專利名稱：阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的晶型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗病毒化合物阿昔洛韋纈氨酸酯(valacyclovir)鹽酸鹽的新晶型(多晶型物和假多晶型物)和得到它們的方法。
背景技術(shù)：
阿昔洛韋纈氨酸酯是阿昔洛韋的L-纈氨酸酯前藥，阿昔洛韋是天然核苷的無環(huán)類似物，被發(fā)現(xiàn)具有高抗病毒活性。阿昔洛韋被廣泛用于治療和預(yù)防人體中的病毒感染，尤其是由病毒的皰疹族引起的感染，參見Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis ofTherapeutics 1193-1198(1996第9版)。
阿昔洛韋是在側(cè)鏈上缺少3’-乙羥基的無環(huán)鳥嘌呤核苷類似物，阿昔洛韋具有化學(xué)名稱6H-嘌呤-6-酮，2-氨基-1，9-二氟-9-[(2-羥基乙氧基)甲基]。(CAS登記號(hào)59277-89-3)。作為鈉鹽的阿昔洛韋目前作為ZOVIRAX銷售。阿昔洛韋的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式I所示。
式I阿昔洛韋纈氨酸酯具有化學(xué)名稱1-纈氨酸，2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙酯。(CAS登記號(hào)124832-26-4)。阿昔洛韋纈氨酸酯目前作為VALTREX銷售。阿昔洛韋纈氨酸酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式II所示。
式II對(duì)于口服給藥，有利的是給藥阿昔洛韋纈氨酸酯，而不是阿昔洛韋，因?yàn)榘⑽袈屙f在口服給藥后在動(dòng)物和人體中胃腸道吸收差，與之相反，阿昔洛韋纈氨酸酯在口服給藥后被胃腸道迅速吸收。此外，阿昔洛韋纈氨酸酯在口服給藥后在健康成人中被迅速和事實(shí)上完全轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋，阿昔洛韋纈氨酸酯的轉(zhuǎn)化被認(rèn)為是通過酶解作用由首次通過腸和肝代謝形成。
阿昔洛韋通過抑制病毒DNA合成抑制病毒，由于阿昔洛韋是在側(cè)鏈上缺少3’-羥基的鳥嘌呤類似物，它在病毒DNA復(fù)制過程中引起DNA鏈終止。在病毒感染的細(xì)胞中，阿昔洛韋通過病毒酶，胸苷激酶轉(zhuǎn)化為單磷酸鹽衍生物(阿昔洛韋-MP)，阿昔洛韋-MP隨后通過細(xì)胞酶磷?；癁槎姿猁}和三磷酸鹽。在病毒DNA復(fù)制過程中在原始株中引入活化的阿昔洛韋導(dǎo)致鏈終止，因?yàn)闆]有3’羥基，DNA鏈不能延伸。由于未感染的細(xì)胞沒有病毒酶胸苷激酶，阿昔洛韋僅選擇性地活化被編碼合適激酶的病毒感染的細(xì)胞。
US4199574公開了用阿昔洛韋治療病毒感染。
US4957924(‘924專利”)公開了嘌呤核苷阿昔洛韋的氨基酸酯、它們的可藥用的鹽和它們?cè)谥委煾尾《靖腥局械挠猛尽＿€公開了藥物制劑和制備該化合物的方法。阿昔洛韋纈氨酸酯和其鹽，包括鹽酸鹽，在公開的化合物中。
‘924專利還公開了通過在二甲基甲酰胺(DMF)中用催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMPA)和二環(huán)已基碳化二亞胺(DCC)作為偶合劑縮合CBZ-纈氨酸和阿昔洛韋制備阿昔洛韋纈氨酸酯的方法。
US6107302，列為本文參考文獻(xiàn)，公開了阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的無水結(jié)晶形式和制備方法。
藥物可用的化合物的新晶型的發(fā)現(xiàn)提供機(jī)會(huì)以改善藥物產(chǎn)品的性能特征，它擴(kuò)大了物質(zhì)的性能使得制劑科學(xué)家能夠設(shè)計(jì)，例如具有目標(biāo)釋放曲線或其它所需特性的藥物劑量形式。這在該性能由發(fā)現(xiàn)有用化合物的新晶型時(shí)是明顯有利的。對(duì)于多晶型物的一般評(píng)論和多晶型物的藥物應(yīng)用參見G.M.Wall，Pharm Manuf.3，33(1986)；J.K.Haleblian和W.McCrone，J.Pharm，Sci.，58，911(1969)；和J.K.Haleblian，J.Pharm，Sci.，64，1269(1975)，均列為本文參考文獻(xiàn)。
藥物有用鹽酸鹽的晶型的固態(tài)物理性質(zhì)可通過控制得到固體形式的鹽酸鹽的條件影響。固態(tài)物理性質(zhì)包括，例如粉碎固體的可流動(dòng)性?？闪鲃?dòng)性影響物質(zhì)在加工成藥物產(chǎn)品時(shí)容易操作。當(dāng)粉末化合物的微粒不彼此容易地流動(dòng)時(shí)，制劑科學(xué)家必須考慮開發(fā)片劑或膠囊制劑，它將必需使用潤(rùn)滑劑，例如膠體二氧化硅、滑石、淀粉或三元磷酸鈣。
藥物化合物的另一重要固態(tài)性質(zhì)是其溶解在含水流體中的速率，在患者胃液中活性成分的溶解速率具有治療效果，因?yàn)樗绊懣诜o藥的活性成分能夠到達(dá)患者血液的速率上限。溶解速率還是配制糖漿、酏劑和其它流體藥物中的考慮因素?；衔锏墓虘B(tài)形式還影響其壓制和貯存穩(wěn)定性的性質(zhì)。
這些實(shí)用的物理特性受在單元細(xì)胞中分子的構(gòu)造和方向的影響，它定義了物質(zhì)的特定晶型。晶型可由無定形或其它晶型產(chǎn)生熱性質(zhì)差異。熱性質(zhì)差異在實(shí)驗(yàn)室中通過例如毛細(xì)管熔點(diǎn)、熱重分析(TGA)和差示掃描量熱法(DSC)技術(shù)測(cè)量，可用于區(qū)分某些晶型。特定晶型還形成明顯的光譜性質(zhì)，這可通過粉末X-射線結(jié)晶學(xué)、固態(tài)13C NMR光譜測(cè)定法和紅外光譜測(cè)定法檢測(cè)。
附圖的簡(jiǎn)要說明附

圖1顯示I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的典型X-射線衍射圖。
附圖2顯示I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的典型DTG差示熱分析圖。
附圖3顯示II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的典型X-射線衍射圖。
附圖4顯示II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的典型DTG差示熱分析圖。
附圖5顯示IV型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的典型DTG差示熱分析圖。
附圖6顯示當(dāng)阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽在具有100％相對(duì)濕度的控制濕度單元中保溫1周以得到IV型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽時(shí)得到的典型X-射線衍射圖。
附圖7顯示了V型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的典型X-射線衍射圖。
附圖8顯示了V型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的差熱分析和熱解重量差示熱分析圖。
附圖9顯示VI型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的典型X-射線衍射圖。
附圖10顯示VII型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的典型X-射線衍射圖。
發(fā)明簡(jiǎn)述一方面，本發(fā)明涉及結(jié)晶I、II、IV、V、VI和VII型的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽以及兩種或多種這些形式的混合物。
另一方面，本發(fā)明涉及制備I、II、III、IV、V、VI和VII型及其兩種或多種的混合物的方法。本發(fā)明還涉及含有阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽結(jié)晶I、II、III、IV、V、VI和VII型及其兩種或多種的混合物的藥物組合物。
一方面，本發(fā)明涉及I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，其以在約3.7、8.6、10.6、10.9、16.5、24.0和27.2±0.2°2θ的X-射線衍射峰(反射)為特征。
另一方面，本發(fā)明涉及I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，其以在約3.7、8.6、10.6、10.9、16.5、24.0和27.2±0.2°2θ的X-射線衍射峰(反射)為特征，并以在9.5、13.3、20.1、21.4和26.7±0.2°2θ的X-射線衍射峰(反射)為特征。
一方面，本發(fā)明還涉及I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，其具有基本上如附圖1中所示的X-射線粉末衍射圖。
另一方面，本發(fā)明還涉及I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，其特征在于在約25℃-約140℃之間的溫度范圍由熱解重量分析法測(cè)定具有約6％-約9％的失重，水含量相當(dāng)于在倍半水合物中的水的化學(xué)計(jì)量，與用Karl-Fisher測(cè)定的水含量一致。
本發(fā)明還涉及含有I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的藥物組合物。
另一方面，本發(fā)明還涉及II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
本發(fā)明還涉及II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，其以在約6.6、11.5、17.2、19.0、21.5、27.4和28.0±0.2°2θ的X-射線衍射峰(反射)為特征。
