-{4-氨基-2-[(氨基氧基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-2-甲基丙-2-醇 部分A將三乙胺(50.0mL，360mmol)加到4-氯-3-硝基喹啉(50.0g，240mmol)在DMF(200mL)中的懸浮液中，然后滴加1-氨基-2-甲基-丙-2-醇(23.5g，264mmol)在DMF(50mL)中的溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，加入水(500mL)，繼續(xù)攪拌30分鐘。過(guò)濾分離固體，用水洗滌，干燥，得到60.9g 2-甲基-1-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙-2-醇，使用時(shí)未進(jìn)一步純化。
部分B將2-甲基-1-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙-2-醇(60.9g，233mmol)，5％鉑炭(6.1g)，和乙醇(500mL)的混合物在Parr裝置上在30psi(2.1×105Pa)下氫化3小時(shí)?；旌衔镉肅ELITE過(guò)濾劑過(guò)濾，相繼用甲醇和二氯甲烷漂洗。減壓濃縮濾液，得到油，用甲苯濃縮兩次，以提供56.6g棕色油，在下一步驟中直接使用。
部分C將三乙胺(49.0mL，350mmol)加到部分B的材料在二氯甲烷(450mL)中的攪拌懸浮液中。45分鐘內(nèi)滴加氯乙酰氯(21.0mL，257mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌約3天。減壓濃縮溶液。殘?jiān)谝宜嵋阴?500mL)和1∶1的飽和碳酸氫鈉水溶液/水(500mL)間分配。水層用乙酸乙酯(3×250mL)和氯仿(250mL)萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。得到的淺棕色固體用二氯甲烷結(jié)晶(80mL)，以提供25.7g 1-[2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，淺黃色晶體。濃縮母液，用二氯甲烷(40mL)結(jié)晶，得到另外的3.56g產(chǎn)物。減壓濃縮母液，殘?jiān)贖ORIZON HPFC系統(tǒng)(硅膠，用乙酸乙酯中的3-13％甲醇梯度洗脫)上色譜純化，以提供15.5g 1-[2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇。
部分D10分鐘內(nèi)將mCPBA(77％純，36.5g，163mmol)加到1-[2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇(23.6g，81.4mmol)在氯仿(500mL)中的攪拌懸浮液中。得到的溶液在室溫下攪拌1.5小時(shí)。加入濃氫氧化銨(200mL)。5分鐘后，分次加入對(duì)甲苯磺酰氯(18.6g，97.7mmol)。混合物在室溫下攪拌2.3小時(shí)，轉(zhuǎn)移至分液漏斗。分離各層，水層用二氯甲烷萃取(2×100mL，然后3×200mL)。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得到泡沫。粗產(chǎn)物在HORIZON HPFC系統(tǒng)上分次色譜純化(硅膠，用氯仿中的5％甲醇洗脫，然后用氯仿中的5-15％甲醇梯度洗脫)，得到9.42g 1-[4-氨基-2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，淺黃色固體。
部分E將1-[4-氨基-2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇(1.00g，3.28mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液加到N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(642mg，3.94mmol)和三乙胺(0.915mL，6.56mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液中。用DMF(3.0mL)浸洗含有1-[4-氨基-2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇溶液的燒瓶，并將其加到反應(yīng)溶液中。溶液在室溫下攪拌3小時(shí)，形成固體。過(guò)濾分離固體，用二氯甲烷洗滌，干燥。白色固體溶解在熱DMF中(20mL)。將乙腈(50mL)加到溶液中，然后置于冷凍室中。形成晶體，過(guò)濾分離，用乙腈洗滌，干燥，以提供288mg 2-{[4-氨基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲氧基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，橙色晶體，mp270-272℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.36(d，J＝8.1Hz，1H)，7.85(s，4H)，7.60(dd，J＝8.3，1.3Hz，1H)，7.44(ddd，J＝8.1，7.0，1.1Hz，1H)，7.24(ddd，J＝8.1，7.2，1.3Hz，1H)，6.57(br s，2H)，5.67(br s，2H)，4.97(s，1H)，4.96(br s，2H)，1.24(br s，6H)；MS(APCI)m/z 432.0(M+H)+；分析計(jì)算值C23H21N5O4C，64.03；H，4.91；N，16.23。
測(cè)量值C，63.65；H，4.65；N，16.50。
部分F將肼(20mL)加到2-{[4-氨基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲氧基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(14.0g，32.4mmol)在乙醇(100mL)中的攪拌懸浮液中。混合物在室溫下攪拌，5分鐘后形成溶液。1小時(shí)后，開(kāi)始形成固體，加入另外的乙醇(100mL)。4.5小時(shí)后，過(guò)濾分離固體，用二氯甲烷洗滌，干燥，得到9.30g 1-{4-氨基-2-[(氨基氧基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-2-甲基丙-2-醇，黃色固體，其中一些在下一步使用時(shí)未進(jìn)一步純化。兩次產(chǎn)物(6.63g和1.00g)在HORIZON HPFC系統(tǒng)上色譜純化(硅膠，用甲醇/氯仿中的5-15％2M NH3梯度洗脫)，以分別提供4.45g和650mg 1-{4-氨基-2-[(氨基氧基)甲基]-1H-咪唑并[4，5c]喹啉-1-基}-2-甲基丙-2-醇，黃色固體。用乙腈結(jié)晶一些色譜純化后的產(chǎn)物(650mg)，得到377mg 1-{4-氨基-2-[(氨基氧基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-2-甲基丙-2-醇，淺黃色晶體，mp 178-179℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.28(d，J＝8.1Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.3，0.9Hz，1H)，7.40(m，1H)，7.21(m，1H)，6.58(br s，2H)，6.24(br s，2H)，5.02(br s，2H)，4.85(s，1H)，4.71(br s，2H)，1.17(brs，6H)；MS(APCI)m/z 302.2(M+H)+；分析計(jì)算值C15H19N5O2C，59.79；H，6.36；N，23.24。測(cè)量值C，59.93；H，6.38；N，23.40。
實(shí)施例101N-{[4-氨基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲氧基}-N′-異丙基脲 將異丙基異氰酸酯(0.234mL，2.39mmol)加到1-{4-氨基-2-[(氨基氧基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-2-甲基丙-2-醇(按實(shí)施例100制備的，600mg，1.99mmol)在DMF(5mL)中的攪拌溶液中。5分鐘后，形成固體?；旌衔飻嚢?小時(shí)45分鐘，然后加入另外的異丙基異氰酸酯(0.234mL)和DMF(2mL)。混合物在室溫下攪拌45分鐘。加入水(40mL)，過(guò)濾分離固體。固體用水洗滌，真空干燥，以提供272mg N-{[4-氨基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲氧基}-N′-異丙基脲，白色固體。濾液在室溫下靜置過(guò)夜，形成晶體。過(guò)濾分離晶體，用乙腈洗滌，在60℃真空爐中干燥，得到另外的38mg N-{[4-氨基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲氧基}-N′-異丙基脲，黃色晶體，mp 231-233℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，8.27(d，J＝7.7Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.4，1.3Hz，1H)，7.41(m，1H)，7.22(ddd，J＝8.3，7.3，1.4Hz，1H)，6.62(br s，2H)，6.46(d，J＝8.1Hz，1H)，5.17(br s，2H)，4.93(s，1H)，4.70(br s，2H)，3.67(m，1H)，1.17(br s，6H)，0.97(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(APCI)m/z 387.1(M+H)+；分析計(jì)算值C19H26N6O3C，59.05；H，6.78；N，21.75。測(cè)量值C，58.78；H，6.86；N，21.64。
實(shí)施例102N-{[4-氨基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲氧基}-N′-甲基脲 將甲基異氰酸酯(0.148mL，2.39mmol)加到1-{4-氨基-2-[(氨基氧基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-2-甲基丙-2-醇(按實(shí)施例100制備的，600mg，1.99mmol)在DMF(5mL)中的攪拌溶液中。立即形成固體?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，加熱形成溶液，加入乙腈(10mL)。形成晶體，過(guò)濾分離晶體，并使用HORIZON HPFC色譜純化(硅膠，用甲醇/氯仿中的5-20％2M NH3梯度洗脫)。合并適宜的餾份，濃縮成固體，在真空爐中干燥過(guò)夜，以提供N-{[4-氨基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲氧基}-N′-甲基脲，白色晶體，mp206-207℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，8.26(d，J＝8.1Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.3，1.3Hz，1H)，7.41(ddd，J＝8.1，7.0，1.1Hz，1H)，7.21(ddd，J＝8.3，6.9，1.3Hz，1H)，7.04(q，J＝4.7Hz，1H)，6.60(br s，2H)，5.17(br s，2H)，4.92(s，1H)，4.67(br s，2H)，2.60(d，J＝4.7Hz，3H)，1.17(br s，6H)；MS(APCI)m/z 359.0(M+H)+；分析計(jì)算值C17H22N6O3C，56.97；H，6.19；N，23.45。測(cè)量值C，56.80；H，6.27；N，23.45。
