專利名稱：作為治療劑的修飾肽的制作方法
本申請是申請日為1999年10月25日，申請?zhí)枮?9814727.3，發(fā)明名稱為“作為治療劑的修飾肽”的發(fā)明專利申請的分案申請。
背景技術(shù)：
重組蛋白是一類新興的治療劑。這種重組治療劑已經(jīng)引起蛋白生成和化學(xué)修飾的進步。這種修飾可以保護治療蛋白，主要通過阻斷它們暴露于蛋白水解酶。蛋白修飾也可以提高治療蛋白的穩(wěn)定性、循環(huán)時間和生物活性。描述蛋白修飾和融合蛋白的綜述文章是Francis(1992)，F(xiàn)ocus on Growth Factors34-10(Mediscript，London)，其通過引用結(jié)合到本文中。
一種有用的修飾是與抗體的“Fc”區(qū)結(jié)合?？贵w包括兩個功能獨立的部分一個結(jié)合抗體的稱為“Fab”的可變區(qū)和一個稱為“Fc”的恒定區(qū)，恒定區(qū)與諸如補體激活和由吞噬細胞攻擊的效應(yīng)子功能有關(guān)。Fc的血清半壽期長，而Fab是短壽的。Capon等(1989)，Nature337525-31。當(dāng)Fc區(qū)與治療蛋白一起構(gòu)建時，F(xiàn)c區(qū)可以提供較長的半壽期，或加入一些功能，諸如Fc受體結(jié)合、A蛋白結(jié)合、補體固定，也許甚至加入胎盤轉(zhuǎn)運(出處同前)。表1總結(jié)了本領(lǐng)域已知的Fc融合體的應(yīng)用。
表1-Fc與治療蛋白的融合體
研制治療劑的一種相當(dāng)不同的方法是肽文庫篩選。蛋白配體與其受體的相互作用通常發(fā)生在相對大的界面上。然而，正如用人生長激素及其受體所證明的，界面上僅少數(shù)關(guān)鍵殘基提供大部分結(jié)合能。Clackson等(1995)，Science267383-6。大多數(shù)蛋白配體僅在適當(dāng)?shù)耐負浣Y(jié)構(gòu)下展示結(jié)合表位，或用于與結(jié)合無關(guān)的功能。因此，僅“肽”長度(2-40個氨基酸)的分子可以結(jié)合于特定大蛋白配體的受體蛋白。這種肽可以模擬所述大蛋白配體的生物活性(“肽激動劑”)，或通過競爭結(jié)合抑制所述大蛋白配體的生物活性(“肽拮抗劑”)。
噬菌體展示肽文庫已經(jīng)作為鑒定這種肽激動劑和肽拮抗劑的有力的方法出現(xiàn)。參見例如Scott等(1990)，Science249386；Devlin等(1990)，Science249404；1993年6月29日授予的美國專利第5,223,409號；1998年3月31日授予的美國專利第5,733,731號；1996年3月12日授予的美國專利第5,498,530號；1995年7月11日授予的美國專利第5,432,018號；1994年8月16日授予的美國專利第5,338,665號；1999年7月13日授予的美國專利5,922,545號；1996年12月19日公開的WO96/40987；和1998年4月16日公開的WO98/15833(每個文獻均通過引用結(jié)合到本文中)。在這種文庫中，通過與絲狀噬菌體的外被蛋白融合呈現(xiàn)隨機肽序列。通常，對抗體固定的受體胞外域親和洗脫所述呈現(xiàn)的肽。可以通過連續(xù)數(shù)輪親和純化和再繁殖富集保留的噬菌體?？梢詫ψ罴呀Y(jié)合肽測序，以鑒定一個或多個結(jié)構(gòu)相關(guān)肽家族內(nèi)的關(guān)鍵殘基。參見例如Cwirla等(1997)，Science2761696-9，其中鑒定了兩個不同的家族。所述肽序列也可以提示哪些殘基可以通過丙氨酸掃描或通過在DNA水平上誘變來置換。可以創(chuàng)造誘變文庫并對其篩選，以進一步優(yōu)化最佳結(jié)合物的序列。Lowman(1997)，Ann.Rev.Biophys.Biomol.Struct.26401-24。
蛋白-蛋白相互作用的結(jié)構(gòu)分析也可以用來提示模擬大蛋白配體結(jié)合活性的肽。在這種分析中，晶體結(jié)構(gòu)可以提示所述大蛋白配體關(guān)鍵殘基的身份和相對方向，據(jù)此可以設(shè)計肽。參見例如Takasaki等(1997)，Nature Biotech.151266-70。這些分析方法也可以用來研究受體蛋白和通過噬菌體展示選擇的肽之間的相互作用，這可以提示對所述肽的進一步修飾以增加結(jié)合親和性。
其它方法在肽研究方面與噬菌體展示競爭?？梢詫㈦奈膸炫clac阻抑物羧基端融合并在大腸桿菌中表達。另一基于大腸桿菌的方法允許通過與肽聚糖結(jié)合的脂蛋白(PAL)融合而呈現(xiàn)在細胞外膜上。在下文中，這些方法和相關(guān)方法被統(tǒng)稱為“大腸桿菌展示”。在另一方法中，在核糖體釋放之前停止隨機RNA的翻譯，產(chǎn)生仍附著有其結(jié)合的RNA的多肽文庫。在下文，該方法和相關(guān)方法被統(tǒng)稱為“核糖體展示”。其它方法利用肽與RNA的化學(xué)鍵；參見例如Robert和Szostak(1997)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，9412297-303。在下文，該方法和相關(guān)方法統(tǒng)稱為“RNA-肽篩選”。已經(jīng)開發(fā)了化學(xué)衍生的肽文庫，其中肽固定在穩(wěn)定的非生物材料上，諸如聚乙烯棒或溶劑可滲透的樹脂。另一化學(xué)衍生肽文庫使用光刻法來篩選固定到玻璃玻片上的肽。在下文，這些方法和相關(guān)方法稱為“化學(xué)肽篩選”。化學(xué)肽篩選可能是有利的，因為它允許利用D-氨基酸和其它非天然類似物以及非肽組分。在Wells和Lowman(1992)，Curr.Opin.Biotechnol.3355-62中綜述了生物方法和化學(xué)方法。
在概念上，采用噬菌體展示和上述的其它方法，人們可以發(fā)現(xiàn)任何蛋白的肽模擬物。這些方法已經(jīng)用于表位作圖、鑒定蛋白-蛋白相互作用中關(guān)鍵的殘基，并且用作發(fā)現(xiàn)新治療劑的指導(dǎo)。例如Cortese等(1996)，Curr.Opin.Biotech.7616-21。現(xiàn)在肽文庫最常用于免疫學(xué)研究，例如表位作圖。Kreeger(1996)，The Scientist10(13)19-20。
本文特別關(guān)注的是肽文庫和其它技術(shù)在發(fā)現(xiàn)藥理學(xué)活性肽方面的應(yīng)用。在表2中總結(jié)了本領(lǐng)域鑒定的許多這種肽。在所列出的出版物中描述了所述肽，每個出版物通過引用結(jié)合到本文中。描述了所述肽的藥理學(xué)活性，并且在許多情況下在括號內(nèi)后接其簡寫術(shù)語。這些肽中的某些肽已經(jīng)進行了修飾(例如形成C末端交聯(lián)二聚體)。通常，根據(jù)與藥理學(xué)活性蛋白受體(例如EPO受體)的結(jié)合篩選肽文庫。在至少一種情況下(CTLA4)，根據(jù)與單克隆抗體的結(jié)合篩選所述肽文庫。
表2-藥理學(xué)活性肽
a在該欄中所列出的蛋白可以被相關(guān)的肽(例如EPO受體，IL-l受體)結(jié)合或被相關(guān)的肽模擬。所列出的參考文獻分別用來說明該分子是被所述肽結(jié)合還是被所述肽模擬。
bFST是由本發(fā)明分子模擬的一種胸腺激素，而不是由本發(fā)明分子結(jié)合受體。
通過肽文庫篩選鑒定的肽已經(jīng)被認(rèn)為是研制治療劑的指導(dǎo)，而不是被認(rèn)為是治療劑本身。同其它蛋白和肽一樣，它們將在體內(nèi)通過腎過濾、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中的細胞清除機制或蛋白水解降解而被快速去除。Francis(1992)，F(xiàn)ocus on Growth Factors34-11。結(jié)果，本領(lǐng)域目前應(yīng)用所鑒定的肽來確證藥物靶或作為設(shè)計尚不能通過化學(xué)文庫篩選容易或快速鑒定的有機化合物的腳手架。Lowman(1997)，Ann.Rev.Biophys.Biomol.Struct.26401-24；Kay等(1998)，Drug Disc.Today3370-8。本領(lǐng)域?qū)囊环N方法中獲益，通過該方法這種肽可以更容易產(chǎn)生治療劑。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種方法，采用該方法，通過與載體融合增加一種或多種生物活性肽的體內(nèi)半壽期。在本發(fā)明中，藥理學(xué)活性化合物的制備方法包括a)選擇調(diào)節(jié)目的蛋白活性的至少一種肽；和b)制備一種藥物，其包含至少一種共價連接于至少一種選定肽的氨基酸序列的載體。
優(yōu)選的載體是Fc區(qū)。步驟(a)中篩選的肽最好在噬菌體展示文庫中表達。所述載體和所述肽可以通過所述肽或所述載體的N末端或C末端連接，如下文進一步描述的。本發(fā)明也包括上述化合物的衍生物(在下文描述)。
本發(fā)明的化合物可以通過標(biāo)準(zhǔn)合成法、重組DNA技術(shù)或制備肽和融合蛋白的任何其它方法來制備。除合適時采用標(biāo)準(zhǔn)肽化學(xué)反應(yīng)外，包含非肽部分的本發(fā)明化合物還可以通過標(biāo)準(zhǔn)有機化學(xué)反應(yīng)合成。
設(shè)想的主要用途是作為治療劑或預(yù)防劑。載體連接肽具有的活性可能與該肽模擬的天然配體相當(dāng)，或甚至活性更高。另外，某些基于天然配體的治療劑可能誘導(dǎo)針對患者自身內(nèi)源配體的抗體；所述載體連接肽通過幾乎不具有或通常不具有所述天然配體鑒定的序列，而避免了這種缺陷。
雖然主要設(shè)想本發(fā)明化合物作為治療劑，但本發(fā)明的化合物也可以用于篩選這種治療劑。例如，在使用抗Fc包被板的測定中人們可以應(yīng)用Fc-肽(例如Fc-SH2結(jié)構(gòu)域肽)。所述載體，尤其是Fc可以使不溶性肽成為可溶性，并因此可用于許多測定中。
通過將本發(fā)明的化合物與合適的藥用載體物質(zhì)一起配制，并將其以有效量給予有需要的患者例如人(或其它哺乳動物)，可以將本發(fā)明化合物用于治療或預(yù)防目的。其它相關(guān)方法也包括在本發(fā)明中。
考慮到附圖和發(fā)明詳述，本發(fā)明的許多其它方面和優(yōu)點將是顯而易見的。
附圖簡述

圖1顯示本發(fā)明示例性方法的圖解說明。在該優(yōu)選方法中，載體為Fc區(qū)，F(xiàn)c區(qū)通過從編碼所述Fc區(qū)和所述肽的DNA構(gòu)成物表達而共價連接于所述肽。如圖1所示，在該方法中Fc區(qū)自發(fā)地形成二聚體。
圖2顯示了可以衍生自IgG1抗體的示例性Fc二聚體。該圖中的“Fc”代表本文“Fc結(jié)構(gòu)域”含義內(nèi)的任何Fc變體?！癤1”和“X2”代表肽或下文限定的接頭-肽組合。具體的二聚體如下A、D單二硫鍵連接的二聚體。IgG1抗體通常在恒定區(qū)和可變區(qū)之間的鉸鏈區(qū)具有兩個二硫鍵。圖2A和圖2D中的Fc區(qū)可以通過在兩個二硫鍵位點之間截斷而形成，或通過用一個非反應(yīng)性殘基(例如丙氨酰)取代一個半胱氨酰殘基而形成。在圖2A中，F(xiàn)c區(qū)連接于肽的氨基末端；在2D中，連接于羧基末端。
B、E雙二硫鍵連接的二聚體。該Fc區(qū)可以通過將母體抗體截短以保留Fc區(qū)鏈中的兩個半胱氨酰殘基而形成，或通過從包含編碼這樣的Fc區(qū)的序列的構(gòu)成物表達而形成。在圖2B中，F(xiàn)c區(qū)連接于肽的氨基末端；在2E中，連接于羧基末端。
C、F非共價二聚體。可以經(jīng)或者截短或者取代消除所述半胱氨酰殘基，形成該Fc區(qū)。人們可能希望消除所示半胱氨酰殘基，以避免通過所述半胱氨酰殘基與宿主細胞中存在的其它蛋白的半胱氨酰殘基反應(yīng)形成的雜質(zhì)。Fc區(qū)的非共價結(jié)合足以將所述二聚體保持在一起。通過采用衍生自不同類型抗體(例如IgG2、IgM)的Fc區(qū)，可以形成其它二聚體。
圖3顯示本發(fā)明優(yōu)選化合物的結(jié)構(gòu)，其特征是所述藥理學(xué)活性肽的串聯(lián)重復(fù)。圖3A顯示一種單鏈分子，也可以代表該分子的DNA構(gòu)成物。圖3B顯示一種二聚體，其中二聚體的僅一條鏈上存在接頭-肽部分。圖3C顯示在兩條鏈上均具有所述肽部分的二聚體。在編碼圖3A所示單鏈的DNA構(gòu)成物表達時，在某些宿主細胞中自發(fā)形成圖3C的二聚體。在其它宿主細胞中，所述細胞可以被置于適于形成二聚體的條件中，或可以在體外形成所述二聚體。
圖4顯示了可以用于本發(fā)明的人IgG1 Fc的示例性核酸序列和氨基酸序列(分別為SEQ ID NO1和2)。
圖5顯示了制備PEG化(PEGylated)肽19(SEQ ID NO3)的合成方案。
圖6顯示了制備PEG化肽20(SEQ ID NO4)的合成方案。
圖7顯示了在下文實施例2中被鑒定為“Fc-TMP”的分子的核苷酸序列和氨基酸序列(分別為SEQ ID NO5和6)。
圖8顯示了在下文實施例2中被鑒定為“Fc-TMP-TMP”的分子的核苷酸序列和氨基酸序列(分別為SEQ ID NO7和8)。
圖9顯示了在下文實施例2中被鑒定為“TMP-TMP-Fc”的分子的核苷酸序列和氨基酸序列(分別為SEQ ID NO9和10)。
圖10顯示了在下文實施例2中被鑒定為“TMP-Fc”的分子的核苷酸序列和氨基酸序列(分別為SEQ ID NO11和12)。
圖11顯示在用一次100μg/kg大劑量注射各種化合物處理的正常雌性BDF1小鼠中體內(nèi)產(chǎn)生的血小板數(shù)，所述術(shù)語如下定義PEG-MGDF通過還原胺化連接于天然人TPO氨基酸1-163的N末端氨基的20kD平均分子量的PEG，它在大腸桿菌中表達(因此它未被糖基化)；TMP具有氨基酸序列IEGPTLRQWLAARA(SEQ ID NO13)的TPO-模擬肽；TMP-TMP具有氨基酸序列IEGPTLRQWLAARA-GGGGGGGG-IEGPTLRQWLAARA(SEQ ID NO14)的TPO-模擬肽；PEG-TMP-TMPSEQ ID NO14的肽，其中所述PEG基團是如圖6所示連接的5kD平均分子量的PEG；Fc-TMP-TMP與相同的第二單體二聚的SEQ ID NO8的化合物(圖8)(即殘基7和殘基10的Cys連接于第二單體中相應(yīng)的Cys殘基，形成二聚體，如圖2所示)；和TMP-TMP-FcSEQ ID NO10的化合物(圖9)，其二聚方式與TMP-TMP-Fc相同，只是Fc區(qū)于TMP-TMP肽的C末端連接，而不是于N末端連接。
圖12顯示在用通過植入等滲泵傳遞的各種化合物處理的正常BDF1小鼠中在7天內(nèi)體內(nèi)產(chǎn)生的血小板數(shù)。所述化合物如圖7定義。
圖13顯示在下文實施例3中被鑒定為“Fc-EMP”的分子的核苷酸序列和氨基酸序列(分別為SEQ ID NO15和16)。
圖14顯示在下文實施例3中被鑒定為“EMP-Fc”的分子的核苷酸序列和氨基酸序列(分別為SEQ ID NO17和18)。
圖15顯示在下文實施例3中被鑒定為“EMP-EMP-Fc”的分子的核苷酸序列和氨基酸序列(分別為SEQ ID NO19和20)。
圖16顯示在下文實施例3中被鑒定為“Fc-EMP-EMP”的分子的核苷酸序列和氨基酸序列(分別為SEQ ID NO21和22)。
圖17A和17B顯示插入pCFM1656的單一AtaII(在pCFM1656中的位置#4364)和SacII(在pCFM1656中的位置#4585)限制位點之間以形成表達質(zhì)粒pAMG21(ATCC保藏號98113)的DNA序列(SEQ ID NO23)。
圖18A顯示在用一次100μg/kg大劑量注射各種化合物處理的正常雌性BDF1小鼠體內(nèi)產(chǎn)生的血紅蛋白、紅細胞和血細胞比容。圖18B顯示在如下處理的小鼠中獲得的相同的結(jié)果經(jīng)7天微量等滲泵以100μg/kg/天傳遞相同劑量，用以100μg/kg傳遞的EMP、30U/小鼠的rhEPO進行處理。(在兩個實驗中，嗜中性粒細胞、淋巴細胞和血小板未受影響。)在這些圖中，術(shù)語如下定義Fc-EMP與相同的第二單體二聚的SEQ ID NO16的化合物(圖13)(即殘基7和殘基10的Cys連接于第二單體中相應(yīng)的Cys殘基，形成二聚體，如圖2所示)；EMP-Fc以與Fc-EMP相同的方式二聚的SEQ ID NO18的化合物(圖14)，但其中Fc區(qū)連接于所述EMP肽的C末端而不是N末端。
“EMP-EMP-Fc”是指通過所述肽的羧基末端連接于同一Fc區(qū)的相同肽的串聯(lián)重復(fù)(SEQ ID NO20)。“Fc-EMP-EMP”是指所述肽的同一串聯(lián)重復(fù)，但同一Fc區(qū)于所述串聯(lián)重復(fù)的氨基末端連接。所有分子均在大腸桿菌中表達，因此未被糖基化。
圖19A和19B顯示了下文實施例4中所述Fc-TNF-α抑制劑融合分子的核苷酸序列和氨基酸序列(SEQ ID NO1055和1056)。
圖20A和20B顯示了下文實施例4中所述TNF-α抑制劑-Fc融合分子的核苷酸序列和氨基酸序列(SEQ ID NO1057和1058)。
圖21A和21B顯示了下文實施例5中所述Fc-IL-1拮抗劑融合分子的核苷酸序列和氨基酸序列(SEQ ID NO1059和1060)。
圖22A和22B顯示了下文實施例5中所述IL-1拮抗劑-Fc融合分子的核苷酸序列和氨基酸序列(SEQ ID NO1061和1062)。
圖23A、23B和23C顯示了下文實施例6中所Fc-VEGF拮抗劑融合分子的核苷酸序列和氨基酸序列(SEQ ID NO1063和1064)。
圖24A和24B顯示了下文實施例6中所述VEGF拮抗劑-Fc融合分子的核苷酸序列和氨基酸序列(SEQ ID NO1065和1066)。
圖25A和25B顯示了下文實施例7中所述Fc-MMP抑制劑融合分子的核苷酸序列和氨基酸序列(SEQ ID NO1067和1068)。
圖26A和26B顯示了下文實施例7中所述MMP抑制劑-Fc融合分子的核苷酸序列和氨基酸序列(SEQ ID NO1069和1070)。
發(fā)明詳述術(shù)語的定義在整個本說明書中使用的術(shù)語定義如下，除非在具體情況下另外限定。
術(shù)語“包含”是指化合物可以在給定序列的N末端或C末端上包括另外的氨基酸。當(dāng)然，這些另外的氨基酸應(yīng)該不顯著干擾該化合物的活性。
術(shù)語“載體”是指防止治療蛋白降解和/或增加其半壽期、降低其毒性、降低其免疫原性或提高其生物活性的分子。典型的載體包括Fc區(qū)(最好使用Fc區(qū))以及線性聚合物(例如聚乙二醇(PEG)、聚賴氨酸、葡聚糖等)；支鏈聚合物(參見例如1981年9月15日授予Denkenwalter等的美國專利第4,289,872號；1993年7月20日授予Tam的5,229,490；1993年10月28日公開的Frechet等的WO93/21259)；脂質(zhì)；膽固醇基團(例如類固醇)；糖或寡糖；或與補救受體結(jié)合的任何天然或合成蛋白、多肽或肽。在下文進一步描述載體。
術(shù)語“天然Fc”是指包含通過消化完整抗體產(chǎn)生的、無論是單體形式或是多聚體形式的非抗原結(jié)合片段序列的分子或序列。天然Fc的原始免疫球蛋白源最好來源于人類，可以是所述免疫球蛋白中的任一種，盡管優(yōu)選IgG1和IgG2。天然Fc由可以通過共價連接(例如二硫鍵)和非共價連接而連接為二聚體或多聚體形式的單體多肽構(gòu)成。天然Fc分子單體亞基之間的分子間二硫鍵數(shù)目在1-4內(nèi)變動，取決于類別(例如IgG、IgA、IgE)或亞類(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgA1、IgGA2)。天然Fc的一個實例是通過用木瓜蛋白酶消化IgG產(chǎn)生的二硫鍵連接的二聚體(參見Ellison等(1982)，Nucleic Acids Res.104071-9)。本文所用的術(shù)語“天然Fc”一般是指單體、二聚體和多聚體形式。
術(shù)語“Fc變體”是指由天然Fc修飾、但仍包含補救受體FcRn結(jié)合位點的分子或序列。國際申請WO97/34631(于1997年9月25日公開)和WO97/32478描述了典型的Fc變體以及與所述補救受體的相互作用，所述國際申請通過引用結(jié)合到本文中。因此，術(shù)語“Fc變體”包括從非人類天然Fc人源化的分子或序列。此外，天然Fc包含可以去除的位點，因為所述位點提供本發(fā)明融合分子不需要的結(jié)構(gòu)特征或生物活性。因此，術(shù)語“Fc變體”包括缺乏影響或參與下列作用的一種或多種天然Fc位點或殘基的分子或序列(1)二硫鍵的形成，(2)與選定宿主細胞不親和性，(3)在選定宿主細胞中表達時N末端異質(zhì)性，(4)糖基化，(5)與補體相互作用，(6)與非補救受體的Fc受體結(jié)合，或(7)依賴抗體的細胞的細胞毒性(ADCC)。在下文進一步描述Fc變體。
術(shù)語“Fc區(qū)”包括以上定義的天然Fc和Fc變體分子和序列。關(guān)于Fc變體和天然Fc，術(shù)語“Fc區(qū)”包括單體或多聚體形式的分子，無論其通過消化完整抗體產(chǎn)生還是用其它方法產(chǎn)生。
應(yīng)用于Fc區(qū)或包含F(xiàn)c區(qū)的分子的術(shù)語“多聚體”是指具有兩條或兩條以上共價、非共價或通過共價和非共價相互作用結(jié)合的多肽鏈的分子。IgG分子通常形成二聚體；IgM形成五聚體；IgD形成二聚體；而IgA形成單體、二聚體、三聚體、或四聚體。通過利用Fc天然Ig源的所述序列和所產(chǎn)生的活性、或通過衍生(如下定義)這種天然Fc，可以形成多聚體。
應(yīng)用于Fc區(qū)或包含F(xiàn)c區(qū)的分子的術(shù)語“二聚體”是指具有兩條共價或非共價連接的多肽鏈的分子。因此，本發(fā)明范圍內(nèi)的典型的二聚體示于圖2中。
術(shù)語“衍生”和“衍生物”或“衍生的”分別包括這樣的過程和所產(chǎn)生的化合物，其中(1)該化合物具有環(huán)狀部分；例如在該化合物內(nèi)的半胱氨酰殘基之間交聯(lián)；(2)該化合物是交聯(lián)的或具有交聯(lián)位點；例如，該化合物具有半胱氨酰殘基并因此在培養(yǎng)中或在體內(nèi)形成交聯(lián)的二聚體；(3)一個或多個肽鍵被非肽鍵取代；(4)N末端被-NRR1、NRC(O)R1、-NRC(O)OR1、-NRS(O)2R1、-NHC(O)NHR、琥珀酰亞胺基團、或取代或未取代的芐氧羰基-NH-取代，其中R和R1和所述環(huán)取代基如下文定義；(5)C末端被-C(O)R2或NR3R4取代，其中R2、R3和R4如下文定義；和(6)其中個別氨基酸部分通過用能夠與選定側(cè)鏈或末端殘基反應(yīng)的試劑處理來修飾的化合物。
術(shù)語“肽”是指具有2-40個氨基酸的分子，優(yōu)選具有3-20個氨基酸的分子，最優(yōu)選具有6-15個氨基酸的分子。通過任一上述方法、在肽文庫(例如噬菌體展示文庫)中進行或通過消化蛋白衍生，可以隨機產(chǎn)生典型的肽。
用來指肽序列的術(shù)語“隨機化”是指完全隨機的序列(例如通過噬菌體展示法選擇的)和其中天然存在的分子的一個或多個殘基被不出現(xiàn)在天然存在的分子中該位置的氨基酸殘基取代的序列。鑒定肽序列的典型方法包括噬菌體展示、大腸桿菌展示、核糖體展示、RNA-肽篩選、化學(xué)篩選等。
術(shù)語“藥理學(xué)活性”是指如此描述的物質(zhì)被確定具有影響醫(yī)學(xué)參數(shù)(例如血壓、血細胞計數(shù)、膽固醇水平)或疾病狀態(tài)(例如癌癥、自身免疫病)的活性。因此，藥理學(xué)活性肽包括如下定義的激動肽或模擬肽和拮抗肽。
術(shù)語“-模擬肽”和“-激動肽”指生物活性同與目的蛋白互作的蛋白(例如EPO、TPO、G-CSF)相當(dāng)?shù)碾?。這些術(shù)語還包括間接模擬目的蛋白活性的肽，例如通過增強目的蛋白的天然配體效應(yīng)；參見例如表2和表7中所列出的G-CSF-模擬肽。因此，術(shù)語“EPO-模擬肽”包括可以如Wrighton等(1996)，Science273458-63，Naranda等(1999)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA967569-74或表2中鑒定為具有EPO-模擬主題的任何其它參考文獻中描述的方法鑒定或衍生的肽。本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到，這些參考文獻中的每一個均使得人們能夠采用所公開的方法，利用不同的肽文庫，選擇不同于文獻中實際公開的肽。
術(shù)語“TPO-模擬肽”包括可以按以下參考文獻中描述的方法鑒定或衍生的肽Cwirla等(1997)Science2761696-9；美國專利第5,869,451號和第5,932,946號和表2中鑒定為具有TPO-模擬主題的任何其它參考文獻以及與此同一日期申請的美國專利申請“血小板生成化合物”，它們通過引用結(jié)合到本文中。本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到，這些參考文獻中的每一個均使得人們能夠采用所公開的方法，利用不同的肽文庫，選擇不同于文獻中實際公開的肽。
術(shù)語“G-CSF-模擬肽”包括可以按以下參考文獻中描述的方法鑒定或衍生的肽Paukovits等(1984)，Hoppe-Seylers Z.Physiol.Chem.365303-11或表2中鑒定為具有G-CSF-模擬主題的任何其它參考文獻。本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到，這些參考文獻中的每一個均使得人們能夠采用所公開的方法，利用不同的肽文庫，選擇不同于文獻中實際公開的肽。
術(shù)語“CTLA4-模擬肽”包括可以按Fukumoto等(1998)，NatureBiotech.16267-70中描述的方法鑒定或衍生的肽。本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到，這些參考文獻中的每一個均使得人們能夠采用所公開的方法，利用不同的肽文庫，選擇不同于文獻中實際公開的肽。
術(shù)語“-拮抗肽”或“抑制肽”是指阻斷或以某些方式干擾所結(jié)合的目的蛋白生物活性的肽、或生物活性與所結(jié)合的目的蛋白的已知拮抗劑或抑制劑的活性相當(dāng)?shù)碾?。因此，術(shù)語“TNF-拮抗肽”包括可以按以下參考文獻中描述的方法鑒定或衍生的肽Takasaki等(1997)，Nature Biotech.151266-70或表2中鑒定為具有TNF-拮抗主題的任何其它參考文獻。本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到，這些參考文獻中的每一個均使得人們能夠采用所公開的方法，利用不同的肽文庫，選擇不同于文獻中實際公開的肽。
術(shù)語“IL-1-拮抗肽”和“IL-1ra-模擬肽”包括抑制或向下調(diào)節(jié)由IL-1對IL-1受體活化的肽。由于在IL-1、IL-1受體和IL-1受體輔助蛋白之間形成復(fù)合體，導(dǎo)致IL-1受體活化。IL-1拮抗劑或IL-1ra-模擬肽與IL-1、IL-1受體或IL-1受體輔助蛋白結(jié)合，并妨礙所述復(fù)合體的任何兩個或三個組分之間形成復(fù)合體。典型的IL-1拮抗劑或IL-1ra-模擬肽可以按以下參考文獻中描述的方法鑒定或衍生美國專利5,608,035、5,786,331、5,880,096或表2中鑒定為具有IL-1ra-模擬或IL-1拮抗主題的任何其它參考文獻。本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到，這些參考文獻中的每一個均使得人們能夠采用所公開的方法，利用不同的肽文庫，選擇不同于文獻中實際公開的肽。
術(shù)語“VEGF-拮抗肽”包括可以按以下參考文獻中描述的方法鑒定或衍生的肽Fairbrother(1998)，Biochem.3717754-64和表2中鑒定為具有VEGF-拮抗主題的任何其它參考文獻。本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到，這些參考文獻中的每一個均使得人們能夠采用所公開的方法，利用不同的肽文庫，選擇不同于文獻中實際公開的肽。
術(shù)語“MMP-抑制肽”包括可以按以下參考文獻中描述的方法鑒定或衍生的肽Koivunen(1999)，Nature Biotech.17768-74和表2中鑒定為具有MMP-抑制主題的任何其它參考文獻。本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到，這些參考文獻中的每一個均使得人們能夠采用所公開的方法，利用不同的肽文庫，選擇不同于文獻中實際公開的肽。
另外，本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物的生理學(xué)上可接受的鹽。所謂“生理學(xué)上可接受的鹽”是指已知或以后發(fā)現(xiàn)為藥學(xué)上可接受的任何鹽。某些具體實例是乙酸鹽、三氟乙酸鹽、氫鹵酸鹽，例如鹽酸鹽和氫溴酸鹽；硫酸鹽；檸檬酸鹽；酒石酸鹽、羥乙酸鹽和草酸鹽。
化合物的結(jié)構(gòu)通用結(jié)構(gòu)在按照發(fā)明制備的物質(zhì)組合物中，所述肽可以通過肽的N末端或C末端連接于所述載體。因此，本發(fā)明的載體-肽分子可以用以下式I描述I(X1)a-F1-(X2)b其中F1是載體(最好是Fc區(qū))；X1和X2分別獨立地選自-(L1)c-P1、-(L1)c-P1-(L2)d-P2、-(L1)c-P1-(L2)d-P2-(L3)e-P3和-(L1)c-P1-(L2)d-P2-(L3)e-P3-(L4)f-P4，P1、P2、P3和P4分別獨立地為藥理學(xué)活性肽的序列；L1、L2、L3和L4分別獨立地為接頭；而a、b、c、d、e和f分別獨立地為0或1，前提是a和b中至少一個為1。
因此，化合物I包括優(yōu)選的式II化合物及其多聚體IIX1-F1其中F1為Fc區(qū)，并于X1的C末端連接；式III化合物及其多聚體IIIF1-X2其中F1為Fc區(qū)，并于X2的N末端連接；式IV化合物及其多聚體IVF1-(L1)c-P1
其中F1為Fc區(qū)，并于-(L1)c-P1的N末端連接；式V化合物及其多聚體VF1-(L1)c-p1-(L2)d-P2其中F1為Fc區(qū)，并于-L1-P1-L2-P2的N末端連接。
肽.結(jié)合本發(fā)明可以使用任何數(shù)目的肽。特別有價值的是模擬以下物質(zhì)活性的肽EPO、TPO、生長激素、G-CSF、GM-CSF、IL-1ra、leptin、CTLA4、TRAIL、TGF-α和TGF-β。肽拮抗劑也有價值，特別是拮抗以下物質(zhì)的肽拮抗劑TNF、leptin、任一種白介素(IL-1、2、3...)和參與補體激活的蛋白(例如C3b)。引導(dǎo)肽也有價值，包括腫瘤尋靶肽、膜轉(zhuǎn)運肽等。采用本說明書中引用的參考文獻和其它參考文獻中描述的方法，可以發(fā)現(xiàn)所有這些類別的肽。
噬菌體展示尤其可用于產(chǎn)生用于本發(fā)明的肽。已經(jīng)陳述了從隨機肽文庫中進行親和篩選可以用來鑒定任何基因產(chǎn)物的任何位點的肽配體。Dedman等(1993)，J.Biol.Chem.26823025-30。噬菌體展示尤其適合于鑒定與諸如細胞表面受體的目的蛋白或具有線性表位的任何蛋白結(jié)合的肽。Wilson等(1998)，Can.J.Microbiol.44313-29；Kay等(1998)，Drug Disc.Today3370-8。在Herz等(1997)，J.Receptor & SignalTransduction Res.17(5)671-776中對這種蛋白進行了廣泛的綜述，該文獻通過引用結(jié)合到本文中。這種目的蛋白優(yōu)選用于本發(fā)明中。
特別優(yōu)選的一組肽是與細胞因子受體結(jié)合的肽。最近已經(jīng)根據(jù)受體代碼，對細胞因子進行了分類。參見Inglot(1997)，ArchivumImmunologiae et Therapiae Experimentalis45353-7，其通過引用結(jié)合到本文中。在這些受體中，最優(yōu)選CKR(表3中的家族I)。受體分類示于表3中。
表3-根據(jù)受體代碼分類的細胞因子受體
cIL-17R屬于CKR家族，但未分配到4個指定亞家族中的任何一個家族。
d其它I型IFN亞型仍未確定。造血細胞因子、IL-10配體和干擾素不具有功能性內(nèi)在蛋白激酶。所述細胞因子的信號分子是JAK、STAT和相關(guān)的非受體分子。IL-14、IL-16和IL-18已被克隆，但根據(jù)受體代碼它們?nèi)晕创_定。
eTNF受體使用多個不同的胞內(nèi)分子來進行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，包括FASR的“死亡域”和參與其細胞毒性效應(yīng)的55kDa TNF-αR。NGF/TNF R可以既結(jié)合NGF和相關(guān)因子，又結(jié)合TNF配體。趨化因子受體是G蛋白偶聯(lián)的、7個跨膜(7TM，蛇狀的)結(jié)構(gòu)域的受體。
fDuffy血型抗原(DARC)是可以結(jié)合幾種不同趨化因子的紅細胞受體。它屬于免疫球蛋白超家族，但其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)事件的特征仍不清楚。
g神經(jīng)營養(yǎng)細胞因子也可結(jié)合NGF/TNF受體。
hSTKS可以包括許多其它仍未分配的TGF-β相關(guān)因子。該蛋白激酶是受體激酶家族(RKF)胞內(nèi)域的固有部分。所述酶參與通過所述受體的信號傳遞。
本發(fā)明的典型的肽出現(xiàn)在以下表4-20中。這些肽可以通過本領(lǐng)域公開的方法制備。使用單字母氨基酸縮寫。這些序列(和整個本說明書中，除非在具體情況下另有說明)中的X意味著可能存在20種天然存在的氨基酸中的任何一種。這些肽中的任一種可以用或不用接頭串聯(lián)連接，在所述表中提供幾種串聯(lián)連接的實施例。接頭以“Λ”列出，并且可以是本文所述接頭中的任一種。為了清楚起見串聯(lián)重復(fù)和接頭用破折號隔開顯示。任何含有一個半胱氨酰殘基的肽均可以與另一含Cys的肽交聯(lián)，這兩種肽中的任一種或兩者可以連接于載體。在所述表中提供幾個交聯(lián)實施例。任何含有一個以上Cys殘基的肽也可以形成肽內(nèi)二硫鍵；參見例如表5中的EPO-模擬肽。在該表中具體說明了幾個肽內(nèi)二硫鍵連接的肽的實施例。這些肽中的任一種均可以按本文所述方法衍生，在該表中提供的幾個衍生實施例。所述表中的衍生肽是示例性的，而不是限制性的，因為所結(jié)合的未衍生肽也可以用于本發(fā)明中。對于羧基末端用氨基封端的衍生物，封端氨基以-NH2顯示。對于氨基酸殘基被非氨基酸殘基的部分取代的衍生物，所述取代以σ表示，它代表以下文獻中所述部分中的任一種Bhatnagar等(1996)，J.Med.Chem.392814-9和Cuthbertson等(1997)，J.Med.Chem.402876-82，所述文獻通過引用結(jié)合到本文中。J取代基和Z取代基(Z5、Z6、...Z40)如美國專利第5,608,035號、第5,786,331號和5,880,096號中定義，所述專利通過引用結(jié)合到本文中。對于EPO-模擬物序列(表5)，取代基X2-X11和整數(shù)“n”如WO96/40772中定義，所述文獻通過引用結(jié)合到本文中。取代基“Ψ”、“Θ”和“+”如Sparks等(1996)，Proc.Natl.Acad.Sci.931540-4中定義，所述文獻通過引用結(jié)合到本文中。X4、X5、X6和X7如美國專利第5,773,569號中定義，所述文獻通過引用結(jié)合到本文中，例外是對于整聯(lián)蛋白結(jié)合肽，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8如1995年6月1日公開的國際申請WO95/14714和1997年3月6日公開的WO97/08203中定義，所述文獻通過引用結(jié)合到本文中；對于VIP模擬肽，X1、X1’、X1”、X2、X3、X4、X5、X6和Z以及整數(shù)m和n如1997年10月3日公開的WO97/40070中定義，所述文獻也通過引用結(jié)合到本文中。以下Xaa和Yaa如1998年3月12日公開的WO98/09985中定義，所述文獻通過引用結(jié)合到本文中。AA1、AA2、AB1、AB2和AC如1998年12月30日公開的國際申請WO98/53842中定義，所述文獻通過引用結(jié)合到本文中。僅表17中的X1、X2、X3、X4如1999年4月28日公開的歐洲申請EP 0 911 393所定義。以粗體字出現(xiàn)的殘基是D-氨基酸。所有肽均通過肽鍵連接，除非另有說明。在本說明書結(jié)尾處列出了縮寫。在“SEQ IDNO.”一欄中，“NR”意味著對于所述特定序列不需要序列表。
表4-IL-1拮抗肽序列
表5-EPO-模擬肽序列
表6-TPO-模擬肽序列
表7-G-CSF-模擬肽序列
表8-TNF-拮抗肽序列
表9-整聯(lián)蛋白結(jié)合肽序列
表10-選擇蛋白拮抗肽序列
表11-抗病原物質(zhì)肽序列
2、按V5接口統(tǒng)計用戶分布情況。統(tǒng)計的結(jié)果如表2所示。
表2按V5接口統(tǒng)計用戶分布情況
從表2可以看出，V5ID＝3的接口下用戶較多，V5ID＝2的接口下用戶相對較少。同時根據(jù)接入框的分布，可以清楚看到目前跨框接入較嚴(yán)重，后續(xù)放號需要規(guī)范(3框?qū)?yīng)V5ID＝1/2/3/4，4框?qū)?yīng)V5ID＝5/6/7/8)。
3、按RAC漫游統(tǒng)計用戶分布情況。統(tǒng)計的結(jié)果如表3所示。
表3按RAC漫游統(tǒng)計用戶分布情況<p>表12-VIP-模擬肽序列

表13-Mdm/hdm拮抗肽序列
表14-鈣調(diào)蛋白拮抗肽序列
表15-肥大細胞拮抗肽/肥大細胞蛋白酶抑制肽序列
表16-SH3拮抗肽序列
表17-促生長素抑制素或Crotistatin模擬肽序列
表18-UKR拮抗肽序列
表19-巨噬細胞和/或T細胞抑制肽序列
表20-另外的典型藥理學(xué)活性肽序列
本發(fā)明也尤其可用具有活性的肽治療●癌癥，其中所述肽為VEGF模擬物或VEGF受體拮抗劑、HER2激動劑或拮抗劑、CD20拮抗劑等；●哮喘，其中所述目的蛋白為CKR3拮抗劑、IL-5受體拮抗劑等；●血栓形成，其中所述目的蛋白是GPIIb拮抗劑、GPIIIa拮抗劑等；●自身免疫病和其它涉及免疫調(diào)節(jié)的病癥，其中所述目的蛋白是IL-2受體拮抗劑、CD40激動劑或拮抗劑、CD40L激動劑或拮抗劑、胸腺生成素模擬物等。
載體.本發(fā)明需要存在連接于N末端或C末端或所述氨基酸殘基之一的側(cè)鏈的至少一種載體(F1、F2)。也可以使用多種載體；例如Fc位于每個末端，或Fc位于一種末端，而一個PEG基團位于另一末端或一個側(cè)鏈。
Fc區(qū)是優(yōu)選的載體。Fc區(qū)可以與所述肽的N末端或C末端融合，或在N末端和C末端均融合。對于TPO-模擬肽，具有融合于所述分子肽部分N末端的Fc區(qū)的分子的生物活性高于其它這樣的融合體，因此優(yōu)選融合于N末端。
如上所述，F(xiàn)c變體是本發(fā)明范圍內(nèi)合適的載體?？梢詫μ烊籉c進行廣泛的修飾，以形成按照本發(fā)明的Fc變體，前提是保持與補救受體的結(jié)合；參見例如WO97/34631和WO96/32478。在這種Fc變體中，人們可以去除天然Fc的提供本發(fā)明融合分子不需要的結(jié)構(gòu)特征或功能活性的一個或多個位點。通過例如置換或缺失殘基、將殘基插入該位點，或截去含所述位點的部分，人們可以去除這些位點。所插入或置換的殘基也可以是改變的氨基酸，例如肽模擬物或D-氨基酸?？梢杂捎诙喾N原因希望有Fc變體，以下描述其中幾個原因。典型的Fc變體包括這樣的分子和序列，其中1.去除參與二硫鍵形成的位點。這種去除可以避免與用來產(chǎn)生本發(fā)明分子的宿主細胞中存在的其它含半胱氨酸蛋白的反應(yīng)。為此，可以截去N末端含半胱氨酸的區(qū)段，或可以缺失半胱氨酸殘基，或用其它氨基酸(例如丙氨酰、絲氨酰)置換半胱氨酸殘基。特別是，人們可以截去SEQ ID NO2的N末端20個氨基酸的區(qū)段，或缺失或置換SEQID NO2的位置7和10的半胱氨酸殘基。甚至當(dāng)去除半胱氨酸殘基時，單鏈Fc區(qū)仍可能形成非共價保持在一起的二聚Fc區(qū)。
2.對天然Fc進行修飾，以使其與選定的宿主細胞更加相容。例如，人們可以去除典型天然Fc N末端附近的PA序列，該序列可能由大腸桿菌中的消化酶例如脯氨酸亞氨基肽酶識別。人們也可以加入一個N末端甲硫氨酸殘基，尤其是當(dāng)該分子在細菌細胞例如大腸桿菌中重組表達時。SEQ ID NO2(圖4)的Fc區(qū)是一個這種Fc變體。
3.去除天然Fc N末端的一部分，以在選定的宿主細胞中表達時防止N末端異質(zhì)性。為此，人們可以缺失N末端的前20個氨基酸殘基中的任何一個，特別是位置1、2、3、4和5的氨基酸殘基。
4.去除一個或多個糖基化位點。通常被糖基化的殘基(例如天冬酰胺)可以賦予溶細胞反應(yīng)?？梢匀笔н@種殘基，或用非糖基化殘基(例如丙氨酸)置換這種殘基。
5.去除參與與補體互作的位點，例如Clq結(jié)合位點。例如，人們可以缺失或置換人IgG1的EKK序列。對于本發(fā)明的分子而言，補體募集可能是不利的，因此可以用這樣的Fc變體避免補體募集。
6.去除影響與非補救受體的Fc受體結(jié)合的位點。天然Fc可能具有本發(fā)明融合分子不需要的與某些白細胞互作的位點，因此可以去除這些位點。
7.去除ADCC位點。ADCC位點是本領(lǐng)域已知的；參見例如Molec.Immunol.29(5)；633-9(1992)有關(guān)IgG1中ADCC位點的內(nèi)容。這些位點也是本發(fā)明融合分子不需要的，因此可以除去。
8.當(dāng)天然Fc衍生自非人類抗體時，可以將所述天然Fc人源化。通常，為了將天然Fc人源化，人們可以用在人類天然Fc中通常發(fā)現(xiàn)的殘基取代非人類天然Fc中的選定殘基。用于抗體人源化的技術(shù)是本領(lǐng)域眾所周知的。
優(yōu)選的Fc變體包括以下變體。在SEQ ID NO2(圖4)中，位置15的亮氨酸用谷氨酸取代；位置99的谷氨酸用丙氨酸取代；而位置101和103的賴氨酸用丙氨酸取代。另外，可以由苯丙氨酸殘基取代一個或多個酪氨酸殘基。
可選擇的載體可以是蛋白、多肽、肽、抗體、抗體片段、或能夠結(jié)合于補救受體的小分子(例如肽模擬化合物)。例如，人們可以將1998年4月14日授予Presta等的美國專利第5,739,277號中所述的多肽作為載體。也可以根據(jù)與FcRn補救受體的結(jié)合，通過噬菌體展示選擇肽。這種補救受體-結(jié)合化合物也包括在“載體”含義中，并且屬于本發(fā)明的范圍。應(yīng)該根據(jù)半壽期增加(例如通過避免被蛋白酶識別的序列)和免疫原性降低(例如通過給予非免疫原性序列，如在抗體人源化中發(fā)現(xiàn)的)選擇這種載體。
如上所述，聚合物載體也可以用于F1和F2。目前可利用連接可用作載體的化學(xué)部分的各種方法，參見例如題為“N末端化學(xué)修飾蛋白組合物和方法”的專利合作條約(“PCT”)國際說明書WO96/11953，該文獻通過引用完整地結(jié)合到本文中。該PCT說明書其中公開了將水溶性聚合物選擇性地連接于蛋白N末端。
優(yōu)選的聚合物載體是聚乙二醇(PEG)。所述PEG基團可以是任何方便的分子量的PEG基團，并且可以是直鏈或支鏈的。所述PEG的平均分子量的范圍優(yōu)選為約2千道爾頓(“kD”)至約100kDa，更優(yōu)選為約5kDa至約50kDa，最優(yōu)選為約5kDa至約10kDa。一般通過將PEG部分上的一個反應(yīng)基(例如醛、氨基、巰基或酯基)酰化或還原胺化至本發(fā)明化合物上的一反應(yīng)基(例如醛、氨基或酯基)，將PEG基團與本發(fā)明化合物連接。
將合成肽PEG化(PEGylation)的一個有用的策略包括通過在溶液中形成共軛鍵，將肽和PEG部分結(jié)合，所述肽和PEG部分各帶有一個相互之間可反應(yīng)的官能團。用常規(guī)的固相合成(參見例如圖5和6和其中伴有的內(nèi)容)，可以容易地制備所述肽。用合適的官能團于特定位點“預(yù)活化”所述肽。在與PEG部分反應(yīng)之前，純化所述前體并對其進行全面鑒定。所述肽與PEG的連接通常在水相中進行，并且可以通過反相分析型HPLC容易地監(jiān)測。PEG化肽可以容易地經(jīng)制備型HPLC純化，并通過分析型HPLC、氨基酸分析和激光解吸質(zhì)譜來鑒定。
多糖聚合物是另一種類型的可用于修飾蛋白的水溶性聚合物。葡聚糖是由主要通過α1-6鍵連接的葡萄糖的單個亞單位構(gòu)成的多糖聚合物。葡聚糖本身可以在許多分子量范圍內(nèi)獲得，并且容易以約1kD至約70kD的分子量獲得。葡聚糖是一種在本發(fā)明中以其本身或與另一載體(例如Fc)結(jié)合作為載體的合適的水溶性聚合物。參見例如WO96/11953和WO96/05309。已經(jīng)報道了與治療性或診斷性免疫球蛋白綴合的葡聚糖的應(yīng)用；參見例如歐洲專利公開第0 315 456號，其通過引用結(jié)合到本文中。當(dāng)葡聚糖用作按照本發(fā)明的載體時，優(yōu)選約1kD至約20kD的葡聚糖。
接頭任何“接頭”基團都是可選擇的。當(dāng)存在時，其化學(xué)結(jié)構(gòu)不是關(guān)鍵，因為它主要用作間隔區(qū)。所述接頭最好由通過肽鍵連接在一起的氨基酸構(gòu)成。因此，在優(yōu)選實施方案中，所述接頭由通過肽鍵連接的1-20個氨基酸構(gòu)成，其中所述氨基酸選自20種天然存在的氨基酸。這些氨基酸中的某些氨基酸可以被糖基化，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員充分理解的。在一個更優(yōu)選的實施方案中，所述1-20個氨基酸選自甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺和賴氨酸。甚至更優(yōu)選的是，接頭由許多非位阻氨基酸例如甘氨酸和丙氨酸構(gòu)成。因此，優(yōu)選的接頭是聚甘氨酸(特別是(Gly)4、(Gly)5)、聚(Gly-Ala)和聚丙氨酸。接頭的其它具體實例是(Gly)3Lys(Gly)4(SEQ ID NO333)；(Gly)3AsnGlySer(Gly)2(SEQ ID NO334)；(Gly)3Cys(Gly)4(SEQ ID NO335)；和GlyProAsnGlyGly(SEQ ID NO336)。
為了解釋上述命名法，例如(Gly)3Lys(Gly)4是指Gly-Gly-Gly-Lys-Gly-Gly-Gly-Gly。也優(yōu)選Gly和Ala的組合。本文所示的接頭是示例性的；本發(fā)明范圍內(nèi)的接頭可以長得多，并且可以包括其它殘基。
也可以是非肽接頭。例如，可以使用烷基接頭例如-NH-(CH2)s-C(O)-，其中s＝2-20。這些烷基接頭可以進一步用例如以下的任何非位阻基團取代低級烷基(例如C1-C6)低級酰基、鹵素(例如Cl、Br)、CN、NH2、苯基等。一個示例性的非肽接頭是PEG接頭，VI 其中n使得接頭分子量為100-5000kD，優(yōu)選為100-500kD。可以改變所述肽接頭，以與上述相同的方式形成衍生物。
衍生物本發(fā)明也包括使所述化合物的肽和/或載體部分衍生。這種衍生物可以改進所述化合物的溶解性、吸收、生物半壽期等。所述部分可以或者消除或者減弱所述化合物的不希望有的副作用等。示例性的衍生物包括這樣的化合物，其中1.所述化合物或其某一部分是環(huán)狀的。例如，可以修飾所述肽部分，以使其含有兩個或兩個以上的Cys殘基(例如在接頭中)，所述肽可以通過形成二硫鍵環(huán)化。關(guān)于對制備環(huán)化衍生物的參考文獻的引用，請參見表2。
2.將所述化合物在分子之間交聯(lián)，或使其能夠在分子之間交聯(lián)。例如，可以修飾所述肽部分，以使其含有一個Cys殘基，并因此能夠與類似的分子形成分子間二硫鍵。也可以通過所述化合物的C末端使所述化合物交聯(lián)，如在以下所示的分子中。
VII 3.