另一方面，本發(fā)明涉及II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，其以在約6.6、11.5、17.2、19.0、21.5、27.4和28.0±0.2°2θ的X-射線衍射峰(反射)為特征，并以在9.2、15.6和26.3±0.2°2θ的X-射線衍射峰(反射)為特征。
本發(fā)明還涉及II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，還以通過差熱分析在約211℃的吸熱峰為特征。
本發(fā)明還涉及具有基本上如附圖3所示的X-射線衍射圖的II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
本發(fā)明還涉及含有II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的藥物組合物。
另一方面，本發(fā)明涉及IV型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
另一方面，本發(fā)明還涉及IV型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，其以在約3.6、10.7、15.1、26.9和28.1±0.2°2θ的X-射線衍射峰為特征。
另一方面，本發(fā)明涉IV型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，其以在約3.6、10.7、15.1、26.9和28.1±0.2°2θ的X-射線衍射峰為特征，并以在7.2、8.7、9.5、13.3、16.5、23.5和24.0±0.2°2θ的X-射線衍射峰(反射)為特征。
另一方面，本發(fā)明涉及IV型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，其以在約7.2°、8.6°、9.5°、13.3°、15.2°、27.3°和28.1°±0.2°2θ的附加X-射線衍射反射為特征。
本發(fā)明還涉及具有基本上如附圖6所示的X-射線衍射圖的IV型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
另一方面，本發(fā)明涉及IV型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，其特征在于在約25℃-約170℃之間的溫度范圍由熱解重量分析法測(cè)定具有約9％-約11％的失重，該LOD值相當(dāng)于用Karl-Fisher法測(cè)定的水的化學(xué)計(jì)量。
本發(fā)明還涉及含有IV型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的藥物組合物。
一方面，本發(fā)明涉及V型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
另一方面，本發(fā)明還涉及具有基本上如附圖12中所示的X-射線粉末衍射圖的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
另一方面，本發(fā)明涉及V型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，其在約6.7°、15.7°、16.2°和22.6°±0.2°2θ的X-射線反射(峰)。
另一方面，本發(fā)明還涉及V型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，其在約3.4°、9.5°、13.5°、21.9°、27.2°和28.6°±0.2°2θ的附加X-射線反射(峰)。
另一方面，本發(fā)明涉及V型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，其進(jìn)一步特征在于在約25℃-約130℃之間的溫度范圍由熱解重量分析法測(cè)定具有約5％-約7％的失重。
另一方面，本發(fā)明涉及V型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，其還以如差熱重量分析法所示在約95℃的寬吸熱峰和在約180℃的尖吸熱峰為特征。
本發(fā)明不涉及含有V型的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的藥物組合物。
另一方面，本發(fā)明還涉及VI型結(jié)晶的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
另一方面，本發(fā)明涉及VI型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，其以在約6.2°、9.2°、12.1°、20.2°和25.7°±0.2°2θ的附加X-射線衍射峰(反射)為特征。
另一方面，本發(fā)明涉及VI型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，它以基本上如附圖14中所示的X-射線粉末衍射圖為特征。
本發(fā)明還涉及含有VI型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的藥物組合物。
另一方面，本發(fā)明涉及結(jié)晶VII型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
另一方面，本發(fā)明涉及VII型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，它以在約3.5°、10.3°、13.6°、26.2°和28.1°±2θ具有峰(反射)的X-射線衍射圖為特征。
另一方面，本發(fā)明涉及VII型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，它以基本上如附圖15所示的X-射線粉末衍射圖為特征。
本發(fā)明還涉及包括VII型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的藥物組合物。
另一方面，本發(fā)明還涉及制備I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法，其包括將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽懸浮在成漿溶劑中作為漿狀物的步驟，其中成漿溶劑選自乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、二噁烷、二氯甲烷、叔丁基甲基醚和四氫呋喃。
另一方面，本發(fā)明還涉及制備I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法，其包括將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽懸浮在成漿溶劑中作為漿狀物，其中成漿溶劑選自乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、二噁烷、二氯甲烷、叔丁基甲基醚和四氫呋喃；由漿料分離I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽；在約20℃-約70℃的溫度下干燥I型阿昔洛韋纈氨酸酯的步驟。
另一方面，本發(fā)明還涉及制備II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法，其包括在室溫下在選自異丙基醇、1-叔丁醇或乙醇的成漿溶劑中阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽成漿的步驟。
另一方面，本發(fā)明涉及制備II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法，包括在甲苯中成漿阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，和任選由漿料分離II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽和優(yōu)選在約60℃的溫度下干燥II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的步驟，任選干燥在低于約500mmHg和約50℃的溫度下進(jìn)行。
另一方面，本發(fā)明涉及制備II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的回流成漿方法，其包括在選自乙腈、甲乙酮、乙酸乙酯、丙酮和甲苯的成漿溶劑中成漿阿昔洛韋纈氨酸酯、加熱漿料至回流、回流得到的混合物和由混合物分離II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的步驟。
另一方面，本發(fā)明涉及制備II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法，包括在甲苯中成漿阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽；加熱漿料至回流；向漿料中加入甲醇；回流得到的混合物；和由混合物分離II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的步驟。
另一方面，本發(fā)明涉及制備III型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法，其包括在用至少一種如下恒溫溶劑的蒸汽飽和的氣氛中恒溫阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的步驟，恒溫溶劑選自異丙醇、乙醇、丁醇、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、甲醇和水。阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽可以是固體形式或在恒溫溶劑中的溶液。
另一方面，本發(fā)明涉及制備IV型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法，其包括在約100％相對(duì)濕度的氣氛中恒溫阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的步驟。
另一方面，本發(fā)明涉及制備V型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法，其包括混合阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽在水中的溶液和低級(jí)脂族醇的步驟。