實(shí)施例103N-{[4-氨基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲氧基}甲烷磺酰胺 將三乙胺(0.634mL，4.55mmol)和甲烷磺酰氯(0.211mL，2.73mmol)加到1-{4-氨基-2-[(氨基氧基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-2-甲基丙-2-醇(按實(shí)施例100制備，685mg，2.27mmol)在DMF(5mL)的溶液中。立即形成固體?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?.5小時(shí)，加入另外的三乙胺(0.634mL)和甲烷磺酰氯(0.211mL)。反應(yīng)混合物再攪拌1.5小時(shí)，在水(20mL)和二氯甲烷(30mL)間分配。水層用二氯甲烷萃取(2×30mL)。合并有機(jī)層，在室溫下靜置過(guò)夜。形成晶體，過(guò)濾分離，以提供40mgN-{[4-氨基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲氧基}甲烷磺酰胺。加入晶種后從母液分離出另外的晶體。合并兩次產(chǎn)物，在真空爐中干燥，以提供160mg N-{[4-氨基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲氧基}甲烷磺酰胺，淺黃色晶體，mp 232-234℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.1(br s，1H)，8.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.3，1.3Hz，1H)，7.41(ddd，J＝8.1，7.0，1.1Hz，1H)，7.21(ddd，J＝8.1，7.2，1.3Hz，1H)，6.62(br s，2H)，5.35(br s，2H)，4.91(s，1H)，4.72(br s，2H)，3.01(s，3H)，1.17(br s，6H)；MS(APCI)m/z 380.1(M+H)+；分析計(jì)算值C16H21N5O4SC，50.65；H，5.58；N，18.46。測(cè)量值C，50.69；H，5.89；N，18.76。
實(shí)施例104N-{[4-氨基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲氧基}環(huán)丙烷羧酰胺 將三乙胺(0.634mL，4.55mmol)和環(huán)丙烷碳酰氯(0.248mL，2.73mmol)加到1-{4-氨基-2-[(氨基氧基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-2-甲基丙-2-醇(按實(shí)施例100制備的，685mg，2.27mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。渾濁混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，在水(20mL)和二氯甲烷(30mL)間分配。水層用二氯甲烷萃取(2×30mL)。合并有機(jī)層，在室溫下靜置過(guò)夜。形成晶體，過(guò)濾分離，用二氯甲烷和乙腈洗滌，在真空爐中干燥，以提供442mg N-{[4-氨基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲氧基}環(huán)丙烷羧酰胺，水合物，白色晶體，mp 209-210℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.3(br s，1H)，8.30(d，J＝8.1Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.4，1.3Hz，1H)，7.41(m，1H)，7.22(m，1H)，6.62(br s，2H)，5.27(br s，2H)，4.86(s，1H)，4.81(br s，2H)，1.38(m，1H)，1.18(br s，6H)，0.70(d，J＝6.4Hz，4H)；MS(APCI)m/z 370.0(M+H)+；分析計(jì)算值C19H23N5O3·H2OC，58。90；H，6.50；N，18.08。測(cè)量值C，59.08；H，6.87；N，18.48。
實(shí)施例105-122將下表中的試劑(1.1當(dāng)量，0.10mmol)加到試管中，試管中含有1-{4-氨基-2-[(氨基氧基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-2-甲基丙-2-醇(按實(shí)施例100制備的，29mg，0.09mmol)和三乙胺(26μL，0.20mmol)在DMF(1mL)中的溶液。蓋住試管，并放置在搖動(dòng)器上在環(huán)境溫度下過(guò)夜(約18小時(shí))。通過(guò)真空離心從試管中除去溶劑。使用WatersFractionLynx自動(dòng)純化系統(tǒng)，通過(guò)制備性高效液相色譜(制備性HPLC)純化化合物。使用Waters LC/TOF-MS分析制備性HPLC的餾份，離心蒸發(fā)適合的餾份，以提供所需化合物的三氟乙酸鹽。用5-95％B的非線性梯度洗脫進(jìn)行逆相制備性液相色譜，其中A是0.05％三氟乙酸/水，B是0.05％三氟乙酸/乙腈。通過(guò)質(zhì)量選擇觸發(fā)器收集餾份。下表表明每個(gè)實(shí)施例所用的試劑，得到的化合物的結(jié)構(gòu)，和分離出的三氟乙酸鹽觀察到的精確質(zhì)量。
實(shí)施例105-122
實(shí)施例1232-[(氨基氧基)甲基]-1-(2-甲基丙基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 部分A將[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-IH-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲醇(15.2g，56.2mmol，美國(guó)專(zhuān)利5,389,640的實(shí)施例9)，氧化鉑(IV)(7.6g)，和三氟乙酸(75mL)的混合物在Parr裝置上在50psi(3.5×105Pa)下氫化2天?；旌衔镉枚燃淄橄♂?zhuān)肅ELITE過(guò)濾劑過(guò)濾，然后用二氯甲烷和甲醇漂洗。減壓濃縮濾液，殘?jiān)诙燃淄?250mL)和1∶1的飽和碳酸氫鈉水溶液/水(250mL)間分配。形成一些固體，過(guò)濾分離。水層用二氯甲烷萃取(2×200mL)。固體溶解在甲醇中，將生成的溶液與有機(jī)層合并，減壓濃縮，使用HORIZON HPFC系統(tǒng)色譜純化(硅膠，用甲醇/二氯甲烷中的10％1M NH3洗脫)，以提供4.98g[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲醇，灰色固體。
部分B將亞硫酰氯(2.65mL，36.2mmol)滴加到[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲醇(4.97g，18.1mmol)在1，2-二氯乙烷(200mL)中的攪拌懸浮液中。溶解懸浮液，5分鐘后形成沉淀。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時(shí)，減壓濃縮，得到粗2-(氯甲基)-1-(2-甲基丙基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺鹽酸鹽，所有物質(zhì)都用于下一步。
部分C在室溫下將N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(3.54g，21.7mmol)和三乙胺(7.6mL，54.3mmol)在DMF(25mL)中的溶液加到部分B的材料在DMF(25mL)中的懸浮液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，減壓濃縮，在下一步中使用時(shí)未純化。
部分D將水合肼(8.8mL，181mmol)加到部分C的材料在乙醇(180mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，過(guò)濾除去形成的固體。減壓濃縮濾液，在HORIZON HPFC系統(tǒng)(硅膠，用甲醇/二氯甲烷中的5-10％1MNH3梯度洗脫)上色譜純化，以提供4.52g 2-[(氨基氧基)甲基]-1-(2-甲基丙基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，淺黃色泡沫。
MS(APCI)m/z 290.2(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.26(br s，2H)，5.85(br s，2H)，4.77(s，2H)，4.14(d，J＝7.6Hz，2H)，2.91(m，2H)，2.67(m，2H)，2.00(m，1H)，1.76(m，4H)，0.84(d，J＝6.7Hz，6H)。
實(shí)施例124N-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲氧基}甲烷磺酰胺鹽酸鹽 在0℃下將甲烷磺酰氯(0.253mL，3.27mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液滴加到2-[(氨基氧基)甲基]-1-(2-甲基丙基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(按實(shí)施例123制備，860mg，2.97mmol)和三乙胺(1.24mL，8.92mmol)在二氯甲烷(20mL)中的攪拌溶液中。1小時(shí)后，加入另外的甲烷磺酰氯(0.125mL，二氯甲烷(5mL)中)和三乙胺(0.5mL)。反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘，減壓濃縮，以提供黃色泡沫。泡沫在HORIZON HPFC系統(tǒng)(硅膠，用甲醇/二氯甲烷中的5-15％1M NH3梯度洗脫)上色譜純化，用甲醇/乙腈結(jié)晶。過(guò)濾分離晶體，用乙腈洗滌，在真空爐中干燥，得到160mgN-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5c]喹啉-2-基]甲氧基}甲烷磺酰胺鹽酸鹽，白色晶體，mp211-213℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.6(br s，1H)，10.4(s，1H)，8.26(br s，2H)，5.18(s，2H)，4 28(d，J＝7.7Hz，2H)，3.04(s，3H)，2.94(br s，2H)，2.79(br s，2H)，2.06(m，1H)，1.80(br s，4H)，0.88(d，J＝6.6Hz，6H)；MS(APCI)m/z 368.2(M+H)+；分析計(jì)算值C16H25N5O3S·HClC，47.58；H，6.49；N，17.34。測(cè)量值C，47.68；H，6.51；N，17.38。
實(shí)施例125N-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲氧基}乙酰胺 在0℃下將乙酰氯(0.232mL，3.27mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液滴加到2-[(氨基氧基)甲基]-1-(2-甲基丙基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(按實(shí)施例123制備，860mg，2.97mmol)和三乙胺(1.24mL，8.92mmol)在二氯甲烷(20mL)中的攪拌溶液中。1小時(shí)后，再加入二氯甲烷(10mL)中的乙酰氯(0.232mL)和三乙胺(1.0mL)。反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘，減壓濃縮。粗產(chǎn)物在HORIZON HPFC系統(tǒng)上色譜純化(硅膠，用甲醇/二氯甲烷中的5-15％ 1M NH3梯度洗脫)，然后用乙腈結(jié)晶。過(guò)濾分離晶體，用乙腈洗滌，在真空爐中干燥，得到257mgN-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲氧基}乙酰胺，淺黃色晶體，mp 187-188℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.1(br s，1H)，5.91(br s，2H)，4.99(br s，2H)，4.32(d，J＝7.2Hz，2H)，2.93(br s，2H)，2.67(br s，2H)，2.02(m，1H)，1.76(m，7H)，0.86(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(APCI)m/z 332.2(M+H)+；分析計(jì)算值C17H25N5O2C，61.61；H，7.60；N，21.13。測(cè)量值C，61.52；H，7.73；N，21.38。
