專利名稱：雙環(huán)化合物的制備方法及其中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氨基-取代的氮雜螺環(huán)烷化合物的新的制備方法，此種化合物用作制備作為優(yōu)良抗菌藥的喹諾酮衍生物的原料使用(JP-A-2-231475和JP-A-3-95176，本文所用術(shù)語“JP-A”為未審查公開的日本專利申請)，并涉及此制備方法中有用的中間體化合物。
背景技術(shù)：
通式(VIII)代表的化合物(氨基-取代的氮雜螺環(huán)烷) (其中，n代表2-5的整數(shù))可通過乙酰乙酸乙酯為原料經(jīng)多步反應(yīng)方便地合成(JP-A-2-231475)。由上述化合物的單個異構(gòu)體組成的對映體化合物已通過將此化合物的外消旋體轉(zhuǎn)變成具有旋光活性保護(hù)基的非對映體混合物，通過制備性高效液相色譜分離所需異構(gòu)體然后脫去保護(hù)基(JP-A-3-95176)。但是此方法操作繁瑣和對于工業(yè)生產(chǎn)還存在一些需要改進(jìn)的地方。
利用斯特雷克爾反應(yīng)(Strecker)或迪克曼反應(yīng)(Dieckmann)的制備方法被發(fā)展，但是因為反應(yīng)步驟長并且不對稱合成不容易進(jìn)行，所以仍不能滿足工業(yè)生產(chǎn)的需要。
本發(fā)明的目的是通過簡化和縮短的反應(yīng)步驟制備具有螺環(huán)結(jié)構(gòu)的氨基取代的氮雜環(huán)化合物，特別是旋光活性氨基-取代的氮雜螺[2.4]庚烷衍生物提供一種有利的工業(yè)生產(chǎn)方法。
發(fā)明公開鑒于上述情況，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)從下式代表的化合物(特別是其中n＝2的已知化合物)
和一個醛基選擇性縮醛化的通式(I)化合物可以容易地以高產(chǎn)率制備 并且通式(I)的化合物易于轉(zhuǎn)變成通式(II)的化合物 本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)通式(II)的化合物也易于通過氧化和縮醛化通式(XI)的化合物方便地獲得 此化合物也可以通過轉(zhuǎn)化通式(X)的化合物方便的獲得 本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)一種制備通式(VIII)化合物的方法
它是通過將上述通式(II)的化合物還原成通式(III)的化合物 然后制備通式(IV)的化合物 然后制備通式(VII)的化合物 本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)一種方便地將通式(VII)化合物的氨基的保護(hù)基轉(zhuǎn)化成其它基團(tuán)的方法。
在通式(II)化合物中，鍵合氨基的碳原子是不對稱碳，也就是，當(dāng)取代基R1具有不對稱性時，存在非對映體。本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)制備的通式(II)化合物為非對映體混合物時，在一對非對映體中顯示不同的收率，其中一種非對映體相對與另一種可優(yōu)選得到。他們還發(fā)現(xiàn)此發(fā)現(xiàn)使選擇性獲得所需的立體異構(gòu)體成為可能。
另外，本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)當(dāng)加熱作為非對映體混合物的通式(II)化合物時，特別在質(zhì)子溶劑中加熱時，一個非對映體發(fā)生差向異構(gòu)化，導(dǎo)致制備的混合物優(yōu)選含另一種非對映體。換句話說，此異構(gòu)化作用可將不需要的立體化合物轉(zhuǎn)化成需要的立體化合物，因此可有效制備所需立體異構(gòu)體。
基于以上所述發(fā)現(xiàn)，完成了本申請的發(fā)明。
本發(fā)明涉及的制備方法如下所述。
制備通式(VIII)化合物或其鹽、或此化合物或鹽的水合物的方法， 包括通過下述方法A或B之一獲得通式(II)化合物 還原所得化合物的氰基制備通式(III)的化合物 在酸催化劑的存在下水解所得化合物制得通式(III-ALD)的化合物 將所得化合物在中性或堿性條件下進(jìn)行分子內(nèi)閉環(huán)制備通式(IV)的化合物
還原所得的化合物得到通式(VII)的化合物 和當(dāng)所得化合物的R1不是氫原子時，將R1轉(zhuǎn)化成氫原子。
方法A在酸催化劑的存在下，使下式的化合物與縮醛化試劑反應(yīng)， 如果需要，可在一種添加劑存在下進(jìn)行，制備通式(I)化合物 并使所得化合物與通式(VI)化合物或其鹽，和氰化劑反應(yīng)。
H2N-R1VI方法B通式(X)的化合物與通式(VI)的化合物或其鹽和氰化劑反應(yīng)制備通式(XI)的化合物 H2N-R1VI
氧化所得化合物得到通式(II-ALD)化合物 并在酸催化劑的存在下，使所得化合物與縮醛化劑反應(yīng)，如果需要在添加劑的存在下反應(yīng)。
{在上述各個通式中，n代表2-5的整數(shù)，R1代表氫原子或下式基團(tuán) [其中Ra、Rb和Rc各自獨立地代表苯基、芐基、萘基(這些基團(tuán)的芳基部分可以具有一個或多個取代基，他們可是相同的或不同的，選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子和硝基)、氫原子或C1-4烷基]，和R2和R3各自獨立地代表C1-4烷氧基或可結(jié)合形成下式的基團(tuán)-O-(CH2)m-O-(其中m是1-4的整數(shù))}；以上所述的制備方法，其中通式(II)的化合物通過方法A制備；以上所述的制備方法，其中通式(II)的化合物通過方法B制備；以上所述的制備方法，其中使用催化氫化反應(yīng)或金屬氫化物將氰基還原；上述制備方法，其中使用催化氫化反應(yīng)還原氰基；上述制備方法，其中酸催化劑是鹽酸；上述制備方法，其中環(huán)閉合反應(yīng)是在中性或堿性條件下進(jìn)行；上述制備方法，其中R2和R3各自獨立地代表C1-4烷氧基；
上述制備方法，其中R2和R3各自獨立地代表乙氧基；上述制備方法，其中通式(IV)的化合物是通過催化氫化反應(yīng)或金屬氫化物還原；上述制備方法，其中通式(IV)的化合物是通過催化氫化反應(yīng)還原；上述制備方法，其中催化劑是阮內(nèi)鎳或阮內(nèi)鈷；一種制備通式(VIII)化合物或其鹽的方法，其中包括 將通式(I)的化合物與通式(VI)的化合物或其鹽和氰化劑反應(yīng)制備通式(II)的化合物 H2N-R1VI 還原所得化合物的氰基制備通式(III)代表的化合物 在酸催化劑的存在下將所得化合物水解制備通式(III-ALD)的化合物
并將所得化合物在中性或堿性條件下進(jìn)行分子內(nèi)閉合，制備通式(IV)的化合物 將此化合物還原成通式(VII)的化合物 當(dāng)所得化合物的R1不是氫原子時，將R1轉(zhuǎn)化成氫原子{在上述各個通式中，n代表2-5的整數(shù)，R1代表氫原子或下式基團(tuán) [其中Ra、Rb和Rc各自獨立的代表苯基、芐基、萘基(這些基團(tuán)的芳基部分可以具有一個或多個取代基，他們可是相同的或不同的，選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子和硝基)、氫原子或C1-4烷基]，和R2和R3各自獨立地代表C1-4烷氧基或可結(jié)合形成下式的基團(tuán)-O-(CH2)m-O-(其中m是1-4的整數(shù))}；上述制備方法中，其中通式(I)的化合物是通式(I-R)的化合物
(其中，R代表C1-4烷氧基和n代表2-5的整數(shù))；上述制備方法中，其中通式(I-R)的化合物可通過在酸催化劑的存在下，如果需要在添加劑的存在下，將下式化合物與縮醛化劑反應(yīng)獲得； (其中n是2-5的整數(shù))；上述制備方法中，其中通式(I-R)的化合物可通過在酸催化劑的存在下，將下式的化合物 (其中n代表2-5的整數(shù))與HC(R)3(其中R代表C1-4烷氧基)反應(yīng)來獲得；上述制備方法中，其中添加劑是HC(R)3代表的化合物(其中R代表C1-4烷氧基)或脫水劑；上述制備方法中，其中通式(I-R)的化合物可通過在酸催化劑的存在下并使用脫水劑作為添加劑，將下式的化合物 (其中n代表2-5的整數(shù))與HR(其中R代表C1-4烷氧基)反應(yīng)獲得；上述制備方法中，其中脫水劑為無水無機鹽，上述制備方法中，其中脫水劑為無水硫酸鎂或無水硫酸鈉；
上述制備方法中，其中通式(I-R)的化合物可通過在酸催化劑和作為添加劑的催化量的HC(R)3(其中R代表C1-4烷氧基)的存在下，將下式的化合物 與HR(其中R代表C1-4烷氧基)反應(yīng)來獲得；上述制備方法中，其中酸催化劑是磺酸化合物；上述制備方法中，其中R代表乙氧基；上述制備方法中，其中氰化劑是氰化氫或丙酮合氰化氫；上述制備方法中，其中氰化劑為氰化氫；上述制備方法中，其中氰化劑為丙酮合氰化氫；上述制備方法中，其中通式(II)化合物的氰基經(jīng)催化氫化還原；上述制備方法中，其中通式(IV)的化合物被金屬氫化物或催化氫化還原；通式(I)化合物的制備方法 {其中，n是2-5的整數(shù)，R2和R3各自獨立地代表C1-4烷氧基或可結(jié)合形成下式的基團(tuán)-O-(CH2)m-O-(其中m是1-4的整數(shù))}，該方法包括在酸催化劑的存在下，如果需要，在添加劑的存在將下式化合物
(其中，n是2-5的整數(shù))與縮醛化劑反應(yīng)；上述制備方法中，其中R2和R3各自獨立地代表C1-4烷氧基；上述制備方法中，其中通式(I)的化合物可通過在酸催化劑的存在下，將下式的化合物 (其中n代表2-5的整數(shù))與HC(R)3(其中R代表C1-4烷氧基)反應(yīng)來獲得；上述制備方法中，其中添加劑是HC(R)3(其中R代表C1-4烷氧基)或脫水劑；上述制備方法中，其中通式(I)的化合物可通過在酸催化劑的存在下，并使用脫水劑作為添加劑將下式的化合物 (其中n代表2-5的整數(shù))與HR(其中R代表C1-4烷氧基)反應(yīng)獲得；上述制備方法中，其中脫水劑為無水無機鹽，上述制備方法中，其中脫水劑為無水硫酸鎂或無水硫酸鈉；上述制備方法中，其中通式(I)的化合物可通過在酸催化劑和作為添加劑的催化量的HC(R)3(其中R代表C1-4烷氧基)的存在下，將下式的化合物 與HR(其中R代表C1-4烷氧基)反應(yīng)來獲得；上述制備方法中，其中酸催化劑是磺酸化合物；上述制備方法中，其中R代表乙氧基；通式(II)化合物的制備方法
[其中，n是2-5的整數(shù)，R1代表氫原子或下式基團(tuán) [其中，Ra、Rb和Rc各自獨立地代表苯基、芐基、萘基(這些基團(tuán)的芳基部分可以具有一個或多個取代基，他們可是相同的或不同的，選自含C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子和硝基)、氫原子或C1-4烷基]，和R2和R3各自獨立地代表C1-4烷氧基或可結(jié)合形成下式的基團(tuán)-O-(CH2)m-O-(其中m是1-4的整數(shù))}，該方法包括下式(I)化合物與通式(VI)化合物或其鹽與氰化劑反應(yīng) [其中，n、R2和R3定義同上]H2N-R1VI(其中，R1定義同上)；上述制備方法中，其中氰化劑是氰化氫丙酮合氰化氫；上述制備方法中，其中氰化劑為氰化氫；上述制備方法中，其中氰化劑為丙酮合氰化氫；通式(II)化合物的制備方法
{其中，n是2-5的整數(shù)，R1代表氫原子或下式基團(tuán) [其中，Ra、Rb和Rc各自獨立地代表苯基、芐基、萘基(這些基團(tuán)的芳基部分可以具有一個或多個取代基，他們可是相同的或不同的，選自含C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子和硝基)、氫原子或C1-4烷基]，和R2和R3各自獨立地代表C1-4烷氧基或可結(jié)合形成下式的基團(tuán)-O-(CH2)m-O-(其中m是1-4的整數(shù))}，該方法包括下式(X)化合物與通式(VI)化合物或其鹽與氰化劑反應(yīng)制備通式(XI)化合物 H2N-R1VI 將所得化合物氧化成通式(II-ALD)的化合物
并使所得化合物在酸催化劑的存在下，和如果需要在添加劑的存在下，與縮醛化劑反應(yīng)。
上述制備方法中，其中氧化劑是科林試劑、氯鉻酸吡啶鎓、重鉻酸吡啶鎓、Dess-Martin、或高碘烷(Periodinane)；上述制備方法中，其中氧化劑是氯鉻酸吡啶鎓；在上述制備方法中，其中通式(II)化合物是通式(II-R)的化合物 {其中，n是2-5的整數(shù)，R1代表氫原子或下式基團(tuán) [其中，Ra、Rb和Rc各自獨立地代表苯基、芐基、萘基(這些基團(tuán)的芳基部分可以具有一個或多個取代基，他們可是相同的或不同的，選自含C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子和硝基)、氫原子或C1-4烷基]，和R代表C1-4烷氧基}在上述制備方法中，其中通式(II-R)的化合物在酸催化劑的存在下，通過通式(II-ALD)化合物 與HC(R)3(其中，R代表C1-4烷氧基)反應(yīng)制得；
上述制備方法中，其中R代表乙氧基；上述制備方法中，其中酸催化劑是磺酸化合物；上述制備方法中，其中氰化劑是氰化氫或丙酮合氰化氫；上述制備方法中，其中氰化劑為氰化氫；在上述制備方法中，其中R1是下式基團(tuán) [其中，Ra、Rb和Rc各自獨立地代表苯基、芐基、萘基(這些基團(tuán)的芳基部分可以具有一個或多個取代基，他們可是相同的或不同的，選自含C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子和硝基)、氫原子或C1-4烷基]，通式(III)化合物的制備方法 [其中，n是2-5的整數(shù)，R1代表氫原子或下式基團(tuán) [其中，Ra、Rb和Rc各自獨立地代表苯基、芐基、萘基(這些基團(tuán)的芳基部分可以具有一個或多個取代基，他們可是相同的或不同的，選自含C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子和硝基)、氫原子或C1-4烷基]，和R2和R3各自獨立地代表C1-4烷氧基或可結(jié)合形成下式的基團(tuán)-O-(CH2)m-O-(其中m是1-4的整數(shù))}，其包括還原下式(II)化合物或其鹽的氰基
{其中，n、R1、R2和R3具有同上的定義}；在上述制備方法中，其中還原反應(yīng)是使用催化氫化反應(yīng)或金屬氫化物進(jìn)行；在上述制備方法中，其中還原反應(yīng)是使用催化氫化反應(yīng)進(jìn)行；在上述制備方法中，其中通式(III)的化合物是立體化學(xué)的單一化合物；在上述制備方法中，其中通式(III)的化合物具有以下構(gòu)型 (其中，n、R1、R2和R3具有同上的定義)；通式(IV)化合物或其鹽的制備方法 [其中，n是2-5的整數(shù)，和R1代表氫原子或下式基團(tuán) [其中，Ra、Rb和Rc各自獨立地代表苯基、芐基、萘基(這些基團(tuán)的芳基部分可以具有一個或多個取代基，他們可是相同的或不同的，選自含C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子和硝基)、氫原子或C1-4烷基]，該方法包括將通式(III)的化合物進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)
{其中，n和R1定義同上，和R2和R3各自獨立地代表C1-4烷氧基或可結(jié)合形成下式的基團(tuán)-O-(CH2)m-O-(其中m是1-4的整數(shù))}；在上述制備方法中，其中通式(III)的化合物在酸催化劑存在下水解，接著將所得水解產(chǎn)物閉環(huán)；在上述制備方法中，其中水解產(chǎn)物是通式(III-ALD)化合物 {其中，n是2-5的整數(shù)，和R1代表氫原子或下式基團(tuán) [其中，Ra、Rb和Rc各自獨立地代表苯基、芐基、萘基(這些基團(tuán)的芳基部分可以具有一個或多個取代基，他們可是相同的或不同的，選自含C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子和硝基)、氫原子或C1-4烷基]}；在上述制備方法中，其中酸催化劑是鹽酸；在上述制備方法中，其中環(huán)閉合反應(yīng)是在中性或堿性條件下進(jìn)行；在上述制備方法中，其中通式(IV)的化合物是立體化學(xué)的單一化合物；在上述制備方法中，其中通式(IV)的化合物具有以下構(gòu)型
