專利名稱：Dpp－iv抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新型的二肽基肽酶抑制劑，包括其藥物可接受鹽和前藥，它們可以用作治療性化合物，特別是用于治療2型糖尿病(通常稱為非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))和通常與該疾病有關(guān)的癥狀，例如肥胖和血脂異常。本發(fā)明還涉及這些抑制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
糖尿病是指由多種病因因素引發(fā)的疾病，其特征為在空腹?fàn)顟B(tài)下或者在口服葡萄糖耐量試驗過程中用葡萄糖給藥后血糖濃度升高或出現(xiàn)高血糖。持久或不受控制的高血糖癥關(guān)系到發(fā)病率和死亡率升高并過早。經(jīng)常異常的葡萄糖體內(nèi)平衡直接且間接地與脂質(zhì)、脂蛋白和載脂蛋白的代謝及其它的代謝和血液動力疾病有關(guān)。因此，2型糖尿病患者更容易患大血管和微血管并發(fā)癥，包括冠心病、中風(fēng)、周圍血管疾病、高血壓、腎病、神經(jīng)病和視網(wǎng)膜病。因此，對葡萄糖體內(nèi)平衡、脂類代謝和高血壓的治療控制在糖尿病臨床管理和治療中極其重要。
糖尿病有兩種公認(rèn)的形式。在1型或胰島素依賴型糖尿病(IDDM)中，患者幾乎或完全不產(chǎn)生胰島素，而胰島素是調(diào)節(jié)葡萄糖利用的激素。在2型或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)中，患者的血漿胰島素水平通常與非糖尿病受試者相同或更高。這些患者對胰島素在主要的胰島素敏感組織(即肌肉、肝和脂肪組織)中對葡萄糖和脂類代謝的激發(fā)作用產(chǎn)生抵抗。而且，血漿胰島素水平雖然升高，卻不足以克服明顯的胰島素抵抗。
胰島素抵抗并非主要由胰島素受體數(shù)量減少引起，還由于尚未了解的后胰島素受體結(jié)合缺陷(post-insulin receptor binding defect)而引起。這種對胰島素反應(yīng)性的抵抗導(dǎo)致肌肉中葡萄糖吸收、氧化和儲存的胰島素活性不足，并導(dǎo)致脂肪組織內(nèi)脂解的胰島素阻抑(repression)和肝臟內(nèi)葡萄糖生成和分泌的胰島素阻抑不足。
2型糖尿病的有效治療多年來沒有實質(zhì)性改變，它們具有公認(rèn)的局限性。盡管體育鍛煉和降低飲食中卡路里的攝入會明顯改善糖尿病狀況，但是由于長期確立的缺乏運動的生活方式和過量食物(尤其是含大量飽和脂肪的食物)的消耗，這種治療的依從性很差。通過用刺激胰β-細(xì)胞分泌更多胰島素的磺酰脲(例如甲苯磺丁脲(tolbutamide)和格列甲嗪(glipizide))或meglitinide給藥，和/或在磺酰脲或meglitinide變無效時注射胰島素來提高血漿胰島素水平，可以使胰島素濃度足夠高以刺激非常抵抗胰島素的組織。然而，用胰島素或胰島素促分泌素(磺酰脲或meglitinide)給藥可以導(dǎo)致危險的低血糖濃度，并且可能由于血漿胰島素水平更高而導(dǎo)致胰島素抵抗的水平增高。雙胍(biguanide)提高了胰島素敏感性，從而在一定程度上校正了高血糖。然而，苯乙雙胍和二甲雙胍這兩種雙胍可以引發(fā)乳酸性酸中毒和惡心/腹瀉。二甲雙胍比苯乙雙胍副作用小，經(jīng)常作為處方用于2型糖尿病的治療。
格列酮(glitazones)(即(5-芐基噻唑烷-2，4-二酮)是近來描述的一類可以改善2型糖尿病許多癥狀的化合物。在若干患有2型糖尿病的動物模型中，這些試劑充分提高了肌肉、肝臟和脂肪組織中的胰島素敏感性，從而在不會發(fā)生低血糖的情況下部分或完全地校正升高的血糖濃度。目前市場上的格列酮是過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)(主要是PPAR-γ亞型)的激動劑。PPPAR-γ激動(agonism)通常被認(rèn)為是使用格列酮時觀察到的胰島素敏化作用改善的原因。正在試驗用于治療2型糖尿病的更新型的PPAR激動劑是α-、γ-或δ-亞型或其組合的激動劑，它們在許多情況下在化學(xué)上與格列酮不同(即，它們不是噻唑烷二酮)。使用某些格列酮如troglitazone會產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用(如肝中毒)。
治療疾病的其它方法仍然在研究中。近來提出或仍在開發(fā)的新型生物方法包括用α-葡糖苷酶抑制劑(如阿卡波糖)和蛋白酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-1B)抑制劑進行治療。
可以用于治療糖尿病，特別是2型糖尿病的藥物二肽基肽酶-IV(DPP-IV)酶抑制劑化合物也正在研究當(dāng)中。例如，參見WO-A-97/40832、WO-A-98/19998、WO-A-03/180和WO-A-03/181。DPP-IV抑制劑在2型糖尿病的治療中的有用性是基于下述事實——DPP-IV在活體內(nèi)容易使胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和腸抑胃肽(GIP)失活。GLP-1和GIP是消耗食物時產(chǎn)生的腸促胰島素。腸促胰島素刺激胰島素的產(chǎn)生。對DPP-IV的抑制降低了腸促胰島素的失活，這反過來提高了腸促胰島素通過胰腺刺激胰島素產(chǎn)生的效率。因此，DPP-IV抑制提高了血清胰島素濃度。有利地，由于身體僅在消耗食物時生成腸促胰島素，DPP-IV抑制被認(rèn)為不會在不適當(dāng)?shù)臅r間(例如兩餐之間)提高胰島素含量，在不適當(dāng)?shù)臅r間提高胰島素含量可以導(dǎo)致血糖過低(低血糖)。因此，DPP-IV抑制被認(rèn)為可以在不提高低血糖風(fēng)險(這是與使用胰島素促分泌素有關(guān)的危險副作用)的情況下增加胰島素。
如本申請其它地方所述，DPP-IV抑制劑還可以具有其它治療效用。迄今為止尚未充分研究DPP-IV抑制劑，尤其是用于糖尿病以外的效用。需要新型的化合物，以尋找治療糖尿病和其它可能疾病及癥狀用的改進的DDP-IV抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是提供一類新型的DPP-IV抑制劑，其可以有效地治療2型糖尿病和其它DPP-IV調(diào)節(jié)的疾病。
因此，本發(fā)明提供如權(quán)利要求中所定義的分子式(I)的新型化合物。
優(yōu)選地，本發(fā)明提供分子式(I)的新型化合物或其藥物可接受鹽 其中，Z選自苯基；萘基C3-7環(huán)烷基；雜環(huán)；和雜雙環(huán)；其中Z任選地被一個或互相獨立的多個下列基團取代鹵素；CN；OH；＝O，此處環(huán)至少部分飽和；C1-6烷基，其任選地被一個或多個F取代；和O-C1-6烷基，其任選地被一個或多個F取代；R1、R2、R4、R5互相獨立地選自H；F；OH；C1-6烷基，其任選地被一個或多個F取代；和O-C1-6烷基，其任選地被一個或多個F取代；和/或R1和R2任選地一起形成C3-7環(huán)烷基，其任選地被一個或多個F取代；和/或R2和R3任選地一起形成C3-7環(huán)烷基，其任選地被一個或多個F取代；和/或R3和R4任選地一起形成C3-7環(huán)烷基，其任選地被一個或多個F取代；和/或R4和R5任選地一起形成C3-7環(huán)烷基，其任選地被一個或多個F取代；R3為H或C1-6烷基；X選自H；F；和C1-6烷基，其任選地被一個或多個F取代；
n為0、1或2；A1、A2互相獨立地選自H；鹵素；C1-6烷基，其任選地被一個或多個F取代；和R6；條件是A1和A2中的一個是R6；R6為-C(R7R8)-Y-T；R7、R8互相獨立地選自H；F；和C1-6烷基，其任選地被一個或多個F取代；和/或R7和R8任選地一起形成C3-7環(huán)烷基，其任選地被一個或多個F取代；Y選自-O-；-C1-6烷基-O-；-N(R9)-；-C1-6烷基-N-(R9)-；-S-；-C1-6烷基-S-；-S(O)-；-C1-6烷基-S(O)-；-S(O)2-；和-C1-6烷基-S(O)2-；其中各C1-6烷基任選地被一個或多個F取代；R9、T互相獨立地為T1-T2或T2；
T1選自-C1-6烷基-；-C1-6烷基-O-；-C1-6烷基-N(R10)-；-C(O)-；-C(O)-C1-6烷基-；-C(O)-C1-6烷基-O-；-C(O)-C1-6烷基-N(R10)-；-C(O)O-；-C(O)O-C1-6烷基-；-C(O)O-C1-6烷基-O-；-C(O)O-C1-6烷基-N(R10)-；-C(O)N(R10)-；-C(O)N(R10)-C1-6烷基-；-C(O)N(R10)-C1-6烷基-O-；-C(O)N(R10)-C1-6烷基-N(R11)-；-S(O)2-；-S(O)2-C1-6烷基-；-S(O)2-C1-6烷基-O-；和-S(O)2-C1-6烷基-N(R10)-；其中各C1-6烷基任選地被一個或多個F取代；R10、R11互相獨立地為H或C1-6烷基，其任選地被一個或多個F取代；T2選自H；苯基；萘基；其中苯基和萘基任選地被一個，或互相獨立地被多個下列基團取代
鹵素；CN；R12；COOH；OH；C(O)NH2；S(O)2NH2；COOT3；OT3；C(O)NHT3；S(O)2NHT3；或T3；C3-7環(huán)烷基；雜環(huán)；和雜雙環(huán)；其中C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)和雜雙環(huán)任選地被一個，或互相獨立地被多個下列基團取代鹵素；CN；R13；OH；＝O，此處環(huán)至少部分飽和；NH2；COOH；C(O)NH2；S(O)2NH2；COOT3；OT3；C(O)NHT3；S(O)2NHT3；NHT3；或
T3；R12選自C1-6烷基；O-C1-6烷基；COO-C1-6烷基；OC(O)-C1-6烷基；C(O)N(R15)-C1-6烷基；S(O)2N(R17)-C1-6烷基；S(O)-C1-6烷基；S(O)2-C1-6烷基；和N(R18)S(O)2-C1-6烷基；其中各C1-6烷基任選被一個，或互相獨立地被多個F、COOR19、C(O)N(R20R21)、S(O)2N(R22R23)、OR24、N(R25R26)、T3、O-T3或N(R27)-T3取代；R13選自C1-6烷基；O-C1-6烷基；N(R14)-C1-6烷基；COO-C1-6烷基；OC(O)-C1-6烷基；C(O)N(R15)-C1-6烷基；N(R16)-C(O)-C1-6烷基；S(O)2N(R17)-C1-6烷基；S(O)-C1-6烷基；S(O)2-C1-6烷基；和N(R18)S(O)2-C1-6烷基；其中各C1-6烷基任選地被一個，或互相獨立地被多個F、COOR19、C(O)N(R20R21)、S(O)2N(R22R23)、OR24、N(R25R26)、T3、O-T3或N(R27)-T3取代；
R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27互相獨立地為H或C1-6烷基；T3選自苯基；萘基；其中苯基和萘基任選地被一個，或互相獨立地被多個下列基團取代鹵素；CN；COOH；OH；C(O)NH2；S(O)2NH2；C1-6烷基；O-C1-6烷基；COO-C1-6烷基；OC(O)-C1-6烷基；C(O)N(R28)-C1-6烷基；S(O)2N(R29)-C1-6烷基；S(O)2-C1-6烷基；或N(R30)S(O)2-C1-6烷基；雜環(huán)；雜雙環(huán)；和C3-7環(huán)烷基；其中C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)和雜雙環(huán)任選地被一個，或互相獨立地被多個下列基團取代鹵素；CN；OH；
＝O，此處環(huán)至少部分飽和；NH2；COOH；C(O)NH2；S(O)2NH2；C1-6烷基；O-C1-6烷基；N(R31)-C1-6烷基；COO-C1-6烷基；OC(O)-C1-6烷基；C(O)N(R32)-C1-6烷基；N(R33)-C(O)-C1-6烷基；S(O)2N(R34)-C1-6烷基；S(O)2-C1-6烷基；或-N(R35)S(O)2-C1-6烷基。
本發(fā)明使用的術(shù)語含義如下“烷基”是指可以含有雙鍵或叁鍵的直鏈或支鏈的碳鏈。通常，優(yōu)選地，烷基不含雙鍵或叁鍵?！癈1-6烷基”是指具有1-6個碳原子的烷基鏈，例如甲基、乙基、-CH＝CH2、-C≡CH、正丙基、異丙基、-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH2、正丁基、異丁基、-CH＝CH-CH2-CH3、-CH＝CH-CH＝CH2、仲丁基、叔丁基、正戊烷、正己烷，或者在當(dāng)中，例如，-CH2-、-CH2-CH2、-CH＝CH-、-CH(CH3)-、-C(CH2)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-CH(CH3)2-。C1-6烷基碳的每個氫都可以被取代基取代。
“C3-7環(huán)烷基”是指具有3-7個碳原子的環(huán)烷基鏈，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基。環(huán)烷基碳的每個氫都可以被取代基取代。
“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。通常，鹵素優(yōu)選為氟或氯。
“雜環(huán)”是指可以含有至多最大數(shù)目雙鍵的環(huán)戊烷、環(huán)己烷或環(huán)庚烷環(huán)(完全飽和、部分不飽和或不飽和的芳香環(huán)或非芳香環(huán))，其中至少一個碳原子、至多4個碳原子被選自硫(包括-S(O)-、-S(O)2-)、氧和氮(包括＝N(O)-)的雜原子代替，并且其中的環(huán)經(jīng)由碳或氮原子與分子的剩余部分連接。雜環(huán)的例子有呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、咪唑、咪唑啉、吡唑、吡唑啉、噁唑、噁唑啉、異噁唑、異噁唑啉、噻唑、噻唑啉、異噻唑、異噻唑啉、噻二唑、二氫噻二唑、四氫呋喃、四氫噻吩、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、噁唑烷、異噁唑烷、噻唑烷、異噻唑烷、噻二唑烷(thiadiazolidine)、環(huán)丁砜、吡喃、二氫吡喃、四氫吡喃、咪唑烷、吡啶、噠嗪、吡嗪、嘧啶、哌嗪、哌啶、嗎啉、四唑、三唑、三唑烷、四唑烷、氮雜(azepine)或高哌嗪(homopiperazine)。
“雜雙環(huán)”是指與苯基或其它雜環(huán)縮合形成雙環(huán)體系的雜環(huán)?！翱s合”形成雙環(huán)是指兩個環(huán)通過共享兩個環(huán)原子而互相連接。雜雙環(huán)的例子有吲哚、二氫吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并咪唑、苯并咪唑啉、喹啉、喹唑啉、二氫喹唑啉、二氫喹啉、異喹啉、四氫異喹啉、二氫異喹啉、苯并氮雜(benzazepine)、嘌呤或蝶啶。
