專利名稱：具生物活性的含雙三氟甲基苯基的甲氧丙烯酸酯類化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有殺真菌、殺螨、殺蟲生物活性的含雙三氟甲基苯基的甲氧丙烯酸酯類化合物及其制備方法、含有所述化合物的殺真菌、殺螨、殺蟲劑組合物、以及用這些化合物控制真菌、螨、蟲的用途與方法。
背景技術(shù)：
在世界專利WO 96 16047中公開了由巴斯夫公司研制、日本曹達(dá)公司開發(fā)的含嘧啶結(jié)構(gòu)的第一個(gè)也是唯一一個(gè)商品化的甲氧丙烯酸酯類殺螨劑(試驗(yàn)代號(hào)NA83，通用名稱fluacrypyrim，商品名稱Titaron)，其結(jié)構(gòu)式如下。Fluacrypyrim具有較高的殺螨活性，但它需要在250mg/L這樣比較高的劑量下才對(duì)部分病害具有殺菌活性，可見其殺菌效果還不夠優(yōu)異，同時(shí)其殺蟲效果亦不十分顯著。同樣，在EP 472300中公開了由瑞士諾華公司研發(fā)的具有單三氟甲基苯基結(jié)構(gòu)的一個(gè)商品化的甲氧丙烯酸酯類殺菌劑(試驗(yàn)代號(hào)CGA 279202，通用名稱trifloxystrobin，商品名稱Flint)，其結(jié)構(gòu)式如下。EP 472300描述了CGA 279202作為殺菌劑是很有用的，但這種化合物沒有殺螨活性。另外，專利報(bào)道的甲氧丙烯酸酯類化合物，大多只具有殺真菌活性，而有關(guān)殺螨活性和/或殺蟲活性的甲氧丙烯酸酯類化合物，其報(bào)道甚少。
為了獲得具有較高殺螨活性和/或殺蟲活性的甲氧丙烯酸酯類化合物；為了獲得在更小劑量下就可以控制各種真菌病害的甲氧丙烯酸酯類化合物；為了獲得在更小劑量下就可以控制各種真菌病害，同時(shí)還具有較高的殺螨和/或殺蟲活性的化合物；本發(fā)明的發(fā)明者們對(duì)含雙三氟甲基苯基的甲氧丙烯酸酯類化合物進(jìn)行了深入研究。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了通式(I)、(II)和(III)所示的含雙三氟甲基苯基的甲氧丙烯酸酯類化合物及其所有的幾何異構(gòu)體和立體異構(gòu)體 其中I.A選自以下基團(tuán)
U是CH或N；g是0或1；V是O、S或NRSRV(當(dāng)g＝1時(shí))，其中RS和RV是相同的或不同的，并代表H或烷基；R’是C1～C6的烷基或H；II.B選自以下基團(tuán)XR R1CHXRR2B-1 B-2 B-3X是O，S，SO，SO2或NRSRV(RS和RV是相同的或不同的，并代表H或烷基)；R是烷基，鹵代烷基，鏈烯基，鹵代鏈烯基，炔基或鹵代炔基；R1是氫，烷基，鹵代烷基；R2是氫，鹵代烷基，氰基；III.W是氫，氰基，鹵素，烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基或苯基；IV.n是0或一個(gè)從1至2的整數(shù)，當(dāng)n＞1時(shí)，W可以是相同的或不同的；V.Y選自以下基團(tuán)R3ZZY-1 Y-2 Y-3 Y-4B如II中B所定義；Z是O，S，SO，SO2，NRSRV(RS和RV是相同的或不同的，并代表H或烷基)；R3是亞烷基，鹵代亞烷基，氰基亞烷基，烷硫亞烷基，磺酰亞烷基，亞磺酰亞烷基，烷氧亞烷基；VI.K選自以下基團(tuán) R3ON＝CH R3Z Z N＝NOCH2K-1 K-2 K-3K-4 K-5B如II中B所定義；Z如V中Z所定義；R3如V中R3所定義；上面給出的化合物(I)、(II)和(III)的定義中，所用術(shù)語不論單獨(dú)使用還是用在復(fù)合詞中，一般代表如下取代基
鹵素指氟、氯、溴和碘；烷基指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基或者不同的丁基、戊基、己基異構(gòu)體；鹵代烷基指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，在這些烷基上的氫原子可以部分或全部被鹵原子取代，例如，C1鹵代烷基諸如氯甲基、溴甲基、氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、二氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三氟甲基、氯氟甲基；烷氧基指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，經(jīng)氧原子鍵連接到結(jié)構(gòu)上，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基以及不同的丁氧基或戊氧基異構(gòu)體；鹵代烷氧基指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，在這些烷氧基上的氫原子可以部分或全部被鹵原子所取代，例如，C1鹵代烷氧基諸如氯甲氧基、溴甲氧基、氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧基；芳基指具有6個(gè)碳原子的苯基和具有12個(gè)碳原子的萘基。
本發(fā)明的(I)、(II)和(III)所示的化合物，由于碳-碳雙鍵和碳-氮雙鍵連接不同的取代基而可以形成幾何異構(gòu)體(分別以Z和E來表示不同的構(gòu)型)，本發(fā)明包括Z型異構(gòu)體和E型異構(gòu)體以及它們?nèi)魏伪壤幕旌衔铩?br> 本發(fā)明的化合物，由于碳或氮原子上連接不同的取代基而可以形成立體異構(gòu)體(分別以R和S來表示不同的構(gòu)型)，本發(fā)明包括R型異構(gòu)體和S型異構(gòu)體以及它們?nèi)魏伪壤幕旌衔铩?br> 本發(fā)明的化合物，不僅涉及幾何異構(gòu)體(Z/E式)和立體異構(gòu)體R/S式)，也涉及幾何異構(gòu)體和立體異構(gòu)體任何比例的混合物。
本發(fā)明的發(fā)明者們合成了具有通式(I)、(II)和(III)所示的含雙三氟甲基苯基的甲氧丙烯酸酯類化合物具有廣譜活性有的化合物可用于防治在各種作物上諸如棉葉螨、桔全爪螨的各種螨類和/或諸如葉蟬、蚜蟲的各種有害昆蟲；有的化合物可用于防治在各種作物上的由絲孢菌綱、藻菌綱、卵菌綱、子囊菌綱和半知菌綱等多種真菌引起的病害；有的化合物不僅可用于防治在各種作物上諸如棉葉螨、桔全爪螨的各種螨類和諸如葉蟬、蚜蟲的各種有害昆蟲，同時(shí)還可用于防治在各種作物上的由絲孢菌綱、藻菌綱、卵菌綱、子囊菌綱和半知菌綱等多種真菌引起的病害。而且由于這些化合物具有很高的生物活性使得其在很低的劑量下就可以獲得很好的效果。有的化合物除了對(duì)白粉病、霜霉病、稻瘟病表現(xiàn)出很好的活性外，還對(duì)灰霉病、赤霉病、菌核病、疫霉病有良好的活性。特別的是，本發(fā)明的部分化合物不僅對(duì)病原菌如白粉病、稻瘟病具有優(yōu)異的活性，同時(shí)還對(duì)蜱螨目如棉紅蜘蛛等螨及有害昆蟲如蚜蟲等也具有優(yōu)異的活性。
可以用下面表1中列出的化合物來說明本發(fā)明。但并不限定本發(fā)明。本發(fā)明中所給熔點(diǎn)均未經(jīng)校正。表1中丙烯酸酯基中的-CO2CH3和-OCH3基團(tuán)是位于雙鍵兩側(cè)的異構(gòu)體(即(E)-異構(gòu)體構(gòu)型)。
表1
續(xù)表1
續(xù)表1
續(xù)表1
續(xù)表1
續(xù)表1
續(xù)表1
續(xù)表1 * 本發(fā)明的式(I)、(II)和(III)所示的化合物可以通過下面所示的反應(yīng)式1、反應(yīng)式2和反應(yīng)式3來制備。其中的取代基除特別指明外均如前所限定，L是離去基團(tuán)如鹵素(氯、溴)。
反應(yīng)式1
反應(yīng)式2 反應(yīng)式3
