專利名稱：1－(4－甲氧基苯基)－2－三氟甲基－四氫吡咯及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含氟四氫吡咯衍生物1-(4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-四氫吡咯化合物及其合成方法。
背景技術(shù)：
四氫吡咯衍生物在自然界中廣泛存在，它是許多生物堿的一部分。例如，從我國云南植物大葉百部的莖中提取出一種生物堿---異滇百部堿是一個含有四氫吡咯機(jī)構(gòu)的雙螺環(huán)化合物。另外，脯氨酸是蛋白質(zhì)中常見的二十種氨基酸之一，近年來從南瓜子中發(fā)現(xiàn)了一種新的氨基酸，叫南瓜子氨基酸，研究發(fā)現(xiàn)其對血吸蟲的生長明顯的抑制作用，在它們的結(jié)構(gòu)中都含有四氫吡咯環(huán)。隨著合成技術(shù)的發(fā)展，四氫吡咯衍生物像雨后春筍般涌現(xiàn)，正是由于四氫吡咯衍生物獨(dú)特的生理活性，設(shè)計(jì)和合成了各種各樣的含四氫吡咯環(huán)的化合物。例如，Stout(人名)報道了用手性的丙烯酰胺與原位生成的1，3-偶極試劑發(fā)生Diels-Alder(人名反應(yīng))反應(yīng)，得到手性的2-酯基4-酰胺基四氫吡咯衍生物。從上述例子中我們可以看出四氫吡咯衍生物正在慢慢延伸到我們生活當(dāng)中，尤其是在藥物領(lǐng)域的應(yīng)用更令世人刮目。
型含氟藥物因?yàn)槠渚哂歇?dú)特的生理活性和潛在的藥用價值，近十幾年來受到越來越多的關(guān)注。在眾多已知的例子中，紫杉醇被認(rèn)為是21世紀(jì)最重要的抗癌藥物之一，對卵巢癌和乳腺癌有特別療效。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)紫杉醇的13碳側(cè)鏈上3位上的苯基被三氟甲基取代之后，三氟甲基化的紫杉醇在抗癌活性上比普通的紫杉醇高出數(shù)十倍。
在上述例子中，可以看出含氟骨架對整個分子的生理活性起著至關(guān)重要的作用。正是由于含氟化合物對藥物性能的特殊貢獻(xiàn)，近十年來，其合成方法的研究已經(jīng)引起國內(nèi)相關(guān)科學(xué)工作者的廣泛關(guān)注。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于提供一種含氟化合物1-(4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-四氫吡咯。
本發(fā)明的目的之二在于提供該化合物的制備方法。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明的反應(yīng)機(jī)理如下
根據(jù)上述反應(yīng)機(jī)理，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案1-(4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-四氫吡咯，其特征在于，該化合物具有如下結(jié)構(gòu) 該化合物的物性參數(shù)分子式C12H14F3NO中文命名1-(4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-四氫吡咯英文命名1-(4-methoxyphenyl)-2-(trifluoromethyl)pyrrolidine分子量245.10外觀白色晶體波譜數(shù)據(jù)紅外光譜(采用Perkin-Elmer983G紅外光譜儀，KBr壓片)υmax(cm-1)2956，2923，2872，1604，1502，1258，1269，1168，1053，842。
核磁共振譜1氫譜(500兆赫茲，氘代氯仿)δ/ppm6.79、6.77(d，2H，ArH)，6.67、6.65(d，2H，ArH)，3.76(m，1H，-CH-)，3.75(s，3H，-CH3)，3.68(m，3H，-CH2-)，2.00(m，1H，-CH2-)，1.80(m，1H，-CH2-)，1.68(m，2H，-CH2-)。
核磁共振譜13C譜(500兆赫茲，氘代氯仿)δ/ppm153.21，140.69，129.83、127.57、125.31、122.06(q)，115.28，115.09，62.28，57.60、57.37、57.14、56.91(q)，28.65，26.42、26.41(d)。
核磁共振譜19F譜(500兆赫茲，氘代氯仿)δ/ppm-76.05(s)。
上述的1-(4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-四氫吡咯的制備方法，其特征在于該方法為氮?dú)獗Ｗo(hù)下，以甲醇為溶劑，在反應(yīng)容器中加入5，5，5-三氟甲基-4-(4-甲氧基苯基亞胺基)戊酸甲酯和硼氫化鈉，兩者的摩爾比為1∶3～30，回流10～72小時；用飽和氯化銨溶液處理過量的硼氫化鈉，然后用二氯甲烷萃取，接著再用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾后，旋去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱層析分離，即得1-(4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-四氫吡咯。
本發(fā)明中所涉及到的含氟化合物5，5，5-三氟-4-(4-甲氧基苯亞胺基)戊酸甲酯的制備方法在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將5，5，5-三氟-4-羰基-戊酸甲酯和4-甲氧基苯胺，按摩爾比為1∶1～3的比例，溶于溶劑苯或甲苯中，并加入催化劑用量的催化劑，所用催化劑為對甲苯磺酸、或全氟磺酸樹脂、或乙酸、或鹽酸或硫酸，加熱回流48～64小時，同時不斷攪拌，使反應(yīng)完全；反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸去溶劑；得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品用硅膠柱層析分離，硅膠柱層析的展開劑為乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4(體積比)；最終獲得淡黃色液體目標(biāo)化合物5，5，5-三氟-4-(4-甲氧基苯亞胺基)戊酸甲酯。
化合物5，5，5-三氟-4-羰基-戊酸甲酯的制備方法，請參見如下文獻(xiàn)1.Brown，P.et al.；Tetrahedron；10，1960，164-170.