(其中，n和R1定義同上)；在上述制備方法中，其中R2和R3各自代表C1-4烷氧基在上述制備方法中，其中R2和R3各自代表乙氧基；通式(VII)化合物的制備方法 {其中，n是2-5的整數(shù)，R1代表氫原子或下式基團(tuán) [其中，Ra、Rb和Rc各自獨立地代表苯基、芐基、萘基(這些基團(tuán)的芳基部分可以具有一個或多個取代基，他們可是相同的或不同的，選自含C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子和硝基)、氫原子或C1-4烷基]，和R2和R3定義同上}，該方法包括還原通式(IV)的化合物 [其中，n和R1定義同上]；在上述制備方法中，其中還原反應(yīng)是使用催化氫化反應(yīng)或金屬氫化物進(jìn)行；在上述制備方法中，其中還原反應(yīng)是使用催化氫化反應(yīng)進(jìn)行；在上述制備方法中，其中催化劑是阮內(nèi)鎳；
在上述制備方法中，其中通式(VII)的化合物是立體化學(xué)的單一化合物；在上述制備方法中，其中通式(VII)的化合物具有以下構(gòu)型 (其中，n、R1具有同上的定義)；異構(gòu)體混合物的制備方法，其包括處理在通式(II)化合物的氰基鍵合于不對稱碳原子上的異構(gòu)體混合物 {其中，n是2-5的整數(shù)，R1代表氫原子或下式基團(tuán) [其中，Ra、Rb和Rc各自獨立地代表苯基、芐基、萘基(這些基團(tuán)的芳基部分可以具有一個或多個取代基，他們可是相同的或不同的，選自含C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子和硝基)、氫原子或C1-4烷基]，和R2和R3各自獨立地代表C1-4烷氧基或可結(jié)合形成下式的基團(tuán)-O-(CH2)m-O-(其中m是1-4的整數(shù))}，和此混合物含下式化合物的一種異構(gòu)體的量小于另一種異構(gòu)體
(其中，n、R1、R2和R3具有同上的定義)；因此使前種異構(gòu)體的含量大于后種異構(gòu)體的含量；在上述制備方法中，其中處理方法是加熱；在上述制備方法中，其中處理是在極性溶劑中加熱；在上述制備方法中，其中極性溶劑是醇；在上述制備方法中，其中醇是乙醇；下式異構(gòu)體化合物的制備方法 {其中，n是2-5的整數(shù)，R1代表氫原子或下式基團(tuán) [其中，Ra、Rb和Rc各自獨立地代表苯基、芐基、萘基(這些基團(tuán)的芳基部分可以具有一個或多個取代基，他們可是相同的或不同的，選自含C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子和硝基)、氫原子或C1-4烷基]，和R2和R3各自獨立地代表C1-4烷氧基或可結(jié)合形成下式的基團(tuán)-O-(CH2)m-O-(其中m是1-4的整數(shù))}，該方法包括將通式(I)化合物與通式(VI)化合物或其鹽(H2N-R1)和氰化劑反應(yīng)，
[其中，n、R2和R3具有同上的定義]，從所得通式(II)的化合物中分離所得化合物 (其中n、R1、R2和R3具有同上的定義)，一個異構(gòu)體化合物以下式表示 [其中n、R1、R2和R3具有同上的定義]，另一個異構(gòu)體化合物以下式表示 [其中n、R1、R2和R3具有同上的定義]并在分離后保留；在上述制備方法中，其中反應(yīng)是在醇中進(jìn)行；在上述制備方法中，其中氰化劑是氰化氫或丙酮合氰化氫；在上述制備方法中，其中氰化劑是氰化氫；在上述制備方法中，其中氰化劑是丙酮合氰化氫；在上述制備方法中，其中通過向反應(yīng)混合物中加入水使異構(gòu)體沉淀，而從通式(II)的化合物中分離出下式的異構(gòu)體化合物；
[其中n、R1、R2和R3具有同上的定義] [其中n、R1、R2和R3具有同上的定義]在上述制備方法中，其中保留以下式表示的異構(gòu)體化合物的異構(gòu)化反應(yīng)是通過加熱進(jìn)行的 [其中n、R1、R2和R3具有同上的定義]；在上述制備方法中，其中n為2。
在上述制備方法中，其中Ra、Rb和Rc各自選自甲基、乙基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-硝基苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二硝基苯基、3，5-二氯苯基、3，5-二硝基苯基和萘基；在上述制備方法中，其中Ra、Rb和Rc各自為不同的基團(tuán)；在上述制備方法中，其中取代基R1選自(R)-1-苯基乙基、(S)-1-苯基乙基、(R)-1-苯基丙基、(S)-1-苯基丙基、(R)-1-苯基-2-(對-甲苯基)乙基、(S)-1-苯基-2-(對-甲苯基)乙基、(R)-1-(1-萘基)乙基、(S)-1-(1-萘基)乙基、(R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基、(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基、(R)-1-(4-氯苯基)乙基、(S)-1-(4-氯苯基)乙基、(R)-1-(4-硝基苯基)乙基、(S)-1-(4-硝基苯基)乙基、(R)-1-(2，4-二氯苯基)乙基、(S)-1-(2，4-二氯苯基)乙基、(R)-1-(2，4-二硝基苯基)乙基、(S)-1-(2，4-二硝基苯基)乙基、(R)-1-(3，5-二氯苯基)乙基、(S)-1-(3，5-二氯苯基)乙基、(R)-1-(3，5-二硝基苯基)乙基、和(S)-1-(3，5-二硝基苯基)乙基；在上述制備方法中，其中取代基R1是(R)-1-苯基乙基或(S)-1-苯基乙基等。
此外，本申請涉及以下化合物。
通式(I)的化合物 {其中，n是2-5的整數(shù)，R2和R3各自獨立地代表C1-4烷氧基或可結(jié)合形成下式的基團(tuán)-O-(CH2)m-O-(其中m是1-4的整數(shù))}；在上述化合物中，其中R2和R3各自代表C1-4烷氧基；在上述化合物中，其中R2和R3各自代表乙氧基；通式(II)的化合物或其鹽，或此化合物或其鹽的水合物 [其中，n是2-5的整數(shù)，R1代表氫原子或下式基團(tuán) [其中，Ra、Rb和Rc各自獨立地代表苯基、芐基、萘基(這些基團(tuán)的芳基部分可以具有一個或多個取代基，他們可是相同的或不同的，選自含C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子和硝基)、氫原子或C1-4烷基]，和R2和R3各自獨立地代表C1-4烷氧基或可結(jié)合形成下式的基團(tuán)-O-(CH2)m-O-(其中m是1-4的整數(shù))}；在上述化合物中，其中通式(II)的化合物或其鹽，或此化合物或其鹽的水合物具有以下構(gòu)型 (其中n、R1、R2和R3具有同上的定義)；通式(II-AD)的化合物或其鹽，或此化合物或其鹽的水合物 {其中，n是2-5的整數(shù)，和R1代表氫原子或下式基團(tuán) [其中，Ra、Rb和Rc各自獨立地代表苯基、芐基、萘基(這些基團(tuán)的芳基部分可以具有一個或多個取代基，他們可是相同的或不同的，選自含C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子和硝基)、氫原子或C1-4烷基]；上述化合物，其中通式(II-AD)的化合物或其鹽，或此化合物或其鹽的水合物具有下式構(gòu)型
(其中n、R1具有同上的定義)；通式(III)的化合物或其鹽，或此化合物或其鹽的水合物 {其中，n是2-5的整數(shù)，R1代表氫原子或下式基團(tuán) [其中，Ra、Rb和Rc各自獨立地代表苯基、芐基、萘基(這些基團(tuán)的芳基部分可以具有一個或多個取代基，他們可是相同的或不同的，選自含C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子和硝基)、氫原子或C1-4烷基]，和R2和R3各自獨立地代表C1-4烷氧基或可結(jié)合形成下式的基團(tuán)-O-(CH2)m-O-(其中m是1-4的整數(shù))}；上述化合物，其中通式(III)的化合物或其鹽，或此化合物或其鹽的水合物具有以下構(gòu)型 (其中n、R1、R2和R3具有同上的定義)；上述化合物或其鹽，其中R2和R3各自代表C1-4烷氧基；上述化合物或其鹽，其中R2和R3各自代表乙氧基；通式(III-ALD)的化合物或其鹽，或此化合物或其鹽的水合物
{其中，n是2-5的整數(shù)，和R1代表氫原子或下式基團(tuán) [其中，Ra、Rb和Rc各自獨立地代表苯基、芐基、萘基(這些基團(tuán)的芳基部分可以具有一個或多個取代基，他們可是相同的或不同的，選自含C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子和硝基)、氫原子或C1-4烷基]；上述化合物，其中通式(III-ALD)的化合物或其鹽，或此化合物或其鹽的水合物具有下式構(gòu)型 (其中n、R1具有同上的定義)；通式(IV)的化合物或其鹽，或此化合物或其鹽的水合物 {其中，n是2-5的整數(shù)，和R1代表氫原子或下式基團(tuán) ；上述化合物，其中通式(IV)的化合物或其鹽，或此化合物或其鹽的水合物具有以下構(gòu)型 (其中n、R1具有同上的定義)；通式(XI)的化合物或其鹽，或此化合物或其鹽的水合物 {其中，n是2-5的整數(shù)，和R1代表氫原子或下式基團(tuán) [其中，Ra、Rb和Rc各自獨立地代表苯基、芐基、萘基(這些基團(tuán)的芳基部分可以具有一個或多個取代基，他們可是相同的或不同的，選自含C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子和硝基)、氫原子或C1-4烷基]；上述化合物或其鹽，或此化合物或其鹽的水合物，其中n為2；上述化合物或其鹽，或此化合物或其鹽的水合物，其中R1代表下式基團(tuán) [其中，Ra、Rb和Rc各自獨立地代表苯基、芐基、萘基(這些基團(tuán)的芳基部分可以具有一個或多個取代基，他們可是相同的或不同的，選自含C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子和硝基)、氫原子或C1-4烷基]；上述化合物或其鹽，或此化合物或其鹽的水合物，其中Ra、Rb和Rc被此為不同的基團(tuán)；上述化合物或其鹽，或此化合物或其鹽的水合物，其中Ra、Rb和Rc各自選自氫原子、甲基、乙基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-硝基苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二硝基苯基、3，5-二氯苯基、3，5-二硝基苯基和萘基；上述化合物，其中取代基R1選自(R)-1-苯基乙基、(S)-1-苯基乙基、(R)-1-苯基丙基、(S)-1-苯基丙基、(R)-1-苯基-2-(對-甲苯基)乙基、(S)-1-苯基-2-(對-甲苯基)乙基、(R)-1-(1-萘基)乙基、(S)-1-(1-萘基)乙基、(R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基、(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基、(R)-1-(4-氯苯基)乙基、(S)-1-(4-氯苯基)乙基、(R)-1-(4-硝基苯基)乙基、(S)-1-(4-硝基苯基)乙基、(R)-1-(2，4-二氯苯基)乙基、(S)-1-(2，4-二氯苯基)乙基、(R)-1-(2，4-二硝基苯基)乙基、(S)-1-(2，4-二硝基苯基)乙基、(R)-1-(3，5-二氯苯基)乙基、(S)-1-(3，5-二氯苯基)乙基、(R)-1-(3，5-二硝基苯基)乙基、和(S)-1-(3，5-二硝基苯基)乙基；上述化合物或其鹽，或此化合物或其鹽的水合物，其中取代基R1是(R)-1-苯基乙基或(S)-1-苯基乙基。
本發(fā)明實施方案本發(fā)明將在以下更具體地描述。在本申請的說明書中，術(shù)語“旋光單一”或“立體化學(xué)單一”是指化合物具有允許存在多種異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)，但是它是由這些異構(gòu)體中的任何一種組成。這不僅包括化合物完全不含另一異構(gòu)體，也包括含化學(xué)純量的該異構(gòu)體的化合物。換句話說，該化合物可以含另一種異構(gòu)體的量在不影響化合物的物理常數(shù)或生理活性的范圍內(nèi)。
按本申請的本發(fā)明的制備方法將在下文中描述。
首先敘述的是通式(II)化合物的制備方法。通式(II)化合物可以通過一或兩種方法制備，即是方法A和方法B。
方法A通式(I)的化合物 可以通過下式代表的醛類化合物之一種的選擇縮醛化獲得 上式的二醛化合物(其中n是2)是已知的(JP-A-8-133997)。本發(fā)明的選擇縮醛化可通過在催化劑的存在下，如果需要，在添加劑的存在下，將二醛化合物與縮醛化劑反應(yīng)進(jìn)行。作為縮醛化劑，可以使用原甲酸烷基酯或醇，同時作為添加劑，脫水劑如可以使用無水無機鹽或可加入原甲酸烷基酯自身作為添加劑以加速反應(yīng)。
本發(fā)明使用的催化劑可以是酸?？梢允褂糜袡C酸或無機酸。無機酸的實例包括鹽酸和硫酸。也可使用路易斯酸如氯化鋁、氯化鋅和三氟化硼。有機酸的實例包括可具有取代基的羧酸和可具有取代基的磺酸。作為具有取代基的羧酸，優(yōu)選三氟乙酸等，作為具有取代基的磺酸，可以使用可具有取代基的芳族磺酸和可具有取代基的脂族磺酸。具有取代基的芳族磺酸化合物的實例包括苯磺酸和對甲苯磺酸，具有取代基的脂族磺酸化合物的實例包括甲磺酸、三氟甲磺酸和樟腦磺酸。作為酸催化劑，優(yōu)選磺酸化合物?？梢源呋考尤搿?br> 因為溶劑對此反應(yīng)沒有副作用，所以本反應(yīng)對所用溶劑未作特別限制。溶劑的實例包括芳香烴(苯、甲苯、氯苯等)，脂族烴(戊烷、己烷、環(huán)己烷等)，醚(乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等)，酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等)，鹵代烴(二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等)，酯(乙酸乙酯等)，乙腈等。反應(yīng)也可以在酮(丙酮、丁酮等)中進(jìn)行。
本反應(yīng)可以在約-50至100℃進(jìn)行，優(yōu)選0-60℃。
選擇縮醛化如下所述進(jìn)行?？蓪⑵鋭澐譃閮煞N類型。
一種是在酸催化劑的存在下將二醛化合物與原甲酸烷基酯反應(yīng)。在此反應(yīng)中，原甲酸烷基酯作為縮醛化劑。可以使用通式(I)化合物的具有取代基R2和R3的相應(yīng)結(jié)構(gòu)的原甲酸烷基酯。具體地說，作為原甲酸烷基酯，當(dāng)R2和R3各自代表甲氧基時可選擇原甲酸甲酯，當(dāng)他們各自代表乙氧基時可選擇原甲酸乙酯。原甲酸烷基酯的加入量相對于二醛化合物為1當(dāng)量至2當(dāng)量，優(yōu)選1-1.5當(dāng)量。當(dāng)在0-30℃反應(yīng)時，此方法可以優(yōu)良產(chǎn)率和選擇性制備目標(biāo)化合物(I)(單縮醛化合物)。例如，使用對甲苯磺酸作為催化劑，使原甲酸乙酯(1.1當(dāng)量)和1，1-環(huán)丙烷二甲醛在甲苯中反應(yīng)，以95％或更高的選擇性進(jìn)行單縮醛化(指二醛化合物中的一個醛基縮醛化)。
其次，在所述酸催化劑的存在下從二醛化合物和醇制備縮醛化合物。當(dāng)在添加劑的存在下進(jìn)行此方法時，可獲得以優(yōu)良產(chǎn)率和選擇性。
首先敘述，加脫水劑作為添加劑的方法。脫水劑可以有效地立即除去縮醛化中產(chǎn)生的水，使反應(yīng)平衡向形成縮醛的方向移動。
可以使用對于本反應(yīng)惰性的任何脫水劑。例如，可以使用無機酸酐，特別優(yōu)選具有高脫水能力的。具體的實例包括無水硫酸鎂。也可使用無水硫酸鈉或分子篩。雖然加入范圍可以從足以捕集形成的水的量至遠(yuǎn)遠(yuǎn)過量，但習(xí)慣以二醛基化合物的等當(dāng)量使用。
類似于原甲酸酯，可以使用通式(I)化合物的具有取代基R2和R3的相應(yīng)結(jié)構(gòu)的醇。例如作為醇，當(dāng)R2和R3各自代表甲氧基時可選擇甲醇，當(dāng)他們各自代表乙氧基時可選擇乙醇。醇的加入量相對于二醛化合物為從2當(dāng)量至遠(yuǎn)遠(yuǎn)過量(該醇可作為溶劑使用)。
例如，反應(yīng)可以使用也可作為溶劑的乙醇，在無水硫酸鎂(等當(dāng)量)和催化量的對甲苯磺酸的存在下，以約9∶1的選擇性獲得目標(biāo)化合物(I)。
在從二醛化合物和醇制備縮醛化合物的方法中，使用原甲酸烷基酯作為添加劑可以獲得優(yōu)良效果。在此情況下，認(rèn)為原甲酸烷基酯作為反應(yīng)加速劑。醇可以化學(xué)計算量(或更多)加入，而原甲酸烷基酯以催化量加入。例如，可以相對于二醛基化合物約為0.1-0.2當(dāng)量加入。
上述通式(I)化合物的制備方法適用于制備取代基R2和R3為相同的烷氧基的化合物(I)。取代基R2和R3為不同烷氧基的化合物或具有亞烷基二氧基的化合物可以通過制備具有相同烷氧基(R2和R3)的縮醛化合物，接著經(jīng)縮醛轉(zhuǎn)移作用獲得。另外，此種化合物可以通過首先制備半縮醛，然后再與另一種縮醛化劑反應(yīng)獲得。
