專利名稱：由氰基胍連接組成的雜環(huán)化合物及其醫(yī)藥應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由氰基胍連接組成的雜環(huán)化合物，或它們的光學(xué)異構(gòu)體，或它們的非對(duì)映異構(gòu)體混合物，其制備方法，含它們的藥用組合物以及作為鈣增敏劑和心臟保護(hù)作用的鉀通道開(kāi)放劑用于制備治療和/或預(yù)防冠心病、心肌缺血、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、肺動(dòng)脈高血壓、風(fēng)濕性心瓣膜病、擴(kuò)張型心肌病等各種心臟病發(fā)展過(guò)程中的急性或慢性心臟功能衰竭；以及糖尿病、腎炎、內(nèi)毒素與農(nóng)用化學(xué)品或其它化學(xué)物質(zhì)中毒引起的急性或慢性心力衰竭的藥物的用途。
背景技術(shù)：
急性和慢性心臟功能衰竭已成為嚴(yán)重危害人類健康的高死亡率疾病之一。它是冠心病、心肌缺血、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、肺動(dòng)脈高血壓、風(fēng)濕性心瓣膜病、擴(kuò)張型心肌病等各種心臟病發(fā)展到中末期階段的常見(jiàn)癥狀。此外，心衰也是其它許多嚴(yán)重疾病如糖尿病、腎炎、內(nèi)毒素與農(nóng)藥中毒的并發(fā)癥。美國(guó)有2-3百萬(wàn)心力衰竭患者，每年因心衰死亡人數(shù)約20萬(wàn)，每年新增病例40萬(wàn)。65歲以上人群中，心力衰竭位居住院原因的首位，因此而支付的治療費(fèi)用每年超過(guò)100億美元。在2000-2001年亞洲心血管病國(guó)際合作研究(InterASIA)中，中國(guó)心血管健康多中心合作研究結(jié)果顯示，中國(guó)有心力衰竭患者400萬(wàn)，其中城市為1.1％、農(nóng)村為0.8％；中國(guó)心力衰竭患病率為0.9％，其中男性為0.7％，女性為1.0％，同時(shí)隨著年齡增長(zhǎng)，心力衰竭患病率顯著上升。許多慢性心功能衰竭的病人都有急性失代償?shù)慕?jīng)歷，在這種情況下，病人必須在醫(yī)院接受緊急救治以緩解病情。
心臟收縮與舒張功能不全是心力衰竭的特征之一，心臟收縮功能不良，心輸出量降低，不能輸出足夠的血液滿足機(jī)體組織代謝的需要。若以左心室EF＞45％作為收縮功能正常的標(biāo)準(zhǔn)，則舒張性心力衰竭(DHF)占心力衰竭患者的三分之一。因此，心衰的臨床治療中往往使用增強(qiáng)心肌收縮力的藥物，即正性肌力藥物。目前臨床應(yīng)用的正性肌力藥物包括腎上腺素β1受體激動(dòng)劑(如多巴酚丁胺)和磷酸二酯酶III(PDE III)抑制劑，常用的PDE III抑制劑有米力農(nóng)、依諾昔酮和維司力農(nóng)等，它們通過(guò)提高心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度而達(dá)到增強(qiáng)心肌收縮力的作用，但有時(shí)會(huì)導(dǎo)致心律失常等嚴(yán)重副作用。因此，上述正性肌力藥物常用于急性心衰救治時(shí)通過(guò)靜脈輸注短期或間斷性使用，是安全、有效的。然而長(zhǎng)期口服用藥，往往會(huì)因心律失常等嚴(yán)重副作用導(dǎo)致死亡率高于安慰劑，致使這類藥物的臨床應(yīng)用受到限制。另一類新開(kāi)發(fā)的正性肌力藥物是鈣增敏劑，包括匹莫苯和左西孟旦，其作用機(jī)制是通過(guò)增強(qiáng)肌鈣蛋白對(duì)Ca2+的敏感性提高心肌收縮力。但這類藥物未能將鈣增敏和PDE III抑制這兩種導(dǎo)致正性肌力的藥理作用完全分離，即具有鈣增敏活性的化合物同時(shí)也有PDE III抑制活性，因此，長(zhǎng)期使用還是受到限制。文獻(xiàn)Heart，1996，76223-231報(bào)道，在一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，匹莫苯24周用藥可提高心衰患者的運(yùn)動(dòng)能力，但存在不顯著的增加死亡率的趨勢(shì)。
左西孟旦屬于新型鈣增敏劑，具有鈣增敏和KATP通道開(kāi)放雙重作用機(jī)制，同時(shí)體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)也有PDE III抑制活性，表現(xiàn)為增強(qiáng)心肌收縮力和舒張血管雙重作用。左西孟旦靜脈注射劑用于治療有明顯惡化癥狀的心力衰竭病人(失代償型心衰)。治療劑量下，該藥通過(guò)增強(qiáng)肌鈣蛋白對(duì)Ca2+的敏感性提高心肌收縮力，但不增加心肌耗氧量；其正性肌力作用是Ca2+濃度依賴性的，但不參與調(diào)節(jié)膜去極化有關(guān)的Ca2+內(nèi)流、不影響心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，不會(huì)引起心肌舒張期鈣超負(fù)荷致使舒張作用延長(zhǎng)、左心室舒張期延長(zhǎng)、耗能增加，因此沒(méi)有腎上腺素能強(qiáng)心藥物(如多巴酚丁胺)的常見(jiàn)副作用。雖然左西孟旦也有PDE III抑制作用，但臨床試驗(yàn)結(jié)果卻不同于其它鈣增敏劑(如匹莫苯)與PDE III抑制劑(如米力農(nóng))，迄今尚未發(fā)現(xiàn)心律失常事件。申請(qǐng)人認(rèn)為左西孟旦令滿意的臨床試驗(yàn)結(jié)果與其另一項(xiàng)藥理作用，即通過(guò)激活血管平滑肌的KATP通道作用來(lái)舒張血管這一藥理特征密切相關(guān)。但遺憾的是左西孟旦的物理化學(xué)性質(zhì)不理想，水溶性差，在水溶液特別是堿性水溶液中穩(wěn)定性差，制劑的穩(wěn)定性也不理想，J.Pharm.Biomed.Anal.，2003，31(1)125-31報(bào)道了左西孟旦在乙醇溶液中發(fā)生二聚，生成OR-1746的化合物。為研發(fā)既保留左西孟旦優(yōu)良藥理活性，又能克服其理化性質(zhì)缺陷的新活性化合物，申請(qǐng)人深入分析了左西孟旦分子結(jié)構(gòu)與藥理作用之間的關(guān)系，左西孟旦分子結(jié)構(gòu)為(R)-(-)-2-[4-(4甲基-6-氧代-14，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基亞肼基]丙二氰，發(fā)現(xiàn)手性噠嗪酮是其產(chǎn)生正性肌力作用的主要藥效基團(tuán)，而丙二氰亞肼基則是該藥物具有KATP通道開(kāi)放作用的主要結(jié)構(gòu)單元。因此，通過(guò)氰基胍將噠嗪酮、1，3，4-噻二嗪酮和吡唑酮等產(chǎn)生正性肌力作用的藥效團(tuán)與苯并吡喃等具有KATP通道開(kāi)放作用的藥效團(tuán)連接形成新穎雜環(huán)化合物，同時(shí)在分子中苯并吡喃環(huán)的6位引入能使活性化合物具有心臟選擇性的取代基?；诖怂悸吩O(shè)計(jì)合成的化合物，既能產(chǎn)生正性肌力作用，又具有舒張冠狀動(dòng)脈、降低肺毛細(xì)血管阻力、保護(hù)缺血心肌和促進(jìn)缺血再灌注后受損傷心肌功能恢復(fù)等心臟保護(hù)作用，同時(shí)化合物有優(yōu)良的物理化學(xué)性質(zhì)。
氰基胍是一個(gè)產(chǎn)生KATP通道開(kāi)放作用的藥效團(tuán)，吡那地爾是氰基胍類KATP通道開(kāi)放劑，臨床用于抗高血壓，文獻(xiàn)J.Med.Chem.，1994，371983報(bào)道了其構(gòu)類似物具有更高的KATP通道開(kāi)放活性。文獻(xiàn)J.Med.Chem.，1993，363971-3974；J.Med.Chem.，1995，381966-1973；J.Med.Chem.，1995，383236-3245；J.Med.Chem.，1996，39304-313；J.Med.Chem.，1997，4024-34報(bào)道苯并吡喃氰基胍類化合物通過(guò)激活KATP通道具有抗心肌缺血等心臟保護(hù)作用，以及專利EP401,010公開(kāi)了苯并吡喃氰基胍類化合物作為鉀通道開(kāi)放劑的用途。文獻(xiàn)J.Med.Chem.，1999，423711-3717進(jìn)一步報(bào)道在苯并吡喃氰基胍分子中苯并吡喃環(huán)的6位引入磺酰胺基能使化合物的心臟選擇性明顯增強(qiáng)，上述文獻(xiàn)報(bào)道的或?qū)＠_(kāi)的化合物中氰基胍所連苯環(huán)4位為鹵素等取代基。專利WO00/21957、EP 895994(1999)、EP 905131(1999)、EP 861836(1998)、EP 860440(1998)、EP 857724(1998)等公開(kāi)了含磺酰胺基、或磺酰基等結(jié)構(gòu)單元的苯并吡喃類KATP通道開(kāi)放劑。專利EP 450,415(1991)、US 5,061,813(1991)、US 5,563,170(1996)公開(kāi)了取代的氰基亞胺苯并吡喃類化合物具有KATP通道開(kāi)放作用。文獻(xiàn)Bioorg.Med.Chem.Lett.，1997，7437；Chem.Pharm.Bull.，1998，46(2)602-609；Chem.Pharm.Bull.，2000，48(4)490-495報(bào)道苯并吡喃4位通過(guò)醚氧鍵或氨基與手性噠嗪酮結(jié)構(gòu)單元結(jié)合所形成的化合物具有KATP通道開(kāi)放活性，同時(shí)能克服以往KATP通道開(kāi)放劑的一些局限，初始降壓作用較緩慢、能延長(zhǎng)降壓作用期。專利EP 0208518(1987)公開(kāi)了6-(4-胍基或氰基胍取代)苯基噠嗪酮類化合物具有正性肌力和擴(kuò)張血管作用。專利GB 2228004(1990)、EP0383449公開(kāi)了6-(4-丙二氰亞肼基取代)苯基噠嗪酮或1，3，4-噻二嗪酮類化合物具有鈣增敏活性和正性肌力作用，其中包括左西孟旦的消旋體Simendan。EP0294647、US 4916128(1990)和US 4933336(1990)等專利公開(kāi)了含1，3，4-噻二嗪酮類藥效團(tuán)的化合物具有正性肌力作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是尋找并開(kāi)發(fā)能選擇性作用于心臟、具有鈣增敏和KATP通道開(kāi)放雙重作用機(jī)制、及優(yōu)良的物理化學(xué)性質(zhì)的新型雜環(huán)化合物；此類化合物既能產(chǎn)生正性肌力作用，又具有舒張冠狀動(dòng)脈、降低肺毛細(xì)血管阻力、保護(hù)缺血心肌和促進(jìn)缺血再灌注后受損傷心肌功能恢復(fù)等心臟保護(hù)作用；用于治療和/或預(yù)防冠心病、心肌缺血、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、肺動(dòng)脈高血壓、風(fēng)濕性心瓣膜病、擴(kuò)張型心肌病等各種心臟病發(fā)展過(guò)程中的急性或慢性心臟功能衰竭；以及糖尿病、腎炎、內(nèi)毒素與農(nóng)用化學(xué)品或其它化學(xué)物質(zhì)中毒引起的急性或慢性心衰。單獨(dú)使用或與β受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素II受體拮抗劑、鈣拮抗劑、鉀通道開(kāi)放劑等其它心血管藥物聯(lián)合用藥用于治療和/或預(yù)防冠心病、心肌缺血、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、肺動(dòng)脈高血壓、風(fēng)濕性心瓣膜病、擴(kuò)張型心肌病等各種心臟病；以及糖尿病、腎炎、內(nèi)毒素與農(nóng)用化學(xué)品或其它化學(xué)物質(zhì)中毒引起的休克等嚴(yán)重疾病。
申請(qǐng)人通過(guò)氰基胍將噠嗪酮、1，3，4-噻二嗪酮和吡唑酮等產(chǎn)生正性肌力作用的藥效團(tuán)與苯并吡喃等具有KATP通道開(kāi)放作用的藥效團(tuán)連接形成新穎雜環(huán)化合物，同時(shí)在分子結(jié)構(gòu)中苯并吡喃環(huán)的6位引入能使活性化合物具有心臟選擇性的取代基。合成了一系列由氰基胍連接組成的新型雜環(huán)化合物，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)下面通式I所表示的化合物具有心臟保護(hù)作用。
因此，本發(fā)明第一個(gè)方面涉及式I化合物或其可藥用鹽 其中R1、R2相同或不同，各自獨(dú)立地是甲基，甲氧基甲基，縮醛二甲醇。作為選擇性實(shí)施方式，R1、R2相同或不同，各自獨(dú)立地是C2～C8直鏈或支鏈烷基，C2～C8直鏈或支鏈含氧原子或氮原子烷基，C3～C8環(huán)烷基，C3～C8含氧原子或氮原子環(huán)烷基；R1、R2可以通過(guò)碳原子或氧原子或氮原子連接形成C3～C8環(huán)烷基，或C3～C8含氧原子或氮原子環(huán)烷基。所述的烷基或環(huán)烷基未被取代，或被選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代C1～C3直鏈烷基，C3～C6環(huán)烷基，C3～C6含氧原子或氮原子環(huán)烷基；R3是氫、鹵素、硝基、三氟甲基、五氟乙基、乙?；⑷阴；?、磺?；?包括烷基或芳香烷基磺酰基，如甲磺酰基或芐基磺?；?、磺酰胺基(其中氨基未被取代，或被選自下面的一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)所取代甲基，C2～C8直鏈或支鏈烷基，C2～C8直鏈或支鏈含氧原子或氮原子烷基，C3～C8環(huán)烷基，C3～C8含氧原子或氮原子環(huán)烷基，末端含有一個(gè)C5～C7飽和雜環(huán)的直鏈或支鏈烷基)、羧酸酰胺基(其中氨基未被取代，或被選自下面的一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)所取代甲基，C2～C8直鏈或支鏈烷基，C2～C8直鏈或支鏈含氧原子或氮原子烷基，C3～C8環(huán)烷基，C3～C8含氧原子或氮原子環(huán)烷基，末端含有一個(gè)C5～C7飽和雜環(huán)的直鏈或支鏈烷基)、羧酸酯基(其酯基COOR′中的取代基R′為甲基，C2～C8直鏈或支鏈烷基，C2～C8直鏈或支鏈含氧原子或氮原子烷基，C3～C8環(huán)烷基，C3～C8含氧原子或氮原子環(huán)烷基，末端含有一個(gè)C5～C7飽和雜環(huán)的直鏈或支鏈烷基)；Het是指選自下列噠嗪酮、1，3，4-噻二嗪酮和吡唑酮的任意一個(gè)雜環(huán)結(jié)構(gòu)單元 R4是氫、甲基、乙基、羥甲基、甲氧基甲基、三氟甲基、鹵素等。
所述的直鏈或支鏈含氧或氮原子烷基是指此類烷基的末端含有羥基、或O-甲基、或N-甲基、或N，N-二甲基、或N，N-二乙基等取代基，或烷基的直鏈或支鏈中的一個(gè)亞甲基(CH2)被氧原子或氮原子所取代；所述的含氧原子或氮原子環(huán)烷基是指環(huán)系中含有一個(gè)氮原子或氧原子，或同時(shí)含有兩個(gè)氮原子、或一個(gè)氮原子和氧原子等C5～C10飽和環(huán)烷基，如哌嗪、N-甲基哌嗪、N-(2-羥基乙基)哌嗪、嗎啉等；所述的C5～C7飽和雜環(huán)是指哌嗪、N-甲基哌嗪、N-(2-羥基乙基)哌嗪、嗎啉等。
本發(fā)明中的術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、溴、碘。
本發(fā)明的第二個(gè)方面涉及上述式I化合物的光學(xué)異構(gòu)體，或它們的非對(duì)映異構(gòu)體混合物。式I化合物的光學(xué)異構(gòu)體是指分子結(jié)構(gòu)中苯并吡喃環(huán)的C3、C4，以及噠嗪酮、或1，3，4-噻二嗪酮、或吡唑酮等雜環(huán)結(jié)構(gòu)單元中取代基R4所處的碳原子等三個(gè)手性中心的立體構(gòu)型確定。式I化合物的非對(duì)映異構(gòu)體混合物是指分子中苯并吡喃環(huán)的C3、C4的立體構(gòu)型確定，而雜環(huán)結(jié)構(gòu)單元中取代基R4所處的碳原子立體構(gòu)型不確定；或雜環(huán)結(jié)構(gòu)單元中取代基R4所處的碳原子立體構(gòu)型確定，但苯并吡喃環(huán)的C3、C4立體構(gòu)型不確定。
本發(fā)明的第三個(gè)方面涉及制備上述式I化合物的方法。其中包括4-氨基-3-羥基-6-取代苯并吡喃中間體的合成；6-(4-氨基苯基)-5-取代噠嗪酮、5-(4-氨基苯基)-6-取代-1，3，4-噻二嗪酮和3-(4-氨基苯基)-4-取代吡唑酮等雜環(huán)中間體的合成；將這三類雜環(huán)中間體苯環(huán)上的氨基轉(zhuǎn)化為硫代異氰酸酯，并以此為原料構(gòu)建氰基胍連接分子將6-取代苯并吡喃氨基醇與取代噠嗪酮、1，3，4-噻二嗪酮和吡唑酮等雜環(huán)結(jié)構(gòu)單元結(jié)合組成式I目標(biāo)化合物等步驟。
本發(fā)明的第四個(gè)方面涉及上述式I化合物的光學(xué)異構(gòu)體、或它們的非對(duì)映異構(gòu)體混合物的制備方法。應(yīng)用手性HPLC分離技術(shù)或不對(duì)稱合成反應(yīng)或光學(xué)異構(gòu)體拆分技術(shù)分別制備6-取代苯并吡喃手性氨基醇和6-(4-氨基苯基)-5-取代噠嗪酮、5-(4-氨基苯基)-6-取代-1，3，4-噻二嗪酮和3-(4-氨基苯基)-4-取代吡唑酮等手性雜環(huán)中間體，再構(gòu)建氰基胍連接分子將這兩部分立體構(gòu)型確定的手性合成子結(jié)合形成式I化合物的光學(xué)異構(gòu)體。類似地，通過(guò)氰基胍連接分子將6-取代苯并吡喃手性氨基醇與非光學(xué)活性的6-(4-氨基苯基)-5-取代噠嗪酮、或5-(4-氨基苯基)-6-取代-1，3，4-噻二嗪酮、或3-(4-氨基苯基)-4-取代吡唑酮等雜環(huán)中間體、或?qū)⒎枪鈱W(xué)活性的6-取代苯并吡喃氨基醇與6-(4-氨基苯基)-5-取代噠嗪酮、或5-(4-氨基苯基)-6-取代-1，3，4-噻二嗪酮、或3-(4-氨基苯基)-4-取代吡唑酮等手性雜環(huán)中間體結(jié)合則形成式I化合物的非對(duì)映異構(gòu)體混合物。應(yīng)用HPLC技術(shù)分離式I化合物的非對(duì)映異構(gòu)體混合物可制備其相應(yīng)的光學(xué)異構(gòu)體。
本發(fā)明第五個(gè)方面涉及藥物組合物，其中包括至少一種式I化合物、或其光學(xué)異構(gòu)體、或其非對(duì)映異構(gòu)體混合物、或它們可藥用鹽以及藥用載體或賦形劑。
本發(fā)明第六個(gè)方面涉及至少一種式I化合物、或其光學(xué)異構(gòu)體、或其非對(duì)映異構(gòu)體混合物、或它們可藥用鹽用于制備治療和/或預(yù)防急性和慢性心功能衰竭等病癥的藥物的用途。其中包括用于制備治療和/或預(yù)防冠心病、心肌缺血、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、肺動(dòng)脈高血壓、風(fēng)濕性心瓣膜病、擴(kuò)張型心肌病等各種心臟病發(fā)展過(guò)程中的急性或慢性心臟功能衰竭；以及糖尿病、腎炎、內(nèi)毒素與農(nóng)用化學(xué)品或其它化學(xué)物質(zhì)中毒引起的急性或慢性心衰的藥物的用途。
本發(fā)明第七個(gè)方面涉及至少一種式I化合物、或其光學(xué)異構(gòu)體、或其非對(duì)映異構(gòu)體混合物、或它們可藥用鹽單獨(dú)使用或與其它心血管藥物(包括β受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、鈣拮抗劑、鉀通道開(kāi)放劑等)聯(lián)合使用，用于制備治療和/或預(yù)防冠心病、心肌缺血、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、肺動(dòng)脈高血壓、風(fēng)濕性心瓣膜病、擴(kuò)張型心肌病等各種心臟??；以及糖尿病、腎炎、內(nèi)毒素與農(nóng)用化學(xué)品或其它化學(xué)物質(zhì)中毒引起的休克等嚴(yán)重疾病的藥物的用途。
本發(fā)明還涉及治療和/或預(yù)防冠心病、心肌缺血、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、肺動(dòng)脈高血壓、風(fēng)濕性心瓣膜病、擴(kuò)張型心肌病等各種心臟病發(fā)展過(guò)程中的急性或慢性心臟功能衰竭；以及糖尿病、腎炎、內(nèi)毒素與農(nóng)用化學(xué)品或其它化學(xué)物質(zhì)中毒引起的急性或慢性心衰等病癥的方法，包括給予有此需要的患者治療有效劑量的式I化合物、或其光學(xué)異構(gòu)體、或其非對(duì)映異構(gòu)體混合物、或它們可藥用鹽。以及有效劑量的式I化合物、或其光學(xué)異構(gòu)體、或其非對(duì)映異構(gòu)體混合物、或它們可藥用鹽單獨(dú)使用或與其它心血管藥物(包括β受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、鈣拮抗劑、鉀通道開(kāi)放劑等)聯(lián)合使用，治療和/或預(yù)防冠心病、心肌缺血、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、肺動(dòng)脈高血壓、風(fēng)濕性心瓣膜病、擴(kuò)張型心肌病等各種心臟?。灰约疤悄虿?、腎炎、內(nèi)毒素與農(nóng)用化學(xué)品或其它化學(xué)物質(zhì)中毒引起的休克等嚴(yán)重疾病的方法。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，本發(fā)明化合物為具有下式I的化合物、或其光學(xué)異構(gòu)體、或其非對(duì)映異構(gòu)體混合物、或它們可藥用鹽
其中R1、R2相同或不同，各自獨(dú)立地是甲基，甲氧基甲基，縮醛二甲醇。作為選擇性實(shí)施方式，R1、R2相同或不同，各自獨(dú)立地是C2～C8直鏈或支鏈烷基，C2～C8直鏈或支鏈含氧原子或氮原子烷基，C3～C8環(huán)烷基，C3～C8含氧原子或氮原子環(huán)烷基；R1、R2可以通過(guò)碳原子或氧原子或氮原子連接形成C3～C8環(huán)烷基，或C3～C8含氧原子或氮原子環(huán)烷基。所述的烷基或環(huán)烷基未被取代，或被選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代C1～C3直鏈烷基，C3～C6環(huán)烷基，C3～C6含氧原子或氮原子環(huán)烷基；R3是氫、鹵素、硝基、三氟甲基、五氟乙基、乙?；?、三氟乙?；?、磺?；?包括烷基或芳香烷基磺酰基，如甲磺酰基或芐基磺?；?、磺酰胺基(其中氨基未被取代，或被選自下面的一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)所取代甲基，C2～C8直鏈或支鏈烷基，C2～C8直鏈或支鏈含氧原子或氮原子烷基，C3～C8環(huán)烷基，C3～C8含氧原子或氮原子環(huán)烷基，末端含有一個(gè)C5～C7飽和雜環(huán)的直鏈或支鏈烷基)、羧酸酰胺基(其中氨基未被取代，或被選自下面的一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)所取代甲基，C2～C8直鏈或支鏈烷基，C2～C8直鏈或支鏈含氧原子或氮原子烷基，C3～C8環(huán)烷基，C3～C8含氧原子或氮原子環(huán)烷基，末端含有一個(gè)C5～C7飽和雜環(huán)的直鏈或支鏈烷基)、羧酸酯基(其酯基COOR′中的取代基R′為甲基，C2～C8直鏈或支鏈烷基，C2～C8直鏈或支鏈含氧原子或氮原子烷基，C3～C8環(huán)烷基，C3～C8含氧原子或氮原子環(huán)烷基，末端含有一個(gè)C5～C7飽和雜環(huán)的直鏈或支鏈烷基)；