實(shí)施例126-135將下表中的試劑(1.1當(dāng)量，0.11mmol)加到試管中，試管中含有2-[(氨基氧基)甲基]-1-(2-甲基丙基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(按實(shí)施例123制備，29mg，0.10mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(36μL，0.20mmol)在氯仿(1mL)中的溶液。蓋住試管，在環(huán)境溫度下置于振蕩器上4小時(shí)。將水(2滴)加到每一試管中，通過(guò)真空離心從試管中除去揮發(fā)物。按實(shí)施例105-122純化化合物。下表表明每個(gè)實(shí)施例所用的試劑，得到的化合物的結(jié)構(gòu)，和分離出的三氟乙酸鹽觀察到的精確質(zhì)量。
實(shí)施例126-135
實(shí)施例1362-[(氨基氧基)甲基]-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺 部分A將異丁基胺(15.6mL，157mmol)滴加到4-氯-3-硝基[1，5]萘啶(15.0g，71.6mmol)在二氯甲烷(300mL)中的5℃溶液中。反應(yīng)在室溫下攪拌4小時(shí)，減壓濃縮，以提供殘?jiān)盟幚?300mL)。混合物攪拌30分鐘，過(guò)濾分離固體，用水漂洗(100mL)，在50℃真空爐中干燥過(guò)夜，以提供17.25g N-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺，黃色固體。
部分B使用實(shí)施例92部分B所述的一般方法，將N-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺(17.25g，70.0mmol)轉(zhuǎn)化成N4-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺，分離出粘性黃色油，在下一步驟中直接使用未純化。
部分C使用實(shí)施例92部分C所述的一般方法，將N4-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺(部分B)轉(zhuǎn)化成2-氯-N-{4-[(2-甲基丙基)氨基][1，5]萘啶-3-基}乙酰胺鹽酸鹽，分離出淺黃色固體，在下一步驟中直接使用未純化。
部分D向2-氯-N-{4-[(2-甲基丙基)氨基][1，5]萘啶-3-基}乙酰胺鹽酸鹽(部分C，約70mmol)在3∶1乙醇/水(280mL)中的溶液中加入6M碳酸鉀水溶液(17.5mL)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)周末。減壓除去揮發(fā)物，殘?jiān)诼燃淄?200mL)和鹽水(100mL)間分配。水層用二氯甲烷萃取(2×50mL)。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，以提供19.5g 2-(氯甲基)-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶，含有少量二氯甲烷，在下一步使用時(shí)未進(jìn)一步純化。
部分E將mCPBA(70％純，9.85g，40.0mmol)加到2-(氯甲基)-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶(5.49g，20.0mmol)在氯仿(80mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物攪拌1.5小時(shí)，用二氯甲烷稀釋(150mL)，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(2×75mL)。合并水層，用二氯甲烷反萃取(2×30mL)。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，以提供黃色半固體，在下一步使用時(shí)未進(jìn)一步純化。
部分F部分E的材料溶解在甲醇中(70mL)，溶液冷卻到0℃。加入濃氫氧化銨(6.7mL)，然后滴加苯磺酰氯(5.25mL，42.0mmol)。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時(shí)。減壓除去揮發(fā)物，殘?jiān)诙燃淄?150mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(75mL)間分配。水層用二氯甲烷萃取(50mL)。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮。粗產(chǎn)物在HORIZON HPFC系統(tǒng)上色譜純化(硅膠，用氯仿中的0-25％CMA梯度洗脫)，以提供4.14g約85％純2-(氯甲基)-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺，在下一步使用時(shí)未進(jìn)一步純化。
部分G使用實(shí)施例92部分H所述的一般方法將部分F的材料(85％純，4.14g，14.3mmol)轉(zhuǎn)化成2.81g 2-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-2-基]甲氧基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮。
部分H將無(wú)水肼(0.640mL，20.2mmol)加到2-[4-(氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-2-基)甲氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(2.81g，6.75mmol)在乙醇(40mL)中的懸浮液中。逐漸形成溶液，開(kāi)始沉淀出固體。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，減壓濃縮。殘?jiān)?M鹽酸水溶液研磨(50mL)?；旌衔镉寐暡ㄌ幚?，過(guò)濾分離固體。用固體碳酸鈉將濾液調(diào)節(jié)到pH 8，用二氯甲烷萃取(3×25mL)。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，以提供黃色固體。固體用甲醇研磨，以提供0.863g 2-[(氨基氧基)甲基]-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺，白色粉末。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.52(dd，J＝4.3，1.6Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.4，4.3Hz，1H)，6.88(brs，2H)，6.35(br s，2H)，4.90(s，2H)，4.73(d，J＝7.5Hz，2H)，2.37(septet，J＝7.0Hz，1H)，0.89(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(APCI)m/z 287(M+1)+。
實(shí)施例136-148將下表中的試劑(1.1當(dāng)量，0.11mmol)加到試管中，試管中含有2-[(氨基氧基)甲基]-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺(按實(shí)施例136制備，29mg，0.10mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(35μL，0.20mmol)在氯仿(1mL)中的溶液。蓋住試管，在環(huán)境溫度下置于振蕩器上4小時(shí)。通過(guò)真空離心從試管中除去溶劑。按實(shí)施例105-122純化化合物。下表表明每個(gè)實(shí)施例所用的試劑，得到的化合物的結(jié)構(gòu)，和分離出的三氟乙酸鹽觀察到的精確質(zhì)量。
實(shí)施例136-148 實(shí)施例149-167部分A將原甲酸三乙酯(154g，1.04mol)和Meldrum酸(142g，0.983mol)的混合物在55℃下加熱4小時(shí)。冷卻至50℃后，加入3-溴苯胺(162.6g，0.945mol)在乙醇(300mL)的溶液，使得反應(yīng)溫度保持在50-55℃。加入一半3-溴苯胺后，由于形成固體攪拌變難，加入更多乙醇(1L)加速攪拌。加入完成后，反應(yīng)冷卻至室溫，過(guò)濾收集固體。濾餅用冰冷乙醇洗滌，直到洗液接近無(wú)色，產(chǎn)物在65℃下真空干燥，以提供287g5-[(3-溴苯基亞氨基)甲基]-2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮，白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.19(brd，J＝12.8Hz，1H)，8.60(d，J＝14.0Hz，1H)，7.44-7.38(m，2H)，7.30(t，J＝8.0Hz，1H)，7.18(ddd，J＝8.0，2.2，0.9Hz，1H)，1.75(s，6H)。
部分B根據(jù)文獻(xiàn)方法制備7-溴喹啉-4-醇(D.Dibyendu等人，J. Med.Chem.，41，4918-4926(1998))或通過(guò)在DOWTHERM A傳熱流體中熱解5-[(3-溴苯基亞氨基)甲基]-2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮來(lái)制備，具有如下的光譜性質(zhì)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.70(brs，1H)，8.00(d，J＝8.7Hz，1H)，7.92(d，J＝7.5Hz，1H)，7.74(d，J＝1.9Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，6.05(d，J＝7.5Hz，1H)。
部分C將7-溴喹啉-4-醇(162g，0.723mol)在丙酸(1500mL)中的攪拌懸浮液加熱到110℃。1小時(shí)內(nèi)滴加硝酸(85g 70％)，使得溫度保持在110-115℃。加入一半硝酸后，由于形成固體攪拌變難，再加入200mL丙酸。加入完成后，反應(yīng)在110℃下攪拌1小時(shí)，冷卻至室溫，過(guò)濾收集固體。濾餅用冰冷乙醇洗滌，直到洗液接近無(wú)色(800mL)，產(chǎn)物在60℃下真空干燥，以提供152g 7-溴-3-硝基-喹啉-4-醇，淺黃色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.0(brs，1H)，9.22(s，1H)，8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(d，J＝1.6Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)。
部分D將7-溴-3-硝基喹啉-4-醇(42g，156mmol)懸浮在POCl3(130mL)中，并在N2氣氛中升至102℃。45min后，所有固體溶解，反應(yīng)冷卻至室溫。過(guò)濾收集生成的固體，用H2O洗滌，然后在CH2Cl2(3L)和2M Na2CO3(500mL)間分配。分離有機(jī)層，用H2O洗滌(1×)，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，以提供33.7g 7-溴-4-氯-3-硝基喹啉，淺褐色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.26(s，1H)，8.41(d，J＝1.8Hz，1H)，8.30(d，J＝9.0Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)。
部分E向7-溴-4-氯-3-硝基喹啉(25.0g，87.0mmol)在DMF(70mL)中的懸浮液中加入三乙胺(18.2mL，130mmol)。滴加異丁基胺(9.50mL，95.7mmol)在DMF(20mL)中的溶液。粘性反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。加入水(200mL)，混合物攪拌1小時(shí)。過(guò)濾分離固體，用水洗滌，在真空爐中干燥過(guò)夜，得到26.1g 7-溴-N-(2-甲基丙基)-3-硝基喹啉-4-胺，黃色粉末。
部分F將7-溴-N-(2-甲基丙基)-3-硝基喹啉-4-胺(25.1g，77.4mmol)和5％鉑炭(2.5g)，二氯乙烷(160mL)，和乙醇(80mL)的混合物在Parr裝置上在30psi(2.1×105Pa)下氫化2小時(shí)。混合物用CELITE過(guò)濾劑過(guò)濾，減壓濃縮濾液，得到23.1g棕色油。