4.用非肽鍵取代一個或多個肽[-C(O)NR-]鍵。示例性的非肽鍵是-CH2-氨基甲酸酯[-CH2-OC(O)NR-]、膦酸酯、-CH2-氨磺酰[-CH2-S(O)2NHR-]、脲[-NEC(O)NH-]、-CH2-仲胺和烷基化肽[-C(O)NR6-，其中R6為低級烷基]。
5.將N末端衍生。通常，可以將N末端?；蛐揎棡槿〈陌贰Ｊ纠訬末端衍生基團包括-NRR1(非-NH2-)、-NRC(O)R1、-NRC(O)OR1、-NRS(O)2R1、-NHC(O)NHR1、琥珀酰亞胺或芐氧羰基-NH-(CBZ-NH-)，其中R和R1分別獨立地為氫或低級烷基，并且其中所述苯環(huán)可以用1-3個選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氯基和溴基的取代基取代。
6.將游離C末端衍生物。通常，將C末端酯化或酰胺化。例如，人們可以使用本領(lǐng)域描述的方法，將(NH-CH2-CH2-NH2)2于C末端加入具有SEQ ID NO504-508中任一序列的本發(fā)明化合物中。同樣，人們可以利用本領(lǐng)域描述的方法，以將-NH2于C末端加入具有SEQ ID NO924-955、963-972、1005-1013或1018-1023中任一序列的本發(fā)明化合物中。示例性的C末端衍生基團包括例如-C(O)R2(其中R2是低級烷氧基)或-NR3R4，其中R3和R4獨立地為氫或C1-C8烷基(最好為C1-C4烷基)。
7.用另一交聯(lián)部分、優(yōu)選更穩(wěn)定的交聯(lián)部分(例如亞烷基)取代二硫鍵。參見例如Bhatnagar等(1996)，J.Med.Chem.393814-9；Alberts等(1993)Thirteenth Am.Pep.Symp.，357-9。
8.修飾一個或多個個別氨基酸殘基。已知各種衍生劑與選定的側(cè)鏈或末端殘基特異性反應(yīng)，如以下詳述的。
賴氨酰殘基和氨基末端殘基可以與琥珀酸酐或其它羧酸酐反應(yīng)，這將賴氨酰殘基的電荷逆轉(zhuǎn)。用于衍生含α-氨基的殘基的其它合適的試劑包括亞氨酸酯，例如吡啶甲亞氨酸甲酯(methylpicolinimidate)；磷酸吡哆醛；吡哆醛；氯硼氫化物(chloroborohydride)；三硝基苯磺酸；O-甲基異脲；2，4戊二酮；和轉(zhuǎn)氨酶催化的與乙醛酸的反應(yīng)。
精氨酰殘基可以通過幾種常規(guī)試劑中的任一種或組合來修飾，所述常規(guī)試劑包括苯甲酰甲醛、2，3-丁二酮、1，2-環(huán)己二酮和茚三酮。精氨酰殘基的衍生需要在堿性條件下進行該反應(yīng)，因為胍官能團的pKa高。此外，這些試劑可以與賴氨酸的基團以及精氨酸ε-氨基反應(yīng)。
已經(jīng)廣泛研究了酪氨酰殘基的特異性修飾，特別感興趣的是通過與芳族重氮化合物或四硝基甲烷反應(yīng)將廣譜標(biāo)記引入酪氨酰殘基中。最常見的是分別使用N-乙酰咪唑和四硝基甲烷來生成O-乙酰酪氨酰物質(zhì)和3-硝基衍生物。
通過與碳二亞胺(R’-N＝C＝N-R’)反應(yīng)，可以選擇性地修飾羧基側(cè)鏈(天冬氨?；蚬劝滨?，所述碳二亞胺例如1-環(huán)己基-3-(2-嗎啉基-(4-乙基)碳二亞胺或1-乙基-3-(4-azonia-4，4-二甲基戊基)碳二亞胺。此外，通過與銨離子反應(yīng)可以將天冬氨酰和谷氨酰殘基轉(zhuǎn)化為天冬酰胺酰和谷酰胺酰殘基。
可以將谷酰胺酰和天冬酰胺酰殘基脫酰胺為相應(yīng)的谷氨酰和天冬氨酰殘基?；蛘?，可以將這些殘基在溫和的酸性條件下脫酰胺。這些殘基中的任一種形式均屬于本發(fā)明范圍。
半胱氨酰殘基可以用氨基酸殘基或其它部分取代，以獲得消除二硫鍵，或者相反使交聯(lián)穩(wěn)定化。參見例如Bhatnagar等(1996)，J.Med.Chem.393814-9。
用雙官能試劑衍生可用于使所述肽或其功能衍生物與水不溶性支持基質(zhì)或其它大分子載體交聯(lián)。常用的交聯(lián)劑包括例如1，1-雙(重氮乙酰)-2-苯基乙烷、戊二醛、N-羥基琥珀酰亞胺酯例如與4-重氮水楊酸的酯；同雙官能亞氨酸酯，包括雙琥珀酰亞胺基酯，例如3，3’-二硫代雙(丙酸琥珀酰亞胺基酯)和雙官能馬來酰亞胺，例如雙-N-馬來酰亞胺基-1，8-辛烷。衍生劑例如甲基-3-[(對-重氮苯基)二硫代]丙亞胺酸酯產(chǎn)生能夠在光存在下形成交聯(lián)的光可活性中間體?；蛘撸瑢τ诘鞍坠潭ɑ?，可使用美國專利第3,969,287、3,691,016、4,195,128、4,247,642、4,229,537和4,330,440號中描述的反應(yīng)性水不溶性基質(zhì)，例如溴化氰活化的糖類和反應(yīng)底物。
糖(寡糖)基團可以方便地連接于已知在蛋白中為糖基化位點的位點。一般而言，當(dāng)絲氨酸、蘇氨酸和天冬酰胺是序列Asn-X-Ser/Thr的部分(其中X可以是除脯氨酸外的任何氨基酸)時，O-聯(lián)寡糖連接于絲氨酸(Ser)或蘇氨酸(Thr)殘基上，而N-聯(lián)寡糖連接于天冬酰胺(Asn)殘基上。X最好是除脯氨酸外19種天然存在的氨基酸中的任何一種。在每種類型中發(fā)現(xiàn)的N-聯(lián)寡糖和O-聯(lián)寡糖和所述糖殘基的結(jié)構(gòu)是不同的。在N-聯(lián)寡糖和O-聯(lián)寡糖中通常發(fā)現(xiàn)的一種類型的糖是N-乙酰神經(jīng)氨酸(稱為唾液酸)。唾液酸通常是N-聯(lián)寡糖和O-聯(lián)寡糖兩者的末端殘基，并且由于其帶有負電荷，可以賦予糖基化化合物酸性特性。這種位點可以加入本發(fā)明化合物的接頭中，并且最好在重組產(chǎn)生所述多肽化合物期間由細胞(例如在哺乳動物細胞，例如CHO、BHK、COS)糖基化。然而，這種位點可以通過本領(lǐng)域已知的合成法或半合成法進一步糖基化。
其它可能的修飾包括脯氨酸和賴氨酸的羥基化、絲氨?；蛱K氨酰殘基的羥基的磷酸化、Cys中硫原子的氧化、賴氨酸、精氨酸的α-氨基和組氨酸側(cè)鏈的甲基化。Creighton，ProteinsStructure and MoleculeProperties(W.H.Freeman &amp; Co.，San Francisco)，第79-86頁(1983)。
本發(fā)明的化合物也可以在DNA水平上改變。可以將所述化合物任何部分的DNA序列改變?yōu)榕c選定宿主細胞更相容的密碼子。對于為優(yōu)選宿主細胞的大腸桿菌而言，優(yōu)化密碼子是本領(lǐng)域已知的?？梢詫⒚艽a子置換以消除限制位點或包括沉默限制位點，這可能有助于該DNA在選定宿主細胞中的加工?？梢孕揎椝鲚d體、接頭和肽DNA序列，以包括任何上述序列變化。
制備方法主要采用重組DNA技術(shù)，在轉(zhuǎn)化宿主細胞中制備本發(fā)明化合物。為此，制備編碼該肽的重組DNA分子。制備這種DNA分子的方法是本領(lǐng)域已知的。例如，可以采用合適的限制酶從DNA切下編碼該肽的序列?；蛘?，可以采用化學(xué)合成技術(shù)，例如氨基磷酸酯法，合成所述DNA分子。也可以采用這些技術(shù)的組合。
本發(fā)明也包括能夠在合適宿主中表達所述肽的載體。該載體包含有效連接于合適表達控制序列的、編碼該肽的DNA分子。在將該DNA分子插入載體之前或之后實現(xiàn)這種有效連接的方法是本領(lǐng)域眾所周知的。表達控制序列包括啟動子、激活子、增強子、操縱基因、核糖體結(jié)合位點、起始信號、終止信號、加帽信號、聚腺苷酸化信號和涉及轉(zhuǎn)錄或翻譯控制的其它信號。
所產(chǎn)生的具有所述DNA分子的載體用來轉(zhuǎn)化合適的宿主。這種轉(zhuǎn)化可以采用本領(lǐng)域眾所周知的方法進行。
許多可利用和熟知的宿主細胞中的任一種均可以用于實施本發(fā)明。具體宿主的選擇取決于本領(lǐng)域公認(rèn)的許多因素。這些包括例如與選定表達載體的相容性、該DNA分子所編碼的肽的毒性、轉(zhuǎn)化率、所述肽回收的容易程度、表達特性、生物安全性和費用。對于表達具體DNA序列而言，不是所有的宿主均是同等有效的，根據(jù)這一理解必須保持這些因素的平衡。在這些一般指導(dǎo)中，有用的微生物宿主包括細菌(例如大腸桿菌菌種)、酵母(例如酵母屬菌種)和其它真菌、昆蟲、植物、哺乳動物(包括人類)的培養(yǎng)細胞或本領(lǐng)域已知的其它宿主。
接下來，培養(yǎng)轉(zhuǎn)化宿主并將其純化。宿主細胞可以在常規(guī)發(fā)酵條件下培養(yǎng)，使得表達所需的化合物。這種發(fā)酵條件是本領(lǐng)域眾所周知的。最后，采用本領(lǐng)域熟知的方法，從培養(yǎng)物中純化所述肽。
所述化合物也可以通過合成法制備。例如，可以使用固相合成技術(shù)。合適的技術(shù)是本領(lǐng)域熟知的，包括描述于以下文獻的方法Merrifield(1973)，Chem.Polypeptides，第335-61(Katsoyannis和Panayotis編輯)；Merrifield(1963)，J.Am.Chem.Soc.852149；Davis等(1985)，Biochem.Intl.10394-414；Stewart和Young(1969)，Solid PhasePeptide Synthesis；美國專利第3,941,763號；Finn等(1976)，The Proteins(第三版)，2105-253；和Erickson等(1976)，The Proteins(第三版)2257-527。固相合成是制備個別肽的優(yōu)選技術(shù)，因為它是制備小肽的成本最有效的方法。
含有衍生肽或含有非肽基團的化合物可以眾所周知的有機化學(xué)技術(shù)合成。
化合物的應(yīng)用概述.由于本發(fā)明化合物結(jié)合目的蛋白的能力，因此本發(fā)明化合物具有作為這種目的蛋白天然配體的激動劑、模擬物或拮抗劑的藥理學(xué)活性。具體化合物的用途示于表2。這些化合物的活性可以通過本領(lǐng)域已知的分析來測量。對于TPO-模擬化合物和EPO-模擬化合物，在本文實施例一節(jié)進一步描述體內(nèi)測定。
除治療用途外，本發(fā)明化合物可用于診斷特征為其相關(guān)的目的蛋白功能異常的疾病。在一個實施方案中，在生物樣品中監(jiān)測能夠被活化的目的蛋白(如受體)的方法包括以下步驟(a)使所述樣品與本發(fā)明化合物接觸；和(b)檢測該化合物對所述蛋白的活化。生物樣品包括組織標(biāo)本、完整細胞或它們的提取物。本發(fā)明的化合物可以用作診斷試劑盒的部分，以檢測在生物樣品中其相關(guān)目的蛋白的存在。這種試劑盒使用具有便于檢測的標(biāo)記的本發(fā)明化合物。所述化合物可用來鑒定正?；虍惓５哪康牡鞍?。例如對于EPO-模擬化合物，生物樣品中異常目的蛋白的存在指示諸如先天性再生障礙性貧血的疾病，據(jù)信在該病中EPO受體的功能異常。
EPO-模擬化合物的治療用途.本發(fā)明的EPO-模擬化合物可用來治療特征為紅細胞水平低的疾病。本發(fā)明包括調(diào)節(jié)哺乳動物中EPO受體內(nèi)源活性的方法，最好是提高EPO受體活性的方法。一般而言，可用紅細胞生成素治療的任何病癥例如貧血也可以用本發(fā)明的EPO-模擬化合物治療。通過適合于該治療病癥性質(zhì)和嚴(yán)重程度、并且可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定的傳遞量和傳遞途徑給予這些化合物。最好通過注射給予，即或者皮下注射、肌內(nèi)注射或靜脈內(nèi)注射給予。
TPO-模擬化合物的治療用途.對于所述TPO-模擬化合物，人們可以利用諸如描述于題為“刺激巨核細胞生長和分化的組合物和方法”的WO95/26746中描述的標(biāo)準(zhǔn)測定。體內(nèi)測定也示于下文的實施例中。
治療的病癥一般是涉及存在的巨核細胞/血小板缺乏或預(yù)期巨核細胞/血小板缺乏的病癥(例如由于計劃的手術(shù)或血小板捐獻)。這種病癥通常是體內(nèi)缺乏活性Mpl配體的結(jié)果。血小板缺乏的術(shù)語是血小板減少，因此，本發(fā)明的方法和組合物一般可用來治療需要治療的患者的血小板減少。
血小板減少(血小板缺乏)可以因各種原因出現(xiàn)，包括化療和其它使用多種藥物的治療、放療、手術(shù)、意外失血和其它特定的病癥。涉及血小板減少并且可以按照本發(fā)明治療的典型的特定病癥是再生障礙性貧血、特發(fā)性血小板減少、導(dǎo)致血小板減少的轉(zhuǎn)移性腫瘤、全身性紅斑狼瘡、脾大、Franconi綜合征、維生素B12缺乏、葉酸缺乏、May-Hegglin異常、Wiskott-Aldrich綜合征和陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿。此外，對AIDS的某些療法導(dǎo)致血小板減少(例如AZT)。某些傷口愈合性疾病也可能得益于血小板數(shù)目的增加。
關(guān)于預(yù)期的血小板缺乏，例如由于未來的手術(shù)，可以在需要血小板之前數(shù)天至數(shù)小時給予本發(fā)明的化合物。關(guān)于急性情況，例如意外失血和大量失血，可以將本發(fā)明化合物與血液或純化的血小板一起給予。
本發(fā)明的TPO-模擬化合物也可以用來刺激非巨核細胞的某些細胞類型，只要發(fā)現(xiàn)這種細胞表達Mpl受體。與表達Mpl受體的這種細胞相關(guān)、對Mpl配體刺激反應(yīng)的病癥也在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明的TPO-模擬化合物可以用于需要產(chǎn)生血小板或血小板前體細胞或需要刺激c-Mpl受體的任何情況。因此，例如本發(fā)明的化合物可以用來在哺乳動物中治療需要血小板、巨核細胞等的任何病癥。這種病癥詳細描述于以下示例性來源WO95/26746、WO95/21919、WO95/18858、WO95/21920，它們通過引用結(jié)合到本文中。
本發(fā)明的TPO-模擬化合物也可以用來維持血小板和/或巨核細胞和相關(guān)細胞的活力和保存期限。因此，它可以用來在含這種細胞的組合物中包含有效量的一個或多個這種化合物。
本發(fā)明的治療方法、組合物和化合物也可以單獨地或與其它細胞因子、可溶性Mpl受體、造血因子、白介素、生長因子或抗體聯(lián)合用來治療特征為其它癥狀以及血小板缺乏的疾病狀態(tài)。預(yù)期在與血細胞生成的一般刺激物結(jié)合治療某些形式的血小板減少方面，將證明本發(fā)明的化合物是有用的，所述一般刺激物例如IL-3或GM-CSF。其他巨核細胞刺激因子，即meg-CSF、干細胞生長因子(SCF)、白血病抑制因子(LIF)、oncostatin M(OSM)，或具有巨核細胞刺激活性的其它分子也可以與Mpl受體一起使用。另外的用于這種共給予的其它示例性細胞因子或造血因子包括IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-11、集落刺激因子-1(CSF-1)、SCF、GM-CSF、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、EPO、干擾素-α(INF-α)、共有干擾素、IFN-β或IFN-γ?；蛘咄瑫r或者順序給予有效量的可溶性哺乳動物Mpl受體也可以是有用的，這看來具有當(dāng)巨核細胞達到成熟形式后立即使得巨核細胞分裂為血小板的效應(yīng)。因此，預(yù)期給予本發(fā)明化合物(以增加成熟巨核細胞數(shù))，然后給予可溶性Mpl受體(以使所述配體失活并使成熟巨核細胞可以產(chǎn)生血小板)是一種特別有效的刺激血小板產(chǎn)生的方法。可以調(diào)節(jié)上述劑量，以補償所述治療組合物中的這種額外組分。所治療的患者的進程可以通過常規(guī)方法監(jiān)測。
在將本發(fā)明化合物加入血小板和/或巨核細胞和相關(guān)細胞的組合物中的情況下，其包含的量一般采用本領(lǐng)域已知的技術(shù)和測定來確定。典型的量的范圍為0.1μg-1mg本發(fā)明化合物/106細胞。
藥用組合物概述.本發(fā)明也提供本發(fā)明化合物的藥用組合物的用法。這種藥用組合物可以用于注射給予或用于經(jīng)口、肺、鼻、經(jīng)皮或其它形式給予。一般而言，本發(fā)明包括這樣的藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的本發(fā)明化合物以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑、防腐劑、增溶劑、乳化劑、輔藥和/或載體。這種組合物包括各種緩沖劑內(nèi)容物(例如Tris-HCl、乙酸鹽、磷酸鹽)、pH和離子強度的稀釋物；添加劑，例如去垢劑和增溶劑(例如Tween 80、多乙氧基醚80)、抗氧化劑(例如抗壞血酸、焦亞硫酸鈉)、防腐劑(例如硫柳汞、苯甲醇)和填充物質(zhì)(例如乳酸、甘露醇)；將所述物質(zhì)加入聚合化合物(例如聚乳酸、聚乙醇酸等)的顆粒制劑中或加入脂質(zhì)體中?？梢允褂猛该髻|(zhì)酸，這可能具有促進循環(huán)時間持久的效應(yīng)。這種組合物可以影響本發(fā)明蛋白和衍生物的物理狀態(tài)、穩(wěn)定性、體內(nèi)釋放速率和體內(nèi)清除速率。參見例如Remington’sPharmaceutical Sciences，第18版(1990，Mack Publishing Co.，Easton，PA18042)第1435-1712頁，將其通過引用結(jié)合到本文中?？梢灾苽湟后w形式的所述組合物，或可以制備干粉形式例如凍干形式的所述組合物。設(shè)想了可植入可持久釋放組合物，也設(shè)想了經(jīng)皮制劑。
口服劑型.對于其中的應(yīng)用，設(shè)想了口服固體劑型，其一般描述于Remington’s Pharmaceutical Sciences(1990)，第18版的第89章，MackPublishing Co.，Easton，PA 18042，將其通過引用結(jié)合到本文中。固體劑型包括片劑、膠囊、丸劑、錠劑或糖錠劑、小藥囊或彈丸劑。此外，可以用脂質(zhì)體或類蛋白包膠囊來配制本發(fā)明組合物(如例如美國專利第4,925,673號中報道的類蛋白微球)。也可以使用脂質(zhì)體包膠囊，并且所述脂質(zhì)體也可用各種聚合物衍生(如美國專利第5,013,556號)。在Marshall，K.，Modem Pharmaceutics(1979)(G.S.Banker和C.T.Rhodes編輯)的第10章(其通過引用結(jié)合到本文中)中給出了用于所述治療藥的可能的固體劑型的描述。一般而言，該制劑包括本發(fā)明化合物以及提供保護抵抗胃環(huán)境且在腸中釋放所述生物活性材料的惰性組分。
也特別設(shè)想了上述本發(fā)明化合物的口服劑型。如有必要，可以化學(xué)修飾所述化合物以使口服給予有效。一般來說，設(shè)想的化學(xué)改性是將至少一個部分連接于該化合物分子自身，其中所述部分允許(a)抑制蛋白水解；和(b)從胃或腸吸收到血液中。也需要該化合物總穩(wěn)定性的增加和在機體循環(huán)時間的增加。在本發(fā)明中用作共價連接載體的部分也可用于該目的。這種部分的實例包括PEG、乙二醇和丙二醇的共聚物、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚脯氨酸。參見例如Abuchowski和Davis，.Soluble Polymer-Enzyme Adducts,Enzymes as Drugs(1981)，Hocenberg和Roberts編輯，Wiley-Interscience，New York，NY.，第367-83頁；Newmark等(1982)，J.Appl.Biochem.4185-9。可以使用的其它聚合物是聚-1，3-二氧戊環(huán)。如上所述，對于藥物用途優(yōu)選PEG部分。
對于口服傳遞劑型，也可能使用修飾的脂族氨基酸的鹽例如N-(8-[2-羥基苯甲?；鵠氨基)辛酸鈉(SNAC)作為增強本發(fā)明治療化合物的吸收的載體。在Emisphere Technologies進行的II期實驗中已經(jīng)證明了采用SNAC的肝素制劑的臨床效力。參見美國專利第5,792,451號“口服藥物傳遞組合物和方法”。
本發(fā)明化合物可以作為粒徑約1mm的顆?；驈椡栊问降募毿〉亩嗔Ｗ影ㄔ谒鲋苿┲小Ｓ糜谀z囊給藥的該材料的制劑也可以作為粉劑、輕輕壓制的塞型物(plug)或甚至作為片劑?？梢酝ㄟ^壓片制備所述治療藥。
可以包括著色劑和調(diào)味劑。例如，可以配制(例如通過脂質(zhì)體或微球包膠囊)所述蛋白(或衍生物)，然后進一步包含在可食用制品中，例如含有著色劑和調(diào)味劑的冷藏飲料。
人們可以用惰性材料稀釋本發(fā)明化合物，或增加其體積。這些稀釋劑可以包括糖類，尤其是甘露醇、α-乳糖、無水乳糖、纖維素、蔗糖、改性葡聚糖和淀粉。某些無機鹽也可以用作填充劑，包括三磷酸鈣、碳酸鎂和氯化鈉。某些市售稀釋劑是Fast-Flo、Emdex、STA-Rx1500、Emcompress和Avicell。
崩解劑可以包括在配制為固體劑型的該治療藥制劑中。用作崩解劑的材料包括但不限于淀粉，包括市售的基于淀粉的崩解劑Explotab。淀粉乙醇酸鈉、Amberlite、羧甲基纖維素鈉、超支鏈淀粉(ultramylopectin)、藻酸鈉、明膠、陳皮、酸性羧甲基纖維素、天然海綿和膨潤土都可以使用。另一種形式的崩解劑是不溶性的陽離子交換樹脂。粉狀膠可以用作崩解劑和粘合劑，它們可以包括粉狀膠，例如瓊脂、Karaya或西黃蓍膠。藻酸及其鈉鹽也可以用作崩解劑。
粘合劑可以用來將所述治療劑保持在一起，形成硬的片劑，包括得自天然產(chǎn)物的材料，例如阿拉伯膠、西黃蓍膠、淀粉和明膠。其它包括甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)和羧甲基纖維素(CMC)。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羥丙基甲基纖維素(HPMC)均可以用于醇溶液以將所述治療劑制粒。
可以在該治療劑制劑中包括減摩劑，以防止配制過程中的粘著。潤滑劑可以用作該治療劑和模壁之間的一層，這些可以包括但不限于硬脂酸包括其鎂鹽和鈣鹽、聚四氟乙烯(PTFE)、液體石蠟、植物油和蠟。也可以使用可溶性潤滑劑，例如十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂、各種分子量的聚乙二醇、Carbowax 4000和6000。
可以加入改進配制期間藥物流動特性并有助于壓片期間重排的助流劑。助流劑可以包括淀粉、滑石粉、熱解法二氧化硅和水合硅鋁酸鹽。
為了幫助本發(fā)明化合物溶解于水性環(huán)境中，可以加入表面活性劑作為潤濕劑。表面活性劑可以包括陰離子去垢劑，例如十二烷基硫酸鈉、琥珀酸二辛酯磺酸鈉和二辛基磺酸鈉?？梢允褂藐栯x子去垢劑，陽離子去垢劑可以包括苯扎氯銨或芐索氯銨。可以作為表面活性劑包括在該制劑中的潛在的非離子去垢劑一覽表是lauromacrogol 400、硬脂酸-40-聚烴氧基酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油10、50和60、甘油單硬脂酸酯、多乙氧基醚40、60、65和80、蔗糖脂肪酸酯、甲基纖維素和羧甲基纖維素。這些表面活性劑可以單獨或作為不同比率的混合物存在于該蛋白或衍生物的制劑中。
添加劑也可以包括在該制劑中，以增強該化合物的攝入。潛在具有該特性的添加劑是例如脂肪酸油酸、亞油酸和亞麻酸。
可以希望有控釋制劑。本發(fā)明化合物可以加入惰性基質(zhì)中，所述惰性基質(zhì)例如為膠，允許通過或者擴散或者浸濾機制釋放。緩慢變性的基質(zhì)也可以加入該制劑中，例如藻酸鹽、多糖。本發(fā)明化合物的另一種形式的控釋是通過基于Oros治療系統(tǒng)(Alza Corp.)的方法，所述治療系統(tǒng)即包裹于半透膜中的藥物，所述半透膜允許水進入并且由于滲透效應(yīng)將藥物通過單個小孔推出。某些腸溶包衣也具有延遲釋放的效應(yīng)。
其它包衣可以用于該制劑。這些包括各種各樣的可以應(yīng)用于包衣鍋的糖。所述治療劑也可以以膜衣片劑的形式給予，用于這種情況的材料分為2組。第一組是非腸溶材料，包括甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、吡咯烷酮和聚乙二醇。第二組包括腸溶材料，它們一般為鄰苯二甲酸酯。
可以使用材料的混合物來提供最佳的薄膜包衣。薄膜包衣可以在衣鍋包衣機(pan coater)或在流化床中進行，或通過壓片包衣進行。
肺部傳遞形式.本文也設(shè)想了本發(fā)明蛋白(或其衍生物)的肺部傳遞。當(dāng)吸入時所述蛋白(或衍生物)傳遞至哺乳動物的肺部，并且越過肺上皮襯層傳遞至血流。(這種形式的其它報道包括Adjei等，Pharma.Res.(1990)7565-9；Adjei等(1990)，Internatl.J.Pharmaceutics63135-44(leuprolide acetate)；Braquet等(1989)，J.Cardiovasc.Pharmacol.13(增刊5)s.143-146(內(nèi)皮縮血管肽-1)；Hubbard等(1989)，Annals Int.Med.3206-12(α1-抗胰蛋白酶)；Smith等(1989)J.Clin.Invest.841145-6(α1-蛋白酶)；Oswem等(1990年3月)，“蛋白的氣霧劑化”，Proc.Symp.Resp.Drug Delivery II，Keystone，Colorado(重組人生長激素)；Debs等(1988)J.Immunol.1403482-8(干擾素-γ和腫瘤壞死因子α)和Platz等的美國專利第5,284,656(粒細胞集落刺激因子)。
設(shè)想用于實施本發(fā)明的是設(shè)計用于肺部傳遞治療制品的各式各樣的機械裝置，包括但不限于噴霧器、計量劑量吸入器和粉劑吸入器，所有這些都是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的。適用于實施本發(fā)明的市售裝置的某些具體實例是Mallinckrodt，Inc.(St.Louis，Missouri)制造的Ultravent噴霧器；Marquest Medical Products(Englewood，Colorado)制造的Acorn II噴霧器；Glaxo Inc.(Research Triangle Park，North Carolina)制造的Ventolin計量劑量吸入器；和Fisons Corp.(Bedford，Massachusetts)制造的Spinhal粉劑吸入器。
所有這些裝置均需要應(yīng)用適用于分配本發(fā)明化合物的制劑。通常，每種制劑對于所用裝置類型是專用的，除用于治療的稀釋劑、輔助劑和/或載體外，可能還涉及應(yīng)用合適的噴射劑材料。
本發(fā)明化合物應(yīng)該最有利地以顆粒形式制備，對于最有效的至遠端肺部傳遞，平均粒徑小于10μm(或微米)，最優(yōu)選為0.5-5μm。
藥學(xué)上可接受的載體包括糖類，例如海藻糖、甘露醇、木糖醇、蔗糖、乳糖和山梨醇。用于制劑的其它組分可以包括DPPC、DOPE、DSPC和DOPC?？梢允褂锰烊换蚝铣傻谋砻婊钚詣？梢允褂肞EG(甚至在不考慮衍生該蛋白或類似物過程中其用途的情況下)?？梢允褂闷暇厶牵绛h(huán)葡聚糖?？梢允褂媚懼}和其它相關(guān)的增強劑?？梢允褂美w維素和纖維素衍生物。可以使用氨基酸，例如用于緩沖劑制劑中。
此外，設(shè)想了應(yīng)用脂質(zhì)體、微膠囊或微球、包含復(fù)合物或其它類型的載體。
適于與或者噴射或者超聲噴霧器一起使用的制劑通常包含溶于水中的本發(fā)明化合物，其濃度約為0.1-25mg生物活性蛋白/ml溶液。該制劑也可以包括緩沖劑和單糖(例如用于穩(wěn)定蛋白和調(diào)節(jié)滲透壓)。噴霧器制劑也可以含有表面活性劑，以減小或防止在形成氣霧劑過程中溶液霧化引起的表面誘導(dǎo)的所述蛋白的聚集。
與計量劑量吸入器裝置一起使用的制劑一般將包含細碎的粉劑，該粉劑包含在表面活性劑幫助下懸浮于噴射劑的本發(fā)明化合物。所述噴射劑可以是用于該目的的任何常規(guī)材料，例如含氯氟烴、氫氯氟烴、氫氟烴或烴，包括三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙醇和1，1，1，2-四氟乙烷或它們的組合。合適的表面活性劑包括脫水山梨醇三油酸酯和大豆卵磷脂。油酸也可以用作表面活性劑。
用于從粉劑吸入裝置分配的制劑將包含細碎的含本發(fā)明化合物的干粉，也可以包括促進所述粉劑從該裝置分配的量的填充劑，例如乳糖、山梨醇、蔗糖、甘露醇、海藻糖或木糖醇，所述量例如為所述制劑的50-90％(重量)。
鼻傳遞形式.也設(shè)想了本發(fā)明化合物的鼻傳遞。鼻傳遞使得在將所述治療制品給予鼻后，所述制品不必在肺中沉積，所述蛋白就可以傳遞直接傳遞至血流。用于鼻傳遞的制劑包括具有葡聚糖或環(huán)葡聚糖的那些制劑。也設(shè)想了通過跨越粘膜轉(zhuǎn)運的傳遞。