Het是指選自下列噠嗪酮、1，3，4-噻二嗪酮和吡唑酮的任意一個(gè)雜環(huán)結(jié)構(gòu)單元 R4是氫、甲基、乙基、羥甲基、甲氧基甲基、三氟甲基、鹵素等；所述的直鏈或支鏈含氧或氮原子烷基是指此類烷基的末端含有羥基、或O-甲基、或N-甲基、或N，N-二甲基、或N，N-二乙基等取代基，或烷基的直鏈或支鏈中的一個(gè)亞甲基(CH2)被氧原子或氮原子所取代；所述的含氧原子或氮原子環(huán)烷基是指環(huán)系中含有一個(gè)氮原子或氧原子，或同時(shí)含有兩個(gè)氮原子、或一個(gè)氮原子和氧原子等C5～C10飽和環(huán)烷基，如哌嗪、N-甲基哌嗪、N-(2-羥基乙基)哌嗪、嗎啉等；所述的C5～C7飽和雜環(huán)是指哌嗪、N-甲基哌嗪、N-(2-羥基乙基)哌嗪、嗎啉等；本發(fā)明中的術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、溴、碘。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明式I化合物、或其光學(xué)異構(gòu)體、或其非對(duì)映異構(gòu)體混合物、或它們可藥用鹽優(yōu)選下面的化合物(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙?；?3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍的合成(3R，4S，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙?；?3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-[(N，N-二異丁基氨基)磺?；鵠-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3R，4S，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-[(N，N-二異丁基氨基)磺酰基]-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍
(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基]磺?；鶀-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3R，4S，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N ″-{6-{[N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基]磺?；鶀-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(2-羥基乙基)-N-甲基氨基]磺?；鶀-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-[(N-甲基哌嗪)磺?；鵠-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(3-嗎啉丙基)氨基]磺?；鶀-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-[6-(磺酰胺基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基]胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3R，4S，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-雙(甲氧基甲基)-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，4′S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍
(3R，4S，4′S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，4′S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙?；?3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3R，4S，4′S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙?；?3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，4′S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-[(N，N-二異丁基氨基)磺?；鵠-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3R，4S，4′S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-[(N，N-二異丁基氨基)磺?；鵠-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3R，4S，4′S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(3-嗎啉丙基)氨基]磺?；鶀-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3S，4R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3R，4S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氫-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3R，4S，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氫-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″(6-乙?；?3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氫-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-[(N，N-二異丁基氨基)磺?；鵠-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3S，4R，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氫-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基]磺?；鶀-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3S，4R，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氫-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(2-羥基乙基)-N-甲基氨基]磺?；鶀-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3S，4R，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氫-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3R，4S，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氫-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氫-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-雙(甲氧基甲基)-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，6′S)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氫-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，6′S)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氫-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙?；?3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氫吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氫吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-[(N，N-二異丁基氨基)磺?；鵠-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍
(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氫吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基]磺?；鶀-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氫吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(2-羥基乙基)-N-甲基氨基]磺?；鶀-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氫吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氫吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙?；?3，4-二氫-3-羥基-2，2-雙(甲氧基甲基)-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，4′S)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氫吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙?；?3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，4′S)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氫吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的化合物的可藥用鹽包括無(wú)機(jī)或有機(jī)酸鹽或有機(jī)堿鹽，其中有機(jī)酸鹽包括但不限于鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽，硫氫酸鹽，磷酸鹽，磷酸氫鹽，乙酸鹽，丁酸鹽，草酸鹽，三甲基乙酸鹽，乙二酸鹽，藻酸鹽，羥乙酸鹽，乳酸鹽，丙酮酸鹽，乙醇酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，丙二酸鹽，琥珀酸鹽，馬來(lái)酸鹽，富馬酸鹽，三氟乙酸鹽，苦味酸鹽，天冬氨酸鹽，葡萄糖酸鹽，苯甲酸鹽，水楊酸鹽，對(duì)氨基水楊酸鹽，抗壞血酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽等；有機(jī)堿鹽是利用分子中活潑氫與堿金屬、堿土金屬離子成鹽，其中包括但不限于鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、鐵鹽等。
本發(fā)明化合物及其可藥用鹽可以形成溶劑化物，例如水合物，醇合物等。本發(fā)明的化合物及其可藥用鹽還可以是前藥或可以在體內(nèi)代謝變化后釋放出活性成分的形式，如利用化合物分子中苯并吡喃6位乙?；?、或磺酰胺基或羧酸酰胺中的氨基取代基、或羧酸酯部分的取代基制備在體內(nèi)代謝變化后釋放出活性成分的前藥。選擇和制備適當(dāng)?shù)那八幯苌锸潜绢I(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的式I化合物、或其光學(xué)異構(gòu)體、或其非對(duì)映異構(gòu)體混合物、或它們的可藥用鹽可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法合成。
具體來(lái)說(shuō)，通式I化合物主要由6-取代苯并吡喃結(jié)構(gòu)單元、與苯基相連的雜環(huán)結(jié)構(gòu)單元、以及氰基胍連接分子等三部分組成。因此，本發(fā)明的式I化合物的制備方法，包括4-氨基-3-羥基-6-取代苯并吡喃氮基醇中間體的合成；6-(4-氨基苯基)-5-取代噠嗪酮、5-(4-氨基苯基)-6-取代-1，3，4-噻二嗪酮和3-(4-氨基苯基)-4-取代吡唑酮等雜環(huán)中間體的合成；將這三類雜環(huán)中間體苯環(huán)上的氨基轉(zhuǎn)化為硫代異氰酸酯，并以此為原料構(gòu)建氰基胍連接分子將6-取代苯并吡喃氨基醇與取代噠嗪酮、1，3，4-噻二嗪酮和吡唑酮等雜環(huán)結(jié)構(gòu)單元結(jié)合組成目標(biāo)化合物等步驟。
應(yīng)用手性HPLC分離技術(shù)或不對(duì)稱合成反應(yīng)或光學(xué)異構(gòu)體拆分技術(shù)等技術(shù)分別制備6-取代苯并吡喃手性氨基醇和6-(4-氨基苯基)-5-取代噠嗪酮、5-(4-氨基苯基)-6-取代-1，3，4-噻二嗪酮和3-(4-氨基苯基)-4-取代吡唑酮等手性雜環(huán)中間體，再構(gòu)建氰基胍連接分子將這兩部分立體構(gòu)型確定的手性合成子結(jié)合形成式I化合物的光學(xué)異構(gòu)體。類似地，通過(guò)氰基胍連接分子將6-取代苯并吡喃手性氨基醇與非光學(xué)活性的6-(4-氨基苯基)-5-取代噠嗪酮、或5-(4-氨基苯基)-6-取代-1，3，4-噻二嗪酮、或3-(4-氨基苯基)-4-取代吡唑酮等雜環(huán)中間體、或?qū)⒎枪鈱W(xué)活性的6-取代苯并吡喃氨基醇與6-(4-氨基苯基)-5-取代噠嗪酮、或5-(4-氨基苯基)-6-取代-1，3，4-噻二嗪酮、或3-(4-氨基苯基)-4-取代吡唑酮等手性雜環(huán)中間體結(jié)合則形成式I化合物的非對(duì)映異構(gòu)體混合物。應(yīng)用HPLC技術(shù)分離式I化合物的非對(duì)映異構(gòu)體混合物可制備其相應(yīng)的光學(xué)異構(gòu)體。
更具體地，可以采用下列合成步驟制備本發(fā)明的式I化合物、或其光學(xué)異構(gòu)體、或其非對(duì)映異構(gòu)體混合物、或它們的可藥用鹽
1、6-取代苯并吡喃氨基醇及其光學(xué)活性化合物(1-3)的合成以對(duì)位取代的苯酚衍生物為起始原料合成6-取代苯并吡喃氨基醇包括多步合成反應(yīng)，涉及6-取代苯并吡喃母環(huán)(1-1)和6-取代苯并吡喃環(huán)氧化物(1-2)兩個(gè)關(guān)鍵中間體，這兩個(gè)中間體有多種合成方法。文獻(xiàn)J.Chem.Soc.，Perkin I，1972，779報(bào)道由對(duì)位取代苯酚乙酰酯經(jīng)Fries重排、與丙酮縮合成環(huán)、還原羰基為羥基、脫水形成6-取代苯并吡喃母環(huán)。專利WO98/06713公開(kāi)了一種制備2H-1-苯并吡喃的合成方法。文獻(xiàn)Chem.Pharm.Bull.，1963，111042-1049；Tetrahedron Lett.，1969，1369-1370；Aust.J.Chem.，1971，242347-2354報(bào)道由對(duì)位取代苯酚與3-氯-3-甲基丁炔成醚，所形成的1，1-二甲基丙炔芳香醚經(jīng)Claisen熱重排合成6-取代苯并吡喃母環(huán)。專利US 5,463,059、EP 600,617公開(kāi)了在銅離子催化條件下由廉價(jià)易得的2-甲基-3-丁炔-2-醇制備1，1-二甲基丙炔芳香醚的方法；文獻(xiàn)Tetrahedron Lett.，1994，6405-6408；Synthesis，1995701-711等進(jìn)一步報(bào)道了此類方法。申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)使用微波加熱技術(shù)能顯著提高1，1-二甲基丙炔芳香醚經(jīng)Claisen熱重排生成6-取代苯并吡喃母環(huán)的產(chǎn)率，縮短反應(yīng)時(shí)間。因此，本發(fā)明中采用合成路線1所示的方法制備6-取代苯并吡喃母環(huán)(1-1)。
EWG XOH，Cl (1-1)氰基、乙?；?、三氟甲基、磺酰胺基等吸電子取代基合 成路線1對(duì)位帶氰基、乙酰基、三氟甲基、磺酰胺基、N-取代磺酰胺基等取代基的苯酚衍生物溶于無(wú)水乙腈，冰鹽浴冷卻到-5℃，氬氣保護(hù)下，與1，3-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一-7-烯(DBU)等有機(jī)強(qiáng)堿作用；另將2-甲基-3-丁炔-2-醇溶于無(wú)水乙腈，冰鹽浴冷卻到-5℃，氬氣保護(hù)下，與DBU等有機(jī)強(qiáng)堿作用后再與三氟乙酸酐反應(yīng)成酯；在CuCl2.H2O、CuI等二價(jià)或一價(jià)銅離子催化條件下、-5～0℃、氬氣保護(hù)下反應(yīng)5-10小時(shí)，制備得到1，1-二甲基丙炔芳香醚。對(duì)位為磺酰胺基、N-取代磺酰胺基等取代基的苯酚衍生物應(yīng)用上述合成方法制備1，1-二甲基丙炔芳香醚效果不理想，則改用3-氯-3-甲基丁炔，在干燥DMF、或干燥N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、或干燥丙酮溶液中，K2CO3、KI、和CuI存在條件下，氮?dú)獗Ｗo(hù)，60-65℃反應(yīng)24-48小時(shí)制備相應(yīng)的1，1-二甲基丙炔芳香醚。該中間體在DMF、N-甲基甲酰胺、DMSO、鄰二氯苯等高沸點(diǎn)極性溶劑中，經(jīng)微波(400-800W)加熱10-30分鐘環(huán)合得到6-取代-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃(1-1)。也可以采用文獻(xiàn)Chem.Pharm.Bull.，1963，111042-1049報(bào)道的Claisen熱重排環(huán)合方法，在N，N-二乙基苯胺與DMF混合溶劑中加熱到140-160℃反應(yīng)12-16小時(shí)。微波加熱環(huán)合方法明顯優(yōu)于普通的熱重排環(huán)合方法，反應(yīng)時(shí)間短、沒(méi)有副產(chǎn)物、產(chǎn)物收率幾乎定量，對(duì)于合成6-磺酰胺基、或6-(N-取代磺酰胺基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃(1-1)也有效。
上述合成中常用的對(duì)位取代的苯酚、DBU和其它結(jié)構(gòu)復(fù)雜的胺衍生物等原料和試劑購(gòu)自歐洲ACROS公司、或FLUKA公司、或美國(guó)ALDRICH公司；而不常見(jiàn)的對(duì)位為磺酰胺基、N-取代磺酰胺基等取代基的苯酚衍生物則通過(guò)合成路線2所示的方法自行合成。
合成路線2對(duì)羥基苯磺酰氯是參考文獻(xiàn)Tetrahedron Lett.，2003，1499-1501報(bào)道的方法合成的，對(duì)羥基苯磺酸鈉二水合物懸浮于干燥丙酮中，在18-冠醚-6的催化作用下與2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪(氰尿酰氯)回流反應(yīng)20-48小時(shí)，所得到的對(duì)羥基苯磺酰氯與仲胺或伯胺或NH3在室溫下反應(yīng)24小時(shí)，制備相應(yīng)的對(duì)位為N-取代磺酰胺基、磺酰胺基的苯酚衍生物。
6-取代苯并吡喃氨基醇(1-3)合成中的另一個(gè)關(guān)鍵中間體是6-取代苯并吡喃環(huán)氧化物(1-2)，應(yīng)用間氯過(guò)氧苯甲酸(m-CPBA)、雙氧水等常用氧化劑氧化6-取代-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃(1-1)制備相應(yīng)的6-取代苯并吡喃環(huán)氧化物(1-2)，進(jìn)而在NH3.H2O/乙醇溶液中與氨反應(yīng)開(kāi)環(huán)制備6-取代苯并吡喃氨基醇(1-3)，這些技術(shù)方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。
具體地，本發(fā)明所用6-取代苯并吡喃氨基醇(1-3)可按合成路線3所示的方法制備。將式(1-1)所示的6-取代-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃溶于二氯甲烷，冷卻到5℃以下，向其中滴加間氯過(guò)氧苯甲酸的二氯甲烷溶液，室溫下反應(yīng)24-48小時(shí)，得到式(1-2)表示的6-取代苯并吡喃環(huán)氧化物。式(1-2)所示的化合物溶于乙醇，室溫下向其中滴加25％-28％的濃氨水，30-45℃反應(yīng)24-48小時(shí)，制得本發(fā)明所用6-取代苯并吡喃氨基醇(1-3)。
EWG氰基、乙?；? 合成路線3三氟甲基、磺酰胺基等吸電子取代基光學(xué)活性的6-取代苯并吡喃氨基醇(1-3)是通過(guò)6-取代苯并吡喃手性環(huán)氧化合物(1-2)氨解開(kāi)環(huán)來(lái)制備。專利WO91/14694公開(kāi)了一種不對(duì)稱催化氧化前手性烯烴制備手性環(huán)氧化合物的Mn(III)金屬配位催化劑，即(S，S)或(R，R)-N，N1-雙-(3，5-二叔丁基亞水楊基)-1，2-環(huán)己二氨氯化錳(III)(Jacobsen催化劑)；文獻(xiàn)Tetrahedron Lett.，1991，325055-5058；報(bào)道應(yīng)用Jacobsen催化劑催化氧化苯并吡喃環(huán)內(nèi)前手性烯烴制備相應(yīng)的手性環(huán)氧化合物的方法。專利WO94/03271、WO95/21172公開(kāi)的Salen過(guò)渡金屬催化劑與Jacobsen催化劑類似，但配體結(jié)構(gòu)有差異。本發(fā)明所用的光學(xué)活性6-取代苯并吡喃氨基醇(1-3)通過(guò)Jacobsen催化劑催化不對(duì)稱環(huán)氧化進(jìn)而氨解開(kāi)環(huán)來(lái)制備。具體地，將6-取代苯并吡喃衍生物(1-1)溶于二氯甲烷，加入5％mol比例的(S，S)或(R，R)-Jacobsen催化劑和0.5mol的N-氧化吡啶，冷卻到0℃，向其中滴加預(yù)冷到0℃的0.05mol.L-1NaH2PO4水溶液，然后滴加13％左右的NaOCl溶液，反應(yīng)混合物在0℃攪拌反應(yīng)6-12小時(shí)，得到式(1-2)表示的6-取代苯并吡喃手性環(huán)氧化合物。式(1-2)所示的化合物溶于乙醇，室溫下向其中滴加25％-28％的濃氨水，30-45℃反應(yīng)24-48小時(shí)，制得本發(fā)明所用的光學(xué)活性6-取代苯并吡喃氨基醇(1-3)。本制備方法中所用的(S，S)或(R，R)-Jacobsen催化劑、N-氧化吡啶等手性催化劑和試劑購(gòu)自歐洲ACROS公司。而(3S，4R)-4-氨基-6-取代-3，4-二氫-2，2-雙(甲氧基甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇、或(3R，4S)-4-氨基-6-取代-3，4-二氫-2，2-雙(甲氧基甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇按文獻(xiàn)J.Med.Chem.，1996，393797-3805報(bào)道的方法合成。