式(I)和式(II)的化合物可以這樣來制備在溶劑N，N-二甲基甲酰胺中，用堿氫化鈉、氫氧化鉀或碳酸鉀處理通式(V)或(VI)的化合物，然后加入式(IV)的化合物即可。
式(III)化合物的制備方法在溶劑N，N-二甲基甲酰胺中，用堿氫化鈉、氫氧化鉀或碳酸鉀處理式(VII)的化合物，然后加入式(VIII)的化合物即可。
優(yōu)選的的溶劑是N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃。
優(yōu)選的堿是氫氧化鉀，碳酸鉀，氫氧化鈉，氫化鈉或甲醇鈉。
式(IV)化合物可以參照下述相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行制備歐洲專利EP203606和EP254426中分別敘述了A為A-1，其中U＝CH、L是溴和A為A-1，其中U＝N、L是溴時(shí)，通式(IV)化合物的制備方法。
美國(guó)專利US5869517中敘述了A為A-2，其中U＝N時(shí)，通式(IV)化合物的制備方法。
美國(guó)專利US6103717中敘述了A為A-3，其中U＝N時(shí)，通式(IV)化合物的制備方法。
世界專利WO99/11129中敘述了A為A-5時(shí)，通式(IV)化合物的制備方法。
A為A-4時(shí)，通式(IV)化合物的合成可參照A為A-5時(shí)，通式(IV)化合物的制備方法。
歐洲專利EP0382375和EP0415569中敘述了通式(VII)化合物的制備方法。
通式(V)所示的肟，當(dāng)B為B-1時(shí)，可以由相應(yīng)的醛肟在適當(dāng)溶劑(如甲醇、氯仿、二甲烷或乙醇)中，與氯氣或次氯酸叔丁酯反應(yīng)生成α-氯代醛肟，再在適當(dāng)溶劑(如甲醇、乙醇或水)中，必要時(shí)加一合適堿(如醇鈉、三乙胺或氫氧化鈉)，與相應(yīng)的醇、硫醇或胺反應(yīng)獲得。
通式(V)所示的肟，當(dāng)B為B-2時(shí)，可以由相應(yīng)的酮與鹽酸羥胺在適當(dāng)溶劑(如甲醇或乙醇)中，必要時(shí)加入適當(dāng)?shù)膲A(如氫氧化鈉或碳酸鉀)反應(yīng)獲得。
通式(V)所示的肟，當(dāng)B為B-3時(shí)，可以由相應(yīng)的原料如芐氰與亞硝酸異戊酯或相應(yīng)的原料醛、酮與鹽酸羥胺在適當(dāng)溶劑中反應(yīng)獲得。
通式(VI)所示的化合物，當(dāng)Y為Y-1時(shí)，可以由相應(yīng)的胺與相應(yīng)的酰氯反應(yīng)生成酰胺，然后在五硫化二磷或五氯化磷的作用下獲得。
通式(VI)所示的化合物，當(dāng)Y為Y-2時(shí)，可以由相應(yīng)的雙三氟甲基苯甲醛與相應(yīng)的醛或酮羥醛縮合生成α，β-不飽和醛或α，β-不飽和酮，然后再參照通式(V)的合成方法進(jìn)行合成。
通式(VI)所示的化合物，當(dāng)Y為Y-3時(shí)，可以由相應(yīng)的酮或酮在適當(dāng)溶劑(如水和/或乙醇)中，與一合適的還原劑(如硼氫化鈉)反應(yīng)獲得。
當(dāng)A為A-1且V＝NH時(shí)，通式(I)、(II)和(III)的化合物可以由相應(yīng)A為A-1且V＝O的通式(I)、(II)和(III)的化合物與甲胺的甲醇溶液反應(yīng)而獲得。
當(dāng)Z＝SO或SO2時(shí)，通式I)、(II)和(III)的化合物，可以由Z＝S時(shí)，相應(yīng)通式I)、(II)和(III)的化合物與氧化劑如過硼酸鈉或過氧化氫在適當(dāng)?shù)娜軇┲蟹磻?yīng)獲得。
本發(fā)明提供的含雙三氟甲基苯基的甲氧丙烯酸酯類化合物，具有生物活性且有的化合物具有極好的生物活性。特別是在農(nóng)業(yè)、園藝、花卉和衛(wèi)生害蟲的防治方面表現(xiàn)出高活性。這里所述的有害生物包括，但不僅限于此有害昆蟲直翅目如蜚蠊，纓翅目如棉薊馬、稻薊馬、瓜薊馬，同翅目如葉蟬、飛虱、蚜蟲，鱗翅目如東方粘蟲、斜紋夜蛾、小菜蛾、菜青蟲，膜翅目如葉蜂幼蟲，雙翅目如伊蚊、庫蚊、蠅，蜱螨目如桔全爪螨、棉葉螨；有害病原菌疫霉屬種類，白粉屬種類，赤霉屬種類，黑星菌屬種類，核盤菌屬種類，絲核菌屬種類，葡萄孢屬種類，梨孢屬種類，鐮孢屬種類，如水稻稻瘟病(Pyriculariaoryzae)；小麥條銹病(Puccinia striiformis)、葉銹病(Puccinia recondita)和其它銹??；大麥條銹病(Puccinia striiformis)、葉銹病(Puccinia recondita)和其它銹??；大麥和小麥白粉病(Erysiphe graminis)、黃瓜白粉病(Sphaerotheca fuligenea)、蘋果白粉病(Podosphaera leucotrichar)和葡萄白粉病(Podosphaera leucotrichar)；小麥紋枯病和穎枯病(Septoria nodorum)。谷物上的長(zhǎng)蠕孢、嘴孢霉、殼針孢屬病、核球殼菌屬病、Pseudocercosporella herpotrichoides和小麥全蝕病(Gaeumannomycesgraminis)。花生褐斑病(Cercospora arachidicola)和花生黑斑病(Cercosporidiumpersonata)；甜菜、大豆和稻谷上的其尾孢霉屬病。番茄、黃瓜、葡萄灰霉病(Botrytiscinerea)。蔬菜(如黃瓜)上的鉸鏈孢屬病。黃瓜上的炭疽病，蘋果黑星病，黃瓜霜霉病，葡萄霜霉病，馬鈴薯和番茄上的疫病，稻谷上的單子菌Thanatephorus cucumeris以及其他宿主如小麥和大麥、蔬菜上的其它絲核菌；油菜菌核病(Sclerotoniasclerotiorum)；小麥赤霉病(Gibberella zeae)；辣椒疫霉病(Phytophythora capsici)。
以本發(fā)明提供的含雙三氟甲基苯基的甲氧丙烯酸酯類化合物，作為有效成份的農(nóng)用制劑，可以制成所希望的任何一種劑型如乳油、可濕性粉劑、懸浮劑、粒劑，適宜的助劑包括載體(稀釋劑)和其它輔助劑如展著劑、乳化劑、濕潤(rùn)劑、分散劑、粘著劑和分解劑。
本發(fā)明還提供了如上所定義的組合物的制備方法，方法是將通式(I)、(II)和(III)的化合物和至少一種載體混合。這種組合物可以含本發(fā)明的單一化合物或幾種化合物的混合物。
按照本發(fā)明的組合物，優(yōu)選含從1-99％重量的活性成分。本發(fā)明的載體系滿足下述條件的物質(zhì)它與活性成分配制后便于施用于待處理的位點(diǎn)，如植物、種子或土壤；或者有利于貯存、運(yùn)輸或操作。載體可以是固體或液體，包括通常為氣體但已壓縮成液體珠物質(zhì)，和可使用任何通常在配制殺蟲、殺螨和殺菌組合物中所用的載體。
合適的固體載體包括天然和合成的粘土和硅酸鹽，例如硅藻土、滑石、硅鎂土、硅酸鋁(高嶺土)、蒙脫石和云母；碳酸鈣；硫酸鈣；硫酸銨；合成氧化硅和合成硅酸鈣或硅酸鋁；元素如碳和硫；天然的和合成的樹脂如苯并呋喃樹脂，聚氯乙烯和苯乙烯聚合物和共聚物；固體多氯苯酚；瀝青；蠟如蜂蠟，石蠟。
合適的液體載體包括水；醇如異丙醇，乙醇；酮如丙酮、甲基乙基酮、環(huán)己基酮；醚；芳烴如苯、甲苯和二甲苯；石油餾分如煤油和礦物油；氯代烴如四氯化碳、全氯乙烯，也包括這些液體的混合物。
殺蟲、殺螨、殺菌組合物通常加工成濃縮物的形式并以此用于運(yùn)輸，在施用之前由使用者將其稀釋。少量的表面活性劑載體的存在有助于稀釋過程。因此，按照本發(fā)明的組合物中，至少有一種載體優(yōu)選表面活性劑。如組合物含有至少兩種載體，其中至少一種是表面活性劑。
表面活性劑可以是乳化劑、分散劑或潤(rùn)濕劑；它可以是非離子的或離子的表面活性劑。如聚丙烯酸和木質(zhì)素磺酸的鈉鹽或鈣鹽；分子中含至少12個(gè)碳原子的脂肪酸或脂肪胺或酰胺與環(huán)氧乙烷和/或環(huán)氧丙烷的縮合物；甘醇，山梨醇，蔗糖或季戊四醇脂肪酸酯及這些酯與環(huán)氧乙烷和/或環(huán)氧丙烷的縮合物；這些縮合物的硫酸鹽或磺酸鹽；在分子中含有至少10個(gè)碳原子的硫酸可磺酸酯的堿金屬或堿土金屬鹽。
