專利名稱：合成伊伐布雷定及其與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及合成式(I)的伊伐布雷定 即3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基雙環(huán)[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]-甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，45-四氫-2H-3-苯并氮雜_-2-酮，及其與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽和其水合物的工業(yè)合成方法。
背景技術(shù)：
伊伐布雷定及其與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽、特別是鹽酸鹽，有極具價(jià)值的藥理學(xué)和治療學(xué)特性，特別是心律減慢特性，使得這些化合物可以用于治療或預(yù)防心肌局部缺血的各種臨床癥狀，例如心絞痛、心肌梗塞及伴隨的節(jié)律紊亂，以及用于包括節(jié)律紊亂、特別是室上性節(jié)律紊亂的各種病理，同時(shí)還可用于治療心力衰竭。
在歐洲專利說明書EP 0534859中已經(jīng)描述了伊伐布雷定及其與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽、特別是其鹽酸鹽的制備方法和治療用途。

發(fā)明內(nèi)容
該專利說明書描述伊伐布雷定鹽酸鹽的合成，即通過使式(II)化合物 與式(III)化合物反應(yīng)
從而產(chǎn)生式(IV)化合物 式(IV)化合物催化氫化產(chǎn)生伊伐布雷定，然后將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。
該方法的缺點(diǎn)在于伊伐布雷定鹽酸鹽的收率非常低，三步總收率低于17％。
鑒于伊伐布雷定及其鹽、特別是其鹽酸鹽的藥學(xué)價(jià)值，有必要通過有效的工業(yè)合成方法得到伊伐布雷定，所述方法包括以最少的步驟和滿意的收率得到伊伐布雷定及其鹽，特別是鹽酸鹽。
申請(qǐng)人現(xiàn)已開發(fā)出一種可由式(II)化合物的鹽起始的以單一步驟、優(yōu)異的收率得到伊伐布雷定鹽的合成方法。
更具體地講，本發(fā)明涉及式(I)的伊伐布雷定、其與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽和其水合物的合成方法，其特征在于使式(V)化合物 其中R1和R2可以相同或不同，分別代表直鏈或支鏈(C1-C8)烷氧基，或與攜帶它們的碳原子一起形成1，3-二氧六環(huán)、1，3-二氧戊環(huán)或1，3-二氧庚環(huán)，經(jīng)過催化氫化反應(yīng)得到式(VI)化合物 其中R1和R2如上定義，在氫和催化劑的存在下，使其與式(VII)化合物反應(yīng)
其中HX代表藥學(xué)上可接受的酸，在過濾除去催化劑并分離后，直接得到伊伐布雷定與酸HX的加成鹽，當(dāng)需要得到游離的伊伐布雷定時(shí)，使該加成鹽任選經(jīng)歷堿的作用。
在藥學(xué)上可接受的酸的實(shí)例中，包括但不限于鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、硝酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟腦酸。
該方法使得由式(II)胺的相應(yīng)鹽開始以單一步驟、優(yōu)良的純度和很好的收率直接得到伊伐布雷定的加成鹽、特別是其鹽酸鹽成為可能。
在用于式(V)化合物的氫化反應(yīng)的催化劑中，可以是、但不限于鈀、鉑、鎳、釕、銠以及它們的化合物，特別是負(fù)載的形式或氧化物形式。
用于式(V)化合物的氫化反應(yīng)中的催化劑優(yōu)選披鈀炭。
式(V)化合物的氫化反應(yīng)的溫度優(yōu)選20-100℃，更優(yōu)選40-80℃，特別優(yōu)選45-65℃。
在式(V)化合物的氫化反應(yīng)期間的氫壓力優(yōu)選1-220巴，更優(yōu)選1-100巴，特別優(yōu)選1-30巴。
式(V)化合物的氫化反應(yīng)優(yōu)選在非酸性溶劑中進(jìn)行。
在可用于式(V)化合物的氫化反應(yīng)的優(yōu)選非酸性溶劑中，可以是、但不限于乙酸酯類、醇類，優(yōu)選乙醇、甲醇或異丙醇、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷和二甲苯。
更有利的是，不分離式(VI)中間體化合物，將粗反應(yīng)產(chǎn)物直接用于還原胺化反應(yīng)。
在可用于式(VI)化合物和式(VII)化合物之間的還原胺化反應(yīng)的催化劑中，可以是、但不限于鈀、鉑、鎳、釕、銠以及它們的化合物，特別是負(fù)載的形式或氧化物形式。
用于式(VI)化合物和式(VII)化合物之間的還原胺化反應(yīng)的催化劑優(yōu)選披鈀炭。
在式(VI)化合物和式(VII)化合物之間的還原胺化反應(yīng)的溫度優(yōu)選30-120℃，更優(yōu)選40-100℃，特別優(yōu)選60-95℃。
在式(VI)化合物和式(VII)化合物之間的還原胺化反應(yīng)期間的氫壓力優(yōu)選1-220巴，更優(yōu)選1-100巴，特別優(yōu)選10-60巴。