2、雜環(huán)中間體及其光學(xué)活性化合物的合成2.16-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3(2H)-噠嗪酮及其光學(xué)活性化合物(2-1)的合成文獻(xiàn)J.Med.Chem.，1974，17273報(bào)道了6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3(2H)-噠嗪酮(2-1a)的合成方法。其光學(xué)活性化合物制備方法有手性HPLC分離、不對(duì)稱合成和外消旋體拆分等三種，專利EP 208,518公開(kāi)了對(duì)映異構(gòu)體(5R)-(-)-6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3(2H)-噠嗪酮(2-1b)的手性HPLC分離方法；文獻(xiàn)J.Org.Chem.，1991，561963報(bào)道以2-氯丙酸為起始原料合成(5R)-(-)-6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3(2H)-噠嗪酮(2-1b)，七步反應(yīng)總收率為12％，產(chǎn)物的光學(xué)純度達(dá)到97.2％；專利WO97/35841以含水量約3％的乙酸乙酯為溶劑，D-型酒石酸為拆分試劑，制得ee值約93％的(5R)-(-)-6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3(2H)-噠嗪酮(2-1b)，產(chǎn)率約35％；專利WO92/12135、GB 2251615A公開(kāi)了另一種拆分消旋體6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3(2H)-噠嗪酮(2-1a)制備對(duì)映異構(gòu)體的方法。申請(qǐng)人按文獻(xiàn)方法(J.Med.Chem.，1974，17273)制備本發(fā)明所用原料6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3(2H)-噠嗪酮(2-1a)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，在10mol/l NaOH水溶液/甲醇混合體系中，加熱回流水解6-(4-乙酰氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3(2H)-噠嗪酮的乙酰胺基制備6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3(2H)-噠嗪酮(2-1a)的反應(yīng)產(chǎn)率只有50％左右。而改用先水解乙酰胺鍵脫乙?；侪h(huán)合的制備方法，目標(biāo)化合物6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3(2H)-噠嗪酮(2-1a)的總收率達(dá)到85％以上。因此，參考文獻(xiàn)J.Med.Chem.，1974，17273的方法制備3-(4-乙酰氨基苯甲酰基)-丁酸，以此為原料按合成路線4所示方法制備6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3(2H)-噠嗪酮(2-1a)，本制備方法的產(chǎn)率明顯高于文獻(xiàn)方法。具體地，3-(4-乙酰氨基苯甲酰基)-丁酸在濃鹽酸、或硫酸水溶液/甲醇混合體系中加熱水解酰胺鍵脫乙酰基生成3-(4-氨基苯甲?；?-丁酸，該中間體粗品不經(jīng)分離與肼在無(wú)水乙醇溶液中加熱回流4-6小時(shí)環(huán)合，得到6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3(2H)-噠嗪酮(2-1a)。
6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3(2H)-噠嗪酮(2-1a)的光學(xué)活性的對(duì)映異構(gòu)體可參考專利WO92/12135、GB 2251615A公開(kāi)的外消旋體拆分方法、或文獻(xiàn)J.Org.Chem.，1991，561963報(bào)道的不對(duì)稱合成方法自行制備。
合成路線4
2.25-(4-氨基苯基)-6-甲基-3，6-二氫-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮及其光學(xué)活性化合物(2-2)的合成5-(4-氨基苯基)-6-甲基-3，6-二氫-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮(2-2a)按合成路線4所示的方法制備，其中所用的肼硫代羧酸乙酯按文獻(xiàn)Helv.Chim.Acta，1972，551178-1184報(bào)道的方法自行合成。
具體地，冰水冷卻條件下，乙酰苯胺與無(wú)水AlCl3在CS2中充分?jǐn)嚢杌靹?，再滴加氯乙酰氯，加熱回流，攪拌糊狀物反?yīng)約24小時(shí)，室溫放置5天，得到對(duì)乙酰氨基苯基-2′-氯乙基酮。該中間產(chǎn)物在濃鹽酸、或硫酸水溶液/甲醇混合體系中加熱水解酰胺鍵脫乙?；蓪?duì)氨基苯基-2′-氯乙基酮。所得對(duì)氨基苯基-2′-氯乙基酮在乙腈中與肼硫代羧酸乙酯加熱回流反應(yīng)4-8小時(shí)，得到5-(4-氨基苯基)-6-甲基-3，6-二氫-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮(2-2a)。
應(yīng)用手性HPLC分離可制備5-(4-氨基苯基)-6-甲基-3，6-二氫-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮(2-2a)相應(yīng)的光學(xué)活性對(duì)映異構(gòu)體。
合成路線42.33-(4-氨基苯基)-4-甲基-4-氫吡唑-5(1H)-酮及其光學(xué)活性化合物(2-3)的合成參考6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3(2H)-噠嗪酮(2-1a)和5-(4-氨基苯基)-6-甲基-3，6-二氫-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮(2-2a)的合成方法，按合成路線5所示的方法制備3-(4-氨基苯基)-4-甲基-4-氫吡唑-5(1H)-酮(2-3a)。
具體地，冰水冷卻條件下，乙酰苯胺與無(wú)水AlCl3在CS2中充分?jǐn)嚢杌靹?，再分批加?，2，5-三甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4，6-二酮，加熱回流，攪拌糊狀物反應(yīng)約24小時(shí)，室溫放置5天，得到2-(對(duì)乙酰氨基苯甲?；?丙酸。該中間產(chǎn)物在濃鹽酸中加熱水解酰胺鍵脫乙?；玫?-(對(duì)氨基苯甲?；?丙酸，在無(wú)水乙醇溶液中，與98％水合肼，加熱回流反應(yīng)4-8小時(shí)，得到3-(4-氨基苯基)-4-甲基-4-氫吡唑-5(1H)-酮(2-3a)。本制備方法中所用2，2，5-三甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4，6-二酮(Meldrum酸)購(gòu)自歐洲ACROS公司。
應(yīng)用手性HPLC分離可制備3-(4-氨基苯基)-4-甲基-4-氫吡唑-5(1H)-酮(2-3a)相應(yīng)的光學(xué)活性對(duì)映異構(gòu)體。
3、含雜環(huán)中間體的苯基硫代異氰酸酯的合成6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3(2H)-噠嗪酮(2-1)和5-(4-氨基苯基)-6-甲基-3，6-二氫-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮(2-2)、3-(4-氨基苯基)-4-甲基-4-氫吡唑-5(1H)-酮(2-3)等三種雜環(huán)中間體苯環(huán)4位的氨基可與硫光氣反應(yīng)制備相應(yīng)的含雜環(huán)中間體的苯基硫代異氰酸酯，用作構(gòu)建氰基胍結(jié)構(gòu)單元的原料。由芳香胺衍生物制備芳香硫代異氰酸酯的技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的，具體可參考文獻(xiàn)Synthesis，1978805-808；Coll.Czech，，1973，38289報(bào)道的方法。
4、由硫代異氰酸酯衍生物構(gòu)建氰基胍連接分子合成式(I)目標(biāo)化合物由硫代異氰酸酯衍生物合成氰基胍衍生物有多種方法，文獻(xiàn)J.Med.Chem.1978，21773；Synth.Commun.，1984，14(6)537-546；Synth.Commun.，1984，14(13)1275-1283報(bào)道了硫代異氰酸酯與胺反應(yīng)制備硫脲衍生物；或由二硫代氨基甲酸衍生物轉(zhuǎn)化成S-甲基二硫代氨基甲酸酯衍生物，再與胺反應(yīng)制備硫脲衍生物。硫脲衍生物可直接與氨基氰縮合制備氰基胍衍生物，或轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的碳二亞胺衍生物，再與氨基氰縮合制備氰基胍衍生物。專利EP354,553公開(kāi)了由硫代異氰酸酯衍生物與氰氨基鈉反應(yīng)制備硫脲衍生物或相應(yīng)的碳二亞胺衍生物，這類中間體與胺類化合物反應(yīng)制得氰基胍衍生物；文獻(xiàn)Tetrahedron Lett.，1989，30(52)7313-7316報(bào)道了由芳香硫代異氰酸酯衍生物與氰氨基鈉在乙醇中回流反應(yīng)制備相應(yīng)的N-氰基硫脲鈉鹽，這類N-氰基硫脲鈉鹽不分離，在1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC，又稱水溶性二亞胺WSC)縮合條件下，直接與胺類化合物縮合制備氰基胍衍生物的改進(jìn)方法。
由于本發(fā)明化合物能選擇性作用于心臟、具有潛在鈣增敏和KATP通道開(kāi)放雙重作用機(jī)制；此類化合物既能產(chǎn)生正性肌力作用，又具有舒張冠狀動(dòng)脈、降低肺毛細(xì)血管阻力、保護(hù)缺血心肌和促進(jìn)缺血再灌注后受損傷心肌功能恢復(fù)等心臟保護(hù)作用；其用于治療和/或預(yù)防冠心病、心肌缺血、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、肺動(dòng)脈高血壓、風(fēng)濕性心瓣膜病、擴(kuò)張型心肌病等各種心臟病發(fā)展過(guò)程中的急性或慢性心臟功能衰竭；以及糖尿病、腎炎、內(nèi)毒素與農(nóng)用化學(xué)品或其它化學(xué)物質(zhì)中毒引起的急性或慢性心衰。單獨(dú)使用或與β受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素II受體拮抗劑、鈣拮抗劑、鉀通道開(kāi)放劑等其它心血管藥物聯(lián)合用藥用于治療和/或預(yù)防冠心病、心肌缺血、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、肺動(dòng)脈高血壓、風(fēng)濕性心瓣膜病、擴(kuò)張型心肌病等各種心臟病；以及糖尿病、腎炎、內(nèi)毒素與農(nóng)用化學(xué)品或其它化學(xué)物質(zhì)中毒引起的休克等嚴(yán)重疾病。
本發(fā)明的活性化合物可以本身形式給藥的，或者以藥物組合物形式給藥，其中活性化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合。按照本發(fā)明使用的藥物組合物通常是按常規(guī)方式配制的，使用一種或多種生理學(xué)上可接受的載體，包含賦形劑和助劑，它們有利于將活性化合物加工成可以在藥學(xué)上使用的制劑。適當(dāng)?shù)闹苿┤Q于所選擇的給藥途徑，可以按照本領(lǐng)域熟知的常識(shí)進(jìn)行制造。
可用于本發(fā)明的可藥用載體包括但不限于離子交換劑，氧化鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，緩沖物質(zhì)如磷酸鹽，甘油，山梨酸，山梨酸鈉，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)，如硫酸魚(yú)精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠態(tài)氧化硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素物質(zhì)，聚乙二醇，羧甲基纖維素鈉，聚丙烯酸酯，蜂蠟，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物和羊毛脂。
本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的加成鹽或水合物可以利用各種給藥途徑或方式釋放至患者。適合的給藥途徑包括但不限于適皮、口服、直腸、經(jīng)粘膜、腸內(nèi)和腸胃外給藥，腸胃外給藥包括肌內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi)注射。
本發(fā)明所用的術(shù)語(yǔ)“給藥”包括所有直接與間接釋放化合物到其預(yù)期作用部位的手段。
因此，根據(jù)給藥途徑的不同，本發(fā)明化合物可以制成任何適合于給藥的形式，其包括但不限于片劑、膠囊、氣霧劑、栓劑、用于食入或注射的液體劑型、眼或耳滴劑、舌下含片、營(yíng)養(yǎng)增補(bǔ)劑或局部制劑。
可以口服的藥物制劑包括膠囊劑和片劑等。病人吞咽有困難時(shí)，也可以采用舌下片或者其他非吞咽的方式給藥。
本發(fā)明化合物也可以配制用于腸胃外給藥或者透皮給藥或者經(jīng)粘膜給藥。或者采用栓劑或者埋植劑的方式給藥。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，在本發(fā)明化合物的基礎(chǔ)上，可以采用合適的藥物釋放系統(tǒng)(DDS)，以得到更有利的效果。
給藥方式以及有效劑量的選擇將根據(jù)所治療的疾病而異。給藥方式和劑量的確定在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物的單位劑型通常含有0.1至99重量％活性物質(zhì)，更優(yōu)選5至75重量％活性物質(zhì)。對(duì)于口服給藥，單位劑型可以含有1mg至1g本發(fā)明化合物或其可藥用鹽，更優(yōu)選為10mg至500mg，更優(yōu)選50mg與400mg之間，最優(yōu)選為50mg至200mg。對(duì)于腸胃外給藥，優(yōu)選含有0.1至25mg的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明所述的化合物或其可藥用鹽可以單獨(dú)給藥或與其他一種或多種本發(fā)明化合物聯(lián)合給藥，還可以與其它已知的心血管治療藥物聯(lián)合的形式給藥。
具體實(shí)施例方式
下面的實(shí)施例用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明，但對(duì)本發(fā)明不構(gòu)成任何限制。
實(shí)施例中所用中間體原料的合成光學(xué)活性6-取代苯并吡喃氨基醇(1-3)的合成(3S，4R)-4-氨基-6-[(N，N-二異丁基氨基)磺?；鵠-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3a)對(duì)羥基苯磺酰氯的合成將7.1g(0.0306mol)對(duì)羥基苯磺酸鈉二水合物懸浮于60ml干燥丙酮中，向其中加入5.64g(0.0306mol)2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪(氰尿酰氯)和0.4g(0.0015mol)18-冠醚-6，通氮?dú)饣亓?4小時(shí)，冷卻至室溫，用硅藻土濾餅過(guò)濾，減壓濃縮，柱層析，得到灰白色對(duì)羥基苯磺酰氯，重4.4g，收率74.7％。
4-[(N，N-二異丁基氨基)磺?；鵠苯酚的合成將1.55g(8.07mmol)對(duì)羥基苯磺酰氯溶于30ml干燥二氯甲烷中，通N2保護(hù)，冰水冷卻下，向其中滴加溶有1.6g(12.4mmol)二異丁基胺的5ml干燥二氯甲烷溶液，滴加完畢，室溫下攪拌20分鐘，再向其中滴加0.82g(8.07mmol)三乙胺。室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，TLC檢測(cè)原料轉(zhuǎn)化完全。將反應(yīng)混合物傾入50ml飽和碳酸鈉溶液中，分出有機(jī)相，無(wú)水MgSO4干燥。減壓濃縮，殘留物經(jīng)柱層析，得油狀物，重1.79g，收率78％。1HNMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)7.66(d，J＝6.68Hz，2H)，6.92(d，J＝6.68Hz，2H)，6.20(寬峰，1H)，2.84(d，J＝7.56Hz，4H)，1.89(m，2H)，0.87(d，12H)。
1-[(1，1-二甲基-2-丙炔基)氧]-4-[(N，N-二異丁基氨基)磺?；鵠苯的合成將9.0g(31.5mmol)4-[(N，N-二異丁基氨基)磺?；鵠苯酚溶于40ml干燥DMF，向其中加入13g(94.5mmol)無(wú)水K2CO3、8.9g(53.6mmol)KI和0.12g CuI，通N2保護(hù)，室溫下攪拌20分鐘，再向其中滴加6ml(53.3mmol)3-氯-3-甲基丁炔，加熱60-65℃反應(yīng)24小時(shí)。冷卻至室溫，濾除固體，減壓濃縮，向殘留物中加入30ml蒸餾水，攪拌10分鐘，2×40ml二氯甲烷提取，合并有機(jī)相。分別用1mol.L-1、飽和NaHCO3水溶液、飽和食鹽水溶液洗滌，得1-[(1，1-二甲基-2-丙炔基)氧]-4-[(N，N-二異丁基氨基)磺?；鵠苯，重9.0g，粗品收率81％。
6-[(N，N-二異丁基氨基)磺?；鵠-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃的合成將9.0g(31.5mmol)1-[(1，1-二甲基-2-丙炔基)氧]-4-[(N，N-二異丁基氨基)磺?；鵠苯溶于40ml干燥DMF中，在800W微波輻射條件下加熱回流30分鐘，溶液逐漸變成棕紅色。減壓濃縮，向殘留物中加入40ml蒸餾水，攪拌，析出固體，濾集固體，蒸餾水洗滌，自然晾干，石油醚重結(jié)晶，得6-[(N，N-二異丁基氨基)磺?；鵠-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃，重8.8g，收率97.8％。1HNMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)7.52(d，J＝2.2Hz，1H)，7.40(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，6.34(d，J＝9.8Hz，1H)，5.70(d，J＝9.8Hz，1H)，2.85(m，4H)，1.89(m，2H)，1.47(s，6H)，0.90(m，12H)。
(3S，4S)-6-[(N，N-二異丁基氨基)磺酰基]-3，4-二氫-3，4-環(huán)氧-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃的合成將4.5g(12.8mmol)6-[(N，N-二異丁基氨基)磺?；鵠-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃溶于20ml二氯甲烷，按5％mol比例加入0.41g(S，S)-Jacobsen催化劑和0.61g(6.4mmol)N-氧化吡啶，冷卻到0℃，向其中滴加32ml預(yù)冷到0℃的0.05mol.L-1NaH2PO4水溶液，然后滴加23ml 13％左右的NaOCl溶液，反應(yīng)混合物在0℃攪拌反應(yīng)7.5小時(shí)，室溫下攪拌過(guò)夜。TLC檢測(cè)原料轉(zhuǎn)化完全，向反應(yīng)混合物中補(bǔ)加20ml二氯甲烷，硅藻土過(guò)濾，2×30ml二氯甲烷洗滌，合并濾液，分出有機(jī)相，50ml蒸餾水洗滌，無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得到(3S，4S)-6-[(N，N-二異丁基氨基)磺?；鵠-3，4-二氫-3，4-環(huán)氧-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃，粗品未經(jīng)分離直接用于下一步反應(yīng)。
(3S，4R)-4-氨基-6-[(N，N-二異丁基氨基)磺?；鵠-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3a)將上一步反應(yīng)所的4.7g(12.8mmol)6-[(N，N-二異丁基氨基)磺?；鵠苯并吡喃手性環(huán)氧化合物溶于70ml無(wú)水乙醇，室溫下向其中滴加60ml濃氨水(濃度為25％-28％)，30-35℃反應(yīng)40小時(shí)，TLC檢測(cè)原料轉(zhuǎn)化完全，減壓濃縮，加50ml二氯甲烷溶解殘留物，分別用蒸餾水、飽和食鹽水洗滌，無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，柱層析，得(3S，4R)-4-氨基-6-[(N，N-二異丁基氨基)磺?；鵠-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3a)，重4.5g，收率91％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.97(d，J＝2.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.7Hz，1H)，5.53(d，J＝5.0Hz，1H)，3.54(d，J＝9.5Hz)，3.23(m，1H)，2.76(m，4H)，1.85(寬峰，2H)，1.82(m，2H)，1.39(s，3H)，1.11(s，3H)，0.84(m，12H)。