從化合物(I)到化合物(II)的步驟以下將描述通式(II)的化合物制備方法 通過所謂的斯特雷克爾反應(yīng)獲得此混合物，也就是說，在通式(VI)化合物或其鹽的存在下，將通式(I)化合物與氰化劑反應(yīng)獲得H2N-R1VI(R1基團(tuán)定義如上)。
可以使用酸加成鹽作為通式(VI)化合物的鹽。實例包括無機酸鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽和硝酸鹽。當(dāng)使用這些鹽時，有必要分開加入足量的堿使它們轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的游離堿。
作為通式(VI)的化合物，優(yōu)選具有不對稱碳的，更優(yōu)選具有兩種旋光異構(gòu)體中的一種，也就是說，旋光單一化合物。
通式(VI)化合物的實例包括(R)-或(S)-1-苯乙基胺、(R)-或(S)-1-苯丙基胺、(R)-或(S)-1-苯基-2-(對-甲苯基)乙胺、(R)-或(S)-1-(1-萘基)乙胺、(R)-或(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺、(R)-或(S)-1-(4-氯苯基)乙胺、(R)-或(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺、(R)-或(S)-1-(2，4-二氯苯基)乙胺、(R)-或(S)-1-(2，4-二硝基苯基)乙胺、(R)-或(S)-1-(3，5-二氯苯基)乙胺、和(R)-或(S)-1-(3，5-二硝基苯基)乙胺。
此步驟中使用的氰化劑可以是氰化氫或氰基化合物。
當(dāng)此反應(yīng)使用氰化氫時，可以在反應(yīng)系統(tǒng)的外部產(chǎn)生氣體并導(dǎo)入到反應(yīng)系統(tǒng)中，或直接在反應(yīng)系統(tǒng)中產(chǎn)生氣體。當(dāng)在反應(yīng)系統(tǒng)中產(chǎn)生時，可利用在水中堿金屬氰化物如氰化鉀、氰化鈉或氰化鋰和酸物質(zhì)如鹽酸間的鹽交換反應(yīng)。通過向堿金屬氰化物中加入還原劑如亞硫酸氫鈉可以產(chǎn)生氣體。
在此反應(yīng)中，可以使用各種氰基化合物代替氰化氫。此氰基化合物的實例包括氰醇化合物如丙酮合氰化氫和環(huán)己酮氰醇，有機氰基化合物如三甲基硅烷基氰化物和磷酸二乙酯氰化物，和有機金屬氰基化合物如二乙基氰化鋁和三丁基氰化錫。因為只要加到反應(yīng)混合物中就引起反應(yīng)，所以這些氰基化合物是方便的，此外他們具有很高的安全性，因此他們對此步反應(yīng)有利。
在本反應(yīng)中，可以使用對反應(yīng)無副作用的任何溶劑。醇的實例包括甲醇、乙醇和丙醇，醚如四氫呋喃和二噁烷，酮如丙酮，含氮溶劑如乙腈，芳族烴如甲苯，脂族烴如己烷和環(huán)己烷，酯如乙酸乙酯，酰胺如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，和鹵代烴如二氯甲烷和氯仿。這些溶劑可以溶劑混合物的形式使用，或如果需要為含水溶劑。優(yōu)選使用醇或含水醇作為溶劑。
當(dāng)此步驟使用氰化氫時，優(yōu)選考慮方便地在溶劑中混合通式(I)的化合物、通式(VI)的化合物、作為氰化氫發(fā)生源的化合物(如上述堿金屬氰化物、有機氰化物或有機金屬氰化物)，然后再向所得溶液中加入氰化氫發(fā)生劑。
當(dāng)本步驟使用氰基化合物如丙酮合氰化氫時，為使本步驟更方便地進(jìn)行，不必要加入氰化氫發(fā)生劑。
本步驟在任何情況下，可以在約-20至100℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選約室溫至溶劑的沸點。
當(dāng)本反應(yīng)是以旋光單一胺進(jìn)行時，產(chǎn)物為兩種非對映體的混合物，并且其中一種非對映體比另一種優(yōu)選形成。非對映體選擇性是本反應(yīng)的特征。例如，當(dāng)(S)-1-苯乙胺作為胺使用時，產(chǎn)物為(2S)-2-[1-(二乙氧基甲基)環(huán)丙基]-2-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}乙腈和其非對映體(2R)-2-[1-(二乙氧基甲基)環(huán)丙基]-2-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}乙腈的混合物。他們的形成比為2∶1(當(dāng)時用(R)-1-苯乙胺時，產(chǎn)物為(2S)-2-[1-(二乙氧基甲基)環(huán)丙基]-2-{[(1R)-1-苯乙基]氨基}乙腈和其非對映體(2R)-2-[1-(二乙氧基甲基)環(huán)丙基]-2-{[(1R)-1-苯乙基]氨基}乙腈的混合物，他們的形成比例推測為約1∶2)。
可以通過慣用的方法分離兩種非對映體。例如，通過結(jié)晶(當(dāng)化合物為晶體形式時)，也可通過硅膠柱色譜、薄層色譜和高效液相色譜分離。
通過分離獲得旋光活性物質(zhì)，通過在極性溶劑中處理，引起差向異構(gòu)很容易將非必要異構(gòu)體轉(zhuǎn)變成含必要異構(gòu)體的非對映體混合物，換句話說，通過轉(zhuǎn)變與氨基和氰基鍵合的碳原子的構(gòu)型來完成。從此混合物中，可以分離得到目標(biāo)構(gòu)型的化合物。
可以使用對本反應(yīng)無副作用的任何極性溶劑。優(yōu)選質(zhì)子溶劑。具體實例包括醇如甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇。另外，也可以使用這種質(zhì)子溶劑與另一種溶劑的混合物。另一種溶劑的實例包括醚如四氫呋喃，酮如丙酮和含氮溶劑如乙腈。
差向異構(gòu)作用可以通過加熱進(jìn)行。加熱在乙醇中的(2R)-2-[1-(二乙氧基甲基)環(huán)丙基]-2-{[(1S)-1-萘乙基]氨基}乙腈，得到2.9∶1的(2S)-2-[1-(二乙氧基甲基)環(huán)丙基]-2-{[(1S)-1-萘乙基]氨基}乙腈和(2R)-2-[1-(二乙氧基甲基)環(huán)丙基]-2-{[(1S)-1-萘乙基]氨基}乙腈的混合物。因此，可以很容易地轉(zhuǎn)變成具有目標(biāo)構(gòu)型的旋光活性物質(zhì)。
基于其中一個非對映體易于以晶體形式(固體)沉淀的事實，可以將另一種非對映體轉(zhuǎn)變成前一種非對映體，本申請發(fā)明人認(rèn)為，轉(zhuǎn)變，和非對映體的結(jié)晶和分離可通過一系列步驟進(jìn)行。換句話說，他們認(rèn)為結(jié)晶和非對映體的轉(zhuǎn)化可以連續(xù)進(jìn)行，進(jìn)行完斯特雷克爾反應(yīng)后，向反應(yīng)混合物中加入水或類似物以降低在溶劑中的溶解性，然后加熱。通過上述方法，可以成功地以高產(chǎn)率制備目標(biāo)非對映體。具體描述，通過降低反應(yīng)混合物在溶劑中的溶解性，促進(jìn)一種非對映體沉淀。另一種在反應(yīng)混合物中有高溶解性的非對映體，以溶解的形式存在，加熱促進(jìn)其轉(zhuǎn)化成前一種非對映體。得到的非對映體由于溶解度小，故形成沉淀。此沉淀進(jìn)一步促進(jìn)了向前一種非對映體的轉(zhuǎn)化進(jìn)程。
為進(jìn)行上述方法，有必要在斯特雷克爾完成反應(yīng)后，向反應(yīng)混合物中加入能降低此反應(yīng)中所用溶劑的溶解性的物質(zhì)。只要與反應(yīng)溶劑可溶混和對產(chǎn)物無副作用，對此物質(zhì)無特別限制。對于與水可溶混的溶劑如醇、二噁烷、四氫呋喃、乙腈或丙酮，可以加入水。對于與水不溶混的溶劑，可以加入烴例如己烷或苯。此種為降低溶劑溶解性的物質(zhì)的加入量，應(yīng)在不引起不需要的非對映體沉淀發(fā)生的范圍內(nèi)。
在此步驟中加熱可以在不引起沉淀的結(jié)晶再溶解的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，但是優(yōu)選較低溫度。例如，優(yōu)選在約30-60℃加熱，更優(yōu)選在約40-50℃加熱。
具有取代基R1(烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基或，脂族或芳族酰基)的化合物(II)容易通過具有取代基R1(氫原子)的通式(II)化合物以常規(guī)取代基反應(yīng)轉(zhuǎn)化獲得。
方法B從化合物(X)到化合物(XI)的步驟通過所說的斯特雷克爾反應(yīng)可獲得通式(XI)的化合物，更具體地說，通過將通式(X)化合物與氰化劑在通式(VI)化合物的存在下反應(yīng)H2N-R1VI通式(X)的化合物(其中n為2)可以通過參考實施例2或參考實施例3的方法(日本專利申請2001-044405)獲得。
在此反應(yīng)中，氰化氫或氰基化合物可以用作氰化劑。
當(dāng)在此反應(yīng)中使用氰化氫時，可以在反應(yīng)系統(tǒng)外產(chǎn)生氰化氫氣體后導(dǎo)入或在反應(yīng)系統(tǒng)中直接產(chǎn)生。當(dāng)在反應(yīng)系統(tǒng)中直接產(chǎn)生時，可以使用在水中堿金屬氫化物如氰化鉀、氰化鈉或氰化鋰和酸物質(zhì)間的鹽交換反應(yīng)?？梢酝ㄟ^向堿金屬氰化物中加入還原劑如亞硫酸氫鈉來產(chǎn)生氣體。
當(dāng)反應(yīng)使用氰基化合物時，實例包括氰醇化合物如丙酮合氰化氫，有機氰基化合物如三甲基甲硅烷基氰化物和有機金屬氰基化合物如二乙基氰化鋁。
通式(VI)代表的化合物的實例包括(R)-或(S)-1-苯乙基胺、(R)-或(S)-1-苯丙基胺、(R)-或(S)-1-苯基-2-(對-甲苯基)乙胺、(R)-或(S)-1-萘基乙胺、(R)-或(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺、(R)-或(S)-1-(4-氯苯基)乙胺、(R)-或(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺、(R)-或(S)-1-(2，4-二氯苯基)乙胺、(R)-或(S)-1-(2，4-二硝基苯基)乙胺、(R)-或(S)-1-(3，5-二氯苯基)乙胺、和(R)-或(S)-1-(3，5-二硝基苯基)乙胺。
在本發(fā)明中，可以使用對此反應(yīng)無副作用的任何溶劑。實例包括醇如甲醇、乙醇和丙醇，醚如乙醚、四氫呋喃和二噁烷，酮如丙酮，含氮溶劑如乙腈，芳族烴如苯和甲苯，脂族烴如己烷和環(huán)己烷，酯如乙酸乙酯，酰胺如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，和鹵代烴如二氯甲烷和氯仿。這些溶劑可以溶劑混合物的形式使用，或如果需要為含水溶劑。優(yōu)選使用含水醇作為溶劑。
本反應(yīng)可以在約-20至100℃范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選約室溫至溶劑沸點。
從化合物(XI)到化合物(II-ALD)的步驟通式(II-ALD)的化合物可以作為通式(XI)的氧化劑得到，并使伯羥基的氧化終止于醛的階段。
本反應(yīng)可以使用能使伯羥基的氧化終止于醛階段的任何氧化劑。實例包括科林試劑、氯鉻酸吡啶鎓(PCC)、重鉻酸吡啶鎓(PDC)、Dess-Martin、或高碘烷。優(yōu)選使用重鉻酸吡啶鎓。另外，可以采用Swern氧化或類似的氧化反應(yīng)將伯羥基轉(zhuǎn)化成醛基。
在此反應(yīng)中，可以使用對此反應(yīng)無副作用的任何溶劑。實例包括醚如乙醚、四氫呋喃和二噁烷，酮如丙酮，含氮溶劑如乙腈，芳族烴如苯和甲苯，脂族烴如己烷和環(huán)己烷，酯如乙酸乙酯，酰胺如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，和鹵代烴如二氯甲烷和氯仿。在這些溶劑中，優(yōu)選鹵代烴，特別優(yōu)選二氯甲烷。
本反應(yīng)可以在約-78℃至溶劑沸點溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，這取決于氧化反應(yīng)的條件。
從化合物(II-ALD)至化合物(II)的步驟通式(II)的化合物可以在酸催化劑的存在下以原甲酸烷基酯使通式(II-ALD)化合物縮醛化制得，如果需要，加入醇。
作為原甲酸烷基酯，其烷基部分可以用通式(II)化合物的相應(yīng)于R2和R3取代基的結(jié)構(gòu)。例如，當(dāng)R2和R3各自是甲氧基時，原甲酸烷基酯的烷基部分是甲基，當(dāng)R2和R3各自是乙氧基時，原甲酸烷基酯的烷基部分是乙基。如果加入醇，可以使用與原甲酸烷基酯的烷基部分類似的醇，例如，對于原甲酸甲酯加甲醇，對于原甲酸乙酯加乙醇。
作為本反應(yīng)的酸催化劑，可以使用有機酸或無機酸。有機酸的實例包括羧酸如乙酸和三氟乙酸，和磺酸如甲磺酸、對-甲苯磺酸和三氟甲磺酸。無機酸的實例包括鹽酸和硫酸。也可使用路易斯酸如四氯化鈦和三氟化硼。其中優(yōu)選對-甲苯磺酸。酸催化劑的用量可以相對于化合物(II-ALD)為1/10至1/100。
在此反應(yīng)中，可以使用對此反應(yīng)無副作用的任何溶劑。實例包括醚如乙醚、四氫呋喃和二噁烷，酮如丙酮，含氮溶劑如乙腈，芳族烴如苯和甲苯，脂族烴如己烷和環(huán)己烷，酯如乙酸乙酯，酰胺如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，和鹵代烴如二氯甲烷和氯仿。
本反應(yīng)在任何情況下，可以在約室溫至100℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
上述通式(II)的化合物適用于制備R2和R3為相同的烷氧基的通式(II)化合物。R2和R3為不同的烷氧基或具有亞烷基二氧基的的化合物可以通過制備R2和R3為相同的烷氧基的縮醛化合物，接著進(jìn)行縮醛交換而得。
從化合物(II)至化合物(III)的步驟以下為從通式(II)化合物制備通式(III)化合物方法的說明 標(biāo)題化合物可以通過還原通式(II)化合物的氰基來制備。此還原反應(yīng)可以在氫氣氣氛下在酸催化劑的存在下通過催化氫化進(jìn)行?？梢允褂脤τ赗1為惰性并能將氰基還原成氨基甲基的任何反應(yīng)。催化氫化反應(yīng)可使用的催化劑的實例為鈀/炭、氫氧化鈀、阮內(nèi)鎳和阮內(nèi)鈷。其中特別優(yōu)選阮內(nèi)鎳和阮內(nèi)鈷。
在本反應(yīng)中，可以使用對反應(yīng)無副作用的任意溶劑。優(yōu)選的實例包括醇如甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇和醚如1，4-二噁烷。此溶劑可以含溶解在其中的堿組分，例如氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀，或氨。在此情況下，溶劑可以與水混合。含氨溶劑可以通過將氨氣或氨水混合在溶劑中制備。
催化氫化反應(yīng)可以在0-50℃進(jìn)行，優(yōu)選5℃至約室溫。催化氫化時的氫氣壓力可以為常壓至100atm。當(dāng)催化氫化在約室溫下進(jìn)行時，閉環(huán)反應(yīng)可以在所需的約50-180℃下連續(xù)加熱進(jìn)行。
另外，通式(III)的化合物可以通過通式(II)化合物的氫化物還原反應(yīng)獲得。對于氫化物還原反應(yīng)，按通常使用的方法可以使用氫化鋰鋁、二異丁基氫化鋁、雙(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化鈉、氰基硼氫化鈉和硼氫化鈉中的任意一種。
從化合物(III)至化合物(IV)的步驟以下敘述一種從通式(III)化合物制備通式(IV)化合物的方法。
標(biāo)題化合物可以通過從通式(III)化合物除去縮醛制備，由此使其成為相應(yīng)的醛化合物，然后將此醛化合物閉環(huán)。
縮醛可以在酸存在下將通式(III)化合物與水作用除去。在此反應(yīng)中可以使用有機酸或無機酸，但是優(yōu)選使用鹽酸、硫酸、對-甲苯磺酸、乙酸等。
在常用溶劑的存在下除去縮醛。對于本反應(yīng)無副作用的溶劑沒有特別的限制。作為溶劑，優(yōu)選使用水或水可溶混的溶劑。與水溶混的溶劑的實例包括醇如甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇，醚如四氫呋喃和二噁烷，酮如丙酮和含氮溶劑如乙腈。
本反應(yīng)可以在-50℃至溶劑沸點的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選從0℃至約室溫下進(jìn)行。