本發(fā)明化合物優(yōu)選的立體化學(xué)如結(jié)構(gòu)式(Ia)所示 優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式(I)或(Ia)的化合物是其中所含的一個或多個殘基具有下文所述含義的化合物，優(yōu)選取代基定義的所有組合均是本發(fā)明的主題。對于所有優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式(I)或(Ia)的化合物，本發(fā)明還包括所有的互變異構(gòu)和立體異構(gòu)形式及其任意比例的混合物，以及它們的藥物可接受鹽。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，結(jié)構(gòu)式(I)或(Ia)中的取代基R1-R5、Z、X、n、A1和A2互相獨立地具有下列含義。因此，取代基R1-R5、Z、X、n、A1和A2中的一個或多個可以具有下述優(yōu)選的和更優(yōu)選的含義。
Z優(yōu)選為苯基或雜環(huán)，并且Z任選地互相獨立地被1、2或3個，更優(yōu)選為至多2或3個Cl、F、CN、CH3或OCH3取代。在一個實施方式中，Z被至多3個F取代。
優(yōu)選地，R1、R2、R4、R5互相獨立地選自H、F、OH、CH3、OCH3。
R3優(yōu)選為H。
X優(yōu)選為H、F或CH3。
優(yōu)選地，n為1。在其它實施方式中，n為0或2。
優(yōu)選地，A1為R6，A2為H、F或CH3。在這種情況下，n優(yōu)選為1或2。在其它實施方式中，具體地，當(dāng)n為0或2時，A2優(yōu)選為R6。在這種情況下，A2優(yōu)選為H、F或CH3。
R6優(yōu)選為-CH2-Y-T。
Y優(yōu)選為-O-、-N(R9)-或-S(O)2-，更優(yōu)選為-O-或-N(R9)-。
優(yōu)選地，R9選自H、CH3、COOH、COOCH3、C(O)NH2、C(O)N(CH3)2和S(O)2CH3，更優(yōu)選為H、CH3，最優(yōu)選為H。
優(yōu)選地，T是T1-T2或T2，其中T1選自-CH2-；-C(O)-；-C(O)-CH2-；-C(O)O-；-C(O)O-CH2-；-C(O)NH-；-C(O)NH-CH2-；-S(O)2-；和-S(O)2-CH2-。
更優(yōu)選地，T1選自-C(O)-、-CH2-、-S(O)2-和-C(O)NH-。
優(yōu)選地，T為T1-T2。在這種情況下，T1-T2優(yōu)選為下述基團。
在一個實施方式中，T1-T2優(yōu)選為CH2-苯基，其中苯基可以被1-3個，優(yōu)選為1或2個選自鹵素、CN、O-C1-4烷基、C1-4烷基或S(O)2CH3，優(yōu)選為F、Cl、O-Me、Me或S(O)2CH3的取代基取代。
在一個實施方式中，T1-T2優(yōu)選為CH2-C3-7環(huán)烷基，更優(yōu)選為環(huán)丙基或環(huán)丁基，更優(yōu)選為環(huán)丙基，其中環(huán)烷基可以被1或2個，優(yōu)選為1個鹵素、CN、OH、NH2、COOH、C(O)NH2或S(O)2NH2，更優(yōu)選為COOH或C(O)NH2取代。
在一個實施方式中，T1-T2優(yōu)選為C1-4烷基，優(yōu)選為甲基、乙基或丙基，最優(yōu)選為甲基。
在一個實施方式中，T1-T2優(yōu)選為C(O)-苯基，其中苯基可以被1-3個，優(yōu)選為1或2個選自鹵素、CN、O-C1-4烷基、C1-4烷基或S(O)2CH3，優(yōu)選為F、Cl、O-Me、Me或S(O)2CH3的取代基取代。
在一個實施方式中，T1-T2優(yōu)選為C(O)-C3-7環(huán)烷基，更優(yōu)選為環(huán)丙基或環(huán)丁基，更優(yōu)選為環(huán)丙基，其中環(huán)烷基可以被1-3個，優(yōu)選為1或2個選自鹵素、CN、O-C1-4烷基、C1-4烷基的取代基取代，其中烷基可以進一步被1至3個F取代；更優(yōu)選地，環(huán)烷基可以被1個被1至3個F取代的C1-4烷基取代。
在一個實施方式中，T1-T2優(yōu)選為C(O)-雜環(huán)，其中雜環(huán)可以被1-3個，優(yōu)選為1或2個選自鹵素、CN、O-C1-4烷基、C1-4烷基或S(O)2CH3的取代基取代；優(yōu)選地，雜環(huán)是芳香性的，更優(yōu)選含有1或2個選自N和O，最優(yōu)選為N的雜原子。
在一個實施方式中，T1-T2優(yōu)選為S(O)2-苯基，其中苯基可以被1-3個，優(yōu)選為1或2個選自鹵素、CN、O-C1-4烷基、C1-4烷基或S(O)2CH3，優(yōu)選為F、Cl、O-Me、Me或S(O)2CH3的取代基取代。
在一個實施方式中，T1-T2優(yōu)選為S(O)2-C3-7環(huán)烷基，更優(yōu)選為環(huán)丙基或環(huán)丁基，更優(yōu)選為環(huán)丙基，其中環(huán)烷基可以被1-3個，優(yōu)選為1或2個選自鹵素、CN、O-C1-4烷基、C1-4烷基的取代基取代，其中烷基可以進一步被1至3個F取代；更優(yōu)選地，環(huán)烷基可以被1個被1至3個F取代的C1-4烷基取代。
在一個實施方式中，T1-T2優(yōu)選為S(O)2-C1-4烷基，優(yōu)選為S(O)2CH3。
在一個實施方式中，T1-T2優(yōu)選為C(O)-NH-苯基，其中苯基可以被1-3個，優(yōu)選為1或2個選自鹵素、CN、O-C1-4烷基、C1-4烷基或S(O)2CH3的取代基取代。
當(dāng)T為T2時，其優(yōu)選為如下文所述的基團。
在一個實施方式中，T2優(yōu)選為H。
在一個實施方式中，T2優(yōu)選為苯基，其中苯基可以被1-3個，優(yōu)選為1或2個選自鹵素、CN、O-C1-4烷基、C1-4烷基或S(O)2CH3，優(yōu)選為F、Cl、O-Me、Me或S(O)2CH3的取代基取代。
在一個實施方式中，T2優(yōu)選為雜環(huán)，其中雜環(huán)可以被1-3個，優(yōu)選為1或2個選自鹵素、CN、苯基、雜環(huán)、O-C1-4烷基、C1-4烷基或S(O)2CH3的取代基取代；優(yōu)選地，雜環(huán)是芳香性的，更優(yōu)選含有1、2或3個選自N和O，最優(yōu)選為N的雜原子取代。當(dāng)雜環(huán)被苯基或雜環(huán)取代時，雜環(huán)優(yōu)選是芳香性的，更優(yōu)選含有1、2或3個選自N和O，最優(yōu)選為N的雜原子，并且苯基或雜環(huán)可以進一步被1或2個F或S(O)2CH3取代。
在一個實施方式中，T2優(yōu)選為CF3。
T2優(yōu)選為苯基或雜環(huán)。
優(yōu)選地，R6為-CH2-N(R36)-T，其中R36為H、S(O)2CH3或S(O)2-C3-7環(huán)烷基，最優(yōu)選為H。
在其它實施方式中，R6為-CH2-O-T。
在Y含有基團R9的情況下，優(yōu)選下列實施方式當(dāng)R9為T1-T2并代表-C1-6烷基，并且T為T1-T2并代表-C1-6烷基時，R9和T可以一起形成含有1個N的3至7元環(huán)基團，優(yōu)選為5或6元環(huán)基團。
其中某些或全部上述基團具有優(yōu)選或更優(yōu)選的含義的結(jié)構(gòu)式(I)或(Ia)的化合物也是本發(fā)明的對象。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的優(yōu)選實施方式如結(jié)構(gòu)式(IIa)至(IIi)所示。


另外優(yōu)選下列化合物





此外，本發(fā)明提供上文所述的本發(fā)明化合物的前藥化合物。
“前藥化合物”是指通過在活體內(nèi)在生理條件下與酶、胃酸或類似物反應(yīng)(例如通過氧化、還原、水解或類似作用發(fā)生反應(yīng)，均為在酶的作用下進行)而轉(zhuǎn)化成根據(jù)本發(fā)明的化合物的衍生物。前藥的例子有下列化合物——其中本發(fā)明化合物中的氨基被?；⑼榛蛄姿峄?，形成例如二十烷酰(eicosanoyl)氨基、丙氨酰氨基、新戊酰氧基甲基氨基，或者其中的羥基被?；?、烷基化或磷酸化或轉(zhuǎn)化成硼酸鹽，例如乙酰氧基、棕櫚酰氧基、新戊酰氧基、琥珀酰氧基、富馬酰氧基、丙氨酰氧基，或者其中的羧基被酯化或酰胺化。這些化合物可以根據(jù)公知的方法由本發(fā)明的化合物制造。
結(jié)構(gòu)式(I)或(Ia)的化合物的代謝產(chǎn)物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
當(dāng)通式(I)或(Ia)的化合物或它們的前藥可以產(chǎn)生互變異構(gòu)(例如酮-烯醇互變異構(gòu))時，則單獨要求保護每種形式(例如酮和烯醇形式)，并以任意比例的混合物一起要求保護。這一點同樣適用于立體異構(gòu)體，例如對映異構(gòu)體、順/反異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體和類似物。如果需要的話，可以通過本領(lǐng)域公知的方法(如液相色譜法)分離出異構(gòu)體。這一點同樣適用于使用諸如手性固定相分離對映異構(gòu)體。此外，可以通過將其轉(zhuǎn)化為非對映異構(gòu)體而分離對映異構(gòu)體，即，將對映異構(gòu)體與對映異構(gòu)純的輔助化合物偶聯(lián)，隨后分離生成的非對映異構(gòu)體并切去助劑殘基。另外可選地，可以使用光學(xué)純的起始物質(zhì)由立體選擇性合成獲得結(jié)構(gòu)式(I)或(Ia)的化合物的任意對映異構(gòu)體。
在結(jié)構(gòu)式(I)或(Ia)的化合物含有一個或多個酸性或堿性基團的情況下，本發(fā)明還包括它們相應(yīng)的藥物可接受鹽或毒性可接受鹽，特別是它們的藥物可接受鹽。
因此，含有酸性基團的結(jié)構(gòu)式(I)或(Ia)的化合物可以存在于這些基團上，并可以根據(jù)本發(fā)明作為，例如，堿金屬鹽、堿土金屬鹽或銨鹽使用。這些鹽更確切的例子包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或與氨或有機胺(例如，乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸)形成的鹽。含有一個或多個堿性基團(即可以質(zhì)子化的基團)的結(jié)構(gòu)式(I)或(Ia)的化合物的存在形式可以是與無機酸或有機酸形成的加成鹽，并可以根據(jù)本發(fā)明以這種形式得以使用。合適的酸的例子包括氯化氫、溴化氫、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水楊酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗壞血酸、異煙酸、檸檬酸、己二酸和其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的酸。如果結(jié)構(gòu)式(I)或(Ia)的化合物在分子內(nèi)同時含有酸性基團和堿性基團，則除上述鹽的形式之外，本發(fā)明還包括內(nèi)鹽或內(nèi)銨鹽(兩性離子)。根據(jù)結(jié)構(gòu)式(I)或(Ia)的各種鹽可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法獲得，例如，使這些化合物與有機或無機的酸或堿在溶劑或分散劑中接觸，或與其它鹽的進行陰離子交換或陽離子交換。本發(fā)明還包括所有由于生理相容性低而不直接適用于藥物，但是可以用作諸如化學(xué)反應(yīng)中間體或制備藥物可接受鹽用中間體的結(jié)構(gòu)式(I)或(Ia)的化合物。
本發(fā)明提供作為DPP-IV抑制劑的通式(I)或(Ia)的化合物或它們的前藥。DPP-IV是具有多種生物功能的細(xì)胞表面蛋白。它具有廣泛的組織分布(腸、腎、肝、胰、胎盤、胸腺、脾、上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮、淋巴和骨髓細(xì)胞、血清)和迥異的組織和細(xì)胞型表達量。DPP-IV與T細(xì)胞活化標(biāo)記CD26相同，其可以在體外切割多種免疫調(diào)節(jié)、內(nèi)分泌和神經(jīng)肽。這種肽酶可能在多種疾病過程中產(chǎn)生作用。
WO-A-03/181的“Utilities”段落中更詳細(xì)地描述了DPP-IV相關(guān)的疾病，在此將其并入作為參考。
因此，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式(I)或(Ia)的化合物或它們的前藥或其藥物可接受鹽以用作藥物。
此外，本發(fā)明提供用結(jié)構(gòu)式(I)或(Ia)的化合物或它們的前藥或其藥物可接受鹽制造治療或預(yù)防下述疾病用的藥劑的用途非胰島素依賴型(II型)糖尿??；高血糖；肥胖；胰島素抵抗；血脂異常(lipiddisorders)；脂代謝異常(dyslipidemia)；高血脂；高甘油三酯血癥；高膽固醇血癥(hypercholestrerolemia)；低HDL；高LDL；動脈粥樣硬化；生長激素缺乏；與免疫反應(yīng)有關(guān)的疾病；HIV感染；中性粒細(xì)胞減少癥；神經(jīng)元異常(neuronal disorders)；焦慮癥；抑郁癥；腫瘤轉(zhuǎn)移；良性前列腺肥大；牙齦炎；高血壓；骨質(zhì)疏松；與精子活力有關(guān)的疾??；低葡糖耐量；胰島素抵抗；胰島素休克療法(ist)后遺癥；血管再狹窄；腸易激綜合征；炎癥性腸病；包括克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎；其它炎癥；胰腺炎；腹部肥胖；神經(jīng)退行性疾??；視網(wǎng)膜病；腎??；神經(jīng)?。籜綜合癥；卵巢雄激素過多癥(多囊卵巢綜合征)n型糖尿??；或生長激素缺乏。優(yōu)選非胰島素依賴型(II型)糖尿病和肥胖癥。
本發(fā)明提供包括結(jié)構(gòu)式(I)或(Ia)的化合物或其前藥化合物或其藥物可接受鹽活性成分與藥物可接受載體的藥物組合物。
“藥物組合物”是指一種或多種活性成分，和一種或多種構(gòu)成載體的惰性成分，以及直接或間接地由這些成分中的任意兩種或多種地結(jié)合、絡(luò)合或聚集，或由一種或多種成分的分解，或由一種或多種成分的其它類型反應(yīng)或相互作用產(chǎn)生的任何產(chǎn)物。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括將本發(fā)明的化合物與藥物可接受載體混合制成的任何組合物。