(3R，4S)-4-氨基-6-[(N，N-二異丁基氨基)磺酰基]-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3a′)按(1-3a)的合成方法，使用(R，R)-Jacobsen催化劑催化氧化6-[(N，N-二異丁基氨基)磺?；鵠-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃制備(3R，4R)-6-[(N，N-二異丁基氨基)磺?；鵠-3，4-二氫-3，4-環(huán)氧-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃，在乙醇溶液中氨解開(kāi)環(huán)制備(1-3a′)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.98(d，J＝2.2Hz，1H)，7.48(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.7Hz，1H)，5.53(d，J＝5.0Hz，1H)，3.54(d，J＝9.5Hz)，3.23(m，1H)，2.77(m，4H)，1.85(寬峰，2H)，1.84(m，2H)，1.39(s，3H)，1.11(s，3H)，0.85(m，12H)。
(3S，4R)-4-氨基-6-{[N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基]磺?；鶀-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3b)按(1-3a)的合成方法，使用(S，S)-Jacobsen催化劑催化氧化6-{[N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基]磺?；鶀-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃制備(3S，4S)-6-{[N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基]磺?；鶀-3，4-二氫-3，4-環(huán)氧-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃，在乙醇溶液中氨解開(kāi)環(huán)制備(1-3b)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.95(d，J＝2.2Hz，1H)，7.58(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，6.87(d，J＝8.7Hz，1H)，5.54(d，J＝5.0Hz，1H)，3.65(d，J＝9.5Hz，1H)，3.35(m，1H)，3.12(s，3H)，2.79(s，2H)，1.85(寬峰，2H)，1.42(s，3H)，1.15(s，3H)，0.95(s，9H)。
(3R，4S)-4-氨基-6-{[N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基]磺?；鶀-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3b′)按(1-3a)的合成方法，使用(R，R)-Jacobsen催化劑催化氧化6-{[N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基]磺?；鶀-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃制備(3R，4R)-6-{[N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基]磺?；鶀-3，4-二氫-3，4-環(huán)氧-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃，在乙醇溶液中氨解開(kāi)環(huán)制備(1-3b′)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.96(d，J＝2.2Hz，1H)，7.56(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，6.85(d，J＝8.7Hz，1H)，5.53(d，J＝5.0Hz，1H)，3.65(d，J＝9.5Hz，1H)，3.35(m，1H)，3.10(s，3H)，2.81(s，2H)，1.85(寬峰，2H)，1.45(s，3H)，1.25(s，3H)，0.95(s，9H)。
(3S，4R)-4-氨基-6-{[N-(2-羥基乙基)-N-甲基氨基]磺?；鶀-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3c)按(1-3a)的合成方法，使用(S，S)-Jacobsen催化劑催化氧化6-{[N-(2-羥基乙基)-N-甲基氨基]磺?；鶀-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃制備(3S，4S)-6-{[N-(2-羥基乙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-3，4-二氫-3，4-環(huán)氧-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃，在乙醇溶液中氨解開(kāi)環(huán)制備(1-3c)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.98(d，J＝2.2Hz，1H)，7.58(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，5.56(d，J＝5.0Hz，1H)，4.85(寬峰，1H)，3.87(t，J＝5.2Hz，2H)，3.69(d，J＝9.5Hz，1H)，3.65(t，J＝5.2Hz，2H)，3.36(m，1H)，3.15(s，3H)，1.85(寬峰，2H)，1.39(s，3H)，1.18(s，3H)。
(3R，4S)-4-氨基-6-{[N-(2-羥基乙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3c′)按(1-3a)的合成方法，使用(R，R)-Jacobsen催化劑催化氧化6-{[N-(2-羥基乙基)-N-甲基氨基]磺?；鶀-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃制備(3R，4R)-6-{[N-(2-羥基乙基)-N-甲基氨基]磺?；鶀-3，4-二氫-3，4-環(huán)氧-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃，在乙醇溶液中氨解開(kāi)環(huán)制備(1-3c′)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.97(d，J＝2.2Hz，1H)，7.54(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，5.53(d，J＝5.0Hz，1H)，4.85(寬峰，1H)，3.86(t，J＝5.2Hz，2H)，3.69(d，J＝9.5Hz，1H)，3.65(t，J＝5.2Hz，2H)，3.35(m，1H)，3.16(s，3H)，1.86(寬峰，2H)，1.38(s，3H)，1.15(s，3H)。
(3S，4R)-4-氨基-6-[(N-甲基哌嗪)磺?；鵠-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3d)按(1-3a)的合成方法，使用(S，S)-Jacobsen催化劑催化氧化6-[(N-甲基哌嗪)磺?；鵠-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃制備(3S，4S)-6-[(N-甲基哌嗪)磺?；鵠-3，4-二氫-3，4-環(huán)氧-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃，在乙醇溶液中氨解開(kāi)環(huán)制備(1-3d)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.89(d，J＝2.3Hz，1H)，7.55(dd，J＝2.2，8.6Hz，1H)，6.95(d，J＝8.7Hz，1H)，5.53(d，J＝5.0Hz，1H)，3.68(d，J＝9.5Hz，1H)，3.36(m，1H)，2.86(m，4H)，2.35(m，4H)，2.13(s，3H)，1.83(寬峰，2H)，1.39(s，3H)，1.12(s，3H)。
(3R，4S)-4-氨基-6-[(N-甲基哌嗪)磺?；鵠-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3d′)按(1-3a)的合成方法，使用(R，R)-Jacobsen催化劑催化氧化6-[(N-甲基哌嗪)磺?；鵠-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃制備(3R，4R)-6-[(N-甲基哌嗪)磺?；鵠-3，4-二氫-3，4-環(huán)氧-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃，在乙醇溶液中氨解開(kāi)環(huán)制備(1-3d′)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.87(d，J＝2.3Hz，1H)，7.54(dd，J＝2.2，8.6Hz，1H)，6.93(d，J＝8.7Hz，1H)，5.54(d，J＝5.0Hz，1H)，3.67(d，J＝9.5Hz，1H)，3.35(m，1H)，2.86(m，4H)，2.35(m，4H)，2.15(s，3H)，1.85(寬峰，2H)，1.38(s，3H)，1.12(s，3H)。
(3S，4R)-4-氨基-6-{[N-(3-嗎啉丙基)氨基]磺?；鶀-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3e)按(1-3a)的合成方法，使用(S，S)-Jacobsen催化劑催化氧化6-{[N-(3-嗎啉丙基)氨基]磺?；鶀-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃制備(3S，4S)-6-{[N-(3-嗎啉丙基)氨基]磺?；鶀-3，4-二氫-3，4-環(huán)氧-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃，在乙醇溶液中氨解開(kāi)環(huán)制備(1-3e)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.86(d，J＝2.2Hz，1H)，7.56(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，6.85(d，J＝8.6Hz，1H)，5.53(d，J＝5.0Hz，1H)，4.95(寬峰，1H)，3.71(m，4H)，3.68(d，J＝9.5Hz，1H)，3.48(m，2H)，3.35(m，1H)，2.43(m，6H)，1.85(寬峰，2H)，1.81(m，2H)，1.38(s，3H)，1.10(s，3H)。
(3R，4S)-4-氨基-6-{[N-(3-嗎啉丙基)氨基]磺?；鶀-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3e′)按(1-3a)的合成方法，使用(R，R)-Jacobsen催化劑催化氧化6-{[N-(3-嗎啉丙基)氨基]磺酰基}-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃制備(3R，4R)-6-{[N-(3-嗎啉丙基)氨基]磺?；鶀-3，4-二氫-3，4-環(huán)氧-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃，在乙醇溶液中氨解開(kāi)環(huán)制備(1-3e′)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.87(d，J＝2.2Hz，1H)，7.55(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.6Hz，1H)，5.54(d，J＝5.0Hz，1H)，4.97(寬峰，1H)，3.72(m，4H)，3.67(d，J＝9.5Hz，1H)，3.49(m，2H)，3.35(m，1H)，2.45(m，6H)，1.87(寬峰，2H)，1.83(m，2H)，1.39(s，3H)，1.15(s，3H)。
(3S，4R)-4-氨基-6-(磺酰胺基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3f)按(1-3a)的合成方法，使用(S，S)-Jacobsen催化劑催化氧化6-(磺酰胺基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃制備(3S，4S)-6-(磺酰胺基)-3，4-二氫-3，4-環(huán)氧-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃，在乙醇溶液中氨解開(kāi)環(huán)制備(1-3h)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.78(d，J＝2.2Hz，1H)，7.54(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，6.85(d，J＝8.6Hz，1H)，5.54(d，J＝5.0Hz，1H)，5.07(寬峰，2H)，3.65(d，J＝9.5Hz，1H)，3.34(m，1H)，1.86(寬峰，2H)，1.42(s，3H)，1.16(s，3H)。
(3S，4R)-4-氨基-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3g)3-(4-氰基苯氧)-3-甲基-1-丁炔基的合成將60g(0.504mol)4-氰基苯酚溶于300ml無(wú)水乙腈，冰鹽浴冷卻到-5℃，氬氣保護(hù)下，滴加97ml(0.65mol)1，3-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一-7-烯(DBU)和93mg CuCl2.H2O；另將48.8g(0.58mol)2-甲基-3-丁炔-2-醇溶于300ml無(wú)水乙腈，冰鹽浴冷卻到-5℃，氬氣保護(hù)下，與112ml(0.75mol)DBU反應(yīng)，再滴加82ml(0.58mol)三氟乙酸酐，滴加速度使反應(yīng)混合物溫度不超過(guò)2℃為宜，加料完畢，將反應(yīng)混合物在0℃攪拌30-45分鐘。然后維持此溫度將其滴加到4-氰基苯酚乙腈溶液中；滴加速度使反應(yīng)混合物溫度不超過(guò)0℃為宜，加料完畢，將反應(yīng)混合物再在0℃攪拌8小時(shí)，TLC檢測(cè)原料轉(zhuǎn)化完全。減壓濃縮，向殘留物中加入500ml蒸餾，水用6×500ml甲苯進(jìn)行分配提取，合并有機(jī)相，分別以3×500ml1mol.L-1鹽酸、1×500ml 1mol.L-1NaOH水溶液、1mol.L-1NaHCO3水溶以及飽和食鹽水洗滌，無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮得淺黃色油狀物，放置轉(zhuǎn)化為針狀白色固體，重87.3g，粗品收率93.7％。
6-氰基2，2-二甲基苯并吡喃的合成將12g(0.065mol)3-(4-氰基苯氧)-3-甲基-1-丁炔基溶于100ml鄰二氯苯，在800W微波輻射條件下回流30分鐘，顏色由淺黃色轉(zhuǎn)變成棕紅色。減壓回收溶劑，放置，析出固體12g，粗品收率100％，石油醚重結(jié)晶，干燥得純品11.4g。1HNMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)7.39(d，J＝2.0Hz，1H)，7.37(s，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，6.28(d，J＝10.1Hz，1H)，5.71(d，J＝10.1Hz，1H)，1.46(s，6H)。
(3S，4S)-6-氰基-3，4-二氫-3，4-環(huán)氧-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃的合成將18.5g(0.1mol)6-氰基2，2-二甲基苯并吡喃溶于125ml二氯甲烷，按5％mol比例加入3.18g(0.005mol)(S，S)-Jacobsen催化劑和4.76g(0.05mol)N-氧化吡啶，冷卻到0℃，向其中滴加250ml預(yù)冷到0℃的0.05mol.L-1NaH2PO4水溶液，然后滴加178ml 13％左右的NaOCl溶液，反應(yīng)混合物在0℃攪拌反應(yīng)7.5小時(shí)，室溫下攪拌過(guò)夜。TLC檢測(cè)原料轉(zhuǎn)化完全，向反應(yīng)混合物中補(bǔ)加160ml二氯甲烷，硅藻土過(guò)濾，2×100ml二氯甲烷洗滌，合并濾液，分出有機(jī)相，2×100ml蒸餾水洗滌，無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮得27.3g固體，柱層析粗分所得固體經(jīng)石油醚-乙酸乙酯混合溶劑重結(jié)晶，得到17.6g純品，收率87％。
(3S，4R)-4-氨基-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3g)將上一步反應(yīng)所的2.5g(12.5mmol)6-氰基苯并吡喃手性環(huán)氧化合物溶于55ml無(wú)水乙醇，室溫下向其中滴加55ml濃氨水(濃度為25％-28％)，30-35℃反應(yīng)24小時(shí)，TLC檢測(cè)原料轉(zhuǎn)化完全，減壓濃縮，加50ml二氯甲烷溶解殘留物，分別用蒸餾水、飽和食鹽水洗滌，無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，柱層析，得(3S，4R)-4-氨基-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3g)，重2.48g，收率91.5％。
(3R，4S)-4-氨基-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3g′)按(1-3g)的合成方法，使用(R，R)-Jacobsen催化劑催化氧化6-氰基2，2-二甲基苯并吡喃制備(3R，4R)-6-氰基-3，4-二氫-3，4-環(huán)氧-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃，在乙醇溶液中氨解開(kāi)環(huán)制備(1-3g′)。此類中間體無(wú)需進(jìn)一步純化，直接用于目標(biāo)產(chǎn)物的合成。
(3S，4R)-4-氨基-6-乙?；?3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3h)按(1-3g)的合成方法，得到乙酰基-2，2-二甲基苯并吡喃，1HNMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)7.75(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，7.62(d，J＝2.1Hz，1H)，6.80(d，J＝8.6Hz，1H)，6.36(d，J＝9.9Hz，1H)，5.67(d，J＝9.9Hz，1H)，2.54(s，3H)，1.46(s，6H)。
乙酰基-2，2-二甲基苯并吡喃經(jīng)(S，S)-Jacobsen催化劑催化氧化制備(3S，4S)-6-乙?；?3，4-二氫-3，4-環(huán)氧-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃，1HNMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)8.00(d，J＝2.2Hz，1H)，7.86(dd，J＝2.2，8.5Hz，1H)，6.84(d，J＝8.5Hz，1H)，3.96(d，J＝4.4Hz，1H)，3.53(d，J＝4.4Hz，1H)，2.56(s，3H)，1.60(s，3H)，1.28(s，3H)。
(3S，4S)-6-乙酰基-3，4-二氫-3，4-環(huán)氧-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃在乙醇溶液中經(jīng)氨解開(kāi)環(huán)制備(1-3h)。此類中間體沒(méi)有進(jìn)一步純化，直接用于目標(biāo)產(chǎn)物的合成。
(3R，4S)-4-氨基-6-乙?；?3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3h′)按(1-3g)的合成方法，使用(R，R)-Jacobsen催化劑催化氧化6-乙酰基-2，2-二甲基苯并吡喃制備(3R，4R)-6-乙?；?3，4-二氫-3，4-環(huán)氧-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃，在乙醇溶液中氨解開(kāi)環(huán)制備(1-3h′)。此類中間體無(wú)需進(jìn)一步純化，直接用于目標(biāo)產(chǎn)物的合成。
(3S，4R)-4-氨基-6-乙?；?3，4-二氫-2，2-雙(甲氧基甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3i)(3S，4R)-4-氨基-6-乙?；?3，4-二氫-2，2-雙(甲氧基甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3i)按文獻(xiàn)J.Med.Chem.，1996，393797-3805報(bào)道的方法合成。1HNMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)7.91(d，J＝2.0Hz，1H)，7.41(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，3.91-3.60(m，5H)，3.48(s，3H)，3.34(m，1H)，3.32(s，3H)，2.52(s，3H)，2.05(寬峰，3H)。
雜環(huán)中間體及其光學(xué)活性化合物的合成6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4，5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(2-1a)3-(4-乙酰氨基苯甲?；?-丁酸的合成參考文獻(xiàn)J.Med.Chem.，1974，17273的方法制備3-(4-乙酰氨基苯甲酰基)-丁酸。m.p.147-149℃。
3-(4-氨基苯甲?；?-丁酸的合成將142.5g(0.57mol)3-(4-乙酰氨基苯甲?；?-丁酸懸浮于575ml濃鹽酸中，油浴加熱回流30分鐘，冷卻到室溫，冰水冷卻下加固體Na2CO3調(diào)節(jié)pH約4，乙酸乙酯提取，無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得淡黃色油狀物，重105g，粗品收率89％。粗品未經(jīng)進(jìn)一步提純，直接用于下一步反應(yīng)。