本發(fā)明的組合物的實(shí)例是可濕性粉劑、粉劑、顆粒劑和溶液，可乳化的濃縮劑、乳劑、懸浮濃縮劑、氣霧劑和煙霧劑?？蓾裥苑蹌┩ǔ：?5，25，50％重量活性成分，且通常除固體惰性載體外，還含有3-10％重量分散劑，必要時(shí)可加入0-10％重量穩(wěn)定劑和/或其它添加劑如滲透劑和粘著劑。粉劑通?？沙尚蜑榫哂信c可濕性粉劑相似的組成但沒有分散劑的粉劑濃縮劑。粒劑通常制成具有10-100目(1.676-0.152mm)大小，且可用成團(tuán)或注入技術(shù)制備。通常，粒劑含0.5-50％重量的活性成分和0-10％重量添加劑如穩(wěn)定劑、表面活性劑、緩釋改良劑。可乳化濃縮劑除溶劑外，必要時(shí)可含有共溶劑，1-50％W/V活性成分，2-20％W/V乳化劑和0-20％W/V其它添加劑如穩(wěn)定劑、滲透劑和腐蝕抑制劑，懸浮濃縮劑通常含有10-75％重量的活性成分、0.5-15％重量的分散劑、0.1-10％重量的其它添加劑如消泡劑、腐蝕抑制劑、穩(wěn)定劑、滲透劑和粘著劑。
水分散劑和乳劑，例如通過用水稀釋按照本發(fā)明的可濕性粉劑或濃縮物得到的組合物，也列入本發(fā)明的范圍。所指乳劑包括油包水和水包油兩種。
通過在組合物中加入其他一種或多種殺螨劑，使其能比單獨(dú)的通式(I)、(II)和/或(III)化合物具有更廣譜活性。此外，其它殺螨劑可對(duì)通式(I)、(II)和/或(III)化合物的殺螨活性具有增效作用?？梢园诒景l(fā)明組合物中的殺螨劑化合物的實(shí)例有殺螨特、克螨特、殺螨隆、唑螨酯、噻螨酮和噠螨酮等。
通過在組合物中加入其他一種或多種殺真菌劑，使其能比單獨(dú)的通式(I)、(II)和/或(III)化合物具有更廣譜活性。此外，其它殺真菌劑可對(duì)通式(I)、(II)和/或(III)化合物的殺真菌活性具有增效作用?？梢园诒景l(fā)明組合物中的殺螨劑化合物的實(shí)例有苯菌靈、多菌靈、百菌清、烯酰嗎啉、粉銹寧、氰菌唑、代森錳鋅等。
通過在組合物中加入其他一種或多種殺蟲劑，使其能比單獨(dú)的通式(I)、(II)和/或(III)化合物具有更廣譜活性。此外，其它殺蟲劑可對(duì)通式(I)、(II)和/或(III)化合物的殺蟲活性具有增效作用?？梢耘c本發(fā)明的化合物混合形成組合物的合適殺蟲劑包括有機(jī)磷類殺蟲劑如甲胺磷、辛硫磷、久效磷，吡蟲啉，唑蚜威、茚蟲威和擬除蟲菊酯類殺蟲劑如氰戊菊酯、氟氯氰菊酯、聯(lián)苯菊酯等。
以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，實(shí)施例中的收率均未經(jīng)優(yōu)化。
實(shí)施例1本實(shí)例說明表1中化合物01的制備方法。
3，5-雙三氟甲基苯甲醛肟的合成將3，5-雙三氟甲基苯甲醛(24.2g＝0.10mol)和鹽酸羥胺(7.30g＝0.105mol)在甲醇(100ml)中回流4-5hr，冷卻后，在攪拌下傾入碎冰(250g)中，過濾得3，5-雙三氟甲基苯甲醛肟白色固體23.4g，收率91.0％，熔點(diǎn)91.2-91.3℃。
GC-MS(M+)(EI，70eV，m/z)(relative intensity％)calc257；found257(100)，238(45)，214(42)，213(40)，182(40)，163(35)，144(15).
1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)δ(ppm)7.885(s，1H)，8.032(s，2H)，8.221(s，1H)。
α-氯-3，5-雙三氟甲基苯甲醛肟的合成將3，5-雙三氟甲基苯甲醛肟(12.85g＝0.05mol)溶在甲醇(200ml)中，-5-0℃下，緩慢滴加次氯酸叔丁酯(5.5g＝0.05mol)，約0.5-1.0hr后，減壓脫除溶劑后得粘性液體13.08g，含量90.0％(GC-MS)，收率80.7％。
GC-MS(M+)(EI，70eV，m/z)(relative intensity％)calc291；found291(15)，256(20)，255(100)，236(30)，213(25).
α-甲硫基-3，5-雙三氟甲基苯甲醛肟的合成將α-氯-3，5-雙三氟甲基苯甲醛肟(90％，9.72g＝0.03mol)溶于無水乙醇(80ml)中，于室溫?cái)嚢柘?，滴加到甲硫醇鈉的水溶液(20％，14.7g＝0.042mol)中，在30-40℃反應(yīng)2-3hr，冷卻，乙酸乙酯萃取，冰鹽水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，減壓脫除溶劑，得α-甲硫基-3，5-雙三氟甲基苯甲醛肟8.1g，含量90.0％(GC-MS)，為黃色粘性固體，收率80.2％。
GC-MS(M+)(EI，70eV，m/z)(relative intensity％)calc303；found303(70)，286(25)，256(75)，240(40)，213(100)，170(25).
2-[2-[α-甲硫基-(3，5-雙三氟甲基苯亞甲基)胺氧甲基]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(01化合物)將碳酸鉀(2.40g＝17.4mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(15ml)加入干燥的三口瓶中，攪拌5-10min后，于-5-0℃下，滴加上述肟(90.0％，2.36g＝7.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(5ml)。攪拌反應(yīng)0.5hr后，將(E)-2-[2-(溴甲基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(2.58g＝9.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10ml)滴加到上述反應(yīng)混合物中，于40-50℃保溫反應(yīng)10-12hr。將混合物倒入碎冰中，用乙酸乙酯萃取2次，合并的提取物用水洗滌2-3次，無水Na2SO4干燥，濃縮，得粗產(chǎn)品。用乙酸乙酯和石油醚的混合液(1∶15)為洗脫液進(jìn)行柱層析得標(biāo)題化合物1.08g，含量95.0％，為白色固體，收率28.9％，熔點(diǎn)79.6-80.1℃。
GC-MS(M+)(EI，70eV，m/z)(relative intensity％)calc507；found507(1)，286(8)，257(12)，205(12)，189(30)，145(100).
1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)δ(ppm)2.170(s，3H，SCH3)，3.680(s，3H，OCH3)，3.815(s，3H，OCH3)，5.210(s，2H，CH2O)，7.155～7.591(m，5H，ph H+C＝CH)，7.901(s，1H，ph H)，7.976(s，2H，ph H).
實(shí)施例2本實(shí)例說明表1中化合物02的制備方法。
α-甲氧基-3，5-雙三氟甲基苯甲醛肟的合成于10-25℃，將按實(shí)施例1制備的α-氯-3，5-雙三氟甲基苯甲醛肟(90.0％，4.70g＝14.5mmol)緩慢滴加到甲醇鈉的甲醇溶液(8％，30.5g＝45.0mmol)中，保溫反應(yīng)0.5-1.0hr。將混合物倒入大量冰水中，用乙酸乙酯萃取2次，合并的提取物用冰鹽水洗滌2-3次，無水Na2SO4干燥，濃縮，得白色粘性固體4.08g，含量70.5％(GC)，收率69.1％。
GC-MS(M+)(EI，70eV，m/z)(relative intensity％)calc287；found287(20)，286(40)，268(18)，255(15)，240(100)，213(40).