在根據(jù)本發(fā)明的方法中，優(yōu)選使用的式(V)化合物和式(VI)化合物是式(Va)化合物和式(VIa)化合物，特別是其中R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成1，3-二氧六環(huán)、1，3-二氧戊環(huán)或1，3-二氧庚環(huán)的式(V)化合物和式(VI)化合物。
式(Va)化合物，即其中R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成1，3-二氧六環(huán)、1，3-二氧戊環(huán)或1，3-二氧庚環(huán)的式(V)化合物的特例，以及式(VI)化合物是新化合物，它們?cè)诨瘜W(xué)或制藥工業(yè)中、特別是在伊伐布雷定及其與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽的合成中，可用作合成中間體，由此它們構(gòu)成了本發(fā)明的組成部分。
按照本發(fā)明優(yōu)選的方法是使用式(VIIa)化合物，即其中HX代表鹽酸的式(VII)化合物的特例作為合成中間體，由此產(chǎn)生式(Ia)的伊伐布雷定鹽酸鹽。
在上述情況下，按照本發(fā)明的方法生成的伊伐布雷定鹽酸鹽的晶形為α-形——其輪廓分明，可完美再現(xiàn)，并且就過濾、干燥、穩(wěn)定性和方便配制而言，這是特別有價(jià)值的特性。
該α晶形是新的，并構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。
α晶形的伊伐布雷定鹽酸鹽是通過下列粉末X-射線衍射圖表表征的，用PANalytical X’Pert Pro衍射計(jì)與X’Celerator檢測器測定并用射線位置(Bragg’s角度2θ，以度表示)、射線高度以計(jì)數(shù)表示)、射線面積(以計(jì)數(shù)×度表示)、半高射線寬度(ray width at half-height)(“FWHM”，以度數(shù)表示)和晶面距離d(以_表示)來表示


本發(fā)明還涉及包括作為活性組分的α晶形的伊伐布雷定鹽酸鹽與一種或多種合適的、惰性的無毒賦形劑的藥物組合物。在本發(fā)明的藥物組合物中，特別可提及的是那些適合口服、腸胃外(靜脈或皮下)或經(jīng)鼻給藥的藥物組合物，片劑或糖丸、舌下片劑、膠囊劑、錠劑、栓劑、霜?jiǎng)?、軟膏劑、皮膚用凝膠劑、注射的制劑和可飲用的混懸液。
可用的劑量可以根據(jù)疾病的類型和程度、給藥途徑以及病人的年齡和體重而變化。劑量從1-500mg/日不等，可以分一次或多次給藥。
具體的實(shí)施方式用下列實(shí)施例說明本發(fā)明在下列實(shí)驗(yàn)條件下測定X-射線粉末衍射光譜-PANalytical X’Pert Pro衍射計(jì)，X’Celerator檢測器，-電壓45kV，強(qiáng)度40mA，-固定樣品θ-θ，-Kβ(Ni)濾光器，-入射光束和衍射束Soller狹縫0.04rad，-發(fā)散狹縫定角1/8°，-掩模10mm，-抗散射狹縫1/4°，-測定模式以0.017°的增量連續(xù)從3°到30°，
-每步測定時(shí)間19.7s，-總時(shí)間4min 32s，-測定速度0.108°/s，-測定溫度環(huán)境溫度實(shí)施例1α晶型的3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基雙環(huán)[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-3-苯并氮雜_-2-酮鹽酸鹽將5.5kg的3-[2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基]-7，8-二甲氧基-1，3-二氫-2H-3-苯并氮雜_-2-酮、27.5L的乙醇和550g的披鈀炭裝入高壓釜中，先用氮、然后用氫吹洗后，加熱至55℃并于此溫度、在5巴壓力下氫化，直到吸收了理論量的氫。
返回至環(huán)境溫度，釋放高壓釜中的壓力。
然后加入4kg的(7S)-3，4-二甲氧基雙環(huán)[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]-N-甲基甲氨鹽酸鹽、11L乙醇、5.5L水和1kg披鈀炭。
先用氮、然后用氫吹洗，加熱至85℃并于此溫度、在30巴的壓力下氫化，直到吸收了理論量的氫。
返回至環(huán)境溫度并排空高壓釜，過濾反應(yīng)混合物，然后蒸餾除去溶劑，通過從甲苯/1-甲基-2-吡咯烷酮混合物中結(jié)晶分離伊伐布雷定鹽酸鹽。
由此以85％的收率和高于99％的化學(xué)純度得到伊伐布雷定鹽酸鹽。
X-射線粉末衍射圖通過對(duì)比下表中的射線給出α晶形伊伐布雷定鹽酸鹽X-射線粉末衍射圖(衍射角)


實(shí)施例2藥物組合物每片含5mg的伊伐布雷定堿的1000片藥物的配方如下實(shí)施例1的化合物 5.39g玉米淀粉 20g無水膠體二氧化硅 0.2g甘露醇63.91gPVP 10g硬脂酸鎂 0.5g。
權(quán)利要求