除去縮醛的化合物的閉環(huán)反應(yīng)在中性或堿性條件下進(jìn)行。閉環(huán)反應(yīng)在除去縮醛后，使反應(yīng)混合物保持中性或堿性下進(jìn)行。另外，閉環(huán)反應(yīng)可以在中和后在脫水劑的存在下進(jìn)行，然后用溶劑萃取分離。在閉環(huán)反應(yīng)步驟中可使用的溶劑無特別限制，對此反應(yīng)無副作用的溶劑都可用。實例包括芳族烴、脂族烴、醚、酰胺、鹵代烴，此外還可使用乙腈、丙酮和乙酸乙酯。閉環(huán)可在-50℃至溶劑沸點的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選從0℃至約室溫下進(jìn)行。
從化合物(IV)至化合物(VII)的步驟以下將敘述從通式(IV)化合物制備通式(VII)化合物的方法。
此化合物可以通過通式(IV)化合物催化氫化或氫化物還原來制備。
催化氫化反應(yīng)可使用的催化劑的實例包括鈀碳、氫氧化鈀、阮內(nèi)鎳和阮內(nèi)鈷。其中特別優(yōu)選阮內(nèi)鎳和阮內(nèi)鈷。氫化物還原劑的實例包括金屬氫化鋁化合物和金屬硼氫化物，如氫化鋰鋁、二異丁基氫化鋁、雙(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化鈉、氰基硼氫化鈉和硼氫化鈉。其中優(yōu)選金屬硼氫化物，特別優(yōu)選氰基硼氫化鈉。
在本反應(yīng)中，可以使用對反應(yīng)無副作用的任意溶劑。優(yōu)選的實例包括醇如甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇和醚如四氫呋喃。本反應(yīng)也可以在上述溶劑加入水進(jìn)行。
本反應(yīng)可以在-50℃至100℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選從0℃至約室溫下進(jìn)行。對于催化氫化，氫氣壓可以為1-100atm。
從化合物(VII)至化合物(VIII)的步驟通式(VIII)的化合物可以通過將通式(VII)化合物的R1(除氫原子外)通過常用方式如催化氫解轉(zhuǎn)化成氫原子來制備。
當(dāng)采用催化氫解反應(yīng)時，可以使用鈀/炭、氫氧化鈀、阮內(nèi)鎳等作為催化劑，但是特別優(yōu)選鈀碳和氫氧化鈀。作為溶劑，可以使用對反應(yīng)無副作用的任意溶劑。優(yōu)選的實例包括醇如甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇和醚如四氫呋喃。本反應(yīng)可以在上述溶劑中加水進(jìn)行。在某些情況下?？梢韵蚍磻?yīng)中加入酸如乙酸或鹽酸。
本反應(yīng)可以在0℃至100℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選從5℃至50℃進(jìn)行。對于本反應(yīng)，氫氣壓可以為1-100atm，優(yōu)選1-50atm。
通過本發(fā)明制備方法獲得的通式(VIII)的化合物可以通過JP-A-2-231475和JP-A-3-95176所述方法轉(zhuǎn)化為具有優(yōu)良活性的抗菌藥。
從化合物(VII)至化合物(XII)的步驟以下描述從通式(VII)化合物制備通式(XII)化合物的方法。
通過將通式(VII)化合物的構(gòu)成吡咯烷環(huán)的氨基進(jìn)行?；⑼檠趸驶?、芳烷基化等反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。通過此反應(yīng)，可以在氨基上引入取代基，對其進(jìn)行保護(hù)。優(yōu)選R4和R1為不同基團(tuán)，優(yōu)選他們?yōu)樵诓煌瑮l件下除去的基團(tuán)。
作為?；褂玫孽；瘎梢允褂盟狒王；u。酸酐的實例包括乙酸酐、三氟乙酸酐、苯乙酸酐、丙酸酐和苯甲酸酐。?；u的實例包括乙酰氯、乙酰溴、丙酰氯和苯甲酰氯。烷氧基羰基化劑的實例包括二碳酸酸二叔丁基酯，芳烷氧基羰基化劑包括芐氧基羰基氯化物和芳烷基劑包括芐基氯和芐基溴。
為引入保護(hù)劑需加入此反應(yīng)的試劑的量相對于化合物(VII)為1當(dāng)量至過量，優(yōu)選從1-2當(dāng)量。優(yōu)選使用至少1當(dāng)量叔胺或含氮雜環(huán)化合物如優(yōu)選三乙胺或吡啶。
在本反應(yīng)中，可以使用對此反應(yīng)無副作用的任意溶劑。實例包括芳族烴、脂族烴、醚、酰胺、鹵代烴、乙腈、丙酮和乙酸乙酯。
本反應(yīng)可以在約-50℃至100℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選從-20℃至室溫下進(jìn)行。
化合物(XII)至化合物(XII-a)的步驟以下將描述通式(XII-a)化合物的制備方法 此化合物可以通過催化氫解或類似方法從通式(XII)化合物上除去R1來制備。
當(dāng)使用催化氫解反應(yīng)時，可以使用鈀碳、氫氧化鈀、阮內(nèi)鎳或類似物作為催化劑，但是特別優(yōu)選鈀碳和氫氧化鈀。
在本發(fā)明中，可以使用對反應(yīng)無副作用的任意溶劑。優(yōu)選的實例包括醇如甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇和醚如四氫呋喃。本反應(yīng)可以在上述溶劑中加水進(jìn)行。在某些情況下?？梢韵蚍磻?yīng)中加入酸如乙酸或鹽酸。
本反應(yīng)可以在0℃至100℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選從約室溫至溶劑沸點下進(jìn)行。對于本反應(yīng)，氫氣壓可以為1-100atm，優(yōu)選1-50atm。
化合物(XII-a)至化合物(XIII)的步驟以下將描述通式(XIII)化合物的制備方法。
可以通過常用的取代反應(yīng)將通式(XII-a)化合物的伯氨基轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的烷氧基羰基、芳烷氧基羰基或脂族或芳族?；Ｔ诖朔磻?yīng)中，優(yōu)選R5和R4為不同基團(tuán)，優(yōu)選在不同反應(yīng)條件下除去不同的基團(tuán)。
烷氧基羰基化劑的實例包括二碳酸二叔丁基酯，芳烷氧基羰基化劑包括芐氧基羰基氯化物，酰化劑包括乙酸酐、三氟乙酸酐、苯乙酸酐、丙酸酐、苯甲酸酐、乙酰氯、乙酰溴、丙酰氯和苯甲酰氯，和芳烷基劑包括芐基氯和芐基溴。
此反應(yīng)發(fā)生劑可以相對于化合物(XII-a)的加入量為1當(dāng)量至遠(yuǎn)遠(yuǎn)過量。優(yōu)選使用叔胺或含氮雜環(huán)化合物如三乙胺或吡啶。
在本反應(yīng)中，可以使用對此反應(yīng)無副作用的任意溶劑。實例包括醇如甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇，醚如四氫呋喃和二噁烷，酮如丙酮，含氮溶劑如乙腈，芳族烴如甲苯，脂族烴如己烷，酯如乙酸乙酯，酰胺如二甲基甲酰胺和鹵代烴如二氯甲烷。上述溶劑如果需要，可以為含水溶劑。
本反應(yīng)可以在約-20℃至100℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選從室溫至溶劑沸點下進(jìn)行。
化合物(XIII)至化合物(XIV)的步驟以下將描述通式(XIV)化合物的制備方法。
此化合物可以通過除去通式(XIII)化合物的R4保護(hù)基來獲得。當(dāng)R4為酰基或烷氧基羰基時可以通過水解脫保護(hù)，和當(dāng)R4為芳烷基或芳烷氧基羰基時，可以通過氫解脫保護(hù)。
對于脫保護(hù)，可以使用對此反應(yīng)無副作用的任意溶劑。實例包括醇如甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇，醚如四氫呋喃和二噁烷，酮如丙酮，含氮溶劑如乙腈，芳族烴如甲苯，脂族烴如己烷，酯如乙酸乙酯，酰胺如二甲基甲酰胺和鹵代烴如二氯甲烷。上述溶劑如果需要，可以為含水溶劑。與水溶混的溶劑包括醇如甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇，醚如四氫呋喃和二噁烷，酮如丙酮，含氮溶劑如乙腈。
本反應(yīng)可以在約-50℃至100℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選從0℃至約溶劑沸點下進(jìn)行。
本發(fā)明制備方法獲得的通式(XIV)的化合物可以通過JP-A-2-231475和JP-A-3-95176所述方法轉(zhuǎn)化為具有優(yōu)良的抗菌藥。
以下將描述本申請的化合物。
通式(I)化合物 其中，n是2-5的整數(shù)。取代基R2和R3各自獨立地代表C1-4烷氧基或一起可結(jié)合形成亞甲基二氧基或多亞甲基二氧基(亞烷基二氧基)。當(dāng)R2和R3各自為烷氧基時，他們可以是相同或不同的，或可以是直鏈或支鏈的。作為R2和R3，烷氧基優(yōu)選如甲氧基、乙氧基或丙氧基，最優(yōu)選乙氧基。R2和R3各自為乙氧基的化合物便于制備。
通式(I)的化合物是具有其中偕二醛化合物的一個醛基已選擇性縮醛化的結(jié)構(gòu)的化合物。本發(fā)明的一個特征是二醛化合物中一個醛基的選擇縮醛化作用并容易地得到單縮醛化合物(指一個醛基縮醛化的二醛化合物)。
本發(fā)明通式(II)化合物 其中，n是2-5的整數(shù)。取代基R1代表氫原子或下式基團(tuán) [其中，Ra、Rb和Rc各自獨立地代表苯基、芐基、萘基(這些基團(tuán)的芳基部分可以具有一個或多個取代基，他們可是相同的或不同的，選自含C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子和硝基)、氫原子或C1-4烷基]。
當(dāng)R1代表下式基團(tuán)時
只要當(dāng)通式(II)化合物的氰基轉(zhuǎn)化成氨基甲基和可保護(hù)的氨基時此基團(tuán)無變化，對此基團(tuán)無限制。
關(guān)于取代基R1，本申請的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，為了得到具有所需構(gòu)型的異構(gòu)體，通式(II)的化合物優(yōu)選為含此結(jié)構(gòu)的非對映體化合物。通式(II)的化合物，當(dāng)碳與氨基鍵合時，此碳為不對稱碳，這意味著當(dāng)基團(tuán)R1含不對稱碳時，通式(II)的化合物具有非對映體。本申請的發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)通式(II)的化合物是以非對映體混合物的形式被制備，他們的產(chǎn)率不均勻，優(yōu)選制得其中一種非對映體。制備非對映體優(yōu)選通過取代基R1的立體結(jié)構(gòu)控制。換句話說，可以通過改變?nèi)〈鵕1的結(jié)構(gòu)形成優(yōu)選的所要非對映體。
上述通式(II)化合物是非對映體混合物，非對映體的比例通過加熱處理獲得變化。本申請發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)通過加熱處理可發(fā)生差相異構(gòu)化轉(zhuǎn)變成另一種非對映體，因此可以制備另一種非對映體比例增加的混合物。在此情況下，可以通過取代基R1結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變來控制優(yōu)選非對映體形式。通過利用此特征，具有不需要構(gòu)型的化合物可以轉(zhuǎn)變成具有所需構(gòu)型的化合物，因此可有效地獲得具有所需構(gòu)型的異構(gòu)體。在取代基R1中，Ra、Rb和Rc彼此不同。
Ra、Rb和Rc具體實例包括氫原子、甲基、乙基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-硝基苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二硝基苯基、3，5-二氯苯基、3，5-二硝基苯基和萘基。
在芳基上的C1-4烷氧基、鹵素原子和硝基取代基的具體實例包括甲基、甲氧基、硝基和氯原子。上述可以相同或不同的典型的一種或多種基團(tuán)或原子可以取代在芳基上。
取代基R1的實例，其中Ra、Rb和Rc互不相同，包括(R)-1-苯基乙基、(S)-1-苯基乙基、(R)-1-苯基丙基、(S)-1-苯基丙基、(R)-1-苯基-2-(對-甲苯基)乙基、(S)-1-苯基-2-(對-甲苯基)乙基、(R)-1-(1-萘基)乙基、(S)-1-(1-萘基)乙基、(R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基、(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基、(R)-1-(4-氯苯基)乙基、(S)-1-(4-氯苯基)乙基、(R)-1-(4-硝基苯基)乙基、(S)-1-(4-硝基苯基)乙基、(R)-1-(2，4-二氯苯基)乙基、(S)-1-(2，4-二氯苯基)乙基、(R)-1-(2，4-二硝基苯基)乙基、(S)-1-(2，4-二硝基苯基)乙基、(R)-1-(3，5-二氯苯基)乙基、(S)-1-(3，5-二氯苯基)乙基、(R)-1-(3，5-二硝基苯基)乙基、和(S)-1-(3，5-二硝基苯基)乙基。其中，特別優(yōu)選(R)-1-苯基乙基和(S)-1-苯基乙基。
取代基R1可以為氨基保護(hù)基。在此情況下，只要當(dāng)將化合物(II)的氰基轉(zhuǎn)變?yōu)榘奔谆鶗r此基團(tuán)不變化別無限制。此氨基保護(hù)基的實例包括可具有取代基如叔丁氧羰基和2，2，2-三氯乙氧基羰基的烷氧基羰基，可以具有取代基如芐氧基羰基、對-甲氧基芐氧基羰基和對-硝基芐氧基羰基的芳烷氧基羰基，可以具有取代基如乙?；⒓籽趸阴；?、三氟乙酰基、氯乙酰基、新戊酰基、甲?；捅郊柞；闹寤蚍甲艴；?，和可具有取代基如芐基、對-硝基芐基、對-甲氧基芐基和三苯基甲基的芳烷基。
在這些保護(hù)基中，考慮到易于制備，優(yōu)選芳烷基。芳烷基中更優(yōu)選芐基。芐基中的苯基可以具有另外的取代基。這些保護(hù)基可以具有一個或多個取代基，可以是相同或不同的，選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子和硝基。保護(hù)基的具體實例除芐基外，包括4-甲氧基芐基、4-氯芐基、4-硝基芐基、2，4-二氯芐基、2，4-二硝基芐基、3，5-二氯芐基和3，5-二硝基芐基。
通式(II)化合物的氨基優(yōu)選構(gòu)型為下式的化合物 當(dāng)通式(II)的化合物是酸加成鹽時，對成鹽的鹽無特別限制，只要對化合物本身的穩(wěn)定性無影響。作為酸，可以使用有機酸或無機酸。與無機酸成鹽的實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽和高氯酸鹽，與有機酸成鹽的實例包括，與羧酸化合物成鹽和包括與磺酸化合物成鹽。羧酸鹽的實例包括乙酸鹽、富馬酸和乳酸鹽，磺酸鹽包括甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、苯磺酸鹽和甲苯磺酸鹽。這些鹽可以水合物的形式存在。以下化合物包括以鹽的形式使用。
通過酸處理或類似的方法將通式(II)的化合物去縮醛化，然后改變相應(yīng)的下式醛化合物 以下描述本發(fā)明通式(III)的化合物 其中，n、取代基R1、R2和R3具有與通式(II)化合物中的相同定義。通式(III)的化合物通過還原通式(II)化合物的氰基獲得。此化合物的氨基的優(yōu)選構(gòu)型如下式所示 將上述化合物以類似方式進(jìn)行去縮醛化，得到下式的醛化合物。
以下描述本發(fā)明通式(IV)的化合物 其中，n、取代基R1具有上述相同定義。此化合物的氨基的優(yōu)選構(gòu)型如下式所示 通式(IV)的化合物可以通過將通式(III)化合物的縮醛通過閉環(huán)轉(zhuǎn)變?yōu)槿┒@得。
通式(IV)的化合物的亞氨基部分還原得到通式(VII)的化合物 在此化合物中，n、取代基R1具有上述相同定義。此化合物的氨基的優(yōu)選構(gòu)型如下式所示。
通式(VIII)的標(biāo)題化合物可以通過常用方法將通式(VII)化合物的取代基R1(除氫外)轉(zhuǎn)變成氫原子來獲得。
以下描述本發(fā)明通式(XI)的化合物
其中，n代表2-5的整數(shù)。取代基R1代表氫原子或下式基團(tuán) [其中，Ra、Rb和Rc各自獨立地代表苯基、芐基、萘基(這些基團(tuán)的芳基部分可以具有一個或多個取代基，他們可是相同的或不同的，選自含C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子和硝基)、氫原子或C1-4烷基]。
當(dāng)R1代表下式基團(tuán)時 只要當(dāng)通式(XI)的化合物的氰基轉(zhuǎn)化成氨基甲基和可保護(hù)的氨基時此基團(tuán)無變化，對此基團(tuán)無限制。