另一方面，本發(fā)明涉及制備V型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法，包括混合阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽在水中的溶液和異丙醇的步驟。
另一方面，本發(fā)明涉及制備VI型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法，包括混合阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽在包括水和脂族單羧酸的第一溶劑中的溶液和包括水混溶的酮，尤其是丙酮的第二溶劑以形成懸浮液的步驟。
另一方面，本發(fā)明涉及制備VI型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法，包括混合阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽在包括按體積計(jì)約30％-約60％的水，其余為脂族單羧酸的第一溶劑中的溶液和包括水混溶酮的第二溶劑的步驟，第二溶劑數(shù)量為第一溶劑的約2-約5倍體積。
另一方面，本發(fā)明涉及制備VI型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法，包括過濾在包括水和脂族單羧酸的第一溶劑中的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的溶液；隨后將溶液與包括水混溶酮，優(yōu)選丙酮混合形成懸浮液；和任選在低于約-10℃的溫度下攪拌懸浮液和由懸浮液分離VI型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的步驟。
另一方面，本發(fā)明涉及制備VII型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法，包括混合在主要是水的第一溶劑中的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的溶液與包括水混溶酮，優(yōu)選丙酮的第二溶劑以形成懸浮液的步驟；和任選還包括在低于約10℃的溫度下攪拌懸浮液和由懸浮液分離VII型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的步驟。制備I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法包括在約110℃-約130℃的溫度下加熱阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽約2小時(shí)的步驟。
另一方面，本發(fā)明涉及制備I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法，其包括在溶劑中溶解阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽和減壓蒸發(fā)溶液的步驟。溶劑優(yōu)選是含有4個(gè)或較少碳原子的極性有機(jī)溶劑，溶劑更優(yōu)選是醇，優(yōu)選甲醇。
另一方面，本發(fā)明涉及包括I、II、IV、V、VI或VII型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的任何之一的藥物組合物。
另一方面，本發(fā)明涉及包括兩種或多種I、II、IV、V、VI或VII型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的任何混合物的藥物組合物。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供新晶型I、II、IV、V、VI和VII及其兩種或多種混合物的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。本發(fā)明還提供制備晶型I、II、III、IV、V、VI和VII及其兩種或多種混合物的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法。
本發(fā)行還涉及用本發(fā)明的任何一種方法以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它方法制備的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的這些晶型的固態(tài)物理性質(zhì)。
除非另有說明，用于本文的術(shù)語(yǔ)“阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽”包括阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的無水形式、水合物、溶劑化物和所有晶型(多晶型物和假多晶型物)。用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)多晶型物廣義地用于包括所有多晶型物和假多晶型物，即所有晶型。
與測(cè)量數(shù)量結(jié)合使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“約”是指測(cè)量數(shù)量的變化會(huì)被進(jìn)行測(cè)量的熟練技術(shù)人員預(yù)料，實(shí)行與測(cè)量目標(biāo)和所使用的測(cè)量裝置的精確度相當(dāng)?shù)乃健?br> 用于本說明書，室溫為約20℃-約25℃，高溫是指超過約38℃，冷的溫度是指低于約-10℃。
所有X-射線衍射圖用本領(lǐng)域已知的方法，使用配備以3°/min掃描速度熱電冷卻的固態(tài)Si(Li)檢測(cè)器的Scintag X’TRA X-射線粉末衍射儀得到。掃描范圍為2-40°2θ，使用_＝1.5418°的銅輻射。用于本文的術(shù)語(yǔ)X-射線衍射“峰”是指使用X-射線粉末衍射儀測(cè)量的X-射線衍射“反射”。按照原樣分析“濕”樣品(即未干燥樣品)。
本文出現(xiàn)的差熱分析(“DTA”)和熱解重量分析(“TGA”)曲線由本領(lǐng)域已知的方法用DTG Shimadzu型號(hào)DTG-50(組合的TGA和DTA)得到，樣品重量為約9-13mg。樣品以10℃/min的速率掃描至約300℃，樣品室用流速20mL/min的氮?dú)獯祾?，使用無蓋標(biāo)準(zhǔn)氧化鋁坩鍋。
熱解重量分析(TGA)是物質(zhì)失重引起的熱的測(cè)量，熱解重量分析(TGA)是本領(lǐng)域已知的熱分析技術(shù)，其作為溫度的函數(shù)，檢測(cè)和測(cè)量與質(zhì)量損失，例如水合水的失去有關(guān)的活動(dòng)。
DTA表示差熱分析，本領(lǐng)域已知的技術(shù)，其檢測(cè)和測(cè)量樣品中的熱活動(dòng)，例如相變，其中吸收(吸熱)或釋放(放熱)熱量。
Karl Fisher分析，是本領(lǐng)域已知的，也用于測(cè)量在樣品中的水量。
術(shù)語(yǔ)“水含量”是指如U.S.Pharmacopeia Forum，Vol.24，No.1，5438(Jan-Feb 1998)，用于測(cè)定水含量或熱解重量分析(TGA)的theKarl Fisher分析中所述的Loss on Drying方法(“LOD”方法)的水含量。術(shù)語(yǔ)“水當(dāng)量”是指水的摩爾當(dāng)量，本文引用的所有百分?jǐn)?shù)是按重量計(jì)，除非另有說明。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員還將理解在用于阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽時(shí)術(shù)語(yǔ)“無水”描述基本上無水的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然的是在用于阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽時(shí)術(shù)語(yǔ)“水合物”描述具有約6-10％w/w水含量的結(jié)晶物質(zhì)。
在用于描述純度時(shí)，百分?jǐn)?shù)是指用高壓液相色譜法(HPLC)，一種本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法檢測(cè)的面積百分?jǐn)?shù)，根據(jù)方程式計(jì)算％純度i＝100×(峰i下的面積)/(∑所有峰的面積)在實(shí)施方案中，本發(fā)明提供I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(“I型”)。
I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽以在約3.7、8.6、10.6、10.9、13.3、16.5、24.0和27.2±0.2°2θ的峰(反射)的X-射線衍射圖為特征，附圖1顯示了I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的代表性X-射線粉末衍射圖。
I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽還以使用上述DTG-50測(cè)量的熱量曲線為特征，如附圖2所示，其同時(shí)提供TGA和DTA差示熱分析圖。DTA差示熱分析圖顯示在低于125℃下的寬吸熱。失重曲線還顯示在該溫度范圍中的失重步驟，按重量計(jì)基于干值測(cè)量的失重為約6％-約9％。該LOD數(shù)值相當(dāng)于阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽倍半水合物的水的化學(xué)計(jì)量，與用Karl-Fisher方法測(cè)定的水含量一致。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供I I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(“II型”)。
II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽以在約6.6、11.5、17.2、19.0、21.5、27.4和28.0±0.2°2θ的峰(反射)的X-射線粉末衍射圖為特征，附圖3顯示了II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的典型X-射線粉末衍射圖。