本發(fā)明的藥物組合物可以另外包括一種或多種其它化合物作為活性成分，如一種或多種其它結(jié)構(gòu)式(I)或(Ia)的化合物、或前藥化合物或其它DPP-IV抑制劑。
WO-A-03/181的“Combination Therapy”段落中公開了其它活性成分，在此將其并入作為參考。
因此，其它活性成分可以是胰島素敏化劑；PPAR激動劑；雙胍；蛋白酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-1B)抑制劑；胰島素和胰島素模擬物(mimetic)；磺酰脲和其它胰島素促分泌素；α-葡糖苷酶抑制劑；胰高血糖素受體拮抗劑；GLP-1、GLP-1模擬物和GLP-1受體激動劑；GIP、GIP模擬物和GIP受體激動劑；PACAP、PACAP模擬物和PACAP受體3激動劑；脫膽甾醇藥；HMG-CoA還原酶抑制劑；螯合劑；煙醇；煙酸或其鹽；PPARa激動劑；PPARoly雙重激動劑；膽固醇吸收抑制劑；?；鵆oA膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；抗氧化劑；PPARo激動劑；抗肥胖化合物；回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運體抑制劑；或消炎劑，或者這些活性化合物的藥物可接受鹽。
術(shù)語“藥物可接受鹽”是指由藥物可接受的無毒堿或酸(包括無機的堿或酸和有機的堿或酸)制成的鹽。
組合物包括適于口服、直腸給藥、局部給藥、腸道外給藥(包括皮下、肌肉內(nèi)和靜脈內(nèi))、經(jīng)眼(眼部)給藥、肺部給藥(鼻腔或口腔吸入)或鼻部給藥的組合物，盡管在任何給定的情況下最合適的途徑取決于待治療癥狀的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及活性成分的性質(zhì)。它們可以方便地以單位劑形存在，可以通過制藥領(lǐng)域公知的方法制備。
在實際應(yīng)用中，可以根據(jù)傳統(tǒng)的藥物混合技術(shù)將結(jié)構(gòu)式(I)或(Ia)的化合物作為活性成分與藥物載體混合在密切混合物中。取決于給藥所需的制劑形式，例如口服或腸道外(包括靜脈內(nèi))給藥，載體可以采取多種形式。制備口服劑型的組合物時，可以使用任何常用的藥物介質(zhì)，例如，在口服液體制劑(例如懸液、酏劑和溶液)的情況下，如水、乙二醇、油、醇、增香劑、防腐劑、著色劑和類似物；或者在口服固體制劑(例如粉末、硬膠囊和軟膠囊和藥片)的情況下，載體例如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑和類似物，固體口服制劑優(yōu)于液體制劑。
由于它們易于給藥，藥片和膠囊代表最有利的口服單位劑型，在這種情況下，顯然使用固體藥物載體。如果需要的話，藥片可以通過標(biāo)準(zhǔn)水性或非水性技術(shù)涂布。這種組合物和制劑應(yīng)該含有至少0.1％的活性化合物。這些組合物中的活性化合物百分含量當(dāng)然可以改變，其可以方便地在單位劑型重量的約2wt％至約60wt％之間改變?；钚曰衔镌谶@種治療有效組合物中的量使得人們能夠獲得有效的劑量。活性化合物還可以例如液滴或噴霧的形式鼻內(nèi)給藥。
藥片、藥丸、膠囊和類似物還可以含有粘合劑，例如黃耆樹膠、阿拉伯樹膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑，例如磷酸氫鈣；崩解劑，例如玉米淀粉、土豆淀粉、海藻酸；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；和甜味劑，例如蔗糖、乳糖或糖精。單位劑型為膠囊時，除上述類型的物質(zhì)之外，其可以含有液體載體，例如脂肪油。
可以存在多種其它物質(zhì)作為涂層，或者改變劑量單位的物理形式。例如，可以用蟲膠、糖或二者涂布藥片。除活性成分之外，糖漿或酏劑還可以含有蔗糖作為增甜劑，含有對羥基苯甲酸甲酯和丙酯作為防腐蝕，含有染料和調(diào)味品，如櫻桃或橙子香料。
結(jié)構(gòu)式(I)或(Ia)的化合物還可以經(jīng)腸胃外給藥。這些活性化合物的溶液或懸液可以在適當(dāng)混有表面活性劑如羥丙基纖維素的水中制備。還可以在甘油、液體聚乙二醇及其在油中的混合物中制備分散體。在通常的儲存和使用條件下，這些制劑含有防腐劑以防止微生物生長。
適合注射用的藥物形式包括無菌水溶液或分散體和用于即時制備無菌注射溶液或分散體的無菌粉末。在所有情況下，該形式必須是無菌的，并且必須在一定程度上可以流動以易于注射。它在制造和儲存條件下必須是穩(wěn)定的，并且必須防止細(xì)菌和真菌之類的微生物的污染作用。載體可以是含諸如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、其適當(dāng)混合物和植物油的溶劑或分散介質(zhì)?？梢允褂萌魏魏线m的給藥途徑為哺乳動物，尤其是人類提供有效劑量的本發(fā)明的化合物。例如，可以采用口服、直腸、局部、腸胃外、眼部、肺部、鼻部和類似方式。劑型包括藥片、錠劑、分散體、懸液、溶液、膠囊、乳膏、油膏、氣溶膠和類似劑型。優(yōu)選地，結(jié)構(gòu)式(I)或(Ia)的化合物通過口服給藥。
所用活性成分的有效劑量可以根據(jù)采用的具體化合物、給藥方式、待治療的癥狀和待治療癥狀的嚴(yán)重程度而變化。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易確定該劑量。
當(dāng)糖尿病和/或高血糖或高甘油三酯血癥或其它疾病需要用結(jié)構(gòu)式I的化合物治療或預(yù)防時，當(dāng)以每千克動物體重約0.1mg至約100mg的日劑量，優(yōu)選為單次或一天分成2至6次的日劑量，或者以緩釋形式用本發(fā)明的化合物給藥時，通?？梢垣@得令人滿意的效果。對于多數(shù)大型哺乳動物，總的日劑量為約1.0mg至約1000mg，優(yōu)選為約1mg至約50mg。在70千克成年人的情況下，總的日劑量通常為約7mg至約350mg?？梢詫υ搫┝糠梅右哉{(diào)節(jié)以提供最佳治療反應(yīng)。
可以使用標(biāo)準(zhǔn)的肽偶聯(lián)條件從β-氨基酸中間體(如結(jié)構(gòu)式(IV)的中間體)和取代胺中間體(如結(jié)構(gòu)式(III)的中間體)制備本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式(I)的化合物。下列示意圖說明了這些中間體的制備。
本申請中出現(xiàn)的一些縮寫如下。
縮寫名稱bs寬單峰bm寬多重峰Boc(或BOC)叔丁氧羰基CDI N，N-羰基二咪唑
DCE 1，2-二氯乙烷DCM 二氯甲烷DIEA 二異丙基乙胺DMF N，N-二甲基甲酰胺EDC 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽Et3N三乙胺Fmoc 9-芴基甲氧基羰基HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽HCl 氯化氫HOBt 1-羥基苯并三唑HPLC 高效液相色譜法M.P. 熔點NMR 核磁共振PG保護基rt保留時間tBuOH叔丁醇TFA 三氟乙酸TLC 薄層色譜法可用的起始物質(zhì)可以是具有結(jié)構(gòu)式(III)的胺。
它們可以通過商業(yè)途徑購自諸如Acros、Astatech、Array、Sigma-Aldrich、Fluka、ABCR，或者由本領(lǐng)域技術(shù)人員合成。它們的合成可以用適當(dāng)官能團化的起始物質(zhì)采用含有氨基和羧基、磺?；虍惽杷狨ス倌軋F的化合物之間的常見反應(yīng)進行。還可以采用含有適當(dāng)離去基團的化合物(如鹵化物、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽)與親核試劑(如胺)之間的親核取代反應(yīng)。不同官能團(如酯、醇、酰胺、腈、疊氮化物)的轉(zhuǎn)化可以合成一些中間體或最終化合物。
示意圖A-G概括了下述一些化合物的合成通法。除非示意圖中另外指出，變量的含義與上文所述相同。
示意圖A 示意圖B 示意圖C 示意圖D
示意圖E 示意圖F 示意圖G 具有結(jié)構(gòu)式(IV)的對映異構(gòu)純β-氨基酸可以是市售的，在文獻中已知的，或者可以方便地使用已經(jīng)公開并綜述于例如Cole，Tetrahedron，32，9517(1994)；Juaristi等人，Aldrichimica Acta，27，3，1994或Juaristi，Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids，Ed.Wiley-VCH，New York，1997的方法中的一種進行合成。
具體地，可以通過如專利申請WO 2004069162、WO 2004064778、WO 2004037169、WO 2004032836和文章JACS，126，3048(2004)和JACS，126，9918(2004)報道的多種方法合成3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸。
除非另行說明，所有的非水相反應(yīng)均在氬氣氣氛下用商業(yè)無水溶劑進行。使用采用Merck silica gel 60(230-400目)的快速柱色譜法或者采用Reprosil-Pur ODS3，5μm，20×125mm的柱子并具ShimadzuLC8A-Pump和SPD-10Avp UV/Vis二極管陣列檢測器的反相制備HPLC來提純化合物。使用d6-二甲亞砜作為溶劑，在Varian VXR-S(1H-NMR用300MHz)上記錄1H-NMR譜圖；化學(xué)位移記為ppm，其為相對于四甲基硅烷。使用Reprosil-Pur ODS3，5μm，1×60mm的柱子，乙腈在水(0.1％TFA)中的線性梯度為5％至95％，以250μm/分鐘的流速進行分析LC/MS；保留時間的單位是分鐘。方法是(I)在帶有SPD-M10Avp UV/Vis二極管陣列檢測器和QP2010 MS-檢測器的LC10Advp-Pump(Shimadzu)上以ESI+模式運行，在214、254和275nm處進行UV-檢測，10分鐘，線性梯度；(II)同上，5分鐘，線性梯度；(III)在帶有SPD-10Avp雙波長UV-檢測器和QP2010 MS-檢測器的LC10Advp-Pump(Shimadzu)上以ESI+模式運行，在214和254nm處進行UV-檢測，10分鐘，線性梯度；(IV)同上，5分鐘，線性梯度；(V)在帶有SPD-M10Avp UV/Vis二極管陣列檢測器和QP2010 MS-檢測器的LC10Advp-Pump(Shimadzu)上以ESI+模式運行，在214、254和275nm處進行UV-檢測，乙腈在水(0.1％TFA或甲酸)中的線性梯度不同于5％至95％。在這種情況下，數(shù)據(jù)記錄如下LC/MS(V)(5-90％，5分鐘)rt 1.60，m/z 171(M+H)+；(VI)在帶有SPD-10Avp雙波長UV-檢測器和QP2010 MS-檢測器的LC10Advp-Pump(Shimadzu)上以ESI+模式運行，在214和254nm下進行UV-檢測，乙腈在水(0.1％TFA或甲酸)中的線性梯度不同于5％至95％。在這種情況下，數(shù)據(jù)記錄如下LC/MS(VI)(5-90％，5分鐘)rt 1.60，m/z 171(M+H)+；方法(VII)在LiChroCART 30-4 Purospher STAR RP-18(有末端封閉，3μm(Merck)柱)上運行。使用下列洗脫劑進行梯度洗脫(A)pH為7.4、具有20mM HCO2NH4/NH4OH緩沖液的乙腈/水(5∶95)；(B)pH為7.4、具有20mM HCO2NH4/NH4OH緩沖液的乙腈/水(80∶20)。梯度0分鐘70∶30(％A∶％B)；2.5分鐘5∶95(％A∶％B)；4.3分鐘5∶95(％A∶％B)；4.4分鐘70∶30(％A∶％B)；5分鐘70∶30(％A∶％B)。流速為1.5mL/分鐘；在220nm處進行UV-檢測。
本發(fā)明的化合物的制造通法通常，可以使用標(biāo)準(zhǔn)肽偶聯(lián)條件、試劑和保護基來制備具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物 其中變量的含義與上文所述相同。例如，可以在存在堿的情況下在二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺之類的溶劑中，結(jié)合1-羥基苯并三唑(HOBt)和堿(三乙胺或二異丙基乙胺)或O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)。
示意圖H概括了使用根據(jù)示意圖A-G生成的胺來合成本發(fā)明實施方式的化合物的方法。
在9-芴基甲氧基羰基的情況下，可以用諸如二氯甲烷中的二乙胺除去保護基，或者在叔丁氧羰基的情況下，使用酸性條件(如二氯甲烷中的三氟乙酸或二噁烷中的鹽酸)去除保護基，如Protective Groupsin Organic Synthesis第三版，Ed.Wiley-VCH，New York；1999中所述。
對于中間體或最終產(chǎn)物的提純，硅膠快速柱色譜法可以適用于游離胺，而使用制備HPLC則可以分離相應(yīng)的三氟乙酸或甲酸鹽。
具體實施例方式
實施例提供下列實施例從而使本發(fā)明得到更充分的理解。這些實施例僅僅是示例性的，不應(yīng)該被視為以任何方式對本發(fā)明進行限制。
制備實施例1 步驟1 (2S)-(苯甲?；被?甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯將127mg(1.04mmol)苯甲酸、219mg(1.14mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)、154mg(1.14mmol)1-羥基苯并三唑(HOBt)和271μL(1.56mmol)二異丙基乙胺(DIEA)在2mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后加入250mg(1.24mmol)(2S)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在2mLN，N-二甲基甲酰胺中的溶液，并繼續(xù)攪拌過夜。將溶液用50mL乙酸乙酯稀釋，依次用5％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并減壓去除溶劑。通過快速色譜法(硅膠，洗脫劑環(huán)己烷中0％至10％乙酸乙酯)提純粗產(chǎn)品，得到題述的化合物。
1H-NMRδ(ppm)＝1.40(s，9H)，1.75-1.88(m，4H)，3.39-3.50(m，1H)，3.90-3.98(m，1H)，7.41-7.47(m，4H)，7.78-7.81(m，1H)，8.34-8.39(m，1H).