劑量.治療上述病癥的方法中所涉及給藥方案將由主治醫(yī)師確定，考慮改變藥物作用的各種因素，例如患者的年齡、病癥、體重、性別和飲食、任何感染的嚴(yán)重程度、給藥時間和其它臨床因素。一般而言，每日方案的范圍應(yīng)該為0.1-1000微克本發(fā)明化合物/kg體重，最好為0.1-150微克/kg。
具體的優(yōu)選實施方案本發(fā)明人已經(jīng)確定了具有許多不同種類活性的分子的優(yōu)選肽序列。本發(fā)明人已經(jīng)進一步確定了與優(yōu)選接頭和載體結(jié)合的這些優(yōu)選肽的優(yōu)選結(jié)構(gòu)。這些優(yōu)選肽的優(yōu)選結(jié)構(gòu)列于以下表21中。
表21-優(yōu)選實施方案
“F”是本文先前定義的Fc區(qū)工作實施例如下所述制備上述化合物。這些實施例包括本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，是說明性的，而不是限制性的。
實施例1TPO-模擬物以下實施例使用由下文表A中出現(xiàn)的編號鑒別的肽。
肽19的制備.將肽17b(12mg)和MeO-PEG-SH 5000(30mg，2eq.)溶于1ml水性緩沖液(pH8)中。將混合物于室溫下保溫約30分鐘，通過分析型HPLC檢查反應(yīng)，表明反應(yīng)的完成＞80％。通過制備型HPLC分離PEG化物質(zhì)。
肽20的制備.將肽18(14mg)和MeO-PEG-馬來酰亞胺(25mg)溶于約1.5ml水性緩沖液(pH8)中。將混合物于室溫下保溫約30分鐘，此時將一等份樣品上樣于HPLC柱，通過分析型HPLC監(jiān)測約70％的轉(zhuǎn)化完成。通過制備型HPLC純化PEG化物質(zhì)。
生物活性測定.TPO體外生物測定是利用已經(jīng)用人mpl受體轉(zhuǎn)化的鼠32D細胞的依賴于IL-3的克隆的促細胞分裂測定。該測定更詳細地描述于WO95/26746。將細胞保持在含有10％Fetal Clone II和1ng/mlmIL-3的MEM培養(yǎng)基中。在加入樣品之前，通過用缺乏mIL-3的生長培養(yǎng)基沖洗2次準(zhǔn)備細胞。制作延長的12點TPO標(biāo)準(zhǔn)曲線，范圍從33至39pg/ml。每個樣品制備估計落入該標(biāo)準(zhǔn)曲線線性范圍內(nèi)(100-125pg/ml)的四種稀釋液，并以三份平行測定進行。將體積為100μl的樣品的每種稀釋液或標(biāo)準(zhǔn)加入含有10,000細胞/孔的96孔微量滴定板的合適孔中。于37℃和10％CO2下44小時后，向每孔中加入MTS(一種被細胞生物還原為甲_的四唑鎓化合物)。約6小時后，在讀板儀(plate reader)上于490nm下讀出光密度。產(chǎn)生劑量反應(yīng)曲線(log TPO濃度對O.D.-背景)，并對落入標(biāo)準(zhǔn)曲線線性范圍的點進行回歸分析。采用所產(chǎn)生的線性公式和稀釋因數(shù)的校正確定未知試驗樣品的濃度。
具有多甘氨酸接頭的TMP串聯(lián)重復(fù).我們的順序連接的TMP重復(fù)序列的設(shè)計基于這樣的假設(shè)TMP與c-Mpl(TPO受體)的有效相互作用需要二聚體形式的TMP，并且根據(jù)它們在受體背景下如何相互相對纏繞，兩個TMP分子可以在C末端至N末端構(gòu)型中連接在一起，其方式應(yīng)該不干擾總體二聚體構(gòu)象。顯然，串聯(lián)重復(fù)設(shè)計的成功取決于連接兩個順序布置的TMP單體的C末端和N末端的接頭的長度和組成的正確選擇。由于不能得到結(jié)合于c-Mpl的TMP的結(jié)構(gòu)信息，因此合成了一系列具有由O-10個和14個甘氨酸殘基構(gòu)成的接頭的重復(fù)肽(表A)。選擇甘氨酸是因為其簡單和柔性，并根據(jù)這樣一個基本原理柔性多甘氨酸肽鏈可能便于兩個連接的TMP重復(fù)序列自由折疊為所需構(gòu)象，而其它氨基酸序列可以采取不希望有的二級結(jié)構(gòu)，其剛性可能破壞重復(fù)肽在受體背景中的填充(packing)。
所得的肽容易為常規(guī)固相肽合成法(Merrifield(1963)，J.Amer.Chem.Soc.852149)與或者Fmoc或t-Boc化學(xué)所獲得。C末端連接的平行二聚體的合成需要應(yīng)用正交保護的賴氨酸殘基作為初始分支點，以假對稱方式建立兩條肽鏈(Cwirla等(1997)，Science2761696-9)，與此不同，這些串聯(lián)重復(fù)序列的合成是筆直的、從C末端至N末端逐步裝配的連續(xù)肽鏈。由于TMP的二聚對增殖活性的效應(yīng)比如用C末端二聚體顯示的結(jié)合親和力的效應(yīng)更顯著(Cwirla等(1997))，在依賴于TPO的細胞增殖測定中，采用用全長c-Mpl轉(zhuǎn)染的鼠32D細胞的依賴于IL-3克隆(Palacios等，Cell 41727(1985))直接測試合成肽的生物活性。如試驗結(jié)果表明，與單體相比，所有多甘氨酸連接的串聯(lián)重復(fù)序列證明效力增加＞1000倍，在該細胞增殖測定中甚至比C末端二聚體更有效。在我們的測定中C末端二聚體的絕對活性低于天然TPO蛋白的活性，這不同于先前報道的發(fā)現(xiàn)C末端二聚體與天然配體一樣有效的發(fā)現(xiàn)(Cwirla等(1997))。這可能是由于在兩個測定中所用的條件的差異。然而，在同一測定中，串聯(lián)連接二聚體(第一個單體的C末端連接于第二個單體的N末端)和C末端二聚體(第一個單體的C末端連接于第二個單體的C末端；也稱為平行二聚體)之間活性的差異清楚地證明串聯(lián)重復(fù)策略優(yōu)于平行肽二聚的優(yōu)越性。有趣的是注意到接頭容許廣范圍的長度。具有選定的TMP單體的串聯(lián)肽之間的最適接頭明顯是由8個甘氨酸組成。
其它串聯(lián)重復(fù)序列.在這第一個系列的TMP串聯(lián)重復(fù)序列后，設(shè)計了或者具有不同接頭或者單體本身中含有修飾的幾種其它分子。這些分子中的第一種分子-肽13具有由GPNG組成的接頭，這是已知具有很大傾向形成β-轉(zhuǎn)角型二級結(jié)構(gòu)的一種序列。雖然其效力仍比所述單體高100倍，但發(fā)現(xiàn)該肽的活性比等同的GGGG-連接的類似物低10倍。因此，在接頭區(qū)引入相對剛性的β-轉(zhuǎn)角似乎在這種短接頭形式中已經(jīng)引起最佳激動劑構(gòu)象的輕微扭轉(zhuǎn)。
在TMP序列中Trp9在由串聯(lián)肽文庫中分離的活性肽中是高度保守的殘基。在EPO模擬肽的共有序列中也有一個高度保守的Trp，并且發(fā)現(xiàn)該Trp殘基參與兩個EMP之間疏水核心的形成并有助于與EPO受體的疏水相互作用。Livnah等(1996)，Science273464-71)。用類推的方法，TMP中的Trp9殘基可能在肽配體二聚中具有相似的功能，作為調(diào)節(jié)和估計兩個吲哚環(huán)施加的非共價疏水力的效應(yīng)的研究，制備了由該Trp突變產(chǎn)生的幾種類似物。因此在肽14中，在兩個TMP單體的每個單體中的該Trp殘基用Cys取代，通過氧化在兩個半胱氨酸之間形成分子內(nèi)二硫鍵，設(shè)想這模擬肽二聚中在兩個Trp殘基之間的疏水相互作用。肽15是還原形式的肽14。在肽16中，所述兩個Trp殘基被Ala取代。如測定數(shù)據(jù)表明，所有三種類似物均是無活性的。這些數(shù)據(jù)進一步證明，Trp不僅對于二聚體形成是重要的，對于TPO模擬肽的活性也是關(guān)鍵性的。
下兩個肽(肽17a和18)分別在其8-氨基酸接頭中含有一個Lys或Cys殘基。這兩種化合物是其中所述Lys或Cys的側(cè)鏈被PEG部分修飾的兩種PEG化肽的前體(肽19和20)。PEG部分在相對長的接頭中間引入，因此所述大PEG組分(5kDa)距離所述肽分子中的關(guān)鍵結(jié)合位點足夠遠。PEG是已知的生物相容聚合物，它越來越多地用作共價修飾劑，以改進基于肽和蛋白的治療劑的藥代動力學(xué)分布圖(profile)。
設(shè)想了一種模塊化基于溶液的方法用于合成肽或重組肽的方便的PEG化。該方法基于現(xiàn)在已充分確立的化學(xué)選擇性連接策略，它利用一對交互反應(yīng)性官能團之間的特異性反應(yīng)。因此，對于PEG化肽19，用溴乙?；A(yù)活化所述賴氨酸側(cè)鏈，以產(chǎn)生肽17b以適應(yīng)與巰基衍生的PEG反應(yīng)。為此，用正交保護基Dde來保護賴氨酸的ε-氨基。當(dāng)整個肽鏈裝配后，N末端氨基用t-Boc再保護。然后去除Dde以便于溴乙?；?。該策略給出容易用常規(guī)反相HPLC純化的高質(zhì)量的粗制肽。在pH 8的水性緩沖液中發(fā)生該肽與巰基修飾的PEG的連接，該反應(yīng)在30分鐘內(nèi)完成。對純化的PEG化物質(zhì)的MALDI-MS分析顯示一種特征性的鐘形光譜，在所述相鄰峰之間增加44Da。對于PEG-肽20，將一個半胱氨酸殘基置于接頭區(qū)中，其側(cè)鏈巰基將用作含馬來酰亞胺PEG的連接點。使用相似的條件進行該肽的PEG化。如測定數(shù)據(jù)表明，與其未PEG化對應(yīng)物相比，這兩種PEG化肽的體外生物活性甚至更高。
肽21在其8-氨基酸接頭中具有一個潛在的糖基化基序NGS。由于我們典型的串聯(lián)重復(fù)序列由肽鍵連接的天然氨基酸構(gòu)成，因此這樣的分子在合適的真核細胞系統(tǒng)中的表達應(yīng)該產(chǎn)生在Asn側(cè)鏈甲酰胺上加入糖部分的糖肽。糖基化是通常的翻譯后修飾過程，它可能通過增加特定蛋白的水性穩(wěn)定性和體內(nèi)穩(wěn)定性而對所述特定蛋白具有許多積極影響。如測定數(shù)據(jù)表明，將這種糖基化基序引物加入接頭中保持高生物活性。所述潛在糖肽的合成前體具有的活性實際上與-(G)8-連接的類似物的活性相當(dāng)。一旦糖基化后，則預(yù)期該肽的活性與PEG化肽的活性為同一數(shù)量級，因為PEG和糖部分表現(xiàn)出的化學(xué)物理特性相似。
最后一種肽是串聯(lián)重復(fù)序列的二聚體。通過將肽18氧化，在位于接頭的兩個半胱氨酸殘基之間形成分子間二硫鍵，而制備這種肽。設(shè)計該肽以應(yīng)付作為四聚體的TMP有活性的可能性。測定數(shù)據(jù)表明，在調(diào)節(jié)摩爾濃度的基礎(chǔ)上，該肽的活性并不高于平均串聯(lián)重復(fù)序列，這間接地支持這樣一個觀點活性形式的TMP實際上是二聚體，串聯(lián)重復(fù)序列的其它二聚將進一步影響生物活性。
為了證實動物中的體外數(shù)據(jù)，將一種PEG化TMP串聯(lián)重復(fù)序列(表A中的化合物20)通過滲透泵皮下傳遞至普通小鼠。觀察到治療期間血小板數(shù)依賴于時間和劑量的增加。在第8天觀察到高于4倍基線的血小板峰值水平。10μg/kg/天劑量的PEG化TMP串聯(lián)重復(fù)序列產(chǎn)生與經(jīng)同一途徑傳遞的100μg/kg/天的rHuMGDF(非PEG化)相似的反應(yīng)。
表A-TPO模擬肽
討論.人們普遍認(rèn)為，MGDF作用的方式與hGH相似，即一分子的蛋白配體結(jié)合兩分子的受體以將其激活。Wells等(1996)，Ann.Rev.Biochem.65609-34?，F(xiàn)在，通過小得多的肽TMP的作用模擬這種相互作用。然而，本研究表明，這種模擬需要兩個TMP分子的協(xié)調(diào)作用，因為TMP或者以C-C平行方式或者以C-N順序方式共價二聚，將原始單體的體外生物效力提高了103倍以上。單體的生物效力相對低可能是因為非共價二聚體形成的效率低。預(yù)先形成的共價重復(fù)序列有能力消除形成非共價二聚體的熵勢壘，非共價二聚體的形成僅由兩分子小的14-殘基肽之間弱的非共價相互作用驅(qū)動。
有趣的是，這種串聯(lián)重復(fù)方法對增強生物活性具有相似效應(yīng)，因為報道的C-C二聚是令人感興趣的。這兩種側(cè)鏈產(chǎn)生兩個非常不同的分子構(gòu)型。C-C二聚體是準(zhǔn)對稱分子，而串聯(lián)重復(fù)序列在其線性結(jié)構(gòu)中沒有這樣的對稱。盡管在其一級結(jié)構(gòu)中有這種差異，但這兩種類型的分子看來能夠有效折疊為相似的生物活性構(gòu)象，并引起c-Mpl的二聚和活化。這些實驗觀察提供了大量的關(guān)于兩個TMP分子可能在結(jié)合c-Mpl中相互之間如何相互作用的了解。首先，兩個結(jié)合的TMP分子的兩個C末端必須相互相對緊密接近，如C末端二聚體的數(shù)據(jù)所表明的。其次，在受體復(fù)合物中這兩個TMP分子相應(yīng)的N末端和C末端也必須非常緊密地相互對準(zhǔn)，使得它們可以以單個肽鍵直接連接在一起，以實現(xiàn)由串聯(lián)重復(fù)策略產(chǎn)生的接近最大的增強活性效應(yīng)。在接點插入一個或多個(至多14個)甘氨酸殘基，不再顯著提高(或降低)活性。這可能是因為這樣一個事實柔性多甘氨酸肽鏈能夠容易地從接點環(huán)出(loopout)，而不引起總體構(gòu)象的任何顯著變化。這種柔性似乎提供TMP肽鏈的定向自由度，以折疊為在與受體相互作用中所需的構(gòu)象，并確證其作為一個修飾位點。支持這一點的間接證據(jù)來自對肽13的研究，其中作為接頭的剛性強得多的b-轉(zhuǎn)角形式序列明顯迫使接頭周圍主鏈排列的偏離，它可能已經(jīng)導(dǎo)致最佳構(gòu)型的輕微扭轉(zhuǎn)，因此導(dǎo)致活性與具有4-Gly接頭的類似化合物相比中度(10倍)降低。第三，TMP中的Trp9所起的作用與EMP中的Trp13相似，它不僅參與形成二聚體的肽肽相互作用，而且對于在肽受體相互作用中形成疏水力也是重要的。用W突變?yōu)镃的突變類似物-肽14獲得的結(jié)果表明，共價二硫鍵不足以接近由Trp對提供的疏水相互作用，并且共價二硫鍵是一種短鍵合，它們可能使兩個TMP單體太接近，因此干擾最佳二聚結(jié)構(gòu)的總體構(gòu)象。
對TMP肽可能的二級結(jié)構(gòu)的分析可以提供關(guān)于TMP和c-Mpl之間相互作用的進一步的了解。通過參考報道的EPO模擬肽結(jié)構(gòu)可能有助于這種了解。Livnah等(1996)，Science273464-75。受體結(jié)合的EMP具有一個b-發(fā)夾結(jié)構(gòu)，該發(fā)夾結(jié)構(gòu)具有由其序列中心高度共有序列Gly-Pro-Leu-Thr形成的一個b-轉(zhuǎn)角。TMP不具有GPLT，而是具有高度選擇的GPTL序列，這可能形成相似的轉(zhuǎn)角。然而，這種轉(zhuǎn)角樣基序位于TMPN末端部分附近。采用Chau-Fasman法的二級結(jié)構(gòu)預(yù)測表明，該肽的C末端一半具有采取螺旋構(gòu)象的傾向。與位置9的高度保守的Trp一起，這種C末端螺旋可能有助于二聚體結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定化。有趣的是注意到，我們串聯(lián)重復(fù)序列中的大多數(shù)比C末端平行二聚體更為有效。串聯(lián)重復(fù)似乎比C-C平行二聚給予所述分子一種更為適合的構(gòu)象。串聯(lián)重復(fù)序列的這種表面看來非對稱的特征可能使其更接近天然配體，所述天然配體作為非對稱分子，利用兩個不同的位點結(jié)合兩個相同受體分子。
設(shè)想了引入PEG部分，以通過提供抗蛋白水解降解的保護并且通過減慢通過腎過濾的清除而增強所述修飾肽的體內(nèi)活性。意料不到的是，在基于細胞的增殖測定中，PEG化可以進一步提高串聯(lián)重復(fù)TMP肽的體外生物活性。
實施例2Fc-TMP融合體作為與人IgG1的Fc區(qū)的或者N末端或者C末端融合體，以或者單體形式或者二聚體形式表達TMP(和如實施例3中描述的EMP)。在所有情況下，表達構(gòu)成物均利用質(zhì)粒表達載體pAMG21中的luxPR啟動子。
Fc-TMP.采用標(biāo)準(zhǔn)PCR技術(shù)，構(gòu)建編碼與TPO-模擬肽單體符合讀框融合的人IgG1 Fc區(qū)的DNA序列。PCR反應(yīng)的模板是pFc-A3載體和一種合成TMP基因。由3種以下所示的重疊寡核苷酸(分別為SEQ ID NO364、365和366)構(gòu)建所述合成基因1842-97 AAA AAA GGA TCC TCG AGA TTA AGC ACG AGC AGC CAG CCACTG ACG CAG AGT CGG ACC1842-98 AAA GGT GGA GGT GGT GGT ATC GAA GGT CCG ACT CTG CGT1842-99 CAG TGG CTG GCT GCT CGT GCT TAA TCT CGA GGA TCC TTTTTT將這些寡核苷酸退火，形成編碼以下所示氨基酸序列(分別為SEQ IDNO367和368)的雙鏈體AAAGGTGGAGGTGGTGGTATCGAAGGTCCGACTCTGCGTCAGTGGCTGGCTGCTCGTGCT1 ---------+---------+---------+---------+---------+---------+ 60CCAGGCTGAGACGCAGTCACCGACCGACGAGCACGAa K G G G G G T E G P T L R Q W L A A R A-TAATCTCGAGGATCCTTTTTT61 ---------+---------+- 81ATTACAGCTCCTAGGAAAAAAa *采用1842-98和1842-97作為有義引物和反義引物，在PCR反應(yīng)中擴增這種雙鏈體。
采用以下所示的引物(SEQ ID NO369和370)，用pFc-A3在PCR反應(yīng)中產(chǎn)生該分子的Fc部分1216-52 AAC ATA AGT ACC TGT AGG ATC G1830-51 TTCGATACCA CCACCTCCAC CTTTACCCGG AGACAGGGAG AGGCTCTTCTGC寡核苷酸1830-51和1842-98含有一個24個核苷酸的重疊，使得通過將上述PCR產(chǎn)物混合到采用外部引物1216-52和1842-97的第三個反應(yīng)中，將這兩個基因在正確的讀框中融合在一起。
最終的PCR基因產(chǎn)物(全長融合基因)用限制性內(nèi)切核酸酶XbaI和BamHI消化，然后如本文中關(guān)于EMP-Fc所述，將其連接到載體pAMG21中并轉(zhuǎn)化到感受態(tài)大腸桿菌菌株2596細胞中。根據(jù)產(chǎn)生所述重組蛋白產(chǎn)物和具有核苷酸序列正確的所述基因融合體的能力篩選克隆。選擇單個這樣的克隆，并命名為Amgen菌株#3728。
該融合蛋白的核苷酸序列和氨基酸序列(SEQ ID NO5和6)示于圖7。
Fc-TMP-TMP.采用標(biāo)準(zhǔn)PCR技術(shù)，構(gòu)建編碼與TPO-模擬肽二聚體符合讀框地融合的人IgG1的Fc區(qū)的DNA序列。PCR反應(yīng)的模板是pFc-A3載體和合成TMP-TMP基因。由4種以下所示的重疊寡核苷酸(分別為SEQ ID NO371-374)構(gòu)建所述合成基因1830-52AAA GGT GGA GGT GGT GGT ATC GAA GGT CCGACT CTG CGT CAG TGG CTG GCT GCT CGT GCT1830-53ACC TCC ACC ACC AGC ACG AGC AGC CAGCCA CTG ACG CAG AGT CGG ACC1830-54GGT GGT GGA GGT GGC GGC GGA GGT ATT GAG GGC CCA ACCCTT CGC CAA TGG CTT GCA GCA CGC GCA1830-55AAA AAA AGG ATC CTC GAG ATT ATG CGC GTG CTG CAA GCCATT GGC GAA GGG TTG GGC CCT CAA TAC CTC CGC CCC C將這4種寡核苷酸退火，形成編碼以下所示氨基酸序列(分別為SEO IDNO375和376)的雙鏈體AAAGGTGGAGGTGGTGGTATCGAAGGTCCGACTCTGCGTCAGTGGCTGGCTGCTCGTGCT1 ---------+---------+---------+---------+---------+---------+ 60CCAGGCTGAGACGCAGTCACCGACCGACGAGCACGAa K G G G G G I E G P T L R Q W L A A R A-GGTGGTGGAGGTGGCGGCGGAGGTATTGAGGGCCCAACCCTTCGCCAATGGCTTGCAGCA61 ---------+---------+---------+---------+---------+---------+ 120CCACCACCTCCACCGCCGCCTCCATAACTCCCGGGTTGAAGCGCGGTTACCGAACGTCGTa G G G G G G G G I E G P T L R Q W L A A-CGCGCA121 --------------------------148CCGCGTATTAGAGCTCCTAGGAAAAAAAa R A*-采用1830-52和1830-55作為有義引物和反義引物，在PCR反應(yīng)中擴增這種雙鏈體。
采用上述用于Fc-TMP的引物1216-52和1830-51，用pFc-A3在PCR反應(yīng)中產(chǎn)生該分子的Fc部分。采用外部引物1216-52和1830-55，從第三個PCR反應(yīng)獲得所述全長融合基因。
最終的PCR基因產(chǎn)物(全長融合基因)用限制性內(nèi)切核酸酶XbaI和BamHI消化，然后如實施例1所述，將其連接到載體pAMG21中并轉(zhuǎn)化到感受態(tài)大腸桿菌菌株2596細胞中。根據(jù)產(chǎn)生所述重組蛋白產(chǎn)物和具有核苷酸序列正確的所述基因融合體的能力篩選克隆。選擇單個這樣的克隆，并命名為Amgen菌株#3727。
該融合蛋白的核苷酸序列和氨基酸序列(SEQ ID NO7和8)示于圖8。
TMP-TMP-Fc.采用標(biāo)準(zhǔn)PCR技術(shù)，構(gòu)建編碼與人IgG1的Fc區(qū)符合讀框地融合的TPO-模擬肽串聯(lián)重復(fù)序列的DNA序列。PCR反應(yīng)的模板是得自菌株#3688(參見實施例3)的EMP-Fc質(zhì)粒和編碼TMP二聚體的合成基因。由7種以下所示的重疊寡核苷酸(分別為SEQ ID NO377-383)構(gòu)建所述串聯(lián)重復(fù)序列的合成基因1885-52TTT TTT CAT ATG ATC GAA GGT CCG ACT CTG CGT CAG TGG1885-53AGC ACG AGC AGC CAG CCA CTG ACG CAG AGT CGG ACC TTCGAT CAT ATG1885-54CTG GCT GCT CGTGCT GGT GGA GGC GGT GGG GAC AAA ACTCAC ACA1885-55CTG GCT GCT CGT GCT GGC GGT GGT GGC GGA GGG GGT GGCATT GAG GGC CCA1885-56AAG CCA TTG GCG AAG GGT TGG GCC CTC AAT GCC ACC CCCTCC GCC ACC ACC GCC1885-57ACC CTT CGC CAA TGG CTT GCA GCA CGC GCA GGG GGA GGCGGT GGG GAC AAA ACT1885-58CCC ACC GCC TCC CCC TGC GCG TGC TGC將這些寡核苷酸退火，形成編碼以下所示氨基酸序列(分別為SEQ IDNO384和385)的雙鏈體TTTTTTCATATGATCGAAGGTCCGACTCTGCGTCAGTGGCTGGCTGCTCGTGCTGGCGGT1 ---------+---------+---------+---------+---------+---------+ 60GTATACTAGCTTCCAGGCTGAGACGCAGTCACCGACCGACGAGCACGACCGCCAa M I E G P T L R Q W L A A R A G G -GGTGGCGGAGGGGGTGGCATTGAGGGCCCAACCCTTCGCCAATGGCTGGCTGCTCGTGCT61 ---------+---------+---------+---------+---------+---------+ 120CCACCGCCTCCCCCACCGTAACTCCCGGGTTGGGAAGCGGTTACCGAACGTCGTGCGCGTa G G G G G G I E G P T L R Q W L A A R A-GGTGGAGGCGGTGGGGACAAAACTCTGGCTGCTCGTGCTGGTGGAGGCGGTGGGGACAAA121 ---------+---------+---------+---------+---------+---------+ 180CGCCCCTCCCCCACCCa G G G G G D K T L A A R A G G G G G D K-ACTCACACA181 --------- 189a T H T-采用1885-52和1885-58作為有義引物和反義引物，在PCR反應(yīng)中擴增這種雙鏈體。
采用引物1885-54和1200-54，用得自EMP-Fc融合菌株#3688(參見實施例3)的DNA，在PCR反應(yīng)中產(chǎn)生該分子的Fc部分。采用外部引物1885-52和1200-54，從第三個PCR反應(yīng)獲得所述全長融合基因。
最終的PCR基因產(chǎn)物(全長融合基因)用限制性內(nèi)切核酸酶XbaI和BamHI消化，然后如本文關(guān)于Fc-EMP所述，將其連接到載體pAMG21中并轉(zhuǎn)化到感受態(tài)大腸桿菌菌株2596細胞中。根據(jù)產(chǎn)生所述重組蛋白產(chǎn)物和具有核苷酸序列正確的所述基因融合體的能力篩選克隆。選擇單個這樣的克隆，并命名為Amgen菌株#3798。
該融合蛋白的核苷酸序列和氨基酸序列(SEQ ID NO9和10)示于圖9。
TMP-Fc.在TMP-TMP-Fc的連接中，偶然獲得編碼與人IgG1的Fc區(qū)符合讀框地融合的TPO-模擬肽單體的DNA序列，推測這是由于引物1885-54退火至1885-53以及退火至1885-58的能力引起的。選擇具有TMP-Fc構(gòu)成物正確核苷酸序列的單個克隆，并命名為Amgen菌株#3788。
該融合蛋白的核苷酸序列和氨基酸序列(SEQ ID NO11和12)示于圖10。
在大腸桿菌中的表達.每種pAMG21-Fc-融合構(gòu)成物在大腸桿菌GM221中的培養(yǎng)物在含50mg/ml卡那霉素的Luria液體培養(yǎng)基中于37℃培養(yǎng)。在將合成自誘導(dǎo)物N-(3-氧代己酰)-DL-高絲氨酸內(nèi)酯加入培養(yǎng)物中至終濃度20ng/ml后，達到從luxPR啟動子的基因產(chǎn)物表達的誘導(dǎo)。培養(yǎng)物于37℃再培育3小時。3小時后，通過顯微鏡檢查細菌培養(yǎng)物內(nèi)含體的存在，然后通過離心收集。在誘導(dǎo)的培養(yǎng)物中觀察到折射內(nèi)含體，表明所述Fc-融合體最有可能在大腸桿菌中的不溶性部分中產(chǎn)生。通過將細胞沉淀再懸浮于含10％b-巰基乙醇的Laemmli樣品緩沖液中，直接裂解細胞沉淀，并通過SDS-PAGE進行分析。在所有情況下，在SDS-PAGE凝膠上均觀察到合適分子量的強考馬斯染色條帶。
pAMG21.可以從Amgen表達載體pCFMl656(ATCC #69576)衍生表達質(zhì)粒pAMG21，而pCFM1656又是從描述于美國專利第4,710,473號的Amgen表達載體系統(tǒng)衍生的。pCFM1656質(zhì)粒可以通過以下步驟衍生自描述的pCFM836質(zhì)粒(專利號4,710,473)(a)通過用T4聚合酶補平末端，然后進行平端連接，破壞兩個內(nèi)源NdeIF限制位點；(b)單一AatII和ClaI叢限制位點之間含合成PL啟動子的DNA序列用得自pCFM636(專利號4,710,473)的含所述PL啟動子的相似片段(參見以下SEQ ID NO386)取代；且(c)用具有SEQ ID NO388序列的寡核苷酸置換單一ClaI和KpnI限制位點之間的小DNA序列。
SEQ ID NO386AatII5′CTAATTCCGCTCTCACCTACCAAACAATGCCCCCCTGCAAAAAATAAATTCATAT.
3′TGCAGATTAAGGCGAGAGTGGATGGTTTGTTACGGGGGGACGTTTTTTATTTAAGTATA.
-AAAAAACATACAGATAACCATCTGCGGTGATAAATTATCTCTGGCGGTGTTGACATAAA.
-TTTTTTGTATGTCTATTGGTAGACGCCACTATTTAATAGAGACCGCCACAACTGTATTT.