II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽還以如附圖4所示的差熱分析(DTA)為特征，它顯示在約211℃的吸熱峰。
III型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(“III型”)是在現(xiàn)有技術(shù)US6107302中公開的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的無水形式。
在實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備III型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了IV型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(“IV”)。
IV型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽以在約3.6、10.7、15.1、26.9和28.1±0.2°2θ的峰(反射)的X-射線衍射圖為特征。附圖@@顯示IV阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的典型X-射線衍射圖。
IV型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽還以使用上述DTG-50測(cè)量的熱量曲線為特征，如附圖5所示，其同時(shí)提供TGA和DTA差示熱分析圖。DTA差示熱分析圖顯示在約45℃和100℃下兩個(gè)寬吸熱峰。失重曲線還顯示在高達(dá)約130℃的溫度范圍中的兩個(gè)失重步驟，該溫度范圍中干基失重(LOD)數(shù)值為約9.7％。其相當(dāng)于阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽二水合物的水的化學(xué)計(jì)量，與用Karl-Fisher方法測(cè)定的水含量一致。
IV型可包括高達(dá)約15％的較高溶劑數(shù)量。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了V型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
V型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽以在約6.7°、15.7°、16.2°和22.6°±0.2°2θ的X-射線反射(峰)為特征。
V型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽還以在約3.4°、9.5°、13.5°、21.9°、27.2°和28.6°±0.2°2θ的附加X-射線反射(峰)為特征。附圖12顯示V型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的典型X-射線粉末衍射圖。
V型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽還以如附圖13中所示的DTA和TGA測(cè)量結(jié)果為特征。本發(fā)明的V型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽DTA差示熱分析圖顯示在約95℃的寬吸熱峰和在約180℃的尖吸熱峰為特征。失重曲線(TGA)顯示在約25℃-約130℃之間的溫度范圍約5％-約7％的失重。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及VI型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(“VI型”)。
VI型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽以在約6.2°、9.2°、12.1°、20.2°和25.7°±0.2°2θ的X-射線衍射峰(反射)為特征。附圖14顯示了VI型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的典型X-射線粉末衍射圖。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供VII型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(“VII型”)。
VII型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽以在約3.5°、10.3°、13.6°、26.2°和28.1°±0.2°2θ的X-射線反射(峰)為特征。附圖15顯示了VII型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的典型X-射線粉末衍射圖。
本發(fā)明的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽新晶型(多晶型物和假多晶型物)可通過如下描述的方法的任何一種或多種制備，其每種方法表示本發(fā)明和一項(xiàng)實(shí)施方案。在特定實(shí)施方案中使用的三種方法是(1)成漿方法，還稱為滴定方法；(2)蒸汽恒溫方法；和(3)沉淀方法。還提供了制備I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的熱和蒸發(fā)方法。
在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的晶型可通過成漿方法制備，包括在成漿溶劑中懸浮或“成漿”一定數(shù)量的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的步驟，優(yōu)選借助于機(jī)械攪拌。
通過成漿方法形成多晶型物的方法的實(shí)施例在實(shí)施例1-21中給出，每克阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，成漿溶劑的數(shù)量在約5ml-約15ml之間，優(yōu)選約8ml-約12ml之間變化，最優(yōu)選約10ml。漿狀物攪拌足夠的時(shí)間以獲得所需的轉(zhuǎn)變。攪拌可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法提供，例如使用磁性攪拌器或插入溶液的推進(jìn)器型攪拌器。我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，用成漿方法多晶型物的形成在使用磁性攪拌器時(shí)比使用推進(jìn)器促進(jìn)攪拌更有效。
在攪拌過程中轉(zhuǎn)變程度可通過例如除去漿料的等分部分，分離固體和通過例如X-射線衍射分析固體的結(jié)晶形式監(jiān)測(cè)。
在得到的結(jié)晶形式中的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽可通過本領(lǐng)域已知的任何方法由漿料分離。例如，提及可使用的過濾(重力或抽濾)或離心這兩種。
如果需要或如果需要制備特定多晶型物，由成漿方法分離的產(chǎn)品可在常壓下干燥，或它可減壓干燥。
在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明的晶型可通過蒸汽恒溫方法制備。在蒸汽恒溫方法中，阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽被暴露于用恒溫溶劑的蒸汽飽和或接近飽和的氣氛。阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽可作為固體微粒，優(yōu)選以薄層暴露以最大化暴露于恒溫溶劑蒸汽的表面積，或可作為其在恒溫溶劑中的溶液暴露。蒸汽恒溫可通過將一定數(shù)量的固體形式的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽旋轉(zhuǎn)在小開口容器中或在封閉容器中在溶劑氣氛中恒溫阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽完成。
優(yōu)選樣品恒溫約7-約32天，當(dāng)恒溫溶劑是水時(shí)，室中濕度的程度可如本領(lǐng)域已知的那樣使用鹽或鹽溶液，例如硫酸鉀、硝酸鋅、乙酸鉀、硫酸銨調(diào)節(jié)。
如果需要或如果需要制備特定多晶型物，恒溫方法的產(chǎn)品可在常壓下干燥或可在減壓下干燥。
通過蒸汽恒溫方法制備阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽晶型的方法的實(shí)例在實(shí)施例22-37中提供。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的晶型可通過沉淀方法制備，其包括在機(jī)械攪拌下混合阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽在第一溶劑中的溶液與第二溶劑以形成懸浮液的步驟，阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽優(yōu)選幾乎不溶解于第二溶劑中。
通過沉淀方法制備阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的晶型的方法的實(shí)例在實(shí)施例28-32中提供。
在第一溶劑中的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的濃度可在約30-約65％之間變化。相對(duì)于在第一溶劑中的溶液的體積，第二溶劑與溶液的體積比率可在約3∶1-約15∶1之間變化。
機(jī)構(gòu)攪拌可通過本領(lǐng)域已知的任何方法提供，例如可舉例磁性攪拌器或槳式或推進(jìn)器或透平型攪拌器。除了別的之外，熟練技術(shù)人員將知道根據(jù)所使用的容器大小和幾何圖形和溶液和懸浮液的粘度選擇攪拌方法。
在結(jié)合了沉淀方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，方法包括在低于約-10℃的溫度下攪拌懸浮液約2-約24小時(shí)的步驟。