部分G向部分F的材料(23.1g)和三乙胺(16.4mL，118mmol)在二氯甲烷(300mL)的攪拌溶液中滴加氯乙酰氯(6.9mL，86.3mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌7天，減壓濃縮。生成的棕色泡沫在乙酸乙酯(400mL)和1∶1的飽和碳酸氫鈉水溶液/水(400mL)間分配。水層用二氯甲烷萃取(2×200mL)。合并有機(jī)層，減壓濃縮。粗產(chǎn)物分成三份，在HORIZONHPFC系統(tǒng)上色譜純化(硅膠，用己烷中的乙酸乙酯梯度洗脫)。合并純化的材料，得到18.32g 7-溴-2-(氯甲基)-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，黃色固體。
部分H在室溫下，10分鐘內(nèi)向7-溴-2-(氯甲基)-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(13.9g，39.4mmol)在氯仿(300mL)中的溶液中加入mCPBA(77％純，17.7g，78.8mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，加入濃氫氧化銨(150mL)，然后加入對(duì)甲苯磺酰氯(9.00g，47.3mmol，10分鐘內(nèi)分次加入)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，轉(zhuǎn)移至分液漏斗。分離各層，水層用二氯甲烷萃取(2×100mL)。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，用CELITE過(guò)濾劑過(guò)濾，減壓濃縮。粗產(chǎn)物在HORIZONHPFC系統(tǒng)(硅膠，用己烷中的乙酸乙酯梯度洗脫)上色譜純化，得到7.69g 7-溴-2-(氯甲基)-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，黃色泡沫。
部分I通過(guò)加料漏斗將7-溴-2-(氯甲基)-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(7.65g，20.8mmol)在DMF(20mL)中的溶液滴加到N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(4.07g，25.0mmol)和三乙胺(4.3mL，31.2mmol)在DMF(20mL)中的溶液中。加料漏斗用DMF漂洗(20mL)，將漂洗液加到反應(yīng)溶液中，在室溫下攪拌。30分鐘后，形成沉淀。粘性混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，加入乙醚(150mL)。過(guò)濾分離固體，用乙醚洗滌，真空干燥，以提供7.44g 2-[4-氨基-7-溴-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲氧基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，含有一些三乙胺鹽酸鹽。濃縮濾液，得到8.5g棕色油，含有產(chǎn)物，與上面的材料合并用于下一步中。
部分J在室溫下將無(wú)水肼(20mL)加到部分I的材料(約20.8mmol)在乙醇(150mL)中的攪拌懸浮液中。2分鐘后混合物變均勻。30分鐘后，形成沉淀?；旌衔镌贁嚢?.5小時(shí)，用CELITE過(guò)濾劑過(guò)濾。減壓濃縮濾液，以提供粗2-[(氨基氧基)甲基]-7-溴-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，棕色固體，在下一步使用時(shí)未純化。
部分K部分J的材料溶解在甲醇(150mL)和丙酮(50mL)中。溶液在室溫下攪拌3小時(shí)，減壓濃縮，得到棕色固體。加入二氯甲烷(100mL)，混合物攪拌30分鐘，過(guò)濾。減壓濃縮濾液，在HORIZON HPFC系統(tǒng)(硅膠)上色譜純化三次，得到4.11g丙酮O-{[4-氨基-7-溴-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基}肟，淺橙色固體。
部分L根據(jù)公開(kāi)的方法(Zhang，N.等人，J.Med.Chem.，45，2832-2840(2002))制備3-溴-5-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)吡啶。在氮?dú)鈿夥罩?，?-溴-5-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)吡啶(28.70g，94.94mmol)和硼酸三異丙基酯(26.3mL，114mmol)在干THF中的溶液冷卻至-70℃。1.5小時(shí)內(nèi)滴加正丁基鋰(45.6mL，114mmol)。反應(yīng)再攪拌30分鐘，然后升至-20℃。加入稀氯化銨水溶液，混合物升至環(huán)境溫度。分離水層，用乙醚萃取。合并有機(jī)餾份，減壓濃縮，將甲醇加到生成的油中。形成固體，與水?dāng)嚢?天，過(guò)濾分離，減壓干燥，以提供18.19g 5-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)吡啶-3-硼酸，白色固體。
部分M可根據(jù)制備下面的方法制備表中的化合物。將丙酮O-{[4-氨基-7-溴-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基}肟(按部分A-K制備的，0.20mmol)在7∶3體積∶體積(v∶v)的氯仿∶甲醇(2mL)中的溶液加到試管中，真空離心除去溶劑。相繼加入下表所示的硼酸(0.22mmol)和正丙醇(3.2mL)，試管用氮?dú)馇逑础７磻?yīng)混合物用聲波處理，直到形成溶液。相繼加入醋酸鈀(II)(0.292mL，在甲苯中的0.018M溶液，0.0053mmol)，2M碳酸鈉水溶液(1.2mL)，去離子水(225μL)，和0.15M三苯基膦的丙醇溶液(106μL，0.0159mmol)。試管用氮?dú)馇逑?，蓋住，然后在砂浴中加熱至80℃過(guò)夜。對(duì)于實(shí)施例158，真空離心除去溶劑，將冰醋酸(1mL)，四氫呋喃(1mL)，和去離子水(1mL)加到試管中。反應(yīng)在60℃下加熱過(guò)夜。通過(guò)真空離心從試管中除去溶劑。
根據(jù)下面的過(guò)程使每個(gè)試管中的內(nèi)容物通過(guò)Waters Oasis樣品萃取柱MCX(6cc)?？梢约尤臌}酸(3mL，1N)，調(diào)節(jié)每個(gè)實(shí)施例至pH 5-7，可選擇地使用輕氮?dú)鈮毫?，使得到的溶液通過(guò)柱子?？蛇x擇地使用輕氮?dú)鈮毫τ眉状枷礈?5mL)柱子，并轉(zhuǎn)移至于凈試管中?？蛇x擇地使用輕氮?dú)鈮毫?，?％的氨水的甲醇溶液(2×5mL)通過(guò)柱子，收集堿性溶液，濃縮。
每個(gè)試管中的殘?jiān)芙庠诩状?1mL)和冰醋酸(1mL)中。向每一溶液中加入氰基硼氫化鈉在四氫呋喃中的溶液(1M，300-500μL，0.3-0.5mmol)。蓋住試管并在環(huán)境溫度下?lián)u動(dòng)過(guò)夜。通過(guò)真空離心從試管中除去溶劑。按實(shí)施例105-122純化化合物。下表表明每個(gè)實(shí)施例所用的硼酸和得到的化合物的結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例149-167

示例性化合物某些示例性化合物，包括在上述實(shí)施例中所述的一些，具有下式(IIIc，IVc，Va，和VIa)和下面的Y′和R1取代基，其中表中的每一行與式IIIc，IVc，Va，和VIa匹配，代表本發(fā)明的具體實(shí)施方案。
人細(xì)胞中的細(xì)胞因子誘導(dǎo)當(dāng)使用下述方法測(cè)試時(shí)，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物可誘導(dǎo)細(xì)胞因子生物合成。
體外人血細(xì)胞體系被用于分析細(xì)胞因子誘導(dǎo)。按Testerman等人在″Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod andS-27609″，Journal of Leukocyte Biology，58，365-372(1995年9月)所述，活性是基于對(duì)干擾素(α)和腫瘤壞死因子(α)(分別是IFN-α和TNF-α)的測(cè)量，它們分泌進(jìn)培養(yǎng)基中。
用于培養(yǎng)的血細(xì)胞的制備通過(guò)靜脈穿刺將健康人捐贈(zèng)者的全血收集在EDTA真空集血管中。使用HISTOPAQUE-1077通過(guò)密度梯度離心從全血中分離出外周血單核細(xì)胞(PBMC)。用Dulbecco磷酸緩沖鹽(DPBS)或Hank平衡鹽溶液(HBSS)將血液稀釋至1∶1。收集PBMC層，用DPBS或HBSS洗滌2次，并以4×106細(xì)胞/mL再懸浮在RPMI完全培養(yǎng)基中。將PBMC懸浮液加到48孔平底消毒組織培養(yǎng)板上(Costar，Cambridge，MA或BectonDickinson Labware，Lincoln Park，NJ)，其中含有等體積的RPMI完全培養(yǎng)基，培養(yǎng)基中含有測(cè)試化合物。
化合物制備將化合物溶解在二甲基亞砜(DMSO)中。為加到培養(yǎng)孔中，DMSO濃度不應(yīng)超過(guò)1％的最終濃度?；衔锿ǔＴ跐舛?0-0.014微摩爾(μM)的范圍內(nèi)測(cè)試。
孵育測(cè)試化合物的溶液以60μM加到含有RPMI完全培養(yǎng)基的第一孔中，在各孔中連續(xù)稀釋3倍。然后將等體積的PBMC懸浮液加到各孔中，將測(cè)試化合物的濃度調(diào)到所需范圍(30-0.014μM)。PBMC懸浮液的最終濃度是2×106細(xì)胞/mL。各板用消毒塑料蓋蓋住，溫和混合，然后在37℃下在5％二氧化碳?xì)夥罩蟹跤?8～24小時(shí)。
分離孵育后，各板在4℃下以1000rpm(約200×g)離心10分鐘。用消毒聚丙烯吸管除去不含細(xì)胞的培養(yǎng)上清液，并轉(zhuǎn)移到消毒的聚丙烯管中。樣品在-30℃～-70℃保持，直到分析。對(duì)于干擾素(α)通過(guò)ELISA分析樣品，對(duì)于腫瘤壞死因子(α)通過(guò)ELISA或IGEN分析樣品。
通過(guò)ELISA分析干擾素(α)和腫瘤壞死因子(α)使用從PBL Biomedical Laboratories，New Brunswick，NJ得到的人多物種試劑盒通過(guò)ELISA測(cè)定干擾素(α)濃度。結(jié)果以pg/mL表示。
使用從Biosource International，Camarillo，CA得到的ELISA試劑盒測(cè)定腫瘤壞死因子(α)(TNF)濃度?？商鎿Q地，可通過(guò)ORIGEN M-系列免疫分析測(cè)定TNF濃度，并在IGEN International，Gaithersburg，MD的IGEN M-8分析器上讀數(shù)。免疫分析使用人TNF捕獲器并檢測(cè)從Biosource International，Camarillo，CA得到的抗體對(duì)。結(jié)果以pg/mL表示。
當(dāng)使用下述方法測(cè)試時(shí)，某些本發(fā)明的化合物通過(guò)抑制腫瘤壞死因子α(TNF-α)的制備可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子生物合成。
小鼠細(xì)胞中的TNF-α抑制通過(guò)脂多糖(LPS)刺激，使用小鼠巨噬細(xì)胞系Raw 264.7分析化合物抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)制備的能力。
單一濃度分析培養(yǎng)基用血細(xì)胞制備通過(guò)溫和刮擦收集Raw細(xì)胞(ATCC)，然后計(jì)數(shù)。細(xì)胞懸浮液調(diào)節(jié)至在含10％胎牛血清(FBS)的RPMI中為3×105細(xì)胞/mL。細(xì)胞懸浮液(100μL)加到96-孔平底消毒組織培養(yǎng)板上(Becton Dickinson Labware，Lincoln Park，NJ)。最終細(xì)胞濃度為3×104細(xì)胞/孔。各板孵育3小時(shí)。在加入測(cè)試化合物之前，培養(yǎng)基用含有3％FBS的無(wú)色RPMI培養(yǎng)基代替。
化合物制備將化合物溶解在二甲基亞砜(DMSO)中。為加到培養(yǎng)孔中，DMSO濃度應(yīng)不超過(guò)1％的最終濃度。在5μM時(shí)測(cè)試化合物。根據(jù)劑量響應(yīng)分析，LPS(Salmonella typhimurium，Sigma-Aldrich)用無(wú)色RPMI稀釋至EC70濃度。
孵育將測(cè)試化合物溶液(1μl)加到各孔中。各板在微量滴定板式搖動(dòng)器上混合1分鐘，然后置于孵育器中。20分鐘后，加入LPS溶液(1μL，EC70濃度～10ng/ml)，各板在搖動(dòng)器上混合1分鐘。各板在37℃下在5％二氧化碳?xì)夥罩蟹跤?8～24小時(shí)。