LC/MS(IV)rt 2.79，m/z 368(M+Na+CH3CN)+.
步驟2 N-吡咯烷-(2S)-基甲基-苯甲酰胺(TFA鹽)將20.0mg(0.07mmol)(2S)-(苯甲酰基氨基-甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(步驟1)在1.0mL二氯甲烷和0.5mL三氟乙酸中的溶液在室溫下攪拌30分鐘，然后減壓蒸發(fā)，得到題述的化合物。
根據(jù)實施例1所示的方法合成表1的中間體。
表1
實施例10 步驟1 (2S)-芐氧基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯.(合成還可參見J.Med.Chem；42；4；1999；677-690)在0℃下，將500mg(2.48mmol)(2S)-羥甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在2mL四氫呋喃中的溶液逐滴加入到119.2mg(60％的油分散體，2.98mmol)氫化鈉在2mL四氫呋喃中的漿狀物中，將混合物攪拌5分鐘。加入325μL(119mg，2.73mmol)芐基溴，并使反應(yīng)升溫至室溫，攪拌過夜。加入水和1N鹽酸溶液，將混合物用乙酸乙酯萃取。將收集的有機相依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水和水洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)。使用快速色譜法(硅膠，洗脫劑環(huán)己烷中0％至10％的乙酸乙酯)提純粗制混合物，得到題述的化合物。
LC/MS(IV)rt 3.41，m/z 233(M+H-Boc+AcCN)+.
步驟2 (2S)-芐氧基甲基-吡咯烷.(TFA鹽).
將300mg(1.03mmol)(2S)-芐氧基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(步驟1)在1.5mL二氯甲烷和1.5mL三氟乙酸中的溶液在室溫下攪拌1小時，然后減壓蒸發(fā)。將粗制混合物在5mL二氯甲烷中稀釋，并與1.43g(4.12mmol)(聚苯乙烯基甲基)三甲基銨碳酸氫鹽一起攪拌1小時，然后過濾，減壓蒸發(fā)，得到題述的化合物。
1H-NMRδ(ppm)＝1.34-1.42(m，1H)，1.59-1.81(m，3H)，2.76-2.86(m，2H)，3.27-3.33(m，4H)，4.47(s，2H)，7.29-7.24(m，5H).
LC/MS(III)rt 2.62，m/z 192(M+H)+.
實施例11 步驟1 2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯將150mg(0.75mmol)N-Boc-脯氨醇(prolinol)和33mg(0.82mmol)氫化鈉在1mL四氫呋喃中的溶液在室溫下攪拌10分鐘。加入0.5mL THF中128mg(0.90mmol)的甲基碘，將反應(yīng)液攪拌1小時。加入甲醇，在減壓下蒸發(fā)溶劑。向粗制材料中加入1N鹽酸溶液，將混合物用乙酸乙酯萃取。將收集的有機相用鹽水和水洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。使用快速色譜法(硅膠)提純粗制混合物，得到題述化合物。
LC/MS(II)rt 4.46，m/z 201(M+H-CH3)+.
步驟2 2-甲氧基甲基-吡咯烷.(TFA鹽)將51mg(0.24mmol)步驟1的產(chǎn)物在1mL三氟乙酸和2mL二氯甲烷中的溶液在室溫下攪拌1小時，然后減壓蒸發(fā)。分離出TFA-鹽形式的產(chǎn)物。
1H-NMRδ(ppm)＝1.50-1.65(m，1H)，1.80-2.10(m，3H)，3.05-3.25(m，2H)，3.30(s，3H)，3.40-3.46(m，1H)，3.51-3.56(m，1H)，3.60-3.75(m，1H)，8.55(s，3H)，9.18(s，3H).
實施例12 步驟1 2-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯向100mg(0.50mmol)(2S)-羥甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在500μL四氫呋喃中的溶液中，加入氫化鈉(40mg，60％的油分散體，0.99mmol)，將混合物攪拌10分鐘。加入(溴甲基)環(huán)丙烷(202mg，1.49mmol)，將反應(yīng)在微波爐中在100℃下加熱10分鐘。加入乙酸乙酯，并將混合物用鹽水洗滌(3×)，然后經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。使用快速色譜法(硅膠，洗脫劑環(huán)己烷中10％的乙酸乙酯)提純粗制混合物，得到題述化合物。
LC/MS(II)rt 4.55，m/z 256(M+H-CH3)+.
步驟2 2-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡咯烷，(TFA鹽)根據(jù)對實施例1中步驟2所述的方法由步驟1的產(chǎn)物獲得。
實施例13 步驟1 2-苯氧基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在0℃下，向5mL二氯甲烷中結(jié)合有1.02g(1.12mmol)聚合物的三苯基膦中加入156mg(0.89mmol)偶氮二羧酸乙酯(DEAD)，將混合物攪拌5分鐘。向該混合物中加入150mg(0.75mmol)Boc-L-脯氨醇、70mg(0.75mmol)苯酚和116μL(1.13mmol)三乙胺在2mL二氯甲烷中的溶液，使反應(yīng)升溫至室溫，攪拌60小時以上。濾去聚合物，將溶液減壓蒸發(fā)。使用快速色譜法(硅膠，洗脫劑環(huán)己烷中0％至20％的乙酸乙酯)提純粗制混合物，得到題述的化合物。
LC/MS(III)rt 5.68，m/z 263(M+H-CH3)+.
步驟2 2-苯氧基甲基-吡咯烷(TFA鹽)根據(jù)對實施例1中步驟2所述的方法由步驟1的產(chǎn)物獲得。
1H-NMRδ(ppm)＝1.65-1.80(m，1H)，1.86-2.03(m，2H)，2.07-2.18(m，1H)，3.05-3.15(m，2H)，3.90(bs，1H)，4.07(dd，1H)，4.23(dd，1H)，6.93-6.97(m，3H)，7.26-7.32(m，2H)，8.72(bs，1NH)，9.27(bs，1NH).
LC/MS(III)rt 2.77，m/z 178(M+H)+.
根據(jù)實施例13所示的方法合成表2中的化合物。
表2
實施例20
步驟1 (2S)-(苯磺?；被?甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯.
在0℃下，向150mg(0.75mmol)(2S)-氨基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和117μL(90.0mg，0.90mmol)三乙胺在3mL二氯甲烷中的溶液中加入62μL(85.7mg，0.80mmol)苯磺酰氯。將該混合物在室溫下攪拌1.5小時，然后減壓蒸發(fā)，得到含大約70％的題述化合物的粗制混合物，其直接用于下一步驟。
LC/MS(I)rt 4.34，m/z 241(M-+H-Boc)+步驟2 N-吡咯烷-(2S)-基甲基-苯磺酰胺(TFA鹽)將231mg(純度約70％，0.47mmol)(2S)-(苯磺酰基氨基-甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(步驟1)在1.5mL二氯甲烷和0.5mL三氟乙酸中的溶液在室溫下攪拌2小時，然后減壓蒸發(fā)。將油狀產(chǎn)物在5mL二氯甲烷中稀釋，通過氧化鋁過濾(洗脫劑二氯甲烷中0％至10％的甲醇)。濃縮收集到的餾分，得到題述的化合物。
1H-NMRδ(ppm)＝1.53-1.65(m，1H)，1.81-2.05(m，3H)，2.91-3.16(m，5H)，3.50-3.55(m，1H)，7.27-7.29(m，1H)，7.58-7.60(m，2H)，7.78-7.80(m，2H)，7.99(t，J＝7.6Hz，1H)，9.15(bs，1H).
LC/MS(I)rt 2.11，m/z 241(M+H)+.
根據(jù)實施例20所示的方法，合成表3中的化合物。
表3 實施例26 步驟1
2-[(環(huán)丙磺?；?甲基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯向45mg(0.15mmol)2-(環(huán)丙磺酰基氨基-甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(步驟1，實施例18)在1mL四氫呋喃中的溶液中加入0.5mL THF中的7.1mg(0.30mmol)氫化鈉，將反應(yīng)攪拌5分鐘。緩慢加入14μL(0.22mmol)甲基碘，將反應(yīng)攪拌過夜。減壓蒸發(fā)溶劑，將粗制材料溶解在乙酸乙酯中，并依次用5％檸檬酸水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空下去除溶劑。粗制材料不經(jīng)進一步提純即用于下一步。
LC/MS(V)(5-90％，5分鐘)rt 2.85，m/z 382(M+H+Na+AcCN)+步驟2 環(huán)丙磺酸甲基-吡咯烷-2-基甲基-酰胺(TFA鹽)根據(jù)對實施例1中步驟2所述的方法，由步驟1的產(chǎn)物獲得。
LC/MS(V)(5-90％，5分鐘)rt 0.22，m/z 241(M+H+Na)+實施例27 步驟1 (2S)-[(3-苯基-脲基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯將150mg(0.75mmol)(2S)-氨基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和86μL(93.7mg，0.79mmol)異氰酸苯酯在3mL二噁烷中的溶液在90℃下攪拌5小時。減壓蒸發(fā)溶劑之后，粗制混合物(題述化合物的含量約50％)不經(jīng)進一步提純即用于下一步。
LC/MS(III)rt 4.18，m/z 320(M+H)+步驟2 1-苯基-3-吡咯烷-(2S)-基甲基-脲(TFA鹽)將253mg(約0.37mmol)(2S)-[(3-苯基-脲基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(步驟1)在0.5mL三氟乙酸和1.0mL二氯甲烷中的溶液在室溫下攪拌2小時，然后減壓蒸發(fā)。將粗制混合物溶解在2mL 1M氨的甲醇溶液中，減壓濃縮，然后使用快速色譜法(氧化鋁，洗脫劑含0.1％氨的二氯甲烷中0％至10％的甲醇)提純，得到題述化合物。
1H-NMRδ(ppm)＝1.35-1.40(m，1H)，1.78-1.81(m，5H)，2.85-2.84(m，2H)，3.02-3.22(2H)，4.35(bs，2H)，6.38(bs，1H)，6.83(t，J＝10.0Hz，1H)，7.16(t，J＝10.0Hz，2H)，7.35(d，J＝10.0Hz，2H)，8.65(bs，0.1H)，8.77(bs，0.9H).
LC/MS(I)rt 1.88，m/z 220(M+H)+.
實施例28 步驟1 Boc-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸向100mg(0.99mmol)3-氮雜環(huán)丁烷羧酸在15mLTHF中的溶液中加入5mL飽和碳酸氫鈉水溶液和238mg(1.09mmol)二碳酸二叔丁酯。將混合物在室溫下攪拌過夜，用5％鹽酸水溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機層用鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。在真空下去除溶劑，得到的產(chǎn)物不經(jīng)進一步提純即用于下一步。
LC/MS(II)rt 2.08，m/z 187(M+H-CH3)+.
步驟2 3-羥甲基-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯將212mg(0.99mmol)來自步驟1的粗制材料和241mg(1.49mmol)CDI在15mL無水四氫呋喃中的混合物在室溫下攪拌2小時，然后冷卻至0℃，迅速加入56mg(1.49mmol)硼氫化鈉的水懸浮液。在0℃下再過1小時后，加入丙酮，使混合物升溫至室溫，除去溶劑。將殘余物料溶解在乙酸乙酯和水中，分離各層，將有機層用5％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥并去除溶劑，得到醇。
LC/MS(II)rt 1.81，m/z 173(M+H-CH3)+.