在得到的晶型中的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽可通過本領(lǐng)域已知的任何方法由漿料分離。例如，提及可使用的過濾(重力或抽濾)或離心這兩種。在分離后，得到的晶型中的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽可在常壓或減壓(真空)下干燥，兩者均是本領(lǐng)域中已知的。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解其他方法也可用于制備本文公開的晶型。
在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的熱方法，包括在約30℃-約60℃之間，優(yōu)選40℃的溫度下加熱阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽約1-約3小時(shí)，優(yōu)選約2小時(shí)的步驟。優(yōu)選真空干燥物質(zhì)，根據(jù)X-射線衍射分析，所得到的產(chǎn)品是阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的蒸發(fā)方法。在蒸發(fā)方法，阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽在40℃下溶解在一定數(shù)量的溶劑中(每克阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽約200ml-約300ml，優(yōu)選約250ml)。蒸發(fā)溶劑，優(yōu)選在減壓條件下，以得到I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。含有4或更少碳原子數(shù)的極性有機(jī)溶劑，尤其是醇優(yōu)選用于蒸發(fā)方法，甲醇是尤其優(yōu)選的用于該方法的溶劑。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的成漿方法，其包括將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽懸浮在成漿溶劑中作為漿狀物的步驟，和任選由漿料分離I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽和在約50℃-約70℃的溫度下干燥的步驟。用于制備I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的成漿溶劑是非極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選選自乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、二噁烷、二氯甲烷、叔丁基甲基醚和四氫呋喃。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法，其包括在選自異丙基醇、1-叔丁醇、乙腈、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙醇、丙酮和甲苯的成漿溶劑中懸浮阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽作為漿狀物的步驟。
漿狀物可用本領(lǐng)域已知的任何攪拌器攪拌，優(yōu)選推進(jìn)器型攪拌器，最優(yōu)選磁性攪拌器。作為漿狀物懸浮阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的步驟進(jìn)行約20-約28，優(yōu)選約24小時(shí)。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的成漿方法，包括在回流下在成漿溶劑中懸浮阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽為漿狀物；向漿料中加入甲醇；回流得到的混合物；和由混合物分離II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的步驟。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的成漿方法，包括在回流下在甲苯中懸浮阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽成漿狀物；向漿料中加入甲醇；在混合溶劑中再回流漿狀物；和在混合溶劑中由得到的漿狀物分離II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的步驟。
形成的II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽可以由冷漿至室溫漿狀物和通過一些已知文獻(xiàn)中的含義收集該結(jié)晶進(jìn)行分離。
在具體實(shí)施方案中，分離的結(jié)晶在真空，即在低于約500mmHg的壓力下在約50℃下干燥，此外，結(jié)晶干燥的步驟在常壓60℃下進(jìn)行。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備IV型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法，其包括在用至少一種如下恒溫溶劑的蒸汽飽和的氣氛中恒溫阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的步驟，恒溫溶劑是異丙醇、乙醇、丁醇、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、甲醇和水。阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽可作為固體或作為溶液恒溫，在使用固體形式的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽時(shí)乙腈是優(yōu)選的恒溫溶劑。
在蒸汽恒溫方法的特定實(shí)施方案中，阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽溶解在熱甲醇中，在密閉容器中在用恒溫溶劑的蒸汽飽和的氣氛中恒溫約25-約40天，優(yōu)選約32天。恒溫溶劑優(yōu)選選自丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醇或丁醇。
在另一尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備IV型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法，其包括在用水飽和的100％濕度的氣氛中恒溫II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的步驟。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備通過沉淀方法制備I和IV型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法。阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽在約20℃-約30℃，優(yōu)選約25℃下被溶解在第一溶劑中，優(yōu)選每克阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽約6ml第一溶劑。在第一溶劑中的溶液與第二溶劑以第一溶劑的體積約10-約30，優(yōu)選約17倍的體積混合。得到的懸浮液攪拌約1小時(shí)，過濾回收沉淀物濕濾餅，任選在真空40℃下干燥沉淀物濕濾餅。
水是優(yōu)選的第一溶劑，極性有機(jī)溶劑，質(zhì)子的或非質(zhì)子的，用作第二溶劑。優(yōu)選的第二溶劑是乙腈、丁醇和丙酮。任選第二溶劑可用于形成最初的溶液，通過加入第一溶劑實(shí)現(xiàn)多晶型物的沉淀。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供通過沉淀方法制備V型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法，例如通過混合在第一溶劑中的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的溶液與是醇，優(yōu)選異丙醇的第二溶劑混合。
在第一溶劑中的溶液包括水，和任選水混溶有機(jī)溶劑，例如乙酸、水混溶酮，或優(yōu)選醇。當(dāng)使用酮時(shí)，丙酮是優(yōu)選的酮。當(dāng)使用醇時(shí)，異丙醇是優(yōu)選的醇。水優(yōu)選是溶劑的主要成分，最優(yōu)選第一溶劑是水。
在第一溶劑中的溶液優(yōu)選含有按重量計(jì)1份阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽和按重量計(jì)約2-約6份溶劑。溶液可通過例如在按重量計(jì)約2-約6份的溶劑中溶解所需數(shù)量的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽可通過本領(lǐng)域任何已知的方法制備，或可由其中其中連接于阿昔洛韋纈氨酸酯部分的纈氨酸殘基帶有叔丁氧基羰基的叔丁氧基羰基阿昔洛韋纈氨酸酯(t-BOC Val)就地產(chǎn)生。
當(dāng)在優(yōu)選實(shí)施方案中就地產(chǎn)生阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽時(shí)，將溶解在合適載體中的約3-約7，優(yōu)選約5當(dāng)量鹽酸加入在上述合適溶劑中的保護(hù)的阿昔洛韋纈氨酸酯(例如t-BOC Val)懸浮液中，優(yōu)選緩慢地加入以保持溫度控制，優(yōu)選載體和溶劑均是水。
在加入鹽酸后，混合物在低于約40℃，優(yōu)選約20℃-約25℃的溫度下攪拌直到混合物基本上變成溶液，它是混濁或不純的?；旌衔镫S后冷卻到低于約10℃，優(yōu)選約0℃的溫度，與醇，優(yōu)選異丙醇混合(基于所使用的溶劑體積20-30體積)以形成懸浮液。懸浮液優(yōu)選至少在該溫度下攪拌半小時(shí)，懸浮液可在低于約4℃的溫度下攪拌例如約8-約18小時(shí)。
V型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽可用本領(lǐng)域已知的任何方法由懸浮液中分離，例如提及可通過過濾(重力或抽濾)或離心分離。