-TACCACTGGCGGTGATACTGAGCACAT3′-ATGGTGACCGCCACTATGACTCGTGTAGC 5′ClaISEQ ID NO3875′CGATTTGATTCTAGAAGGAGGAATAACATATGGTTAACGCGTTGGAATTCGGTAC3′3′ TAAACTAAGATCTTCCTCCTTATTGTATACCAATTGCGCAACCTTAAGC5′ClaIKpnI然后通過采用PCR重疊寡核苷酸誘變制備一系列定點堿基改變以及DNA序列置換，可以從pCFM1656衍生表達質(zhì)粒pAMG21。由緊接該質(zhì)粒復(fù)制啟動子PcopB5’的BglII位點(質(zhì)粒bp #180)開始，并向質(zhì)粒復(fù)制基因繼續(xù)，其堿基對改變示于以下表B中。
表B-產(chǎn)生pAMG21的堿基對改變
單一AatII(pCFMl656中的位置#4364)和SacII(pCFM1656中的位置#4585)限制位點之間的DNA序列用圖17A和18B中所示的DNA序列(SEQ ID NO23)置換。在連接該置換DNA序列的粘性末端的過程中，外部AatII和SacII位點被破壞。在置換的DNA中有單一AatII和SacII位點。
GM221(Amgen #2596).Amgen宿主菌株#2596是衍生自Amgen菌株#393的大腸桿菌K-12菌株。已經(jīng)對其進行修飾，以使其在早期ebg區(qū)中含有溫度敏感型λ阻抑物cI857s7以及在晚期ebg區(qū)(68分鐘)中含有l(wèi)acIQ阻抑物。這兩種阻抑物基因的存在使得可以對該宿主應(yīng)用各種各樣的表達系統(tǒng)，然而這兩種阻抑物均與從luxPR的表達無關(guān)。未轉(zhuǎn)化宿主沒有抗生素抗性。
已經(jīng)對cI857s7基因的核糖體結(jié)合位點進行修飾，以包括一個增強的RBS。已經(jīng)將其插入如Genbank登錄號M64441Gb_Ba中編號的位置1170和1411之間、缺失間插ebg序列的ebg操縱子中。以下顯示所述插入片段的序列，而小寫字母代表鄰接以下所示所述插入片段的ebg序列(SEQ ID NO388)ttattttcgtGCGGCCGCACCATTATCACCGCCAGAGGTAAACTAGTCAACACGCACGGTGTTAGATATTTATCCCTTGCGGTGATAGATTGAGCACATCGATTTGATTCTAGAAGGAGGGATAATATATGAGCACAAAAAAGAAACCATTAACACAAGAGCAGCTTGAGGACGCACGTCGCCTTAAAGCAATTTATGAAAAAAAGAAAAATGAACTTGGCTTATCCCAGGAATCTCTCGCAGACAAGATGGGGATGGGGCAGTCAGGCGTTGGTGCTTTATTTAATGGCATCAATGCATTAAATGCTTATAACGCCGCATTGCTTACAAAAATTCTCAAAGTTAGCGTTGAAGAATTTAGCCCTTCAATCGCCAGAGAATCTACGAGATGTATGAAGCGGTTAGTATGCAGCCGTCACTTAGAAGTGAGTATGAGTACCCTGTTTTTTCTCATGTTCAGGCAGGGATGTTCTCACCTAAGCTTAGAACCTTTACCAAAGGTGATGCGGAGAGATGGGTAAGGCACAACCAAAAAAGCCAGTGATTCTGCATTCTGGCTTGAGGTTGAAGGTAATCCATGACCGCACCAACAGGCTCCAAGCCAAGCTTTCCTGACGGAATGTTAATTCTCGTTGACCCTGAGCAGGCTGTTGAGCCAGGTGATTTCTGCATAGCCAGACTTGGGGGTGATGAGTTTACCTTCAAGAAACTGATCAGGGATAGCGGTCAGGTGTTTTTACAACCACTAAACCCACAGTACCCAATGATCCCATGCAATGAGAGTTGTTCCGTTGTGGGGAAAGTTATCGCTAGTCAGTGGCCTGAAGAGACGTTTGGCTGATAGACTAGTGGATCCACTAGTgtttctgccc使用名為MMebg-cI857s7增強RBS#4的重組噬菌體將所述構(gòu)成物傳遞至染色體進入F’tet/393。。重組和分離后，僅上述染色體插入片段保留在細胞中。將其重新命名為F’tet/GM101。然后通過將lacIQ構(gòu)成物傳遞至如Genbank登錄號M64441Gb_Ba中編號的核苷酸位置2493和2937之間、缺失間插ebg序列的ebg操縱子中，修飾F’tet/GM101。以下顯示所述插入片段的序列，而小寫字母代表鄰接以下所示的所述插入片段(SEQ ID NO389)的ebg序列
ggcggaaaccGACGTCCATCGAATGGTGCAAAACCTTTCGCGGTATGGCATGATAGCGCCCGGAAGAGAGTCAATTCAGGGTGGTGAATGTGAAACCAGTAACGTTATACGATGTCGCAGAGTATGCCGGTGTCTCTTATCAGACCGTTTCCCGCGTGGTGAACCAGGCCAGCCACGTTTCTGCGAAAACGCGGGAAAAAGTCGAAGCGGCGATGGCGGAGCTGAATTACATTCCCAACCGCGTGGCACAACAACTGGCGGGCAAACAGTCGCTCCTGATTGGCCTTGCCACCTCCAGTCTGGCCCTGCACGCGCCGTCGCAAATTGTCGCGGCGATTAAATCTCGCGCCGATCAACTGGGTGCCAGCGTGGTGGTGTCGATGGTAGAACGAAGCGGCGTCGAAGCCTGTAAAGCGGCGGTGCACAATCTTCTCGCGCAACGCGTCAGTGGGCTGATCATTAACTATCCGCTGGATGACCAGGATGCCATTGCTGTGGAAGCTGCCTGCACTATCTTCCCGGCGTTATTTCTTGATGTCTCTGACCAGACACCCATCAACAGTATTATTTTCTCCCATGAAGACGGTACGCGACTGGGCGTGGAGCATCTGGTCGCATGGGGTCACCAGCAAATCGCGCTGTTAGCGGGCCCATTAAGTTCTGTCTCGGCGCGTCTGCGTCTGGCTGGCTGGCATAAATATCTCACTCGCAATCAAATTCAGCCGATAGCGGAACGGGAAGGCGACTGGAGTGCCATGTCCGGTTTTCAACAAACCATGCAAATGCTGAATGAGGGCATCGTTCCCACTGCGATGCTGGTTGCCAACGATCAGATGGCGCTGGGCGCAATGCGCGCCATTACCGAGTCCGGGCTGCGCGTTGGTGCGGATATCTCGGTAGTGGGATACGACGATACCGAAGACAGCTCATGTTATATCCCGCCGTTAACCACCATCAAACAGGATTTTCGCCTGCTGGGGCAAACCAGCGTGGACCGCTTGCTGCAACTCTCTCAGGGCCAGGCGGTGAAGGGCAATCAGCTGTTGCCCGTCTCACTGGTGAAAAGAAAAACCACCCTGGCGCCCAATACGCAAACCGCCTCTCCCCGCGCGTTGGCCGATTCATTAATGCAGCTGGCACGACAGGTTTCCCGACTGGAAAGCGGACAGTAAGGTACCATAGGATCCaggcacagga采用稱為AGebg-LacIQ#5的重組噬菌體，將該構(gòu)成物傳遞至染色體中，進入F’tet/GM101。重組和分離后，僅上述染色體插入片段保留在細胞中。將其重新命名為F’tet/GM221。采用在LB中濃度為25μg/ml的吖啶橙從該菌株中消除所述F’tet附加體。根據(jù)四環(huán)素敏感鑒定消除的菌株，將其以GM221貯存。
表達.將含pAMG21-Fc-TMP-TMP的大腸桿菌GM221在含50μg/ml卡那霉素的Luria液體培養(yǎng)物中的培養(yǎng)物于37℃培育，然后進行誘導(dǎo)。在將合成的自誘導(dǎo)物N-(3-氧代己酰)-DL-高絲氨酸內(nèi)酯加入培養(yǎng)物中至終濃度20ng/ml后，達到從luxPR啟動子的Fc-TMP-TMP基因產(chǎn)物表達的誘導(dǎo)，將培養(yǎng)物于37℃再培育3小時。3小時后，通過顯微鏡檢查細菌培養(yǎng)物內(nèi)含體的存在，然后通過離心收集。在誘導(dǎo)的培養(yǎng)物中觀察到折射內(nèi)含體，表明Fc-TMP-TMP最有可能在大腸桿菌中的不溶性部分中產(chǎn)生。通過將細胞沉淀再懸浮于含10％b-巰基乙醇的Laemmli樣品緩沖液中，直接裂解細胞沉淀，并通過SDS-PAGE進行分析。在SDS-PAGE凝膠上觀察到約30kDa的強考馬斯染色條帶。預(yù)期的基因產(chǎn)物長度將為269個氨基酸，預(yù)期分子量約29.5kDa。也在標(biāo)準(zhǔn)分批條件下，以10L規(guī)模進行了發(fā)酵，產(chǎn)生與小試規(guī)模獲得的相似的Fc-TMP-TMP的表達水平。
Fc-TMP-TMP的純化.通過高壓勻漿(以14,000 PSI的2程)在水(1/10)中破碎細胞，并通過離心(J-6B中的4200PRM，1小時)收獲內(nèi)含體。將內(nèi)含體在6M胍、50mM Tris、8mM DTT pH8.7中以1/10的比率溶解1小時。將溶解的混合物在2M尿素、50mM tris、160mM精氨酸、3mM半胱氨酸pH8.5中稀釋20倍。將化合物在冷條件下攪拌過夜，然后通過超濾濃縮約10倍。然后用10mM Tris、1.5M尿素pH9稀釋3倍。然后用乙酸將該混合物的pH調(diào)至pH5。通過離心去除沉淀，將上清液上樣至在20mM NaAc、100mM NaCl pH5平衡的SP-Sepharose FastFlow柱(10mg/ml蛋白負載量，室溫)。用20倍柱體積的相同緩沖液中從100mM NaCl至500mM NaCl的梯度，洗脫出該蛋白。將來自該柱的合并物稀釋3倍，上樣至20mM NaAc、150mM NaCl pH5中的SP-Sepharose HP柱(10mg/ml蛋白負載量，室溫)。用20倍柱體積的相同緩沖液中從150mM NaCl至400mM NaCl的梯度，洗脫出該蛋白。合并峰部分并過濾。
Fc-TMP活性的特征鑒定.以下是在小鼠中采用本發(fā)明各種化合物的體內(nèi)數(shù)據(jù)的總結(jié)。
小鼠正常雌性BDF1，約10-12周齡。
放血時間表在第0天處理每組10只小鼠，以4天的間隔開始2組，每組總共20只小鼠。在每個時間點將5只小鼠放血，小鼠一周最少放血3次。用異氟烷麻醉小鼠，通過眶后竇(orbital sinus)穿刺獲得總共140-160μl體積的血液。在運行針對鼠血的軟件的Technicon H1E血液分析儀上對血液進行計數(shù)。測量的參數(shù)是白細胞、紅細胞、血細胞比容、血紅蛋白、血小板和嗜中性粒細胞。
處理小鼠或者皮下注射進行大劑量處理，或者植入7日微型滲透泵進行連續(xù)傳遞。皮下注射傳遞的體積為0.2ml。將滲透泵插入在麻醉小鼠肩胛之間的皮膚中制造的皮下切口中。將化合物在含0.1％BSA的PBS中稀釋。所有實驗均包括一個對照組，標(biāo)為“載體”，它僅用該稀釋劑處理。調(diào)節(jié)泵中試驗物的濃度，以使來自泵的校準(zhǔn)流速給出圖中所指定的治療水平。
化合物逐漸增加劑量的所述化合物在7日微型滲透泵中傳遞至小鼠。用7日滲透泵中單劑量為100μg/kg的各種化合物處理小鼠。然后將所述相同化合物中的某些化合物作為一次大劑量注射給予小鼠。
活性試驗結(jié)果活性實驗的結(jié)果示于圖11和12中。在采用7日微型滲透泵的劑量反應(yīng)測定中，用100μg/kg/天的SEQ ID NO18的化合物觀察到最大效應(yīng)；10μg/kg天的劑量的活性為最大值的約50％，而1μg/kg/天的劑量是該測定系統(tǒng)中可以觀察到活性的最低劑量。在同一實驗中，10μg/kg/天劑量的所述化合物的活性與100μg/kg/天未PEG化rHu-MGDF的活性大約相等。
實施例3Fc-EMP融合體Fc-EMP.采用標(biāo)準(zhǔn)PCR技術(shù)，構(gòu)建編碼與EPO-模擬肽單體符合讀框融合的人IgG1 Fc區(qū)的DNA序列。PCR反應(yīng)的模板是包含F(xiàn)c序列的載體(pFc-A3，描述于國際申請WO97/23614，公布于1997年7月3日)和一種編碼EPO單體的合成基因。由4種以下所示的重疊寡核苷酸(分別為SEQ ID NO390-393)構(gòu)建所述單體的合成基因1798-2 TAT GAA AGG TGG AGG TGG TGG TGG AGG TAC TTA CTC TTGCCA CTT CGG CCC GCT GAC TTG G1798-3 CGG TTT GCA AAC CCA AGT CAG CGG GCC GAA GTG GCA AGAGTA AGT ACC TCC ACC ACC ACC TCC ACC TTT CAT1798-4 GTT TGC AAA CCG CAG GGT GGC GGC GGC GGC GGC GGT GGTACC TAT TCC TGT CAT TTT1798-5 CCA GGT CAG CGG GCC AAA ATG ACA GGA ATA GGT ACC ACCGCC GCC GCC GCC GCC ACC CTG將這4種寡核苷酸退火，形成編碼以下所示氨基酸序列(分別為SEQ IDNO394和395)的雙鏈體TATGAAAGGTGGAGGTGGTGGTGGAGTACTTACTGTTCCCACTTCGGCCCGCTGACTTC1---------+---------+---------+---------+---------+---------+ 60TACTTTCCACCTCCACCACACTCCAATGAATGAGAACGGTGAAGCCGGGCGACTGAACbM K G G G G C G G T Y S C H F G P L T W-GGTTTGCAAACCGCAGGGTGGCGGCGGCGGCGGCGGTGGTACCTATTCCTGTCATTTT61 ---------+---------+---------+---------+---------+----------+----------+-- 133CCAAACGTTTGGCGTCCCACCGCCGCCGCCGCCGCCACCATGGATAAGGACAGTAAAACCGGGCGACTGGACCbV C K P Q G G G G G G G G T Y S C K F-采用1798-18和1798-19作為有義引物和反義引物(分別為SEQ IDNO396和397)，在PCR反應(yīng)中擴增這種雙鏈體
1798-18 CCA GAA GAG CCT CTC CCT GTC TCC GGG TAAAGG TGG AGG TGG TGG TGG AGG TAC TTACTC T和1798-19 CTA ATT GGA TCC ACG AGA TTA ACC ACCCTG CGG TTT GCA A采用以下所示的引物(分別為SEQ ID NO369和399)，用pFc-A3在PCR反應(yīng)中產(chǎn)生該分子的Fc部分1216-52 AAC ATA AGT ACC TGT AGG ATC G1798-17 AGA GTA AGT ACC TCC ACC ACC ACC TCC ACC TTT ACC CGGAGA CAG GGA GAG GCT CTT CTG C寡核苷酸1798-17和1798-18含有一個61個核苷酸的重疊，使得通過將上述PCR產(chǎn)物混合到采用外部引物1216-52和1798-19的第三個反應(yīng)中，可以將這兩個基因在正確的讀框中融合在一起。
最終的PCR基因產(chǎn)物(全長融合基因)用限制性內(nèi)切核酸酶XbaI和BamHI消化，然后將其連接到也用XbaI和BamHI消化的載體pAMG21(以下描述的)中。將連接的DNA轉(zhuǎn)化到感受態(tài)大腸桿菌菌株2596宿主細胞(本文描述的GM221)中。根據(jù)產(chǎn)生所述重組蛋白產(chǎn)物和具有核苷酸序列正確的所述基因融合體的能力篩選克隆。選擇單個這樣的克隆，并命名為Amgen菌株#3718。
所得融合蛋白的核苷酸序列和氨基酸序列(SEQ ID NO15和16)示于圖13。
EMP-Fc.采用標(biāo)準(zhǔn)PCR技術(shù)，構(gòu)建編碼與人IgG1 Fc區(qū)符合讀框融合的EPO-模擬肽單體的DNA序列。PCR反應(yīng)的模板是pFc-A3a載體和一種編碼EPO單體的合成基因。由4種重疊寡核苷酸1798-4和1798-5(上述)以及1798-6和1798-7(分別為SEQ ID NO400和401)構(gòu)建所述單體的合成基因1798-6 GGC CCG CTG ACC TGG GTA TGT AAG CCA CAA GGG GGT GGGGGA GGC GGG GGG TAA TCT CGA G1798-7 GAT CCT CGA GAT TAC CCC CCG CCT CCC CCA CCC CCT TGTGGC TTA CAT AC將這4種寡核苷酸退火，形成編碼以下所示氨基酸序列(分別為SEQ IDNO402和403)的雙鏈體
GTTTGCAAACCBCAGGGTGGCGGCGGCGGCGGCGGTGGTACCTATTCCTGTCATTTTGGC1 ---------+---------+---------+---------+---------+---------+ 60GTCCCACCGCCGCCGCCGCCGCCACCATGGATAAGGACAGTAAAACCGA V C K P Q G G G G G G G G T Y S C H F G-CCGCTGACCTGGGTATGTAAGCCACAAGGGGGTGGGGGAGGCGGGGGGTAATCTCGAG61 ---------+---------+---------+---------+---------+---------+- 122GGCGACTGGACCCATACATTCGGTGTTCCCCCACCCCCTCCGCCCCCCATTAGAGCTCCTAGA P L T W V C K P Q G G G G G G G *采用1798-21和1798-22作為有義引物和反義引物(分別為SEQ IDNO404和405)，在PCR反應(yīng)中擴增這種雙鏈體1798-21 TTA TTT CAT ATG AAA GGT GGT AAC TAT TCC TGT CAT TTT和1798-22 TGG ACA TGT GTG AGT TTT GTC CCC CCC GCC TCC CCC ACCCCC T采用引物1798-23和1200-54(分別為SEQ ID NO406和407)，用pFc-A3在PCR反應(yīng)中產(chǎn)生該分子的Fc部分1798-23 AGG GGG TGG GGG AGG CGG GGG GGA CAA AAC TCA CAC ATGTCC A和1200-54 GTT ATT GCT CAG CGG TGG CA寡核苷酸1798-22和1798-23含有一個43個核苷酸的重疊，使得通過將上述PCR產(chǎn)物混合到采用外部引物1787-21和1200-54的第三個反應(yīng)中，可以將這兩個基因在正確的讀框中融合在一起。
最終的PCR基因產(chǎn)物(全長融合基因)用限制性內(nèi)切核酸酶XbaI和BamHI消化，然后如上所述將其連接到載體pAMG21中并轉(zhuǎn)化到感受態(tài)大腸桿菌菌株2596細胞中。根據(jù)產(chǎn)生所述重組蛋白產(chǎn)物和具有核苷酸序列正確的所述基因融合體的能力篩選克隆。選擇單個這樣的克隆，并命名為Amgen菌株#3688。
所得融合蛋白的核苷酸序列和氨基酸序列(SEQ ID NO17和18)示于圖14。
EMP-EMP-Fc.采用標(biāo)準(zhǔn)PCR技術(shù)，構(gòu)建編碼與人IgG1的Fc區(qū)符合讀框地融合的EPO-模擬肽二聚體的DNA序列。PCR反應(yīng)的模板是得自上述菌株#3688的EMP-Fc質(zhì)粒和編碼所述EPO二聚體的合成基因。由8種以下所示的重疊寡核苷酸(分別為SEQ ID NO408-415)構(gòu)建所述二聚體的合成基因
1869-23 TTT TTT ATC GAT TTG ATT CTA GAT TTG AGT TTT AAC TTTTAG AAG GAG GAA TAA AAT ATG1869-48 TAA AAG TTA AAA CTC AAA TCT AGA ATC AAA TCG ATA AAAAA1871-72 GGA GGT ACT TAC TCT TGC CAC TTC GGC CCG CTG ACT TGGGTT TGC AAA CCG1871-73 AGT CAG CGG GCC GAA GTG GCA AGA GTA AGT ACC TCC CATATT TTA TTC CTC CTT C1871-74 CAG GGT GGC GGC GGC GGC GGT GGT ACC TAT TCC TGTCAT TTT GGC CCG CTG ACC TGG1871-75 AAA ATG ACA GGA ATA GGT ACC ACC GCC GCC GCC GCC GCCACC CTG CGG TTT GCA AAC CCA1871-78 GTA TGT AAG CCA CAA GGG GGT GGG GGA GGC GGG GGG GACAAA ACT CAC ACA TGT CCA1871-79 AGT TTT GTC CCC CCC GCC TCC CCC ACC CCC TTG TGG CTTACA TAC CCA GGT CAG CGG GCC將這8種寡核苷酸退火，形成編碼以下所示氨基酸序列(分別為SEQ IDNO416和417)的雙鏈體TTTTTTATCGATTTGATTCTAGATTTGAGTTTTAACTTTTAGAAGGAGGAATAAAATATG1 ---------+---------+---------+---------+---------+---------+ 60AAAAAATAGCTAAACTAAGATCTAAACTCAAAATTGAAAATCTTCCTCCTTATTTTATACa M -GGAGGTACTTACTCTTGCCACTTCGGCCCGCTGACTTGGGTTTGCAAACCGCAGGGTGGC61 ---------+---------+---------+---------+---------+---------+ 120CCTCCATGAATGAGAACGGTGAAGCCGGGCGACTGAACCCAAACGTTTGGCGTCCCACCGa G G T Y S C H F G P L T W V C K P Q C G -GGCGGCGGCGGCGGTGGTACCTATTCCTGTCATTTTGGCCCGCTGACCTGGGTATGTAAG121 ---------+---------+---------+---------+---------+---------+ 180CCGCCGCCGCCGCCACCATGGATAAGGACAGTAAAACCGGGCGACTGGACCCATACATTCa G G G G G G T Y S C H F G P L T W V C K -CCACAAGGGGGTGGGGGAGGCGGGGGGGACAAAACTCACACATGTCCA181 ---------+---------+---------+---------+-------- 228GGTGTTCCCCCACCCCCTCCGCCCCCCCTGTTTTGAa P Q G G G G G G G D K T H T C P -采用1869-23和1871-79(以上所示)作為有義引物和反義引物，在PCR反應(yīng)中擴增這種雙鏈體。
采用引物1798-23和1200-54(以上所示)，用菌株3688 DNA，在PCR反應(yīng)中產(chǎn)生該分子的Fc部分。
寡核苷酸1871-79和1798-23含有一個31個核苷酸的重疊，使得通過將上述PCR產(chǎn)物混合到采用外部引物1869-23和1200-54的第三個反應(yīng)中，可以將這兩個基因在正確的讀框中融合在一起。
最終的PCR基因產(chǎn)物(全長融合基因)用限制性內(nèi)切核酸酶XbaI和BamHI消化，然后如本文關(guān)于Fc-EMP所述，將其連接到載體pAMG21中并轉(zhuǎn)化到感受態(tài)大腸桿菌菌株2596細胞中。根據(jù)產(chǎn)生所述重組蛋白產(chǎn)物和具有核苷酸序列正確的所述基因融合體的能力篩選克隆。選擇單個這樣的克隆，并命名為Amgen菌株#3813。
所得融合蛋白的核苷酸序列和氨基酸序列(SEQ ID NO19和20)示于圖15。在位置145有一個沉默突變(A變?yōu)镚，以粗體顯示)，以使最終構(gòu)成物的核苷酸序列不同于衍生該核苷酸序列的寡核苷酸1871-72。
Fc-EMP-EMP.采用標(biāo)準(zhǔn)PCR技術(shù)，構(gòu)建編碼與EPO-模擬肽二聚體符合讀框地融合的人IgG1的Fc區(qū)的DNA序列。PCR反應(yīng)的模板是得自上述菌株3688和3813的質(zhì)粒。
采用引物1216-52和1798-17(以上所示)，用菌株3688DNA，在PCR反應(yīng)中產(chǎn)生該分子的Fc部分。該分子的EMP二聚體部分是用菌株3813DNA進行的第二個PCR反應(yīng)的產(chǎn)物，該反應(yīng)采用引物1798-18(也是以上所示的)和以下所示的SEQ ID NO4181798-20 CTA ATT GGA TCC TCG AGA TTA ACC CCC TTG TGG CTT ACAT寡核苷酸1798-17和1798-18含有一個61個核苷酸的重疊，使得通過將上述PCR產(chǎn)物混合到采用外部引物1216-52和1798-20的第三個反應(yīng)中，可以將這兩個基因在正確的讀框中融合在一起。
最終的PCR基因產(chǎn)物(全長融合基因)用限制性內(nèi)切核酸酶XbaI和BamHI消化，然后如本文關(guān)于Fc-EMP所述，將其連接到載體pAMG21中并轉(zhuǎn)化到感受態(tài)大腸桿菌菌株2596細胞中。根據(jù)產(chǎn)生所述重組蛋白產(chǎn)物和具有核苷酸序列正確的所述基因融合體的能力篩選克隆。選擇單個這樣的克隆，并命名為Amgen菌株#3822。
該融合蛋白的核苷酸序列和氨基酸序列(分別為SEQ ID NO21和22)示于圖16。
Fc-EMP活性的特征鑒定.如下在體內(nèi)進行特征鑒定。
小鼠正常雌性BDF1，約10-12周齡。
放血時間表在第0天處理每組小鼠，以4天的間隔開始2組，每組總共20只小鼠。在每個時間點將5只小鼠放血，小鼠一周最多放血3次。用異氟烷麻醉小鼠，通過眶后竇穿刺獲得總共140-160ml體積的血液。在運用針對鼠血液的軟件的Technicon H1E血液分析儀上對血液進行計數(shù)。測量的參數(shù)是WBC、RBC、HCT、HGB、PLT、NEUT、LYMPH。
處理小鼠或者皮下注射進行大劑量處理，或者植入7日微型滲透泵進行連續(xù)傳遞。皮下注射傳遞的體積為0.2ml。將滲透泵插入在麻醉小鼠肩胛之間的皮膚中制造的皮下切口中。將化合物在含0.1％BSA的PBS中稀釋。所有實驗均包括一個對照組，標(biāo)為“載體”，它僅用該稀釋劑處理。調(diào)節(jié)泵中試驗物的濃度，以使來自泵的校準(zhǔn)流速給出圖中所指定的治療水平。
實驗以一次大劑量注射100μg/kg劑量將各種Fc-綴合的EPO模擬肽(EMP)傳遞給小鼠。在7日微型滲透泵中將Fc-EMP傳遞至小鼠。在7天結(jié)束時不取出泵。給小鼠放血直至第51天，此時HGB和HCT回到基線水平。
實施例4TNF-α抑制劑Fc-TNF-α抑制劑.采用標(biāo)準(zhǔn)PCR技術(shù)，構(gòu)建編碼與TNF-α抑制肽單體符合讀框融合的人IgG1 Fc區(qū)的DNA序列。采用有義引物1216-52和反義引物2295-89(分別為SEQ ID NO369和1112)，在采用得自Fc-EMP融合體菌株#3718(參見實施例3)的DNA的PCR反應(yīng)中產(chǎn)生該分子的Fc和5個甘氨酸接頭的部分。編碼TNF-α抑制肽的核苷酸由以下所示的PCR引物2295-89提供1216-52 AAC ATA AGT ACC TGT AGG ATC G2295-89 CCG CGG ATC CAT TAC GGA CGG TGA CCC AGA GAG GTG TTT TTG TAGTGC GGC AGG AAG TCA CCA CCA CCT CCA CCT TTA CCC寡核苷酸2295-89與模板的所述甘氨酸接頭和Fc部分重疊22個核苷酸，該PCR產(chǎn)生在正確讀框中融合的這兩個基因。
所述PCR基因產(chǎn)物(全長融合基因)用限制性內(nèi)切核酸酶NdeI和BamHI消化，然后如本文中關(guān)于EMP-Fc所述，將其連接到載體pAMG21中并轉(zhuǎn)化到感受態(tài)大腸桿菌菌株2596細胞中。根據(jù)產(chǎn)生所述重組蛋白產(chǎn)物和具有核苷酸序列正確的所述基因融合體的能力篩選克隆。選擇單個這樣的克隆，并命名為Amgen菌株#4544。
該融合蛋白的核苷酸序列和氨基酸序列(SEQ ID NO1055和1056)示于圖19A和19B。
TNF-α抑制劑-Fc.采用標(biāo)準(zhǔn)PCR技術(shù)，構(gòu)建編碼與人IgG1 Fc區(qū)符合讀框融合的TNF-α抑制肽的DNA序列。PCR反應(yīng)的模板是含通過5個甘氨酸接頭連接于Fc的不相關(guān)肽的質(zhì)粒。編碼TNF-α抑制肽的核苷酸由有義PCR引物2295-88和作為反義引物的引物1200-54(分別為SEQID NO1117和407)提供。所述引物序列在以下顯示2295-88 GAA TAA CAT ATG GAC TTC CTG CCG CAC TAC AAA AAC ACC TCT CTG GGTCAC CGT CCG GGT GGA GGC GGT GGG GAC AAA ACT1200-54 GTT ATT GCT CAG CGG TGG CA寡核苷酸2295-88與模板的所述甘氨酸接頭和Fc部分重疊24個核苷酸，該PCR產(chǎn)生在正確讀框中融合的這兩個基因。
所述PCR基因產(chǎn)物(全長融合基因)用限制性內(nèi)切核酸酶NdeI和BamHI消化，然后如本文中關(guān)于EMP-Fc所述，將其連接到載體pAMG21中并轉(zhuǎn)化到感受態(tài)大腸桿菌菌株2596細胞中。根據(jù)產(chǎn)生所述重組蛋白產(chǎn)物和具有核苷酸序列正確的所述基因融合體的能力篩選克隆。選擇單個這樣的克隆，并命名為Amgen菌株#4543。
該融合蛋白的核苷酸序列和氨基酸序列(SEQ ID NO1057和1058)示于圖20A和20B。
在大腸桿菌中的表達.每種pAMG21-Fc-融合構(gòu)成物在大腸桿菌GM221中的培養(yǎng)物在含50mg/ml卡那霉素的Luria液體培養(yǎng)基中于37℃培養(yǎng)。在將合成的自誘導(dǎo)物N-(3-氧代己酰)-DL-高絲氨酸內(nèi)酯加入培養(yǎng)物中至終濃度20ng/ml后，達到從luxPR啟動子的基因產(chǎn)物表達的誘導(dǎo)。培養(yǎng)物于37℃再培育3小時。3小時后，通過顯微鏡檢查細菌培養(yǎng)物中內(nèi)含體的存在，然后通過離心收集。在誘導(dǎo)的培養(yǎng)物中觀察到折射內(nèi)含體，表明所述Fc-融合體最有可能在大腸桿菌中的不溶性部分中產(chǎn)生。通過將細胞沉淀再懸浮于含10％β-巰基乙醇的Laemmli樣品緩沖液中，直接裂解細胞沉淀，并通過SDS-PAGE進行分析。在所有情況下，在SDS-PAGE凝膠上均觀察到合適分子量的強考馬斯染色條帶。
Fc-肽融合蛋白的純化.通過高壓勻漿(以14,000PSI的2程)在水(1/10)中破碎細胞，并通過離心(J-6B中的4200PRM，1小時)收獲內(nèi)含體。將內(nèi)含體在6M胍、50mM Tris、8mM DTT pH8.7中以1/10的比率溶解1小時。將溶解的混合物在2M尿素、50mM tris、160mM精氨酸、3mM半胱氨酸pH8.5中稀釋20倍。將化合物在冷條件下攪拌過夜，然后通過超濾濃縮約10倍。然后用10mM Tris、1.5M尿素pH9稀釋3倍。用乙酸將該混合物的pH調(diào)至pH5。通過離心去除沉淀，將上清液上樣至在20mM NaAc、100mM NaCl pH5中平衡的SP-Sepharose Fast Flow柱(10mg/ml蛋白負載量，室溫)。用20倍柱體積的相同緩沖液中從100mM NaCl至500mM NaCl的梯度，洗脫出該蛋白。將來自該柱的合并物稀釋3倍，上樣至20mM NaAc、150mM NaCl pH5中的SP-Sepharose HP柱(10mg/ml蛋白負載量，室溫)。用20倍柱體積的相同緩沖液中從150mM NaCl至400mM NaCl的梯度，洗脫出該蛋白。合并峰部分并過濾。
Fc-TNF-α抑制劑和TNF-α抑制劑-Fc活性的特征鑒定.通過用掌握本說明書的內(nèi)容的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可利用的方法，可以通過BIAcore對這些肽融合蛋白與TNF-α的結(jié)合進行特征鑒定。
實施例5IL-1拮抗劑Fc-IL-1拮抗劑.采用標(biāo)準(zhǔn)PCR技術(shù)，構(gòu)建編碼與IL-1拮抗肽單體符合讀框融合的人IgG1 Fc區(qū)的DNA序列。采用有義引物1216-52和反義引物2269-70(分別為SEQ ID NO369和1118)，在采用得自Fc-EMP融合菌株#3718(參見實施例3)的DNA的PCR反應(yīng)中產(chǎn)生該分子的Fc和5個甘氨酸接頭的部分。編碼IL-1拮抗肽的核苷酸由以下所示的PCR引物2269-70提供1216-52 AAC ATA AGT ACC TGT AGG ATC G2269-70 CCG CGG ATC CAT TAC AGC GGC AGA GCG TAC GGC TGC CAG TAA CCCGGG GTC CAT TCG AAA CCA CCA CCT CCA CCT TTA CCC寡核苷酸2269-70與模板的所述甘氨酸接頭和Fc部分重疊22個核苷酸，該PCR產(chǎn)生在正確讀框中融合的這兩個基因。
所述PCR基因產(chǎn)物(全長融合基因)用限制性內(nèi)切核酸酶NdeI和BamHI消化，然后如本文中關(guān)于EMP-Fc所述，將其連接到載體pAMG21中并轉(zhuǎn)化到感受態(tài)大腸桿菌菌株2596細胞中。根據(jù)產(chǎn)生所述重組蛋白產(chǎn)物和具有核苷酸序列正確的所述基因融合體的能力篩選克隆。選擇單個這樣的克隆，并命名為Amgen菌株#506。
該融合蛋白的核苷酸序列和氨基酸序列(SEQ ID NO1059和1060)示于圖21A和21B。
IL-1拮抗劑-Fc.采用標(biāo)準(zhǔn)PCR技術(shù)，構(gòu)建編碼與人IgG1 Fc區(qū)符合讀框融合的IL-1拮抗肽的DNA序列。PCR反應(yīng)的模板是含通過5個甘氨酸接頭連接于Fc的不相關(guān)肽的質(zhì)粒。編碼IL-1拮抗肽的核苷酸由有義PCR引物2269-69和作為反義引物的引物1200-54(分別為SEQ ID NO1119和407)提供。所述引物序列在以下顯示2269-69 GAA TAA CAT ATG TTC GAA TGG ACC CCG GGT TAC TGG CAG CCG TAC GCTCTG CCG CTG GGT GGA GGC GGT GGG GAC AAA ACT1200-54 GTT ATT GCT CAG CGG TGG CA寡核苷酸2269-69與模板的所述甘氨酸接頭和Fc部分重疊24個核苷酸，該PCR產(chǎn)生在正確讀框中融合的這兩個基因。
所述PCR基因產(chǎn)物(全長融合基因)用限制性內(nèi)切核酸酶NdeI和BamHI消化，然后如本文中關(guān)于EMP-Fc所述，將其連接到載體pAMG21中并轉(zhuǎn)化到感受態(tài)大腸桿菌菌株2596細胞中。根據(jù)產(chǎn)生所述重組蛋白產(chǎn)物和具有核苷酸序列正確的所述基因融合體的能力篩選克隆。選擇單個這樣的克隆，并命名為Amgen菌株#4505。
該融合蛋白的核苷酸序列和氨基酸序列(SEQ ID NO1061和1062)示于圖22A和22B。表達和純化如前述實施例進行。
Fc-IL-1拮抗肽和IL-1拮抗肽-Fc活性的特征鑒定采用IGEN系統(tǒng)，進行IL-1β、IL-1RA和Fc-綴合的IL-1肽序列之間的IL-1受體結(jié)合競爭。反應(yīng)含有0.4nM生物素-IL-1R+15nM IL-1-TAG+3uM競爭物+20ug/ml鏈霉抗生物素蛋白-綴合物珠粒，其中競爭物為IL-1RA、Fc-IL-1拮抗劑、IL-1拮抗劑-Fc。在從3nM至1.5pM的競爭物濃度范圍內(nèi)分析競爭。結(jié)果示于以下表C中表C-IL-1受體結(jié)合競爭測定的結(jié)果
實施例6VEGF拮抗劑Fc-VEGF拮抗劑.采用標(biāo)準(zhǔn)PCR技術(shù)，構(gòu)建編碼與VEGF模擬肽單體符合讀框融合的人IgG1 Fc區(qū)的DNA序列。PCR反應(yīng)的模板是pFc-A3質(zhì)粒和合成的VEGF模擬肽基因。通過將以下兩種寡核苷酸引物(分別為SEQ ID NO1110和1111)退火，裝配所述合成基因2293-11 GTT GAA CCG AAC TGT GAC ATC CAT GTT ATG TGG GAA TGG GAATGT TTT GAA CGT CTG2293-12 CAG ACG TTC AAA ACA TTC CCA TTC CCA CAT AAC ATG GAT GTCACA GTT CGG TTC AAC將所述兩種寡核苷酸退火，形成編碼以下所示氨基酸序列(SEQ ID NO1113和1114)的雙鏈體
GTTGAACCGAACTGTGACATCCATGTTATGTGGGAATGGGAATGTTTTGAACGTCTG1 ---------+---------+---------+---------+---------+------- 57CAACTTGGCTTGAGACTGTAGGTACAATACACCCTTACCCTTACAAAACTTGCAGACa V E P N C D I H V M W E W E C F E R L采用2293-05和2293-06作為有義引物和反義引物(SEQ ID NO1122和1123)，在PCR反應(yīng)中擴增該雙鏈體。
采用引物2293-03和2293-04作為有義引物和反義引物(分別為SEQID NO1120和1121)，用pFc-A3質(zhì)粒在PCR反應(yīng)中產(chǎn)生該分子的Fc部分。采用外部引物2293-03和2293-06由第三個PCR反應(yīng)獲得全長融合基因。這些引物在以下顯示2293-03 ATT TGA TTC TAG AAG GAG GAA TAA CAT ATG GAC AAA ACT CACACA TGT2293-04 GTC ACA GTT CGG TTC AAC ACC ACC ACC ACC ACC TTT ACC CGGAGA CAG GGA2293-05 TCC CTG TCT CCG GGT AAA GGT GGT GGT GGT GGT GTT GAA CCGAAC TGT GAC ATC2293-06 CCG CGG ATC CTC GAG TTA GAG ACG TTC AAA ACA TTC CCA所述PCR基因產(chǎn)物(全長融合基因)用限制性內(nèi)切核酸酶NdeeI和BamHI消化，然后如本文中關(guān)于EMP-Fc所述，將其連接到載體pAMG21中并轉(zhuǎn)化到感受態(tài)大腸桿菌菌株2596細胞中。根據(jù)產(chǎn)生所述重組蛋白產(chǎn)物和具有核苷酸序列正確的所述基因融合體的能力篩選克隆。選擇單個這樣的克隆，并命名為Amgen菌株#4523。
該融合蛋白的核苷酸序列和氨基酸序列(SEQ ID NO1063和1064)示于圖23A和23B。
VEGF拮抗劑-Fc.采用標(biāo)準(zhǔn)PCR技術(shù)，構(gòu)建編碼與人IgG1 Fc區(qū)符合讀框融合的VEGF模擬肽的DNA序列。PCR反應(yīng)的模板是pFc-A3質(zhì)粒和上述合成的VEGF模擬肽基因。采用2293-07和2293-08作為有義引物和反義引物(分別為SEQ ID NO1124和1125)，在PCR反義中擴增該合成雙鏈體。
采用引物2293-09和2293-10作為有義引物和反義引物(分別為SEQID NO1126和1127)，用pFc-A3質(zhì)粒在PCR反應(yīng)中產(chǎn)生該分子的Fc部分。采用外部引物2293-07和2293-10由第三個PCR反應(yīng)獲得全長融合基因。這些引物在以下顯示2293-07 ATT TGA TTC TAG AAG GAG GAA TAA CAT ATG GTT GAA CCG AACTGT GAC2293-08 ACA TGT GTG AGT TTT GTC ACC ACC ACC ACC ACC CAG ACG TTCAAA ACA TTC2293-09 GAA TGT TTT GAA CGT CTG GGT GGT GGT GGT GGT GAC AAA ACTCAC ACA TGT2293-10 CCG CGG ATC CTC GAG TTA TTT ACC CGG AGA CAG GGA GAG所述PCR基因產(chǎn)物(全長融合基因)用限制性內(nèi)切核酸酶NdeI和BamHI消化，然后如本文中關(guān)于EMP-Fc所述，將其連接到載體pAMG21中并轉(zhuǎn)化到感受態(tài)大腸桿菌菌株2596細胞中。根據(jù)產(chǎn)生所述重組蛋白產(chǎn)物和具有核苷酸序列正確的所述基因融合體的能力篩選克隆。選擇單個這樣的克隆，并命名為Amgen菌株#524。
該融合蛋白的核苷酸序列和氨基酸序列(SEQ ID NO1065和1066)示于圖24A和24B。表達和純化如前述實施例進行。
實施例7MMP抑制劑Fc-MMP抑制劑.采用標(biāo)準(zhǔn)PCR技術(shù)，構(gòu)建編碼與MMP抑制肽單體符合讀框融合的人IgG1 Fc區(qū)的DNA序列。采用有義引物1216-52和反義引物2308-67(分別為SEQ ID NO369和1115)，在采用得自Fc-TNF-α抑制劑融合菌株#4544(參見實施例4)的DNA的PCR反應(yīng)中產(chǎn)生該分子的Fc和5個甘氨酸接頭的部分。編碼所述MMP抑制肽的核苷酸由以下所示的PCR引物2308-67提供1216-52 AAC ATA AGT ACC TGT AGG ATC G2308-67 CCG CGG ATC CAT TAG CAC AGG GTG AAA CCC CAG TGG GTG GTGCAA CCACCA CCT CCA CCT TTA CCC
寡核苷酸2308-67與模板的所述甘氨酸接頭和Fc部分重疊22個核苷酸，該PCR產(chǎn)生在正確讀框中融合的這兩個基因。
所述PCR基因產(chǎn)物(全長融合基因)用限制性內(nèi)切核酸酶NdeI和BamHI消化，然后如本文中關(guān)于EMP-Fc所述，將其連接到載體pAMG21中并轉(zhuǎn)化到感受態(tài)大腸桿菌菌株2596細胞中。根據(jù)產(chǎn)生所述重組蛋白產(chǎn)物和具有核苷酸序列正確的所述基因融合體的能力篩選克隆。選擇單個這樣的克隆，并命名為Amgen菌株#4597。
該融合蛋白的核苷酸序列和氨基酸序列(SEQ ID NO1067和1068)示于圖25A和25B。表達和純化如前述實施例進行。
MMP抑制劑-Fc.采用標(biāo)準(zhǔn)PCR技術(shù)，構(gòu)建編碼與人IgG1 Fc區(qū)符合讀框融合的MMP抑制肽的DNA序列。采用得自Fc-TNF-α抑制劑融合菌株#4543(參見實施例4)的DNA，在PCR反應(yīng)中產(chǎn)生該分子的Fc和5個甘氨酸接頭的部分。編碼所述MMP抑制肽的核苷酸由有義PCR引物2308-66和作為反義引物的引物1200-54(分別為SEQ ID NO1116和407)提供。所述引物序列在以下顯示2308-66 GAA TAA CAT ATG TGC ACC ACC CAC TGG GGT TTC ACC CTG TGCGGT GGA GGC GGT GGG GAC AAA1200-54 GTT ATT GCT CAG CGG TGG CA寡核苷酸2269-69與模板的所述甘氨酸接頭和Fc部分重疊24個核苷酸，該PCR產(chǎn)生在正確讀框中融合的這兩個基因。
所述PCR基因產(chǎn)物(全長融合基因)用限制性內(nèi)切核酸酶NdeI和BamHI消化，然后如本文中關(guān)于EMP-Fc所述，將其連接到載體pAMG21中并轉(zhuǎn)化到感受態(tài)大腸桿菌菌株2596細胞中。根據(jù)產(chǎn)生所述重組蛋白產(chǎn)物和具有核苷酸序列正確的所述基因融合體的能力篩選克隆。選擇單個這樣的克隆，并命名為Amgen菌株#4598。
該融合蛋白的核苷酸序列和氨基酸序列(SEQ ID NO1069和1070)示于圖26A和26B。
***現(xiàn)在全面描述了本發(fā)明，對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，在不偏離本文敘述的本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可以作出許多改變和修改。
含有質(zhì)粒pCFM1656的大腸桿菌菌株K-12/FM-5已于1994年2月24日保藏于美國典型培養(yǎng)物保藏中心，保藏號為ATCC69576。含有質(zhì)粒oMAG22-His的大腸桿菌菌株K-12/GM120已于1996年7月24日保藏于美國典型培養(yǎng)物保藏中心，保藏號為ATCC98112。含有質(zhì)粒pAMG21-His的大腸桿菌菌株K-12/FM-15已于1996年7月24日保藏于美國典型培養(yǎng)物保藏中心，保藏號為ATCC98113。
縮寫在整個本說明書中使用的縮寫定義如下，除非在具體情況下另有說明。
Ac 乙酰(用來指乙酰化殘基)AcBpa乙?；瘜Ρ郊柞?L-苯丙氨酸ADCC 依賴于抗體的細胞的細胞毒性Aib 氨基丁酸bA β-丙氨酸Bpa 對苯甲酰-L-苯丙氨酸BrAc 溴乙酰(BrCH2C(O)BSA 牛血清白蛋白Bzl 芐基Cap 己酸CTL 細胞毒性T淋巴細胞CTLA4細胞毒性T淋巴細胞抗原4DARC Duffv血型抗原受體DCC 二環(huán)己基碳二亞胺Dde 1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-亞環(huán)己基)乙基Emp 促紅細胞生成素-模擬肽ESI-MS 電噴霧電離質(zhì)譜EPO 促紅細胞生成素Fmoc 芴基甲氧羰基G-CSF粒細胞集落刺激因子GH 生長激素HCT 血細胞比容
HGB 血紅蛋白hGH 人生長激素HOBt 1-羥基苯并三唑HPLC 高效液相色譜IL白介素IL-R 白介素受體IL-1R 白介素-1受體IL-1ra白介素-1受體拮抗劑Lau 月桂酸LPS 脂多糖LYMPH 淋巴細胞MALDI-MS 基質(zhì)輔助的(matrix-assisted)激光解吸電離質(zhì)譜Me甲基MeO 甲氧基MHC 主要組織相容性復(fù)合體MMP 基質(zhì)金屬蛋白酶MMPI 基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1-Nap 1-萘基丙氨酸NEUT 嗜中性粒細胞NGF 神經(jīng)生長因子Nle 正亮氨酸NMP N-甲基-2-吡咯烷酮PAGE 聚丙烯酰胺凝膠電泳PBS 磷酸緩沖鹽溶液Pbf 2，2，4，6，7-五甲基二氫苯并呋喃-5-磺酰PCR 聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)Pec 2-哌啶酸PEG 聚乙二醇
pGlu 焦谷氨酸Pic 吡啶甲酸PLT 血小板pY 磷酸酪氨酸RBC 紅細胞RBS 核糖體結(jié)合位點RT 室溫(25℃)Sar 肌氨酸SDS 十二烷基硫酸鈉STK 絲氨酸-蘇氨酸激酶t-Boc叔丁氧羰基tBu 叔丁基TGF 組織生長因子THF 胸腺體液因子TK 酪氨酸激酶TMP 血小板生成素-模擬肽TNF 組織壞死因子TPO 血小板生成素TRAIL誘導(dǎo)TNF-相關(guān)的細胞凋亡的配體Trt 三苯甲基UK 尿激酶UKR 尿激酶受體VEGF 血管內(nèi)皮細胞生長因子VIP 血管活性腸肽WBC 白細胞序列表&lt;110&gt;FEIGE，ULRICHLIU，CHUAN-FACHEETHAM，JANET C.