步驟3 3-苯氧基甲基-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯向94mg(0.5mmol)Boc保護的羥甲基氮雜環(huán)丁烷(步驟2)在5mL THF中的溶液中加入354mg(0.5mmol)氟三苯基膦和47mg(0.5mmol)苯酚。將混合物冷卻至0℃，加入405mg(0.5mmol)氟偶氮二羧酸乙酯(DEAD)，使其升溫至室溫。將反應(yīng)攪拌3天，用1g氧化鋁蒸發(fā)至干。將含有反應(yīng)產(chǎn)物的氧化鋁置于氟硅石濾筒上，用甲醇∶水為4∶1的洗脫劑洗滌(4×1mL)。將濾液減壓濃縮，進行制備TLC(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯1∶1)，得到題述產(chǎn)物。
LC/MS(II)rt 1.89，m/z 164(M+H-Boc)+
步驟4 3-苯氧基甲基-氮雜環(huán)丁烷(TFA鹽)將34.0mg(0.13mmol)3-苯氧基甲基-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯(步驟3)在300μL三氟乙酸和300μL二氯甲烷中的溶液在室溫下攪拌30分鐘，然后減壓蒸發(fā)，得到題述化合物。
實施例29 2-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-吡啶(TFA鹽)根據(jù)對實施例28中步驟3和4所述的方法，由3-羥甲基-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-酚獲得。
LC/MS(II)rt 0.25，m/z 165(M+H)+實施例30 步驟1
3-甲磺酰氧基甲基-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯在0℃下，向10mL無水二氯甲烷中的170mg(0.90mmol)3-羥甲基-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯中加入155μL(1.08mmol)三乙胺和75μL(0.99mmol)甲磺酰氯。4小時之后，在0℃下加入二氯甲烷(50mL)，將有機層用鹽水洗滌兩次。將有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，去除溶劑，生成直接用于下一步的粗制材料。
LC/MS(II)rt 2.35，m/z 251(M+H-CH3)+步驟2 3-疊氮基甲基-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯將3-甲磺酰氧基甲基-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯(266mg，0.90mmol，步驟1)和176mg(2.70mmol)疊氮化鈉在10mL無水N，N-二甲基甲酰胺中的混合物加熱至90℃，加熱1小時。為了整理，加入60mL乙酸乙酯，將有機層用鹽水充分洗滌(3×)，經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓濃縮。通過快速色譜法(環(huán)己烷至乙酸乙酯20％的環(huán)己烷)在硅膠上進行提純，生成疊氮化物。
LC/MS(II)rt 2.57，m/z 198(M+H-CH3)+步驟3 3-氨基甲基-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯將73mg(0.35mmol)3-疊氮基甲基-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯(步驟2)溶解在20mL甲醇中，加入1mL氨水(MeOH中2M)和Pd/C(5％，帶有50％水)，將混合物在1atm的H2下攪拌1小時。通過硅藻土過濾，蒸發(fā)溶劑，得到粗制胺，其直接用于下一步。
LC/MS(IV)rt 1.75，m/z 172(M+H-CH3)+
步驟4 3-(苯磺酰胺-甲基)-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯將39mg(0.21mmol)3-氨基甲基-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯(步驟3)和32μL(0.25mmol)三乙胺溶解在二氯甲烷中，在0℃下加入17μL(0.23mmol)苯磺酰氯。隨后將反應(yīng)混合物攪拌1小時，用二氯甲烷稀釋。將有機層用5％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。通過快速色譜法(環(huán)己烷至乙酸乙酯中20％的環(huán)己烷)在硅膠上提純粗產(chǎn)物。
LC/MS(IV)rt 2.64，m/z 312(M+H-CH3)+步驟5 N-氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基-苯磺酰胺(TFA鹽)根據(jù)對實施例1中步驟2所述的方法，由步驟4的產(chǎn)物獲得。
LC/MS(IV)rt 1.73，m/z 227(M+H)+實施例31 N-哌啶-3-基甲基苯磺酰胺(TFA鹽)根據(jù)實施例30中所述的方法，由1-Boc-哌啶-3-羧酸獲得。
LC/MS(IV)rt 1.87，m/z 255(M+H)+
實施例32 步驟1 {(3R)-[(2S)-芐氧基甲基-吡咯烷-1-基]-1-(2-氟-芐基)-3-氧代-丙基}-氨基甲酸叔丁酯將44.8mg(0.15mmol)(3R)-叔丁氧羰基氨基-4-[2-氟苯基]-丁酸、28.3mg(0.21mmol)1-羥基苯并三唑(HOBt)、39.9mg(0.21mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)和100μL(98.2mg，0.76mmol)二異丙基乙胺在2.5mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物攪拌5分鐘。加入0.5mL N，N-二甲基甲酰胺中的50.0mg(0.17mmol)(2S)-芐氧基甲基吡咯烷(實施例10)后，將混合物繼續(xù)攪拌16小時。將溶液用5mL 1N鹽酸溶液稀釋，并用10mL二氯甲烷萃取兩次。將收集的有機相用鹽水和水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。使用快速色譜法(硅膠，洗脫劑二氯甲烷中0％至10％的甲醇)提純殘余物，得到題述化合物。
LC/MS(I)rt 5.68，m/z 471(M+H)+步驟2
(3R)-氨基-1-[(2S)-芐氧基甲基-吡咯烷-1-基]-4-(2-氟-苯基)-丁-1-酮(TFA鹽)將8.00mg(0.017mmol){(3R)-[(2S)-芐氧基甲基-吡咯烷-1-基]-1-(2-氟-芐基)-3-氧代-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(步驟1)在0.5mL三氟乙酸和1mL二氯甲烷中的溶液在室溫下攪拌1小時，然后減壓蒸發(fā)。使用HPLC(洗脫劑含0.1％三氟乙酸的水中5％至95％的乙腈)提純粗制混合物，得到題述的化合物。
1H-NMRδ(ppm)＝1.79-1.87(m，3H)，2.85-2.92(m，1H)，2.98-3.05(m，1H)，3.21-3.32(m，5H)，3.43-3.47(m，1H)，3.69(bs)，3.93-3.95(m，0.3H)，4.05-4.10(m，0.7H)，4.41-4.45(m，3H)，7.11-7.18(m，2H)，7.21-7.32(m，7H)，7.94(bs，2H).
LC/MS(I)rt 3.60，m/z 371(M+H)+.
根據(jù)實施例32中所示的方法，合成表4中的化合物。
表4

使用類似于實施例32所述的方法，制備下列化合物。
實施例43 步驟1 {(3R)-[(2S)-(苯甲?；被?甲基)-吡咯烷-1-基]-1-(2-氟-芐基)-3-氧代-丙基}-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)對實施例32中步驟1所述的方法，由(3R)-叔丁氧羰基氨基-4-(2-氟-苯基)-丁酸和N-吡咯烷-(2S)-基甲基-苯甲酰胺(實施例1)獲得。
LC/MS(II)rt 2.99，m/z 506(M+Na)+
步驟2 {(3R)-[(2S)-苯甲?；被?甲基)-吡咯烷-1-基]-1-(2-氟-芐基)-3-氧代-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(TFA鹽)根據(jù)對實施例32中步驟2所述的方法，由步驟1的產(chǎn)物獲得。
1H-NMRδ(ppm)＝1.75-1.95(m，5H)，2.78-3.20(m，3H)，3.32-3.37(m，2H)，3.69-3.80(m，0.5H)，3.90-3.97(m，0.2H)，4.18-4.20(m，0.4H)，7.12-7.19(m，2H)，7.28-7.33(m，5H)，7.37-7.52(m，2H)，7.73-7.76(m，3H)，7.92(bs，2H)，8.38-8.66(m，0.7H)，8.62-8.66(m，0.3H).
LC/MS(II)rt 2.02，m/z 384(M+H)+.
根據(jù)實施例43所示的方法，合成表5中的化合物。
表5

實施例51
步驟1 (1-(3-氯-芐基)-3-{2-[(2-甲磺?；?苯甲?；被?-甲基]-吡咯烷-1-基}-3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯將23mg(0.08mmol)(3R)-叔丁氧羰基氨基-4-[3-氯-苯基]-丁酸、34.2mg(0.09mmol)O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)和39.3μL(0.22mmol)二異丙基乙胺在2.5mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在室溫下攪拌10分鐘。向該溶液中加入1mLN，N-二甲基甲酰胺中的25.4mg(0.09mmol)2-甲磺酰基-N-吡咯烷-2-基甲基-苯甲酰胺(實施例2)和19.6μL(0.11mmol)二異丙基乙胺，將混合物攪拌過夜。減壓蒸發(fā)溶劑。將粗制材料溶解在乙酸乙酯中，依次用5％檸檬酸水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓去除溶劑。粗產(chǎn)物不經(jīng)進一步提純即用于下一步。
步驟2 N-{1-[3-氨基-4-(3-氯-苯基)-丁酰基]-吡咯烷-2-基甲基}-2-甲磺?；?苯甲酰胺根據(jù)對實施例32中步驟2所述的方法，由步驟1的產(chǎn)物獲得。
LC/MS(8分鐘10-70％)rt 3.13，m/z 478(M+H)+根據(jù)實施例51所示的方法，合成表6中的化合物。
表6 實施例54 步驟1
2-[(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯將2-氨基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(200mg，1.00mmol)溶解在1mL甲醇中。依次加入三乙胺(113μL，1.10mmol)和三氟乙酸酐(210mg，0.99mmol)，將反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。減壓蒸發(fā)溶劑，通過快速色譜法(硅膠，洗脫劑環(huán)己烷中0％至30％的乙酸乙酯)提純粗制材料，得到題述的化合物。
LC/MS(IV)rt 2.81，m/z 282(M+H-CH3)+步驟2 2，2，2-三氟-N-吡咯烷-2-基甲基-乙酰胺(TFA鹽)根據(jù)對實施例1中步驟2所述的方法，由步驟1的產(chǎn)物獲得。
1H-NMRδ(ppm)＝1.62-1.68(m，1H)，1.82-2.10(m，3H)，3.13-3.35(m，2H)，3.43-3.65(m，3H)，8.50(bs，1NH)，9.11(bs，1NH)，9.60(bs，1H).
LC/MS(IV)rt 1.15，m/z 197(M+H)+.
步驟3 (1-(2-氟-芐基)-3-氧代-3-{2-[(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)對實施例32中步驟1所述的方法，由步驟3的產(chǎn)物和3-叔丁氧羰基氨基-4-(2-氟-苯基)-丁酸獲得。
LC/MS(IV)rt 3.05，m/z 498(M+Na)+
步驟4 [3-(2-氨基甲基-吡啶烷-1-基)-1-(2-氟-芐基)-3-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將(1-(2-氟-芐基)-3-氧代-3-{2-[(2，2，2-三氟-乙?；被?-甲基]-吡咯烷-1-基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(步驟3，155mg，0.33mmol)溶解在1mL甲醇中，加入2mL 0.4N氫氧化鋇溶液。將反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。減壓蒸發(fā)溶劑，加水，并用二氯甲烷萃取粗制材料。蒸發(fā)溶劑，將粗制材料再次溶解在甲醇/二氯甲烷混合物中，經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)溶劑。粗制材料不經(jīng)進一步提純即用于下一步。
1H-NMRδ(ppm)＝1.28(m，9H)，1.70-1.95(m，4H)，2.32-2.50(m，2H)，2.60-2.90(m，3H)，3.10-3.50(m，4H)，4.00-4.15(m，1H)，6.63(bs，1H)，7.03-7.08(m，2H)，7.18-7.22(m，2H).
LC/MS(IV)rt 2.27，m/z 380(M+H)+.
步驟5 (1-(2-氟-芐基)-3-{2-[(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)對實施例32中步驟1所述的方法，由步驟4的產(chǎn)物和3-甲氧基-苯甲酰氯獲得。
LC/MS(II)rt 2.97，m/z 536(M+H+Na)+步驟6
N-{1-[3-氨基-4-(2-氟-苯基)-丁?；鵠-吡咯烷-3-基甲基}-3-甲氧基-苯甲酰胺(TFA鹽)根據(jù)對實施例1中步驟2所述的方法，由步驟5的產(chǎn)物獲得。
LC/MS(II)rt 2.09，m/z 414(M+H)+表7
實施例63
步驟1 [3-{2-[(環(huán)丙烷羰基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-3-氧代-1-(2，4，5-三氟-芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將70.0mg(0.21mmol)(3R)-叔丁氧羰基氨基-4-[2-氟-苯基]-丁酸、31.3mg(0.23mmol)1-羥基苯并三唑、45.0mg(0.23mmol)1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和56μL(0.31mmol)二異丙基乙胺在1mL二氯甲烷中的混合物在0℃下攪拌30分鐘。加入1mL二氯甲烷中的87.0mg(0.26mmol)環(huán)丙烷甲酸(吡咯烷-2-基甲基)-酰胺(實施例4)和另外56μL(0.31mmol)二異丙基乙胺之后，將混合物在室溫下攪拌過夜。將溶液用二氯甲烷稀釋，依次用5％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空下去除溶劑。通過快速色譜法(硅膠，洗脫劑環(huán)己烷中5％至10％的乙酸乙酯)提純粗產(chǎn)物，得到題述化合物。
步驟2 (3R)-氨基-1-[(2S)-芐氧基甲基-吡咯烷-1-基]-4-(2-氟-苯基)-丁-1-酮(TFA鹽)將來自步驟1的產(chǎn)物在二氯甲烷中30％三氟乙酸中的溶液在0℃下攪拌1小時，然后加入1mL甲醇。減壓蒸發(fā)溶劑。將粗制混合物溶解在二氯甲烷中，減壓去除溶劑。該方法重復(fù)3-4遍。使用HPLC(洗脫劑含0.1％三氟乙酸的水中5％至95％的乙腈)提純粗制材料，得到題述的化合物。
1H-NMRδ(ppm)＝0.60-0.66(m，4H)，1.45-1.54(m，1H)，1.70-1.90(m，4H)，2.75(m，1H)，2.81-3.00(m，2H)，3.12-3.21(m，2H)，3.45-3.49(m，3H)，3.68-3.81(m 1.5H)，3.98(m，0.7H)，7.43-7.62(m，2H)，8.10(bs，0.6H)，8.14(s，0.7H)，8.22(s，0.2H)，8.38(bs，0.4H)LC/MS(10min，1-30％)rt 6.81，m/z 384(M+H)+.
根據(jù)實施例63所示的方法，合成表8中的化合物。
表8 實施例66
步驟1 {(3R)-[(2S)-(苯甲?；被?甲基)-吡咯烷-1-基]-1-(2-氟-芐基)-3-氧代-丙基}-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)對實施例32中步驟1所述的方法，由(3R)-叔丁氧羰基氨基-4-(2-氟-苯基)-丁酸和苯基-吡啶烷-(2S)-基甲基-胺獲得。
LC/MS(III)rt 4.16，m/z 455(M+H)+步驟2 (3R)-氨基-4-(2-氟-苯基)-1-[(2S)-苯基氨基甲基-吡咯烷-1-基]-丁-1-酮(TFA鹽)根據(jù)對實施例32中步驟2所述的方法，由步驟1的產(chǎn)物獲得。
1H-NMRδ(ppm)＝1.76-1.90(m，6H)，2.77-3.35(m，10H)，3.70-3.79 and 4.10-4.15(2m，1H)，4.90(bs)，6.42-6.47(2m，1H)，6.54-6.61(m，2H)，6.95-7.03(m，1H)，7.13-7.20(m，2H)，7.30-7.35(m，2H)，7.96(bs，2H).