關(guān)于取代基R1，本申請的發(fā)明人考慮，為了得到具有所需構(gòu)型的異構(gòu)體，通式(XI)的化合物優(yōu)選此結(jié)構(gòu)的非對映體。通式(XI)的化合物，當(dāng)碳與氨基鍵合時，此碳為不對稱碳，這意味著當(dāng)基團(tuán)R1含不對稱碳時，通式(XI)的化合物具有非對映體。本申請的發(fā)明人還考慮，通式(XI)的化合物是以非對映體混合物的形式被制備，他們的產(chǎn)率不是均勻的，優(yōu)選制得其中一種非對映體。優(yōu)選制備的非對映體可以通過取代基R1的立體結(jié)構(gòu)來控制。換句話說，可以通過改變?nèi)〈鵕1的結(jié)構(gòu)形成優(yōu)選的所要非對映體。
在取代基R1中，優(yōu)選Ra、Rb和Rc各自不同。
Ra、Rb和Rc具體實例包括氫原子、甲基、乙基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-硝基苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二硝基苯基、3，5-二氯苯基、3，5-二硝基苯基和萘基。
在芳基上的C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子和硝基取代基的具體實例包括甲基、甲氧基、硝基和氯原子。上述一種或多種基團(tuán)或原子可以相同或不同的方式在芳基上取代。
其中Ra、Rb和Rc互不相同的取代基R1的實例，包括(R)-1-苯基乙基、(S)-1-苯基乙基、(R)-1-苯基丙基、(S)-1-苯基丙基、(R)-1-苯基-2-(對-甲苯基)乙基、(S)-1-苯基-2-(對-甲苯基)乙基、(R)-1-(1-萘基)乙基、(S)-1-(1-萘基)乙基、(R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基、(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基、(R)-1-(4-氯苯基)乙基、(S)-1-(4-氯苯基)乙基、(R)-1-(4-硝基苯基)乙基、(S)-1-(4-硝基苯基)乙基、(R)-1-(2，4-二氯苯基)乙基、(S)-1-(2，4-二氯苯基)乙基、(R)-1-(2，4-二硝基苯基)乙基、(S)-1-(2，4-二硝基苯基)乙基、(R)-1-(3，5-二氯苯基)乙基、(S)-1-(3，5-二氯苯基)乙基、(R)-1-(3，5-二硝基苯基)乙基和(S)-1-(3，5-二硝基苯基)乙基。其中，特別優(yōu)選(R)-1-苯基乙基和(S)-1-苯基乙基。
取代基R1可以為另一個氨基保護(hù)基。在此情況下，只要當(dāng)將化合物(XI)的氰基轉(zhuǎn)變?yōu)榘奔谆鶗r，此基團(tuán)不變化，對此基團(tuán)無限制。此氨基保護(hù)基的實例包括可具有取代基如叔丁氧羰基和2，2，2-三氯乙氧基羰基的烷氧基羰基，可以具有取代基如芐氧基羰基、對-甲氧基芐基氧基羰基和對-硝基芐氧基羰基的芳烷氧基羰基，可以具有取代基如乙?；?、甲氧基乙?；⑷阴；?、氯乙?；?、新戊酰基、甲?；捅郊柞；闹寤蚍甲艴；途哂腥〈缙S基、對-硝基芐基、對-甲氧基芐基和三苯基甲基的芳烷基。
在這些保護(hù)基中，考慮到易于制備，優(yōu)選芳烷基。芳烷基中更優(yōu)選芐基。芐基中的苯基可以具有另外的取代基。可以具有一個或多個取代基，可以是相同或不同的，選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子和硝基。保護(hù)基的具體實例除芐基外，包括4-甲氧基芐基、4-氯芐基、4-硝基芐基、2，4-二氯芐基、2，4-二硝基芐基、3，5-二氯芐基和3，5-二硝基芐基。
通式(XI)化合物，優(yōu)選氨基構(gòu)型為下式的化合物 通式(XI)的化合物可以為酸加成鹽。只要成鹽后對化合物本身穩(wěn)定性無影響，對形成鹽的酸選擇無特別限制。作為酸，可以使用無機酸或有機酸。無機酸鹽的實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽和高氯酸鹽，有機酸鹽包括羧酸鹽和磺酸鹽化合物。羧酸鹽的實例包括乙酸鹽、富馬酸鹽和乳酸鹽，磺酸鹽包括甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、苯磺酸鹽和甲苯磺酸鹽。這些鹽可以水合物的形式存在。下述化合物可以鹽的形式使用。
對于通式(II-ALD)的化合物，n、取代基R1和優(yōu)選構(gòu)型可以類似于通式(XI)的化合物。
通式(VII)的化合物是有用的，因為其可以通過改變氨基保護(hù)基和進(jìn)行進(jìn)一步取代反應(yīng)轉(zhuǎn)變成通式(XII)的化合物。通式(XII)的化合物 其中n是2到5的整數(shù)。R1與通式(II)化合物中的定義相同。關(guān)于R4，可以使用在R1脫保護(hù)反應(yīng)時無變化的任意基團(tuán)和可保護(hù)氨基。優(yōu)選R4和R1為不同基團(tuán)(保護(hù)基)和他們可以在不同條件下除去。
R4代表例如脂族或芳族酰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基或芳烷基。?；膶嵗柞；⒁阴；?、丙?；?、丁?；⒈郊柞；?、氟乙?；?、二氟乙?；⑷阴；?、氯乙?；?、二氯乙?；腿纫阴；Ｍ檠趸驶膶嵗籽趸驶?、乙氧基羰基、叔丁氧羰基和2，2，2-三氯乙氧基羰基。芳烷氧基羰基的實例包括芐氧基羰基、對-甲氧基芐氧基羰基和對-硝基芐氧基羰基。芳烷基的實例包括芐基、對-硝基芐基、對-甲氧基芐基和三苯基甲基。
以下描述通式(XII-a)代表的化合物 其中，n是2到5的整數(shù)和R4與通式(XII)化合物中的定義相同。
以下描述通式(XIII)代表的化合物
其中，n是2到5的整數(shù)和R4與通式(XII)化合物中的定義相同。R5為在R4脫保護(hù)反應(yīng)時無變化的任意基團(tuán)和可保護(hù)的氨基。
R5代表例如脂族或芳族酰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基或芳烷基。酰基的實例包括甲?；⒁阴；⒈；?、丁酰基、苯甲酰基、氟乙?；?、二氟乙?；?、三氟乙?；⒙纫阴；⒍纫阴；腿纫阴；?。烷氧基羰基的實例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧羰基和2，2，2-三氯乙氧基羰基。芳烷氧基羰基的實例包括芐氧基羰基、對-甲氧基芐氧基羰基和對-硝基芐氧基羰基。芳烷基的實例包括芐基、對-硝基芐基、對-甲氧基芐基和三苯基甲基。
以下為上述化合物的優(yōu)選構(gòu)型 在本發(fā)明中，優(yōu)選n為2的化合物，優(yōu)選的化合物如下所示
[進(jìn)行本發(fā)明的最佳方式]本發(fā)明在下文中描述實施例。這些實施例用來說明本發(fā)明但不限制本發(fā)明。
1-(二乙氧基甲基)-環(huán)丙烷甲醛(單縮醛化合物)將1，1-環(huán)丙烷二醛(49mg，0.5mmol)溶解在甲苯(0.5ml)中。在冰冷卻和攪拌下，順序加入對甲苯磺酸鹽一水合物(1.9mg，0.01mmol)、原甲酸乙酯(74mg，0.5mmol)和乙醇(23mg，0.5mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。向反應(yīng)混合物中加入碳酸氫鈉飽和水溶液，接著用乙酸乙酯萃取。有機相用水和飽和鹽水順序洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，然后減壓蒸發(fā)，得到無色油狀物(67.9mg，78.9％)。基于1H-NMR的單縮醛化合物和二縮醛化合物的整數(shù)比例為約40∶1。
1H-NMR(C6D6)δ0.87-1.08(m，4H)，1.01(t，J＝6.9Hz，6H)，3.25(q，J＝6.9Hz，1H)，3.29(q，J＝6.9Hz，1H)，3.45(q，J＝6.9Hz，1H)，3.48(q，J＝6.9Hz，1H)，4.74(s，1H)，9.29(s，1H).
對照1，1-雙(二乙氧基甲基)環(huán)丙烷(二縮醛化合物)1H-NMR(C6D6)δ0.91(s，4H)，1.10(t，J＝6.9Hz，12H)，3.39(q，J＝6.9Hz，2H)，3.42(q，J＝6.9Hz，2H)，3.61(q，J＝6.9Hz，2H)，3.64(q，J＝6.9Hz，2H)，4.93 (s，1H). 1-(二乙氧基甲基)-環(huán)丙烷甲醛將1，1-環(huán)丙烷二醛(30g，306mmol)溶解在甲苯(260ml)中。將所得溶液在20℃攪拌。向此反應(yīng)混合物中滴加對甲苯磺酸單水合物(153mg，0.77mmol)的甲苯(10ml)溶液并將此混合物冷卻至內(nèi)溫為5℃或更低。逐步滴加入原甲酸乙酯(49.7g，335mmol)的甲苯(30ml)溶液。滴加完成后，將此混合物在冰浴中連續(xù)攪拌1小時。在內(nèi)溫升溫至25℃時，再攪拌1小時。在證實反應(yīng)完成后，內(nèi)溫調(diào)整至15℃，加入2mol/L-NaOH(3.75ml)，接著攪拌1小時。加水(50ml)并分離和萃取此混合物。減壓蒸發(fā)甲苯，得到無色油狀物(55.8g，化學(xué)計量)。關(guān)于單縮醛化合物和二縮醛化合物的比例，單縮醛為95％或更高。儀器分析數(shù)據(jù)與實施例1類似。
1-(二乙氧基甲基)-環(huán)丙烷甲醛將1，1-環(huán)丙烷二醛(200mg，2.04mmol)溶解在乙醇(2.0ml)中。加入無水硫酸鎂(246mg，2.04mmol)和對-甲苯磺酸單水合物(19.4mg，0.1mml)，接著在50℃攪拌1小時。此時，將反應(yīng)混合物通過氣相色譜分析，得到的單縮醛化合物和二縮醛化合物的比例為約90∶10。儀器分析數(shù)據(jù)與實施例1類似。
1-(二乙氧基甲基)-環(huán)丙烷甲醛將1，1-環(huán)丙烷二醛(200mg，2.04mmol)溶解在乙醇(2.0ml)中。加入原甲酸乙酯(59.0mg，0.41mmol)和對-甲苯磺酸單水合物(19.4mg，0.1mml)，接著在50℃攪拌1小時。此時，將反應(yīng)混合物通過氣相色譜分析，得到的單縮醛化合物和二縮醛化合物的比例為約90∶10。儀器分析數(shù)據(jù)與實施例1類似。
2-(芐基氨基)-2-[1-(二乙氧基甲基)環(huán)丙基]乙腈將1，1-環(huán)丙烷二醛(2.94g，30mmol)溶解在甲苯(30ml)中。在冰冷卻和攪拌下，加入對-甲苯磺酸鹽一水合物(5.7mg，0.03mmol)的乙醇(138mg，3.0mmol)溶液和原甲酸乙酯(4.67g，31.5mmol)。將所得混合物在外溫40℃下攪拌1小時。向反應(yīng)混合物中加入碳酸氫鈉飽和水溶液(3ml)，冰冷卻和攪拌下加入苯甲胺(3.54g，33mmol)。在此溫度下，將此混合物攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中順序加入氰化鉀(2.15g，33mmol)和酸式亞硫酸鈉(4.69g，45mmol)和水(30ml)。將所得混合物在室溫下攪拌13小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，接著用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水順序洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，然后減壓蒸發(fā)。得到的淡黃色油狀物經(jīng)硅膠柱色譜(硅膠；150g，己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到標(biāo)題化合物的無色油狀物(6.16g，71.2％)。
1H-NMR(C6D6)δ0.33-1.00(m，4H)，0.97(t，J＝6.9Hz，6H)，3.10-3.29(m，2H)，3.31-3.47(m，2H)，3.46(s，1H)，3.61(d，J＝13.2Hz，1H)，3.83(d，J＝13.2Hz，1H)，4.69(s，1H)，7.09-7.27(m，5H).
FABMS(m/z)；289(M++H)，243，217[實施例6](2S)-2-[1-(二乙氧基甲基)環(huán)丙基]-2-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}乙腈將1，1-環(huán)丙基二醛(1.96g，20mmol)溶解在甲苯(20ml)中。在冰冷卻和攪拌下，加入對-甲苯磺酸鹽一水合物(19.2mg，0.1mmol)的乙醇(276mg，6.0mmol)溶液和原甲酸乙酯(3.11g，21mmol)。將所得混合物在外溫40℃下攪拌1小時。向反應(yīng)混合物中加入碳酸氫鈉飽和水溶液(0.3ml)，冰冷卻和攪拌下加入(S)-1-苯基乙胺(2.67g，22mmol)。在此溫度下，將此混合物攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中順序加入氰化鉀(1.43g，22mmol)和酸式亞硫酸鈉(3.12g，30mmol)。然后加水(20ml)，并將此混合物在50℃下攪拌2小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，接著用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水順序洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，然后減壓蒸發(fā)。得到的淡黃色油狀物經(jīng)硅膠柱色譜(硅膠；100g，己烷∶乙酸乙酯＝從10∶1至5∶1)，得到標(biāo)題化合物和其非對映體的混合物(3.86g，63.9％)，獲得的(2R)-2-[1-(二乙氧基甲基)環(huán)丙基]-2-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}乙腈為無色晶體?；?H-NMR得到的兩種非對映體的整數(shù)比例為2∶1(標(biāo)題化合物為主產(chǎn)物)。
1H-NMR(C6D6)δ0.14-0.60(m，4H)，0.88-1.05(m，6H)，1.14(d，J＝6.4Hz，3H×2/3)，1.16(d，J＝6.4Hz，3H×1/3)，3.07-3.50(m，4H)，3.17(s，1H×2/3)，3.59(s，1H×1/3)，4.01-4.13(m，1H)，4.61(x，1H×1/3)，4.79(s，1H×2/3)，7.05-7.34(m，5H).
FABMS(m/z)；303(M++H)，257，230，105[實施例7](2S)-2-[1-(二乙氧基甲基)環(huán)丙基]-2-{[(1S)-1-萘乙基]氨基}乙腈將1，1-環(huán)丙基二醛(294mg，3.0mmol)溶解在甲苯(3.0ml)中。在冰冷卻和攪拌下，加入對-甲苯磺酸鹽一水合物(2.9mg，0.015mmol)的乙醇(41.5mg，0.9mmol)溶液和原甲酸乙酯(467mg，3.2mmol)。將所得混合物在外溫40℃下攪拌1小時。向反應(yīng)混合物中加入碳酸氫鈉飽和水溶液(0.3ml)，冰冷卻和攪拌下加入(S)-1-萘基乙胺(565mg，3.3mmol)。在此溫度下，將此混合物攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中順序加入氰化鉀(215mg，3.3mmol)和酸式亞硫酸鈉(469mg，4.5mmol)。然后加水(3.0ml)，并將此混合物在50℃下攪拌2小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，接著用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水順序洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，然后減壓蒸發(fā)。得到的淡黃色油狀物(1.19g)經(jīng)硅膠柱色譜(硅膠；36g，己烷∶乙酸乙酯＝從10∶1至5∶1)，得到標(biāo)題化合物和其非對映體的混合物(732mg，69.2％)，獲得的(2R)-2-[1-(二乙氧基甲基)環(huán)丙基]-2-{[(1S)-1-萘乙基]氨基}乙腈為無色油狀物。基于1H-NMR得到的兩種非對映體的整數(shù)比例為1.6∶1(標(biāo)題化合物為主產(chǎn)物)。
1H-NMR(C6D6)δ0.14-0.97(m，4H)，0.89-1.04(m，6H)，1.33(d，J＝6.6Hz，3H×1.6/2.6)，1.34(d，J＝6.6Hz，3H×1.0/2.6)，3.06-3.50(m，4H)，3.18(s，1H×1.6/2.6)，3.67(s，1H×1.0/2.6)，4.59(s，1H×1.0/2.6)，4.83(s，1H×1.6/2.6)，4.93-4.97(m，1H)，7.24-8.42(m，7H).