TNF-α分析孵育后，用吸管除去上清液。使用小鼠TNF-α試劑盒(從BiosourceInternational，Camarillo，CA)通過(guò)ELISA測(cè)定TNF-α濃度。結(jié)果以pg/mL表示。經(jīng)單獨(dú)LPS刺激TNF-α表達(dá)被認(rèn)為是100％響應(yīng)。
劑量響應(yīng)分析培養(yǎng)基用血細(xì)胞制備通過(guò)溫和刮擦收集Raw細(xì)胞(ATCC)，然后計(jì)數(shù)。細(xì)胞懸浮液調(diào)節(jié)至在含10％FBS的RPMI中為4×105細(xì)胞/mL。細(xì)胞懸浮液(250μL)加到48-孔平底消毒組織培養(yǎng)板上(Costar，Cambridge，MA)。最終細(xì)胞濃度為1×105細(xì)胞/孔。各板孵育3小時(shí)。在加入測(cè)試化合物之前，培養(yǎng)基用含有3％FBS的無(wú)色RPMI培養(yǎng)基代替。
化合物制備將化合物溶解在二甲基亞砜(DMSO)中。為加到培養(yǎng)孔中，DMSO濃度不超過(guò)1％的最終濃度。在0.03，0.1，0.3，1，3，5和10μM時(shí)測(cè)試化合物。根據(jù)劑量響應(yīng)分析，LPS(購(gòu)自Salmonella typhimurium，Sigma-Aldrich的Lipopolysaccaride)用無(wú)色RPMI稀釋至EC70濃度。
孵育將測(cè)試化合物溶液(200μl)加到各孔中。各板在微滴定板式搖動(dòng)器上混合1分鐘，然后置于孵育器中。20分鐘后，加入LPS溶液(200μL，EC70濃度～10ng/ml)，各板在搖動(dòng)器上混合1分鐘。各板在37℃下在5％二氧化碳?xì)夥罩蟹跤?8～24小時(shí)。
TNF-α分析孵育后，用吸管除去上清液。使用小鼠TNF-α試劑盒(BiosourceInternational，Camarillo，CA)通過(guò)ELISA測(cè)定TNF-α濃度。結(jié)果以pg/mL表示。經(jīng)單獨(dú)LPS刺激TNF-α表達(dá)被認(rèn)為是100％響應(yīng)。
本文中引述的專(zhuān)利、專(zhuān)利文件和出版物引入其全部?jī)?nèi)容作為參考，好象每個(gè)均單獨(dú)引入。本領(lǐng)域技術(shù)人員在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)可以對(duì)本發(fā)明做出各種修改和變化。應(yīng)該理解，本發(fā)明不應(yīng)被解釋為被本文所述的這些示例性實(shí)施方案和實(shí)施例不適當(dāng)?shù)叵拗?，這些實(shí)施例和實(shí)施方案僅代表本發(fā)明范圍內(nèi)的實(shí)施例，本發(fā)明范圍僅由下面的權(quán)利要求書(shū)來(lái)限定。
權(quán)利要求
1.一種式I的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X是C1-10亞烷基或C2-10亞烯基；RA和RB每一個(gè)獨(dú)立地選自氫，鹵素，烷基，烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或當(dāng)連接在一起時(shí)，RA和RB形成稠合芳環(huán)或含有選自N和S的一個(gè)雜原子的雜芳環(huán)，其中芳環(huán)或雜芳環(huán)是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)R基團(tuán)所取代；或當(dāng)連接在一起時(shí)，RA和RB形成稠合5～7元飽和環(huán)，可選擇地含有選自N和S的一個(gè)雜原子，是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)R基團(tuán)所取代；R選自鹵素，羥基，烷基，烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；Y′選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-， -C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-；R2和R2a獨(dú)立地選自氫，烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，氰基，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R2和R2a可以與它們鍵合的氮原子和Y′一起形成選自如下的環(huán)系 R′是氫或非干擾取代基；R是非干擾取代基；R6選自＝O和＝S；R7是C2-7亞烷基；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；R9選自氫和烷基；和R10是C3-8亞烷基。
2.一種式II的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X是C1-10亞烷基或C2-10亞烯基；RA1和RB1每一個(gè)獨(dú)立地選自氫，鹵素，烷基，烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或當(dāng)連接在一起時(shí)，RA1和RB1形成稠合芳環(huán)或含有選自N和S的一個(gè)雜原子的雜芳環(huán)，其中芳環(huán)或雜芳環(huán)是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)R基團(tuán)所取代，或被一個(gè)R3基團(tuán)所取代，或被一個(gè)R3基團(tuán)和一個(gè)R基團(tuán)所取代；或當(dāng)連接在一起時(shí)，RA1和RB1形成稠合5～7元飽和環(huán)，可選擇地含有選自N和S的一個(gè)雜原子，是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)R基團(tuán)所取代；R選自鹵素，羥基，烷基，烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R3選自-Z-R4，-Z-X′-R4，-Z-X′-Y-R4，-Z-X′-Y-X′-Y-R4，和-Z-X′-R5；Y′選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-， -C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-；R1選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，-X′-Y-X′-Y-R4，-X′-R5，-X″-O-NR1a-Y′-R1b，和-X″-O-N＝C(R1′)(R1″)；R1a，R1b，R1′，R1″，R2，和R2a獨(dú)立地選自氫，烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，氰基，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1a和R1b和/或R2和R2a可以與它們鍵合的氮原子和Y′一起形成選自如下的環(huán)系 或R1′和R1″可以連接在一起形成選自如下的環(huán)系 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4～9，和 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4～9；Rc和Rd獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烯基，芳基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或Rc和Rd可以連接形成稠合芳環(huán)或含有1～4個(gè)雜原子的稠合5-10元雜芳環(huán)；X′選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞烯基，和亞炔基可選擇地插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其終止，和可選擇地插入有一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)；X″是-CH(R13)-亞烷基-或-CH(R13)-亞烯基-，其中亞烷基和亞烯基可選擇地插入有一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)；Y選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， Z是鍵或-O-；R4選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；R5選自 R6選自＝O和＝S；R7是C2-7亞烷基；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；R9選自氫和烷基；R10是C3-8亞烷基；R11是C1-6亞烷基或C2-6亞烯基，其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個(gè)雜原子；R12選自鍵，C1-5亞烷基，和C2-5亞烯基，其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個(gè)雜原子；R13選自氫和烷基，可選擇地插入有一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)；A選自-CH2-，-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；A′選自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b獨(dú)立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
3.一種式III的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X是C1-10亞烷基或C2-10亞烯基；Y′選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-， -C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-；R2和R2a獨(dú)立地選自氫，烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，氰基，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；R10是C3-8亞烷基；n是0～4的整數(shù)；R是非干擾取代基；和R′是氫或非干擾取代基。
4.一種式IIIa的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X是C1-10亞烷基或C2-10亞烯基；Y′選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-， -C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-；R選自鹵素，羥基，烷基，烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R1選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，-X′-Y-X′-Y-R4，-X′-R5，-X″-O-NR1a-Y′-R1b，和-X″-O-N＝C(R1′)(R1″)；R1a，R1b，R1′，R1″，R2，和R2a獨(dú)立地選自氫，烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，氰基，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1a和R1b和/或R2和R2a可以與它們鍵合的氮原子和Y′一起形成選自如下的環(huán)系 或R1′和R1″可連接在一起形成選自如下的環(huán)系 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4～9，和 