LC/MS(III)rt 2.84，m/z 354(M+H)+.
根據(jù)實施例66所示的方法，合成表9中的化合物。
表9 實施例68 步驟1 3-{2-[(5-氰基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-(2-氟-芐基)-3-氧代-丙基-氨基甲酸叔丁酯將20mg(0.05mmol)[3-(2-氨基甲基-吡咯烷-1-基)-(2-氟-芐基)-3-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(步驟4，實施例50)和25μL(0.16mmol)二異丙胺溶解在1mL NMP中。在室溫下加入21mg(0.16mmol)6-氯煙酸腈(nicotinonitrile)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時，在80℃下攪拌3小時。冷卻至室溫后，減壓蒸發(fā)溶劑，通過快速色譜法在硅膠上(二氯甲烷中的2％甲醇)提純粗產(chǎn)物。
LC/MS(II)rt 2.85，m/z 482(M+H)+
步驟2 6-({1-[3-氨基-4-(2-氟-苯基)-丁酰基]-吡咯烷-2-基甲基}-氨基)-煙酸腈(nicotinonitrile)(HCl鹽)將步驟1的產(chǎn)物溶解在1mL二噁烷中4N的鹽酸中。將該溶液在室溫下攪拌1小時，將溶劑減壓蒸發(fā)。將粗制材料再次溶解在甲醇中，將溶劑減壓蒸發(fā)，得到題述的化合物。
LC/MS(II)rt 2.09，m/z 382(M+H)+根據(jù)實施例68所示的方法，合成表10中的化合物。
表10 實施例70
步驟1 [(3R)-[(2S)-(苯磺酰基氨基-甲基)-吡咯烷-1-基]-1-(2-氟-芐基)-3-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)對實施例32中步驟1所述的方法，由(3R)-叔丁氧羰基氨基-4-(2-氟-苯基)-丁酸和N-吡咯烷-(2S)-基甲基-苯磺酰胺(實施例20)獲得。
LC/MS(III)rt 4.98，m/z 542(M+Na)+步驟2 N-{1-[(3R)-氨基-4-(2-氟-苯基)-丁?；鵠-吡咯烷-(2S)-基甲基}-苯磺酰胺(TFA鹽)根據(jù)對實施例32中步驟2所述的方法，由步驟1的產(chǎn)物獲得。
1H-NMRδ(ppm)＝1.75-1.85(m，4H)，2.48-2.49(m，1H)，2.62-2.72(m，1H)，2.72-3.04(m，3H)，3.22-3.28(m，2H)，3.64-3.75(m，1H)，3.90-3.94(m，0.7H)，4.70(bs)，7.09-7.15(m，2H)，7.21-7.31(m，2H)，7.50-7.66(m，4H)，7.70-7.77(m，2H)，7.89(bs，1H).
LC/MS(III)rt 3.16，m/z 442(M+Na)+.
根據(jù)實施例70所示的方法，合成表11中的化合物。
表11
實施例78 步驟1 [3-{2-[(3，4-二甲氧基-苯磺?；被?-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-(2-氟-芐基)-3-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將15mg(0.04mmol)[3-(2-氨基甲基-吡咯烷-1-基)-1-(2-氟-芐基)-3-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(步驟4，實施例51)和8μL(0.06mmol)三乙胺溶解在1μL二氯甲烷中，在室溫下加入11mg(0.05mmol)3，4-二甲氧基-苯磺酰氯。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，將溶劑減壓蒸發(fā)，粗產(chǎn)物不經(jīng)進一步提純即用于下一步。
步驟2
N-{1-[3-氨基-4-(2-氟-苯基)-丁?；鵠-吡咯烷-2-基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺(TFA鹽)根據(jù)對實施例32中步驟2所述的方法，由步驟1的產(chǎn)物獲得。
LC/MS(IV)rt 2.21，m/z 480(M+H)+根據(jù)實施例78所示的方法，合成表12中的化合物。
表12
實施例86
步驟1 (1-(2-氟-芐基)-3-氧代-(3R)-{(2S-[(3-苯基-脲基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)對實施例32中步驟1所述的方法，由(3R)-叔丁氧羰基氨基-4-(2-氟-苯基)-丁酸和1-苯基-3-吡咯烷-(2S)-基甲基脲(實施例27)獲得。
LC/MS(III)rt 4.79，m/z 521(M+Na)+.
步驟2 1-{1-[(3R)-氨基-4-(2-氟-苯基)-丁?；鵠-吡啶烷-(2S)-基甲基}-3-苯基-脲根據(jù)對實施例32中步驟2所述的方法，由步驟1的產(chǎn)物獲得。
1H-NMRδ(ppm)＝1.79-1.83(m，4H)，2.27-2.31(m，1H)，2.67-2.69(m，2H)，3.29-3.37(m，5H)，3.87 and 3.97(2m，1H)，6.20(m，0.6H)，6.40(m，0.2H)，6.81-6.86(m，1H)，7.06-7.39(m，8H)，8.41(bs，0.5H)，8.52(bs，0.2H).
LC/MS(III)rt 3.12，m/z 421(M+Na)+.
實施例87
N-{1-[(3R)-氨基-4-(2-氟-苯基)-丁?；鵠-哌啶-(2S)-基甲基}-苯甲酰胺(TFA鹽)根據(jù)對實施例32所述的方法，由(3R)-叔丁氧羰基氨基-4-(2-氟-苯基)-丁酸和N-哌啶-(2S)-基甲基-苯甲酰胺(實施例7)獲得。
1H-NMRδ(ppm)＝1.25-1.75(m，6H)，2.60-3.05(m，4H)，3.25-3.55(m，4H部分被水的信號掩蓋)，3.65-3.75(m，0.5H)，3.95-4.05(m，0.5H)，4.28-4.37(m，0.3H)，4.76-4.84(m，0.7H)，7.09-7.52(m，7H)，7.64(m，1H)，7.76-7.94(m，4H)，8.25-8.35(m，0.7H)，8.55-8.62(m，0.3H).
LC/MS(IV)rt 2.16，m/z 398(M+H)+.
實施例88 N-{1-[(3R)-氨基-4-(2-氟-苯基)-丁?；鵠-哌啶-(2S)-基甲基}-苯磺酰胺(TFA鹽)根據(jù)對實施例32所述的方法，由(3R)-叔丁氧羰基氨基-4-(2-氟-苯基)-丁酸和N-哌啶-(2S)-基甲基-苯磺酰胺(實施例25)獲得。
LC/MS(II)rt 2.26，m/z 434(M+H)+.
實施例89 N-{1-[3-氨基-4-(2-氟-苯基)-丁酰基]-哌啶-3-基甲基}-苯磺酰胺根據(jù)對實施例32所述的方法，由(3R)-叔丁氧羰基氨基-4-(2-氟-苯基)-丁酸和N-哌啶-3-基甲基-苯磺酰胺(實施例31)獲得。
1H-NMRδ(ppm)＝1.05-1.35(m，2H)，1.40-1.75(m，3H)，2.24-2.05(m，1H)，2.52-2.75(m，4H)，2.80-3.20(m，3H)，3.50-3.75(m，2H)，4.00-4.12(m，0.6H)，4.22-4.35(m，0.4H)，7.10-7.20(m，2H)，7.26-7.35(m，2H)，7.50-7.70(m，3H)，7.72-7.74(m，2H)，7.85(bs，3H).
LC/MS(II)rt 2.13，m/z 434(M+H)+.
實施例90 N-{1-[(3R)-氨基-4-(2-氟-苯基)-丁?；鵠-氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基}-苯甲酰胺(TFA鹽)根據(jù)對實施例32所述的方法，由(3R)-叔丁氧羰基氨基-4-(2-氟-苯基)-丁酸和N-氮雜環(huán)丁烷-3-基-甲基-芐基酰胺(實施例8)獲得。
1H-NMRδ(ppm)＝1.28(m，2H)，2.61-2.92(m，2H)，2.95-3.02(m，1H)，3.43-3.49(m，2H)，3.57-3.70(m，2H)，3.74-3.91(m，2H)，4.01-4.09(m，1H)，7.13-7.19(m，2H)，7.29-7.32(m，2H)，7.38-7.49(m，3H)，7.76-7.80(m，2H)，7.92(bs，3H)，8.51(m，1H).
LC/MS(II)rt 1.92，m/z 370(M+H)+.
實施例91 N-{1-[3-氨基-4-(2-氟-苯基)-丁?；鵠-氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基}-苯磺酰胺(TFA鹽)根據(jù)對實施例32所述的方法，由(3R)-叔丁氧羰基氨基-4-(2-氟-苯基)-丁酸和N-氮雜環(huán)丁烷-3-基-甲基-苯磺酰胺(實施例30)獲得。
1H-NMRδ(ppm)＝1.20-2.29(m，2H)，2.52-2.64(m，1H)，2.82-3.03(m，4H)，3.39-3.49(m，1H)，3.56-3.80(m，3H)，3.91-4.00(m，1H)，7.08-7.18(m，2H)，7.26-7.33(m，2H)，7.52-7.64(m，3H)，7.74-7.77(m，3H)，8.04(bs，3H).
LC/MS(II)rt 1.99，m/z 406(M+H)+.
實施例92 步驟1 1-(2-氟-芐基)-3-氧代-3-(3-苯氧基甲基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將33.0mg(0.11mmol)(3R)-叔丁氧羰基氨基-4-[2-氟-苯基]-丁酸、16.0mg(0.21mmol)1-羥基苯并三唑、23.0mg(0.12mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和114μL(0.65mmol)二異丙基乙胺在2.5mL DCM中的混合物攪拌5分鐘。加入48.0mg(0.11mmol)3-苯氧基甲基氮雜環(huán)丁烷(實施例28)之后，將混合物攪拌過夜。將溶液用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)。使用快速色譜法(硅膠，洗脫劑乙酸乙酯中25％的環(huán)己烷)提純殘余物，得到題述的化合物。
LC/MS(II5)rt 3.21，m/z 443(M+H)+步驟2 3-氨基-4-(2-氟-苯基)-1-(3-苯氧基甲基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-丁-1-酮(TFA鹽)
將20.0mg(0.045mmol)1-(2-氟-芐基)-3-氧代-3-(3-苯氧基甲基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-丙基]氨基甲酸叔丁酯在300μL三氟乙酸和700μL二氯甲烷中的溶液在室溫下攪拌1小時，然后減壓蒸發(fā)，得到題述的化合物。
1H-NMRδ(ppm)＝2.32(d，2H)，2.86-3.06(m，3H)，3.60-3.70(m，3H)，3.80-4.00(m，2H)，4.01-4.17(m，2H)，6.91(t，3H)，7.15(t，2H)，7.23-7.34(m，4H)，8.01(bs，3H).
LC/MS(II)rt 2.35，m/z 343(M+H)+.
根據(jù)實施例92所示的方法，合成表13中的化合物表13 實施例94 N-{1-[(3R)-氨基-4-(2-氟-苯基)-丁?；鵠-哌啶-3-基甲基}-苯甲酰胺(TFA鹽)根據(jù)對實施例32所述的方法，由(3R)-叔丁氧羰基氨基-4-(2-氟-苯基)-丁酸和N-哌啶-3-基甲基-芐基酰胺(實施例9)獲得。
制備成非對映異構(gòu)體的混合物。
LC/MS(II)rt 2.14，m/z 398(M+H)+.
實施例95根據(jù)示意圖F的中間體制造方法。
步驟1 N-羥基芐脒向10.31g(0.10mol)溶解在40mL甲醇中的芐腈中加入20.73g(0.15mol)細(xì)粉狀碳酸鉀。在攪拌的同時向其中加入分成小份的13.89g(0.20mol)溶解在120mL甲醇的鹽酸羥胺。然后將混合物回流5小時，冷卻至室溫后，減壓去除溶劑。將殘余物溶解在50mL水和200mL氯仿中。分離有機層，用30mL水洗滌兩次，并經(jīng)硫酸鎂干燥。然后將混合物過濾并減壓蒸發(fā)。將殘余物用二乙醚結(jié)晶，得到題述的化合物。
M.P.77-79℃步驟2 3-苯基-5-三氯甲基-[1，2，4]噁二唑在室溫下，在攪拌的同時向250mL氯化鈣干燥管保護的圓底燒瓶中的40.05g(129.7mmol；23.7mL)三氯乙酸酐中逐份加入8.82g(64.80mmol)來自步驟1的產(chǎn)物，用時20分鐘。加入完成時，將混合物加熱至90-120℃達75分鐘，然后將熱的混合物倒入攪拌過的冰-水溶液中。用己烷或二乙醚對生成的固體進行結(jié)晶，得到題述的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.60-7.45(m，3H)，8.15(m，2H).
實施例96根據(jù)示意圖F，遵循對實施例95所述的方法進行制備。
步驟1 N-羥基吡啶-2-甲酰胺(carboxamide)根據(jù)實施例95的步驟1，由吡啶-2-腈和鹽酸羥胺獲得。
M.P.115-117℃步驟2 2-(5-三氯甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吡啶根據(jù)實施例95的步驟2，由N-羥基-吡啶-2-甲酰胺(實施例96，步驟1)獲得。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.68(2xdd，1H)，8.07(ddd，1H)，8.14(dd，1H)，8.81(m，1H).
實施例97根據(jù)示意圖F，遵循對實施例95所述的方法進行制備。

步驟1 3-氯-N-羥基-芐脒根據(jù)實施例95的步驟1，由3-氯芐腈和鹽酸羥胺獲得。
M.P.115-118℃步驟2 3-(3-氯苯基)-5-三氯甲基-[1，2，4]噁二唑根據(jù)實施例95的步驟2，由3-氯-N-羥基-芐脒(實施例97，步驟1)獲得。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.44(dd，1H)，7.55(ddd，1H)，8.04(ddd，1H)，8.12(dd，1H).