2-[2-[α-甲氧基-(3，5-雙三氟甲基苯亞甲基)胺氧甲基]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(02化合物)將氫氧化鉀(0.56g＝10mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(15ml)加入干燥的三口瓶中，攪拌5-10min后，于-5-0℃下，滴加上述肟(70.5％，2.85g＝7.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(3ml)。攪拌0.5hr后，將(E)-2-[2-(溴甲基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(2.58g＝9.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液滴加到上述反應(yīng)混合物中，于15-25℃保溫反應(yīng)10-12hr。將混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取2次，合并的提取物用水洗滌2-3次，無水Na2SO4干燥，濃縮，得粗產(chǎn)品。用乙酸乙酯和石油醚的混合液(1∶10)為洗脫液進(jìn)行柱層析得標(biāo)題化合物1.01g，95.0％(GC-MS)，為白色固體，收率27.9％，熔點(diǎn)86.3-86.6℃。
GC-MS(M+)(EI，70eV，m/z)(relative intensity％)calc491；found491(0.5)，460(1)，241(10)，205(12)，189(40)，145(100).
1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)δ(ppm)3.693(s，3H，OCH3)，3.832(s，3H，OCH3)，4.148(s，3H，OCH3)，5.064(s，2H，OCH2)，7.172-8.181(m，8H，PhH+CH＝).
實(shí)施例3本實(shí)例說明表1中化合物03的制備方法。
2-溴-3’，5’-雙三氟甲基苯乙酮的合成向裝有磁力攪拌子、冷凝管、溫度計(jì)、恒壓漏斗以及干燥管、尾氣吸收裝置的250ml三口瓶中，加入3，5-雙三氟甲基苯乙酮(25.6g＝0.1mol)、無水乙醚(100ml)和無水三氯化鋁(1g)，攪拌均勻后，冰水浴冷至5-10℃，從滴液漏斗中滴加液溴(17.6g＝0.11mol)，先滴加1-2滴，待顏色消失后，控速滴加，滴畢后，保溫反應(yīng)2-3hr后，再于室溫反應(yīng)1-2hr，加入冰水(200g)，乙醚萃取，分出有機(jī)層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，脫溶得粗產(chǎn)品26.6g，收率79.4％。
GC-MS(M+)(EI，70eV，m/z)(relative intensity％)calc334；found334.
2-甲硫基-3’，5’-雙三氟甲基苯乙酮的合成將2-溴-3’，5’-雙三氟甲基苯乙酮(8.38g＝0.025mol)、甲硫醇鈉(20％，11.0g＝0.03mol)和水(10g)于50-60℃攪拌反應(yīng)2-3hr后，乙酸乙酯萃取，水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，脫溶得粗產(chǎn)品6.2g，含量92.0％(GC-MS)，收率75.6％。
LC-MS(APCI，Neg)(M+-1)calc301 found301。
2-甲硫基-3’，5’-雙三氟甲基苯乙酮肟的合成于20-25℃，向2-甲硫基-3’，5’-雙三氟甲基苯乙酮(92.0％，5.9g＝18mmol)、鹽酸羥胺(1.72g＝24.7mmol)和乙醇(15ml)的混合物中滴加(30％，4.8g＝36mmol)氫氧化鈉水溶液，滴畢后，于75-80℃反應(yīng)4-5hr，冷卻，10％鹽酸調(diào)至中性，乙酸乙酯萃取，水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，減壓脫除溶劑，得2-甲硫基-3’，5’-雙三氟甲基苯乙酮肟白色固體4.1g，總含量92.1％(GC)，收率65.9％，熔點(diǎn)109.2-110.1℃。
GC-MS(M+)(EI，70eV，m/z)(relative intensity％)calc317；found317(20)，298(15)，271(100)，270(30)，255(15)，240(30)，239(85)，219(25).
2-[2-[1-(3，5-雙三氟甲基苯基)-2-甲硫基-亞乙基胺氧甲基]-苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(03化合物)將氫化鈉(60％，1.0g＝25mmol和N，N-二甲基甲酰胺(15ml)加入干燥的三口瓶中，攪拌5-10min后，于-5-0℃下，滴加上述肟(92.1％，4.1g＝11.9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液。攪拌0.5hr后，將)(E)-2-[2-(溴甲基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(3.6g＝12.6mmol的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液滴加到上述反應(yīng)混合物中，保溫反應(yīng)0.5-1.0hr。將混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取2次，合并的提取物用冰鹽水洗滌2-3次，無水Na2SO4干燥，濃縮，得粗產(chǎn)品。用乙酸乙酯和石油醚的混合液(1∶20)為洗脫液進(jìn)行柱層析得標(biāo)題化合物1.52g，含量90.2％(GC)，為粘性液體，收率22.1％。
LC-MS(APCI，Pos)(M++1)(relative intensity％)calc522，found522.2.
1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)δ(ppm)2.037(s，3H，SCH3)，3.829(s，2H，CH2)，3.698(s，3H，OCH3)，3.830(s，3H，OCH3)，5.196(s，2H，CH2)，7.180～7.608(m，5H，Ph H)，7.859(s，1H，Ph H)，8.174(s，2H，Ph H).
實(shí)施例4本實(shí)例說明表1中化合物05的制備方法。
2-甲氧亞胺基-2-[2-[α-甲氧基-(3，5-雙三氟甲基苯亞甲基)胺氧甲基]苯基]乙酸甲酯(05化合物)將氫氧化鉀(0.56g＝10mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(15ml)加入干燥的三口瓶中，攪拌5-10min后，于-5-0℃下，滴加按實(shí)施例2方法制備的α-甲氧基-3，5-雙三氟甲基苯甲醛肟(70.5％，2.85g＝7.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(3ml)。攪拌0.5hr后，將(E)-2-[2-(溴甲基)苯基]-2-甲氧亞胺基乙酸甲酯(2.58g＝9.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液滴加到上述反應(yīng)混合物中，保溫反應(yīng)0.5-1.0hr。將混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取2次，合并的提取物用水洗滌2-3次，無水Na2SO4干燥，濃縮，得粗產(chǎn)品。用乙酸乙酯和石油醚的混合液(1∶15)為洗脫液進(jìn)行柱層析得標(biāo)題化合物1.12g，含量91.0％(GC)，為白色固體，收率29.6％，熔點(diǎn)71.6-73.7℃。
GC-MS(M+)(EI，70eV，m/z)(relative intensity％)calc492；found492(0)，461(8)，241(35)，222(40)，205(15)，190(30)，146(25)，131(70)，116(100)，59(30).
1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)δ(ppm)3.836(s，3H，OCH3)，4.042(s，3H，OCH3)，4.114(s，3H，OCH3)，5.020(s，2H，CH2)，7.187～7.533(m，4H，ph H)，7.854(s，1H，ph H)，8.145(s，2H，ph H).
實(shí)施例5本實(shí)例說明表1中化合物06的制備方法。
2-甲氧亞胺基-2-[2-[α-甲硫基-(3，5-雙三氟甲基苯亞甲基)胺氧甲基]苯基]乙酸甲酯(06化合物)將氫化鈉(60％，0.36g＝9.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(15ml)加入干燥的三口瓶中，攪拌5-10min后，于-5-0℃下，滴加α-甲硫基-3，5-雙三氟甲基苯甲醛肟(82％，2.59g＝7.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液。攪拌反應(yīng)0.5hr后，將(E)-2-[2-(溴甲基)苯基]-2-甲氧亞胺基乙酸甲酯(2.58g＝9.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液滴加到上述反應(yīng)混合物中，保溫反應(yīng)0.5-1.0hr。將混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取2次，合并的提取物用水洗滌2-3次，無水Na2SO4干燥，濃縮，得粗產(chǎn)品。用乙酸乙酯和石油醚的混合液(1∶10)為洗脫液進(jìn)行柱層析得標(biāo)題化合物1.06g，為油狀物，含量92.0％(GC)，收率27.4％。
LC-MS(APCI，Pos)(M++1)(relative intensity％)calc509，found509.2.
1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)δ(ppm)2.146(s，3H，SCH3)，3.821(s，3H，OCH3)，4.043(s，3H，OCH3)，5.167(s，2H，CH2O)，7.184～7.493(m，4H，ph H)，7.901(s，1H，ph H)，7.949(s，2H，ph H).