2.Hanack，M.；Meyer，H.；Justus Liebigs Ann.Chem.；720，1968，81-97.
3.Ratier，Max；Pereyre，Michel；Davies，Alwyn G.；J.Chem.Soc.Perkin Trans.2；1984，1907-1916.
本發(fā)明從含氟骨架可能具有更好的藥性這個概念出發(fā)，以含氟亞胺為原料合成了新化合物含氟四氫吡咯衍生物1-(4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-四氫吡咯。脯氨酸的母體就是四氫吡咯環(huán)，因此該化合物可能為脯氨酸以及異脯氨酸的合成提供新的合成方法。因此，此化合物的制備具有一定的意義。
本發(fā)明具有原料易得，操作非常簡單，產(chǎn)率高，分離簡便等優(yōu)點(diǎn)，適合于工業(yè)生產(chǎn)。本發(fā)明不僅在化合物中引進(jìn)了具有生理活性含氟基團(tuán)，而且也在化合物中形成了藥物中間體--四氫吡咯環(huán)。
具體實(shí)施方法為進(jìn)一步闡述本發(fā)明，下面給出本發(fā)明的具體實(shí)驗(yàn)步驟。
首先制備5，5，5-三氟-4-(4-甲氧基苯亞胺基)戊酸甲酯在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在容積為50毫升的三頸燒瓶中加入5，5，5-三氟-4-羰基-戊酸甲酯10mmol，1.84克；對甲氧基苯胺15mmol，1.85克；溶劑甲苯25毫升；以及催化劑對甲苯磺酸1mmol，0.20克。然后裝上分水器和回流冷凝管，加熱回流48小時，加熱溫度為140℃，同時不斷攪拌使反應(yīng)完全，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸去溶劑，得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品用硅膠柱層析分離，硅膠柱層析所用展開劑為乙酸乙酯和石油醚(1∶4)，最終得淡黃色目標(biāo)化合物5，5，5-三氟-4-(4-甲氧基苯亞胺基)戊酸甲酯2.6克，其產(chǎn)率為90％。
實(shí)施例一在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在25毫升的二頸燒瓶中加入5，5，5-三氟甲基-4-(4甲氧基苯基亞胺基)戊酸甲酯(0.2克，0.69毫摩爾)，甲醇(5毫升)，和硼氫化鈉(0.16克，4毫摩爾)室溫攪拌反應(yīng)12小時后，用飽和氯化銨溶液處理過量的硼氫化鈉，然后用二氯甲烷萃取，接著再用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾后，旋去溶劑，粗產(chǎn)品用硅膠柱層析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4)分離，得目標(biāo)化合物0.13克，產(chǎn)率76％。
實(shí)施例二在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在250毫升的二頸燒瓶中加入5，5，5-三氟甲基-4-(4-甲氧基苯基亞胺基)戊酸甲酯(2克，6.9毫摩爾)，甲醇(50毫升)，和硼氫化鈉(1.6克，40毫摩爾)室溫攪拌反應(yīng)12小時后，用飽和氯化銨溶液處理過量的硼氫化鈉，然后用二氯甲烷萃取，接著再用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾后，旋去溶劑，粗產(chǎn)品用硅膠柱層析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4)分離，得目標(biāo)化合物1.3克，產(chǎn)率76％。
實(shí)施例三在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在1升的二頸燒瓶中加入5，5，5-三氟甲基-4-(4-甲氧基苯基亞胺基)戊酸甲酯(20克，69毫摩爾)，甲醇(500毫升)，和硼氫化鈉(16克，400毫摩爾)室溫攪拌反應(yīng)24小時后，用飽和氯化銨溶液處理過量的硼氫化鈉，然后用二氯甲烷萃取，接著再用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾后，旋去溶劑，粗產(chǎn)品用硅膠柱層析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4)分離，得目標(biāo)化合物13.4克，產(chǎn)率80％。
權(quán)利要求
1.一種1-(4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-四氫吡咯，其特征在于，該化合物具有如下結(jié)構(gòu)式
2.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-(4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-四氫吡咯的合成方法，其特征在于該方法為氮?dú)獗Ｗo(hù)下，以甲醇為溶劑，在反應(yīng)容器中加入5，5，5-三氟甲基-4-((4-甲氧基苯基亞胺基)戊酸甲酯和硼氫化鈉，兩者的摩爾比為1∶3～30，回流10～72小時；用飽和氯化銨溶液處理過量的硼氫化鈉，然后用二氯甲烷萃取，接著再用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾后，旋去溶劑，得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品經(jīng)柱層析分離，即得1-(4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-四氫化吡咯。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種1－(4－甲氧基苯基)－2－三氟甲基－四氫吡咯化合物及其合成方法。該化合物的結(jié)構(gòu)式為右式，其制備方法為氮?dú)獗Ｗo(hù)下，以甲醇為溶劑，在反應(yīng)容器中加入5，5，5－三氟甲基－4－(4－甲氧基苯基亞胺基)戊酸甲酯、硼氫化鈉回流10～24小時。柱層析分離，得到此新化合物，即1－(4－甲氧基苯基)－2－三氟甲基－四氫吡咯。本發(fā)明具有原料易得，操作非常簡單，產(chǎn)率高分離簡便等優(yōu)點(diǎn)，適合于工業(yè)生產(chǎn)。此發(fā)明不僅在化合物中引進(jìn)了具有生理活性含氟基團(tuán)，而且也在化合物中形成了藥物中間體四氫吡咯環(huán)。
文檔編號C07D207/08GK1927832SQ20061011637
公開日2007年3月14日 申請日期2006年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月21日
發(fā)明者萬文, 麻國斌, 譚晟, 郝健 申請人:上海大學(xué)