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4～9；Rc和Rd獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烯基，芳基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或Rc和Rd可以連接形成稠合芳環(huán)或含有1～4個(gè)雜原子的稠合5-10元雜芳環(huán)；R3選自-Z-R4，-Z-X′-R4，-Z-X′-Y-R4，-Z-X′-Y-X′-Y-R4，和-Z-X′-R5；n是0～4的整數(shù)；m是0或1；條件是當(dāng)m為1時(shí)，n是0或1；X′選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞烯基，和亞炔基可選擇地插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其終止，和可選擇地插入有一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)；X″是-CH(R13)-亞烷基-或-CH(R13)-亞烯基-，其中亞烷基和亞烯基可選擇地插入有一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)；Y選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， Z是鍵或-O-；R4選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；R5選自 R6選自＝O和＝S；R7是C2-7亞烷基；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；R9選自氫和烷基；R10是C3-8亞烷基；R11是C1-6亞烷基或C2-6亞烯基，其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個(gè)雜原子；R12選自鍵，C1-5亞烷基，和C2-5亞烯基，其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個(gè)雜原子；R13選自氫和烷基，其可選擇地插入有一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)；A選自-CH2-，-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；A′選自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b獨(dú)立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
5.一種式IIIa的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X是C1-10亞烷基或C2-10亞烯基；Y′選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-， -C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-；R2和R2a獨(dú)立地選自氫，烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，氰基，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；R選自鹵素，羥基，烷基，烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R1選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，-X′-Y-X′-Y-R4，-X′-R5，-X″-O-NH-Y′-R1′，和-X″-O-N＝C(R1′)(R1″)；R3選自-Z-R4，-Z-X′-R4，-Z-X′-Y-R4，-Z-X′-Y-X′-Y-R4，和-Z-X′-R5；n是0～4的整數(shù)；m是0或1；條件是當(dāng)m為1時(shí)，n是0或1；X′選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞烯基，和亞炔基可選擇地插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其終止，和可選擇地插入有一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)；X″是-CH(R13)-亞烷基-或-CH(R13)-亞烯基-；Y選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， Z是鍵或-O-；R4選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；R5選自 R1′和R1″分別與R2相同，或R1′和R1″可以連接在一起形成選自如下的環(huán)系 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4～9，和 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4～9；Rc和Rd獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烯基，芳基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或Rc和Rd可以連接形成稠合芳環(huán)或含有1～4個(gè)雜原子的稠合5-10元雜芳環(huán)；R6選自＝O和＝S；R7是C2-7亞烷基；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；R9選自氫和烷基；R10是C3-8亞烷基；R11是C1-6亞烷基或C2-6亞烯基，其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個(gè)雜原子；R12選自鍵，C1-5亞烷基，和C2-5亞烯基，其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個(gè)雜原子；R13選自氫和烷基，可選擇地插入有一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)；A選自-CH2-，-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；A′選自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b獨(dú)立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
6.～種式IV的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X是C1-10亞烷基或C2-10亞烯基；Y′選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-， -C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-；R選自鹵素，羥基，烷基，烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；n是0～4的整數(shù)；R2和R2a獨(dú)立地選自氫，烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，氰基，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；R9選自氫和烷基；R10是C3-8亞烷基；和R′是氫或非干擾取代基。
7.一種式IVa的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X是C1-10亞烷基或C2-10亞烯基；Y′選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-， -C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-；R選自鹵素，羥基，烷基，烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R1選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，-X′-Y-X′-Y-R4，-X′-R5，-X″-O-NR1a-Y′-R1b，和-X″-O-N＝C(R1′)(R1″)；R1a，R1b，R1′，R1″，R2，和R2a獨(dú)立地選自氫，烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，氰基，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1a和R1b和/或R2和R2a可以與它們鍵合的氮原子和Y′一起形成選自如下的環(huán)系 或R1′和R1″可以連接在一起形成選自如下的環(huán)系 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4～9，和 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4～9；Rc和Rd獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烯基，芳基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或Rc和Rd可以連接形成稠合芳環(huán)或含有1～4個(gè)雜原子的稠合5-10元雜芳環(huán)；n是0～4的整數(shù)；X′選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞烯基，和亞炔基可選擇地插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其終止，和可選擇地插入有一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)；X″是-CH(R13)-亞烷基-或-CH(R13)-亞烯基-，其中亞烷基和亞烯基可選擇地插入有一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)；Y選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， R4選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；R5選自 R6選自＝O和＝S；R7是C2-7亞烷基；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；R9選自氫和烷基；R10是C3-8亞烷基；R11是C1-6亞烷基或C2-6亞烯基，其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個(gè)雜原子；R12選自鍵，C1-5亞烷基，和C2-5亞烯基，其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個(gè)雜原子；R13選自氫和烷基，可選擇地插入有一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)；A選自-CH2-，-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；A′選自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b獨(dú)立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