BOONE，THOMAS CHARLES&lt;120&gt;作為治療劑的修飾肽&lt;130&gt;A-527&lt;140&gt;99814727.3&lt;141&gt;1999-10-25&lt;150&gt;60/105,371&lt;151&gt;1998-10-23&lt;160&gt;1127&lt;170&gt;PatentIn version 3.1&lt;210&gt;1&lt;211&gt;684&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人類&lt;220&gt;
&lt;221&gt;CDS&lt;222&gt;(1)..(684)&lt;223&gt;
&lt;400&gt;1atg gac aaa act cac aca tgt cca cct tgt cca gct ccg gaa ctc ctg48Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu1 5 10 15ggg gga ccg tca gtc ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc ctc96Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu20 25 30atg atc tcc cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg agc144Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser35 40 45cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg gag192His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu50 55 60gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac aac agc acg240Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr65 70 75 80tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg aat288Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn85 90 95
ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca gcc ccc 336Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro100 105 110atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa ggg cag ccc cga gaa cca cag 384Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln115 120 125gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag gtc 432Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val130 135 140agc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc gtg 480Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val145 150 155 160gag tgg gag agc aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag acc acg cct 528Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro165 170 175ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag ctc acc 576Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr180 185 190gtg gac aag agc agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc tcc gtg 624Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val195 200 205atg cat gag gct ctg cac aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc ctg 672Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu210 215 220tct ccg ggt aaa 684Ser Pro Gly Lys225&lt;210&gt;2&lt;211&gt;228&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人類&lt;400&gt;2Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu1 5 10 15Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu20 25 30Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser35 40 45
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu50 55 60Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ash Ser Thr65 70 75 80Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn85 90 95Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro100 105 110Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln115 120 125Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val130 135 140Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val145 150 155 160Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro165 170 175Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr180 185 190Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val195 200 205Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu210 215 220Ser Pro Gly Lys225&lt;210&gt;3&lt;211&gt;18&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;制備PEG化肽的合成方案
&lt;400&gt;3Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala1 5 10 15Arg Ala&lt;210&gt;4&lt;211&gt;18&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;制備PEG化肽的合成方案&lt;400&gt;4Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala1 5 10 15Arg Ala&lt;210&gt;5&lt;211&gt;794&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;Fc-TMP&lt;220&gt;
&lt;221&gt;CDS&lt;222&gt;(39)..(779)&lt;223&gt;
&lt;400&gt;5tctagatttg ttttaactaa ttaaaggagg aataacat atg gac aaa act cac aca56Met Asp Lys Thr His Thr1 5tgt cca cct tgt cca gct ccg gaa ctc ctg ggg gga ccg tca gtc ttc 104Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe10 15 20ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc ctc atg atc tcc cgg acc cct 152Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro25 30 35gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg agc cac gaa gac cct gag gtc 200
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val40 45 50aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca248Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr55 60 65 70aag ccg cgg gag gag cag tac aac agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc296Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val75 80 85ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc344Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys90 95 100aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc392Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser105 110 115aaa gcc aaa ggg cag ccc cga gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca440Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro120 125 130tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag gtc agc ctg acc tgc ctg gtc488Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val135 140 145 150aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc gtg gag tgg gag agc aat ggg536Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly155 160 165cag ccg gag aac aac tac aag acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac584Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp170 175 180ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag ctc acc gtg gac aag agc agg tgg632Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp185 190 195cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc tcc gtg atg cat gag gct ctg cac680Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His200 205 210aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc ctg tct ccg ggt aaa ggt gga728Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly215 220 225 230ggt ggt ggt atc gaa ggt ccg act ctg cgt cag tgg ctg gct gct cgt776Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg235 240 245gct taatctcgag gatcc 794Ala
&lt;210&gt;6&lt;211&gt;247&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;Fc-TMP&lt;400&gt;6Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leul 5 10 15Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu20 25 30Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser35 40 45His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu50 55 60Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr65 70 75 80Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn85 90 95Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro100 105 110Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln115 120 125Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val130 135 140Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val145 150 155 160Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro165 170 175Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr180 185 190
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val195 200 205Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu210 215 220Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg225 230 235 240Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala245&lt;210&gt;7&lt;211&gt;861&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;Fc-TMP-TMP&lt;220&gt;
&lt;221&gt;CDS&lt;222&gt;(39)..(842)&lt;223&gt;
&lt;400&gt;7tctagatttg ttttaactaa ttaaaggagg aataacat atg gac aaa act cac aca56Met Asp Lys Thr His Thr1 5tgt cca cct tgt cca gct ccg gaa ctc ctg ggg gga ccg tca gtc ttc 104Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe10 15 20ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc ctc atg atc tcc cgg acc cct 152Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro25 30 35gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg agc cac gaa gac cct gag gtc 200Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val40 45 50aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca 248Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr55 60 65 70aag ccg cgg gag gag cag tac aac agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc 296Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val75 80 R5
ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc344Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys90 95 100aag gtc tcc asc aaa gcc ctc cca gcc ctc atc gag aaa acc atc tcc392Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser105 110 115aaa gcc aaa ggg cag ccc cga gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca440Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro120 125 130tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag gtc agc ctg acc tgc ctg gtc488Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val135 140 145 150aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc gtg gag tgg gag agc aat ggg536Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly155 160 165cag ccg gag aac aac tac aag acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac584Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp170 175 180ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag ctc acc gtg gac aag agc agg tgg632Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp185 190 195cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc tcc gtg atg cat gag gct ctg cac680Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His200 205 210aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc ctg tct ccg ggt aaa ggt gga728Asn His lyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly215 220 225 230ggt ggl ggt atc gaa ggt ccg act ctg cgt cag tgg ctg gct gct cgt776Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg235 240 245gct ggt ggt gga ggt ggc ggc gga ggt att gag ggc cca acc ctt cgc824Ala Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg250 255 260caa tgg ctt gca gca cgc gcataatctc gaggatccg 861Gln Trp Leu Ala Ala Arg265&lt;210&gt;8&lt;211&gt;268&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;Fc-TMP-TMP
&lt;400&gt;8Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu1 5 10 15Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu20 25 30Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser35 40 45His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu50 55 60Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr65 70 75 80Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn85 90 95Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro100 105 110Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln115 120 125Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val130 135 140Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val145 150 155 160Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro165 170 175Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr180 185 190Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val195 200 205Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
210 215 220Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Gly lle Glu Gly Pro Thr Leu Arg225 230 235 240Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile245 250 255Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg260 265&lt;210&gt;9&lt;21l&gt;855&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TMP-TMP-Fc&lt;220&gt;
&lt;221&gt;CDS&lt;222&gt;(39)..(845)&lt;223&gt;
&lt;400&gt;9tctagatttg ttttaactaa ttaaaggagg aataacat atg atc gaa ggt ccg act56Met lle Glu Gly Pro Thr1 5ctg cgt cag tgg ctg gct gct cgt gct ggc ggt ggt ggc gga ggg ggt 104Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly10 15 20ggc att gag ggc cca acc ctt cgc caa tgg ctt gca gca cgc gca ggg 152Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly25 30 35gga ggc ggt ggg gac aaa act cac aca tgt cca cct tgc cca gca cct 200Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro40 45 50gaa ctc ctg ggg gga ccg tca gtt ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag 248Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys55 60 65 70gac acc ctc atg atc tcc cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg 296Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val75 80 85gac gtg agc cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac 344Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp90 95 100
ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac392Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr105 110 115aac agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac440Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp120 125 130tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa gcc ctc488Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu135 140 145 150cca gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa ggg cag ccc cga536Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg155 160 165gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg gat gag ctg acc aag584Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys170 175 180aac cag gtc agc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc agc gac632Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp185 190 195atc gcc gtg gag tgg gag agc aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag680Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys200 205 210acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tac agc728Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser215 220 225 230aag ctc acc gtg gac aag agc agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc tca776Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser235 240 245tgc tcc gtg atg cat gag gct ctg cac aac cac tac acg cag aag agc824Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser250 255 260ctc tcc ctg tct ccg ggt aaa taatggatcc 855Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys265&lt;210&gt;10&lt;211&gt;269&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TMP-TMP-Fc&lt;400&gt;10
Met Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly1 5 10 15Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp20 25 30Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys35 40 45Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu50 55 60Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu65 70 75 80Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys85 90 95Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys100 105 110Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser yal Leu115 120 125Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys130 135 140Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys145 150 155 160Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser165 170 175Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys180 185 190Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln195 200 205Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly210 215 220
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln225 230 235 240Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn245 250 255His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys260 265&lt;210&gt;11&lt;211&gt;789&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TMP-Fc&lt;220&gt;
&lt;221&gt;CDS&lt;222&gt;(39)..(779)&lt;223&gt;
&lt;400&gt;11tctagatttg ttttaactaa ttaaaggagg aataacat atg atc gaa ggt ccg act56Met Ile Glu Gly Pro Thr1 5ctg cgt cag tgg ctg gct gct cgt gct ggt gga ggc ggt ggg gac aaa 104Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys10 15 20act cac aca tgt cca cct tgc cca gca cct gaa ctc ctg ggg gga ccg 152Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro25 30 35tca gtt ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc ctc atg atc tcc 200Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser40 45 50cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg agc cac gaa gac 248Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp55 60 65 70cct gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat 296Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn75 80 85gcc aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac aac agc acg tac cgt gtg 344Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val90 95 100gtc agc gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc aag gag 392Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
105 110 ll5tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca gcc ccc atc gag aaa440Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys120 125 130acc atc tcc aaa gcc aaa ggg cag ccc cga gaa cca cag gtg tac acc488Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr135 140 145 150ctg ccc cca tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag gtc agc ctg acc536Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr155 160 165tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc gtg gag tgg gag584Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu170 175 180agc aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag acc acg cct ccc gtg ctg632Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu185 190 195gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag ctc acc gtg gac aag680Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys200 205 210agc agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc tcc gtg atg cat gag728Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu215 220 225 230gct ctg cac aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc ctg tct ccg ggt776Ala Leu His Asn His Tyr Thr G1n Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly235 240 245aaa taatggatcc 789Lys&lt;210&gt;12&lt;211&gt;247&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TMP-Fc&lt;400&gt;12Met Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly1 5 10 15Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro20 25 30
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys35 40 45Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val50 55 60Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp65 70 75 80Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr85 90 95Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp100 105 110Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu115 120 125Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg130 135 140Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys145 150 155 160Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp165 170 175Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys180 185 190Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser195 200 205Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser210 215 220Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser225 230 235 240Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys245
&lt;210&gt;13&lt;211&gt;14&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TMR&lt;400&gt;13Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala1 5 10&lt;210&gt;14&lt;211&gt;36&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TMP-TMP&lt;400&gt;14Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly1 5 10 15Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu20 25 30Ala Ala Arg Ala35&lt;210&gt;15&lt;211&gt;812&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;Fc-EMP&lt;220&gt;
&lt;221&gt;CDS&lt;222&gt;(39)..(797)&lt;223&gt;
&lt;400&gt;15tctagatttg ttttaactaa ttaaaggagg aataacat atg gac aaa act cac aca56Met Asp Lys Thr His Thr1 5tgt cca cct tgt cca gct ccg gaa ctc ctg ggg gga ccg tca gtc ttc104
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe10 15 20ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc ctc atg atc tcc cgg acc cct152Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro25 30 35gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg agc cac gaa gac cct gag gtc200Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val40 45 50aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca248Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr55 60 65 70aag ccg cgg gag gag cag tac aac agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc296Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Yal Val Ser Val75 80 85ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc344Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys90 95 100aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc392Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser105 110 115aaa gcc aaa ggg cag ccc cga gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca440Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro120 125 130tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag gtc agc ctg acc tgc ctg gtc488Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val135 140 145 150aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc gtg gag tgg gag agc aat ggg536Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly155 160 165cag ccg gag aac aac tac aag acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac584Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp170 175 180ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag ctc acc gtg gac aag agc agg tgg632Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp185 190 195cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc tcc gtg atg cat gag gct ctg cac680Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His200 205 210aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc ctg tct ccg ggt aaa ggt gga728Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly215 220 225 230ggt ggt ggt gga ggt act tac tct tgc cac ttc ggc ccg ctg act tgg776
Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp235 240 245gtt tgc aaa ccg cag ggt ggt taatctcgtg gatcc 812Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly250&lt;210&gt;16&lt;211&gt;253&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;Fc-EMP&lt;400&gt;16Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu1 5 10 15Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu20 25 30Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser35 40 45His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu50 55 60Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr65 70 75 80Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn85 90 95Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro100 105 110Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln115 120 125Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val130 135 140Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val145 150 155 160
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro165 170 175Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr180 185 190Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val195 200 205Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu210 215 220Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His225 230 235 240Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly245 250&lt;210&gt;17&lt;211&gt;807&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EMP-Fc&lt;220&gt;
&lt;221&gt;CDS&lt;222&gt;(39)..(797)&lt;223&gt;
&lt;400&gt;17tctagatttg ttttaactaa ttaaaggagg aataacat atg gga ggt act tac tct56Met Gly Gly Thr Tyr Ser1 5tgc cac ttc ggc ccg ctg act tgg gta tgt aag cca caa ggg ggt ggg 104Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly10 15 20gga ggc ggg ggg gac aaa act cac aca tgt cca cct tgc cca gca cct 152Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro25 30 35gaa ctc ctg ggg gga ccg tca gtt ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag 200Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys40 45 50
gac acc ctc atg atc tcc cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg248Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val55 60 65 70gac gtg agc cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac296Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp75 80 85ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac344Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr90 95 100aac agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac392Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp105 110 115tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa gcc ctc440Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu120 125 130cca gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa ggg cag ccc cga488Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg135 140 145 150gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg gat gag ctg acc aag536Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys155 160 165aac cag gtc agc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc agc gac584Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp170 175 180atc gcc gtg gag tgg gag agc aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag632Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys185 190 195acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tac agc680Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser200 205 210aag ctc acc gtg gac aag agc agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc tca728Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser215 220 225 230tgc tcc gtg atg cat gag gct ctg cac aac cac tac acg cag aag agc776Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser235 240 245ctc tcc ctg tct ccg ggt aaa taatggatcc 807Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys250&lt;210&gt;18&lt;21l&gt;253&lt;212&gt;PRT
&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EMP-Fc&lt;400&gt;18Met Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys1 5 10 15Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys20 25 30Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu35 40 45Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu50 55 60Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys65 70 75 80Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys85 90 95Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu100 105 110Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys115 120 125Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys130 135 140Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser145 150 155 160Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys165 170 175Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln180 185 190Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
195 200 205Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln2l0 215 220Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn225 230 235 240His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys245 250&lt;210&gt;19&lt;211&gt;88l&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EMP-EMP-Fc&lt;220&gt;
&lt;221&gt;CDS&lt;222&gt;(41)..(871)&lt;223&gt;
&lt;400&gt;19tctagatttg agttttaact tttagaagga ggaataaaat atg gga ggt act tac55Met Gly Gly Thr Tyr1 5tct tgc cac ttc ggc cca ctg act tgg gtt tgc aaa ccg cag ggt ggc103Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly10 15 20ggc ggc ggc ggc ggt ggt acc tat tcc tgt cat ttt ggc ccg ctg acc151Gly G1y Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr25 30 35tgg gta tgt aag cca caa ggg ggt ggg gga ggc ggg ggg gac aaa act199Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr40 45 50cac aca tgt cca cct tgc cca gca cct gaa ctc ctg ggg gga ccg tca247His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser55 60 65gtt ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc ctc atg atc tcc cgg295Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg70 75 80 85acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg agc cac gaa gac cct343Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro90 95 100
gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gcc391Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Alal05 110 115aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac aac agc acg tac cgt gtg gtc439Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val120 125 130agc gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac487Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr135 140 145aag tgc aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca gcc ccc atc gag aaa acc535Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr150 155 160 165atc tcc aaa gcc aaa ggg cag ccc cga gaa cca cag gtg tac acc ctg583Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu170 175 180ccc cca tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag gtc agc ctg acc tgc631Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys185 190 195ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc gtg gag tgg gag agc679Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser200 205 210aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag acc acg cct ccc gtg ctg gac727Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp215 220 225tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag ctc acc gtg gac aag agc775Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser230 235 240 245agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc tcc gtg atg cat gag gct823Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala250 255 260ctg cac aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc ctg tct ccg ggt aaa871Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys265 270 275taatggatcc 881&lt;210&gt;20&lt;211&gt;277&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EMP-EMP-Fc
&lt;400&gt;20Met Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys1 5 10 15Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His20 25 30Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly35 40 45Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu50 55 60Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr65 70 75 80Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val85 90 95Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val100 105 110Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser115 120 125Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu130 135 140Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala145 150 155 160Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro165 170 175Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln180 185 190Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala195 200 205Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr210 215 220
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu225 230 235 240Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser245 250 255Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser260 265 270Leu Ser Pro Gly Lys275&lt;210&gt;21&lt;211&gt;885&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;Fc-EMP-EMP&lt;220&gt;
&lt;221&gt;CDS&lt;222&gt;(39)..(869)&lt;223&gt;
&lt;400&gt;21tctagatttg ttttaactaa ttaaaggagg aataacat atg gac aaa act Gac aca56Met Asp Lys Thr His Thr1 5tgt cca cct tgc cca gca cct gaa ctc ctg ggg gga ccg tca gtt ttc 104Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe10 15 20ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc ctc atg atc tcc cgg acc cct 152Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro25 30 35gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg agc cac gaa gac cct gag gtc 200Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val40 45 50aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca 248Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr55 60 65 70aag ccg cgg gag gag cag tac aac agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc 296Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val75 80 85
ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc344Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys90 95 100aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc392Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser105 110 115aaa gcc aaa ggg cag ccc cga gaa cca cag gtg tac acc ctg cct cca440Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro120 125 130tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag gtc agc ctg acc tgc ctg gtc488Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val135 140 145 150aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc gtg gag tgg gag agc aat ggg536Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly155 160 165cag ccg gag aac aac tac aag acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac584Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp170 175 180ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag ctc acc gtg gac aag agc agg tgg632Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp185 190 195cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc tcc gtg atg cat gag gct ctg cac680Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His200 205 210aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc ctg tct ccg ggt aaa ggt gga728Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly215 220 225 230ggt ggt ggc gga ggt act tac tct tgc cac ttc ggc cca ctg act tgg776Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp235 240 245gtt tgc aaa ccg cag ggt ggc ggc ggc ggc ggc ggt ggt acc tat tcc824Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser250 255 260tgt cat ttt ggc ccg ctg acc tgg gta tgt aag cca caa ggg ggt869Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly265 270 275taatctcgag gatcca 885&lt;210&gt;22&lt;211&gt;277&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;Fc-EMP-EMP&lt;400&gt;22Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu1 5 10 15Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu20 25 30Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser35 40 45His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu50 55 60Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr65 70 75 80Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn85 90 95Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro100 105 110Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln115 120 125Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val130 135 140Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val145 150 155 160Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro165 170 175Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr180 185 190Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val195 200 205
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu210 215 220Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His225 230 235 240Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly245 250 255Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys260 265 270Lys Pro Gln Gly Gly275&lt;210&gt;23&lt;211&gt;1546&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;pAMG21&lt;400&gt;23gcgtaacgta tgcatggtct ccccatgcga gagtagggaa ctgccaggca tcaaataaaa60cgaaaggctc agtcgaaaga ctgggccttt cgttttatct gttgtttgtc ggtgaacgct120ctcctgagta ggacaaatcc gccgggagcg gatttgaacg ttgcgaagca acggcccgga180gggtggcggg caggacgccc gccataaact gccaggcatc aaattaagca gaaggccatc240ctgacggatg gcctttttgc gtttctacaa actcttttgt ttatttttct aaatacattc300aaatatggac gtcgtactta acttttaaag tatgggcaat caattgctcc tgttaaaatt360gctttagaaa tactttggca gcggtttgtt gtattgagtt tcatttgcgc attggttaaa420tggaaagtga ccgtgcgctt actacagcct aatatttttg aaatatccca agagcttttt480ccttcgcatg cccacgctaa acattctttt tctcttttgg ttaaatcgtt gtttgattta540ttatttgcta tatttatttt tcgataatta tcaactagag aaggaacaat taatggtatg600ttcatacacg catgtaaaaa taaactatct atatagttgt ctttctctga atgtgcaaaa660ctaagcattc cgaagccatt attagcagta tgaataggga aactaaaccc agtgataaga720cctgatgatt tcgcttcttt aattacattt ggagattttt tatttacagc attgttttca780
aatatattcc aattaatcgg tgaatgattg gagttagaat aatctactat aggatcatat 840tttattaaat tagcgtcatc ataatattgc ctccattttt tagggtaatt atccagaatt 900gaaatatcag atttaaccat agaatgagga taaatgatcg cgagtaaata atattcacaa 960tgtaccattt tagtcatatc agataagcat tgattaatat cattattgct tctacaggct 1020ttaattttat taattattct gtaagtgtcg tcggcattta tgtctttcat acccatctct 1080ttatccttac ctattgtttg tcgcaagttt tgcgtgttat atatcattaa aacggtaata l140gattgacatt tgattctaat aaattggatt tttgtcacac tattatatcg cttgaaatac 1200aattgtttaa cataagtacc tgtaggatcg tacaggttta cgcaagaaaa tggtttgtta 1260tagtcgatta atcgatttga ttctagattt gttttaacta attaaaggag gaataacata 1320tggttaacgc gttggaattc gagctcacta gtgtcgacct gcagggtacc atggaagctt 1380actcgaggat ccgcggaaag aagaagaaga agaagaaagc ccgaaaggaa gctgagttgg 1440ctgctgccac cgctgagcaa taactagcat aaccccttgg ggcctctaaa cgggtcttga 1500ggggtttttt gctgaaagga ggaaccgctc ttcacgctct tcacgc 1546&lt;210&gt;24&lt;211&gt;14&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;24Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Lys Ala1 5 10&lt;210&gt;25&lt;211&gt;14&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TP0-模擬肽&lt;400&gt;25Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Ala Ala Arg Ala1 5 10&lt;210&gt;26
&lt;2l1&gt;14&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(14)..(14)&lt;223&gt;于位置14，氨基酸接頭連接于一個相同序列&lt;400&gt;26Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala1 5 10&lt;210&gt;27&lt;211&gt;14&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(14)..(14)&lt;223&gt;于位置14，氨基酸接頭連接于一個相同序列&lt;400&gt;27Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Lys Ala1 5 10&lt;210&gt;28&lt;211&gt;14&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(9)..(9)&lt;223&gt;于位置9與一個相同序列的位置9形成二硫鍵&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(14)..(14)&lt;223&gt;于位置14，氨基酸接頭連接于一個相同序列
&lt;400&gt;28Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Cys Leu Ala Ala Arg Ala1 5 10&lt;210&gt;29&lt;211&gt;14&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(16)..(16)&lt;223&gt;位置16溴乙?；鶊F連接于側(cè)鏈&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(14)..(14)&lt;223&gt;于位置14，氨基酸接頭以N至C連接于Lys和另一接頭與一個相同序列&lt;400&gt;29Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Alal 5 10&lt;210&gt;30&lt;211&gt;14&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(16)..(16)&lt;223&gt;位置16，聚乙二醇連接于側(cè)鏈&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(14)..(14)&lt;223&gt;于位置14，氨基酸接頭以N至C連接于Lys和另一接頭與一個相同序列&lt;400&gt;30Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala
1 5 10&lt;210&gt;31&lt;211&gt;14&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(9)..(9)&lt;223&gt;位置9與一個分離的相同序列的殘基9形成二硫鍵&lt;220&gt;
&lt;221&gt;mise_feature&lt;222&gt;(14)..(14)&lt;223&gt;于位置14，氨基酸接頭連接于一個相同序列&lt;400&gt;31Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Cys Leu Ala Ala Arg Ala1 5 10&lt;210&gt;32&lt;2ll&gt;14&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(14)..(14)&lt;223&gt;于位置14，氨基酸接頭連接位點&lt;400&gt;32Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala1 5 10&lt;210&gt;33&lt;211&gt;9&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO模擬肽
&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(6，7and)..(8)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;33Val Arg Asp Gln Ile Xaa Xaa Xaa Leu1 5&lt;210&gt;34&lt;211&gt;6&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;34Thr Leu Arg Glu Trp Leu1 5&lt;210&gt;35&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;35Gly Arg Val Arg Asp Gln Val Ala Gly Trp1 5 10&lt;210&gt;36&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;36Gly Arg Val Lys Asp Gln Ile Ala Gln Leu1 5 l0&lt;210&gt;37&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT
&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TP0-模擬肽&lt;400&gt;37Gly Val Arg Asp Gln Val Ser Trp Ala Leu1 5 10&lt;210&gt;38&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;38Glu Ser Val Arg Glu Gln Val Met Lys Tyr1 5 10&lt;210&gt;39&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;39Ser Val Arg Ser Gln Ile Ser Ala Ser Leu1 5 10&lt;210&gt;40&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;40Gly Val Arg Glu Thr Val Tyr Arg His Met1 5 10&lt;210&gt;41&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT
&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;41Gly Val Arg Glu Val Ile Val Met His Met Leu1 5 10&lt;210&gt;42&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TP0-模擬肽&lt;400&gt;42Gly Arg Val Arg Asp Gln Ile Trp Ala Ala Leu1 5 10&lt;210&gt;43&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TP0-模擬肽&lt;400&gt;43Ala Gly Val Arg Asp Gln Ile Leu Ile Trp Leu1 5 10&lt;210&gt;44&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;44Gly Arg Val Arg Asp Gln Ile Met Leu Ser Leu1 5 10&lt;210&gt;45&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT
&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;mise_feature&lt;222&gt;(8)..(10)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;45Gly Arg Val Arg Asp Gln Ile Xaa Xaa Xaa Leu1 5 10&lt;210&gt;46&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;46Cys Thr Leu Arg Gln Trp Leu Gln Gly Cys1 5 10&lt;210&gt;47&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;47Cys Thr Leu Gln Glu Phe Leu Glu Gly Cys1 5 10&lt;210&gt;48&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;48Cys Thr Arg Thr Glu Trp Leu His Gly Cys1 5 10
&lt;210&gt;49&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;49Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu His Gly Gly Phe Cys1 5 10&lt;210&gt;50&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;50Cys Thr Leu Arg Glu Trp Val Phe Ala Gly Leu Cys1 5 10&lt;210&gt;51&lt;211&gt;13&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;51Cys Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ile Leu Leu Gly Met Cysl 5 10&lt;210&gt;52&lt;211&gt;14&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;52Cys Thr Leu Ala Glu Phe Leu Ala Ser Gly Val Glu Gln Cys15 10
&lt;210&gt;53&lt;211&gt;14&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;53Cys Ser Leu Gln Glu Phe Leu Ser His Gly Gly Tyr Val Cys1 5 10&lt;210&gt;54&lt;211&gt;14&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;54Cys Thr Leu Arg Glu Phe Leu Asp Pro Thr Thr Ala Val Cys1 5 10&lt;210&gt;55&lt;211&gt;14&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;55Cys Thr Leu Lys Glu Trp Leu Val Ser His Glu Val Trp Cys1 5 10&lt;210&gt;56&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(8)..(9)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸
&lt;400&gt;56Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Cys1 5 10&lt;210&gt;57&lt;21l&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(8)..(10)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;57Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Xaa Cys1 5 10&lt;210&gt;58&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(8)..(11)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;58Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Cys1 5 10&lt;210&gt;59&lt;211&gt;13&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(8)..(12)
&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;59Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys1 5 10&lt;210&gt;60&lt;211&gt;14&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(8)..(13)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;60Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys1 5 10&lt;210&gt;61&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;61Arg Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Met1 5 10&lt;210&gt;62&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;62Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala1 5 10&lt;210&gt;63
&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;63Glu Arg Gly Pro Phe Trp Ala Lys Ala Cys1 5 10&lt;210&gt;64&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;64Arg Glu Gly Pro Arg Cys Val Met Trp Met1 5 10&lt;210&gt;65&lt;211&gt;14&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;65Cys Gly Thr Glu Gly Pro Thr Leu Ser Thr Trp Leu Asp Cys1 5 10&lt;210&gt;66&lt;211&gt;14&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;66Cys Glu Gln Asp Gly Pro Thr Leu Leu Glu Trp Leu Lys Cys1 5 10&lt;210&gt;67
&lt;211&gt;14&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;67Cys Glu Leu Val Gly Pro Ser Leu Met Ser Trp Leu Thr Cys1 5 10&lt;210&gt;68&lt;211&gt;14&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;68Cys Leu Thr Gly Pro Phe Val Thr Gln Trp Leu Tyr Glu Cys1 5 10&lt;210&gt;69&lt;211&gt;14&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;69Cys Arg Ala Gly Pro Thr Leu Leu Glu Trp Leu Thr Leu Cys1 5 10&lt;210&gt;70&lt;211&gt;14&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;70Cys Ala Asp Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Ile Ser Phe Cys1 5 10&lt;210&gt;71
&lt;211&gt;13&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(2)..(12)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;71Cys Xaa Glu Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Cys1 5 10&lt;210&gt;72&lt;211&gt;14&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(2，3)..(13)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;72Cys Xaa Xaa Glu Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Cys1 5 10&lt;210&gt;73&lt;211&gt;14&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(2，12)..(13)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;73Cys Xaa Glu Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Cys1 5 10
&lt;210&gt;74&lt;211&gt;15&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TP0-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(2，3，13)..(14)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;74Cys Xaa Xaa Glu Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Cys1 5 10 15&lt;210&gt;75&lt;211&gt;16&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;75Gly Gly Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu His Gly Gly Phe Cys Gly Gly1 5 10 15&lt;210&gt;76&lt;211&gt;18&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;76Gly Gly Cys Ala Asp Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Ile Ser Phe Cys1 5 10 15Gly Gly&lt;210&gt;77&lt;211&gt;19&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;77Gly Asn Ala Asp Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Glu Gly Arg Arg1 5 10 15Pro Lys Asn&lt;210&gt;78&lt;211&gt;19&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;78Leu Ala Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu His Gly Asn G1y1 5 10 15Arg Asp Thr&lt;210&gt;79&lt;211&gt;19&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;79His Gly Arg Val Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Lys Thr Gln Val Ala1 5 10 15Thr Lys Lys&lt;210&gt;80&lt;211&gt;18&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽
&lt;400&gt;80Thr Ile Lys Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Lys Ser Arg Glu His1 5 10 15Thr Ser&lt;210&gt;81&lt;211&gt;18&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TP0-模擬肽&lt;400&gt;81Ile Ser Asp Gly Pro Thr Leu Lys Glu Trp Leu Ser Val Thr Arg Gly1 5 10 15Ala Ser&lt;210&gt;82&lt;211&gt;18&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO模擬肽&lt;400&gt;82Ser Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Thr Ser Arg Thr Pro1 5 10 15His Ser&lt;210&gt;83&lt;211&gt;14&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EPO-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(2，4，5，8，11)..(13)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;83Tyr Xaa Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Pro1 5 10&lt;210&gt;84&lt;211&gt;28&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EPO-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(2，4，5，8，11，13，16，18，19，22，25)..(27)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;84Tyr Xaa Cys Xaa Xaa G1y Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Pro Tyr Xaa1 5 10 15Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Pro20 25&lt;210&gt;85&lt;211&gt;14&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EPO-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(14)..(14)&lt;223&gt;于位置14，氨基酸接頭連接于-個相同序列&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(2，4，5，8，11)..(13)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;85Tyr Xaa Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Pro
1 5 10&lt;210&gt;86&lt;211&gt;14&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EPO-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(2，4，5，8，11)..(13)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;86Tyr Xaa Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Pro1 5 10&lt;210&gt;87&lt;211&gt;20&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EPO-模擬肽&lt;400&gt;87Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys1 5 10 15Pro Gln Gly Gly20&lt;210&gt;88&lt;211&gt;20&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EPO-模擬肽&lt;400&gt;88Gly Gly Asp Tyr His Cys Arg Met Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys1 5 10 15Pro Leu Gly Gly20
&lt;210&gt;89&lt;211&gt;20&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EPO-模擬肽&lt;400&gt;89Gly Gly Val Tyr Ala Cys Arg Met Gly Pro Ile Thr Trp Val Cys Ser1 5 10 15Pro Leu Gly Gly20&lt;210&gt;90&lt;211&gt;20&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EPO-模擬肽&lt;400&gt;90Val Gly Asn Tyr Met Cys His Phe Gly Pro Ile Thr Trp Val Cys Arg1 5 10 15Pro Gly Gly Gly20&lt;210&gt;91&lt;211&gt;20&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EPO-模擬肽&lt;400&gt;91Gly Gly Leu Tyr Leu Cys Arg Phe Gly Pro Val Thr Trp Asp Cys Gly1 5 10 15Tyr Lys Gly Gly20
&lt;210&gt;92&lt;211&gt;40&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EPO-模擬肽&lt;400&gt;92Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys1 5 10 15Pro Gln Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr20 25 30Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly35 40&lt;210&gt;93&lt;211&gt;20&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EPO-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(20)..(20)&lt;223&gt;位置20，氨基酸接頭連接于一個相同序列&lt;400&gt;93Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys1 5 10 15Pro Gln Gly Gly20&lt;210&gt;94&lt;211&gt;23&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EPO-模擬肽&lt;400&gt;94Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys
1 5 10 15Pro Gln Gly Gly Ser Ser Lys20&lt;210&gt;95&lt;211&gt;46&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EPO-模擬肽&lt;400&gt;95Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys1 5 10 15Pro Gln Gly Gly Ser Ser Lys Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly20 25 30Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Ser Ser Lys35 40 45&lt;210&gt;96&lt;211&gt;23&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EPO-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(23)..(23)&lt;223&gt;位置23，氨基酸接頭連接于一個相同序列&lt;400&gt;96Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys1 5 10 15Pro Gln Gly Gly Ser Ser Lys20&lt;210&gt;97&lt;211&gt;22&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EPO-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(22)..(22)&lt;223&gt;位置22通過ε胺連接于賴氨酰，后者通過一個分離的相同序列的α胺與該序列連接&lt;400&gt;97Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lysl 5 10 15Pro Gln Gly Gly Ser Ser20&lt;210&gt;98&lt;211&gt;23&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EPO-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(23)..(23)&lt;223&gt;于位置23，生物素通過一個接頭連接于所述側(cè)鏈&lt;400&gt;98Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys1 5 10 15Pro Gln Gly Gly Ser Ser Lys20&lt;210&gt;99&lt;211&gt;5&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;G-CSF-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(4)..(4)&lt;223&gt;于位置4與一個分離的相同序列的殘基4形成二硫鍵&lt;400&gt;99
Glu Glu Asp Cys Lys1 5&lt;210&gt;100&lt;211&gt;5&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;G-CSF-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(4)..(4)&lt;223&gt;于位置4，Xaa是連接于一個分離相同序列的isoteric乙烯間隔區(qū)&lt;400&gt;100Glu Glu Asp Xaa Lys1 5&lt;210&gt;101&lt;211&gt;6&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;G-CSF-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;位置1，Xaa是焦谷氨酸殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(5)..(5)&lt;223&gt;位置5，Xaa是連接于一個分離相同序列的isoteric乙烯間隔區(qū)&lt;400&gt;101Xaa Gly Glu Asp Xaa Lys1 5&lt;210&gt;102&lt;211&gt;5&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;G-CSF-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;位置1，Xaa是吡啶甲酸殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(4)..(4)&lt;223&gt;位置4，Xaa是連接于一個分離相同序列的isoteric乙烯間隔區(qū)&lt;400&gt;102Xaa Ser Asp Xaa Lys1 5&lt;210&gt;103&lt;211&gt;5&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;G-CSF-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(5)..(5)&lt;223&gt;于位置5，氨基酸接頭連接于一個相同序列&lt;400&gt;103Glu Glu Asp Cys Lys1 5&lt;210&gt;104&lt;211&gt;5&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;G-CSF-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(5)..(5)&lt;223&gt;于位置5，氨基酸接頭連接于一個相同序列&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature
&lt;222&gt;(4)..(4)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;104Glu Glu Asp Xaa Lys1 5&lt;210&gt;105&lt;211&gt;6&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病毒肽(HBV)&lt;400&gt;105Leu Leu Gly Arg Met Lys1 5&lt;210&gt;106&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TNF拮抗肽&lt;400&gt;106Tyr Cys Phe Thr Ala Ser Glu Asn His Cys Tyr1 5 10&lt;210&gt;107&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TNF拮抗肽&lt;400&gt;107Tyr Cys Phe Thr Asn Ser Glu Asn His Cys Tyr1 5 10&lt;210&gt;108&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TNF拮抗肽&lt;400&gt;108Tyr Cys Phe Thr Arg Ser Glu Asn His Cys Tyr1 5 10&lt;210&gt;109&lt;211&gt;9&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TNF拮抗肽&lt;400&gt;109Phe Cys Ala Ser Glu Asn His Cys Tyr1 5&lt;210&gt;110&lt;211&gt;9&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TNF拮抗肽&lt;400&gt;110Tyr Cys Ala Ser Glu Asn His Cys Tyr1 5&lt;210&gt;111&lt;211&gt;9&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TNF拮抗肽&lt;400&gt;111Phe Cys Asn Ser Glu Asn His Cys Tyr1 5&lt;210&gt;112&lt;211&gt;9&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TNF拮抗肽&lt;400&gt;112Phe Cys Asn Ser Glu Asn Arg Cys Tyr1 5&lt;210&gt;113&lt;21l&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TNF拮抗肽&lt;400&gt;113Phe Cys Asn Ser Val Glu Asn Arg Cys Tyr1 5 10&lt;210&gt;114&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TNF拮抗肽&lt;400&gt;114Tyr Cys Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp Cys Phel 5 10&lt;210&gt;115&lt;211&gt;9&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TNF拮抗肽&lt;400&gt;115Phe Cys Val Ser Asn Asp Arg Cys Tyr1 5&lt;210&gt;116&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TNF拮抗肽&lt;400&gt;116Tyr Cys Arg Lys Glu Leu Gly Gln Val Cys Tyr1 5 10&lt;210&gt;117&lt;211&gt;9&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TNF拮抗肽&lt;400&gt;117Tyr Cys Lys Glu Pro Gly Gln Cys Tyr1 5&lt;210&gt;118&lt;211&gt;9&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TNF拮抗肽&lt;400&gt;118Tyr Cys Arg Lys Glu Met Gly Cys Tyr1 5&lt;210&gt;119&lt;211&gt;9&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TNF拮抗肽&lt;400&gt;119Phe Cys Arg Lys Glu Met Gly Cys Tyr1 5&lt;210&gt;120&lt;211&gt;9&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TNF拮抗肽&lt;400&gt;120Tyr Cys Trp Ser Gln Asn Leu Cys Tyr1 5&lt;210&gt;121&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TNF拮抗肽&lt;400&gt;121Tyr Cys Glu Leu Ser Gln Tyr Leu Cys Tyr1 5 10&lt;210&gt;122&lt;211&gt;9&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TNF拮抗肽&lt;400&gt;122Tyr Cys Trp Ser Gln Asn Tyr Cys Tyr1 5&lt;210&gt;123&lt;211&gt;9&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TNF拮抗肽&lt;400&gt;123Tyr Cys Trp Ser Gln Tyr Leu Cys Tyr1 5&lt;210&gt;124&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EPO-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;Xaa(位置1)可以是C、A、a-氨基-g-溴丁酸或Hoc。
&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(2)..(2)&lt;223&gt;Xaa可以是R、H、L或W。
&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(3)..(3)&lt;223&gt;Xaa可以是M、F或I。
&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(6)..(6)&lt;223&gt;Xaa可以是20種L-氨基酸或立體異構(gòu)體D-氨基酸中的任一種。
&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(9)..(9)&lt;223&gt;Xaa可以是D、E、I、L或V.