如上所述制備的V型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽通常具有至少約97％的化學(xué)純度。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供通過沉淀方法制備VI型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法。將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽溶解在包括脂族單羧酸和水的第一溶劑中，溶液任選過濾，濾液隨后與是水混溶的酮的第二溶劑混合形成懸浮液，隨后被冷卻。脂族單羧酸具有式RCO2H，其中R是直鏈或支鏈含有1-6個(gè)碳原子的烷基。優(yōu)選的脂族單羧酸是乙酸，優(yōu)選的水混溶酮是丙酮。
優(yōu)選緩慢混合在第一溶劑中的過濾的溶液(濾液)和第二溶劑。緩慢混合是指在一定時(shí)間，優(yōu)選半小時(shí)-3小時(shí)內(nèi)加入少量濾液，優(yōu)選滴加。尤其優(yōu)選在約1小時(shí)內(nèi)滴加濾液。
VI型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽可用本領(lǐng)域已知的任何方法由懸浮液中回收，例如提及可通過過濾(重力或抽濾)或離心分離。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通過沉淀方法制備VI阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法。例如，BOC-阿昔洛韋纈氨酸酯溶解在乙酸中，與鹽酸和水混合，隨后過濾溶液，將濾液滴加到丙酮中形成懸浮液，隨后被冷卻。
優(yōu)選將按重量計(jì)1份BOC-阿昔洛韋纈氨酸酯加入到按重量計(jì)約2-5份，優(yōu)選約3份乙酸中，混合物在高溫(超過38℃)，優(yōu)選約50℃下攪拌以溶解固體，隨后冷卻到室溫，約25℃?；旌衔镌诙栊詺怏w，優(yōu)選氬氣氣氛中放置，按重量計(jì)約1份鹽酸與約1-4份，優(yōu)選2份的水的混合物隨后在1小時(shí)內(nèi)滴加入阿昔洛韋纈氨酸酯和乙酸的混合物中。
在室溫下攪拌約1-4小時(shí)，優(yōu)選約3小時(shí)后，過濾溶液，得到的濾液在一定時(shí)間內(nèi)，優(yōu)選約1小時(shí)內(nèi)加入約2-5倍于濾液體積的丙酮中。懸浮液首先在室溫下攪拌約1-4小時(shí)，優(yōu)選2小時(shí)，隨后在低于-10℃，優(yōu)選-15℃的冷卻溫度下攪拌更長(zhǎng)時(shí)間，12-18小時(shí)，優(yōu)選14小時(shí)。
通常如上所述制備的VI型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽將具有至少約98％純度的化學(xué)純度。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供通過沉淀方法制備VII型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法，包括將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽溶解在是水的第一溶劑中，過濾溶液，混合過濾的溶液和是水混溶酮的第二溶劑得到懸浮液，隨后冷卻和分離VII阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。丙酮是優(yōu)選的水混溶酮。
VII型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽可用本領(lǐng)域已知的任何方法由懸浮液中回收，例如提及可通過過濾(重力或抽濾)或離心分離。
通常將按重量計(jì)1份阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽溶解在按重量計(jì)約3-5，優(yōu)選約4份水中，在超過38℃，優(yōu)選約40℃的高溫下攪拌溶液以溶解固體。隨后過濾固體，得到的濾液加入水混溶酮，優(yōu)選丙酮中，丙酮數(shù)量為濾液體積的約2-6倍以形成懸浮液。隨后首先在約20-25℃之間，優(yōu)選約20℃的溫度下攪拌約1-約4小時(shí)，優(yōu)選2小時(shí)，隨后在低于約-10℃，優(yōu)選-15℃的冷卻溫度下攪拌更長(zhǎng)時(shí)間，約10-18小時(shí)，優(yōu)選12小時(shí)。
如上所述制備的VII型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽通常具有約99％的化學(xué)純度。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽單水合物的方法，包括將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽在水中的溶液與約2-約4倍于其體積的異丙醇接觸形成懸浮液，在低于約-10℃的溫度下攪拌懸浮液一定時(shí)間，分離固體，減壓干燥固體至恒重，接觸優(yōu)選通過機(jī)械攪拌混合。
溶液和IPA優(yōu)選在約30℃-約50℃的溫度，優(yōu)選在約40℃下接觸，，在攪拌時(shí)的溫度優(yōu)選為約-15℃。固體可通過本領(lǐng)域任何已知的方法由懸浮液中分離，例如過濾。
使用方法、制劑、劑量阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽可配制成各種藥物組合物和劑量形式，用于治療被病毒感染，尤其是由皰疹病毒引起的感染折磨的患者。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包括至少一種I、II、IV、V、VI或VII型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的藥物組合物。除了活性成分外，本發(fā)明的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽藥物組合物可含有一種或多種賦形劑，賦形劑為各種用作加入組合物中。
稀釋劑增加固體藥物組合物的體積，可制備含有患者和護(hù)理者易于操作的組合物的藥物劑量形式。固體組合物的稀釋劑包括，例如微晶纖維素(例如，AVICEL)、微細(xì)纖維素、乳糖、淀粉、預(yù)膠凝化淀粉、碳酸鈣、硫酸鈣、蔗糖、dextrate、糊精、葡萄糖、二元磷酸鈣二水合物、三元磷酸鈣、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糊精、甘露糖、聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit)、氯化鉀、粉末纖維素、氯化鈉、山梨糖醇和滑石。
被壓制成劑量形式，如片劑的固體藥物組合物可包括賦形劑，其作用是在壓制后幫助將活性成分和其它賦形劑粘結(jié)在一起。用于固體藥物組合物的粘合劑包括阿拉伯樹膠、藻酸、carbomer(例如carbopol)、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、氫化植物油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(例如KLUCEL)、羥丙基甲基纖維素(例如METHOCEL)、液體葡萄糖、硅酸鋁鎂、麥芽糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、povidone(例如KOLLIDON、PLASDONE)、預(yù)膠凝化淀粉、藻酸鈉和淀粉。
在患者胃中壓制的固體藥物組合物的溶解速率可通過在組合物中加入崩解劑而增加，崩解劑包括藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉(例如Ac-DI-SOL，PRIMELLOSE)、膠狀氧化硅、croscarmellose鈉、crospovidone(例如KOLLIDON，POLYPLASDONE)、瓜耳膠、硅酸鋁鎂、甲基纖維素、微晶纖維素、polacrilin鉀、粉末纖維素、預(yù)膠凝化淀粉、藻酸鈉、乙醇酸淀粉鈉(例如EXPLOTAB)和淀粉。
潤(rùn)滑劑可加入以改善非壓制固體組合物的流動(dòng)性和改善劑量的精度。可用作潤(rùn)滑劑的賦形劑包括膠體氧化硅、聚三硅酸鎂、粉末纖維素、淀粉、滑石和三元磷酸鈣。
當(dāng)劑量形式，例如片劑通過粉末組合物的壓制制備時(shí)，組合物經(jīng)受沖壓機(jī)和模具的壓力，某些賦形劑和活性成分有粘附于沖壓機(jī)和模具表面的趨勢(shì)，它會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品具有凹陷和其它表面不平整。潤(rùn)滑劑可加入組合物中以降低粘附和易于由模具脫出產(chǎn)品。潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、甘油單硬脂酸酯、甘油棕櫚硬脂酸酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂基famarate、硬脂酸、滑石和硬脂酸鋅。
香料劑和香料增強(qiáng)劑使得劑量形式對(duì)患者更加美味，可加入本發(fā)明組合物的用于藥物產(chǎn)品的常用香料劑和香味增強(qiáng)劑包括麥芽酚、香蘭素、乙基香蘭素、薄荷、檸檬酸、富馬酸、乙基麥芽酚和酒石酸。
組合物還可用任何可藥用的著色劑著色以改善其外觀和/或有利于患者識(shí)別產(chǎn)品和單元?jiǎng)┝亢俊?br> 賦形劑的選擇和使用數(shù)量可容易地由制劑科學(xué)家根據(jù)本領(lǐng)域的經(jīng)驗(yàn)和標(biāo)準(zhǔn)方法和參考工作的考慮確定。
本發(fā)明的固體組合物包括粉劑、顆粒、聚集體和壓制組合物。制劑包括適合于口服、頰、腸胃外(包括皮下、肌肉和靜脈內(nèi))、吸入和眼給藥的制劑。雖然在任何給定的情況下最合適的途徑將取決于所治療的癥狀的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，但本發(fā)明最優(yōu)選的途徑是口服。制劑可方便地以單位劑量形式存在，通過制藥領(lǐng)域中任何已知的方法制備。
劑量形式包括固體制劑形式，例如片劑、粉劑、膠囊、栓劑、囊劑、錠劑和糖錠以及液體糖漿、懸浮液和酏劑，本發(fā)明的尤其優(yōu)選的劑量形式是片劑。
片劑、膠囊、糖錠和其它單位劑量形式優(yōu)選含有劑量水平為約50-約300mg，更優(yōu)選約100mg-約200mg的modafinil。