FABMS(m/z)；353(M++H)，307，280，155[實施例8](2S)-2-[1-(二乙氧基甲基)環(huán)丙基]-2-{[(1S)-1-苯基-2-(對-甲苯基)乙基]氨基}乙腈將1，1-環(huán)丙基二醛(294mg，3.0mmol)溶解在甲苯(3.0ml)中。在冰冷卻和攪拌下，加入對-甲苯磺酸鹽一水合物(2.9mg，0.015mmol)的乙醇(41.5mg，0.9mmol)溶液和原甲酸乙酯(467mg，3.2mmol)。將所得混合物在外溫40℃下攪拌1小時。向反應(yīng)混合物中加入碳酸氫鈉飽和水溶液(0.3ml)后，冰冷卻和攪拌下加入(S)-1-苯基-2-(對-甲苯基)乙胺(697mg，3.3mmol)。在此溫度下，將此混合物攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中順序加入氰化鉀(215mg，3.3mmol)和酸式亞硫酸鈉(469mg，4.5mmol)。然后加水(3.0ml)，并將此混合物在50℃下攪拌2小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，接著用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水順序洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，然后減壓蒸發(fā)。得到的淡黃色油狀物(1.22g)經(jīng)硅膠柱色譜(硅膠；36g，己烷∶乙酸乙酯＝從10∶1至5∶1)，得到標(biāo)題化合物和其非對映體的混合物(715mg，60.7％)，獲得的(2R)-2-[1-(二乙氧基甲基)環(huán)丙基]-2-{[(1S)-1-苯基-2-(對-甲苯基)乙基]氨基}乙腈為無色油狀物。基于1H-NMR得到的兩種非對映體的整數(shù)比例為2.2∶1(標(biāo)題化合物為主產(chǎn)物)。
1H-NMR(C6D6)δ0.03-0.54(m，4H)，0.85-1.04(m，6H)，2.06(s，3H×1.0/3.2)，2.08(s，3H×2.2/3.2)，2.73-2.92(m，2H)，3.03-4.63(m，4H和1H)，4.18(m，1H×1.0/3.2)，4.39(m，1H×2.2/3.2)，4.46(s，1H×1.0/3.2)，4.76(s，1H×2.2/3.2)，6.90-7.39(m，9H).
FABMS(m/z)；393(M++H)，347，320，195[實施例9](2R)-2-[1-(二乙氧基甲基)環(huán)丙基]-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}乙腈的差相異構(gòu)化將無水乙醇(1.0ml)加到標(biāo)題化合物和其非對映體(2S)-2-[1-(二乙氧基甲基)環(huán)丙基]-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}乙腈的混合物中(此混合物16mg，混合比例＝1∶1.8，(2S)-2-[1-(二乙氧基甲基)環(huán)丙基]-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}乙腈是主要成分)。在60℃氬氣氣氛下攪拌30分鐘后，減壓濃縮反應(yīng)混合物。得到的無色結(jié)晶的非對映體混合物(16mg)，基于1H-NMR的整數(shù)比例為3.4∶1((2S)-2-[1-(二乙氧基甲基)環(huán)丙基]-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}乙腈是主要成分)。
(2S)-2-[1-(二乙氧基甲基)環(huán)丙基]-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}乙腈的提純將無水乙醇(1.5ml)加到(2S)-2-[1-(二乙氧基甲基)環(huán)丙基]-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}乙腈和(2R)-2-[1-(二乙氧基甲基)環(huán)丙基]-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}乙腈的非對映體混合物中(此混合物300mg，非對映體比例＝2∶1，標(biāo)題化合物為主成分)。在60℃氬氣氣氛下攪拌30分鐘后，將此反應(yīng)混合物冷卻至室溫。冰冷卻下，攪拌1小時。過濾收集沉淀的晶體并獲得標(biāo)題化合物(初晶200mg，66.6％)，為無色針晶。減壓濃縮母液并獲得晶體殘余物(93mg)，經(jīng)上述類似的方法操作，得到標(biāo)題化合物的無色針晶(第二晶體37mg，12.4％)。HPLC分析所得結(jié)晶的旋光純度為99.9％。熔點(EtOH)96-97℃。
1H-NMR(C6D6)δ0.14-0.60(m，4H)，0.93(t，J＝6.9Hz，3H)，1.00(t，J＝6.9Hz，3H)，1.14(d，J＝6.6Hz，3H)，3.07-3.31(m，2H)，3.17(s，1H)，3.36-3.50(m，2H)，4.12(q，J＝6.6Hz，1H)，4.79(s，1H)，7.05-7.34(m，5H).
FABMS(m/z)；303(M++H)，257，230，105(HPLC條件)柱；CHIRALCEL-OJ(4.6mmφ×250mm)流動相；己烷∶異丙醇＝98∶2流速；0.5ml/min溫度；室溫檢測波長；UV254nm保留時間；(S)-型9.4分鐘，(R)-型10.4分鐘所得化合物的分析結(jié)果；9.4分鐘＞99％((S，S)-型)10.4分鐘＜1％((R，S)-型)[實施例11](2S)-2-[1-(二乙氧基甲基)環(huán)丙基]-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}乙腈將1-(二乙氧基甲基)環(huán)丙烷甲醛(30.0g，306mmol)溶解在乙醇(240ml)中。將此混合物在0℃攪拌30分鐘。向此反應(yīng)混合物中滴加(S)-苯乙胺(43.5ml，336mmol)并升溫至40℃。在此溫度下，連續(xù)攪拌30分鐘。滴加入丙酮合氰化氫(33.4ml，367mmol)并將此混合物在此溫度下攪拌30分鐘。反應(yīng)完成后，HPLC分析標(biāo)題化合物和其非對映體(2R)-2-[1-(二乙氧基甲基)環(huán)丙基]-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}乙腈比例為77∶23(54％)(標(biāo)題化合物為主產(chǎn)物)。然后在40℃下滴加水(240ml)。維持溫度為40℃，連續(xù)攪拌3小時。冷卻至20℃后，向反應(yīng)混合物中加水(30ml)，接著在20℃攪拌14小時。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，繼續(xù)攪拌3小時。過濾收集由此沉淀的結(jié)晶，獲得標(biāo)題化合物(86.2g，93％)的無色針狀結(jié)晶。HPLC分析所得結(jié)晶具有99％光學(xué)純度。
產(chǎn)物的儀器分析數(shù)據(jù)類似于實施例6。
(2R)-2-[1-(二乙氧基甲基)環(huán)丙基]-2-{[(1S)-1-萘基乙基]氨基}乙腈的差相異構(gòu)化將無水乙醇(1.0ml)加到標(biāo)題化合物和(2S)-2-[1-(二乙氧基甲基)環(huán)丙基]-2-{[(1S)-1-萘基乙基]氨基}乙腈的混合物中(混合物30mg，非對映體比為10∶1，標(biāo)題化合物為主成分)。將所得混合物在外溫60℃下和氬氣氣氛下加熱1小時。然后減壓濃縮反應(yīng)混合物?；?H-NMR得到的無色油狀物(28mg)的非對映體的整數(shù)比例為2.9∶1((2S)-2-[1-(二乙氧基甲基)環(huán)丙基]-2-{[(1S)-1-萘基乙基]氨基}乙腈為主成分)。
N-{2-氨基-(1S)-1-[1-(二乙氧基甲基)環(huán)丙基]乙基}N-[(1s)-苯乙基]胺將(2S)-2-[1-(二乙氧基甲基)環(huán)丙基]-2-{(1s)-1-苯乙基}氨基}乙腈(150mg，0.496mmol)溶解在乙醇(9.0ml)中。向所得溶液中加入5mol/L氫氧化鈉水溶液(0.5ml，2.5mmol)和阮內(nèi)鎳(R-100，1.5g)，并將此混合物在室溫下在氫氣氣氛下攪拌5小時。過濾除去催化劑并用乙醇洗滌殘余物。減壓濃縮濾液。為分離向殘余物中加水和氯仿。硫酸鈉干燥有機層，過濾，然后減壓蒸發(fā)，得到的標(biāo)題化合物(150mg，98.4％)為淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.18-0.58(m，4H)，1.07-1.28(m，6H)，1.31(d，J＝6.4Hz，3H)，1.98(t，J＝6.4Hz，1H)，2.82(dd，J＝3.0和6.4Hz，2H)，3.35-3.72(m，4H)，3.93(q，J＝6.4Hz，1H)，4.32(s，1H)，7.19-7.32(m，5H).
EIMS(m/z)；276(M+-CH2NH2)，230，105[實施例14](S)-N-[(S)-苯乙基]-5-氮雜螺[2.4]庚-4-烯-7-胺將(S)-N-{2-氨基-1-[1-(二乙氧基甲基)環(huán)丙基]乙基}-N-[(s)-1-苯乙基胺](136mg)溶解在丙酮(1.0ml)中。冰冷卻和攪拌下，加入1mol/L鹽酸(2.0ml)并將此混合物在室溫下攪拌1小時。加入甲苯使反應(yīng)混合物分離。冰冷卻和攪拌下，向水層中加入飽和碳酸氫鈉水溶液使堿化，接著用乙酸乙酯萃取。用水和飽和鹽水順序洗滌有機層，硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸發(fā)，獲得標(biāo)題化合物(85mg，90.0％)的淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.67-0.74(m，1H)，0.82-0.97(m，2H)，1.18-1.26(m，1H)，1.30(d，J＝6.4Hz，3H)，2.85(dd，J＝4.0和6.9Hz，1H)，3.82(q，J＝6.4Hz，1H)，3.86(dd，J＝4.0和15.8Hz，1H)，4.09(dd，J＝6.9 and 15.8Hz，1H)，6.98(s，1H)，7.18-7.35(m，5H).
EIMS(m/z)；214(M+)，109，105[實施例15](S)-N-[(S)-1-苯乙基]-5-氮雜螺[2.4]庚-4-烯-7-胺將(S)-N-[(S)-1-苯乙基]-5-氮雜螺[2.4]庚-4-烯-7-胺(85mg，0.40mmol)溶解在乙醇中(2.6ml)。加入阮內(nèi)鎳(R-100，427mg)并將此混合物在室溫下氫氣氣氛下攪拌2小時。過濾除去催化劑并用乙醇洗滌殘余物。減壓濃縮濾液。為分離向殘余物中加0.5mol/L氫氧化鈉水溶液和氯仿。硫酸鈉干燥有機層，過濾，然后減壓蒸發(fā)，得到的標(biāo)題化合物(71mg，82.9％)，為淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.41-0.50(m，3H)，0.68-0.80(m，1H)，1.32(d，J＝6.6Hz，3H)，2.47(dd，J＝3.3和5.0Hz，1H)，2.68(d，J＝10.9Hz，1H)，2.93(dd，J＝3.3和11.2Hz，1H)，3.07(d，J＝10.9Hz，1H)，3.10(dd，J＝5.0和11.2Hz，1H)，3.74(q，J＝6.6Hz，1H)，7.19-7.35(m，5H).
EIMS(m/z)；216(M+)，187，111，105[實施例16]用實施例15獲得(S)-N-[(S)-1-苯乙基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-7-胺類似的方式合成參考實施例1的5-氮雜螺[2.4]庚烷-(S)-7-胺并測定其光學(xué)純度。光學(xué)純度的測定方法如下所示。
將所得化合物的外消旋變體溶解在四氫呋喃中，接著加入3，5-二硝基苯甲酰氯。冰冷卻下，滴加三乙胺并將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯使反應(yīng)混合物分離。有機層通過HPLC分析。
(HPLC條件)柱；SUMICHIRALOA-4600(4.6mmφ×250mm)流動相；己烷∶1，2-二氯乙烷∶乙醇＝60∶40∶5流速；1.0ml/min溫度；室溫檢測波長；UV254nm保留時間；(S)-型6.8分鐘，(R)-型10.0分鐘所得化合物的分析結(jié)果；6.8分鐘99％((S)-型)10.0分鐘1％((R)-型)[參考實施例1]5-氮雜螺[2.4]庚烷-(S)-7-胺二鹽酸鹽將(S)-N-[(S)-1-苯乙基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-7-胺(79mg，0.36mmol)、20％Pd(OH)2-C(50％濕度，37mg)、乙醇(2.0ml)、水(1.0ml)和濃鹽酸(0.5ml)置高壓釜中，接著在室溫下氫氣氣氛下(3.92Mpa(40kgf/cm2)攪拌過夜。反應(yīng)后，過濾除去催化劑并減壓濃縮濾液，得到無色晶體(72mg，82％)。
[1-(二乙氧基甲基)環(huán)丙基]甲醇將1-(二乙氧基甲基)環(huán)丙烷甲醛(37.78g)的四氫呋喃溶液(190ml)冷卻至0℃。加入氫化鋰鋁(2g，52.7mmol)并將此混合物攪拌40分鐘。加水終止反應(yīng)，接著用氯仿萃取。有機層用水洗滌然后用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到34.60g(91％)標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ4.30(1H，s)，3.79-3.68(2H，m)，3.60-3.49(2H，m)，3.54(2H，d，J＝5.6Hz)，2.79(1H，t，J＝5.6Hz)，1.22(3H，t，J＝7.0Hz)，0.67-0.63(2H，m)，0.50-0.46(2H，m). 1-(羥基甲基)環(huán)丙烷甲醛將[1-(二乙氧基甲基)環(huán)丙基]甲醇(34.6g，199mmol)的丙酮(73ml)溶液冷卻至0℃。向反應(yīng)混合物中加入1.2mol/L鹽酸(10ml)并將此混合物攪拌30分鐘。加入1mol/L氫氧化鈉水溶液(12ml)終止反應(yīng)，接著用氯仿萃取。用水洗滌有機層然后用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到16.6g(83％)標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.77(1H，s)，3.74(2H，s)，3.13(1H，brs)，1.28-1.21(2H，m)，1.19-1.12(2H，m). 2-[1-(羥甲基)環(huán)丙基-2-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}乙腈向1-(羥基甲基)環(huán)丙烷甲醛(683mg，6.82mmol)的乙醇溶液(4.9ml)中加水(2.1ml)、(S)-(-)-1-苯乙胺(0.94ml，7.50mmol)、氰化鉀(489mg，7.50mmol)和酸式亞硫酸鈉(1.45g，13.6mmol)。將此混合物在50℃攪拌30分鐘。冷卻至0℃后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應(yīng)，接著用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌然后用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到的標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物(1.55g，粗產(chǎn)物).
1H-NMR(CDCl3，main product)δ7.38-7.50(5H，m)，4.05(1H，q，J＝6.6Hz)，3.56(2H，s)，3.44(1H，s)，1.43(3H，d，J＝6.6Hz)，0.71-0.54(4H，m). 2-(1-甲?；h(huán)丙基)-2-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}乙腈將氯鉻酸吡啶鎓(3.74g，17.4mmol)加到2-[1-(羥甲基)環(huán)丙基-2-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}乙腈(2.08g)的二氯甲烷(20ml)溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。通過硅膠過濾除去不溶物后，減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物通過柱色譜提純，得到的標(biāo)題化合物，為淡黃色結(jié)晶(508mg，從1-(羥甲基)環(huán)丙烷甲醛計算為20％)。
1H-NMR(CDCl3，main product)δ8.79(1H，s)，7.36-7.26(5H，m)，4.07(1H，q，J＝6.4Hz)，2.04(1H，s)，1.39(3H，d，J＝6.4Hz)，1.38-1.07(4H，m). 2-(芐基氨基)-2-(1-甲酰基環(huán)丙基)乙腈將芐基胺(107mg，1.0mmol)懸浮于乙醇(0.5ml)和水(1.5ml)的混合物中。在冰冷卻和攪拌下，向所得懸浮液中順序加入氰化鉀(65mg，1.0mmol)和酸式亞硫酸鈉(104mg，1.0mmol)。滴加1，1-環(huán)丙烷二甲醛(98mg，1.0mmol)的乙醇溶液(1.5ml)并將此混合物在此溫度下攪拌2小時。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，接著用乙酸乙酯萃取。用水和飽和鹽水順序洗滌有機層，硫酸鈉干燥，過濾，然后減壓蒸發(fā)。此得到的油狀殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(硅膠8.0g；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到標(biāo)題化合物(109mg，50.8％)，為淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.21-1.38(m，4H)，3.52(s，1H)，3.83(d，J＝13.2Hz，1H)，4.11(d，J＝13.2Hz，1H)，7.27-7.38(m，5H)，8.82(s，1H).
EI MS(m/z)；214(M+)，187，159，123另外，獲得2-(芐基氨基)-2-{1-[芐基氨基]-2-硝基乙基}環(huán)丙基}乙腈(53.8mg，16.3％)，為無色結(jié)晶。
1H-NMR(CDCl3)δ0.81-1.01(m，4H)，3.73(d，J＝12.9Hz，2H)，4.03(d，J＝12.9Hz，2H)，4.19(s，2H)，7.21-7.35(m，10H). (2S)-2-[1-(二乙氧基甲基)環(huán)丙基]-2-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}乙腈將原甲酸三乙酯(0.2ml，1.20mmol)和對甲苯磺酸一水合物(1mg，0.0053mmol)加到2-(1-甲酰基環(huán)丙基)-2-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}乙腈(102mg，0.447mmol)的乙醇溶液中(2.5ml)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時30分鐘，在50℃攪拌4小時。冷卻至室溫后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，接著用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜提純，得到標(biāo)題化合物的白色結(jié)晶(40mg，30％，非對映體比例＝81/19)。
1H-NMR(C6D6，main product)δ0.14-0.60(m，4H)，0.93(t，J＝6.9Hz，3H)，1.00(t，J＝6.9Hz，3H)，1.14(d，J＝6.6Hz，3H)，3.07-3.31(m，2H)，3.17(s，1H)，3.36-3.50(m，2H)，4.12(q，J＝6.6Hz，1H)，4.79(s，1H)，7.05-7.34(m，5H). 7-(S)-[1-(S)-苯基乙基氨基]-5-N-乙?；s螺[2.4]庚烷將7-(S)-[(S)-1-苯基乙基氨基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷(2.16g，10mmol)溶解在乙酸乙酯中(20ml)。冰冷卻和攪拌下，滴加乙酸酐(1.02g，10mmol)并將此混合物在此溫度下攪拌1小時。通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液分離反應(yīng)混合物。用水和飽和鹽水順序洗滌有機層。硫酸鈉干燥有機層，過濾，然后減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物(2.53g，98％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.45-0.57(m，3H)，0.65-0.71(m，1H)，1.30和1.33(d，J＝6.6Hz，3H，旋光異構(gòu)體)，2.00和2.06(s，3H，旋光異構(gòu)體)，2.52和2.64(m，1H，旋光異構(gòu)體)，3.11-3.67(m，4H)，3.77和3.79(q，J＝6.6Hz，1H，旋光異構(gòu)體)，7.19-7.36(m，5H).