6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4，5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(2-1a)將10.0g(0.048mol)3-(4-氨基苯甲?；?-丁酸粗品溶于50ml無(wú)水乙醇，加熱到60℃左右，攪拌，滴加2.7ml肼的一水合物，再加熱到80℃回流3小時(shí)，冷卻到室溫，濾集固體，甲醇重結(jié)晶，得到6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4，5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(2-1a)白色晶體，重7g，收率89％。m.p.195-197℃(5R)-(-)-6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4，5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(2-1b)和(5S)-(+)-6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4，5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(2-1c)參考專利WO92/12135、GB2251615A公開(kāi)的方法拆分消旋體6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4，5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(2-1a)制備光學(xué)活性的對(duì)映異構(gòu)體。(5R)-(-)-6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4，5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(2-1b)，m.p.209-211℃，[α]D25＝-383°(乙醇/水/濃鹽酸＝17∶2∶1)，手性HPLC測(cè)定(儀器HP1100高壓液相儀；液相柱Chiralcel OD-H，4.6×250mm；流動(dòng)相97％正己烷/3％異丙醇；流速0.3ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)λ360hm)＞98.5％ee。(5S)-(+)-6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4，5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(2-1c)，m.p.206-208℃，[α]D25＝+391°(乙醇/水/濃鹽酸＝17∶2∶1)，手性HPLC測(cè)定(儀器HP1100高壓液相儀；液相柱Chiralcel OD-H，4.6×250mm；流動(dòng)相97％正己烷/3％異丙醇；流速0.3ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)λ360nm)＞98.5％ee。
5-(4-氨基苯基)-6-甲基-3，6-二氫-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮(2-2a)對(duì)乙酰氨基苯基-2′-氯乙基酮的合成冰水冷卻條件下，將67.5g(0.5mol)乙酰苯胺與224.8g(1.8mol)無(wú)水AlCl3在325ml二硫化碳中充分?jǐn)嚢杌靹?，再滴?8.5ml(0.6mol)α-氯丙酰氯。加料完畢，撤去冷浴，加熱回流，攪拌糊狀物反應(yīng)直到攪不動(dòng)為止(約24小時(shí))，室溫放置。冰浴下加冰和濃鹽酸分解固體，乙酸乙酯溶解固體并提取水層，合并有機(jī)相，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌pH至8左右，無(wú)水MgSO4干燥，減壓濃縮，得米黃色對(duì)乙酰氨基苯基-2′-氯乙基酮固體92g，收率為81.7％。粗品未經(jīng)純化直接用于下一步水解反應(yīng)。
對(duì)氨基苯基-2′-氯乙基酮將90.2g(0.4mol)對(duì)乙酰氨基苯基-2′-氯乙基酮粗品懸浮于400ml濃鹽酸中，油浴加熱到80℃反應(yīng)30分鐘，冷卻到室溫，冰水冷卻下加固體Na2CO3調(diào)節(jié)pH約4，乙酸乙酯提取，無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得對(duì)氨基苯基-2′-氯乙基酮固物，重67.5g，粗品收率92％。粗品未經(jīng)進(jìn)一步提純，直接用于下一步反應(yīng)。
5-(4-氨基苯基)-6-甲基-3，6-二氫-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮(2-2a)將46g(0.25mol)上一步所得對(duì)氨基-2-氯-苯丙酮粗品溶于85ml乙腈，室溫下向其中滴加45g(0.376mol)乙氧基硫代酰肼(按文獻(xiàn)Helv.Chim.Acta，1972，551178-1184方法自行合成)，攪拌，加熱回流2小時(shí)，濃縮大部分溶劑，析出固體，冷卻到室溫，濾集固體。乙酸乙酯/石油醚混合溶劑重結(jié)晶得5-(4-氨基苯基)-6-甲基-3，6-二氫-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮(2-2a)固體，重44.8g，收率81％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)11.37(s，1H)，7.51(d，J＝8.12Hz，2H)，6.59(d，J＝8.4Hz，2H)，5.70(s，2H)，4.59(m，1H)，1.44(d，J＝7Hz，3H)。MS(m/z，EI)221(M+)。
(6R)-5-(4-氨基苯基)-6-甲基-3，6-二氫-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮(2-2b)和(6S)-5-(4-氨基苯基)-6-甲基-3，6-二氫-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮(2-2c)應(yīng)用手性HPLC分離(±)-5-(4-氨基苯基)-6-甲基-3，6-二氫-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮(2-2a)消旋體制備相應(yīng)的光學(xué)活性對(duì)映異構(gòu)體。將5g(±)-5-(4-氨基苯基)-6-甲基-3，6-二氫-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮(2-2a)溶于400ml乙腈和150ml二氯甲烷混合溶劑中，將其裝入離子鍵修飾的中壓柱(Jobin-Yvon中壓色譜系統(tǒng)，柱填料為γ-氨基丙基硅烷化硅膠與(R)-N-3，5-二硝基苯甲?；交拾彼嵝纬呻x子鍵修飾的硅膠填充料，裝柱壓力160p.s.i.)，以二氯甲烷/甲醇(19∶1)混合溶劑100ml/分鐘流速洗脫，檢測(cè)波長(zhǎng)λ280nm。收集到兩組分，減壓濃縮，第一組分為(6R)-5-(4-氨基苯基)-6-甲基-3，6-二氫-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮(2-2b)，經(jīng)手性HPLC分析(儀器HP1100高壓液相儀；液相柱Chiralcel OD-H，4.6×250mm；流動(dòng)相97％正己烷/3％異丙醇；流速0.3ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)λ280nm)＞97.5％ee。第二組分為(6S)-5-(4-氨基苯基)-6-甲基-3，6-二氫-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮(2-2c)，經(jīng)手性HPLC分析(儀器HP1100高壓液相儀；液相柱Chiralcel OD-H，4.6×250mm；流動(dòng)相97％正己烷/3％異丙醇；流速0.3ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)λ280nm)純度＞97.5％ee。
3-(4-氨基苯基)-4-甲基-4-氫吡唑-5(1H)-酮(2-3a)2-(對(duì)乙酰氨基苯甲?；?丙酸的合成冰水冷卻條件下，將51.2g(0.38mol)乙酰苯胺與185g(1.36mol)無(wú)水AlCl3在275ml二硫化碳中充分?jǐn)嚢杌靹?，再分批加?0g(0.38mol)2，2，5-三甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4，6-二酮(Meldrum酸，購(gòu)自歐洲ACROS公司)。加料完畢，撤去冷浴，加熱回流，攪拌糊狀物反應(yīng)直到攪不動(dòng)為止(約24小時(shí))，室溫放置。冰浴下加冰和濃鹽酸分解固體，乙酸乙酯溶解固體并提取水層，合并有機(jī)相，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌pH至8左右，無(wú)水MgSO4干燥，減壓濃縮，得淡黃色2-(對(duì)乙酰氨基苯甲酰基)丙酸固體79.6g，收率85％。粗品未經(jīng)純化直接用于下一步水解反應(yīng)。
2-(對(duì)氨基苯甲酰基)丙酸的合成將74.1g(0.3mol)2-(對(duì)乙酰氨基苯甲?；?丙酸懸浮于300ml濃鹽酸中，油浴加熱回流30分鐘，冷卻到室溫，冰水冷卻下加固體Na2CO3調(diào)節(jié)pH約4，乙酸乙酯提取，無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得淡黃色油狀物，重50.4g，粗品收率87％。粗品未經(jīng)進(jìn)一步提純，直接用于下一步反應(yīng)。
3-(4-氨基苯基)-4-甲基-4-氫吡唑-5(1H)-酮(2-3a)將38.6g(0.2mol)2-(對(duì)氨基苯甲?；?丙酸粗品溶于205ml無(wú)水乙醇，加熱到60℃左右，攪拌，滴加11.3ml肼的一水合物，再加熱到80℃回流4小時(shí)，冷卻到室溫，濾集固體，甲醇重結(jié)晶，得到3-(4-氨基苯基)-4-甲基-4-氫吡唑-5(1H)-酮(2-3a)白色晶體，重32.5g，收率86％。MS(m/z，EI)189(M+)。
(4R)-3-(4-氨基苯基)-4-甲基-4-氫吡唑-5(1H)-酮(2-3b)和(4S)-3-(4-氨基苯基)-4-甲基-4-氫吡唑-5(1H)-酮(2-3c)應(yīng)用手性HPLC分離3-(4-氨基苯基)-4-甲基-4-氫吡唑-5(1H)-酮(2-3a)消旋體制備相應(yīng)的光學(xué)活性對(duì)映異構(gòu)體。將5g(±)-3-(4-氨基苯基)-4-甲基-4-氫吡唑-5(1H)-酮(2-3a)溶于400ml乙腈和150ml二氯甲烷混合溶劑中，將其裝入離子鍵修飾的中壓柱(Jobin-Yvon中壓色譜系統(tǒng)，柱填料為γ-氨基丙基硅烷化硅膠與(R)-N-3，5-二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸形成離子鍵修飾的硅膠填充料，裝柱壓力160p.s.i.)，以二氯甲烷/甲醇(19∶1)混合溶劑90ml/分鐘流速洗脫，檢測(cè)波長(zhǎng)λ280nm。收集到兩組分，減壓濃縮，第一組分為(4R)-3-(4-氨基苯基)-4-甲基-4-氫吡唑-5(1H)-酮(2-3b)，經(jīng)手性HPLC分析(儀器HP1100高壓液相儀；液相柱ChiralcelOD-H，4.6×250mm；流動(dòng)相97％正己烷/3％異丙醇；流速0.3ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)λ280nm)＞98％ee。第二組分為(4S)-3-(4-氨基苯基)-4-甲基-4-氫吡唑-5(1H)-酮(2-3c)，經(jīng)手性HPLC分析(儀器HP1100高壓液相儀；液相柱Chiralcel OD-H，4.6×250mm；流動(dòng)相97％正己烷/3％異丙醇；流速0.3ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)λ280nm)純度＞98％ee。
實(shí)施例1(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙?；?3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍1.1(4R)-4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基硫代異氰酸酯的合成將3.45g(0.017mol)(5R)-(-)-6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4，5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(2-1b)溶于200ml 75％醋酸與100ml 2mol.L-1鹽酸的混合溶劑中，冰水冷卻下，向其中滴加500ml溶有2ml(0.026mol)硫光氣的氯仿溶液。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)直到氯仿層的橙色消失，TLC檢測(cè)原料轉(zhuǎn)化完全。分出有機(jī)層，分別用稀NaHCO3水溶液、蒸餾水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得到(4R)-4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基硫代異氰酸酯為類白色固體，重3.46g，收率為83％。
1.2(4R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基硫脲鈉鹽的合成將3.18g(13mmol)(4R)-4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基硫代異氰酸酯溶于65ml無(wú)水乙醇，冰水冷卻下，向其中分批加入0.87g(13.6mmol)氰氨基鈉，撤離冷浴，室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，然后30℃攪拌2小時(shí)。TLC檢測(cè)原料已轉(zhuǎn)化完全，濾集固體，真空干燥得白色粉末狀固體，重3.88g，收率為96.8％。粗品未經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步反應(yīng)。
1.3(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙?；?3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍10℃下將0.62g(2mmol)(4R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基硫脲鈉鹽溶于3ml干燥DMF，通氬氣保護(hù)，往其中滴加溶有0.47g(2mmol)(3S，4R)-4-氨基-6-乙?；?3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3h)的DMF溶液2ml，再加入0.383g(2mmol)1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)，30℃攪拌過(guò)夜。TLC檢測(cè)原料轉(zhuǎn)化完全，減壓濃縮，向殘留物中加5ml蒸餾水，用5％檸檬酸水溶液調(diào)節(jié)pH值為6～7，濾集固體，P2O5真空干燥，乙醇/水重結(jié)晶，得白色固體，重0.87g，收率為88.8％。1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δ/ppm)10.92(s，1H)，9.48(s，1H)，7.87-7.79(m，5H)，7.39(d，J＝7.8Hz，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，5.90(寬峰，1H)，4.96(m，1H)，3.73(m，1H)，3.38(m，1H)，2.67(m，1H)，2.50(s，3H)，2.24(d，J＝16.2Hz，1H)，1.43(s，3H)，1.20(s，3H)，1.07(d，J＝7.8Hz，3H)。MS(m/z，F(xiàn)AB)489(M+1)+。
實(shí)施例2(3R，4S，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙?；?3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍按實(shí)施例1中1.3的方法制備該化合物，所用光學(xué)活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇為(3R，4S)-4-氨基-6-乙?；?3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3h′)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δ/ppm)10.92(s，1H)，9.48(s，1H)，7.85-7.75(m，5H)，7.38(d，J＝7.8Hz，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，5.89(寬峰，1H)，4.96(m，1H)，3.73(m，1H)，3.39(m，1H)，2.67(m，1H)，2.50(s，3H)，2.24(d，J＝16.2Hz，1H)，1.42(s，3H)，1.19(s，3H)，1.07(d，J＝6.6Hz，3H)。
實(shí)施例3(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-[(N，N-二異丁基氨基)磺酰基]-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍按實(shí)施例1中1.3的方法制備該化合物，所用光學(xué)活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇為(3S，4R)-4-氨基-6-[(N，N-二異丁基氨基)磺?；鵠-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3a)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δ/ppm)10.92(s，1H)，9.55(s，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76(d，J＝9.0Hz，2H)，7.60(m，1H)，7.53(m，1H)，7.37(m，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，5.90(寬峰，1H)，4.92(m，1H)，3.78(m，1H)，3.38(m，1H)，2.77(d，J＝7.8Hz，4H)，2.67(m，1H)，2.24(d，J＝16.2Hz，1H)，1.85(m，2H)，1.43(s，3H)，1.17(s，3H)，1.07(d，J＝7.2Hz，3H)，0.84(d，J＝7.2Hz，12H)。MS(m/z，F(xiàn)AB)638(M+1)+。
實(shí)施例4(3R，4S，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-[(N，N-二異丁基氨基)磺?；鵠-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍按實(shí)施例1中1.3的方法制備該化合物，所用光學(xué)活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇為(3S，4R)-4-氨基-6-[(N，N-二異丁基氨基)磺酰基]-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3a)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δ/ppm)10.92(s，1H)，9.55(s，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(m，1H)，7.53(m，1H)，7.37(m，2H)，6.92(d，J＝9.0Hz，1H)，5.89(寬峰，1H)，4.92(m，1H)，3.79(m，1H)，3.39(m，1H)，2.76(d，J＝7.2Hz，4H)，2.67(m，1H)，2.24(d，J＝16.2Hz，1H)，1.86(m，2H)，1.43(s，3H)，1.18(s，3H)，1.07(d，J＝7.8Hz，3H)，0.84(d，J＝6.6Hz，12H)。
實(shí)施例5(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍按實(shí)施例1中1.3的方法制備該化合物，所用光學(xué)活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇為(3S，4R)-4-氨基-6-{[N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3b)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δ/ppm)10.92(s，1H)，9.55(s，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58(m，1H)，7.53(m，1H)，7.37(m，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，5.88(寬峰，1H)，4.92(m，1H)，3.77(m，1H)，3.38(m，1H)，3.10(s，3H)，2.89(s，2H)，2.67(m，1H)，2.25(d，J＝16.2Hz，1H)，1.42(s，3H)，1.18(s，3H)，1.09(d，J＝7.8Hz，3H)，0.90(s，9H)。
實(shí)施例6(3R，4S，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基]磺?；鶀-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍按實(shí)施例1中1.3的方法制備該化合物，所用光學(xué)活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇為(3R，4S)-4-氨基-6-{[N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基]磺?；鶀-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3b′)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δ/ppm)10.92(s，1H)，9.55(s，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(m，1H)，7.52(m，1H)，7.37(m，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，5.81(寬峰，1H)，4.92(m，1H)，3.77(m，1H)，3.38(m，1H)，3.12(s，3H)，2.88(s，2H)，2.67(m，1H)，2.24(d，J＝16Hz，1H)，1.43(s，3H)，1.17(s，3H)，1.08(d，J＝7.2Hz，3H)，0.89(s，9H)。
實(shí)施例7(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(2-羥基乙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍按實(shí)施例1中1.3的方法制備該化合物，所用光學(xué)活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇為(3S，4R)-4-氨基-6-{[N-(2-羥基乙基)-N-甲基氨基]磺?；鶀-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3c)。MS(m/z，F(xiàn)AB)584(M+1)+。