實(shí)施例6本實(shí)例說明表1中化合物10的制備方法。
2-甲氧亞胺基-N-甲基-2-[2-[α-甲硫基-(3，5-雙三氟甲基苯亞甲基)胺氧甲基]苯基]乙酰胺(10化合物)將2-甲氧亞胺基-2-[2-[α-甲硫基-(3，5-雙三氟甲基苯亞甲基)胺氧甲基]苯基]乙酸甲酯(92％，0.61g＝1.1mmol)與3-5倍摩爾比的甲胺的甲醇溶液，于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)15-20hr后，將混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取2次，合并的提取物用水洗滌2-3次，無水Na2SO4干燥，濃縮，得粗產(chǎn)品。用乙酸乙酯和石油醚的混合液(1∶10)為洗脫液進(jìn)行柱層析得標(biāo)題化合物0.38g，為白色固體，含量93.4％，收率63.3％，熔點(diǎn)132.1-133.9℃。
LC-MS(APCI，Pos)(M++1)(relative intensity％)calc508，found508.2.
1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)δ(ppm)2.150(s，3H，SCH3)，2.870(d，3H，NCH3)，3.945(s，3H，OCH3)，5.178(s，2H，CH2)，6.798(s，1H，NH)，7.194～7.517(m，4H，ph H)，7.900(s，1H，ph H)，7.953(s，2H，ph H).
實(shí)施例7本實(shí)例說明表1中化合物11的制備方法。
2-甲氧亞胺基-N-甲基-2-[2-[α-甲氧基-(3，5-雙三氟甲基苯亞甲基)胺氧甲基]苯基]乙酰胺(11化合物)將2-甲氧亞胺基-2-[2-[α-甲氧基-(3，5-雙三氟甲基苯亞甲基)胺氧甲基]苯基]乙酸甲酯(91.0％，0.61g＝1.1mmol)與3-5倍摩爾比的甲胺的甲醇溶液，于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)15-20hr后，將混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取2次，合并的提取物用水洗滌2-3次，無水Na2SO4干燥，濃縮，得粗產(chǎn)品。用乙酸乙酯和石油醚的混合液(1∶10)為洗脫液進(jìn)行柱層析得標(biāo)題化合物0.32g，為白色固體，含量95.4％，收率55.1％，熔點(diǎn)156.5-157.4℃。
LC-MS(APCI，Pos)(M++1)(relative intensity％)calc491，found491.2.
1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)δ(ppm)2.865(d，3H，NCH3)，3.950(s，3H，OCH3)，4.118(s，3H，OCH3)，5.169(s，2H，CH2)，6.808(s，1H，NH)，7.214～7.521(m，4H，ph H)，7.900(s，1H，ph H)，7.948(s，2H，ph H).
實(shí)施例8本實(shí)例說明表1中化合物16的制備方法。
α-乙硫基-3，5-雙三氟甲基苯甲醛肟的合成將3，5-雙三氟甲基苯甲醛肟(12.85g＝0.05mol)溶在甲醇(200ml)中，-5-0℃下，緩慢滴加次氯酸叔丁酯(5.5g＝0.05mol)，約0.5-1.0hr后，依次滴加等摩爾的三乙胺和乙硫醇，滴畢后，繼續(xù)反應(yīng)1-2hr，將反應(yīng)混合物倒入水中，乙酸乙酯萃取，冰鹽水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，減壓脫除溶劑，得α-甲硫基-3，5-雙三氟甲基苯甲醛肟12.57g，含量95.2％(GC-MS)，為黃色粘性液體，收率75.5％。
GC-MS(M+)(EI，70eV，m/z)(relative intensity％)calc317；found317(30)，289(25)，257(100)，240(80)，239(85)，220(70)，213(62)，189(15)，170(60)，61(70).
2-[2-[α-乙硫基-(3，5-雙三氟甲基苯亞甲基)胺氧甲基]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(16化合物)將氫氧化鉀(0.56g＝10mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(15ml)加入干燥的三口瓶中，攪拌5-10min后，于-5-0℃下，滴加上述肟(95.2％，2.33g＝7.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(5ml)。攪拌反應(yīng)0.5hr后，將(E)-2-[2-(溴甲基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(2.58g＝9.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10ml)滴加到上述反應(yīng)混合物中，于15-25℃保溫反應(yīng)10-12hr。將混合物倒入碎冰中，用乙酸乙酯萃取2次，合并的提取物用水洗滌2-3次，無水Na2SO4干燥，濃縮，得粗產(chǎn)品。用乙酸乙酯和石油醚的混合液(1∶15)為洗脫液進(jìn)行柱層析得標(biāo)題化合物1.08g，含量95.0％，為白色固體，收率28.9％，熔點(diǎn)79.6-80.1℃。
LC-MS(APCI，Pos)(M++1)(relative intensity％)calc522，found522.2.
1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)δ(ppm)1.138-1.187(t，3H，CH3)，2.684-2.757(q，2H，SCH2)，.700(s，3H，OCH3)，3.819(s，3H，OCH3)，5.222(s，2H，OCH2)，7.161-7.169(d，1H，CH)，7.327-7.600(m，4H，oximePhH)，7.896-8.043(2s.2H，PhH).
實(shí)施例9本實(shí)例說明表1中化合物20的制備方法。
α-乙氧基-3，5-雙三氟甲基苯甲醛肟的合成參照實(shí)施例2合成α-甲氧基-3，5-雙三氟甲基苯甲醛肟的方法進(jìn)行合成。
GC-MS(M+)(EI，70eV，m/z)(relative intensity％)calc301；found301(5)，282(10)，241(100)，213(25)，170(10).
2-[2-[α-乙氧基-(3，5-雙三氟甲基苯亞甲基)胺氧甲基]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(20化合物)將氫氧化鉀(0.56g＝10mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(15ml)加入干燥的三口瓶中，攪拌5-10min后，于-5-0℃下，滴加上述肟(85.5％，2.47g＝7.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(3ml)。攪拌0.5hr后，將(E)-2-[2-(溴甲基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(2.58g＝9.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液滴加到上述反應(yīng)混合物中，于15-25℃保溫反應(yīng)10-12hr。將混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取2次，合并的提取物用水洗滌2-3次，無水Na2SO4干燥，濃縮，得粗產(chǎn)品。用乙酸乙酯和石油醚的混合液(1∶10)為洗脫液進(jìn)行柱層析得稠狀標(biāo)題化合物1.17g，95.4％(GC-MS)，收率31.58％。
LC-MS(APCI，Pos)(M++1)(relative intensity％)calc505，found505.2.
1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)δ(ppm)1.239-1.278(t，3H，CH3)，3.693(s，3H，OCH3)，3.832(s，3H，OCH3)，4.584-4.667(q，2H，OCH2)，5.064(s，2H，OCH2)，7.172-8.181(m，8H，PhH+CH＝).
實(shí)施例10本實(shí)例說明表1中化合物63的制備方法。
N-甲氧基-N-[2-[α-甲硫基-(3，5-雙三氟甲基苯亞甲基)胺氧甲基]苯基]氨基甲酸甲酯(化合物63)將氫化鈉(60％，0.36g＝9.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(15ml)加入干燥的三口瓶中，攪拌5-10min后，于-5-0℃下，滴加α-甲硫基-3，5-雙三氟甲基苯甲醛肟(82％，2.59g＝7.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(5ml)。攪拌反應(yīng)0.5hr后，將N-甲氧基-N-(2-溴甲基苯基)氨基甲酸甲酯(2.47g＝9.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10ml)滴加到上述反應(yīng)混合物中，保溫反應(yīng)0.5-1.0hr。將混合物倒入碎冰中，用乙酸乙酯萃取2次，合并的提取物用水洗滌2-3次，無水Na2SO4干燥，濃縮，得粗產(chǎn)品。用乙酸乙酯和石油醚的混合液(1∶10)為洗脫液進(jìn)行柱層析得標(biāo)題化合物1.01g，為粘性液體，含量90.0％，收率26.2％。
LC-MS(APCI，Pos)(M++1)(relative intensity％)calc537，found537.2.
1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)δ(ppm)2.190(s，3H，SCH3)，3.745(s，3H，OCH3)，3.784(s，3H，OCH3)，5.344(s，2H，CH2)，7.261～7.573(m，4H，ph H)，7.910(s，1H，ph H)，7.959(s，2H，ph H).