FAB MS(m/z)；259(M++H)，217，155，105[實施例22]7-(S)-氨基-5-N-乙?；s螺[2.4]庚烷(方法1)將7-(S)-[1-(S)-苯基乙基氨基]-5-N-乙?；s螺[2.4]庚烷(517mg，2.0mmol)溶解在乙醇中(8.0ml)，接著加入5％Pd-C(50％濕度，1.03g)。在氫氣氣氛下，將所得混合物在室溫下攪拌5小時，然后在50℃攪拌3小時。過濾除去催化劑并用乙醇洗滌濾液。減壓濃縮濾液，得到的標(biāo)題化合物(365mg，定量)，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.51-0.80(m，4H)，2.02 and 2.07(s，3H，旋光異構(gòu)體)，3.03-3.46(m，3H)，3.60-3.89(m，2H).
FAB MS(m/z)；155(M++H)，138，96[實施例23]7-(S)-氨基-5-N-乙?；s螺[2.4]庚烷(方法2)將7-(S)-氨基-5-氮雜螺[2.4]庚烷(586mg，5.0mmol)溶解在二氯甲烷(12ml)中。將所得溶液冷卻至-75℃。攪拌下，在15分鐘內(nèi)滴加乙酸酐(510mg，5.0mmol)的二氯甲烷溶液并將所得混合物在此溫度下攪拌30分鐘。減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物通過加入鹽酸和氯仿分離。向水層中加入氫氧化鈉水溶液使其堿化，接著用氯仿萃取。硫酸鈉干燥有機層，過濾，然后減壓蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(707mg，92％)，為黃色油狀物。
7-(S)-[叔丁氧基羰基氨基]-5-N-乙酰基氮雜螺[2.4]庚烷將7-(S)-氨基-5-N-乙?；s螺[2.4]庚烷(365mg，2.0mmol)溶解在乙醇中(6.0ml)。在室溫下加入三乙胺(304mg，3.0mmol)，接著加入二叔丁基二碳酸酯(524mg，2.4mmol)。再此溫度下，將此混合物攪拌2小時。減壓蒸發(fā)溶劑。通過加入氯仿和飽和碳酸氫鈉水溶液分離殘余物。硫酸鈉干燥有機層，過濾，然后減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(586mg，定量)，為晶體殘余物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.53-0.95(m，4H)，1.44和1.45(s，9H，旋光異構(gòu)體)，2.02和2.06(s，2H，旋光異構(gòu)體)，3.19-3.30(m，1H)，3.60-3.84(m，4H).
FAB MS(m/z)；255(M++H)，213，199，157，155，96.
m.p.141-142℃(甲苯)[實施例25]7-(S)-[叔丁氧基羰基氨基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷將7-(S)-[叔丁氧基羰基氨基]-5-N-乙酰基氮雜螺[2.4]庚烷(386mg，1.5mmol)溶解在乙醇中(4.0ml)。在室溫下，向所得溶液中加入1mol/L氫氧化鈉水溶液(4.0ml)。在50℃攪拌此混合物3小時后，加入5mol/L氫氧化鈉水溶液(2.2ml)，接著在70℃攪拌20小時。減壓蒸發(fā)乙醇。殘余物通過加入氯仿和水分離。硫酸鈉干燥有機層，過濾，然后減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(231mg，72％)，為晶體殘余物。此化合物的1H-NMR光譜與標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)物的光譜一致。
實施例25所得的7-(S)-[叔丁氧羰基氨基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷的旋光純度的測定按如下方法進(jìn)行。
將所得化合物和外消旋體溶解在四氫呋喃中，接著加入3，5-二硝基苯甲酰氯。冰冷卻下，滴加入三乙胺并將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿分離反應(yīng)混合物。有機層通過HPLC分析。
(HPLC條件)柱；SUMICHIRAL OA-4400(4.6mmφ×250mm)流動相；己烷∶1，2-二氯乙烷∶乙醇＝75∶25∶1流速；1.0ml/min溫度；室溫檢測波長；UV254nm保留時間；(S)-型9.0分鐘，(R)-型10.4分鐘所得化合物的分析結(jié)果；(S)-型99.2％(R)-型0.8％[實施例27]7-(S)-[芐氧基羰基氨基]-5-N-乙酰基氮雜螺[2.4]庚烷將7-(S)-氨基-5-N-乙?；s螺[2.4]庚烷(2.44g，15.8mmol)溶解在二氯甲烷(24ml)中。冰冷卻和攪拌下，加入三乙胺(1.76g，17.4mmol)，接著滴加芐氧基羰基氯(2.70g，15.8mmol)的二氯甲烷溶液。在此溫度下，將所得混合物攪拌1小時。加水分離此反應(yīng)混合物。減壓濃縮此有機層。加水和乙酸乙酯分離殘余物。硫酸鈉干燥有機層，過濾，然后減壓蒸發(fā)，得到黃色油狀物(2.64g)。將所得油狀物通過硅膠柱提純，得到標(biāo)題化合物(1.87g，41％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.55-0.91(m，4H)，2.01 and 2.04(s，3H，旋光異構(gòu)體)，3.19-3.30(m，1H)，3.59-3.85(m，4H)，5.08和5.10(s，2H，旋光異構(gòu)體)，7.31-7.40(m，5H).
FAB MS(m/z)；289(M++H)，245，199，152，135，91[實施例28]7-(S)-[芐氧基羰基氨基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷將7-(S)-[芐氧基羰基氨基]-5-N-乙?；s螺[2.4]庚烷(288mg，1.0mmol)溶解在乙醇(5.0ml)中。在室溫下，加入5mol/L氫氧化鈉水溶液(10ml)。將此混合物在室溫下攪拌72小時。加入甲苯和水分離反應(yīng)混合物。用水洗滌有機層。硫酸鈉干燥有機層，然后減壓蒸發(fā)得到黃色油狀物(165mg)。將所得油狀物通過硅膠柱提純，得到標(biāo)題化合物(97.4mg，40％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.50-0.82(m，4H)，2.74(d，J＝10.7Hz，1H)，2.94-3.02(m，2H)，3.34(dd，J＝5.5和11.5Hz，1H)，3.71(m，1H)，5.07(s，2H)，7.28-7.39(m，5H).
FAB MS(m/z)；247(M++H)，185，157，135，91[實施例29]7-(S)-[芐氧基羰基氨基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷對-甲苯磺酸鹽將7-(S)-[芐氧基羰基氨基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷(123mg，0.5mmol)溶解在甲苯(1.2ml)中。在室溫下，加入對-甲苯磺酸一水合物(95.1mg，0.5mmol)的乙醇溶液。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物。向殘余物中加入乙酸乙酯(2.0ml)并將此混合物在50℃攪拌30分鐘形成淤漿。加入二異丙醚(2.0ml)，接著在室溫下攪拌該淤漿30分鐘。過濾收集結(jié)晶沉淀，然后用乙酸乙酯和異丙醚的混合物(1∶1)洗滌。在室溫下減壓干燥此結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(150mg，71％)，為白色結(jié)晶。
1H-NMR(CDCl3)δ0.55-0.98(m，4H)，2.32(s，3H)，3.04-3.12(m，1H)，3.54-3.64(m，3H)，3.91(m，1H)，5.02(dd，J＝12.5和15.5Hz，2H)，6.59(d，J＝7.6Hz，1H)，7.06(d，J＝7.9Hz，2H)，7.27-7.34(m，5H)，7.70(d，J＝7.9Hz，2H)，9.06(br.s，1H)，9.35(br.s，1H).
工業(yè)適用性按本申請的發(fā)明可以簡單和方便地制備具有螺環(huán)結(jié)構(gòu)的氨基取代的氮雜螺烷化合物，其可作為合成抗菌化合物原料的中間化合物。
權(quán)利要求
1.通式(II)的化合物或其鹽，或此化合物或其鹽的水合物 [其中，n是2-5的整數(shù)，R1代表氫原子或下式基團(tuán) [其中，Ra、Rb和Rc各自獨立地代表苯基、芐基、萘基(這些基團(tuán)的芳基部分可以具有一個或多個取代基，他們可是相同的或不同的，選自含C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子和硝基)、氫原子或C1-4烷基]，和R2和R3各自獨立地代表C1-4烷氧基或可結(jié)合形成下式的基團(tuán)-O-(CH2)m-O-(其中m是1-4的整數(shù))}。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中通式(II)的化合物或其鹽，或此化合物或其鹽的水合物具有以下構(gòu)型 (其中n、R1、R2和R3具有同上的定義)。
3.通式(II-ALD)的化合物或其鹽，或此化合物或其鹽的水合物 {其中，n是2-5的整數(shù)，和R1代表氫原子或下式基團(tuán) [其中，Ra、Rb和Rc各自獨立地代表苯基、芐基、萘基(這些基團(tuán)的芳基部分可以具有一個或多個取代基，他們可是相同的或不同的，選自含C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子和硝基)、氫原子或C1-4烷基]。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中通式(II-ALD)的化合物或其鹽，或此化合物或其鹽的水合物具有下式構(gòu)型 (其中n、R1具有同上的定義)。
5.通式(II)化合物的制備方法 [其中，n是2-5的整數(shù)，R1代表氫原子或下式基團(tuán) [其中，Ra、Rb和Rc各自獨立地代表苯基、芐基、萘基(這些基團(tuán)的芳基部分可以具有一個或多個取代基，他們可是相同的或不同的，選自含C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子和硝基)、氫原子或C1-4烷基]，和R2和R3各自獨立地代表C1-4烷氧基或可結(jié)合形成下式的基團(tuán)-O-(CH2)m-O-(其中m是1-4的整數(shù))]，該方法包括下式(I)化合物與通式(VI)化合物或其鹽與氰化劑反應(yīng) [其中，n、R2和R3定義同上]H2N-R1VI{其中R1定義同上}。
6.權(quán)利要求5的制備方法，其中氰化劑是氰化氫或丙酮合氰化氫。
7.權(quán)利要求5的制備方法，其中氰化劑為氰化氫。
8.權(quán)利要求5的制備方法，其中氰化劑為丙酮合氰化氫。
9.通式(II)化合物的制備方法 {其中，n是2-5的整數(shù)，R1代表氫原子或下式基團(tuán) [其中，Ra、Rb和Rc各自獨立地代表苯基、芐基、萘基(這些基團(tuán)的芳基部分可以具有一個或多個取代基，他們可是相同的或不同的，選自含C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子和硝基)、氫原子或C1-4烷基]，和R2和R3各自獨立地代表C1-4烷氧基或可結(jié)合形成下式的基團(tuán)-O-(CH2)m-O-(其中m是1-4的整數(shù))}，該方法包括下式(X)化合物與通式(VI)化合物或其鹽和氰化劑反應(yīng) H2N-R1VI制備通式(XI)化合物 將所得化合物氧化成通式(II-ALD)的化合物 并將所得化合物在酸催化劑的存在下，和如果需要在添加劑的存在下，與縮醛化劑反應(yīng)。
10.權(quán)利要求9的制備方法，其中氧化劑是科林試劑、氯鉻酸吡啶鎓、重鉻酸吡啶鎓、Dess-Martin、或高碘烷。
11.權(quán)利要求9的制備方法，其中氧化劑是氯鉻酸吡啶鎓。
12.權(quán)利要求9-11的任一制備方法，其中通式(II)化合物是通式(II-R)的化合物 {其中，n是2-5的整數(shù)，R1代表氫原子或下式基團(tuán) [其中，Ra、Rb和Rc各自獨立地代表苯基、芐基、萘基(這些基團(tuán)的芳基部分可以具有一個或多個取代基，他們可是相同的或不同的，選自含C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子和硝基)、氫原子或C1-4烷基]，和R代表C1-4烷氧基}。
13.權(quán)利要求9-12的任一制備方法，其中通式(II-R)的化合物在酸催化劑的存在下，通過通式(II-ALD)化合物 與HC(R)3(其中，R代表C1-4烷氧基)反應(yīng)制得。
14.權(quán)利要求12或13的制備方法，其中R代表乙氧基。
15.權(quán)利要求9-14的任一制備方法，其中酸催化劑是磺酸化合物。
16.權(quán)利要求9-15的任一制備方法，其中氰化劑是氰化氫或丙酮合氰化氫。
17.權(quán)利要求9-15的任一制備方法，其中氰化劑為氰化氫。
18.權(quán)利要求9-17的任一制備方法，其中通R1代表下式基團(tuán) [其中，Ra、Rb和Rc各自獨立地代表苯基、芐基、萘基(這些基團(tuán)的芳基部分可以具有一個或多個取代基，他們可是相同的或不同的，選自含C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子和硝基)、氫原子或C1-4烷基]。
19.通式(III)的化合物或其鹽，或此化合物或其鹽的水合物 {其中，n是2-5的整數(shù)，R1代表氫原子或下式基團(tuán) [其中，Ra、Rb和Rc各自獨立地代表苯基、芐基、萘基(這些基團(tuán)的芳基部分可以具有一個或多個取代基，他們可是相同的或不同的，選自含C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子和硝基)、氫原子或C1-4烷基]，和R2和R3各自獨立地代表C1-4烷氧基或可結(jié)合形成下式的基團(tuán)-O-(CH2)m-O-(其中m是1-4的整數(shù))}。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中通式(III)的化合物或其鹽，或此化合物或其鹽的水合物具有以下構(gòu)型 (其中n、R1、R2和R3具有同上的定義)。
21.權(quán)利要求1、2、19或20的化合物或其鹽，其中R2和R3各自代表C1-4烷氧基。
22.權(quán)利要求1、2、19或20的化合物或其鹽，其中R2和R3各自代表乙氧基。
23.通式(III-ALD)的化合物或其鹽，或此化合物或其鹽的水合物 {其中，n是2-5的整數(shù)，和R1代表氫原子或下式基團(tuán) [其中，Ra、Rb和Rc各自獨立地代表苯基、芐基、萘基(這些基團(tuán)的芳基部分可以具有一個或多個取代基，他們可是相同的或不同的，選自含C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子和硝基)、氫原子或C1-4烷基]。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中通式(III-ALD)的化合物或其鹽，或此化合物或其鹽的水合物具有下式構(gòu)型 (其中n、R1具有同上的定義)。
25.通式(III)化合物的制備方法 [其中，n是2-5的整數(shù)，R1代表氫原子或下式基團(tuán) [其中，Ra、Rb和Rc各自獨立地代表苯基、芐基、萘基(這些基團(tuán)的芳基部分可以具有一個或多個取代基，他們可是相同的或不同的，選自含C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子和硝基)、氫原子或C1-4烷基]，和R2和R3各自獨立地代表C1-4烷氧基或可結(jié)合形成下式的基團(tuán)-O-(CH2)m-O-(其中m是1-4的整數(shù))}，該方法包括還原下式(II)化合物或其鹽的氰基 {其中，n、R1、R2和R3具有同上的定義}。
26.權(quán)利要求25的制備方法，其中還原反應(yīng)是采用催化氫化反應(yīng)或金屬氫化物進(jìn)行。
27.權(quán)利要求25的制備方法，其中還原反應(yīng)是采用催化氫化反應(yīng)進(jìn)行。
28.權(quán)利要求25-27的任一制備方法，其中通式(III)的化合物是立體化學(xué)的單一化合物。
29.權(quán)利要求25-28的任一制備方法，其中通式(III)的化合物具有以下構(gòu)型 (其中，n、R1、R2和R3具有同上的定義)。
30.通式(IV)化合物的制備方法 [其中，n是2-5的整數(shù)，和R1代表氫原子或下式基團(tuán) [其中，Ra、Rb和Rc各自獨立地代表苯基、芐基、萘基(這些基團(tuán)的芳基部分可以具有一個或多個取代基，他們可是相同的或不同的，選自含C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子和硝基)、氫原子或C1-4烷基]，該方法包括將通式(III)的化合物或其鹽進(jìn)行閉環(huán) {其中，n和R1定義同上，和R2和R3各自獨立地代表C1-4烷氧基或可結(jié)合形成下式的基團(tuán)-O-(CH2)m-O-(其中m是1-4的整數(shù))}。
31.權(quán)利要求30的制備方法，其中通式(III)的化合物在酸催化劑存在下水解，接著將所得水解產(chǎn)物閉環(huán)。