實(shí)施例8(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-[(N-甲基哌嗪)磺酰基]-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍按實(shí)施例1中1.3的方法制備該化合物，所用光學(xué)活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇為(3S，4R)-4-氨基-6-[(N-甲基哌嗪)磺?；鵠-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3d)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δ/ppm)10.91(s，1H)，9.55(s，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(m，1H)，7.53(m，1H)，7.37(m，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，5.90(寬峰，1H)，4.92(m，1H)，3.78(m，1H)，3.37(m，1H)，2.87(m，4H)，2.67(m，1H)，2.36(m，4H)，2.24(d，J＝16.2Hz，1H)，2.15(s，3H)，1.41(s，3H)，1.17(s，3H)，1.09(d，J＝7.8Hz，3H)。
實(shí)施例9(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(3-嗎啉丙基)氨基]磺酰基}-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍按實(shí)施例1中1.3的方法制備該化合物，所用光學(xué)活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇為(3S，4R)-4-氨基-6-{[N-(3-嗎啉丙基)氨基]磺?；鶀-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3e)。MS(m/z，F(xiàn)AB)653(M+1)+。
實(shí)施例10(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-[6-(磺酰胺基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基]胍按實(shí)施例1中1.3的方法制備該化合物，所用光學(xué)活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇為(3S，4R)-4-氨基-6-(磺酰胺基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3f)。MS(m/z，F(xiàn)AB)526(M+1)+。
實(shí)施例11(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍按實(shí)施例1中1.3的方法制備該化合物，所用光學(xué)活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇為(3S，4R)-4-氨基-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3g)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δ/ppm)10.92(s，1H)，9.45(s，1H)，7.79-7.72(m，3H)，7.61(d，J＝7.2Hz，2H)，7.38(d，J＝9.0Hz，2H)，6.92(d，J＝9.0Hz，1H)，5.95(寬峰，1H)，4.92(m，1H)，3.71(m，1H)，3.39(m，1H)，2.68(m，1H)，2.24(d，J＝16.2Hz，1H)，1.43(s，3H)，1.20(s，3H)，1.05(d，J＝7.2Hz，3H)。MS(m/z，F(xiàn)AB)472(M+1)+。
實(shí)施例12(3R，4S，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍按實(shí)施例1中1.3的方法制備該化合物，所用光學(xué)活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇為(3R，4S)-4-氨基-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3g′)。
1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δ/ppm)10.92(s，1H)，9.45(s，1H)，7.79-7.73(m，3H)，7.61(d，J＝7.2Hz，2H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92(d，J＝9Hz，1H)，5.95(寬峰，1H)，4.93(m，1H)，3.72(m，1H)，3.38(m，1H)，2.67(m，1H)，2.24(d，J＝16.2Hz，1H)，1.42(s，3H)，1.18(s，3H)，1.05(d，J＝7.8Hz，3H)。
實(shí)施例13(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙?；?3，4-二氫-3-羥基-2，2-雙(甲氧基甲基)-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍按實(shí)施例1中1.3的方法制備該化合物，所用光學(xué)活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇為(3S，4R)-4-氨基-6-乙酰基-3，4-二氫-2，2-雙(甲氧基甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3i)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δ/ppm)10.92(s，1H)，9.46(s，1H)，7.87-7.79(m，5H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，5.89(寬峰，1H)，4.94(m，1H)，3.96-3.65(m，5H)，3.49(s，3H)，3.37(m，1H)，3.33(s，3H)，2.67(m，1H)，2.51(s，3H)，2.24(d，J＝16.2Hz，1H)，1.43(s，3H)，1.18(s，3H)，1.07(d，J＝7.2Hz，3H)。
實(shí)施例14(3S，4R，4′S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍14.1(4S)-4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基硫代異氰酸酯的合成將0.69g(3.4mmol)S-(-)-6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4，5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(2-1c)溶于40ml 75％醋酸與20ml 2mol.L-1鹽酸的混合溶劑中，冰水冷卻下，向其中滴加100ml溶有0.4ml(5.2mmol)硫光氣的氯仿溶液。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)直到氯仿層的橙色消失，TLC檢測(cè)原料轉(zhuǎn)化完全。分出有機(jī)層，分別用稀NaHCO3水溶液、蒸餾水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得到(4S)-4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基硫代異氰酸酯為類白色固體，重0.71g，收率為85.5％。
14.2(4S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基硫脲鈉鹽的合成將0.6g(2.45mmol)(4S)-4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基硫代異氰酸酯溶于12ml無(wú)水乙醇，冰水冷卻下，向其中分批加入0.165g(2.56mmol)氰氨基鈉，撤離冷浴，室溫?cái)嚢?0分鐘，然后30℃攪拌2小時(shí)。TLC檢測(cè)原料轉(zhuǎn)化完全，濾集固體，真空干燥得白色粉末狀固體，重0.72g，收率為95％。粗品無(wú)需純化直接用于下一步反應(yīng)。
14.3(3S，4R，4′S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍10℃下將0.62g(2mmol)(4S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基硫脲鈉鹽溶于3ml干燥DMF，通氬氣保護(hù)，往其中滴加溶有0.436g(2mmol)(3S，4R)-4-氨基-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3g)的DMF溶液2ml，再加入0.383g(2mmol)1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)，30℃攪拌過(guò)夜。TLC檢測(cè)原料轉(zhuǎn)化完全，減壓濃縮，向殘留物中加5ml蒸餾水，用5％檸檬酸水溶液調(diào)節(jié)pH值為6～7，濾集固體，P2O5真空干燥，乙醇/水重結(jié)晶，得白色固體，重0.81g，收率為85.7％。1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δ/ppm)10.92(s，1H)，9.45(s，1H)，7.79-7.75(m，3H)，7.61(d，J＝7.2Hz，2H)，7.40(d，J＝9Hz，2H)，6.92(d，J＝9Hz，1H)，5.96(寬峰，1H)，4.93(m，1H)，3.72(m，1H)，3.39(m，1H)，2.67(m，1H)，2.24(d，J＝16.2Hz，1H)，1.42(s，3H)，1.19(s，3H)，1.05(d，J＝7.8Hz，3H)。MS(m/z，F(xiàn)AB)472(M+1)+。
實(shí)施例15(3R，4S，4′S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍按實(shí)施例14中14.3的方法制備該化合物，所用光學(xué)活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇為(3R，4S)-4-氨基-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3g′)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δ/ppm)10.92(s，1H)，9.46(s，1H)，7.79-7.73(m，3H)，7.61(d，J＝7.2Hz，2H)，7.40(d，J＝9.0Hz，2H)，6.92(d，J＝9Hz，1H)，5.96(寬峰，1H)，4.93(m，1H)，3.72(m，1H)，3.38(m，1H)，2.68(m，1H)，2.24(d，J＝16.2Hz，1H)，1.42(s，3H)，1.19(s，3H)，1.05(d，J＝6.6Hz，3H)。
實(shí)施例16(3S，4R，4′S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙?；?3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍按實(shí)施例14中14.3的方法制備該化合物，所用光學(xué)活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇為(3S，4R)-4-氨基-6-乙酰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3h)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δ/ppm)10.92(s，1H)，9.48(s，1H)，7.85-7.75(m，5H)，7.39(d，J＝7.8Hz，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，5.89(寬峰，1H)，4.96(m，1H)，3.73(m，1H)，3.39(m，1H)，2.67(m，1H)，2.50(s，3H)，2.24(d，J＝16.2Hz，1H)，1.42(s，3H)，1.19(s，3H)，1.07(d，J＝7.2Hz，3H)。
實(shí)施例17(3R，4S，4′S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙?；?3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍按實(shí)施例14中14.3的方法制備該化合物，所用光學(xué)活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇為(3R，4S)-4-氨基-6-乙酰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3h′)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δ/ppm)10.92(s，1H)，9.48(s，1H)，7.84-7.79(m，5H)，7.38(d，J＝7.8Hz，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，5.90(寬峰，1H)，4.95(m，1H)，3.73(寬峰，1H)，3.38(m，1H)，2.67(m，1H)，2.50(s，3H)，2.24(d，J＝16.2Hz，1H)，1.42(s，3H)，1.20(s，3H)，1.07(d，J＝7.2Hz，3H)。
實(shí)施例18(3S，4R，4′S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-[(N，N-二異丁基氨基)磺酰基]-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍按實(shí)施例14中14.3的方法制備該化合物，所用光學(xué)活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇為(3S，4R)-4-氨基-6-[(N，N-二異丁基氨基)磺?；鵠-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3a)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δ/ppm)10.92(s，1H)，9.55(s，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(m，1H)，7.53(m，1H)，7.36(m，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，5.90(寬峰，1H)，4.92(m，1H)，3.78(m，1H)，3.39(m，1H)，2.75(d，J＝7.8Hz，4H)，2.67(m，1H)，2.24(d，J＝16.2Hz，1H)，1.85(m，2H)，1.43(s，3H)，1.18(s，3H)，1.07(d，J＝7.2Hz，3H)，0.84(d，J＝6.6Hz，12H)。
實(shí)施例19(3R，4S，4′S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-[(N，N-二異丁基氨基)磺?；鵠-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍按實(shí)施例14中14.3的方法制備該化合物，所用光學(xué)活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇為(3R，4S)-4-氨基-6-[(N，N-二異丁基氨基)磺?；鵠-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3a′)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δ/ppm)10.92(s，1H)，9.55(s，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(m，1H)，7.53(m，1H)，7.37(m，2H)，6.92(d，J＝9.0Hz，1H)，5.89(寬峰，1H)，4.92(m，1H)，3.78(m，1H)，3.38(m，1H)，2.76(d，J＝7.2Hz，4H)，2.67(m，1H)，2.24(d，J＝16.2Hz，1H)，1.86(m，2H)，1.43(s，3H)，1.18(s，3H)，1.07(d，J＝7.2Hz，3H)，0.84(d，J＝6.6Hz，12H)。
實(shí)施例20(3R，4S，4′S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(3-嗎啉丙基)氨基]磺?；鶀-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍按實(shí)施例例14中14.3的方法制備該化合物，所用光學(xué)活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇為(3R，4S)-4-氨基-6-{[N-(3-嗎啉丙基)氨基]磺?；鶀-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3e′)。MS(m/z，F(xiàn)AB)653(M+1)+。
實(shí)施例21(3S，4R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙?；?3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍21.14-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基硫代異氰酸酯的合成將1.0g(4.93mmol)6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4，5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(2-1a)溶于10ml 75％醋酸與30ml 2mol.L-1鹽酸的混合溶劑中，冰水冷卻到8-10℃，向其中滴加50ml溶有0.4ml(5.2mmol)硫光氣的氯仿溶液。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)直到氯仿層的橙色消失，TLC檢測(cè)原料轉(zhuǎn)化完全。分出有機(jī)層，用3×30ml飽和食鹽水溶液洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得到4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基硫代異氰酸酯為類白色固體，重1.05g，收率為87.5％。
21.2N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基硫脲鈉鹽的合成將1.0g(4.08mmol)4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基硫代異氰酸酯溶于50ml無(wú)水乙醇，冰鹽浴冷卻到-5℃，向其中分批加入0.274g(4.28mmol)氰氨基鈉，撤離冷浴，室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，然后30℃攪拌2小時(shí)。TLC檢測(cè)原料已轉(zhuǎn)化完全，濾集固體，真空干燥得白色粉末狀固體，重1.16g，收率為91.3％。粗品未經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步反應(yīng)。
21.3(3S，4R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙?；?3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍10℃下將0.62g(2mmol)N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基硫脲鈉鹽溶于3ml干燥DMF，通氬氣保護(hù)，往其中滴加溶有0.47g(2mmol)(3S，4R)-4-氨基-6-乙酰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3h)的DMF溶液2ml，再加入0.383g(2mmol)1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)，30℃攪拌過(guò)夜。TLC檢測(cè)原料轉(zhuǎn)化完全，減壓濃縮，向殘留物中加5ml蒸餾水，用5％檸檬酸水溶液調(diào)節(jié)pH值為6～7，濾集固體，P2O5真空干燥，乙醇/水重結(jié)晶，得白色固體，重0.82g，收率為83.7％。MS(m/z，F(xiàn)AB)489(M+1)+。
實(shí)施例22(3R，4S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍按實(shí)施例21中21.3的方法制備該化合物，所用光學(xué)活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇為(3R，4S)-4-氨基-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3g′)。MS(m/z，F(xiàn)AB)472(M+1)+。
實(shí)施例23(3S，4R，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氫-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍
23.1(6R)-4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氫-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基硫代異氰酸酯的合成將6.63g(0.03mol)(6R)-5-(4-氨基苯基)-6-甲基-3，6-二氫-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮(2-2b)溶于220ml 75％醋酸水溶液中，冰水冷卻下，向其中滴加500ml溶有2.43ml(0.0318mol)硫光氣的氯仿溶液。25-30℃攪拌反應(yīng)直到氯仿層的橙色消失，TLC檢測(cè)原料轉(zhuǎn)化完全。分出有機(jī)層，分別用稀NaHCO3水溶液、飽和食鹽水溶液洗滌，無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，殘留物經(jīng)柱層析分離，得到(6R)-4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氫-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基硫代異氰酸酯為淺黃色固體，重6.15g，收率為78％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)11.47(寬峰，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，4.77(m，1H)，1.48(d，J＝7Hz，3H)。