實(shí)施例11本實(shí)例說明表1中化合物73的制備方法。
苯基](5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪-3-基)甲酮O-甲基肟(73化合物)將氫化鈉(60％，0.36g＝9.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(15ml)加入干燥的三口瓶中，攪拌5-10min后，于-5-0℃下，滴加α-甲硫基-3，5-雙三氟甲基苯甲醛肟(82％，2.59g＝7.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液。攪拌反應(yīng)0.5hr后，將[2-(溴甲基)苯基](5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪-3-基)甲酮O-甲基肟(2.58g＝9.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液滴加到上述反應(yīng)混合物中，保溫反應(yīng)0.5-1.0hr。將反應(yīng)物倒入碎冰中，用乙酸乙酯萃取2次，合并的提取物用水洗滌2-3次，無水Na2SO4干燥，濃縮，得粗產(chǎn)品。用乙酸乙酯和石油醚的混合液(1∶10)為洗脫液進(jìn)行柱層析得標(biāo)題化合物1.11g，為粘性液體，含量90％，收率26.6％。
LC-MS(APCI，Pos)(M++1)(relative intensity％)calc536，found536.2.
1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)δ(ppm)2.174(s，3H，SCH3)，3.977(s，3H，OCH3)，4.146-4.147(t，2H，CH2)，4.463-4.490(t，2H，CH2)，5.222(s，2H，CH2)，7.178～7.488(m，4H，ph H)，7.901(s，1H，ph H)，7.981(s，2H，ph H).
實(shí)施例12本實(shí)例說明表1中化合物117的制備方法。
4-[2-[α-甲硫基-(3，5-雙三氟甲基苯亞甲基)胺氧甲基]苯基]-2，4-二氫-5-甲氧基-2-甲基-3H-1，2，4-三唑-3-酮(117化合物)將氫氧化鈉水溶液(20％，1.8g＝9.0mmol)和甲苯(10ml)加入三口瓶中，攪拌5-10min后，于室溫，滴加α-甲硫基-3，5-雙三氟甲基苯甲醛肟(82％，2.59g＝7.0mmol)的甲苯(5ml)溶液。攪拌反應(yīng)0.5hr后，將4-(2-溴甲基苯基)-2，4-二氫-5-甲氧基-2-甲基-3H-1，2，4-三唑-3-酮(2.68g＝9.0mmol)的甲苯(5ml)溶液和四丁基溴化銨(0.8g)滴加到上述反應(yīng)混合物中，在50-60℃保溫反應(yīng)4-5hr后，將混合物倒入碎冰中，用乙酸乙酯萃取2次，合并的提取物用水洗滌2-3次，無水Na2SO4干燥，濃縮，得粗產(chǎn)品。用乙酸乙酯和石油醚的混合液(1∶10)為洗脫液進(jìn)行柱層析得標(biāo)題化合物1.03g，含量90.0％，收率25.5％。
LC-MS(APCI，Pos)(M++1)(relative intensity％)calc521，found521.0.
實(shí)施例13本實(shí)例說明表1中化合物120的制備方法。
2-[2-(3，5-雙三氟甲基苯氧基甲基)-苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(51化合物)將氫化鈉(60％，0.92g＝23mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(8mL)加入干燥的三口瓶中，攪拌5-10min后，于15-20℃下，滴加3，5-雙三氟甲基苯酚(3.0g＝13mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(8mL)溶液。攪拌0.5hr后，將(E)-2-[2-(溴甲基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(3.8g＝13mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(8ml)溶液滴加到上述反應(yīng)混合物中，保溫反應(yīng)2-3hr。將混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取2次，合并的提取物用水洗滌2-3次，無水Na2SO4干燥，濃縮，得粗產(chǎn)品。用乙酸乙酯和石油醚的混合液(1∶10)為洗脫液進(jìn)行柱層析得粘稠狀標(biāo)題化合物3.22g，含量95.0％(GC)，收率54.2％。
LC-MS(APCI，Pos)(M++1)(relative intensity％)calc435，found435.2.
1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)δ(ppm)3.723(s，3H，OCH3)，3.836(s，3H，OCH3)，5.050(s，2H，CH2O)，7.182～7.617(m，8H，ph H+＝CH).
實(shí)施例14本實(shí)例說明表1中化合物124的制備方法。
1-(3，5-雙三氟甲基苯基)-2-甲硫基乙醇的合成于10-20℃，向2-甲硫基-3’，5’-雙三氟甲基苯乙酮(88％，4.5g＝13mmol)和乙醇(5ml)的混合物中，滴加由硼氫化鈉1.0g(26mmol)，水(3g)，氫氧化鈉(0.1g)和乙醇(5g)組成的混合物，滴畢后，繼續(xù)保溫反應(yīng)至無原料。乙酸乙酯萃取，水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，脫溶得粗產(chǎn)品3.2g，含量92％(GC)，收率73.8％。
2-[[2-[1-(3，5-雙三氟甲基苯基)-2-甲硫基]乙氧甲基]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(124化合物)將氫化鈉(60％，0.36g＝9.0mmol)和四氫呋喃(15ml)加入干燥的三口瓶中，室溫下，滴加上述醇(92％，2.32g＝7.0mmol)的甲氫呋喃(3ml)溶液。0.5hr后，將(E)-2-[2-(溴甲基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(2.58g＝9.0mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液滴加到上述反應(yīng)混合物中，保溫反應(yīng)2-3hr。將混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取2次，合并的提取物用水洗滌2-3次，無水Na2SO4干燥，濃縮，得粗產(chǎn)品。用乙酸乙酯和石油醚的混合液(1∶10)為洗脫液進(jìn)行柱層析得標(biāo)題化合物0.80g，90.0％(GC)，為粘性液體，收率20.2％。
LC-MS(APCI，Pos)(M+1)(relative intensity％)calc509，found509.2.
1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)δ(ppm)2.036(s，3H，SCH3)，2.660～2.939(m，2H，CH2)，3.628(s，3H，OCH3)，3.737(s，3H，OCH3)，4.218-4.426(q，2H，CH2)，4.537(t，1H，CH)，7.104～7.563(m，5H，Ph H+C＝CH)，7.819(s，1H，ph H)，7.842(s，2H，ph H)實(shí)施例15本實(shí)例說明表1中化合物139的制備方法。
N-氯乙?；?3，5-雙三氟甲基苯胺的合成向裝有磁力攪拌子、冷凝管、溫度計(jì)、恒壓漏斗以及干燥管、尾氣吸收裝置的干燥三口瓶中，加入3，5-雙三氟甲基苯胺(22.9g＝0.10mol)、三乙胺(11.6g＝0.115mol)和甲苯(60ml)，攪拌均勻后，冰水浴冷至10-15℃，從滴液漏斗中滴加氯乙酰氯(12.5g＝0.11mol)，滴畢后，于室溫反應(yīng)2-3hr，加入冰水(200g)，乙酸乙酯萃取，分出有機(jī)層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，脫溶得白色固體粗產(chǎn)品24.2g，收率79.3％。
N-甲硫乙?；?3，5-雙三氟甲基苯胺的合成將N-氯乙?；?3，5-雙三氟甲基苯胺(15.28g＝0.05mol)、甲硫醇鈉的水溶液(20％，24.5g＝0.07mol)和乙醇(50ml)，于50-60℃下，攪拌反應(yīng)2-3hr，加入冰水(200g)，乙酸乙酯萃取2次，分出有機(jī)層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，脫溶得油狀粗產(chǎn)品11.2g，含量92％，收率65.0％。
N-甲硫硫代乙?；?3，5-雙三氟甲基苯胺的合成將N-甲硫乙?；?3，5-雙三氟甲基苯胺(92％，11.2g＝32.5mmol)、五硫化二磷(7.22g＝32.5mmol)和甲苯(40ml)，于80-90℃下，攪拌反應(yīng)3-4hr，加入冰水(200g)，乙酸乙酯萃取2次，分出有機(jī)層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，脫溶得油狀粗產(chǎn)品6.5g，含量90％，收率54.0％。
2-[2-[[1-(3，5-雙三氟甲基苯基亞胺基)-2-甲硫基]乙基]硫甲基]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(139化合物)將碳酸鉀(2.76g＝0.02mol)和N，N-二甲基甲酰胺(25ml)加入干燥的三口瓶中，攪拌5-10min后，于室溫，滴加N-甲硫硫代乙?；?3，5-雙三氟甲基苯胺(90％，3.7g＝0.01mol)的N，N-二甲基甲酰胺(8ml)溶液。攪拌反應(yīng)15min后，滴加(E)-2-[2-(溴甲基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(2.85g＝0.01mol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液，滴畢后，繼續(xù)反應(yīng)3-4hr。將混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取2次，合并的提取物用水洗滌2-3次，無水Na2SO4干燥，濃縮，得粗產(chǎn)品。用乙酸乙酯和石油醚的混合液(1∶10)為洗脫液進(jìn)行柱層析得標(biāo)題化合物1.48g，含量93％，收率25.6％。
LC-MS(APCI，Pos)(M++1)(relative intensity％)calc537，found537.2.