1.合成式(I)伊伐布雷定或3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基雙環(huán)[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]-甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-3-苯并氮雜_-2-酮、其與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽及其水合物的方法，所述式(I)如下 其特征在于使式(V)化合物 其中R1和R2可以相同或不同，分別代表直鏈或支鏈(C1-C8)烷氧基，或與它們所連接的碳原子一起形成1，3-二氧六環(huán)、1，3-二氧戊環(huán)或1，3-二氧庚環(huán)，經(jīng)催化氫化反應(yīng)得到式(VI)化合物 其中R1和R2如上定義，該化合物在氫和催化劑的存在下，與式(VII)化合物反應(yīng)， 其中HX代表藥學(xué)上可接受的酸，在過濾除去催化劑并分離后，直接得到伊伐布雷定與酸HX的加成鹽，當(dāng)需要得到游離的伊伐布雷定時(shí)，任選使該化合物經(jīng)歷堿的作用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的合成方法，其中用于式(V)化合物的氫化反應(yīng)的催化劑是披鈀炭。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的合成方法，其中在式(V)化合物氫化反應(yīng)期間氫的壓力是1-220巴。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的合成方法，其中式(V)化合物的氫化反應(yīng)溫度是20-100℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的合成方法，其中式(V)化合物的氫化反應(yīng)溫度是40-80℃。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的合成方法，其中不分離式(VI)的中間體化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的合成方法，其中用于式(VI)化合物和式(VII)化合物之間反應(yīng)的催化劑是披鈀炭。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的合成方法，其中在式(VI)化合物和(VII)化合物的反應(yīng)期間的氫壓力是1-220巴。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的合成方法，其中式(VI)化合物和式(VII)化合物之間反應(yīng)的溫度是30-120℃。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的合成方法，其中式(VI)化合物和式(VII)化合物之間反應(yīng)的溫度是40-100℃。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的合成方法，其中使用式(Va)化合物和式(VIa)化合物，式(V)化合物和式(VI)化合物的特例，其中的R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成1，3-二氧六環(huán)、1，3-二氧戊環(huán)或1，3-二氧庚環(huán)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的合成方法，其中使用式(VIIa)中間體，其中的HX代表鹽酸的式(VII)化合物的特例，從而產(chǎn)生伊伐布雷定鹽酸鹽。
13.式(Va)化合物 其中R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成1，3-二氧六環(huán)、1，3-二氧戊環(huán)或1，3-二氧庚環(huán)。
14.式(VI)化合物
其中R1和R2可以相同或不同，分別代表直鏈或支鏈(C1-C8)烷氧基，或與它們所連接的碳原子一起形成1，3-二氧六環(huán)、1，3-二氧戊環(huán)或1，3-二氧庚環(huán)。
15.α晶形的式(Ia)伊伐布雷定鹽酸鹽
其特征在于用PANalytical X’Pert Pro衍射計(jì)與X’Celerator檢測器測定下列粉末X-射線衍射圖譜，以射線位置(Bragg’s角度2θ，用度表示)、射線高度(以計(jì)數(shù)表示)、射線面積(以計(jì)數(shù)×度表示)、半高射線寬度(“FWHM”，以度數(shù)表示)和晶面距離d(以_表示)來表示。
16.藥物組合物，該藥物組合物包括作為活性組分的根據(jù)權(quán)利要求15的α晶形的伊伐布雷定鹽酸鹽與一種或多種藥學(xué)上可接受的惰性無毒載體。
17.根據(jù)權(quán)利要求15的α晶形的伊伐布雷定鹽酸鹽在生產(chǎn)用于心律減慢的藥物中的用途。
18.根據(jù)權(quán)利要求15的α晶形的伊伐布雷定鹽酸鹽在生產(chǎn)用于治療和預(yù)防各種心肌局部缺血的臨床癥狀例如心絞痛、心肌梗塞和相關(guān)的節(jié)律紊亂，以及涉及節(jié)律紊亂、特別是室上性節(jié)律紊亂的各種病理，及在治療心力衰竭的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及合成式(I)的伊伐布雷定及其與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽、其水合物的方法。本發(fā)明還涉及α晶形的伊伐布雷定鹽酸鹽和藥物。
文檔編號(hào)C07D223/16GK1683341SQ200510051779
公開日2005年10月19日 申請(qǐng)日期2005年2月18日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月13日
發(fā)明者J-M·勒爾斯蒂夫, J-P·勒庫夫, J-C·蘇維, D·布里戈, S·霍瓦特, M-N·奧古斯特, G·達(dá)米安 申請(qǐng)人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室