阿昔洛韋纈氨酸酯目前的銷售形式(VALTREZ)含有相當(dāng)于500mg阿昔洛韋纈氨酸酯的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽和非活性巴西棕櫚蠟、膠體氧化硅crospovidone、FD&C Blue No.2 Lake、羥丙基甲基纖維素、硬脂酸鎂、微晶纖維素聚乙二醇、吐溫80、povidone和二氧化鈦。
本發(fā)明的這些和其它實(shí)施方案的功能和優(yōu)點(diǎn)將由如下實(shí)施方案更完全地理解。如下實(shí)施例說明通過成漿方法(實(shí)施例1-21)、蒸汽恒溫方法(實(shí)施例22-27)和沉淀方法(實(shí)施例28-32)制備各種晶型的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法。通過加熱和蒸發(fā)方法制備I型的方法還分別在實(shí)施例33和34中說明。這些實(shí)施例用于舉例說明本發(fā)明的效果，不是用來限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例通過成漿方法制備阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的晶型實(shí)施例1在室溫下，將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(1g)以漿狀物形式懸浮在乙酸乙酯(10ml)中24小時(shí)，過濾混合物，分離的固體在60℃下干燥24小時(shí)得到I形式阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實(shí)施例2在室溫下，將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(1g)以漿狀物形式懸浮在丙酮(10ml)中24小時(shí)，過濾混合物，分離的固體在60℃下干燥24小時(shí)得到I形式阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實(shí)施例3在室溫下，將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(1g)以漿狀物形式懸浮在甲基乙基酮(MEK)(15ml)中24小時(shí)，過濾混合物，分離的固體在60℃下干燥24小時(shí)得到I形阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實(shí)施例4在室溫下，將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(1g)以漿狀物形式懸浮在二噁烷(15ml)中24小時(shí)，過濾混合物，分離的固體在60℃下干燥24小時(shí)得到I形阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實(shí)施例5在室溫下，將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(1g)以漿狀物形式懸浮在二氯甲烷(15ml)中24小時(shí)，過濾混合物，分離的固體在60℃下干燥24小時(shí)得到I形阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實(shí)施例6在室溫下，將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(1g)以漿狀物形式懸浮在叔丁基甲基醚(15ml)中24小時(shí)，過濾混合物，分離的固體在60℃下干燥24小時(shí)得到I形阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實(shí)施例7在室溫下，將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(1g)以漿狀物形式懸浮在叔丁基甲基醚(20ml)中24小時(shí)，過濾混合物，分離的固體在60℃下干燥24小時(shí)得到I形阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實(shí)施例8在室溫下，將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(1g)以漿狀物形式懸浮在THF(20ml)中24小時(shí)，過濾混合物，分離的固體在60℃下干燥24小時(shí)得到I形阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實(shí)施例9在室溫下，在磁性攪拌下將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(1g)以漿狀物形式懸浮在異丙醇(10ml)中24小時(shí)，過濾混合物，分離的固體在60℃下干燥24小時(shí)得到II形阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實(shí)施例10在室溫下，在機(jī)械攪拌下將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(1g)以漿狀物形式懸浮在異丙醇(15ml)中24小時(shí)，過濾混合物，分離的固體在60℃下干燥24小時(shí)得到II形阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實(shí)施例11在室溫下，將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(1g)以漿狀物形式懸浮在1-丁醇(10ml)中24小時(shí)，過濾混合物，分離的固體在60℃下干燥24小時(shí)得到II形阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實(shí)施例12在室溫下，將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(1g)以漿狀物形式懸浮在1-丁醇(20ml)中24小時(shí)，過濾混合物，分離的固體在60℃下干燥24小時(shí)得到II形阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實(shí)施例13在回流溫度下，將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(1g)以漿狀物形式懸浮在乙腈(25ml)中24小時(shí)，過濾混合物，分離的固體在60℃下干燥24小時(shí)得到II形阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實(shí)施例14
在回流溫度下，將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(1g)以漿狀物形式懸浮在甲基乙基酮(20ml)中22小時(shí)，過濾混合物，分離的固體在60℃下干燥24小時(shí)得到II形阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實(shí)施例15在回流溫度下，將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(1g)以漿狀物形式懸浮在乙酸乙酯(20ml)中22小時(shí)，過濾混合物，分離的固體在60℃下干燥24小時(shí)得到II形阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實(shí)施例16在室溫下，將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(1g)以漿狀物形式懸浮在無水乙醇(15ml)中24小時(shí)，過濾混合物，分離的固體在60℃下干燥24小時(shí)得到II形阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實(shí)施例17在回流溫度下，將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(1g)以漿狀物形式懸浮在異丙醇(15ml)中24小時(shí)，過濾混合物，分離的固體在60℃下干燥24小時(shí)得到II形阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實(shí)施例18在室溫下，將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(1g)以漿狀物形式懸浮在乙腈(20ml)中24小時(shí)，過濾混合物，分離的固體在60℃下干燥24小時(shí)得到II形阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實(shí)施例19在回流溫度下，將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(1g)以漿狀物形式懸浮在丙酮(11ml)中24小時(shí)，過濾混合物，分離的固體在60℃下干燥24小時(shí)得到II形阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實(shí)施例20將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(5g)放置在配備Dean-Stark Trap的三頸燒瓶中，隨后加入甲苯(40ml)，漿狀物加熱至回流溫度。在回流溫度下，加入甲苯(160ml)和甲醇(20ml)。蒸餾出30ml溶劑加入更多的甲醇(30ml)。反應(yīng)混合物回流45分鐘，漿狀物冷卻到室溫，減壓過濾，按照兩種不同方法干燥(1)在50℃真空烘箱中24小時(shí)；和(2)在60℃常壓烘箱中24小時(shí)。兩種樣品均為II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實(shí)施例21一般方法2g阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽在所需回流溶劑產(chǎn)(200ml)中攪拌1小時(shí)，漿狀物在約1小時(shí)內(nèi)冷卻到室溫(約25℃)。過濾所得到的懸浮液以獲得濕濾餅。一部分濕濾餅用X-射線衍射分析以測(cè)定多晶型物。濕濾餅在40℃下真空干燥，在干燥步驟后測(cè)量產(chǎn)品的水含量和多晶型物(結(jié)晶)形式。