8.一種式IVa的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X是C1-10亞烷基或C2-10亞烯基；Y′選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-， -C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-；R2和R2a獨(dú)立地選自氫，烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，氰基，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；R選自鹵素，羥基，烷基，烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；n是0～4的整數(shù)；R1選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，-X′-Y-X′-Y-R4，-X′-R5，-X″-O-NH-Y′-R1′，和-X″-O-N＝C(R1′)(R1″)；X′選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞烯基，和亞炔基可選擇地插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其終止，和可選擇地插入有一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)；X″是-CH(R13)-亞烷基-或-CH(R13)-亞烯基-；Y選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， R4選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；R5選自 和 R1′和R1″分別與R2相同，或R1′和R1″可以連接在一起形成選自如下的環(huán)系 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4～9，和 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4～9；Rc和Rd獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烯基，芳基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或Rc和Rd可以連接形成稠合芳環(huán)或含有1～4個(gè)雜原子的稠合5-10元雜芳環(huán)；R6選自＝O和＝S；R7是C2-7亞烷基；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；R9選自氫和烷基；R10是C3-8亞烷基；R11是C1-6亞烷基或C2-6亞烯基，其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個(gè)雜原子；R12選自鍵，C1-5亞烷基，和C2-5亞烯基，其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個(gè)雜原子；R13選自氫和烷基，其可選擇地插入有一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)；A選自-CH2-，-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；A′選自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b獨(dú)立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
9.一種式V的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X是C1-10亞烷基或C2-10亞烯基；Y′選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-， -C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-；R選自鹵素，羥基，烷基，烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R1選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，-X′-Y-X′-Y-R4，-X′-R5，-X″-O-NR1a-Y′-R1b，和-X″-O-N＝C(R1′)(R1″)；R1a，R1b，R1′，R1″，R2，和R2a獨(dú)立地選自氫，烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，氰基，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1a和R1b和/或R2和R2a可以與它們鍵合的氮原子和Y′一起形成選自如下的環(huán)系 或R1′和R1″可以連接在一起形成選自如下的環(huán)系 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4～9，和 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4～9；Rc和Rd獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烯基，芳基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或Rc和Rd可以連接形成稠合芳環(huán)或含有1～4個(gè)雜原子的稠合5-10元雜芳環(huán)；R3選自-Z-R4，-Z-X′-R4，-Z-X′-Y-R4，-Z-X′-Y-X′-Y-R4，和-Z-X′-R5；p是0～3的整數(shù)；m是0或1，條件是當(dāng)m為1時(shí)，p是0或1；X′選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞烯基，和亞炔基可選擇地插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其終止，和可選擇地插入有一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)；X″是-CH(R13)-亞烷基-或-CH(R13)-亞烯基-，其中亞烷基和亞烯基可選擇地插入有一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)；Y選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， Z是鍵或-O-；R4選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷氨基)亞烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；R5選自 R6選自＝O和＝S；R7是C2-7亞烷基；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；R9選自氫和烷基；R10是C3-8亞烷基；R11是C1-6亞烷基或C2-6亞烯基，其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個(gè)雜原子；R12選自鍵，C1-5亞烷基，和C2-5亞烯基，其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個(gè)雜原子；R13選自氫和烷基，可選擇地插入有一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)；A選自-CH2-，-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；A′選自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b獨(dú)立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
10.一種式VI的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X是C1-10亞烷基或C2-10亞烯基；RA2和RB2每一個(gè)獨(dú)立地選自氫，鹵素，烷基，烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；Y′選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-， -C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-；R1選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，-X′-Y-X′-Y-R4，-X′-R5，-X″-O-NR1a-Y′-R1b，和-X″-O-N＝C(R1′)(R1″)；R1a，R1b，R1′，R1″，R2，和R2a獨(dú)立地選自氫，烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，氰基，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1a和R1b和/或R2和R2a可以與它們鍵合的氮原子和Y′一起形成選自如下的環(huán)系 或R1′和R1″可以連接在一起形成選自如下的環(huán)系 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4～9，和 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4～9；Rc和Rd獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烯基，芳基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或Rc和Rd可以連接形成稠合芳環(huán)或含有1～4個(gè)雜原子的稠合5-10元雜芳環(huán)；X′選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞烯基，和亞炔基可選擇地插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其終止，和可選擇地插入有一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)；X″是-CH(R13)-亞烷基-或-CH(R13)-亞烯基-，其中亞烷基和亞烯基可選擇地插入有一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)；Y選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， R4選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；R5選自 R6選自＝O和＝S；R7是C2-7亞烷基；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；R9選自氫和烷基；R10是C3-8亞烷基；R11是C1-6亞烷基或C2-6亞烯基，其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個(gè)雜原子；R12選自鍵，C1-5亞烷基，和C2-5亞烯基，其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個(gè)雜原子；R13選自氫和烷基，其可選擇地插入有一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)；A選自-CH2-，-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；A′選自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b獨(dú)立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
11.如權(quán)利要求9所述的化合物或鹽，其中p是0。
12.如權(quán)利要求4，5，9或11所述的化合物或鹽，其中m是0。
13.如權(quán)利要求3～8或引用權(quán)利要求4或5之一的權(quán)利要求12中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中n是0。
14.如權(quán)利要求4或5或引用權(quán)利要求4，5或12之一的權(quán)利要求13中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中m和n是0。
15.如權(quán)利要求9或引用權(quán)利要求9或11之一的權(quán)利要求12中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中p和m是0。
16.如權(quán)利要求10所述的化合物或鹽，其中RA2和RB2每一個(gè)是甲基。