&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;Xaa可以是a-氨基-g-溴丁酸或Hoc，前提是或Xaa(位置1)或Xaa(位置10)是C或Hoc。
&lt;400&gt;124Xaa Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Xaa1 5 10&lt;210&gt;125&lt;211&gt;15&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;CTLA4-模擬肽&lt;400&gt;125Gly Phe Val Cys Ser Gly Ile Phe Ala Val Gly Val Gly Arg Cys1 5 10 15&lt;210&gt;126&lt;211&gt;15&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;CTLA4-模擬肽&lt;400&gt;126Ala Pro Gly Val Arg Leu Gly Cys Ala Val Leu Gly Arg Tyr Cys1 5 10 15&lt;210&gt;127&lt;211&gt;27&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;C3B拮抗劑&lt;400&gt;127Ile Cys Val Val Gln Asp Trp Gly His His Arg Cys Thr Ala Gly His1 5 10 15Met Ala Asn Leu Thr Ser His Ala Ser Ala Ile20 25&lt;210&gt;128&lt;211&gt;13&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;C3B拮抗劑&lt;400&gt;128Ile Cys Val Val Gln Asp Trp Gly His His Arg Cys Thr1 5 10&lt;210&gt;129
&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;C3B拮抗劑&lt;400&gt;129Cys Val Val Gln Asp Trp Gly His His Ala Cys1 5 10&lt;210&gt;130&lt;211&gt;6&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;MDM/HDM拮抗肽&lt;400&gt;130Thr Phe Ser Asp Leu Trp1 5&lt;210&gt;131&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;MDM/HDM拮抗肽&lt;400&gt;131Gln Glu Thr Phe Ser Asp Leu Trp Lys Leu Leu Pro1 5 10&lt;210&gt;132&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;MDM/HDM拮抗肽&lt;400&gt;132Gln Pro Thr Phe Ser Asp Leu Trp Lys Leu Leu Pro1 5 10&lt;210&gt;133
&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;MDM/HDM拮抗肽&lt;400&gt;133Gln Glu Thr Phe Ser Asp Tyr Trp Lys Leu Leu Pro1 5 10&lt;210&gt;134&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;MDM/HDM拮抗肽&lt;400&gt;134Gln Pro Thr Phe Ser Asp Tyr Trp Lys Leu Leu Pro1 5 10&lt;210&gt;135&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;MDM/HDM拮抗肽&lt;400&gt;135Met Pro Arg Phe Met Asp Tyr Trp Glu Gly Leu Asn1 5 10&lt;210&gt;136&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;MDM/HDM拮抗肽&lt;400&gt;136Val Gln Asn Phe Ile Asp Tyr Trp Thr Gln Gln Phe1 5 10&lt;210&gt;137
&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;MDM/HDM拮抗肽&lt;400&gt;137Thr Gly Pro Ala Phe Thr His Tyr Trp Ala Thr Phe1 5 10&lt;210&gt;138&lt;211&gt;15&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;MDM/HDM拮抗肽&lt;400&gt;138Ile Asp Arg Ala Pro Thr Phe Arg Asp His Trp Phe Ala Leu Val1 5 10 15&lt;210&gt;139&lt;211&gt;15&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;MDM/HDM拮抗肽&lt;400&gt;139Pro Arg Pro Ala Leu Val Phe Ala Asp Tyr Trp Glu Thr Leu Tyr1 5 10 15&lt;210&gt;140&lt;211&gt;15&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;MDM/HDM拮抗肽&lt;400&gt;140Pro Ala Phe Ser Arg Phe Trp Ser Asp Leu Ser Ala Gly Ala His1 5 10 15&lt;210&gt;141
&lt;211&gt;15&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;MDM/HDM拮抗肽&lt;400&gt;14lPro Ala Phe Ser Arg Phe Trp Ser Lys Leu Ser Ala Gly Ala His1 5 10 15&lt;210&gt;142&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;MDM/HDM拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(2，4，8)..(9)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;142Pro Xaa Phe Xaa Asp Tyr Trp Xaa Xaa Leu1 5 10&lt;210&gt;143&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;MDM/HDM拮抗肽&lt;400&gt;143Gln Glu Thr Phe Ser Asp Leu Trp Lys Leu Leu Pro1 5 10&lt;210&gt;144&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;MDM/HDM拮抗肽&lt;400&gt;144
Gln Pro Thr Phe Ser Asp Leu Trp Lys Leu Leu Pro1 5 10&lt;210&gt;145&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;MDM/HDM拮抗肽&lt;400&gt;145Gln Glu Thr Phe Ser Asp Tyr Trp Lys Leu Leu Pro1 5 10&lt;210&gt;146&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;MDM/HDM拮抗肽&lt;400&gt;146Gln Pro Thr Phe Ser Asp Tyr Trp Lys Leu Leu Pro1 5 10&lt;210&gt;147&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;選擇蛋白拮抗肽&lt;400&gt;147Asp Ile Thr Trp Asp Gln Leu Trp Asp Leu Met Lys1 5 10&lt;210&gt;148&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;選擇蛋白拮抗肽&lt;400&gt;148
Asp Ile Thr Trp Asp Glu Leu Trp Lys Ile Met Asn1 5 10&lt;210&gt;149&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;選擇蛋白拮抗肽&lt;400&gt;149Asp Tyr Thr Trp Phe Glu Leu Trp Asp Met Met Gln1 5 10&lt;210&gt;150&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;選擇蛋白拮抗肽&lt;400&gt;150Gln Ile Thr Trp Ala Gln Leu Trp Asn Met Met Lys1 5 10&lt;210&gt;151&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;選擇蛋白拮抗肽&lt;400&gt;151Asp Met Thr Trp His Asp Leu Trp Thr Leu Met Ser1 5 10&lt;210&gt;152&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;選擇蛋白拮抗肽&lt;400&gt;152
Asp Tyr Ser Trp His Asp Leu Trp Glu Met Met Ser1 5 10&lt;210&gt;153&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;選擇蛋白拮抗肽&lt;400&gt;153Glu Ile Thr Trp Asp Gln Leu Trp Glu Val Met Asn1 5 10&lt;210&gt;154&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;選擇蛋白拮抗肽&lt;400&gt;154His Val Ser Trp Glu Gln Leu Trp Asp Ile Met Asn1 5 10&lt;210&gt;155&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;選擇蛋白拮抗肽&lt;400&gt;155His Ile Thr Trp Asp Gln Leu Trp Arg Ile Met Thr1 5 10&lt;210&gt;156&lt;211&gt;13&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;選擇蛋白拮抗肽&lt;400&gt;156
Arg Asn Met Ser Trp Leu Glu Leu Trp Glu His Met Lys1 5 10&lt;210&gt;157&lt;211&gt;18&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;選擇蛋白拮抗肽&lt;400&gt;157Ala Glu Trp Thr Trp Asp Gln Leu Trp His Val Met Asn Pro Ala Glu1 5 10 15Ser Gln&lt;210&gt;158&lt;211&gt;14&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;選擇蛋白拮抗肽&lt;400&gt;158His Arg Ala Glu Trp Leu Ala Leu Trp Glu Gln Met Ser Pro1 5 10&lt;210&gt;159&lt;211&gt;14&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;選擇蛋白拮抗肽&lt;400&gt;159Lys Lys Glu Asp Trp Leu Ala Leu Trp Arg Ile Met Ser Val15 10&lt;210&gt;160&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;選擇蛋白拮抗肽&lt;400&gt;160Ile Thr Trp Asp Gln Leu Trp Asp Leu Met Lys1 5 10&lt;210&gt;161&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;選擇蛋白拮抗肽&lt;400&gt;161Asp Ile Thr Trp Asp Gln Leu Trp Asp Leu Met Lys1 5 10&lt;210&gt;162&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;選擇蛋白拮抗肽&lt;400&gt;162Asp Ile Thr Trp Asp Gln Leu Trp Asp Leu Met Lys1 5 10&lt;210&gt;163&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;選擇蛋白拮抗肽&lt;400&gt;163Asp Ile Thr Trp Asp Gln Leu Trp Asp Leu Met Lys1 5 10&lt;210&gt;164&lt;211&gt;13&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;鈣調(diào)蛋白拮抗肽&lt;400&gt;164Ser Cys Val Lys Trp Gly Lys Lys Glu Phe Cys Gly Ser1 5 10&lt;210&gt;165&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;鈣調(diào)蛋白拮抗肽&lt;400&gt;165Ser Cys Trp Lys Tyr Trp Gly Lys Glu Cys Gly Ser1 5 10&lt;210&gt;166&lt;211&gt;13&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;鈣調(diào)蛋白拮抗肽&lt;400&gt;166Ser Cys Tyr Glu Trp Gly Lys Leu Arg Trp Cys Gly Ser1 5 10&lt;210&gt;167&lt;211&gt;13&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;鈣調(diào)蛋白拮抗肽&lt;400&gt;167Ser Cys Leu Arg Trp Gly Lys Trp Ser Asn Cys Gly Ser1 5 10&lt;210&gt;168&lt;211&gt;13&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;鈣調(diào)蛋白拮抗肽&lt;400&gt;168Ser Cys Trp Arg Trp Gly Lys Tyr Gln Ile Cys Gly Ser1 5 10&lt;210&gt;169&lt;211&gt;13&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;鈣調(diào)蛋白拮抗肽&lt;400&gt;169Ser Cys Val Ser Trp Gly Ala Leu Lys Leu Cys Gly Ser1 5 10&lt;210&gt;170&lt;211&gt;13&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;鈣調(diào)蛋白拮抗肽&lt;400&gt;170Ser Cys Ile Arg Trp Gly Gln Asn Thr Phe Cys Gly Ser1 5 10&lt;210&gt;171&lt;211&gt;13&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;鈣調(diào)蛋白拮抗肽&lt;400&gt;171Ser Cys Trp Gln Trp Gly Asn Leu Lys Ile Cys Gly Ser1 5 10&lt;210&gt;172&lt;211&gt;13&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;鈣調(diào)蛋白拮抗肽&lt;400&gt;172Ser Cys Val Arg Trp Gly Gln Leu Ser Ile Cys Gly Ser1 5 10&lt;210&gt;173&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;鈣調(diào)蛋白拮抗肽&lt;400&gt;173Leu Lys Lys Phe Asn Ala Arg Arg Lys Leu Lys Gly Ala Ile Leu Thr1 5 10 15Thr Met Leu Ala Lys20&lt;210&gt;174&lt;211&gt;18&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;鈣調(diào)蛋白拮抗肽&lt;400&gt;174Arg Arg Trp Lys Lys Asn Phe Ile Ala Val Ser Ala Ala Asn Arg Phe1 5 10 15Lys Lys&lt;210&gt;175&lt;211&gt;18&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;鈣調(diào)蛋白拮抗肽&lt;400&gt;175Arg Lys Trp Gln Lys Thr Gly His Ala Val Arg Ala Ile Gly Arg Leu1 5 10 15
Ser Ser&lt;210&gt;176&lt;211&gt;14&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;鈣調(diào)蛋白拮抗肽&lt;400&gt;176Ile Asn Leu Lys Ala Leu Ala Ala Leu Ala Lys Lys Ile Leu1 5 l0&lt;210&gt;177&lt;211&gt;18&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;鈣調(diào)蛋白拮抗肽&lt;400&gt;177Lys Ile Trp Ser Ile Leu Ala Pro Leu Gly Thr Thr Leu Val Lys Leu1 5 10 15Val Ala&lt;210&gt;178&lt;211&gt;14&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;鈣調(diào)蛋白拮抗肽&lt;400&gt;178Leu Lys Lys Leu Leu Lys Leu Leu Lys Lys Leu Leu Lys Leu1 5 10&lt;210&gt;179&lt;211&gt;18&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;鈣調(diào)蛋白拮抗肽&lt;400&gt;179Leu Lys Trp Lys Lys Leu Leu Lys Leu Leu Lys Lys Leu Leu Lys Lys1 5 10 15Leu Leu&lt;210&gt;180&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;鈣調(diào)蛋白拮抗肽&lt;400&gt;180Ala Glu Trp Pro Ser Leu Thr Glu Ile Lys Thr Leu Ser His Phe Ser1 5 10 15Val&lt;210&gt;181&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;鈣調(diào)蛋白拮抗肽&lt;400&gt;181Ala Glu Trp Pro Ser Pro Thr Arg Val Ile Ser Thr Thr Tyr Phe Gly1 5 10 15Ser&lt;210&gt;182&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;鈣調(diào)蛋白拮抗肽&lt;400&gt;182Ala Glu Leu Ala His Trp Pro Pro Val Lys Thr Val Leu Arg Ser Phe1 5 10 15Thr&lt;210&gt;183&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;鈣調(diào)蛋白拮抗肽&lt;400&gt;183Ala Glu Gly Ser Trp Leu Gln Leu Leu Asn Leu Met Lys Gln Met Asn1 5 10 15Asn&lt;210&gt;184&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;鈣調(diào)蛋白拮抗肽&lt;400&gt;184Ala Glu Trp Pro Ser Leu Thr Glu Ile Lys1 5 10&lt;210&gt;185&lt;211&gt;27&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;粘著斑蛋白結(jié)合肽&lt;400&gt;185Ser Thr Gly Gly Phe Asp Asp Val Tyr Asp Trp Ala Arg Gly Val Ser1 5 10 15
Ser Ala Leu Thr Thr Thr Leu Val Ala Thr Arg20 25&lt;210&gt;186&lt;211&gt;27&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;粘著斑蛋白結(jié)合肽&lt;400&gt;186Ser Thr Gly Gly Phe Asp Asp Val Tyr Asp Trp Ala Arg Arg Val Ser1 5 10 15Ser Ala Leu Thr Thr Thr Leu Val Ala Thr Arg20 25&lt;210&gt;187&lt;211&gt;30&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;粘著斑蛋白結(jié)合肽&lt;400&gt;187Ser Arg Gly Val Asn Phe Ser Glu Trp Leu Tyr Asp Met Ser Ala Ala1 5 10 15Met Lys Glu Ala Ser Asn Val Phe Pro Ser Arg Arg Ser Arg20 25 30&lt;210&gt;188&lt;211&gt;30&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;粘著斑蛋白結(jié)合肽&lt;400&gt;188Ser Ser Gln Asn Trp Asp Met Glu Ala Gly Val Glu Asp Leu Thr Ala1 5 10 15
Ala Met Leu Gly Leu Leu Ser Thr Ile His Ser Ser Ser Arg20 25 30&lt;210&gt;189&lt;211&gt;31&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;粘著斑蛋白結(jié)合肽&lt;400&gt;189Ser Ser Pro Ser Leu Tyr Thr Gln Phe Leu Val Asn Tyr Glu Ser Ala1 5 10 15Ala Thr Arg Ile Gln Asp Leu Leu Ile Ala Ser Arg Pro Ser Arg20 25 30&lt;210&gt;190&lt;211&gt;31&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;粘著斑蛋白結(jié)合肽&lt;400&gt;190Ser Ser Thr Gly Trp Val Asp Leu Leu Gly Ala Leu Gln Arg Ala Ala1 5 10 15Asp Ala Thr Arg Thr Ser Ile Pro Pro Ser Leu Gln Asn Ser Arg20 25 30&lt;210&gt;191&lt;211&gt;18&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;粘著斑蛋白結(jié)合肽&lt;400&gt;191Asp Val Tyr Thr Lys Lys Glu Leu Ile Glu Cys Ala Arg Arg Val Ser1 5 10 15Glu Lys
&lt;210&gt;192&lt;211&gt;22&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;C4BP結(jié)合肽&lt;400&gt;192Glu Lys Gly Ser Tyr Tyr Pro Gly Ser Gly Ile Ala Gln Phe His Ile1 5 10 15Asp Tyr Asn Asn Val Ser20&lt;210&gt;193&lt;211&gt;22&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;C4BP結(jié)合肽&lt;400&gt;193Ser Gly Ile Ala Gln Phe His Ile Asp Tyr Asn Asn Val Ser Ser Ala1 5 10 15Glu Gly Trp His Val Asn20&lt;210&gt;194&lt;21l&gt;34&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;C4BP結(jié)合肽&lt;400&gt;194Leu Val Thr Val Glu Lys Gly Ser Tyr Tyr Pro Gly Ser Gly Ile Ala1 5 10 15Gln Phe His Ile Asp Tyr Asn Asn Val Ser Ser Ala Glu Gly Trp His20 25 30
Val Asn&lt;210&gt;195&lt;211&gt;14&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;C4BP結(jié)合肽&lt;400&gt;195Ser Gly Ile Ala Gln Phe His Ile Asp Tyr Asn Asn Val Ser1 5 10&lt;210&gt;196&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;UKR拮抗肽&lt;400&gt;196Ala Glu Pro Met Pro His Ser Leu Asn Phe Ser Gln Tyr Leu Trp Tyr1 5 10 15Thr&lt;210&gt;197&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;UKR拮抗肽&lt;400&gt;197Ala Glu His Thr Tyr Ser Ser Leu Trp Asp Thr Tyr Ser Pro Leu Ala1 5 10 15Phe&lt;210&gt;198&lt;211&gt;17
&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;UKR拮抗肽&lt;400&gt;198Ala Glu Leu Asp Leu Trp Met Arg His Tyr Pro Leu Ser Phe Ser Asn1 5 10 15Arg&lt;210&gt;199&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;UKR拮抗肽&lt;400&gt;199Ala Glu Ser Ser Leu Trp Thr Arg Tyr Ala Trp Pro Ser Met Pro Ser1 5 10 15Tyr&lt;210&gt;200&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;UKR拮抗肽&lt;400&gt;200Ala Glu Trp His Pro Gly Leu Ser Phe Gly Ser Tyr Leu Trp Ser Lys1 5 10 15Thr&lt;210&gt;201&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;UKR拮抗肽&lt;400&gt;201Ala Glu Pro Ala Leu Leu Asn Trp Ser Phe Phe Phe Asn Pro Gly Leu1 5 10 15His&lt;210&gt;202&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;UKR拮抗肽&lt;400&gt;202Ala Glu Trp Ser Phe Tyr Asn Leu His Leu Pro Glu Pro Gln Thr Ile1 5 10 15Phe&lt;210&gt;203&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;UKR拮抗肽&lt;400&gt;203Ala Glu Pro Leu Asp Leu Trp Ser Leu Tyr Ser Leu Pro Pro Leu Ala1 5 10 15Met&lt;210&gt;204&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;UKR拮抗肽&lt;400&gt;204Ala Glu Pro Thr Leu Trp Gln Leu Tyr Gln Phe Pro Leu Arg Leu Ser1 5 10 15Gly&lt;210&gt;205&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;UKR拮抗肽&lt;400&gt;205Ala Glu Ile Ser Phe Ser Glu Leu Met Trp Leu Arg Ser Thr Pro Ala1 5 10 15Phe&lt;210&gt;206&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;UKR拮抗肽&lt;400&gt;206Ala Glu Leu Ser Glu Ala Asp Leu Trp Thr Thr Trp Phe Gly Met Gly1 5 10 15Ser&lt;210&gt;207&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;UKR拮抗肽
&lt;400&gt;207Ala Glu Ser Ser Leu Trp Arg Ile Phe Ser Pro Ser Ala Leu Met Metl 5 10 15Ser&lt;210&gt;208&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;UKR拮抗肽&lt;400&gt;208Ala Glu Ser Leu Pro Thr Leu Thr Ser Ile Leu Trp Gly Lys Glu Ser1 5 10 15Val&lt;210&gt;209&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;UKR拮抗肽&lt;400&gt;209Ala Glu Thr Leu Phe Met Asp Leu Trp His Asp Lys His Ile Leu Leu1 5 10 15Thr&lt;210&gt;210&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;UKR拮抗肽&lt;400&gt;210
Ala Glu Ile Leu Asn Phe Pro Leu Trp His Glu Pro Leu Trp Ser Thr1 5 10 15Glu&lt;210&gt;211&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;UKR拮抗肽&lt;400&gt;211Ala Glu Ser Gln Thr Gly Thr Leu Asn Thr Leu Phe Trp Asn Thr Leu1 5 10 15Arg&lt;210&gt;212&lt;211&gt;9&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;Xaa是V、L、I、E、P、G、Y、M、T或D。
&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(2)..(2)&lt;223&gt;Xaa是Y、W或F。
&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(3)..(3)&lt;223&gt;Xaa是F、W或Y。
&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(5)..(5)&lt;223&gt;Xaa是P或氮雜環(huán)丁烷。
&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(7)..(7)&lt;223&gt;Xaa是S、A、V或L。
&lt;220&gt;
&lt;22I&gt;misc_feature&lt;222&gt;(8)..(8)&lt;223&gt;Xaa是V、L、I或E。
&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(9)..(9)&lt;223&gt;Xaa是Q或P。
&lt;400&gt;212Xaa Xaa Xaa Gln Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa1 5&lt;210&gt;213&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;213Thr Ala Asn Val Ser Ser Phe Glu Trp Thr Pro Tyr Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;214&lt;211&gt;18&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽
&lt;400&gt;214Ser Trp Thr Asp Tyr Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Ile Ser1 5 10 15Gly Leu&lt;210&gt;215&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工的&lt;400&gt;215Glu Thr Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;216&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;216Glu Asn Thr Tyr Ser Pro Asn Trp Ala Asp Ser Met Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;217&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;217Ser Val Gly Glu Asp His Asn Phe Trp Thr Ser Glu Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15
Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;218&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;218Asp Gly Tyr Asp Arg Trp Arg Gln Ser Gly Glu Arg Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;219&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;219Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr1 5 10&lt;210&gt;220&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;220Phe Glu Trp Tnr Pro Gly Tyr Trp Gln His Tyr1 5 10&lt;210&gt;221&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa＝氮雜環(huán)丁烷&lt;400&gt;221Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Xaa Tyr1 5 l0&lt;210&gt;222&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;位置1，任選地在N末端乙?；?amp;lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa＝氮雜環(huán)丁烷&lt;400&gt;222Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;223&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(11)..(11)&lt;223&gt;位置11，Xaa＝氮雜環(huán)丁烷&lt;400&gt;223
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Pro Tyr Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;224&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa＝氮雜環(huán)丁烷&lt;400&gt;224Phe Ala Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;225&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa＝氮雜環(huán)丁烷&lt;400&gt;225Phe Glu Trp Ala Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;226&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa＝氮雜環(huán)丁烷&lt;400&gt;226
Phe Glu Trp Val Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;227&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa＝氮雜環(huán)丁烷&lt;400&gt;227Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;228&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;位置1，任選地在N末端乙?；?amp;lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa＝氮雜環(huán)丁烷&lt;400&gt;228Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;229&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(6)..(6)&lt;223&gt;位置6，Xaa產(chǎn)物＝″MeGly″&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa＝氮雜環(huán)丁烷&lt;400&gt;229Phe Glu Trp Thr Pro Xaa Trp Tyr Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;230&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(6)..(6)&lt;223&gt;位置6，Xaa＝MeGly&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa＝氮雜環(huán)丁烷&lt;400&gt;230Phe Glu Trp Thr Pro Xaa Trp Tyr Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;231&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;231
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Pro Tyr1 5 10&lt;210&gt;232&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;232Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Trp Gln Pro Tyr1 5 10&lt;210&gt;233&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;233Phe Glu Trp Thr Pro Asn Tyr Trp Gln Pro Tyr1 5 10&lt;210&gt;234&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(5)..(5)&lt;223&gt;位置5，Xaa＝2-哌啶酸&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa＝氮雜環(huán)丁烷&lt;400&gt;234
Phe Glu Trp Thr Xaa Val Tyr Trp Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;235&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(5)..(5)&lt;223&gt;位置5，Xaa＝2-哌啶酸&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa＝氮雜環(huán)丁烷&lt;400&gt;235Phe Glu Trp Thr Xaa Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;236&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(6)..(6)&lt;223&gt;位置6，Xaa＝Aib&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa＝氮雜環(huán)丁烷&lt;400&gt;236Phe Glu Trp Thr Pro Xaa Tyr Trp Gln Xaa Tyr1 5 10
&lt;210&gt;237&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(5)..(5)&lt;223&gt;位置5，Xaa＝MeGly&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa＝氮雜環(huán)丁烷&lt;400&gt;237Phe Glu Trp Thr Xaa Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;238&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(11)..(11)&lt;223&gt;位置ll，在C末端加入氨基&lt;400&gt;238Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyrl 5 10&lt;210&gt;239&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽
&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(11)..(11)&lt;223&gt;位置11，在C末端加入氨基&lt;400&gt;239Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln His Tyr1 5 10&lt;210&gt;240&lt;21l&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基位置11，在C末端加入氨基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(11)..(11)&lt;223&gt;位置11，在C末端加入氨基&lt;400&gt;240Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;241&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;位置1，任選地在N末端乙?；?amp;lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)
&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(11)..(11)&lt;223&gt;位置11，在C末端加入氨基&lt;400&gt;241Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;242&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(8)..(8)&lt;223&gt;位置8，Xaa是磷酸酪氨酸殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(11)..(11)&lt;223&gt;位置11，在C末端加入氨基&lt;400&gt;242Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Xaa Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;243&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽
&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(11)..(11)&lt;223&gt;位置11，在C末端加入氨基&lt;400&gt;243Phe Ala Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;244&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(11)..(11)&lt;223&gt;位置11，在C末端加入氨基&lt;400&gt;244Phe Glu Trp Ala Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;245&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基
&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(11)..(11)&lt;223&gt;位置11，在C末端加入氨基&lt;400&gt;245Phe Glu Trp Val Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;246&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(11)..(11)&lt;223&gt;位置11，在C末端加入氨基&lt;400&gt;246Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;247&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;位置1，在N末端乙?；?amp;lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(11)..(11)&lt;223&gt;位置11，在C末端加入氨基&lt;400&gt;247Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;248&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(6)..(6)&lt;223&gt;位置6，D氨基酸殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(11)..(11)&lt;223&gt;位置11，在C末端加入氨基&lt;400&gt;248Phe Glu Trp Thr Pro Ala Trp Tyr Gln Xaa Tyr1 5 l0&lt;210&gt;249&lt;21l&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(6)..(6)&lt;223&gt;位置6，Xaa是肌氨酸殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(11)..(11)&lt;223&gt;位置11，在C末端加入氨基&lt;400&gt;249Phe Glu Trp Thr Pro Xaa Trp Tyr Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;250&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(11)..(11)&lt;223&gt;位置11，在C末端加入氨基&lt;400&gt;250Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Pro Tyr1 5 10&lt;210&gt;251&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature
&lt;222&gt;(11)..(11)&lt;223&gt;位置11，在C末端加入氨基&lt;400&gt;251Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Trp Gln Pro Tyr1 5 10&lt;210&gt;252&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(11)..(11)&lt;223&gt;位置11，在C末端加入氨基&lt;400&gt;252Phe Glu Trp Thr Pro Asn Tyr Trp Gln Pro Tyr1 5 10&lt;210&gt;253&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(6)..(6)&lt;223&gt;位置6，D氨基酸殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(11)..(11)&lt;223&gt;位置11，在C末端加入氨基&lt;400&gt;253
Phe Glu Trp Thr Pro Val Tyr Trp Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;254&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(5)..(5)&lt;223&gt;位置5，Xaa是2-哌啶酸殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(11)..(11)&lt;223&gt;位置11，在C末端加入氨基&lt;400&gt;254Phe Glu Trp Thr Xaa Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;255&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(6)..(6)&lt;223&gt;位置6，Xaa＝2-哌啶酸&lt;220&gt;
&lt;221&gt;mis_feature&lt;222&gt;(10)..(10)
&lt;223&gt;位置10，Xaa＝氮雜環(huán)丁烷&lt;400&gt;255Phe Glu Trp Thr Pro Xaa Tyr Trp Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;256&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(5)..(5)&lt;223&gt;位置5，Xaa＝MeGly&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa＝氮雜環(huán)丁烷&lt;400&gt;256Phe Glu Trp Thr Xaa Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;257&lt;211&gt;15&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;257Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10 15&lt;210&gt;258&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽
&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;位置1，Xaa是l-萘丙氨酸殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(11)..(11)&lt;223&gt;位置11，在C末端加入氨基&lt;400&gt;258Xaa Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;259&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(11)..(11)&lt;223&gt;位置11，在C末端加入氨基&lt;400&gt;259Tyr Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;260&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工的
&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(11)..(11)&lt;223&gt;位置11，在C末端加入氨基&lt;400&gt;260Phe Glu Trp Val Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;261&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(6)..(6)&lt;223&gt;位置6，D氨基酸殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(11)..(11)&lt;223&gt;位置11，在C末端加入氨基&lt;400&gt;261Phe Glu Trp Thr Pro Ser Tyr Tyr Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;262&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(6)..(6)&lt;223&gt;位置6，D氨基酸殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(11)..(11)&lt;223&gt;位置11，在C末端加入氨基&lt;400&gt;262Phe Glu Trp Thr Pro Asn Tyr Tyr Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;263&lt;211&gt;4&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;263Thr Lys Pro Arg1&lt;210&gt;264&lt;211&gt;5&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;264Arg Lys Ser Ser Lys1 5
&lt;210&gt;265&lt;211&gt;5&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;265Arg Lys Gln Asp Lys1 5&lt;210&gt;266&lt;211&gt;6&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;266Asn Arg Lys Gln Asp Lys1 5&lt;210&gt;267&lt;211&gt;6&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;267Arg Lys Gln Asp Lys Arg1 5&lt;210&gt;268&lt;211&gt;9&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;268Glu Asn Arg Lys Gln Asp Lys Arg Phe1 5
&lt;210&gt;269&lt;211&gt;6&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;269Val Thr Lys Phe Tyr Phe1 5&lt;210&gt;270&lt;211&gt;5&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;270Val Thr Lys Phe Tyr1 5&lt;210&gt;271&lt;211&gt;5&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;271Val Thr Asp Phe Tyr1 5&lt;210&gt;272&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;肥大細胞拮抗肽/蛋白酶抑制肽&lt;400&gt;272Ser Gly Ser Gly Val Leu Lys Arg Pro Leu Pro Ile Leu Pro Val Thr1 5 10 15
Arg&lt;210&gt;273&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;肥大細胞拮抗肽/蛋白酶抑制肽&lt;400&gt;273Arg Trp Leu Ser Ser Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro Leu Pro Pro Arg1 5 10 15Thr&lt;210&gt;274&lt;211&gt;20&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;肥大細胞拮抗肽/蛋白酶抑制肽&lt;400&gt;274Gly Ser Gly Ser Tyr Asp Thr Leu Ala Leu Pro Ser Leu Pro Leu His1 5 10 15Pro Met Ser Ser20&lt;210&gt;275&lt;211&gt;20&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;肥大細胞拮抗肽/蛋白酶抑制肽&lt;400&gt;275Gly Ser Gly Ser Tyr Asp Thr Arg Ala Leu Pro Ser Leu Pro Leu His1 5 10 15Pro Met Ser Ser20
&lt;210&gt;276&lt;211&gt;20&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;肥大細胞拮抗肽/蛋白酶抑制肽&lt;400&gt;276Gly Ser Gly Ser Ser Gly Val Thr Met Tyr Pro Lys Leu Pro Pro His1 5 10 15Trp Ser Met Ala20&lt;210&gt;277&lt;211&gt;20&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;肥大細胞拮抗肽/蛋白酶抑制肽&lt;400&gt;277Gly Ser Gly Ser Ser Gly Val Arg Met Tyr Pro Lys Leu Pro Pro His1 5 10 15Trp Ser Met Ala20&lt;210&gt;278&lt;211&gt;20&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;肥大細胞拮抗肽/蛋白酶抑制肽&lt;400&gt;278Gly Ser Gly Ser Ser Ser Met Arg Met Val Pro Thr Ile Pro Gly Ser1 5 10 15Ala Lys His Gly20
&lt;210&gt;279&lt;211&gt;6&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗HBV&lt;400&gt;279Leu Leu Gly Arg Met Lys1 5&lt;210&gt;280&lt;211&gt;8&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗HBV&lt;400&gt;280Ala Leu Leu Gly Arg Met Lys Gly1 5&lt;210&gt;281&lt;211&gt;6&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗HBV&lt;400&gt;281Leu Asp Pro Ala Phe Arg1 5&lt;210&gt;282&lt;211&gt;7&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;SH3拮抗肽&lt;400&gt;282Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro1 5
&lt;210&gt;283&lt;211&gt;7&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;SH3拮抗肽&lt;400&gt;283Arg Glu Leu Pro Pro Leu Pro1 5&lt;210&gt;284&lt;211&gt;7&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;SH3拮抗肽&lt;400&gt;284Ser Pro Leu Pro Pro Leu Pro1 5&lt;210&gt;285&lt;211&gt;7&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;SH3拮抗肽&lt;400&gt;285Gly Pro Leu Pro Pro Leu Pro1 5&lt;210&gt;286&lt;211&gt;7&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;SH3拮抗肽&lt;400&gt;286Arg Pro Leu Pro Ile Pro Pro1 5
&lt;210&gt;287&lt;211&gt;7&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;SH3拮抗肽&lt;400&gt;287Arg Pro Leu Pro Ile Pro Pro1 5&lt;210&gt;288&lt;211&gt;7&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;SH3拮抗肽&lt;400&gt;288Arg Arg Leu Pro Pro Thr Pro1 5&lt;210&gt;289&lt;211&gt;7&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;SH3拮抗肽&lt;400&gt;289Arg Gln Leu Pro Pro Thr Pro1 5&lt;210&gt;290&lt;211&gt;7&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;SH3拮抗肽&lt;400&gt;290Arg Pro Leu Pro Ser Arg Pro1 5
&lt;210&gt;291&lt;211&gt;7&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;SH3拮抗肽&lt;400&gt;291Arg Pro Leu Pro Thr Arg Pro1 5&lt;210&gt;292&lt;211&gt;7&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;SH3拮抗肽&lt;400&gt;292Ser Arg Leu Pro Pro Leu Pro1 5&lt;210&gt;293&lt;211&gt;7&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;SH3拮抗肽&lt;400&gt;293Arg Ala Leu Pro Ser Pro Pro1 5&lt;210&gt;294&lt;211&gt;7&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;SH3拮抗肽&lt;400&gt;294Arg Arg Leu Pro Arg Thr Pro1 5
&lt;210&gt;295&lt;211&gt;7&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;SH3拮抗肽&lt;400&gt;295Arg Pro Val Pro Pro Ile Thr1 5&lt;210&gt;296&lt;211&gt;7&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;SH3拮抗肽&lt;400&gt;296Ile Leu Ala Pro Pro Val Pro1 5&lt;210&gt;297&lt;211&gt;7&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;SH3拮抗肽&lt;400&gt;297Arg Pro Leu Pro Met Leu Pro1 5&lt;210&gt;298&lt;211&gt;7&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;SH3拮抗肽&lt;400&gt;298Arg Pro Leu Pro Ile Leu Pro1 5
&lt;210&gt;299&lt;211&gt;7&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;SH3拮抗肽&lt;400&gt;299Arg Pro Leu Pro Ser Leu Pro1 5&lt;210&gt;300&lt;211&gt;7&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;SH3拮抗肽&lt;400&gt;300Arg Pro Leu Pro Ser Leu Pro1 5&lt;210&gt;301&lt;211&gt;7&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;SH3拮抗肽&lt;400&gt;301Arg Pro Leu Pro Met Ile Pro1 5&lt;210&gt;302&lt;211&gt;7&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;SH3拮抗肽&lt;400&gt;302Arg Pro Leu Pro Leu Ile Pro1 5
&lt;210&gt;303&lt;211&gt;7&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;SH3拮抗肽&lt;400&gt;303Arg Pro Leu Pro Pro Thr Pro1 5&lt;210&gt;304&lt;211&gt;7&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;SH3拮抗肽&lt;400&gt;304Arg Ser Leu Pro Pro Leu Pro1 5&lt;210&gt;305&lt;211&gt;7&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;SH3拮抗肽&lt;400&gt;305Arg Pro Gln Pro Pro Pro Pro1 5&lt;210&gt;306&lt;211&gt;7&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;SH3拮抗肽&lt;400&gt;306Arg Gln Leu Pro Ile Pro Pro1 5
&lt;210&gt;307&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;SH3拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1，2，3)..(11)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;307Xaa Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro Xaa Pro1 5 10&lt;210&gt;308&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;SH3拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1，2，3，11)..(12)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;308Xaa Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Pro Ile Pro Xaa Xaa1 5 10&lt;210&gt;309&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;SH3拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;22I&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1，2，3，11，)..(12)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;309Xaa Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro Xaa Xaa1 5 10
&lt;210&gt;310&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;SH3拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(2，3，10)..(11)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;310Arg Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro Xaa Pro1 5 10&lt;210&gt;311&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;SH3拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(2)..(3)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;311Arg Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro Pro Pro1 5 10&lt;210&gt;312&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;SH3拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(11)..(12)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;312Pro Pro Pro Tyr Pro Pro Pro Pro Ile Pro Xaa Xaa1 5 10
&lt;210&gt;313&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;SH3拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(11)..(12)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;313Pro Pro Pro Tyr Pro Pro Pro Pro Val Pro Xaa Xaa1 5 10&lt;210&gt;314&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;SH3拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(2，3)..(8)&lt;223&gt;Xaa(位置2，3，8)是任何氨基酸&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(9)..(9)&lt;223&gt;Xaa(位置9)代表脂族氨基酸殘基&lt;400&gt;314Leu Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Xaa Xaa Pro1 5 10&lt;210&gt;315&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;SH3拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;位置1，Xaa是脂族氨基酸殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(2，3)..(8)&lt;223&gt;位置2、3和8，Xaa是任何氨基酸&lt;400&gt;315Xaa Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Xaa Leu Pro1 5 10&lt;210&gt;316&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;SH3拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(3)..(3)&lt;223&gt;位置3，Xaa是任何氨基酸殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(4)..(4)&lt;223&gt;位置4，Xaa芳族氨基酸殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(9)..(9)&lt;223&gt;位置9，Xaa是脂族氨基酸殘基&lt;400&gt;316Pro Pro Xaa Xaa Tyr Pro Pro Pro Xaa Pro1 5 10&lt;210&gt;317&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;SH3拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;位置1，Xaa是堿性氨基酸殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(4)..(4)&lt;223&gt;位置4，Xaa是脂族氨基酸殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(6)..(9)&lt;223&gt;位置6和9，Xaa是任何氨基酸殘基&lt;400&gt;317Xaa Pro Pro Xaa Pro Xaa Lys Pro Xaa Trp Leul 5 10&lt;210&gt;318&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;SH3拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(3，4)..(6)&lt;223&gt;位置3、4和6，Xaa是脂族氨基酸殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(8)..(8)&lt;223&gt;位置8，Xaa是堿性氨基酸殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)
&lt;223&gt;位置10，Xaa是任何氨基酸殘基&lt;400&gt;318Arg Pro Xaa Xaa Pro Xaa Arg Xaa Ser Xaa Pro1 5 10&lt;210&gt;319&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;SH3拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(8)..(9)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;319Pro Pro Val Pro Pro Arg Pro Xaa Xaa Thr Leu1 5 10&lt;210&gt;320&lt;211&gt;7&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;SH3拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1，3)..(6)&lt;223&gt;位置1、3和6，Xaa是脂族氨基酸殘基&lt;400&gt;320Xaa Pro Xaa Leu Pro Xaa Lys1 5&lt;210&gt;321&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;SH3拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature
&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;位置1，Xaa是堿性氨基酸殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(2)..(2)&lt;223&gt;位置2，Xaa芳族氨基酸殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(4)..(8)&lt;223&gt;位置4和8，Xaa是任何氨基酸殘基&lt;400&gt;321Xaa Xaa Asp Xaa Pro Leu Pro Xaa Leu Pro1 5 10&lt;210&gt;322&lt;211&gt;7&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;血小板聚集的抑制&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(2)..(3)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;322Cys Xaa Xaa Arg Gly Asp Cys1 5&lt;210&gt;323&lt;211&gt;7&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;SRC拮抗劑&lt;400&gt;323Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro1 5
&lt;210&gt;324&lt;211&gt;6&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;SRC拮抗劑&lt;400&gt;324Pro Pro Val Pro Pro Arg1 5&lt;210&gt;325&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗癌(尤其是肉瘤)&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1，3，5，7，8，10)..(11)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;325Xaa Phe Xaa Asp Xaa Trp Xaa Xaa Leu Xaa Xaa1 5 10&lt;210&gt;326&lt;211&gt;20&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;P16-模擬物&lt;400&gt;326Lys Ala Cys Arg Arg Leu Phe Gly Pro Val Asp Ser Glu Gln Leu Ser1 5 10 15Arg Asp Cys Asp20&lt;210&gt;327&lt;211&gt;20&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;P16-模擬物&lt;400&gt;327Arg Glu Arg Trp Asn Phe Asp Phe Val Thr Glu Thr Pro Leu Glu Gly1 5 10 15Asp Phe Ala Trp20&lt;210&gt;328&lt;211&gt;20&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;P16-模擬物&lt;400&gt;328Lys Arg Arg Gln Thr Ser Met Thr Asp Phe Tyr His Ser Lys Arg Arg1 5 10 15Leu Ile Phe Ser20&lt;210&gt;329&lt;211&gt;20&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;P16-模擬物&lt;400&gt;329Thr Ser Met Thr Asp Phe Tyr His Ser Lys Arg Arg Leu Ile Phe Ser1 5 10 15Lys Arg Lys Pro20&lt;210&gt;330&lt;211&gt;5&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;P16-模擬物&lt;400&gt;330Arg Arg Leu Ile Phe1 5&lt;210&gt;331&lt;211&gt;36&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;P16-模擬物&lt;400&gt;331Lys Arg Arg Gln Thr Ser Ala Thr Asp Phe Tyr His Ser Lys Arg Arg1 5 10 15Leu Ile Phe Ser Arg Gln Ile Lys Ile Trp Phe Gln Ash Arg Arg Met20 25 30Lys Trp Lys Lys35&lt;210&gt;332&lt;211&gt;24&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;P16-模擬物&lt;400&gt;332Lys Arg Arg Leu Ile Phe Ser Lys Arg Gln Ile Lys Ile Trp Phe Gln1 5 10 15Asn Arg Arg Met Lys Trp Lys Lys20&lt;210&gt;333&lt;211&gt;8&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;優(yōu)選的接頭
&lt;400&gt;333Gly Gly Gly Lys Gly Gly Gly Gly1 5&lt;210&gt;334&lt;211&gt;8&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;優(yōu)選的接頭&lt;400&gt;334Gly Gly Gly Asn Gly Ser Gly Gly1 5&lt;210&gt;335&lt;211&gt;8&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;優(yōu)選的接頭&lt;400&gt;335Gly Gly Gly Cys Gly Gly Gly Gly1 5&lt;210&gt;336&lt;211&gt;5&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;優(yōu)選的接頭&lt;400&gt;336Gly Pro Asn Gly Gly1 5&lt;210&gt;337&lt;211&gt;41&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬物
&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;Fc區(qū)連接于N末端的位置1&lt;400&gt;337Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala1 5 10 15Ala Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr20 25 30Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala35 40&lt;210&gt;338&lt;211&gt;41&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TP0-模擬物&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(41)..(41)&lt;223&gt;Fc區(qū)連接于C末端的位置41&lt;400&gt;338Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly1 5 10 15Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu20 25 30Ala Ala Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly35 40&lt;210&gt;339&lt;211&gt;49&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EPO-模擬物&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature
&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;Fc區(qū)連接于N末端的位置1&lt;400&gt;339Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu1 5 10 15Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr20 25 30Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly35 40 45Gly&lt;210&gt;340&lt;211&gt;49&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EPO-模擬物&lt;220&gt;
&lt;221&gt;mise_feature&lt;222&gt;(49)..(49)&lt;223&gt;Fc區(qū)連接于C末端的位置49&lt;400&gt;340Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys1 5 10 15Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe20 25 30Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly Gly35 40 45Gly&lt;210&gt;341&lt;211&gt;28&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;341Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Ile Glu1 5 10 15Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala20 25&lt;210&gt;342&lt;211&gt;29&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;342Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Ile1 5 10 15Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala20 25&lt;210&gt;343&lt;211&gt;30&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;343Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly1 5 10 15Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala20 25 30&lt;210&gt;344&lt;211&gt;31&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TP0-模擬肽&lt;400&gt;344Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly1 5 10 15Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala20 25 30&lt;210&gt;345&lt;211&gt;32&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;345Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly1 5 10 15Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala20 25 30&lt;210&gt;346&lt;211&gt;33&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;346Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly1 5 10 15Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg20 25 30Ala&lt;210&gt;347&lt;211&gt;34&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;22U&gt;