1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)δ(ppm)2.164(s，3H，SCH3)，3.348(s，2H，SCH2)，3.678(s，3H，OCH3)，3.846(s，3H，OCH3)，4.185(s，2H，CH2S)，7.017～7.746(m，8H，ph H+C＝CH)實(shí)施例16制備乳油將20份(重量計(jì))本發(fā)明提供的含雙三氟甲基苯基的甲氧丙烯酸酯類化合物，73份稀釋劑如二甲苯和7份適宜助劑均勻混合即可制備乳油，用水稀釋即可施用(活性化合物含量為20％)。
實(shí)施例17(01)化合物2-[2-[α-甲硫基-(3，5-雙三氟甲基苯亞甲基)胺氧甲基]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯20％乳油的制備將20份化合物01(重量計(jì))，73份稀釋劑如二甲苯和7份適宜助劑均勻混合即可制備乳油，用水稀釋即可施用(活性化合物含量為20％)。
實(shí)施例18制備可濕性粉劑將20份(以重量計(jì))本發(fā)明提供的雙三氟甲基苯基的甲氧丙烯酸酯類化合物，53份粘土，20份白炭黑，5份木素硅酸鹽和2份聚氧乙基烷基醚混合磨成細(xì)粉即可制得可濕性粉劑(活性化合物含量為20％)。
生測(cè)實(shí)施例對(duì)所合成化合物進(jìn)行了殺菌、殺螨和殺蟲活性試驗(yàn)，現(xiàn)列出部分化合物的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
實(shí)施例19對(duì)小麥白粉病(Erysiphe graminis)的殺菌活性方法如下待測(cè)化合物溶于適宜溶劑如丙酮中，再用水稀釋至所需濃度。將此溶液噴到待測(cè)植物上晾干2小時(shí)，一天后進(jìn)行病菌接種?；钚韵鄬?duì)于空白對(duì)照以百分比計(jì)，分為A、B、C、D四級(jí)，防治效果100％-90％為A級(jí)，防治效果90％-70％為B級(jí)，防治效果70％-50％為C級(jí)，防治效果0％-50％為D級(jí)。
施藥一天后接種。接種后在人工氣候溫室放置10-15天后調(diào)查結(jié)果。部分測(cè)試結(jié)果見表2和表3。
表2部分化合物和肟菌酯在測(cè)試濃度為500mg/l時(shí)對(duì)小麥白粉病(Erysiphegraminis)的殺菌活性

表3部分化合物和肟菌酯在測(cè)試濃度為25mg/l時(shí)對(duì)小麥白粉病(Erysiphegraminis)的殺菌活性

實(shí)施例20對(duì)水稻稻瘟病菌(Pyricularia oryzae)的殺菌活性方法如下將測(cè)試化合物用適宜的稀釋劑(如丙酮)配成預(yù)定濃度的母液，用移液管取1毫升藥液于50毫升溶化的PDA培養(yǎng)基中，充分搖勻后，分別倒入3個(gè)培養(yǎng)皿中作為3次重復(fù)，冷卻后用接種針挑取直徑為5毫米的菌餅置于培養(yǎng)皿中央，同時(shí)設(shè)稀釋劑為對(duì)照?；钚韵鄬?duì)于空白對(duì)照以百分比計(jì)，分為A、B、C、D四級(jí)，控制率100％-90％為A級(jí)，控制率90％-70％為B級(jí)，控制率70％-50％為C級(jí)，控制率0％-50％為D級(jí)。
接種完畢后放入適宜溫度的培養(yǎng)箱內(nèi)，3天后測(cè)量菌絲生長(zhǎng)直徑，計(jì)算菌絲生長(zhǎng)抑制率。部分測(cè)試結(jié)果見表4。
表4部分化合物和肟菌酯在測(cè)試濃度為25mg/l時(shí)對(duì)水稻稻瘟病菌(Pyriculariaoryzae)的殺菌活性


實(shí)施例21對(duì)棉紅蜘蛛(Tetranychus urticae)的殺螨活性方法如下選擇長(zhǎng)勢(shì)良好的豆苗接種紅蜘蛛，待紅蜘蛛定殖后，將帶螨豆苗剪下于配制好的藥液中浸漬10秒，取出用濾紙吸去多余的藥液，插于盛水燒杯中，于觀察室內(nèi)培養(yǎng)，24小時(shí)后檢查存活和死亡螨數(shù)，每株豆苗上有100-200個(gè)螨。實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次。結(jié)果取平均值?；钚韵鄬?duì)于空白對(duì)照以百分比計(jì)，分為A、B、C、D四級(jí)，死亡率100％-90％為A級(jí)，死亡率90％-70％為B級(jí)，死亡率70％-50％為C級(jí)，死亡率0％-50％為D級(jí)。部分測(cè)試結(jié)果見表5。
表5部分化合物和肟菌酯對(duì)棉紅蜘蛛(Tetranychus urticae)的殺螨活性

*No test實(shí)施例22對(duì)黑尾葉蟬(Nephotettix cincticeps)的殺蟲實(shí)驗(yàn)將按上述農(nóng)用制劑實(shí)施例方法制備的本發(fā)明提供的含雙三氟甲基苯基的甲氧丙烯酸酯類化合物的乳油或可濕性粉劑，用水稀釋配成預(yù)定濃度的農(nóng)藥溶液，選取二芯稻苗浸入藥液中，5秒鐘后取出晾干，置于大試管中，每管20株，然后引入20頭或以上的黑尾葉蟬5齡若蟲，管口用白紗布包扎后置于溫室條件下，24小時(shí)后檢查存活和死亡蟲數(shù)。實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次。結(jié)果取平均值。活性相對(duì)于空白對(duì)照以百分比計(jì)，分為A、B、C、D四級(jí)，死亡率100％-90％為A級(jí)，死亡率90％-70％為B級(jí)，死亡率70％-50％為C級(jí)，死亡率0％-50％為D級(jí)。部分結(jié)果見表6。
表6部分化合物和肟菌酯對(duì)黑尾葉蟬(Nephotettix cincticeps)的殺蟲活性

實(shí)施例23對(duì)豆蚜(Aphis fabae)的活性實(shí)驗(yàn)將按上述農(nóng)用制劑實(shí)施例方法制備的本發(fā)明提供的含雙三氟甲基苯基的甲氧丙烯酸酯類化合物的乳油或可濕性粉劑，用水稀釋配成預(yù)定濃度的農(nóng)藥溶液，將豆蚜接于剛出土的豆苗上，每株接20頭以上，然后將豆苗連同試蟲一起浸于藥液中，5秒鐘后取出，吸去多余藥液，插入吸水的海棉中，用玻管罩住，24小時(shí)后檢查存活和死亡蟲數(shù)。重復(fù)3次，結(jié)果取平均值?；钚韵鄬?duì)于空白對(duì)照以百分比計(jì)，分為A、B、C、D四級(jí)，死亡率100％-90％為A級(jí)，死亡率90％-70％為B級(jí)，死亡率70％-50％為C級(jí)，死亡率0％-50％為D級(jí)。部分測(cè)試結(jié)果見表7。
表7部分化合物和肟菌酯對(duì)豆蚜(Aphis fabae)的殺蟲活性

*No test
權(quán)利要求
1.具殺真菌、殺螨、殺蟲生物活性的含雙三氟甲基苯基的甲氧丙烯酸酯類化合物，其特征在于用通式(I)、(II)和(III)表示 其中I.A選自以下基團(tuán) U是CH或N；g是0或1；V是O、S或NRSRV(當(dāng)g＝1時(shí))，其中RS和RV是相同的或不同的，并代表H或烷基；R’是C1～C6的烷基或H；II.B選自以下基團(tuán)XR R1CHXR R2B-1 B-2 B-3X是O，S，SO，SO2或NRSRV(RS和RV是相同的或不同的，并代表H或烷基)；R是烷基，鹵代烷基，鏈烯基，鹵代鏈烯基，炔基或鹵代炔基；R1是氫，烷基，鹵代烷基；R2是氫，鹵代烷基，氰基；III.W是氫，氰基，鹵素，烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基或苯基；IV.n是0或一個(gè)從1至2的整數(shù)，當(dāng)n＞1時(shí)，W可以是相同的或不同的；V.Y選自以下基團(tuán) R3ZZY-1 Y-2 Y-3 Y-4B如II中B所定義；Z是O，S，SO，SO2，NRSRV(RS和RV是相同的或不同的，并代表H或烷基)；R3是亞烷基，鹵代亞烷基，氰基亞烷基，烷硫亞烷基，磺酰亞烷基，亞磺酰亞烷基，烷氧亞烷基；VI.K選自以下基團(tuán) R3ON＝CH R3Z Z N＝NOCH2K-1 K-2 K-3 K-4 