用各種溶劑重復(fù)一般方法，如下表格列出了用各種溶劑得到的，干燥(d)和未干燥(w)的多晶型物和含水量。


用蒸汽恒溫方法制備阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的晶型實(shí)施例22無水阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽在乙腈的溶劑氣氛下恒溫1小時(shí)，濕樣品隨后用粉末X-射線結(jié)晶學(xué)分析，顯示為II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實(shí)施例23I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽在相對(duì)濕度100％的控制濕度室中恒溫1周得到IV型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽二水合物。
實(shí)施例24阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽溶解在少量熱甲醇中，甲醇溶液在封閉瓶中在溶劑飽和氣氛下恒溫32天，32天后化合物結(jié)晶。用三種不同的恒溫溶劑丙酮、乙酸乙酯和四氫呋喃重復(fù)方法。在每種情況下，得到的產(chǎn)品是III型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實(shí)施例25阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽溶解在少量熱甲醇中，甲醇溶液在封閉瓶中在丁醇?xì)夥障潞銣?2天，32天后化合物結(jié)晶得到III型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。用兩種不同的恒溫溶劑無水乙醇和丁醇重復(fù)方法，得到的產(chǎn)品是III型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實(shí)施例26無水阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽在乙醇的溶劑氣氛中恒溫1小時(shí)，隨后分析濕樣品，顯示是III型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實(shí)施例27無水阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽在甲醇的溶劑氣氛中恒溫1小時(shí)，隨后分析濕樣品，顯示是III型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
用沉淀方法制備阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽晶型實(shí)施例28一般方法在約25℃下將3g阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽溶解在18ml第一溶劑中，攪拌溶液，向溶液中加入300ml第二溶劑，形成阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的白色固體沉淀物的懸浮液。
懸浮液攪拌1小時(shí)，過濾回收濕濾餅沉淀物，一部分濕濾餅沉淀物用X-射線衍射分析以測(cè)定多晶型物形式。濕濾餅在40℃下真空干燥，測(cè)量干燥物質(zhì)的水含量和多晶型物形式。
表A給出在水是第一溶劑時(shí)用若干第二溶劑得到的結(jié)果。
A

B

實(shí)施例29試劑

在20-25℃下10分鐘內(nèi)向t-BOC-阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(4.5g)在水(19ml)中的懸浮液滴加37％鹽酸(4ml)，用冰水冷卻下反應(yīng)混合物在20-25℃下攪拌5小時(shí)，隨后向該混合物中加入IPA以得到白色沉淀物。在T＜10℃(冰水浴)下攪拌約1小時(shí)，在4℃下保持過夜。過濾出沉淀物，用冷IPA(20ml)洗滌，干燥得到V型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(2.6g，68％)，用HPLC為97.7％純，4.07％D-異構(gòu)體。
實(shí)施例30試劑

將t-BOC-阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(9.0g，21mmol)和水(22ml)的混合物攪拌約20分鐘得到細(xì)懸浮液，在20-25℃下向懸浮液中滴加37％鹽酸(8ml)，用冰水冷卻下反應(yīng)混合物在20-25℃下攪拌3.5小時(shí)，隨后加入IPA(500ml)以得到白色沉淀物。在T＜10℃(冰水浴)下攪拌懸浮液約1小時(shí)，在4℃下保持過夜。過濾出沉淀物，減壓干燥得到V型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(7.0g，92％)，用HPLC為97.9％純，4.0％D-異構(gòu)體。
實(shí)施例31在250ml雙頸反應(yīng)器中加入BOC-阿昔洛韋纈氨酸酯(15.0g)和乙酸(45.0g)，充入氬氣。得到的混合物在50℃下攪拌以完全溶解所有的固體，冷卻到25℃。在1小時(shí)內(nèi)滴加37％鹽酸(13.9g)和水(30.0g)，溶液在20-25℃下攪拌3小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物，濾液在1小時(shí)內(nèi)在20-25℃下滴加到丙酮(188g)中，懸浮液隨后在25℃下攪拌2小時(shí)，再在-15℃下攪拌14小時(shí)。過濾出沉淀物，在過濾器中用冷丙酮(28g)洗滌得到19.1g濕產(chǎn)物，將其在25℃下減壓干燥至恒重得到10.8g(84.9％)VI型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，由HPLC純度為98.67％。如X-射線粉末衍射表征，濕和干產(chǎn)物均含有VI阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實(shí)施例32在50ml反應(yīng)器中加入粗阿昔洛韋纈氨酸酯(8.8g)和水(35.2g)，得到的混合物在40℃下攪拌以完全溶解所有的固體，過濾溶液。濾液在4O℃下加入丙酮(132g)中，懸浮液在2O℃下攪拌2小時(shí)，再在-15℃下攪拌12小時(shí)。過濾出固體沉淀物，在過濾器中用冷丙酮(20g)洗滌得到VII型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，由X-射線粉末衍射表征。由HPLC該方法生產(chǎn)的VII阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的純度為99％。
通過熱法制備I型阿昔洛韋纈氨酸酯實(shí)施例33IV型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽在40-50℃下減壓干燥至恒重，樣品分析顯示，它是I型。
通過蒸發(fā)方法制備I型阿昔洛韋纈氨酸酯實(shí)施例34將2g阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽在40℃下溶解在250ml甲醇中，在4O℃下減壓蒸發(fā)甲醇，得到I型。
通過沉淀法制備阿昔洛韋纈氨酸酯單水合物實(shí)施例35在1L反應(yīng)器中加入粗阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(180g)和水(720g)，混合物加熱到40℃，并攪拌以溶解固體。過濾溶液，過濾的溶液在40℃下加入在6L雙頸反應(yīng)器中的2-丙醇(2700g)中形成懸浮液。形成的懸浮液在25℃下攪拌2小時(shí)，在-15℃下攪拌4小時(shí)。過濾收集沉淀的固體，用冷的2-丙醇(1440g)洗滌，減壓干燥至恒重得到148.g(82.5％)阿昔洛韋纈氨酸酯單水合物，由HPLC分析為99.52面積％純度，用HClO4滴定試驗(yàn)測(cè)定96.7％，用AgNO3滴定法測(cè)定95.0％。產(chǎn)物的水含量(Karl-Fisher)為3.45％，干燥失重(TGA)為4.5％。
權(quán)利要求
1.I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，它在約3.7°、8.6°、10.6°、10.9°、16.5°、24.0°和27.2°±0.2°2θ的X-射線衍射反射峰為特征。
2.權(quán)利要求1的I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，它還以在約9.5°、10.9°、20.1°、21.4°和26.7°±0.2°2θ的X-射線衍射反射峰為特征。
3.權(quán)利要求1的I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，其進(jìn)一步特征在于在約25℃-約125℃之間的溫度范圍由熱解重量分析法測(cè)定具有約6％-約9％的失重。
4.權(quán)利要求1的I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，其以具有基本上如附圖1中所示的X-射線粉末衍射圖為特征。
全文摘要
本發(fā)明提供了新的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的多晶型物和假多晶型物和含有它們的藥物組合物。還提供了包括阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的單水合物和阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的二水合物的新多晶型物和假多晶型物的方法。
文檔編號(hào)C07D473/00GK1789266SQ20051002299
公開日2006年6月21日 申請(qǐng)日期2002年9月6日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月7日
發(fā)明者S·維策爾, J·阿倫希梅, V·尼達(dá)姆-希爾德謝姆, B·-Z·多利茨基, M·Y·埃廷格爾, M·于澤福維赫, G·A·尼斯奈維克, B·佩爾特斯科夫, B·蒂辛, D·布拉斯貝格 申請(qǐng)人:特瓦制藥工業(yè)有限公司