實施例98根據(jù)示意圖F，遵循對實施例95所述的方法進行制備。
步驟1 3-氟-N-羥基-芐脒根據(jù)實施例95的步驟1，由3-氟芐腈和鹽酸羥胺獲得。
M.P.74-76℃
步驟2 3-(3-氟苯基)-5-三氯甲基-[1，2，4]噁二唑根據(jù)實施例95的步驟2，由3-氟-N-羥基-芐脒(實施例98，步驟1)獲得。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.26(m，1H)，7.51(m，1H)，7.75(m，1H)，7.93(m，1H).
實施例99根據(jù)示意圖F，遵循對實施例95所述的方法進行制備。
步驟1 N-羥基-4-甲磺?；?芐脒根據(jù)實施例95的步驟1，由4-甲磺?；?芐腈和鹽酸羥胺獲得。
M.P.115-118℃步驟2
3-(4-甲磺?；?苯基)-5-三氯甲基-[1，2，4]噁二唑根據(jù)實施例95的步驟2，由N-羥基-4-甲磺?；?芐脒(實施例99，步驟1)獲得。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.13(s，3H)，8.12和8.38(m，4H).
實施例100根據(jù)示意圖G和H，制備下列實施例。
步驟1 (2S)-[3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基]-甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在60℃下，將164.40mg(0.62mmol)3-苯基-5-三氯甲基-[1，2，4]噁二唑(實施例95)和150.0mg(0.75mmol)(2S)-氨基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在5mL無水N，N-二甲基甲酰胺中攪拌12小時。通過TLC(Kieselgel Merck 5554板，洗脫劑己烷-乙酸乙酯2∶1)監(jiān)測反應(yīng)進程。將混合物減壓蒸發(fā)至干，使用相同的溶劑體系通過制備薄層色譜法提純殘余物，得到題述的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.45(s，9H)，1.62-2.16(m，4H)，3.28-3.70(m，4H)，4.17(m，1H)，7.30(m，1H)，7.41(m，3H)，7.90(m，2H).
步驟2
(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)吡咯烷-(2S)-基甲基胺鹽酸鹽將來自步驟1的產(chǎn)物(2S)-[3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基]-甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯溶解在4mL二氯甲烷中，然后加入8mL飽和HCl/二噁烷溶液。將混合物攪拌2小時后，減壓蒸發(fā)溶劑，得到題述的化合物，其不經(jīng)進一步提純和表征即直接用于下一步。
步驟3 (1R)-(2-氟芐基)-3-氧代-3-{(2S)-[(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基-甲基]吡咯烷-1-基)-丙基}氨基甲酸叔丁酯在25mL的圓底燒瓶中，將74.90mg(0.38mmol)(3R)-叔丁氧羰基氨基-4-(2-氟-苯基)-丁酸和64.70mg(0.40mmol；1.05當(dāng)量)1，1’-羰基二咪唑在5mL無水1，2-二氯乙烷中的混合物在氮氣氣氛下攪拌2小時。單獨地，將106.70mg(0.38mmol)3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)吡咯烷-(2S)-基甲胺鹽酸鹽(實施例100，步驟2)和107.90mg(0.83mmol；145.0μL；2.2當(dāng)量)N，N-二異丙基乙胺在4mL無水1，2-二氯乙烷中攪拌15分鐘，將該溶液倒入以上制備的丁酸和1，1’-羰基二咪唑反應(yīng)混合物中。在室溫下持續(xù)攪拌過夜，然后使混合物沸騰5小時。將溶液冷卻至室溫，依次用5％檸檬酸溶液、飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，減壓去除溶劑。在硅膠上對殘余物進行制備薄層色譜(洗脫劑二氯甲烷/乙醇5∶1)，生成題述的化合物，其不經(jīng)進一步表征即直接用于下一步。
步驟4 (3R)-氨基-4-(2-氟苯基)-1-{(2S)-[(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-丁-1-酮鹽酸鹽將步驟3的產(chǎn)物(1R)-(2-氟芐基)-3-氧代-3-{(2S)-[(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基-甲基)-吡咯烷-1-基]-丙基}氨基甲酸叔丁酯溶解在4mL二氯甲烷中，然后加入10mL飽和HCl/二噁烷溶液。將混合物攪拌2小時，然后減壓去除溶劑，得到題述化合物。如果殘余物是固體，將其溶解在二乙醚和己烷中并過濾。否則，如果殘余物是油，將其溶解在10mL二噁烷中，將溶劑蒸發(fā)至干。重復(fù)兩次該過程，得到題述的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.82-2.00(m，4H)，2.66-2.70(m，1H)，2.84(bs，1H)，3.21(bs，1H)，3.33-3.53(m，5H)，4.01(bs，1H)，4.39(bs，1H)，6.92-7.03(m，2H)，7.13-7.21(m，1H)，7.32-7.47(m，3H)，7.58(bs，1H)，7.88-7.90(m，2H)，7.94-8.06(m，1H)，8.66(m，3H).
LC/MS(方法VII)m/z 424[M+H]+.
實施例101
根據(jù)上文對實施例100步驟1至4所述的方法，根據(jù)示意圖G和H進行制備。
步驟1 (2S)-[(3-吡啶-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯根據(jù)實施例100，步驟1的方法進行合成，由2-(5-三氯甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吡啶(實施例96)和(2S)-氨基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯獲得。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.45(s，9H)，1.60-2.20(m，4H)，3.20-3.45(m，4H)，4.15(m，1H)，7.38(m，1H)，7.50(m，1H)，7.79(dd，1H)，8.08(dd，1H)，8.78(dd，1H).
步驟2
(3-吡啶-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡咯烷-(2S)-基甲基胺二鹽酸鹽根據(jù)實施例100，步驟2的方法進行合成，由(2S)-[(3-吡啶-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(實施例101，步驟1)獲得。
步驟3 (1R)-(2-氟芐基)-3-氧代-3-{(2S)-[(3-吡啶-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實施例100，步驟3進行合成，由(3-吡啶-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡咯烷-(2S)-基甲基胺二鹽酸鹽(實施例101，步驟2)和(3R)-叔丁氧羰基氨基-4-(2-氟-苯基)-丁酸獲得。
步驟4 (3R)-氨基-4-(2-氟苯基)-1-{(2S)-[(3-吡啶-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-丁-1-酮二鹽酸鹽根據(jù)實施例100，步驟4進行合成，由(1R)-(2-氟芐基)-3-氧代-3-{(2S)-[(3-吡啶-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(實施例101，步驟3)獲得。
1H-NMR(300MHz，CDCl3+DMSO-d6)δ＝1.88-1.99(m，4H)，2.50-2.58(m，1H)，2.62-2.68(m，1H)，2.97-3.03(m，1H)，3.12-3.17(m，1H)，3.33-3.40(m，3H)，3.50-3.54(m，1H)，3.70-3.74(m，1H)，4.25-4.27(m，1H)，7.04-7.16(m，2H)，7.24-7.35(m，2H)，7.53-7.58(m，1H)，7.95-8.06(m，2H)，8.19-8.24(bs，3H)，8.43-8.46(m，1H)，8.70-8.76(m，1H).
LC/MS(方法VII)m/z 425[M+H]+.
實施例102 根據(jù)對實施例100，步驟1-4所述的方法，根據(jù)示意圖G和H進行制備。
步驟1 (2S)-{[3-(3-氯苯基)-{1，2，4]噁二唑-5-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯根據(jù)實施例100，步驟1的方法進行合成，由3-(3-氯苯基)-5-三氯甲基-[1，2，4]噁二唑(實施例97)和(2S)-氨基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯獲得。
步驟2
[3-(3-氯苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-(2S)-基甲基胺鹽酸鹽根據(jù)實施例100，步驟2的方法進行合成，由(2S)-{[3-(3-氯苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(實施例102，步驟1)獲得。
1H-NMR(300MHz，CDCl3+d6-DMSO)δ＝1.75-2.20(m，4H)，3.20-3.30(m，2H)，3.71(m，2H)，3.81(m，1H)，7.40-7.50(m，2H)，7.85(ddd，1H)，7.88(dd，1H)，8.57(m，1H)，9.00 and 9.42(bm，2H).
步驟3 [3-(2S)-{[3-(3-氯苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基]-(1R)-(2-氟芐基)-3-氧代-丙基}-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實施例100，步驟3進行合成，由[3-(3-氯苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-(2S)-基甲基胺鹽酸鹽(實施例102，步驟2)和(3R)-叔丁氧羰基氨基-4-(2-氟-苯基)-丁酸獲得。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.38(s，9H)，1.80-2.10(m，4H)，2.50 and 2.90(m，2×2H)，3.20-3.70(m，4H)，4.23(m，1H)，4.38(m，1H)，5.38(m，1H)，7.00-7.25(m，4H)，7.32(bm，)，7.35(m，1H)，7.42(m，1H)，7.87(ddd，1H)，7.97(dd，1H).
步驟4
(3R)-氨基-1-(2S)-{[3-(3-氯苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基]甲基}-吡咯烷-1-基)-4-(2-氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽根據(jù)實施例100，步驟4進行合成，由[3-(2S)-{[3-(3-氯苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基]-(1R)-(2-氟芐基)-3-氧代-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(實施例102，步驟3)獲得。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.82-1.99(m，4H)，2.67-2.73(m，1H)，2.83-2.89(m，1H)，3.21-3.25(m，1H)，3.39-3.53(m，5H)，3.99-4.03(m，1H)，4.40-4.42(m，1H)，6.93-6.97(m，1H)，7.00-7.04(m，1H)，7.14-7.19(m，1H)，7.21-7.40(m 3H)，7.59(bs，1H)，7.76-7.78(m，1H)，7.87(s，1H)，8.66(bs，3H).
LC/MS(方法VII)m/z 458[M+H]+實施例103 根據(jù)對實施例100，步驟1-4所述的方法，根據(jù)示意圖G和H進行制備。
步驟1
(2S)-{[3-(3-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯根據(jù)實施例100，步驟1的方法進行合成，由3-(3-氟苯基)-5-三氯甲基-[1，2，4]噁二唑(實施例98)和(2S)-氨基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯獲得。
步驟2 [3-(3-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-(2S)-基甲基胺鹽酸鹽根據(jù)實施例100，步驟2的方法進行合成，由(2S)-{[3-(3-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(實施例103，步驟1)獲得。
1H-NMR(300MHz，CDCl3+d6-DMSO)δ＝1.75-2.20(m，4H)，3.10-3.38(m，2H)，3.69(m，2H)，3.81(m，1H)，7.25(m，1H)，7.48(m，1H)，7.66(ddd，1H)，7.78(dd，1H)，8.62(1H，m，NH)，8.90 and 9.42(bm，2H).
步驟3
[(1R)-(2-氟芐基)-3-((2S)-{[3-(3-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基]甲基}-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實施例100，步驟3進行合成，由[3-(3-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-(2S)-基甲基胺鹽酸鹽(實施例103，步驟2)和(3R)-叔丁氧羰基氨基-4-(2-氟苯基)-丁酸獲得。
步驟4 (3R)-氨基-4-(2-氟苯基)-1-((2S)-{[3-(3-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基)-丁-1-酮鹽酸鹽根據(jù)實施例100，步驟4進行合成，由[(1R)-(2-氟芐基)-3-((2S)-{[3-(3-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基]甲基}-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(實施例103，步驟3)獲得。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.79-2.06(m，4H)，2.73-2.83(m，2H)，3.21-3.27(m，1H)，3.38-3.54(m，3H)，3.58-3.72(m，2H)，3.97-4.05(m，1H)，4.42-4.49(m，2H)，6.93-6.97(m，1H)，7.01-7.04(m，1H)，7.12-7.17(m，2H)，7.30-7.41(m，2H)，7.62-7.65(m，1H)，7.74-7.76(d，1H)，8.32(bs，1H)，8.62(bs，3H).
LC/MS(方法VII)m/z 442[M+H]+實施例104
根據(jù)對實施例100，步驟1-4所述的方法，根據(jù)示意圖G和H進行制備。
步驟1 (2S)-{[3-(4-甲磺酰基苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯根據(jù)實施例100，步驟1的方法進行合成，由3-(4-甲磺?；?苯基)-5-三氯甲基-[1，2，4]噁二唑(實施例99)和(2S)-氨基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯獲得。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.45(s，9H)，1.60-2.18(m，4H)，3.05(s，3H)，3.25-3.70(m，4H)，4.17(m，1H)，7.46(m，1H)，8.00(m，2H)，8.20(m，2H).
步驟2 噁二唑-5-基]-吡咯烷-(2S)-基甲基胺鹽酸鹽根據(jù)實施例100，步驟2的方法進行合成，由(2S)-{[3-(4-甲磺酰基苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(實施例104，步驟1)獲得。
步驟3 [(1R)-(2-氟芐基)-3-((2S)-{[3-(4-甲磺?；交?-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實施例100，步驟3進行合成，由[3-(4-甲磺酰基苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-(2S)-基甲基胺鹽酸鹽(實施例104，步驟2)和(3R)-叔丁氧羰基氨基-4-(2-氟-苯基)-丁酸獲得。
步驟4 (3R)-氨基-4-(2-氟苯基)-1-((2S)-{[3-(4-甲磺?；交?-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基)-丁-1-酮鹽酸鹽根據(jù)實施例100，步驟4進行合成，由[(1R)-(2-氟芐基)-3-((2S)-{[3-(4-甲磺酰基苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(實施例104，步驟3)獲得。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.80-2.03(m，4H)，2.75-2.81(m，2H)，3.07(s，3H)，3.21-3.27(m，1H)，3.34-3.55(m，4H)，3.60-3.68(m，1H)，3.96-4.06(m，1H)，4.43-4.50(m，1H)，6.94-6.98(m，1H)，7.02-7.05(m，1H)，7.16-7.21(m，1H)，7.30-7.34(m，1H)，7.98(d，2H)，8.14(d，2H)，8.35(bs，1H)，8.64(bs，3H).