&lt;223&gt;TP0-模擬肽&lt;400&gt;347Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly1 5 10 15Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala20 25 30Arg Ala&lt;210&gt;348&lt;211&gt;35&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;348Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly1 5 10 15Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala20 25 30Ala Arg Ala35&lt;210&gt;349&lt;211&gt;36&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;349Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly1 5 10 15Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu20 25 30
Ala Ala Arg Ala35&lt;210&gt;350&lt;211&gt;37&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;350Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly1 5 10 15Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp20 25 30Leu Ala Ala Arg Ala35&lt;210&gt;351&lt;211&gt;38&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;351Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly1 5 10 15Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln20 25 30Trp Leu Ala Ala Arg Ala35&lt;210&gt;352&lt;211&gt;42&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;352Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly1 5 10 15Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro20 25 30Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala35 40&lt;210&gt;353&lt;211&gt;32&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;353Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Pro1 5 10 15Asn Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala20 25 30&lt;210&gt;354&lt;211&gt;36&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;354Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly1 5 10 15Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu20 25 30Ala Ala Arg Ala35
&lt;210&gt;355&lt;211&gt;36&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TP0-模擬肽&lt;400&gt;355Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly1 5 10 15Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu20 25 30Ala Ala Arg Ala35&lt;210&gt;356&lt;211&gt;36&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TP0-模擬肽&lt;400&gt;356Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly1 5 10 15Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu20 25 30Ala Ala Arg Ala35&lt;210&gt;357&lt;211&gt;36&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TP0-模擬肽&lt;400&gt;357Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly1 5 10 15
Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu20 25 30Ala Ala Arg Ala35&lt;210&gt;358&lt;211&gt;37&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(19)..(19)&lt;223&gt;位置19，Xaa＝溴乙酰&lt;400&gt;358Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly1 5 10 15Gly Lys Xaa Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp20 25 30Leu Ala Ala Arg Ala35&lt;210&gt;359&lt;211&gt;36&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;359Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly1 5 10 15Gly Cys Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu20 25 30Ala Ala Arg Ala
35&lt;210&gt;360&lt;211&gt;37&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(19)..(19)&lt;223&gt;位置19，Xaa＝聚乙二醇&lt;400&gt;360Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Glyl 5 10 15Gly Lys Xaa Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp20 25 30Leu Ala Ala Arg Ala35&lt;210&gt;361&lt;211&gt;37&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(19)..(19)&lt;223&gt;位置19，Xaa＝聚乙二醇&lt;400&gt;361Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly1 5 10 15Gly Cys Xaa Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp20 25 30Leu Ala Ala Arg Ala35
&lt;210&gt;362&lt;211&gt;36&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;362Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly1 5 10 15Gly Asn Gly Ser Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu20 25 30Ala Ala Arg Ala35&lt;210&gt;363&lt;211&gt;36&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬肽&lt;400&gt;363Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly1 5 10 15Gly Cys Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu20 25 30Ala Ala Arg Ala35&lt;210&gt;364&lt;211&gt;57&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;Fc-TMP&lt;400&gt;364aaaaaaggat cctcgagatt aagcacgagc agccagccac tgacgcagag tcggacc 57
&lt;210&gt;365&lt;211&gt;39&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;Fc-TMP&lt;400&gt;365aaaggtggag gtggtggtat cgaaggtccg actctgcgt 39&lt;210&gt;366&lt;211&gt;42&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;Fc-TMP&lt;400&gt;366cagtggctgg ctgctcgtgc ttaatctcga ggatcctttt tt 42&lt;210&gt;367&lt;211&gt;81&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;Fc-TMP&lt;220&gt;
&lt;221&gt;CDS&lt;222&gt;(1)..(60)&lt;223&gt;
&lt;400&gt;367aaa ggt gga ggt ggt ggt atc gaa ggt ccg act ctg cgt cag tgg ctg 48Lys Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu1 5 10 15gct gct cgt gct taatctcgag gatccttttt t 81Ala Ala Arg Ala20&lt;210&gt;368&lt;211&gt;20&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;Fc-TMP
&lt;400&gt;368Lys Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu1 5 10 15Ala Ala Arg Ala20&lt;210&gt;369&lt;211&gt;22&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;Fc-TMP&lt;400&gt;369aacataagta cctgtaggat cg 22&lt;210&gt;370&lt;211&gt;52&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;Fc-TMP&lt;400&gt;370ttcgatacca ccacctccac ctttacccgg agacagggag aggctcttct gc 52&lt;210&gt;371&lt;211&gt;60&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;Fc-TMP-TMP&lt;400&gt;371aaaggtggag gtggtggtat cgaaggtccg actctgcgtc agtggctggc tgctcgtgct60&lt;210&gt;372&lt;211&gt;48&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;Fc-TMP-TMP&lt;400&gt;372acctccacca ccagcacgag cagccagcca ctgacgcaga gtcggacc 48
&lt;210&gt;373&lt;211&gt;66&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;Fc-TMP-TMP&lt;400&gt;373ggtggtggag gtggcggcgg aggtattgag ggcccaaccc ttcgccaatg gcttgcagca 60cgcgca66&lt;210&gt;374&lt;211&gt;76&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;Fc-TMP-TMP&lt;400&gt;374Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Gly Ala Thr Cys Cys Thr Cys Gly1 5 10 15Ala Gly Ala Thr Thr Ala Thr Gly Cys Gly Cys Gly Thr Gly Cys Thr20 25 30Gly Cys Ala Ala Gly Cys Cys Ala Thr Thr Gly Gly Cys Gly Ala Ala35 40 45Gly Gly Gly Thr Thr Gly Gly Gly Cys Cys Cys Thr Cys Ala Ala Thr50 55 60Ala Cys Cys Thr Cys Cys Gly Cys Cys Gly Cys Cys65 70 75&lt;210&gt;375&lt;211&gt;126&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;Fc-TMP-TMP&lt;220&gt;
&lt;221&gt;CDS
&lt;222&gt;(1)..(126)&lt;223&gt;
&lt;400&gt;375aaa ggt gga ggt ggt ggt atc gaa ggt ccg act ctg cgt cag tgg ctg48Lys Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu1 5 10 15gct gct cgt gct ggt ggt gga ggt ggc ggc gga ggt att gag ggc cca96Ala Ala Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro20 25 30acc ctt cgc caa tgg ctt gca gca cgc gca126Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala35 40&lt;210&gt;376&lt;211&gt;42&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;Fc-TMP-TMP&lt;400&gt;376Lys Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu1 5 10 15Ala Ala Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro20 25 30Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala35 40&lt;210&gt;377&lt;211&gt;39&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TMP-TMP-Fc&lt;400&gt;377Thr Thr Thr Thr Thr Thr Cys Ala Thr Ala Thr Gly A1a Thr Cys Gly1 5 10 15Ala Ala Gly Gly Thr Cys Cys Gly Ala Cys Thr Cys Thr Gly Cys Gly20 25 30
Thr Cys Ala Gly Thr Gly Gly35&lt;210&gt;378&lt;211&gt;48&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TMP-TMP-Fc&lt;400&gt;378Ala Gly Cys Ala Cys Gly Ala Gly Cys Ala Gly Cys Cys Ala Gly Cys1 5 10 15Cys Ala Cys Thr Gly Ala Cys Gly Cys Ala Gly Ala Gly Thr Cys Gly20 25 30Gly Ala Cys Cys Thr Thr Cys Gly Ala Thr Cys Ala Thr Ala Thr Gly35 40 45&lt;210&gt;379&lt;211&gt;45&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TMP-TMP-Fc&lt;400&gt;379ctggctgctc gtgctggtgg aggcggtggg gacaaaactc acaca45&lt;210&gt;380&lt;211&gt;51&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TMP-TMP-Fc&lt;400&gt;380ctggctgctc gtgctggcgg tggtggcgga gggggtggca ttgagggccc a 51&lt;210&gt;381&lt;211&gt;54&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TMP-TMP-Fc&lt;400&gt;38laagccattgg cgaagggttg ggccctcaat gccaccccct ccgccaccac cgcc 54&lt;210&gt;382&lt;211&gt;54&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TMP-TMP-Fc&lt;400&gt;382acccttcgcc aatggcttgc agcacgcgca gggggaggcg gtggggacaa aact 54&lt;210&gt;383&lt;211&gt;27&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TMP-TMP-Fc&lt;400&gt;383cccaccgcct ccccctgcgc gtgctgc27&lt;210&gt;384&lt;211&gt;189&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TMP-TMP-Fc&lt;220&gt;
&lt;221&gt;CDS&lt;222&gt;(10)..(180)&lt;223&gt;
&lt;400&gt;384ttttttcat atg atc gaa ggt ccg act ctg cgt cag tgg ctg gct gct cgt51Met Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg1 5 10gct ggc ggt ggt ggc gga ggg ggt ggc att gag ggc cca acc ctt cgc 99Ala Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg15 20 25 30caa tgg ctg gct gct cgt gct ggt gga ggc ggt ggg gac aaa act ctg 147Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr Leu35 40 45
gct gct cgt gct ggt gga ggc ggt ggg gac aaa actcacaca 189Ala Ala Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys50 55&lt;210&gt;385&lt;211&gt;57&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TMP-TMP-Fc&lt;400&gt;385Met Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly1 5 10 15Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp20 25 30Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr Leu Ala Ala35 40 45Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys50 55&lt;210&gt;386&lt;211&gt;141&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;pAMG21&lt;400&gt;386ctaattccgc tctcacctac caaacaatgc ccccctgcaa aaaataaatt catataaaaa60acatacagat aaccatctgc ggtgataaat tatctctggc ggtgttgaca taaataccac120tggcggtgat actgagcaca t 141&lt;210&gt;387&lt;211&gt;55&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;pAMG21
&lt;400&gt;387cgatttgatt ctagaaggag gaataacata tggttaacgc gttggaattc ggtac 55&lt;210&gt;388&lt;211&gt;872&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;GM221&lt;400&gt;388ttattttcgt gcggccgcac cattatcacc gccagaggta aactagtcaa cacgcacggt60gttagatatt tatcccttgc ggtgatagat tgagcacatc gatttgattc tagaaggagg120gataatatat gagcacaaaa aagaaaccat taacacaaga gcagcttgag gacgcacgtc180gccttaaagc aatttatgaa aaaaagaaaa atgaacttgg cttatcccag gaatctgtcg240cagacaagat ggggatgggg cagtcaggcg ttggtgcttt atttaatggc atcaatgcat300taaatgctta taacgccgca ttgcttacaa aaattctcaa agttagcgtt gaagaattta360gcccttcaat cgccagagaa tctacgagat gtatgaagcg gttagtatgc agccgtcact420tagaagtgag tatgagtacc ctgttttttc tcatgttcag gcagggatgt tctcacctaa480gcttagaacc tttaccaaag gtgatgcgga gagatgggta agcacaacca aaaaagccag540tgattctgca ttctggcttg aggttgaagg taattccatg accgcaccaa caggctccaa600gccaagcttt cctgacggaa tgttaattct cgttgaccct gagcaggctg ttgagccagg660tgatttctgc atagccagac ttgggggtga tgagtttacc ttcaagaaac tgatcaggga720tagcggtcag gtgtttttac aaccactaaa cccacagtac ccaatgatcc catgcaatga780gagttgttcc gttgtgggga aagttatcgc tagtcagtgg cctgaagaga cgtttggctg840atagactagt ggatccacta gtgtttctgc cc 872&lt;210&gt;389&lt;211&gt;1197&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;GM221&lt;400&gt;389ggcggaaacc gacgtccatc gaatggtgca aaacctttcg cggtatggca tgatagcgcc60cggaagagag tcaattcagg gtggtgaatg tgaaaccagt aacgttatac gatgtcgcag120
agtatgccgg tgtctcttat cagaccgttt cccgcgtggt gaaccaggcc agccacgttt180ctgcgaaaac gcgggaaaaa gtcgaagcgg cgatggcgga gctgaattac attcccaacc240gcgtggcaca acaactggcg ggcaaacagt cgctcctgat tggcgttgcc acctccagtc300tggccctgca cgcgccgtcg caaattgtcg cggcgattaa atctcgcgcc gatcaactgg360gtgccagcgt ggtggtgtcg atggtagaac gaagcggcgt cgaagcctgt aaagcggcgg420tgcacaatct tctcgcgcaa cgcgtcagtg ggctgatcat taactatccg ctggatgacc480aggatgccat tgctgtggaa gctgcctgca ctaatgttcc ggcgttattt cttgatgtct540ctgaccagac acccatcaac agtattattt tctcccatga agacggtacg cgactgggcg600tggagcatct ggtcgcattg ggtcaccagc aaatcgcgct gttagcgggc ccattaagtt660ctgtctcggc gcgtctgcgt ctggctggct ggcataaata tctcactcgc aatcaaattc720agccgatagc ggaacgggaa ggcgactgga gtgccatgtc cggttttcaa caaaccatgc780aaatgctgaa tgagggcatc gttcccactg cgatgctggt tgccaacgat cagatggcgc840tgggcgcaat gcgcgccatt accgagtccg ggctgcgcgt tggtgcggat atctcggtag900tgggatacga cgataccgaa gacagctcat gttatatccc gccgttaacc accatcaaac960aggattttcg cctgctgggg caaaccagcg tggaccgctt gctgcaactc tctcagggcc1020aggcggtgaa gggcaatcag ctgttgcccg tctcactggt gaaaagaaaa accaccctgg1080cgcccaatac gcaaaccgcc tctccccgcg cgttggccga ttcattaatg cagctggcac1140gacaggtttc ccgactggaa agcggacagt aaggtaccat aggatccagg cacagga 1197&lt;210&gt;390&lt;211&gt;61&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;Fc-EMP&lt;400&gt;390tatgaaaggt ggaggtggtg gtggaggtac ttactcttgc cacttcggcc cgctgacttg60g61&lt;210&gt;391&lt;211&gt;72&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;Fc-EMP&lt;400&gt;391cggtttgcaa acccaagtca gcgggccgaa gtggcaagag taagtacctc caccaccacc60tccacctttc at72&lt;210&gt;392&lt;211&gt;57&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;Fc-EMP&lt;400&gt;392gtttgcaaac cgcagggtgg cggcggcggc ggcggtggta cctattcctg tcatttt 57&lt;210&gt;393&lt;211&gt;60&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;Fc-EMP&lt;400&gt;393ccaggtcagc gggccaaaat gacaggaata ggtaccaccg ccgccgccgc cgccaccctg60&lt;210&gt;394&lt;211&gt;118&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;Fc-EMP&lt;220&gt;
&lt;221&gt;CDS&lt;222&gt;(2)..(118)&lt;223&gt;
&lt;400&gt;394t atg aaa ggt gga ggt ggt ggt gga ggt act tac tct tgc cac ttc ggc49Met Lys Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly1 5 10 15ccg ctg act tgg gtt tgc aaa ccg cag ggt ggc ggc ggc ggc ggc ggt 97Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly20 25 30
ggt acc tat tcc tgt cat ttt 118Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe35&lt;210&gt;395&lt;211&gt;39&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;Fc-EMP&lt;400&gt;395Met Lys Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly1 5 10 15Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly20 25 30Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe35&lt;210&gt;396&lt;211&gt;61&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;Fc-EMP&lt;400&gt;396gcagaagagc ctctccctgt ctccgggtaa aggtggaggt ggtggtggag gtacttactc60t61&lt;210&gt;397&lt;211&gt;40&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;Fc-EMP&lt;400&gt;397ctaattggat ccacgagatt aaccaccctg cggtttgcaa 40&lt;210&gt;398&lt;211&gt;18&lt;212&gt;PRT
&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;Fc-EMP&lt;400&gt;398Gly Glu Arg Trp Cys Phe Asp Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Gly Glu1 5 10 15Glu Ser&lt;210&gt;399&lt;211&gt;61&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;Fc-EMP&lt;400&gt;399agagtaagta cctccaccac cacctccacc tttacccgga gacagggaga ggctcttctg60c61&lt;210&gt;400&lt;211&gt;61&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EMP-Fc&lt;400&gt;400ggcccgctga cctgggtatg taagccacaa gggggtgggg gaggcggggg gtaatctcga60g61&lt;210&gt;401&lt;211&gt;50&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EMP-Fc&lt;400&gt;401gatcctcgag attacccccc gcctccccca cccccttgtg gcttacatac 50&lt;2l0&gt;402
&lt;211&gt;118&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EMP-Fc&lt;220&gt;
&lt;221&gt;CDS&lt;222&gt;(1)..(108)&lt;223&gt;
&lt;400&gt;402gtt tgc aaa ccg cag ggt ggc ggc ggc ggc ggc ggt ggt acc tat tcc 48Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser1 5 10 15tgt cat ttt ggc ccg ctg acc tgg gta tgt aag cca caa ggg ggt ggg 96Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly20 25 30gga ggc ggg ggg taatctcgag 118Gly Gly Gly Gly35&lt;210&gt;403&lt;211&gt;36&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EMP-Fc&lt;400&gt;403Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser1 5 10 15Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly20 25 30Gly Gly Gly Gly35&lt;210&gt;404&lt;211&gt;39&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EMP-Fc
&lt;400&gt;404ttatttcata tgaaaggtgg taactattcc tgtcatttt 39&lt;210&gt;405&lt;211&gt;43&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EMP-Fc&lt;400&gt;405tggacatgtg tgagttttgt cccccccgcc tcccccaccc cct 43&lt;210&gt;406&lt;211&gt;43&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EMP-Fc&lt;400&gt;406agggggtggg ggaggcgggg gggacaaaac tcacacatgt cca 43&lt;210&gt;407&lt;211&gt;20&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EMP-Fc&lt;400&gt;407gttattgctc agcggtggca20&lt;210&gt;408&lt;211&gt;60&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EMP-EMP-Fc&lt;400&gt;408ttttttatcg atttgattct agatttgagt tttaactttt agaaggagga ataaaatatg60&lt;210&gt;409&lt;211&gt;41&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EMP-EMP-Fc&lt;400&gt;409taaaagttaa aactcaaatc tagaatcaaa tcgataaaaa a41&lt;210&gt;410&lt;211&gt;51&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EMP-EMP-Fc&lt;400&gt;410ggaggtactt actcttgcca cttcggcccg ctgacttggg tttgcaaacc g 51&lt;210&gt;411&lt;211&gt;55&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EMP-EMP-Fc&lt;400&gt;411agtcagcggg ccgaagtggc aagagtaagt acctcccata ttttattcct ccttc 55&lt;210&gt;412&lt;211&gt;60&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EMP-EMP-Fc&lt;400&gt;412cagggtggcg gcggcggcgg cggtggtacc tattcctgtc attttggccc gctgacctgg60&lt;210&gt;413&lt;211&gt;60&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EMP-EMP-Fc&lt;400&gt;413aaaatgacag gaataggtac caccgccgcc gccgccgcca ccctgcggtt tgcaaaccca60
&lt;210&gt;414&lt;211&gt;57&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EMP-EMP-Fc&lt;400&gt;414gtatgtaagc cacaaggggg tgggggaggc gggggggaca aaactcacac atgtcca 57&lt;210&gt;415&lt;211&gt;60&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EMP-EMP-Fc&lt;400&gt;415agttttgtcc cccccgcctc ccccaccccc ttgtggctta catacccagg tcagcgggcc60&lt;210&gt;416&lt;211&gt;228&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EMP-EMP-Fc&lt;220&gt;
&lt;221&gt;CDS&lt;222&gt;(58)..(228)&lt;223&gt;
&lt;400&gt;416ttttttatcg atttgattct agatttgagt tttaactttt agaaggagga ataaaat 57atg gga ggt act tac tct tgc cac ttc ggc ccg ctg act tgg gtt tgc 105Met G1y G1y Thr Tyr Ser Cys His Phe G1y Pro Leu Thr Trp Val Cys1 5 10 15aaa ccg cag ggt ggc ggc ggc ggc ggc ggt ggt acc tat tcc tgt cat 153Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His20 25 30ttt ggc ccg ctg acc tgg gta tgt aag cca caa ggg ggt ggg gga ggc 201Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly35 40 45ggg ggg gac aaa act cac aca tgt cca 228Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro50 55
&lt;210&gt;417&lt;211&gt;57&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EMP-EMP-Fc&lt;400&gt;417Met Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys1 5 10 15Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His20 25 30Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly35 40 45Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro50 55&lt;210&gt;418&lt;211&gt;40&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;Fc-EMP-EMP&lt;400&gt;418ctaattggat cctcgagatt aacccccttg tggcttacat 40&lt;210&gt;419&lt;211&gt;16&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EPO-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1，3，9，14，15)..(16)&lt;223&gt;Xaa(位置1、3、9、14、15和16)可以是20種L-氨基酸中的任一種&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature
&lt;222&gt;(5)..(5)&lt;223&gt;Xaa可以是R、H、L或W&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(6)..(6)&lt;223&gt;Xaa可以是M、F或I&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(12)..(12)&lt;223&gt;Xaa可以是D、E、I、L或V&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(13)..(13)&lt;223&gt;Xaa可以是C、A、a-氨基-y-溴丁酸或Hoc&lt;400&gt;419Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa1 5 10 15&lt;210&gt;420&lt;211&gt;16&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EPO-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1，3，5，6，9，12，14，15)..(16)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸殘基&lt;400&gt;420Xaa Tyr Xaa Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Xaa Xaal 5 10 15&lt;210&gt;421&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EPO-模擬肽
&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(2)..(2)&lt;223&gt;Xaa可以是R、H、L或W&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(3)..(3)&lt;223&gt;Xaa可以是M、F或I&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(6)..(6)&lt;223&gt;Xaa獨立地選自20種遺傳編碼的L-氨基酸或立體異構(gòu)體D-氨基酸中的任一種&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(9)..(9)&lt;223&gt;Xaa可以是D、E、I、L或V。
&lt;400&gt;421Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys1 5 10&lt;210&gt;422&lt;211&gt;19&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EPO-模擬肽&lt;400&gt;422Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro1 5 10 15Gln Gly Gly&lt;210&gt;423&lt;211&gt;19&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EPO-模擬肽&lt;400&gt;423Val Gly Ash Tyr Met Ala His Met Gly Pro Ile Thr Trp Val Cys Arg1 5 10 15Pro Gly Gly&lt;210&gt;424&lt;211&gt;18&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EPO-模擬肽&lt;400&gt;424Gly Gly Pro His His Val Tyr Ala Cys Arg Met Gly Pro Leu Thr Trp1 5 10 15Ile Cys&lt;210&gt;425&lt;211&gt;18&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EPO-模擬肽&lt;400&gt;425Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys1 5 10 15Pro Gln&lt;210&gt;426&lt;211&gt;20&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EPO-模擬肽
&lt;400&gt;426Gly Gly Leu Tyr Ala Cys His Met Gly Pro Met Thr Trp Val Cys Gln1 5 10 15Pro Leu Arg Gly20&lt;210&gt;427&lt;211&gt;22&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EPO-模擬肽&lt;400&gt;427Thr Ile Ala Gln Tyr Ile Cys Tyr Met Gly Pro Glu Thr Trp Glu Cys1 5 10 15Arg Pro Ser Pro Lys Ala20&lt;210&gt;428&lt;211&gt;13&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EP0-模擬肽&lt;400&gt;428Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys1 5 10&lt;210&gt;429&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EPO-模擬肽&lt;400&gt;429Tyr Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys1 5 10
&lt;210&gt;430&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;UKR拮抗肽&lt;400&gt;430Ala Glu Pro Val Tyr Gln Tyr Glu Leu Asp Set Tyr Leu Arg Ser Tyr1 5 10 15Tyr&lt;210&gt;431&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;UKR拮抗肽&lt;400&gt;431Ala Glu Leu Asp Leu Ser Thr Phe Tyr Asp Ile Gln Tyr Leu Leu Arg1 5 10 15Thr&lt;210&gt;432&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;UKR拮抗肽&lt;400&gt;432Ala Glu Phe Phe Lys Leu Gly Pro Asn Gly Tyr Val Tyr Leu His Ser1 5 10 15Ala&lt;210&gt;433
&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;UKR拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(4，5)..(6)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;433Phe Lys Leu Xaa Xaa Xaa Gly Tyr Val Tyr Leu1 5 10&lt;210&gt;434&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;UKR拮抗肽&lt;400&gt;434Ala Glu Ser Thr Tyr His His Leu Ser Leu Gly Tyr Met Tyr Thr Leu1 5 10 15Asn&lt;210&gt;435&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;UKR拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(3，5)..(6)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;435Tyr His Xaa Leu Xaa Xaa Gly Tyr Met Tyr Thrl 5 10&lt;210&gt;436
&lt;211&gt;6&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;肥大細胞拮抗肽/蛋白酶抑制肽&lt;400&gt;436Arg Asn Arg Gln Lys Thr1 5&lt;210&gt;437&lt;211&gt;4&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;肥大細胞拮抗肽/蛋白酶抑制肽&lt;400&gt;437Arg Asn Arg Gln1&lt;210&gt;438&lt;211&gt;5&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;肥大細胞拮抗肽/蛋白酶抑制肽&lt;400&gt;438Arg Asn Arg Gln Lys1 5&lt;210&gt;439&lt;211&gt;5&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;肥大細胞拮抗肽/蛋白酶抑制肽&lt;400&gt;439Asn Arg Gln Lys Thr1 5&lt;210&gt;440
&lt;211&gt;4&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;肥大細胞拮抗肽/蛋白酶抑制肽&lt;400&gt;440Arg Gln Lys Thr1&lt;210&gt;441&lt;211&gt;7&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;整聯(lián)蛋白結(jié)合肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(2，5)..(7)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;441Arg Xaa Glu Thr Xaa Trp Xaa1 5&lt;210&gt;442&lt;211&gt;7&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;整聯(lián)蛋白結(jié)合肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(2，5)..(7)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;442Arg Xaa Glu Thr Xaa Trp Xaa1 5&lt;210&gt;443&lt;211&gt;5&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;整聯(lián)蛋白結(jié)合肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(5)..(6)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;443Arg Gly Asp Gly Xaa1 5&lt;210&gt;444&lt;211&gt;7&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;整聯(lián)蛋白結(jié)合肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(6)..(6)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;444Cys Arg Gly Asp Gly Xaa Cys1 5&lt;210&gt;445&lt;211&gt;15&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;整聯(lián)蛋白結(jié)合肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(2，3，4，8，9，10，11，12，13)..(14)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;445Cys Xaa Xaa Xaa Arg Leu Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys1 5 10 15&lt;210&gt;446&lt;211&gt;9&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;整聯(lián)蛋白結(jié)合肽&lt;400&gt;446Cys Ala Arg Arg Leu Asp Ala Pro Cys1 5&lt;210&gt;447&lt;211&gt;9&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;整聯(lián)蛋白結(jié)合肽&lt;400&gt;447Cys Pro Ser Arg Leu Asp Ser Pro Cys1 5&lt;210&gt;448&lt;211&gt;9&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;整聯(lián)蛋白結(jié)合肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1，2，3，7，8)..(9)&lt;223&gt;Xaa能夠形成一個環(huán)化鍵&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(2)..(5)&lt;223&gt;于1、5的特征是能夠形成一個環(huán)化鍵并與1-5個氨基酸的接頭連接的氨基酸&lt;400&gt;448Xaa Xaa Xaa Arg Gly Asp Xaa Xaa Xaa1 5&lt;210&gt;449&lt;211&gt;9&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;整聯(lián)蛋白結(jié)合肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(2)..(8)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;449Cys Xaa Cys Arg Gly Asp Cys Xaa Cys1 5&lt;210&gt;450&lt;211&gt;9&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;整聯(lián)蛋白結(jié)合肽&lt;400&gt;450Cys Asp Cys Arg Gly Asp Cys Phe Cys1 5&lt;210&gt;451&lt;211&gt;9&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;整聯(lián)蛋白結(jié)合肽&lt;400&gt;451Cys Asp Cys Arg Gly Asp Cys Leu Cys1 5&lt;210&gt;452&lt;211&gt;9&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;整聯(lián)蛋白結(jié)合肽&lt;400&gt;452Cys Leu Cys Arg Gly Asp Cys Ile Cys1 5&lt;210&gt;453
&lt;211&gt;8&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;整聯(lián)蛋白結(jié)合肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1，2，5，6，7)..(8)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;453Xaa Xaa Asp Asp Xaa Xaa Xaa Xaa1 5&lt;210&gt;454&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;整聯(lián)蛋白結(jié)合肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1，2，3，6，7，8，9)..(10)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;454Xaa Xaa Xaa Asp Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa1 5 10&lt;210&gt;455&lt;211&gt;8&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;整聯(lián)蛋白結(jié)合肽&lt;400&gt;455Cys Trp Asp Asp Gly Trp Leu Cys1 5&lt;210&gt;456&lt;211&gt;9&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;整聯(lián)蛋白結(jié)合肽&lt;400&gt;456Cys Trp Asp Asp Leu Trp Trp Leu Cys1 5&lt;210&gt;457&lt;211&gt;8&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;整聯(lián)蛋白結(jié)合肽&lt;400&gt;457Cys Trp Asp Asp Gly Leu Met Cys1 5&lt;210&gt;458&lt;211&gt;8&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;整聯(lián)蛋白結(jié)合肽&lt;400&gt;458Cys Trp Asp Asp Gly Trp Met Cys1 5&lt;210&gt;459&lt;211&gt;9&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;整聯(lián)蛋白結(jié)合肽&lt;400&gt;459Cys Ser Trp Asp Asp Gly Trp Leu Cys1 5&lt;210&gt;460&lt;211&gt;9&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;整聯(lián)蛋白結(jié)合肽&lt;400&gt;460Cys Pro Asp Asp Leu Trp Trp Leu Cys1 5&lt;210&gt;461&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EPO-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(2)..(8)&lt;223&gt;Xaa可以是20種L-氨基酸中的任一種&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(3)..(3)&lt;223&gt;Xaa可以是C、A、a-氨基-y-溴丁酸或Hoc&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(4)..(4)&lt;223&gt;Xaa可以是R、H、L或W&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(5)..(5)&lt;223&gt;Xaa可以是M、F或I；Xaa&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(11)..(11)&lt;223&gt;Xaa可以是D、E、I、L或V&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(12)..(12)&lt;223&gt;Xaa可以是C、A、a-氨基-y-溴丁酸或Hoc；前提是Xaa(位置3或12)是C或Hoc。
&lt;400&gt;461Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Xaa1 5 10&lt;210&gt;462&lt;211&gt;16&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;選擇蛋白拮抗肽&lt;400&gt;462Cys Gln Asn Arg Tyr Thr Asp Leu Val Ala Ile Gln Asn Lys Asn Glu1 5 10 15&lt;210&gt;463&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;選擇蛋白拮抗肽&lt;400&gt;463Ala Glu Asn Trp Ala Asp Asn Glu Pro Asn Asn Lys Arg Asn Asn Glu1 5 10 15Asp&lt;210&gt;464&lt;211&gt;19&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;選擇蛋白拮抗肽&lt;400&gt;464Arg Lys Asn Asn Lys Thr Trp Thr Trp Val Gly Thr Lys Lys Ala Leu1 5 10 15Thr Asn Glu
&lt;210&gt;465&lt;211&gt;13&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;選擇蛋白拮抗肽&lt;400&gt;465Lys Lys Ala Leu Thr Asn Glu Ala Glu Asn Trp Ala Asp1 5 10&lt;210&gt;466&lt;211&gt;16&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;選擇蛋白拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(3)..(15)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;466Cys Gln Xaa Arg Tyr Thr Asp Leu Val Ala Ile Gln Asn Lys Xaa Glu1 5 10 15&lt;210&gt;467&lt;211&gt;19&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;選擇蛋白拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(3，5，6，13)..(15)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;467Arg Lys Xaa Asn Xaa Xaa Trp Thr Trp Val Gly Thr Xaa Lys Xaa Leu1 5 10 15Thr Glu Glu
&lt;210&gt;468&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;選擇蛋白拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(13)..(15)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;468Ala Glu Asn Trp Ala Asp Gly Glu Pro Asn Asn Lys Xaa Asn Xaa Glu1 5 10 15Asp&lt;210&gt;469&lt;211&gt;16&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;選擇蛋白拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(2，3，4，7)..(15)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;469Cys Xaa Xaa Xaa Tyr Thr Xaa Leu Val Ala Ile Gln Asn Lys Xaa Glu1 5 10 15&lt;210&gt;470&lt;211&gt;19&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;選擇蛋白拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(3，4，5，6，8，13，15)..(18)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸
&lt;400&gt;470Arg Lys Xaa Xaa Xaa Xaa Trp Xaa Trp Val Gly Thr Xaa Lys Xaa Leu1 5 10 15Thr Xaa Glu&lt;210&gt;471&lt;211&gt;16&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;選擇蛋白拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(2，5，6，7，12，13)..(14)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;471Ala Xaa Asn Trp Xaa Xaa Xaa Glu Pro Asn Asn Xaa Xaa Xaa Glu Asp1 5 10 15&lt;210&gt;472&lt;211&gt;13&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;選擇蛋白拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1，3，6，9，12)..(13)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;472Xaa Lys Xaa Lys Thr Xaa Glu Ala Xaa Asn Trp Xaa Xaa1 5 10&lt;210&gt;473&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;促生長激素抑制素或CORTISTATIN模擬肽
&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;Xaa是Asp-Arg-Met-Pro-Cys，Arg-Met-Pro-Cys，Met-Pro-Cys，Pro-Cys或Cys&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(2)..(2)&lt;223&gt;Xaa是Arg或Lys&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;Xaa是Ser或Thr&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(12)..(12)&lt;223&gt;Xaa是Cys-Lys或Cys&lt;400&gt;473Xaa Xaa Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Xaa Ser Xaa1 5 10&lt;210&gt;474&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;促生長激素抑制素或CORTISTATIN模擬肽&lt;400&gt;474Asp Arg Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys1 5 10 15Lys&lt;210&gt;475&lt;211&gt;15&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;促生長激素抑制素或CORTISTATIN模擬肽&lt;400&gt;475Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys Lys1 5 10 15&lt;210&gt;476&lt;211&gt;13&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;促生長激素抑制素或CORTISTATIN模擬肽&lt;400&gt;476Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys Lys1 5 10&lt;210&gt;477&lt;211&gt;16&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;促生長激素抑制素或CORTISTATIN模擬肽&lt;400&gt;477Asp Arg Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys1 5 10 15&lt;210&gt;478&lt;211&gt;14&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;促生長激素抑制素或CORTISTATIN模擬肽&lt;400&gt;478Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys1 5 10&lt;210&gt;479&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;促生長激素抑制素或CORTISTATIN模擬肽&lt;400&gt;479Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys1 5 10&lt;210&gt;480&lt;211&gt;16&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;促生長激素抑制素或CORTISTATIN模擬肽&lt;400&gt;480Asp Arg Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys1 5 10 15&lt;210&gt;481&lt;211&gt;15&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;促生長激素抑制素或CORTISTATIN模擬肽&lt;400&gt;481Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys Lys1 5 10 15&lt;210&gt;482&lt;211&gt;13&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;促生長激素抑制素或CORTISTATIN模擬肽&lt;400&gt;482Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys Lys1 5 10&lt;210&gt;483&lt;211&gt;16&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;促生長激素抑制素或CORTISTATIN模擬肽&lt;400&gt;483Asp Arg Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys1 5 10 15&lt;210&gt;484&lt;211&gt;14&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;促生長激素抑制素或CORTISTATIN模擬肽&lt;400&gt;484Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys1 5 10&lt;210&gt;485&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;促生長激素抑制素或CORTISTATIN模擬肽&lt;400&gt;485Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys1 5 10&lt;210&gt;486&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;促生長激素抑制素或CORTISTATIN模擬肽&lt;400&gt;486Asp Arg Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys1 5 10 15Lys&lt;210&gt;487
&lt;211&gt;15&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;促生長激素抑制素或CORTISTATIN模擬肽&lt;400&gt;487Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys1 5 10 15&lt;210&gt;488&lt;211&gt;13&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;促生長激素抑制素或CORTISTATIN模擬肽&lt;400&gt;488Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys1 5 10&lt;210&gt;489&lt;211&gt;16&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;促生長激素抑制素或CORTISTATIN模擬肽&lt;400&gt;489Asp Arg Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys1 5 10 15&lt;210&gt;490&lt;211&gt;14&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;促生長激素抑制素或CORTISTATIN模擬肽&lt;400&gt;490Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys1 5 10&lt;210&gt;491
&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;促生長激素抑制素或CORTISTATIN模擬肽&lt;400&gt;491Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys1 5 10&lt;210&gt;492&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;促生長激素抑制素或CORTISTATIN模擬肽&lt;400&gt;492Asp Arg Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys1 5 10 15Lys&lt;210&gt;493&lt;211&gt;15&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;促生長激素抑制素或CORTISTATIN模擬肽&lt;400&gt;493Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys1 5 10 15&lt;210&gt;494&lt;211&gt;13&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;促生長激素抑制素或CORTISTATIN模擬肽&lt;400&gt;494Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys
1 5 10&lt;210&gt;495&lt;211&gt;16&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;促生長激素抑制素或CORTISTATIN模擬肽&lt;400&gt;495Asp Arg Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys1 5 10 15&lt;210&gt;496&lt;211&gt;14&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;促生長激素抑制素或CORTISTATIN模擬肽&lt;400&gt;496Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys1 5 10&lt;210&gt;497&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;促生長激素抑制素或CORTISTATIN模擬肽&lt;400&gt;497Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys1 5 10&lt;210&gt;498&lt;211&gt;25&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;CAP37模擬物/LPS結(jié)合肽&lt;400&gt;498Asn Gln Gly Arg His Phe Cys Gly Gly Ala Leu Ile His Ala Arg Phe
1 5 10 15Val Met Thr Ala Ala Ser Cys Phe Gln20 25&lt;210&gt;499&lt;211&gt;20&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;CAP37模擬物/LPS結(jié)合肽&lt;400&gt;499Arg His Phe Cys Gly Gly Ala Leu Ile His Ala Arg Phe Val Met Thr1 5 10 15Ala Ala Ser Cys20&lt;210&gt;500&lt;211&gt;27&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;CAP37模擬物/LPS結(jié)合肽&lt;400&gt;500Gly Thr Arg Cys Gln Val Ala Gly Trp Gly Ser Gln Arg Ser Gly Gly1 5 10 15Arg Leu Ser Arg Phe ProArg Phe Val Asn Val20 25&lt;210&gt;501&lt;211&gt;18&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VEGF-拮抗劑&lt;400&gt;501Gly Glu Arg Trp Cys Phe Asp Gly Pro Arg Ala Trp Val Cys Gly Trp1 5 10 15
Glu Ile&lt;210&gt;502&lt;211&gt;18&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VEGF-拮抗劑&lt;400&gt;502Glu Glu Leu Trp Cys Phe Asp Gly Pro Arg Ala Trp Val Cys Gly Tyr1 5 10 15Val Lys&lt;210&gt;503&lt;211&gt;33&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;503Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser Pro Leu Phe Lys1 5 10 15Thr Leu Leu Ser Ala Val Gly Ser Ala Leu Ser Ser Ser Gly Gly Gln20 25 30Gln&lt;210&gt;504&lt;211&gt;33&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(7，18，)..(19)
&lt;223&gt;位置7、18和19，D氨基酸殘基&lt;400&gt;504Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser Pro Leu Phe Lys1 5 10 15Thr Leu Leu Ser Ala Val Gly Ser Ala Leu Ser Ser Ser Gly Gly Gln20 25 30Glu&lt;210&gt;505&lt;211&gt;22&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(18)..(19)&lt;223&gt;位置18和19，D氨基酸殘基&lt;400&gt;505Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser Pro Leu Phe Lys1 5 10 15Thr Leu Leu Ser Ala Val20&lt;210&gt;506&lt;211&gt;22&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(7，18)..(19)&lt;223&gt;位置7、18和19，D氨基酸殘基&lt;400&gt;506Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser Pro Leu Phe Lys1 5 10 15
Thr Leu Leu Ser Ala Val20&lt;210&gt;507&lt;211&gt;23&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(8，19)..(20)&lt;223&gt;位置8、19和20，D氨基酸殘基&lt;400&gt;507Lys Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser Pro Leu Phe1 5 10 15Lys Thr Leu Leu Ser Ala Val20&lt;210&gt;508&lt;211&gt;24&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(9，20)..(21)&lt;223&gt;位置9、20和21，D氨基酸殘基&lt;400&gt;508Lys Lys Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser Pro Leu1 5 10 15Phe Lys Thr Leu Leu Ser Ala Val20&lt;210&gt;509&lt;211&gt;24&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(9，20)..(21)&lt;223&gt;位置9、20和21，D氨基酸殘基&lt;400&gt;509Lys Lys Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser Pro Leu1 5 10 15Phe Lys Thr Leu Leu Ser Ala Val20&lt;210&gt;510&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(7)..(7)&lt;223&gt;位置7，D氨基酸殘基&lt;400&gt;510Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser1 5 10&lt;210&gt;511&lt;211&gt;26&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;511Gly Ile Gly Ala Val Leu Lys Val Leu Thr Thr Gly Leu Pro Ala Leu1 5 10 15Ile Ser Trp Ile Lys Arg Lys Arg Gln Gln20 25
&lt;210&gt;512&lt;211&gt;26&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(5，8，17)..(23)&lt;223&gt;位置5、8、17和23，D氨基酸殘基&lt;400&gt;512Gly Ile Gly Ala Val Leu Lys Val Leu Thr Thr Gly Leu Pro Ala Leu1 5 10 15Ile Ser Trp Ile Lys Arg Lys Arg Gln Gln20 25&lt;210&gt;513&lt;211&gt;26&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(5，18，17)..(23)&lt;223&gt;位置5、18、17和23，D氨基酸殘基&lt;400&gt;513Gly Ile Gly Ala Val Leu Lys Val Leu Thr Thr Gly Leu Pro Ala Leu1 5 10 15Ile Ser Trp Ile Lys Arg Lys Arg Gln Gln20 25&lt;210&gt;514&lt;211&gt;22&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature
&lt;222&gt;(5，8，17)..(21)&lt;223&gt;位置5、8、17和21，D氨基酸殘基&lt;400&gt;514Gly Ile Gly Ala Val Leu Lys Val Leu Thr Thr Sly Leu Pro Ala Leu1 5 10 15Ile Ser Trp Ile Lys Arg20&lt;210&gt;515&lt;211&gt;19&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(2，5，14)..(18)&lt;223&gt;位置2、5、14和18，D氨基酸殘基&lt;400&gt;515Ala Val Leu Lys Val Leu Thr Thr Gly Leu Pro Ala Leu Ile Ser Trp1 5 10 15Ile Lys Arg&lt;210&gt;516&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(3，4，8)..(10)&lt;223&gt;位置3、4、8和10，D氨基酸殘基&lt;400&gt;516Lys Leu Leu Leu Leu Leu Lys Leu Leu Leu Leu Lys1 5 10&lt;210&gt;517