K-5B如II中B所定義；Z如V中Z所定義；R3如V中R3所定義；上面給出的化合物(I)、(II)和(III)的定義中，所用術(shù)語不論單獨(dú)使用還是用在復(fù)合詞中，一般代表如下取代基鹵素指氟、氯、溴和碘；烷基指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基或者不同的丁基、戊基、己基異構(gòu)體；鹵代烷基指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，在這些烷基上的氫原子可以部分或全部被鹵原子取代，例如，C1鹵代烷基諸如氯甲基、溴甲基、氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、二氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三氟甲基、氯氟甲基；烷氧基指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，經(jīng)氧原子鍵連接到結(jié)構(gòu)上，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基以及不同的丁氧基或戊氧基異構(gòu)體；鹵代烷氧基指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，在這些烷氧基上的氫原子可以部分或全部被鹵原子所取代，例如，C1鹵代烷氧基諸如氯甲氧基、溴甲氧基、氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧基；芳基指具有6個(gè)碳原子的苯基和具有12個(gè)碳原子的萘基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于通式(I)、(II)和(III)所示的化合物包括幾何異構(gòu)體E式和Z式，以及E式和Z式的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于通式(I)、(II)和(III)所示的化合物包括立體異構(gòu)體R式和S式，以及R式和S式的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于通式(I)、(II)和(III)所示的化合物包括幾何異構(gòu)體(Z/E式)和立體異構(gòu)體(R/S式)的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的含雙三氟甲基苯基的甲氧丙烯酸酯類化合物，其特征在于優(yōu)選的通式(I)、(II)和(III)所示的化合物是2-[2-[α-甲氧基-(3，5-雙三氟甲基苯亞甲基)胺氧甲基]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯；2-甲氧亞胺基-2-[2-[α-甲氧基-(3，5-雙三氟甲基苯亞甲基)胺氧甲基]苯基]乙酸甲酯；2-[2-[α-甲硫基-(3，5-雙三氟甲基苯亞甲基)胺氧甲基]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯；2-[2-[α-乙硫基-(3，5-雙三氟甲基苯亞甲基)胺氧甲基]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯；2-[2-[α-乙氧基-(3，5-雙三氟甲基苯亞甲基)胺氧甲基]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯；2-[2-[1-(3，5-雙三氟甲基苯基)-2-甲硫基-亞乙基胺氧甲基]-苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯；2-甲氧亞胺基-2-[2-[α-甲硫基-(3，5-雙三氟甲基苯亞甲基)胺氧甲基]苯基]乙酸甲酯；2-甲氧亞胺基-N-甲基-2-[2-[α-甲硫基-(3，5-雙三氟甲基苯亞甲基)胺氧甲基]苯基]乙酰胺；2-甲氧亞胺基-N-甲基-2-[2-[α-甲氧基-(3，5-雙三氟甲基苯亞甲基)胺氧甲基]苯基]乙酰胺；N-甲氧基-N-[2-[α-甲硫基-(3，5-雙三氟甲基苯亞甲基)胺氧甲基]苯基]氨基甲酸甲酯；N-甲氧基-N-[2-[α-甲氧基-(3，5-雙三氟甲基苯亞甲基)胺氧甲基]苯基]氨基甲酸甲酯；[2-[α-甲硫基-(3，5-雙三氟甲基苯亞甲基)胺氧甲基]苯基](5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪-3-基)甲酮O-甲基肟；[2-[α-甲氧基-(3，5-雙三氟甲基苯亞甲基)胺氧甲基]苯基](5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪-3-基)甲酮O-甲基肟；2-[2-(3，5-雙三氟甲基苯氧基甲基)-苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯；2-[2-[α-氨基-(3，5-雙三氟甲基苯亞甲基)胺氧甲基]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯；2-[2-[α-(N-甲基氨基)-(3，5-雙三氟甲基苯亞甲基)胺氧甲基]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯；2-甲氧亞胺基-2-[2-[α-氨基-(3，5-雙三氟甲基苯亞甲基)胺氧甲基]苯基]乙酸甲酯；4-[2-[α-甲硫基-(3，5-雙三氟甲基苯亞甲基)胺氧甲基]苯基]-2，4-二氫-5-甲氧基-2-甲基-3H-1，2，4-三唑-3-酮；4-[2-[α-甲氧基-(3，5-雙三氟甲基苯亞甲基)胺氧甲基]苯基]-2，4-二氫-5-甲氧基-2-甲基-3H-1，2，4-三唑-3-酮；4-[6-甲基-2-[α-甲氧基-(3，5-雙三氟甲基苯亞甲基)胺氧甲基]苯基]-2，4-二氫-5-甲氧基-2-甲基-3H-1，2，4-三唑-3-酮；4-[2-[α-甲氧基-(3，5-雙三氟甲基苯亞甲基)胺氧甲基]苯基]-5-甲氧基-2-甲基-噠嗪-3-酮；2-[2-[α-甲氧基-(2，5-雙三氟甲基苯亞甲基)胺氧甲基]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯；2-[2-[α-甲硫基-(2，5-雙三氟甲基苯亞甲基)胺氧甲基]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯；2-[2-[3，5-雙三氟甲基苯基偶氮氧甲基]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的含雙三氟甲基苯基的甲氧丙烯酸酯類化合物的制備方法，其特征在于在堿氫氧化鉀，氫化鈉或碳酸鉀存在下，用式(IV)的化合物與式(V)或式(VI)的化合物反應(yīng)即得V≠NR”的通式(I)或(II)的化合物， 式中A、B、W、n、Y具有上述所給定義，L為離去基團(tuán)Br。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的含雙三氟甲基苯基的甲氧丙烯酸酯類化合物的制備方法，其特征在于在堿氫氧化鉀，氫化鈉或碳酸鉀存在下，用式(VII)的化合物與式(VIII)的化合物反應(yīng)即得式(III)的化合物， 式中A、W、n、Y具有上述所給定義，L為離去基團(tuán)Br。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5所述具的含雙三氟甲基苯基的甲氧丙烯酸酯類化合物的制備方法，其特征在于用A＝A-1U＝N，Vg＝O的通式(I)，(II)和(III)的化合物與R’NH2的R’OH溶液反應(yīng)，即得A＝A-1U＝N，Vg＝NH的通式(I)，(II)和(III)的化合物，R’具有上述所給定義。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的含雙三氟甲基苯基的甲氧丙烯酸酯類化合物的制備方法，其特征在于將B中X＝S的通式(I)化合物或Y，K中Z＝S的通式(II)和(III)的化合物與氧化劑H2O2反應(yīng)即得B中X＝SO或SO2的通式(I)化合物或Y，K中Z＝SO或SO2的通式(II)和(III)的化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的含雙三氟甲基苯基的甲氧丙烯酸酯類化合物的用途，其特征在于具有殺真菌、殺螨、殺蟲生物活性，并可以與其它具有類似或互補(bǔ)殺真菌、殺螨或殺蟲活性的化合物殺菌劑苯菌靈、多菌靈、百菌清、烯酰嗎啉、粉銹寧、氰菌唑、代森錳鋅，殺螨劑殺螨特、克螨特、殺螨隆、唑螨酯、噻螨酮、噠螨酮或殺蟲劑甲胺磷、辛硫磷、久效磷，吡蟲啉，唑蚜威、茚蟲威、氰戊菊酯、氟氯氰菊酯、聯(lián)苯菊酯形成組合物以增效殺真菌、殺螨或殺蟲作用。
全文摘要
本發(fā)明公開了通式(I)、(II)和(III)所示的具有殺真菌、殺螨、殺蟲生物活性的含雙三氟甲基苯基的甲氧丙烯酸酯類化合物及其制備方法、含有所述化合物的殺真菌、殺螨、殺蟲劑組合物、以及用這些化合物控制真菌、螨、蟲的方法。其中A、B、W、n、Y、K如說明書中所限定。
文檔編號(hào)C07C251/16GK1687019SQ200510031418
公開日2005年10月26日 申請(qǐng)日期2005年4月5日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月5日
發(fā)明者柳愛平, 黃明智, 陳燦, 張承來, 王曉光, 王永江, 龐懷林, 胡禮, 歐曉明, 劉興平 申請(qǐng)人:湖南化工研究院