23.2(6R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氫-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基硫脲鈉鹽的合成將6g(22.8mmol)(6R)-4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氫-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基硫代異氰酸酯溶于130ml無(wú)水乙醇與110ml無(wú)水甲醇混合溶劑中，冰水冷卻下，向其中分批加入1.6g(25mmol)氰氨基鈉，撤離冷浴，室溫?cái)嚢?小時(shí)。TLC檢測(cè)原料已轉(zhuǎn)化完全，濾集固體，真空干燥得黃色粉末狀固體，重3.88g，收率為96.8％。粗品未經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步反應(yīng)。
23.3(3S，4R，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氫-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙?；?3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍10℃下將0.65g(2mmol)(6R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氫-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基硫脲鈉鹽溶于3ml干燥DMF，通氬氣保護(hù)，往其中滴加溶有0.47g(2mmol)(3S，4R)-4-氨基-6-乙?；?3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3h)的DMF溶液2ml，再加入0.383g(2mmol)1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)，30℃攪拌過(guò)夜。TLC檢測(cè)原料轉(zhuǎn)化完全，減壓濃縮，向殘留物中加5ml蒸餾水，用5％檸檬酸水溶液調(diào)節(jié)pH值為6～7，濾集固體，P2O5真空干燥，乙醇/水重結(jié)晶，得白色固體，重0.85g，收率為85％。1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δ/ppm)11.65(s，1H)，9.54(s，1H)，7.89(d，J＝9Hz，1H)，7.83-7.79(m，4H)，7.42(m，2H)，6.85(d，J＝9Hz，1H)，5.89(寬峰，1H)，4.96(m，1H)，4.73(m，1H)，3.73(m，1H)，2.50(s，3H)，1.48(d，J＝7.2Hz，3H)，1.42(s，3H)，1.19(d，J＝6.6Hz，3H)。MS(m/z，F(xiàn)AB)507(M+1)+。
實(shí)施例24(3R，4S，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氫-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙?；?3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍按實(shí)施例23中23.3的方法制備該化合物，所用光學(xué)活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇為(3R，4S)-4-氨基-6-乙?；?3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3h′)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δ/ppm)11.65(s，1H)，9.55(s，1H)，7.89(d，J＝9Hz，1H)，7.83-7.79(m，4H)，7.42(m，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，5.89(寬峰，1H)，4.96(m，1H)，4.73(m，1H)，3.73(m，1H)，2.50(s，3H)，1.48(d，J＝7.2Hz，3H)，1.42(s，3H)，1.18(d，J＝6.6Hz，3H)。
實(shí)施例25(3S，4R，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氫-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-[(N，N-二異丁基氨基)磺?；鵠-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍按實(shí)施例23中23.3的方法制備該化合物，所用光學(xué)活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇為(3S，4R)-4-氨基-6-[(N，N-二異丁基氨基)磺?；鵠-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3a)。MS(m/z，F(xiàn)AB)656(M+1)+。
實(shí)施例26(3S，4R，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氫-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍按實(shí)施例23中23.3的方法制備該化合物，所用光學(xué)活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇為(3S，4R)-4-氨基-6-{[N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3b)。MS(m/z，F(xiàn)AB)628(M+1)+。
實(shí)施例27(3S，4R，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氫-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(2-羥基乙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍按實(shí)施例23中23.3的方法制備該化合物，所用光學(xué)活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇為(3S，4R)-4-氨基-6-{[N-(2-羥基乙基)-N-甲基氨基]磺?；鶀-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3c)。MS(m/z，F(xiàn)AB)602(M+1)+。
實(shí)施例28(3S，4R，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氫-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍按實(shí)施例23中23.3的方法制備該化合物，所用光學(xué)活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇為(3S，4R)-4-氨基-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3g)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δ/ppm)11.65(s，1H)，9.51(s，1H)，7.84-7.79(m，3H)，7.62(d，J＝7.8Hz，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，5.96(寬峰，1H)，4.93(m，1H)，4.73(m，1H)，3.71(m，1H)，1.48(d，J＝7.2Hz，3H)，1.42(s，3H)，1.18(s，3H)。MS(m/z，F(xiàn)AB)490(M+1)+。
實(shí)施例29(3R，4S，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氫-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍按實(shí)施例23中23.3的方法制備該化合物，所用光學(xué)活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇為(3R，4S)-4-氨基-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3g′)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δ/ppm)11.65(s，1H)，9.51(s，1H)，7.84-7.82(m，3H)，7.62(d，J＝7.8Hz，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，5.95(寬峰，1H)，4.93(m，1H)，4.73(m，1H)，3.71(m，1H)，1.48(d，J＝7.2Hz，3H)，1.42(s，3H)，1.18(s，3H)。
實(shí)施例30(3S，4R，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氫-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙?；?3，4-二氫-3-羥基-2，2-雙(甲氧基甲基)-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍按實(shí)施例23中23.3的方法制備該化合物，所用光學(xué)活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇為(3S，4R)-4-氨基-6-乙?；?3，4-二氫-2，2-雙(甲氧基甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3i)。MS(m/z，F(xiàn)AB)567(M+1)+。
實(shí)施例31(3S，4R，6′S)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氫-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍31.1(6S)-4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氫-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基硫代異氰酸酯的合成將0.75g(3.39mmol)(6S)-5-(4-氨基苯基)-6-甲基-3，6-二氫-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮(2-2c)溶于35ml氯仿中，加入1.4g三乙胺，冰水冷卻到8-10℃，向其中滴加45ml溶有0.27ml(3.5mmol)硫光氣的氯仿溶液。撤離冷浴，室溫下攪拌30分鐘，30℃攪拌反應(yīng)5小時(shí)，50℃攪拌反應(yīng)30分鐘，TLC檢測(cè)原料轉(zhuǎn)化完全。分出有機(jī)層，分別用2×30ml蒸餾水、2mol.L-1鹽酸、2×30ml飽和食鹽水溶液洗滌，無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，殘留物經(jīng)柱層析分離，得到(6S)-4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氫-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基硫代異氰酸酯為淺黃色固體，重0.65g，收率為73％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)11.50(寬峰，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，4.78(m，1H)，1.49(d，J＝7Hz，3H)。
31.2(6S)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氫-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基硫脲鈉鹽的合成將0.6g(2.28mmol)(6S)-4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氫-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基硫代異氰酸酯溶于15ml無(wú)水乙醇與10ml無(wú)水甲醇混合溶劑中，冰水冷卻下，向其中分批加入0.16g(2.5mmol)氰氨基鈉，撤離冷浴，室溫?cái)嚢?小時(shí)。TLC檢測(cè)原料已轉(zhuǎn)化完全，濾集固體，真空干燥得黃色粉末狀固體，重0.7g，收率為94％。粗品未經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步反應(yīng)。
31.3(3S，4R，6′S)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氫-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍10℃下將0.33g(1mmol)(6S)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氫-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基硫脲鈉鹽溶于1.5ml干燥DMF，通氬氣保護(hù)，往其中滴加溶有0.24g(1mmol)(3R，4S)-4-氨基-6-乙?；?3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3h)的DMF溶液1.5ml，再加入0.19g(1mmol)1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)，25-30℃攪拌過(guò)夜。TLC檢測(cè)原料轉(zhuǎn)化完全，減壓濃縮，向殘留物中加5ml蒸餾水，用5％檸檬酸水溶液調(diào)節(jié)pH值為6～7，濾集固體，P2O5真空干燥，乙醇/水重結(jié)晶，得白色固體，重0.41g，收率為83％。1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δ/ppm)11.65(s，1H)，9.53(s，1H)，7.84-7.82(m，3H)，7.61(d，J＝7.8Hz，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，5.90(寬峰，1H)，4.92(m，1H)，4.73(m，1H)，3.71(m，1H)，1.48(d，J＝7.2Hz，3H)，1.43(s，3H)，1.17(s，3H)。MS(m/z，F(xiàn)AB)490(M+1)+。
實(shí)施例32(3S，4R，6′S)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氫-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙?；?3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍按實(shí)施例31中31.3的方法制備該化合物，所用光學(xué)活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇為(3S，4R)-4-氨基-6-乙?；?3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3h)。MS(m/z，F(xiàn)AB)507(M+1)+。
實(shí)施例33(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氫吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍33.1(4R)-4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氫吡唑-3-基)苯基硫代異氰酸酯的合成將5.67g(0.03mol)(4R)-3-(4-氨基苯基)-4-甲基-4-氫吡唑-5(1H)-酮(2-3b)溶于200ml 75％醋酸水溶液中，冰水冷卻下，向其中滴加500ml溶有2.4ml(0.0315mol)硫光氣的氯仿溶液。25-30℃攪拌反應(yīng)直到氯仿層的橙色消失，TLC檢測(cè)原料轉(zhuǎn)化完全。分出有機(jī)層，分別用稀NaHCO3水溶液、飽和食鹽水溶液洗滌，無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，殘留物經(jīng)柱層析分離，得到(4R)-4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氫吡唑-3-基)苯基硫代異氰酸酯為類白色固體，重5.2g，收率為75％。
33.2(4R)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氫吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基硫脲鈉鹽的合成將5g(21.6mmol)(4R)-4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氫吡唑-3-基)苯基硫代異氰酸酯溶于110ml無(wú)水乙醇，冰水冷卻下，向其中分批加入1.5g(23.7mmol)氰氨基鈉，撤離冷浴，室溫?cái)嚢?小時(shí)。TLC檢測(cè)原料已轉(zhuǎn)化完全，濾集固體，真空干燥得白色粉末狀固體，重5.9g，收率為92.5％。粗品未經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步反應(yīng)。
33.3(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氫吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙?；?3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍10℃下將0.59g(2mmol)(6R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氫-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基硫脲鈉鹽溶于3ml干燥DMF，通氬氣保護(hù)，往其中滴加溶有0.47g(2mmol)(3S，4R)-4-氨基-6-乙?；?3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3h)的DMF溶液2ml，再加入0.383g(2mmol)1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)，30℃攪拌過(guò)夜。TLC檢測(cè)原料轉(zhuǎn)化完全，減壓濃縮，向殘留物中加5ml蒸餾水，用5％檸檬酸水溶液調(diào)節(jié)pH值為6～7，濾集固體，P2O5真空干燥，乙醇/水重結(jié)晶，得白色固體，重0.76g，收率為80％。MS(m/z，F(xiàn)AB)475(M+1)+。
實(shí)施例34(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氫吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-[(N，N-二異丁基氨基)磺?；鵠-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍按實(shí)施例33中33.3的方法制備該化合物，所用光學(xué)活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇為(3S，4R)-4-氨基-6-[(N，N-二異丁基氨基)磺?；鵠-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3a)。MS(m/z，F(xiàn)AB)624(M+1)+。
實(shí)施例35(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氫吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基]磺?；鶀-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍按實(shí)施例33中33.3的方法制備該化合物，所用光學(xué)活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇為(3S，4R)-4-氨基-6-{[N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基]磺?；鶀-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3b)。MS(m/z，F(xiàn)AB)596(M+1)+。
實(shí)施例36(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氫吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(2-羥基乙基)-N-甲基氨基]磺?；鶀-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍按實(shí)施例33中33.3的方法制備該化合物，所用光學(xué)活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇為(3S，4R)-4-氨基-6-{[N-(2-羥基乙基)-N-甲基氨基]磺?；鶀-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3c)。MS(m/z，F(xiàn)AB)570(M+1)+。
實(shí)施例37(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氫吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍按實(shí)施例33中33.3的方法制備該化合物，所用光學(xué)活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇為(3S，4R)-4-氨基-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3g)。MS(m/z，F(xiàn)AB)458(M+1)+。