LC/MS(方法VII)m/z 502[M+H]+.
根據(jù)下列實驗方法，制備下列化合物(實施例105) 在96-微滴定板(microtiterplate)(96-MTP)的孔中，向含有1.5當(dāng)量三乙胺的200μL 0.6M(3R)-叔丁氧羰基氨基-4-[2-氟-苯基]-丁酸的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入200μL 0.6M O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)的N，N-二甲基甲酰胺溶液。15分鐘后，在室溫下加入200μL0.5M相應(yīng)胺的N，N-二甲基甲酰胺溶液和11μL(0.15mmol)N-甲基嗎啉，將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌過夜。減壓去除溶劑，加入500μL三氟乙酸的二氯甲烷溶液(33％v/v)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。減壓去除溶劑后，加入500μL甲醇，使用制備HPLC以10分鐘線性梯度(水(0.1％TFA)中5％至95％的乙腈)提純粗制材料，得到題述的化合物。
實施例105
3-氨基-4-(2-氟-苯基)-1-(3-羥基甲基-哌啶-1-基)-丁-1-酮LC/MS(VI)(1-30％，8分鐘)rt 5.28，m/z 295(M+H)+.
這一系列更多的例子如下

化驗使用連續(xù)熒光化驗法監(jiān)測對DPP-IV肽酶活性的抑制。該化驗基于通過DPP-IV切割底物Gly-Pro-AMC(Bachem)，釋放出游離的AMC。該化驗在96孔微滴定板中進行。在100μL的總體積中，使用含10mMHepes、150mM NaCl、0.005％Tween 20(pH 7.4)的緩沖劑，將化合物與50pM DPP-IV一起預(yù)培育。加入16μM底物以開始反應(yīng)，并在25℃下用熒光讀數(shù)器(BMG-Fluostar；BMG-Technologies)對釋放出的AMC的熒光檢測10分鐘，使用的激發(fā)波長為370nm，發(fā)射波長為450nm。DMSO的最終濃度為1％。測定化合物抑制能力。使用人和豬DPP-IV(見下文)進行DPP-IV活性化驗；兩種酶均顯示出相當(dāng)?shù)幕钚?include。
在重組酵母-菌株中表達Pre-Pro-α-配合融合(mating fusion)形式、缺乏跨膜錨(anchor)(Gly31-Pro766)的可溶性人DPP-IV。從發(fā)酵液(純度＞90％)中提純分泌產(chǎn)物(rhuDPP-IV-Gly31-Pro766)并用于內(nèi)部篩選(inhouse screening)。
下表列出了上述化驗中測定的DPP-IV肽酶活性抑制的IC50值。IC50值分成3組a≤100nM；b≥101nM且≤1001nM；c≥1001nM≤2000nM。




權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或其藥物可接受鹽 其中，Z選自苯基；萘基C3-7環(huán)烷基；雜環(huán)；和雜雙環(huán)；其中Z任選地被一個或互相獨立的多個下列基團取代鹵素；CN；OH；＝O，此處環(huán)至少部分飽和；C1-6烷基，其任選地被一個或多個F取代；和O-C1-6烷基，其任選地被一個或多個F取代；R1、R2、R4、R5互相獨立地選自H；F；OH；C1-6烷基，其任選地被一個或多個F取代；和O-C1-6烷基，其任選地被一個或多個F取代；和/或R1和R2任選地一起形成C3-7環(huán)烷基，其任選地被一個或多個F取代；和/或R2和R3任選地一起形成C3-7環(huán)烷基，其任選地被一個或多個F取代；和/或R3和R4任選地一起形成C3-7環(huán)烷基，其任選地被一個或多個F取代；和/或R4和R5任選地一起形成C3-7環(huán)烷基，其任選地被一個或多個F取代；R3為H或C1-6烷基；X選自H；F；和C1-6烷基，其任選地被一個或多個F取代；n為0、1或2；A1、A2互相獨立地選自H；鹵素；C1-6烷基，其任選地被一個或多個F取代；和R6；條件是A1和A2中的一個是R6；R6為-C(R7R8)-Y-T；R7、R8互相獨立地選自H；F；和C1-6烷基，其任選地被一個或多個F取代；和/或R7和R8任選地一起形成C3-7環(huán)烷基，其任選地被一個或多個F取代；Y選自-O-；-C1-6烷基-O-；-N(R9)-；-C1-6烷基-N-(R9)-；-S-；-C1-6烷基-S-；-S(O)-；-C1-6烷基-S(O)-；-S(O)2-；和-C1-6烷基-S(O)2-；其中各C1-6烷基任選地被一個或多個F取代；R9、T互相獨立地為T1-T2或T2；T1選自-C1-6烷基-；-C1-6烷基-O-；-C1-6烷基-N(R10)-；-C(O)-；-C(O)-C1-6烷基-；-C(O)-C1-6烷基-O-；-C(O)-C1-6烷基-N(R10)-；-C(O)O-；-C(O)O-C1-6烷基-；-C(O)O-C1-6烷基-O-；-C(O)O-C1-6烷基-N(R10)-；-C(O)N(R10)-；-C(O)N(R10)-C1-6烷基-；-C(O)N(R10)-C1-6烷基-O-；-C(O)N(R10)-C1-6烷基-N(R11)-；-S(O)2-；-S(O)2-C1-6烷基-；-S(O)2-C1-6烷基-O-；和-S(O)2-C1-6烷基-N(R10)-；其中各C1-6烷基任選地被一個或多個F取代；R10、R11互相獨立地為H或C1-6烷基，其任選地被一個或多個F取代；T2選自H；CF3；苯基；萘基；其中苯基和萘基任選地被一個，或互相獨立地被多個下列基團取代鹵素；CN；R12；COOH；OH；C(O)NH2；S(O)2NH2；COOT3；OT3；C(O)NHT3；S(O)2NHT3；或T3；C3-7環(huán)烷基；雜環(huán)；和雜雙環(huán)；其中C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)和雜雙環(huán)任選地被一個，或互相獨立地被多個下列基團取代鹵素；CN；R13；OH；＝O，此處環(huán)至少部分飽和；NH2；COOH；C(O)NH2；S(O)2NH2；COOT3；OT3；C(O)NHT3；S(O)2NHT3；NHT3；或T3；從而當(dāng)R9為T1-T2且代表-C1-6烷基，并且T為T1-T2且代表-C1-6烷基時，則R9和T可以一起形成含1N的3至7元環(huán)狀基團；R12選自C1-6烷基；O-C1-6烷基；COO-C1-6烷基；OC(O)-C1-6烷基；C(O)N(R15)-C1-6烷基；S(O)2N(R17)-C1-6烷基；S(O)-C1-6烷基；S(O)2-C1-6烷基；和N(R18)S(O)2-C1-6烷基；其中各C1-6烷基任選被一個，或互相獨立地被多個F、COOR19、C(O)N(R20R21)、S(O)2N(R22R23)、OR24、N(R25R26)、T3、O-T3或N(R27)-T3取代；R13選自C1-6烷基；O-C1-6烷基；N(R14)-C1-6烷基；COO-C1-6烷基；OC(O)-C1-6烷基；C(O)N(R15)-C1-6烷基；N(R16)-C(O)-C1-6烷基；S(O)2N(R17)-C1-6烷基；S(O)-C1-6烷基；S(O)2-C1-6烷基；和N(R18)S(O)2-C1-6烷基；其中各C1-6烷基任選地被一個，或互相獨立地被多個F、COOR19、C(O)N(R20R21)、S(O)2N(R22R23)、OR24、N(R25R26)、T3、O-T3或N(R27)-T3取代；R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27互相獨立地為H或C1-6烷基；T3選自苯基；萘基；其中苯基和萘基任選地被一個，或互相獨立地被多個下列基團取代鹵素；CN；COOH；OH；C(O)NH2；S(O)2NH2；C1-6烷基；O-C1-6烷基；COO-C1-6烷基；OC(O)-C1-6烷基；C(O)N(R28)-C1-6烷基；S(O)2N(R29)-C1-6烷基；S(O)2-C1-6烷基；或N(R30)S(O)2-C1-6烷基；雜環(huán)；雜雙環(huán)；和C3-7環(huán)烷基；其中C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)和雜雙環(huán)任選地被一個，或互相獨立地被多個下列基團取代鹵素；CN；OH；＝O，此處環(huán)至少部分飽和；NH2；COOH；C(O)NH2；S(O)2NH2；C1-6烷基；O-C1-6烷基；N(R31)-C1-6烷基；COO-C1-6烷基；OC(O)-C1-6烷基；C(O)N(R32)-C1-6烷基；N(R33)-C(O)-C1-6烷基；S(O)2N(R34)-C1-6烷基；S(O)2-C1-6烷基；或-N(R35)S(O)2-C1-6烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)式(Ia)的化合物，或其藥物可接受鹽， 其中Z、R1-R5、A1和A2、n和X具有如權(quán)利要求1所述的含義。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中Z為苯基或雜環(huán)，并且Z任選地互相獨立地被至多2個Cl、F、CN、CH3或OCH3取代。
4.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項的化合物，其中R1、R2、R4、R5互相獨立地選自H、F、OH、CH3、OCH3。
5.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項的化合物，其中R3為H。
6.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項的化合物，其中X為H、F或CH3。
7.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項的化合物，其中n為1。
8.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項的化合物，其中A1為R6，A2為H、F或CH3。
9.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項的化合物，其中R6為-CH2-Y-T。
10.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項的化合物，其中Y為-O-、-N(R9)-或-S(O)2-。
11.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項的化合物，其中R9選自H、CH3、COOH、COOCH3、C(O)NH2、C(O)N(CH3)2和S(O)2CH3。
12.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項的化合物，其中T為T1-T2或T2，并且其中T1選自-CH2-；-C(O)-；-C(O)-CH2-；-C(O)O-；-C(O)O-CH2-；-C(O)NH-；-C(O)NH-CH2-；-S(O)2-；和-S(O)2-CH2-。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中T為T1-T2或T2，并且其中T1選自-C(O)-、-CH2-、-S(O)2-；和-C(O)NH-。
14.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項的化合物，其中R6為-CH2-N(R36)-T，并且其中的R36為H或S(O)2CH3。
15.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項的化合物，其中T2為苯基或雜環(huán)。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥物可接受鹽，其中所述的化合物選自
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任意一項的化合物的前藥化合物。
18.一種藥物組合物 ，其包括根據(jù)權(quán)利要求1-17中任意一項的化合物或其藥物可接受鹽、以及藥物可接受載體。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的藥物組合物，其包括一種或多種選自下列化合物的另外的化合物或其藥物可接受鹽其它根據(jù)權(quán)利要求1-17中任意一項的化合物；其它DPP-IV抑制劑；胰島素敏化劑；PPAR激動劑；雙胍；蛋白酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-1B)抑制劑；胰島素和胰島素模擬物；磺酰脲和其它胰島素促分泌素；α-葡糖苷酶抑制劑；胰高血糖素受體拮抗劑；GLP-1、GLP-1模擬物和GLP-1受體激動劑；GIP、GIP模擬物和GIP受體激動劑；PACAP、PACAP模擬物和PACAP受體3激動劑；脫膽甾醇藥；HMG-CoA還原酶抑制劑；螯合劑；煙醇；煙酸或其鹽；PPARa激動劑；PPARoly雙重激動劑；膽固醇吸收抑制劑；?；鵆oA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑；抗氧化劑；PPARo激動劑；抗肥胖化合物；回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運體抑制劑；和消炎劑。
20.用作藥劑的根據(jù)權(quán)利要求1-17中任意一項的化合物或其藥物可接受鹽。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任意一項的化合物或其藥物可接受鹽在制造治療或預(yù)防下列疾病的藥劑中的用途非胰島素依賴型(II型)糖尿??；高血糖；肥胖；胰島素抵抗；血脂異常；脂代謝異常；高血脂；高甘油三酯血癥；高膽固醇血癥；低HDL；高LDL；動脈粥樣硬化；生長激素缺乏；與免疫反應(yīng)有關(guān)的疾??；HIV感染；中性粒細(xì)胞減少癥；神經(jīng)元異常；焦慮癥；抑郁癥；腫瘤轉(zhuǎn)移；良性前列腺肥大；牙齦炎；高血壓；骨質(zhì)疏松；與精子活力有關(guān)的疾??；低葡糖耐量；胰島素抵抗；ist后遺癥；血管再狹窄；腸易激綜合征；炎癥性腸?。话肆_恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎；其它炎癥；胰腺炎；腹部肥胖；神經(jīng)退行性疾病；視網(wǎng)膜??；腎病；神經(jīng)??；X綜合癥；卵巢雄激素過多癥(多囊卵巢綜合征)；n型糖尿??；或生長激素缺乏。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任意一項的化合物作為DPP-IV抑制劑的用途。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任意一項的化合物的制備方法，其包括下列步驟·使用標(biāo)準(zhǔn)的肽偶聯(lián)條件、試劑和保護基，使結(jié)構(gòu)式(IVa)的氨基保護的β-氨基酸與結(jié)構(gòu)式(III)的胺偶聯(lián)； 其中PG是保護基； ·去除保護基(PG)。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中所述的偶聯(lián)試劑是在存在堿的情況下與1-羥基苯并三唑(HOBt)和堿(三乙胺或二異丙基乙胺)或O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)結(jié)合的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)，所述的保護基為9-芴基甲氧基羰基或叔丁氧羰基。
25.根據(jù)權(quán)利要求23或24的方法，其中在9-芴基甲氧基羰基的情況下，使用二氯甲烷中的二乙胺去除保護基，或者在叔丁氧羰基的情況下，使用酸性條件去除保護基。
全文摘要
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式(I)的化合物其中Z、R
文檔編號C07D207/08GK1905868SQ200480040447
公開日2007年1月31日 申請日期2004年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月9日
發(fā)明者P·J·愛德華茲, M·洛佩斯－卡內(nèi)特, A·弗爾, S·塞雷索－加爾韋斯, V·G·馬塔薩, S·諾德霍夫, M·蒂曼, O·希爾 申請人:桑塞拉瑞士制藥有限公司