32.權(quán)利要求31的制備方法，其中水解產(chǎn)物是通式(III-ALD)化合物 {其中，n是2-5的整數(shù)，和R1代表氫原子或下式基團(tuán) [其中，Ra、Rb和Rc各自獨立地代表苯基、芐基、萘基(這些基團(tuán)的芳基部分可以具有一個或多個取代基，他們可是相同的或不同的，選自含C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子和硝基)、氫原子或C1-4烷基]}。
33.權(quán)利要求32的制備方法，其中酸催化劑是鹽酸。
34.權(quán)利要求30-33的任一制備方法，其中閉環(huán)反應(yīng)是在中性或堿性條件下進(jìn)行。
35.權(quán)利要求30-34的任一制備方法，其中通式(IV)的化合物是立體化學(xué)單一化合物。
36.權(quán)利要求30-35的任一制備方法，其中通式(IV)的化合物具有以下構(gòu)型 (其中，n和R1定義同上)。
37.權(quán)利要求25-36的任一制備方法，其中R2和R3各自代表C1-4烷氧基。
38.權(quán)利要求25-36的任一制備方法，其中R2和R3各自代表乙氧基。
39.通式(VII)化合物的制備方法 {其中，n是2-5的整數(shù)，R1代表氫原子或下式基團(tuán) [其中，Ra、Rb和Rc各自獨立地代表苯基、芐基、萘基(這些基團(tuán)的芳基部分可以具有一個或多個取代基，他們可是相同的或不同的，選自含C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子和硝基)、氫原子或C1-4烷基]，和R2和R3定義同上}，該方法包括還原通式(IV)的化合物 [其中，n和R1定義同上]。
40.權(quán)利要求39的制備方法，其中還原反應(yīng)是采用催化氫化反應(yīng)或金屬氫化物進(jìn)行。
41.權(quán)利要求39的制備方法，其中還原反應(yīng)是采用催化氫化反應(yīng)進(jìn)行。
42.在上述制備方法中，其中催化劑是阮內(nèi)鎳。
43.權(quán)利要求39-42的任一制備方法，其中通式(VII)的化合物是立體化學(xué)的單一化合物。
44.權(quán)利要求39-43的任一制備方法中，其中通式(VII)的化合物具有以下構(gòu)型 (其中，n、R1具有同上的定義)。
45.異構(gòu)體混合物的制備方法，該方法包括處理基于通式(II)化合物的氰基鍵合的不對稱碳原子的異構(gòu)體混合物 {其中，n是2-5的整數(shù)，R1代表氫原子或下式基團(tuán) [其中，Ra、Rb和Rc各自獨立地代表苯基、芐基、萘基(這些基團(tuán)的芳基部分可以具有一個或多個取代基，他們可是相同的或不同的，選自含C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子和硝基)、氫原子或C1-4烷基]，和R2和R3各自獨立地代表C1-4烷氧基或可結(jié)合形成下式的基團(tuán)-O-(CH2)m-O-(其中m是1-4的整數(shù))}，和此混合物含下式的一種異構(gòu)體的量小于另一種的量 (其中，n、R1、R2和R3具有同上的定義)；因此使一種異構(gòu)體的含量大于另一種異構(gòu)體的含量。
46.權(quán)利要求45的制備方法，其中處理方法是加熱。
47.權(quán)利要求45或46的制備方法，其中是在極性溶劑中加熱處理。
48.權(quán)利要求47的制備方法，其中極性溶劑是醇。
49.權(quán)利要求48的制備方法，其中所述的醇是乙醇。
50.下式異構(gòu)體化合物的制備方法 {其中，n是2-5的整數(shù)，R1代表氫原子或下式基團(tuán) [其中，Ra、Rb和Rc各自獨立地代表苯基、芐基、萘基(這些基團(tuán)的芳基部分可以具有一個或多個取代基，他們可是相同的或不同的，選自含C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子和硝基)、氫原子或C1-4烷基]，和R2和R3各自獨立地代表C1-4烷氧基或可結(jié)合形成下式的基團(tuán)-O-(CH2)m-O-(其中m是1-4的整數(shù))}，該方法包括將通式(I)化合物與通式(VI)化合物(H2N-R1VI)或其鹽和氰化劑反應(yīng)， [其中，n、R2和R3具有同上的定義]，從所得通式(II)的化合物中分離 (其中n、R1、R2和R3具有同上的定義)，一個異構(gòu)體化合物以下式表示 [其中n、R1、R2和R3具有同上的定義]，另一個異構(gòu)體化合物以下式表示 [其中n、R1、R2和R3具有同上的定義]并在分離后保留。
51.權(quán)利要求50的制備方法，其中是在醇中反應(yīng)。
52.權(quán)利要求50或51的制備方法，其中氰化劑是氰化氫或丙酮合氰化氫。
53.權(quán)利要求50或51的制備方法，其中氰化劑是氰化氫。
54.權(quán)利要求50或51的制備方法，其中氰化劑是丙酮合氰化氫。
55.權(quán)利要求50-54的任一制備方法，其中通過向反應(yīng)混合物中加入水，從通式(II)的化合物中分離出沉淀的異構(gòu)體化合物 [其中n、R1、R2和R3具有同上的定義] [其中n、R1、R2和R3具有同上的定義]。
56.權(quán)利要求50-55的任一制備方法，其中保留的以下式表示的異構(gòu)體化合物，通過加熱異構(gòu)化 [其中n、R1、R2和R3具有同上的定義]。
57.制備通式(VIII)化合物或其鹽、或此化合物或鹽的水合物的方法， 包括通過下述方法A或B獲得通式(II)化合物 還原所得化合物的氰基制備通式(III)的化合物 在酸催化劑的存在下水解所得化合物制得通式(III-ALD)的化合物 將所得化合物在中性或堿性條件下進(jìn)行分子內(nèi)閉環(huán)，制備通式(IV)的化合物 還原所得的化合物得到通式(VII)的化合物 并當(dāng)所得化合物的R1不是氫原子時，將R1轉(zhuǎn)化成氫原子；方法A在酸催化劑的存在下，將下式的化合物與縮醛化試劑反應(yīng)， 如果需要，可在一種添加劑存在下進(jìn)行，制備通式(I)化合物 并將所得化合物與通式(VI)化合物或其鹽，和氰化劑反應(yīng)；H2N-R1VI方法B通式(X)的化合物與通式(VI)的化合物或其鹽和氰化劑反應(yīng)制備通式(XI)的化合物 氧化所得化合物得到通式(II-ALD)化合物 并在酸催化劑的存在下，將所得化合物與縮醛化劑反應(yīng)，如果需要在添加劑的存在下反應(yīng)；{在上述各個通式中，n代表2-5的整數(shù)，R1代表氫原子或下式基團(tuán) [其中Ra、Rb和Rc各自獨立地代表苯基、芐基、萘基(這些基團(tuán)的芳基部分可以具有一個或多個取代基，他們可是相同的或不同的，選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子和硝基)、氫原子或C1-4烷基]，和R2和R3各自獨立地代表C1-4烷氧基或可結(jié)合形成下式的基團(tuán)-O-(CH2)m-O-(其中m是1-4的整數(shù))}。
58.權(quán)利要求57的制備方法，其中通式(II)的化合物通過方法A制備。
59.權(quán)利要求57的制備方法，其中通式(II)的化合物通過方法B制備。
60.權(quán)利要求57-59的任一制備方法，其中使用催化氫化反應(yīng)或金屬氫化物將氰基還原。
61.權(quán)利要求57-59的任一制備方法，其中使用催化氫化反應(yīng)還原氰基。
62.權(quán)利要求57-61的任一制備方法，其中酸催化劑是鹽酸。
63.權(quán)利要求57-62的任一制備方法，其中閉環(huán)反應(yīng)是在中性或堿性條件下進(jìn)行。
64.權(quán)利要求57-63的任一制備方法，其中R2和R3各自代表C1-4烷氧基。
65.權(quán)利要求64的制備方法，其中R2和R3各自代表乙氧基。
66.權(quán)利要求57-65的任一制備方法，其中通式(IV)的化合物通過催化氫化反應(yīng)或金屬氫化物還原。
67.權(quán)利要求57-65的任一制備方法，其中通式(IV)的化合物是通過催化氫化反應(yīng)還原。
68.權(quán)利要求67的制備方法，其中催化劑是阮內(nèi)鎳或阮內(nèi)鈷。
69.一種制備通式(VIII)化合物或其鹽的方法，其包括 將通式(I)的化合物與通式(VI)的化合物或其鹽和氰化劑反應(yīng)制備通式(II)的化合物 H2N-R1VI 將所得化合物的氰基還原制備通式(III)代表的化合物 在酸催化劑的存在下將所得化合物水解制備通式(III-ALD)的化合物 并將所得化合物在中性或堿性條件下進(jìn)行分子內(nèi)閉環(huán)，制備通式(IV)的化合物 將此化合物還原成通式(VII)的化合物 并當(dāng)所得化合物的R1不是氫原子時，將R1轉(zhuǎn)化成氫原子{在上述各個通式中，n代表2-5的整數(shù)，R1代表氫原子或下式基團(tuán) [其中Ra、Rb和Rc各自獨立地代表苯基、芐基、萘基(這些基團(tuán)的芳基部分可以具有一個或多個取代基，他們可是相同的或不同的，選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子和硝基)、氫原子或C1-4烷基]，和R2和R3各自獨立地代表C1-4烷氧基或可結(jié)合形成下式的基團(tuán)-O-(CH2)m-O-(其中m是1-4的整數(shù))}。
70.權(quán)利要求69的制備方法，其中通式(I)的化合物是通式(I-R)的化合物 (其中，R代表C1-4烷氧基和n代表2-5的整數(shù))。
71.權(quán)利要求70的制備方法，其中通式(I-R)的化合物可通過在酸催化劑的存在下，如果需要在添加劑的存在下，使下式化合物與縮醛化劑反應(yīng)獲得； (其中n是2-5的整數(shù))。
72.權(quán)利要求71的制備方法，其中通式(I-R)的化合物可通過在酸催化劑的存在下，使下式的化合物 (其中n代表2-5的整數(shù))與HC(R)3(其中R代表C1-4烷氧基)反應(yīng)來獲得。
73.權(quán)利要求71的制備方法，其中添加劑是HC(R)3(其中R代表C1-4烷氧基)化合物或脫水劑。
74.權(quán)利要求71或73的制備方法，其中通式(I-R)的化合物可通過在酸催化劑的存在下，使下式的化合物 (其中n代表2-5的整數(shù))與HR(其中R代表C1-4烷氧基)反應(yīng)，并使用脫水劑作為添加劑獲得。
75.權(quán)利要求73或74的制備方法，其中脫水劑為無水無機鹽。
76.權(quán)利要求73-75的任一制備方法，其中脫水劑為無水硫酸鎂或無水硫酸鈉。
77.權(quán)利要求71或73的制備方法，其中通式(I-R)的化合物可通過在酸催化劑和作為添加劑的催化量的HC(R)3化合物(其中R代表C1-4烷氧基)的存在下，使下式的化合物 與HR(其中R代表C1-4烷氧基)反應(yīng)來獲得。
78.權(quán)利要求70-77的任一制備方法，其中酸催化劑是磺酸化合物。
79.權(quán)利要求70-78的任一制備方法，其中R代表乙氧基。
80.權(quán)利要求69-79的任一制備方法，其中氰化劑是氰化氫或丙酮合氰化氫。
81.權(quán)利要求69-79的任一制備方法，其中氰化劑為氰化氫。
82.權(quán)利要求69-79的任一制備方法，其中氰化劑為丙酮合氰化氫。
83.權(quán)利要求69-82的任一制備方法，其中通式(II)代表的化合物的氰基被催化氫化還原。
84.權(quán)利要求69-83的任一制備方法，其中通式(IV)的化合物被金屬氫化物或催化氫化還原。
85.權(quán)利要求5、25、30、39、45、50、57和69的任一制備方法，其中n為2。
86.權(quán)利要求5、25、30、39、45、50、57和69的任一制備方法，其中Ra、Rb和Rc各自選自甲基、乙基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-硝基苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二硝基苯基、3，5-二氯苯基、3，5-二硝基苯基和萘基。
87.權(quán)利要求5、25、30、39、45、50、57和69的任一制備方法，其中Ra、Rb和Rc各自為不同的基團(tuán)。
88.權(quán)利要求5、25、30、39、45、50、57和69的任一制備方法，其中取代基R1選自(R)-1-苯基乙基、(S)-1-苯基乙基、(R)-1-苯基丙基、(S)-1-苯基丙基、(R)-1-苯基-2-(對-甲苯基)乙基、(S)-1-苯基-2-(對-甲苯基)乙基、(R)-1-(1-萘基)乙基、(S)-1-(1-萘基)乙基、(R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基、(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基、(R)-1-(4-氯苯基)乙基、(S)-1-(4-氯苯基)乙基、(R)-1-(4-硝基苯基)乙基、(S)-1-(4-硝基苯基)乙基、(R)-1-(2，4-二氯苯基)乙基、(S)-1-(2，4-二氯苯基)乙基、(R)-1-(2，4-二硝基苯基)乙基、(S)-1-(2，4-二硝基苯基)乙基、(R)-1-(3，5-二氯苯基)乙基、(S)-1-(3，5-二氯苯基)乙基、(R)-1-(3，5-二硝基苯基)乙基和(S)-1-(3，5-二硝基苯基)乙基。
89.權(quán)利要求5、25、30、39、45、50、57和69的任一制備方法，其中取代基R1是(R)-1-苯基乙基或(S)-1-苯基乙基。
90.通式(IV)的化合物或其鹽，或此化合物或其鹽的水合物 {其中，n是2-5的整數(shù)，和R1代表氫原子或下式基團(tuán) [其中，Ra、Rb和Rc各自獨立地代表苯基、芐基、萘基(這些基團(tuán)的芳基部分可以具有一個或多個取代基，他們可是相同的或不同的，選自含C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子和硝基)、氫原子或C1-4烷基]。
91.權(quán)利要求90的化合物，其中通式(IV)的化合物或其鹽，或此化合物或其鹽的水合物具有以下構(gòu)型 (其中n、R1具有同上的定義)。
92.通式(XI)的化合物或其鹽，或此化合物或其鹽的水合物 {其中，n是2-5的整數(shù)，和R1代表氫原子或下式基團(tuán) [其中，Ra、Rb和Rc各自獨立地代表苯基、芐基、萘基(這些基團(tuán)的芳基部分可以具有一個或多個取代基，他們可是相同的或不同的，選自含C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子和硝基)、氫原子或C1-4烷基]；
93.權(quán)利要求1，19和90-92任一項的化合物或其鹽，或此化合物或其鹽的水合物，其中n為2。
94.權(quán)利要求1，19和90-93任一項的化合物或其鹽，或此化合物或其鹽的水合物，其中R1代表下式基團(tuán) [其中，Ra、Rb和Rc各自獨立地代表苯基、芐基、萘基(這些基團(tuán)的芳基部分可以具有一個或多個取代基，他們可是相同的或不同的，選自含C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子和硝基)、氫原子或C1-4烷基]。
95.權(quán)利要求94的化合物或其鹽，或此化合物或其鹽的水合物，其中Ra、Rb和Rc各自為不同的基團(tuán)。
96.權(quán)利要求94或95的化合物或其鹽，或此化合物或其鹽的水合物，其中Ra、Rb和Rc各自選自氫原子、甲基、乙基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-硝基苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二硝基苯基、3，5-二氯苯基、3，5-二硝基苯基和萘基。
97.權(quán)利要求94-96任一項的化合物或其鹽，或此化合物或其鹽的水合物，其中取代基R1選自(R)-1-苯基乙基、(S)-1-苯基乙基、(R)-1-苯基丙基、(S)-1-苯基丙基、(R)-1-苯基-2-(對-甲苯基)乙基、(S)-1-苯基-2-(對-甲苯基)乙基、(R)-1-(1-萘基)乙基、(S)-1-(1-萘基)乙基、(R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基、(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基、(R)-1-(4-氯苯基)乙基、(S)-1-(4-氯苯基)乙基、(R)-1-(4-硝基苯基)乙基、(S)-1-(4-硝基苯基)乙基、(R)-1-(2，4-二氯苯基)乙基、(S)-1-(2，4-二氯苯基)乙基、(R)-1-(2，4-二硝基苯基)乙基、(S)-1-(2，4-二硝基苯基)乙基、(R)-1-(3，5-二氯苯基)乙基、(S)-1-(3，5-二氯苯基)乙基、(R)-1-(3，5-二硝基苯基)乙基和(S)-1-(3，5-二硝基苯基)乙基。
98.權(quán)利要求94-96任一項的化合物或其鹽，或此化合物或其鹽的水合物，其中取代基R1是(R)-1-苯基乙基或(S)-1-苯基乙基。
全文摘要
從化合物(I)或(X)經(jīng)化合物(II)，制備中間體化合物(VII)和化合物(VIII)和(XIV)的方法，這些化合物可用作合成抗菌化合物的原料；本發(fā)明還涉及在此方法中使用的新化合物。
文檔編號C07D209/54GK1680294SQ20051005197
公開日2005年10月12日 申請日期2001年8月7日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月8日
發(fā)明者中山敬司, 武藤真, 齋藤立, 谷雄一郎, 秋葉敏文 申請人:第一制藥株式會社