實(shí)施例38(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氫吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙?；?3，4-二氫-3-羥基-2，2-雙(甲氧基甲基)-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍按實(shí)施例33中33.3的方法制備該化合物，所用光學(xué)活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇為(3S，4R)-4-氨基-6-乙?；?3，4-二氫-2，2-雙(甲氧基甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3i)。MS(m/z，F(xiàn)AB)535(M+1)+。
實(shí)施例39(3S，4R，4′S)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氫吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙?；?3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍39.1(4S)-4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氫吡唑-3-基)苯基硫代異氰酸酯的合成將0.55g(2.9mmol)(4S)-3-(4-氨基苯基)-4-甲基-4-氫吡唑-5(1H)-酮(2-3b)溶于30ml氯仿中，加入1.2g三乙胺，冰水冷卻到8-10℃，向其中滴加40ml溶有0.23ml(3.02mmol)硫光氣的氯仿溶液。撤離冷浴，室溫下攪拌30分鐘，30℃攪拌反應(yīng)5小時(shí)，50℃攪拌反應(yīng)30分鐘，TLC檢測(cè)原料轉(zhuǎn)化完全。分出有機(jī)層，分別用2×30ml蒸餾水、2mol.L-1鹽酸、2×30ml飽和食鹽水溶液洗滌，無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，殘留物經(jīng)柱層析分離，得到4S)-4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氫吡唑-3-基)苯基硫代異氰酸酯為類白色固體，重0.51g，收率為76％。
39.2(4R)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氫吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基硫脲鈉鹽的合成將0.48g(2.08mmol)(4R)-4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氫吡唑-3-基)苯基硫代異氰酸酯溶于10ml無(wú)水乙醇，冰水冷卻下，向其中分批加入0.146g(2.29mmol)氰氨基鈉，撤離冷浴，室溫?cái)嚢?小時(shí)。TLC檢測(cè)原料已轉(zhuǎn)化完全，濾集固體，真空干燥得黃色粉末狀固體，重0.56g，收率為91.4％。粗品未經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步反應(yīng)。
39.3(3S，4R，4′S)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氫吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙?；?3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍10℃下將0.295g(1mmol)(6S)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氫-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基硫脲鈉鹽溶于3ml干燥DMF，通氬氣保護(hù)，1.5ml干燥DMF，通氬氣保護(hù)，往其中滴加溶有0.24g(1mmol)(3S，4R)-4-氨基-6-乙?；?3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3h)的DMF溶液1.5ml，再加入0.19g(1mmol)1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)，25-30℃攪拌過(guò)夜。TLC檢測(cè)原料轉(zhuǎn)化完全，減壓濃縮，向殘留物中加5ml蒸餾水，用5％檸檬酸水溶液調(diào)節(jié)pH值為6～7，濾集固體，P2O5真空干燥，乙醇/水重結(jié)晶，得白色固體，重0.41g，收率為83％。MS(m/z，F(xiàn)AB)475(M+1)+。
實(shí)施例40(3S，4R，4′S)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氫吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍按實(shí)施例39中39.3的方法制備該化合物，所用光學(xué)活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇為(3S，4R)-4-氨基-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3g)。MS(m/z，F(xiàn)AB)458(M+1)+。
實(shí)施例41(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙?；?3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(實(shí)施例1)的對(duì)缺血再灌注心臟的保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)方法雄性SD大鼠，體重350±50g，斷頸處死后立即分離心臟置于預(yù)先備好的冷Kreb’s-Henseleit(約4℃)緩沖液中。用手輕輕擠壓心臟排出心室內(nèi)的剩余血液。將主動(dòng)脈用棉線固定于灌流裝置的心臟套管上。以95％O2和5％CO2充分飽和的灌流液(112NaCl，5KCl，1KH2PO4，1.2MgSO4，25NaHCO3，1.2CaCl2，11.5glucose)37℃恒溫逆向灌流，灌注壓為80cm水柱。剪去左心耳，將充水導(dǎo)管球囊插入左心室，向球囊內(nèi)注水約0.2～0.4ml，將左心室舒張壓調(diào)至4.0kPa。用MedLab-U/4CS生物信號(hào)采集處理系統(tǒng)記錄左室收縮壓和舒張壓，心率，左室壓最大上升速率和下降速率的心臟指標(biāo)。平衡15min后左心室壓力及灌流量等達(dá)穩(wěn)定開(kāi)始實(shí)驗(yàn)。平衡后心臟藥物灌流10min，全心停灌25min，復(fù)灌觀察30min，并記錄LVDP、-dp/dtmax、dp/dtmax、LVDP×HR(心臟做功)等各項(xiàng)心臟指標(biāo)。
實(shí)施例9醋酸膽堿離子液體的制備方法按離子液體的合成方法二合成向14.00g氯化膽堿中，加入100ml的丙酮和8.2g醋酸鈉固體。攪拌24小時(shí)后，經(jīng)過(guò)濾除去氯化鈉，純化后，45℃高真空減壓蒸干溶劑得16.0g.無(wú)色醋酸膽堿離子液體。
上述離子液體經(jīng)小白鼠口服測(cè)定其急性毒性LD50結(jié)果列于表1附表1.離子液體的急性毒性LD50測(cè)定結(jié)果

以下實(shí)施例用來(lái)說(shuō)明上述無(wú)毒離子液體在制備藥物新劑型中的應(yīng)用。
實(shí)施例10環(huán)孢菌素A的水溶液組合配方1組分重量(mg)環(huán)孢菌素A 61.6L-乳酸膽堿 780硬脂酸膽堿 200水 2000該組分為溶液，用水稀釋至100ml，可形成微乳液，粒徑為249.9納米。
實(shí)施例1權(quán)利要求
1.通式I所示的由氰基胍連接組成的雜環(huán)化合物、或其光學(xué)異構(gòu)體、或其非對(duì)映異構(gòu)體混合物、及它們可藥用鹽 其中R1、R2相同或不同，各自獨(dú)立地是甲基，甲氧基甲基，縮醛二甲醇。作為選擇性實(shí)施方式，R1、R2相同或不同，各自獨(dú)立地是C2～C8直鏈或支鏈烷基，C2～C8直鏈或支鏈含氧原子或氮原子烷基，C3～C8環(huán)烷基，C3～C8含氧原子或氮原子環(huán)烷基；R1、R2可以通過(guò)碳原子或氧原子或氮原子連接形成C3～C8環(huán)烷基，或C3～C8含氧原子或氮原子環(huán)烷基。所述的烷基或環(huán)烷基未被取代，或被選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代C1～C3直鏈烷基，C3～C6環(huán)烷基，C3～C6含氧原子或氮原子環(huán)烷基；R3是氫、鹵素、硝基、三氟甲基、五氟乙基、乙?；⑷阴；⒒酋；?包括烷基或芳香烷基磺酰基，如甲磺?；蚱S基磺?；?、磺酰氨基(其中氨基未被取代，或被選自下面的一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)所取代甲基，C2～C8直鏈或支鏈烷基，C2～C8直鏈或支鏈含氧原子或氮原子烷基，C3～C8環(huán)烷基，C3～C8含氧原子或氮原子環(huán)烷基，末端含有一個(gè)C5～C7飽和雜環(huán)的直鏈或支鏈烷基)、羧酸酰胺基(其中氨基未被取代，或被選自下面的一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)所取代甲基，C2～C8直鏈或支鏈烷基，C2～C8直鏈或支鏈含氧原子或氮原子烷基，C3～C8環(huán)烷基，C3～C8含氧原子或氮原子環(huán)烷基，末端含有一個(gè)C5～C7飽和雜環(huán)的直鏈或支鏈烷基)、羧酸酯基(其酯基COOR′中的取代基R′為甲基，C2～C8直鏈或支鏈烷基，C2～C8直鏈或支鏈含氧原子或氮原子烷基，C3～C8環(huán)烷基，C3～C8含氧原子或氮原子環(huán)烷基，末端含有一個(gè)C5～C7飽和雜環(huán)的直鏈或支鏈烷基)；Het是指選自下列噠嗪酮、1，3，4-噻二嗪酮和吡唑酮等雜環(huán)結(jié)構(gòu)單元中任意一個(gè) R4是氫、甲基、乙基、羥甲基、甲氧基甲基、三氟甲基、鹵素等。所述的直鏈或支鏈含氧或氮原子烷基是指此類烷基的末端含有羥基、或O-甲基、或N-甲基、或N，N-二甲基、或N，N-二乙基等取代基，或烷基的直鏈或支鏈中的一個(gè)亞甲基(CH2)被氧原子或氮原子所取代；所述的含氧原子或氮原子環(huán)烷基是指環(huán)系中含有一個(gè)氮原子或氧原子，或同時(shí)含有兩個(gè)氮原子、或一個(gè)氮原子和氧原子等C5～C10飽和環(huán)烷基，如哌嗪、N-甲基哌嗪、N-(2-羥基乙基)哌嗪、嗎啉等；所述的C5～C7飽和雜環(huán)是指哌嗪、N-甲基哌嗪、N-(2-羥基乙基)哌嗪、嗎啉等。
2.根據(jù)權(quán)利要求1，式I化合物優(yōu)選為它們的光學(xué)異構(gòu)體，或它們的非對(duì)映異構(gòu)體混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙?；?3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍的合成(3R，4S，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙?；?3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-[(N，N-二異丁基氨基)磺?；鵠-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3R，4S，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-[(N，N-二異丁基氨基)磺?；鵠-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基]磺?；鶀-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3R，4S，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(2-羥基乙基)-N-甲基氨基]磺?；鶀-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-[(N-甲基哌嗪)磺?；鵠-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(3-嗎啉丙基)氨基]磺?；鶀-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-[6-(磺酰胺基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基]胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3R，4S，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙?；?3，4-二氫-3-羥基-2，2-雙(甲氧基甲基)-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，4′S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3R，4S，4′S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，4′S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙?；?3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3R，4S，4′S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙?；?3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，4′S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-[(N，N-二異丁基氨基)磺?；鵠-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3R，4S，4′S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-[(N，N-二異丁基氨基)磺?；鵠-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3R，4S，4′S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(3-嗎啉丙基)氨基]磺?；鶀-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3S，4R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3R，4S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氫-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙?；?3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3R，4S，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氫-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙?；?3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氫-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-[(N，N-二異丁基氨基)磺?；鵠-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3S，4R，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氫-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基]磺?；鶀-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3S，4R，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氫-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(2-羥基乙基)-N-甲基氨基]磺?；鶀-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3S，4R，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氫-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3R，4S，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氫-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氫-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙?；?3，4-二氫-3-羥基-2，2-雙(甲氧基甲基)-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，6′S)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氫-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，6′S)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氫-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙?；?3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氫吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙?；?3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氫吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-[(N，N-二異丁基氨基)磺酰基]-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氫吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基]磺?；鶀-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氫吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(2-羥基乙基)-N-甲基氨基]磺?；鶀-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氫吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氫吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙?；?3，4-二氫-3-羥基-2，2-雙(甲氧基甲基)-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，4′S)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氫吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，4′S)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氫吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍
4.制備權(quán)利要求1的化合物的方法，該方法包括以下步驟(1)使式II所示的化合物 與硫光氣反應(yīng)，得到式III所示化合物 其中取代基的定義同權(quán)利要求1。(2)使式III所示化合物與氰氨基鈉反應(yīng)，得到式IV所示化合物 其中取代基的定義同權(quán)利要求1。(3)使式IV所示化合物與6-取代苯并吡喃氨基醇反應(yīng)，得到權(quán)利要求1的化合物。
5.權(quán)利要求1的化合物的光學(xué)異構(gòu)體、或其非對(duì)映異構(gòu)體的制備方法；該方法包括權(quán)利要求4的反應(yīng)步驟，所涉及的式II所示的化合物以及6-取代苯并吡喃氨基醇是光學(xué)活性的中間體。
6.藥物組合物，包括治療有效劑量的一種或多種權(quán)利要求1或2或3的化合物和可藥用載體或賦形劑。
7.權(quán)利要求1的化合物用于制備治療和/或預(yù)防急性和慢性心功能衰竭等病癥的藥物的用途，包括用于制備治療和/或預(yù)防冠心病、心肌缺血、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、肺動(dòng)脈高血壓、風(fēng)濕性心瓣膜病、擴(kuò)張型心肌病等各種心臟病發(fā)展過(guò)程中的急性或慢性心臟功能衰竭；以及糖尿病、腎炎、內(nèi)毒素與農(nóng)用化學(xué)品或其它化學(xué)物質(zhì)中毒引起的急性或慢性心衰的藥物的用途。
8.權(quán)利要求1的化合物單獨(dú)使用或與其它心血管藥物(包括β受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、鈣拮抗劑、鉀通道開(kāi)放劑等)聯(lián)合使用，用于制備治療和/或預(yù)防冠心病、心肌缺血、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、肺動(dòng)脈高血壓、風(fēng)濕性心瓣膜病、擴(kuò)張型心肌病等各種心臟病；以及糖尿病、腎炎、內(nèi)毒素與農(nóng)用化學(xué)品或其它化學(xué)物質(zhì)中毒引起的休克等嚴(yán)重疾病的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I所示的由氰基胍連接組成的雜環(huán)化合物、或其光學(xué)異構(gòu)體、或其非對(duì)映異構(gòu)體混合物、及它們的可藥用的鹽，式中各基團(tuán)的限定如說(shuō)明書(shū)所述；其制備方法；含它們的藥用組合物作為潛在的鈣增敏劑和心臟保護(hù)作用的鉀通道開(kāi)放劑用于制備治療和/或預(yù)防各種心臟功能衰竭的藥物的用途；單獨(dú)使用式I化合物，或與其它心血管藥物聯(lián)合用藥用于制備治療和/或預(yù)防心血管疾病的藥物的用途。
文檔編號(hào)C07D413/00GK1854135SQ20051006447
公開(kāi)日2006年11月1日 申請(qǐng)日期2005年4月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月18日
發(fā)明者李偉章 申請(qǐng)人:李偉章