17.如權(quán)利要求1，3或6或引用權(quán)利要求3或6之一的權(quán)利要求13中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中R′選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，-X′-Y-X′-Y-R4，-X′-R5，-X″-O-NH-Y′-R1′，和-X″-O-N＝C(R1′)(R1″)；其中X′選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞烯基，和亞炔基可選擇地插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其終止，和可選擇地插入有一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)；X″是-CH(R13)-亞烷基-或-CH(R13)-亞烯基-；Y選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， R4選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；R5選自 R1′和R1″獨(dú)立地是R2，或R1′和R1″可以連接在一起形成選自如下的環(huán)系 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4～9，和 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4～9；Rc和Rd獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烯基，芳基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或Rc和Rd可以連接形成稠合芳環(huán)或含有1～4個(gè)雜原子的稠合5-10元雜芳環(huán)；R6選自＝O和＝S；R7是C2-7亞烷基；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；R9選自氫和烷基；R10是C3-8亞烷基；R11是C1-6亞烷基或C2-6亞烯基，其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個(gè)雜原子；R12選自鍵，C1-5亞烷基，和C2-5亞烯基，其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個(gè)雜原子；R13選自氫和烷基，可選擇地插入有一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)；A選自-CH2-，-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；A′選自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b獨(dú)立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
18.如權(quán)利要求1，權(quán)利要求3或引用權(quán)利要求1或3之一的權(quán)利要求17中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中當(dāng)n是1時(shí)，R是R或R3；當(dāng)n是2時(shí)，為R或一個(gè)R和一個(gè)R3；或當(dāng)n是3～4時(shí)，是R；R選自鹵素，羥基，烷基，烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R3選自-Z-R4，-Z-X′-R4，-Z-X′-Y-R4，-Z-X′-Y-X′-Y-R4，和-Z-X′-R5；n是0～4；Z是鍵或-O-；X′選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞烯基，和亞炔基可選擇地插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其終止，和可選擇地插入有一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)；Y選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， R4選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；R5選自 R6選自＝O和＝S；R7是C2-7亞烷基；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；R9選自氫和烷基；R10是C3-8亞烷基；A選自-CH2-，-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b獨(dú)立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
19.如權(quán)利要求2，4，5，7～12，或14～16，或引用權(quán)利要求4，5，7，8或12之一的權(quán)利要求13中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中R1選自烷基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，羥烷基，烷基磺酰基亞烷基，-X′-Y-R4，和-X′-R5；其中X′是亞烷基；Y是-N(R8)-C(O)-，-N(R8)-S(O)2-，-N(R8)-S(O)2-N(R8)-，-N(R8)-C(O)-N(R8)-，-N(R8)-C(O)-N(R8)-C(O)-， R4是氫，烷基，烯基，芳基，或雜芳基，其中烷基和烯基可選擇地被芳基或芳氧基所取代，其中芳基可選擇地可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，該取代基選自烷基，烷氧基，氰基，鹵代烷基，和鹵素；和R5是
20.如權(quán)利要求19所述的化合物或鹽，其中R1是2-甲基丙基，2-羥基-2-甲基丙基，或-X′-Y-R4；X′是亞乙基，亞丙基，或亞丁基；Y是-NH-C(O)-，-NH-S(O)2-，-NH-S(O)2-N(R8)-，-NH-C(O)-N(R8)-，-NH-C(O)-NH-C(O)-，或 R8是氫或甲基。
21.如權(quán)利要求1～20中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中X是C1-4亞烷基。
22.如權(quán)利要求21所述的化合物或鹽，其中X是亞甲基。
23.如權(quán)利要求1～22中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中Y′選自鍵，-C(O)-，-C(O)-O-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，和
24.如權(quán)利要求23所述的化合物或鹽，其中Y′選自-C(O)-，-S(O)2-，和-C(O)-N(R8)-。
25.如權(quán)利要求1～24中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中R2和R2a獨(dú)立地選自氫，烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，氰基，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-(CO)-烷基，和-C(O)-烷基。
26.如權(quán)利要求1～25中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中R2a是氫。
27.如權(quán)利要求1～25中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中R2和R2a獨(dú)立地選自氫，烷基，烯基，芳基，雜芳基，其中烷基，烯基，芳基，和雜芳基每一個(gè)可選擇地被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基選自C1-10烷基，芳基，雜芳基，C1-10烷氧基，-O-C(O)-C1-10烷基，-C(O)-O-C1-10烷基，鹵素和氰基。
28.如權(quán)利要求1～27中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中R2是烷基或取代的烷基，和R2a是氫。
29.如權(quán)利要求28所述的化合物或鹽，其中R2是甲基或環(huán)丙基，和R2a是氫。
30.如權(quán)利要求1～27中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中R2是烯基或取代的烯基，和R2a是氫。
31.如權(quán)利要求1～26中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中R2是芳基，芳基亞烷基，取代的芳基，或取代的芳基亞烷基，和R2a是氫。
32.如權(quán)利要求1～26中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中R2是雜芳基，雜芳基亞烷基，取代的雜芳基，或取代的雜芳基亞烷基，和R2a是氫。
33.如權(quán)利要求1～26中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中R2是雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，取代的雜環(huán)基，或取代的雜環(huán)基亞烷基，和R2a是氫。
34.如權(quán)利要求1～26中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中R2選自甲基，(乙氧基羰基)甲基，乙基，環(huán)丙基，環(huán)丙基甲基，2-(乙氧基羰基)環(huán)丙基甲基，丙基，丁基，2-甲基丙基，叔丁基，3-甲基丁基，2，2-二甲基丙基，環(huán)戊基，2-環(huán)戊基乙基，呋喃基，呋喃-3-基甲基，糠基，糠基甲基，環(huán)己基，四氫呋喃基，四氫呋喃-3-基甲基，2-(甲基硫)乙基，3-(甲基硫)丙基，苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2，6-二甲氧基苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-氰基苯基，3-氰基苯基，4-氰基苯基，4-(二甲基氨基)苯基，3-羥基-4-甲氧基苯基，4-乙酰氨基苯基，4-(甲氧基羰基)苯基，4-(三氟甲基)苯基，聯(lián)苯基，芐基，2-甲基芐基，3-甲基芐基，4-甲基芐基，2-氟芐基，3-氟芐基，4-氟芐基，2-氯芐基，3-氯芐基，4-氯芐基，2-氰基芐基，3-氰基芐基，4-氰基芐基，2-甲氧基芐基，3-甲氧基芐基，4-甲氧基芐基，4-二甲基氨基芐基，3-羥基-4-甲氧基芐基，4-乙酰氨基芐基，4-(甲氧基羰基)芐基，4-(三氟甲基)芐基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，2-苯基丙基，3-苯基丙基，2-苯基乙烯基，苯氧基甲基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，1-甲基吡咯-2-基，1-甲基吡咯-2-基甲基，1-甲基咪唑-2-基，1-甲基咪唑-2-基甲基，1-甲基咪唑-4-基，1-甲基咪唑-4-基甲基，3-環(huán)己烯-1-基，3-環(huán)己烯-1-基甲基，3，4-二氫-2H-吡喃-2-基，3，4-二氫-2H-吡喃-2-基甲基，1-甲基哌啶-4-基，1-乙?；哙?4-基，1-芐基哌啶-4-基，2-噻吩基，3-噻吩基，噻吩-2-基甲基，噻唑-2-基，噻唑-2-基甲基，5-異唑基，5-異唑基甲基，喹啉-2-基，喹啉-2-基甲基，吡咯烷基，3，4-二氯苯基，α-甲基芐基，甲氧基甲基，三氟甲基，和2，2，2-三氟乙基；和R2a是氫。
35.一種藥物組合物，包括治療有效量的如權(quán)利要求1～34中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽和藥物可接受的載體。
36.一種誘導(dǎo)動(dòng)物中細(xì)胞因子生物合成的方法，包括給予有效量的如權(quán)利要求1～34中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽至所述動(dòng)物。
37.一種治療動(dòng)物中病毒性疾病的方法，包括給予治療有效量的如權(quán)利要求1～34中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽至所述動(dòng)物。
38.一種治療動(dòng)物中腫瘤性轉(zhuǎn)化疾病的方法，包括給予治療有效量的如權(quán)利要求1～34中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽至所述動(dòng)物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)在2－位帶有羥胺取代基的咪唑環(huán)化合物(例如，咪唑并喹啉，6，7，8，9－四氫咪唑并喹啉，咪唑并萘啶，咪唑并吡啶)，含有該化合物的藥物組合物，中間體，使用這些化合物作為免疫調(diào)節(jié)劑來(lái)誘導(dǎo)動(dòng)物中細(xì)胞因子生物合成及治療疾病(包括病毒性和腫瘤性轉(zhuǎn)化疾病)的方法。
文檔編號(hào)C07D471/04GK1906192SQ200480040435
公開(kāi)日2007年1月31日 申請(qǐng)日期2004年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月14日
發(fā)明者圖沙爾·A·克什爾薩格爾, 小格雷戈里·D·倫德奎斯特, 戴維·T·阿莫斯, 小約瑟夫·F·德拉里亞, 伯恩哈德·M·齊默爾曼, 菲利普·D·黑普納 申請(qǐng)人:3M創(chuàng)新有限公司