&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(3，4，8)..(10)&lt;223&gt;位置3、4、8和10，D氨基酸殘基&lt;400&gt;517Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Lys1 5 10&lt;210&gt;518&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(3，4，8)..(10)&lt;223&gt;位置3、4、8和10，D氨基酸殘基&lt;400&gt;518Lys Leu Leu Leu Lys Leu Lys Leu Lys Leu Leu Lys1 5 10&lt;210&gt;519&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;519Lys Lys Leu Leu Lys Leu Lys Leu Lys Leu Lys Lys1 5 10&lt;210&gt;520&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;520Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Lys1 5 10&lt;210&gt;521&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;521Lys Leu Leu Leu Lys Leu Lys Leu Lys Leu Leu Lys1 5 10&lt;210&gt;522&lt;211&gt;6&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;522Lys Leu Leu Leu Leu Lys1 5&lt;210&gt;523&lt;211&gt;8&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;523Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Lys1 5&lt;210&gt;524&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;524Lys Leu Leu Leu Lys Leu Lys Leu Lys Leu Leu Lys1 5 10&lt;210&gt;525&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;525Lys Leu Leu Leu Lys Leu Lys Leu Lys Leu Leu Lys1 5 10&lt;210&gt;526&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;526Lys Leu Leu Leu Lys Leu Lys Leu Lys Leu Leu Lys1 5 10&lt;210&gt;527&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;527Lys Ala Ala Ala Lys Ala Ala Ala Lys Ala Ala Lys1 5 10&lt;210&gt;528&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;528Lys Val Val Val Lys Val Val Val Lys Val Val Lys1 5 10&lt;210&gt;529&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;529Lys Val Val Val Lys Val Lys Val Lys Val Val Lys1 5 10&lt;210&gt;530&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;530Lys Val Val Val Lys Val Lys Val Lys Val Lys1 5 10&lt;210&gt;531&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;531Lys Val Val Val Lys Val Lys Val Lys Val Val Lys1 5 10&lt;210&gt;532&lt;211&gt;6&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;532Lys Leu Ile Leu Lys Leu1 5&lt;210&gt;533&lt;211&gt;6&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;533Lys Val Leu His Leu Leu1 5&lt;210&gt;534&lt;211&gt;6&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;534Leu Lys Leu Arg Leu Leu1 5&lt;210&gt;535&lt;211&gt;6&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;535Lys Pro Leu His Leu Leu1 5&lt;210&gt;536&lt;211&gt;8&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;536Lys Leu Ile Leu Lys Leu Val Arg1 5&lt;210&gt;537&lt;211&gt;8&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;537Lys Val Phe His Leu Leu His Leu1 5&lt;210&gt;538&lt;211&gt;8&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;538His Lys Phe Arg Ile Leu Lys Leu1 5&lt;210&gt;539&lt;211&gt;8&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;539Lys Pro Phe His Ile Leu His Leu1 5&lt;210&gt;540&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;540Lys Ile Ile Ile Lys Ile Lys Ile Lys Ile Ile Lys1 5 10&lt;210&gt;541&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;541Lys Ile Ile Ile Lys Ile Lys Ile Lys Ile Ile Lys1 5 10&lt;210&gt;542&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;542Lys Ile Ile Ile Lys Ile Lys Ile Lys Ile Ile Lys1 5 10&lt;210&gt;543&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;543Lys Ile Pro Ile Lys Ile Lys Ile Lys Ile Pro Lys1 5 10&lt;210&gt;544&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;544Lys Ile Pro Ile Lys Ile Lys Ile Lys Ile Val Lys1 5 10&lt;210&gt;545&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;545Arg Ile Ile Ile Arg Ile Arg Ile Arg Ile Ile Arg1 5 10&lt;210&gt;546&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;546Arg Ile Ile Ile Arg Ile Arg Ile Arg Ile Ile Arg1 5 10&lt;210&gt;547&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;547Arg Ile Ile Ile Arg Ile Arg Ile Arg Ile Ile Arg1 5 10&lt;210&gt;548&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;548Arg Ile Val Ile Arg Ile Arg Ile Arg Leu Ile Arg1 5 10&lt;210&gt;549&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;549Arg Ile Ile Val Arg Ile Arg Leu Arg Ile Ile Arg1 5 10&lt;210&gt;550&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;550Arg Ile Gly Ile Arg Leu Arg Val Arg Ile Ile Arg1 5 10&lt;210&gt;551&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;551Lys Ile Val Ile Arg Ile Arg Ile Arg Leu Ile Arg1 5 10&lt;210&gt;552&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;552Arg Ile Ala Val Lys Trp Arg Leu Arg Phe Ile Lys1 5 10&lt;210&gt;553&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;553Lys Ile Gly Trp Lys Leu Arg Val Arg Ile Ile Arg1 5 10&lt;210&gt;554&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;554Lys Lys Ile Gly Trp Leu Ile Ile Arg Val Arg Arg1 5 10&lt;210&gt;555&lt;211&gt;14&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;555Arg Ile Val Ile Arg Ile Arg Ile Arg Leu Ile Arg Ile Arg1 5 10&lt;210&gt;556&lt;211&gt;14&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工的
&lt;400&gt;556Arg Ile Ile Val Arg Ile Arg Leu Arg Ile Ile Arg Val Arg1 5 10&lt;210&gt;557&lt;211&gt;14&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;557Arg Ile Gly Ile Arg Leu Arg Val Arg Ile Ile Arg Arg Val1 5 10&lt;210&gt;558&lt;211&gt;16&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;558Lys Ile Val Ile Arg Ile Arg Ala Arg Leu Ile Arg Ile Arg Ile Arg1 5 10 15&lt;210&gt;559&lt;211&gt;16&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;559Arg Ile Ile Val Lys Ile Arg Leu Arg Ile Ile Lys Lys Ile Arg Leu1 5 10 15&lt;210&gt;560&lt;211&gt;16&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽
&lt;400&gt;560Lys Ile Gly Ile Lys Ala Arg Val Arg Ile Ile Arg Val Lys Ile Ile1 5 10 15&lt;210&gt;561&lt;211&gt;16&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;561Arg Ile Ile Val His Ile Arg Leu Arg Ile Ile His His Ile Arg Leu1 5 10 15&lt;210&gt;562&lt;211&gt;16&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;562His Ile Gly Ile Lys Ala His Val Arg Ile Ile Arg Val His Ile Ile1 5 10 15&lt;210&gt;563&lt;211&gt;16&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;563Arg Ile Tyr Val Lys Ile His Leu Arg Tyr Ile Lys Lys Ile Arg Leu1 5 10 15&lt;210&gt;564&lt;211&gt;16&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽
&lt;400&gt;564Lys Ile Gly His Lys Ala Arg Val His Ile Ile Arg Tyr Lys Ile Ile1 5 10 15&lt;210&gt;565&lt;211&gt;16&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;565Arg Ile Tyr Val Lys Pro His Pro Arg Tyr Ile Lys Lys Ile Arg Leu1 5 10 15&lt;210&gt;566&lt;211&gt;16&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;566Lys Pro Gly His Lys Ala Arg Pro His Ile Ile Arg Tyr Lys Ile Ile1 5 10 15&lt;210&gt;567&lt;211&gt;19&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;567Lys Ile Val Ile Arg Ile Arg Ile Arg Leu Ile Arg Ile Arg Ile Arg1 5 10 15Lys Ile Val&lt;210&gt;568&lt;211&gt;19&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;568Arg Ile Ile Val Lys Ile Arg Leu Arg Ile Ile Lys Lys Ile Arg Leu1 5 10 15Ile Lys Lys&lt;210&gt;569&lt;211&gt;19&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;569Lys Ile Gly Trp Lys Leu Arg Val Arg Ile Ile Arg Val Lys Ile Gly1 5 10 15Arg Leu Arg&lt;210&gt;570&lt;211&gt;25&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;570Lys Ile Val Ile Arg Ile Arg Ile Arg Leu Ile Arg Ile Arg Ile Arg1 5 10 15Lys Ile Val Lys Val Lys Arg Ile Arg20 25&lt;210&gt;571&lt;211&gt;26&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;571Arg Phe Ala Val Lys Ile Arg Leu Arg Ile Ile Lys Lys Ile Arg Leu1 5 10 15Ile Lys Lys Ile Arg Lys Arg Val Ile Lys20 25&lt;210&gt;572&lt;211&gt;30&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;572Lys Ala Gly Trp Lys Leu Arg Val Arg Ile Ile Arg Val Lys Ile Gly1 5 10 15Arg Leu Arg Lys Ile Gly Trp Lys Lys Arg Val Arg Ile Lys20 25 30&lt;210&gt;573&lt;211&gt;16&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;573Arg Ile Tyr Val Lys Pro His Pro Arg Tyr Ile Lys Lys Ile Arg Leu1 5 10 15&lt;210&gt;574&lt;211&gt;16&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;574Lys Pro Gly His Lys Ala Arg Pro His Ile Ile Arg Tyr Lys Ile Ile1 5 10 15
&lt;210&gt;575&lt;211&gt;19&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;575Lys Ile Val Ile Arg Ile Arg Ile Arg Leu Ile Arg Ile Arg Ile Arg1 5 10 15Lys Ile Val&lt;210&gt;576&lt;211&gt;19&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;576Arg Ile Ile Val Lys Ile Arg Leu Arg Ile Ile Lys Lys Ile Arg Leu1 5 10 15Ile Lys Lys&lt;210&gt;577&lt;211&gt;16&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;577Arg Ile Tyr Val Ser Lys Ile Ser Ile Tyr Ile Lys Lys Ile Arg Leu1 5 10 15&lt;210&gt;578&lt;211&gt;19&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;578Lys Ile Val Ile Phe Thr Arg Ile Arg Leu Thr Ser Ile Arg Ile Argl 5 10 15Ser Ile Val&lt;210&gt;579&lt;211&gt;16&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;579Lys Pro Ile His Lys Ala Arg Pro Thr Ile Ile Arg Tyr Lys Met Ile1 5 10 15&lt;210&gt;580&lt;211&gt;26&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;位置1，二硫鍵連接于位置26&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(26)..(26)&lt;223&gt;位置26，二硫鍵連接于位置1&lt;400&gt;580Xaa Cys Lys Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser Pro1 5 10 15Leu Phe Lys Thr Leu Leu Ser Ala Val Cys20 25
&lt;210&gt;581&lt;211&gt;26&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;581Cys Lys Lys Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser Pro1 5 10 15Leu Phe Lys Thr Leu Leu Ser Ala Val Cys20 25&lt;210&gt;582&lt;211&gt;27&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;582Cys Lys Lys Lys Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser1 5 10 15Pro Leu Phe Lys Thr Leu Leu Ser Ala Val Cys20 25&lt;210&gt;583&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;位置1，二硫鍵連接于位置17&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(17)..(17)
&lt;223&gt;位置17，二硫鍵連接于位置1&lt;400&gt;583Xaa Cys Arg Ile Val Ile Arg Ile Arg Ile Arg Leu Ile Arg Ile Arg1 5 10 15Cys&lt;210&gt;584&lt;211&gt;19&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;位置1，二硫鍵連接于位置19&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(19)..(19)&lt;223&gt;位置19，二硫鍵連接于位置1&lt;400&gt;584Xaa Cys Lys Pro Gly His Lys Ala Arg Pro His Ile Ile Arg Tyr Lys1 5 10 15Ile Ile Cys&lt;210&gt;585&lt;211&gt;29&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;位置1，二硫鍵連接于位置29
&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(29)..(29)&lt;223&gt;位置29，二硫鍵連接于位置1&lt;400&gt;585Xaa Cys Arg Phe Ala Val Lys Ile Arg Leu Arg Ile Ile Lys Lys Ile1 5 10 15Arg Leu Ile Lys Lys Ile Arg Lys Arg Val Ile Lys Cys20 25&lt;210&gt;586&lt;211&gt;13&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;586Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Lys Cys1 5 10&lt;210&gt;587&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;587Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Lys1 5 10&lt;210&gt;588&lt;211&gt;13&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;588Lys Leu Leu Leu Lys Leu Lys Leu Lys Leu Leu Lys Cys1 5 10
&lt;210&gt;589&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;抗病原體肽&lt;400&gt;589Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Lys1 5 10&lt;210&gt;590&lt;211&gt;28&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;590His Ser Asp Ala Val Phe Tyr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu Arg Lys Gln1 5 10 15Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Asn20 25&lt;210&gt;591&lt;211&gt;28&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;591His Ser Asp Ala Val Phe Tyr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu Arg Lys Gln15 10 15Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Asn20 25&lt;210&gt;592&lt;211&gt;3&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;位置1，Xaa是L-Lys、D-Lys或鳥氨酰殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(2)..(2)&lt;223&gt;位置2，Xaa是L-Tyr、D-Tyr、Phe、Trp或?qū)Π被奖滨埢?amp;lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(3)..(3)&lt;223&gt;位置3是疏水脂族氨基酸殘基，位置3，任選地連接于Leu、正亮氨酸、D-Ala、Asn-Ser、Asn-Ser-Ile-、Asn-Ser-Tyr、Ser-Ile-Leu、Asn-Ser-Tyr-Leu或Asn-Ser-Tyr-Leu-Asn&lt;400&gt;592Xaa Xaa Xaa1&lt;210&gt;593&lt;211&gt;5&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(3)&lt;223&gt;位置1，Xaa或者不存在，或者是疏水脂族氨基酸殘基(X5)，X5-Asn、Tyr-X5、Lys-X5、Lys-X5-Asn、Lys-Tyr-X5、Lys-Tyr-X5-Asn、Lys-Lys-Tyr-X5、Lys-Lys-Tyr-X5-Asn、Val-Lys-Lys-Tyr-X5、Val-Ala-Lys-Lys-Tyr-X5-Asn或Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-X5-Asn&lt;400&gt;593Xaa Ser Xaa Leu Asn1 5&lt;210&gt;594&lt;211&gt;7&lt;212&gt;PRT
&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1，5，6)..(7)&lt;223&gt;位置1和6，Xaa是如WO97/40070中定義的交聯(lián)氨基酸殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(5)..(5)&lt;223&gt;位置5，Xaa是疏水脂族氨基酸殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(7)..(7)&lt;223&gt;位置7，是共價鍵或Asn、Ser、Ile、Tyr、Leu、Asn-Ser、Asn-Ser-Ile、Asn-Ser-Tyr、Asn-Ser-Ile-Leu、Asn-Ser-Tyr-Leu、Asn-Ser-Ile-Leu-Asn或Asn-Ser-Tyr-Leu-Asn。
&lt;400&gt;594Xaa Lys Lys Tyr Xaa Xaa Xaa1 5&lt;210&gt;595&lt;211&gt;4&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;595Lys Lys Tyr Leu1&lt;210&gt;596&lt;211&gt;5&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;596
Asn Ser Ile Leu Asn1 5&lt;210&gt;597&lt;211&gt;4&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;597Lys Lys Tyr Leu1&lt;210&gt;598&lt;211&gt;4&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;598Lys Lys Tyr Ala1&lt;210&gt;599&lt;211&gt;6&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;599Ala Val Lys Lys Tyr Leu1 5&lt;210&gt;600&lt;211&gt;4&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;600
Ser Ile Leu Asn1&lt;210&gt;601&lt;211&gt;4&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;601Lys Lys Tyr Val1&lt;210&gt;602&lt;211&gt;4&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(3)..(3)&lt;223&gt;位置3，Xaa是月桂酸殘基&lt;400&gt;602Ser Ile Xaa Asn1&lt;210&gt;603&lt;211&gt;5&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(5)..(5)&lt;223&gt;位置5，Xaa是正亮氨酰殘基&lt;400&gt;603Lys Lys Tyr Leu Xaa1 5
&lt;210&gt;604&lt;211&gt;5&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;604Asn Ser Tyr Leu Asn1 5&lt;210&gt;605&lt;211&gt;5&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;605Asn Ser Ile Tyr Asn1 5&lt;210&gt;606&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;606Lys Lys Tyr Leu Pro Pro Asn Ser Ile Leu Asn1 5 10&lt;210&gt;607&lt;211&gt;5&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;位置1，Xaa是月桂酸殘基&lt;400&gt;607
Xaa Lys Lys Tyr Leu1 5&lt;210&gt;608&lt;211&gt;5&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;位置1，Xaa是己酸殘基&lt;400&gt;608Xaa Lys Lys Tyr Leu1 5&lt;210&gt;609&lt;211&gt;4&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(4)..(4)&lt;223&gt;位置4，Xaa是正亮氨酰殘基&lt;400&gt;609Lys Lys Tyr Xaa1&lt;210&gt;610&lt;211&gt;5&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;610Val Lys Lys Tyr Leu1 5
&lt;210&gt;611&lt;211&gt;6&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;611Leu Asn Ser Ile Leu Asn1 5&lt;210&gt;612&lt;211&gt;7&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;612Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Asn1 5&lt;210&gt;613&lt;211&gt;5&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;613Lys Lys Tyr Leu Asn1 5&lt;210&gt;614&lt;211&gt;6&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;614Lys Lys Tyr Leu Asn Ser1 5
&lt;210&gt;615&lt;211&gt;7&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;615Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile1 5&lt;210&gt;616&lt;211&gt;8&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;616Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile Leu1 5&lt;210&gt;617&lt;211&gt;4&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;617Lys Lys Tyr Leu1&lt;210&gt;618&lt;211&gt;5&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;618Lys Lys Tyr Asp Ala1 5
&lt;210&gt;619&lt;211&gt;6&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;619Ala Val Lys Lys Tyr Leu1 5&lt;210&gt;620&lt;211&gt;5&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;620Asn Ser Ile Leu Asn1 5&lt;210&gt;621&lt;211&gt;4&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;621Lys Lys Tyr Val1&lt;210&gt;622&lt;211&gt;4&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(3)&lt;223&gt;位置3，Xaa是月桂酸殘基
&lt;400&gt;622Xaa Ile Xaa Asn1&lt;210&gt;623&lt;211&gt;5&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;623Asn Ser Tyr Leu Asn1 5&lt;210&gt;624&lt;211&gt;5&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;624Asn Ser Ile Tyr Asn1 5&lt;210&gt;625&lt;211&gt;5&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(5)..(5)&lt;223&gt;位置5，Xaa是正亮氨酰殘基&lt;400&gt;625Lys Lys Tyr Leu Xaa1 5&lt;210&gt;626&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT
&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;626Lys Lys Tyr Leu Pro Pro Asn Ser Ile Leu Asn1 5 10&lt;210&gt;627&lt;211&gt;4&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;627Lys Lys Tyr Leu1&lt;210&gt;628&lt;211&gt;5&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;628Lys Lys Tyr Asp Ala1 5&lt;210&gt;629&lt;211&gt;6&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;629Ala Val Lys Lys Tyr Leu1 5&lt;210&gt;630&lt;211&gt;5&lt;212&gt;PRT
&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;630Asn Ser Ile Leu Asn1 5&lt;210&gt;631&lt;211&gt;4&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;631Lys Lys Tyr Val1&lt;210&gt;632&lt;211&gt;4&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(3)&lt;223&gt;位置3，Xaa是月桂酸殘基&lt;400&gt;632Xaa Ile Xaa Asn1&lt;210&gt;633&lt;211&gt;5&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;位置1，Xaa是月桂酸殘基
&lt;400&gt;633Xaa Lys Lys Tyr Leu1 5&lt;210&gt;634&lt;211&gt;5&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;位置1，Xaa是己酸殘基&lt;400&gt;634Xaa Lys Lys Tyr Leu1 5&lt;210&gt;635&lt;211&gt;4&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(4)..(4)&lt;223&gt;位置4，Xaa是正亮氨酰殘基&lt;400&gt;635Lys Lys Tyr Xaa1&lt;210&gt;636&lt;211&gt;5&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;636Val Lys Lys Tyr Leu
1 5&lt;210&gt;637&lt;211&gt;6&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;637Leu Asn Ser Ile Leu Asn1 5&lt;210&gt;638&lt;211&gt;7&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;638Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Asn1 5&lt;210&gt;639&lt;211&gt;5&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(5)..(5)&lt;223&gt;位置5，Xaa是正亮氨酰殘基&lt;400&gt;639Lys Lys Tyr Leu Xaa1 5&lt;210&gt;640&lt;211&gt;5&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;640Lys Lys Tyr Leu Asn1 5&lt;210&gt;641&lt;211&gt;6&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;641Lys Lys Tyr Leu Asn Ser1 5&lt;210&gt;642&lt;211&gt;7&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;642Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile1 5&lt;210&gt;643&lt;211&gt;8&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;643Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile Leu1 5&lt;210&gt;644&lt;211&gt;6&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;644Lys Lys Lys Tyr Leu Asp1 5&lt;210&gt;645&lt;211&gt;7&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;位置1和6通過二硫鍵交聯(lián)&lt;400&gt;645Xaa Cys Lys Lys Tyr Leu Cys1 5&lt;210&gt;646&lt;211&gt;6&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;223&gt;位置1和6通過S-CH2-CO交聯(lián)&lt;400&gt;646Cys Lys Lys Tyr Leu Lys1 5&lt;210&gt;647&lt;211&gt;4&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;223&gt;位置4，D氨基酸殘基
&lt;400&gt;647Lys Lys Tyr Ala1&lt;210&gt;648&lt;211&gt;8&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;648Trp Trp Thr Asp Thr Gly Leu Trp1 5&lt;210&gt;649&lt;211&gt;8&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;649Trp Trp Thr Asp Asp Gly Leu Trp1 5&lt;210&gt;650&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;650Trp Trp Asp Thr Arg Gly Leu Trp Val Trp Thr Ile1 5 10&lt;210&gt;651&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽
&lt;400&gt;651Phe Trp Gly Asn Asp Gly Ile Trp Leu Glu Ser Gly1 5 10&lt;210&gt;652&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工的&lt;400&gt;652Asp Trp Asp Gln Phe Gly Leu Trp Arg Gly Ala Ala1 5 10&lt;210&gt;653&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;653Arg Trp Asp Asp Asn Gly Leu Trp Val Val Val Leu1 5 10&lt;210&gt;654&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;654Ser Gly Met Trp Ser His Tyr Gly Ile Trp Met Gly1 5 10&lt;210&gt;655&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;655
Gly Gly Arg Trp Asp Gln Ala Gly Leu Trp Val Ala1 5 10&lt;210&gt;656&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;656Lys Leu Trp Ser Glu Gln Gly Ile Trp Met Gly Glu1 5 10&lt;210&gt;657&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;657Cys Trp Ser Met His Gly Leu Trp Leu Cys1 5 10&lt;210&gt;658&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;658Gly Cys Trp Asp Asn Thr Gly Ile Trp Val Pro Cys1 5 10&lt;210&gt;659&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;659
Asp Trp Asp Thr Arg Gly Leu Trp Val Tyr1 5 10&lt;210&gt;660&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;660Ser Leu Trp Asp Glu Asn Gly Ala Trp Ile1 5 10&lt;210&gt;661&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;661Lys Trp Asp Asp Arg Gly Leu Trp Met His1 5 10&lt;210&gt;662&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;662Gln Ala Trp Asn Glu Arg Gly Leu Trp Thr1 5 10&lt;210&gt;663&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;663
Gln Trp Asp Thr Arg Gly Leu Trp Val Ala1 5 10&lt;210&gt;664&lt;211&gt;9&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;664Trp Asn Val His Gly Ile Trp Gln Glu1 5&lt;210&gt;665&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;665Ser Trp Asp Thr Arg Gly Leu Trp Val Glu1 5 10&lt;210&gt;666&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;666Asp Trp Asp Thr Arg Gly Leu Trp Val Ala1 5 10&lt;210&gt;667&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;667
Ser Trp Gly Arg Asp Gly Leu Trp Ile Glu1 5 10&lt;210&gt;668&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;668Glu Trp Thr Asp Asn Gly Leu Trp Ala Leu1 5 10&lt;210&gt;669&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;669Ser Trp Asp Glu Lys Gly Leu Trp Ser Ala1 5 10&lt;210&gt;670&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VIP-模擬肽&lt;400&gt;670Ser Trp Asp Ser Ser Gly Leu Trp Met Asp1 5 10&lt;210&gt;671&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;671
Ser His Leu Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln1 5 10&lt;210&gt;672&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;672Thr Leu Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Leu Gln Thr1 5 10&lt;210&gt;673&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;673Arg Gly Asp Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Ser1 5 10&lt;210&gt;674&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;674Val His Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Thr1 5 10&lt;210&gt;675&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;675
Arg Leu Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Thr1 5 10&lt;210&gt;676&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;676Ser Arg Val Trp Phe Gln Pro Tyr Ser Leu Gln Ser1 5 10&lt;210&gt;677&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;677Asn Met Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Ile Gln Thr1 5 10&lt;210&gt;678&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;678Ser Val Val Phe Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Thr1 5 10&lt;210&gt;679&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;679
Thr Phe Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;680&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;680Thr Leu Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Ile Gln Arg1 5 10&lt;210&gt;681&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;681Arg Leu Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg1 5 10&lt;210&gt;682&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;682Ser Pro Val Phe Trp Gln Pro Tyr Ser Ile Gln Ile1 5 10&lt;210&gt;683&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工的&lt;400&gt;683Trp Ile Glu Trp Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Ser1 5 10&lt;210&gt;684
&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;684Ser Leu Ile Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Leu Gln Met1 5 10&lt;210&gt;685&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;685Thr Arg Leu Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg1 5 10&lt;210&gt;686&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;686Arg Cys Asp Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Thr1 5 10&lt;210&gt;687&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;687Met Arg Val Phe Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Asn1 5 10&lt;210&gt;688
&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;688Lys Ile Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Thr1 5 10&lt;210&gt;689&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;689Arg His Leu Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg1 5 10&lt;210&gt;690&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;690Ala Leu Val Trp Trp Gln Pro Tyr Ser Glu Gln Ile1 5 10&lt;210&gt;691&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;691Ser Arg Val Trp Phe Gln Pro Tyr Ser Leu Gln Ser1 5 10&lt;210&gt;692
&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;692Trp Glu Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu Glu1 5 10&lt;210&gt;693&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;693Gln Leu Val Trp Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg1 5 10&lt;210&gt;694&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;694Asp Leu Arg Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Val1 5 10&lt;210&gt;695&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;695Glu Leu Val Trp Trp Gln Pro Tyr Ser Leu Gln Leu1 5 10&lt;210&gt;696
&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;696Asp Leu Val Trp Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Trp1 5 10&lt;210&gt;697&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;697Asn Gly Asn Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Phe Gln Val1 5 10&lt;210&gt;698&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;698Glu Leu Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Ile Gln Arg1 5 10&lt;210&gt;699&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;699Glu Leu Met Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Glu1 5 10&lt;210&gt;700
&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;700Asn Leu Leu Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Met Gln Asp1 5 10&lt;210&gt;701&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;701Gly Tyr Glu Trp Tyr Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg1 5 10&lt;210&gt;702&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;702Ser Arg Val Trp Tyr Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg1 5 10&lt;210&gt;703&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;703Leu Ser Glu Gln Tyr Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg1 5 10&lt;210&gt;704
&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;704Gly Gly Gly Trp Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg1 5 10&lt;210&gt;705&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;705Val Gly Arg Trp Tyr Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg1 5 10&lt;210&gt;706&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;706Val His Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg1 5 10&lt;210&gt;707&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;707Gln Ala Arg Trp Tyr Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg1 5 10&lt;210&gt;708
&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;708Val His Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Thr1 5 10&lt;210&gt;709&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;709Arg Ser Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg1 5 10&lt;210&gt;710&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;710Thr Arg Val Trp Phe Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg1 5 10&lt;210&gt;711&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;711Gly Arg Ile Trp Phe Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg1 5 10&lt;210&gt;712
&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;712Gly Arg Val Trp Phe Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg1 5 10&lt;210&gt;713&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;713Ala Arg Thr Trp Tyr Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg1 5 10&lt;210&gt;714&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;714Ala Arg Val Trp Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Met1 5 10&lt;210&gt;715&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;715Arg Leu Met Phe Tyr Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg1 5 10&lt;210&gt;716
&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;716Glu Ser Met Trp Tyr Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg1 5 10&lt;210&gt;717&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;717His Phe Gly Trp Trp Gln Pro Tyr Ser Val His Met1 5 10&lt;210&gt;718&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;718Ala Arg Phe Trp Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg1 5 10&lt;210&gt;719&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;719Arg Leu Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Pro Ile Tyr1 5 10&lt;210&gt;720
&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;720Arg Leu Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Tyr Gln Thr1 5 10&lt;210&gt;721&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;721Arg Leu Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Leu Pro Ile1 5 10&lt;210&gt;722&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;722Arg Leu Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Ala1 5 10&lt;210&gt;723&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;723Ser Arg Val Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Lys Gly Leu1 5 10&lt;210&gt;724
&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;724Ser Arg Val Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Gln Gly Leu1 5 10&lt;210&gt;725&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;725Ser Arg Val Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Met Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;726&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;726Ser Arg Val Trp Tyr Gln Pro Tyr Ser Val Gln Ala1 5 10&lt;210&gt;727&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;727Ser Arg Val Trp Tyr Gln Pro Tyr Ser Leu Gly Leu1 5 10&lt;210&gt;728
&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;728Ser Arg Val Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Arg Glu Leu1 5 10&lt;210&gt;729&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;729Ser Arg Val Trp Tyr Gln Pro Tyr Ser Arg Gln Pro1 5 10&lt;210&gt;730&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;730Ser Arg Val Trp Tyr Gln Pro Tyr Phe Val Gln Pro1 5 10&lt;210&gt;731&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;731Glu Tyr Glu Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;732
&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;732Ile Pro Glu Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;733&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;733Ser Arg Ile Trp Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;734&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;734Asp Pro Leu Phe Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;735&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;735Ser Arg Gln Trp Val Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;736
&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;736Ile Arg Ser Trp Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;737&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;737Arg Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;738&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;738Arg Leu Leu Trp Val Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;739&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;739Glu Tyr Arg Trp Phe Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;740
&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;740Asp Ala Tyr Trp Val Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;741&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工的&lt;400&gt;741Trp Ser Gly Tyr Phe Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;742&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;742Asn Ile Glu Phe Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;743&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;743Thr Arg Asp Trp Val Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;744&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;744Asp Ser Ser Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;745&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;745Ile Gly Asn Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;746&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;746Asn Leu Arg Trp Asp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;747&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;747Leu Pro Glu Phe Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;748&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;748Asp Ser Tyr Trp Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;749&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;749Arg Ser Gln Tyr Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;750&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;750Ala Arg Phe Trp Leu Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;751&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;751Asn Ser Tyr Phe Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;752&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;752Arg Phe Met Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg1 5 10&lt;210&gt;753&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;753Ala His Leu Phe Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg1 5 10&lt;210&gt;754&lt;211&gt;9&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;754Trp Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5&lt;210&gt;755&lt;211&gt;9&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;755Tyr Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5&lt;210&gt;756&lt;211&gt;9&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;756Tyr Phe Gln Pro Tyr Ala Leu Gly Leu1 5&lt;210&gt;757&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;757Tyr Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;758&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;758Arg Trp Trp Gln Pro Tyr Ala Thr Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;759&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;759Gly Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Gly Phe1 5 10&lt;210&gt;760&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;760Tyr Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Gly Leu1 5 10&lt;210&gt;761&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;761Ile Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Met Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;762&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工的&lt;400&gt;762Ser Asn Met Gln Pro Tyr Gln Arg Leu Ser1 5 10&lt;210&gt;763&lt;211&gt;20&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;763Thr Phe Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Val Gly Leu Pro Ala Ala Glu1 5 10 15Thr Ala Cys Asn20&lt;210&gt;764&lt;211&gt;20&lt;212&gt;PRT
&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;764Thr Phe Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Met Thr Ile Thr Gly1 5 10 15Lys Val Thr Met20&lt;210&gt;765&lt;211&gt;20&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(12，13)..(16)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;765Thr Phe Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Ser His Xaa Xaa Val Pro Xaa1 5 10 15Gly Phe Pro Leu20&lt;210&gt;766&lt;211&gt;20&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;766Thr Phe Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Tyr Gly Asn Pro Gln Trp Ala Ile1 5 10 15His Val Arg His20
&lt;210&gt;767&lt;211&gt;20&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;767Thr Phe Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Val Leu Leu Glu Leu Pro Glu Gly1 5 10 15Ala Val Arg Ala20&lt;210&gt;768&lt;211&gt;20&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-l拮抗肽&lt;400&gt;768Thr Phe Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Val Asp Tyr Val Trp Pro Ile Pro1 5 10 15Ile Ala Gln Val20&lt;210&gt;769&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;769Gly Trp Tyr Gln Pro Tyr Val Asp Gly Trp Arg1 5 10&lt;210&gt;770&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;770Arg Trp Glu Gln Pro Tyr Val Lys Asp Gly Trp Ser1 5 10&lt;210&gt;771&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;771Glu Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Gly Trp Ala Arg1 5 10&lt;210&gt;772&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;772Gly Trp Trp Gln Pro Tyr Ala Arg Gly Leu1 5 10&lt;210&gt;773&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;773Leu Phe Glu Gln Pro Tyr Ala Lys Ala Leu Gly Leu1 5 10&lt;210&gt;774&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;774Gly Trp Glu Gln Pro Tyr Ala Arg Gly Leu Ala Gly1 5 10&lt;210&gt;775&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;775Ala Trp Val Gln Pro Tyr Ala Thr Pro Leu Asp Glu1 5 10&lt;210&gt;776&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;776Met Trp Tyr Gln Pro Tyr Ser Ser Gln Pro Ala Glu1 5 10&lt;210&gt;777&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;777Gly Trp Thr Gln Pro Tyr Ser Gln Gln Gly Glu Val1 5 10&lt;210&gt;778&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;778Asp Trp Phe Gln Pro Tyr Ser Ile Gln Ser Asp Glu1 5 10&lt;210&gt;779&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;779Pro Trp Ile Gln Pro Tyr Ala Arg Gly Phe Gly1 5 10&lt;210&gt;780&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;780Arg Pro Leu Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Val1 5 10&lt;210&gt;781&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;781Thr Leu Ile Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Ile1 5 10&lt;210&gt;782&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;782Arg Phe Asp Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Asp Gln Thr1 5 10&lt;210&gt;783&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;783Trp His Gln Phe Val Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;784&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;784Glu Trp Asp Ser Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Thr Leu Leu1 5 10 15Arg&lt;210&gt;785&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;785Trp Glu Gln Asn Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Ser Phe Ala1 5 10 15Asp
&lt;210&gt;786&lt;211&gt;16&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;786Ser Asp Val Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Ser Leu Glu Met1 5 10 15&lt;210&gt;787&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;787Tyr Tyr Asp Gly Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Val Met Pro1 5 10 15Ala&lt;210&gt;788&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;788Ser Asp Ile Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;789&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽
&lt;400&gt;789Gln Arg Ile Trp Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;790&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;790Ser Arg Ile Trp Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;791&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;791Arg Ser Leu Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;792&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;792Thr Ile Ile Trp Glu Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;793&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽
&lt;400&gt;793Trp Glu Thr Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;794&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;794Ser Tyr Asp Trp Glu Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;795&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;795Ser Arg Ile Trp Cys Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;796&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;796Glu Ile Met Phe Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;797&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽
&lt;400&gt;797Asp Tyr Val Trp Gln Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;798&lt;211&gt;15&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;798Met Asp Leu Leu Val Gln Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10 15&lt;210&gt;799&lt;211&gt;15&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;799Gly Ser Lys Val Ile Leu Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10 15&lt;210&gt;800&lt;211&gt;15&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;800Arg Gln Gly Ala Asn Ile Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10 15&lt;210&gt;801&lt;211&gt;15&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽
&lt;400&gt;801Gly Gly Gly Asp Glu Pro Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10 15&lt;210&gt;802&lt;211&gt;15&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;802Ser Gln Leu Glu Arg Thr Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10 15&lt;210&gt;803&lt;211&gt;15&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;803Glu Thr Trp Val Arg Glu Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10 15&lt;210&gt;804&lt;211&gt;15&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;804Lys Lys Gly Ser Thr Gln Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10 15&lt;210&gt;805&lt;211&gt;15&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽
&lt;400&gt;805Leu Gln Ala Arg Met Asn Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10 15&lt;210&gt;806&lt;211&gt;15&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;806Glu Pro Arg Ser Gln Lys Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10 15&lt;210&gt;807&lt;211&gt;15&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;807Val Lys Gln Lys Trp Arg Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10 15&lt;210&gt;808&lt;211&gt;15&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;808Leu Arg Arg His Asp Val Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10 15&lt;210&gt;809&lt;211&gt;15&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽
&lt;400&gt;809Arg Ser Thr Ala Ser Ile Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10 15&lt;210&gt;810&lt;211&gt;15&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;810Glu Ser Lys Glu Asp Gln Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10 15&lt;210&gt;811&lt;211&gt;15&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;811Glu Gly Leu Thr Met Lys Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10 15&lt;210&gt;812&lt;211&gt;15&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;812Glu Gly Ser Arg Glu Gly Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10 15&lt;210&gt;813&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽
&lt;400&gt;813Val Ile Glu Trp Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;814&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;814Val Trp Tyr Trp Glu Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;815&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;815Ala Ser Glu Trp Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;816&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;816Phe Tyr Glu Trp Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;817&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽
&lt;400&gt;817Glu Gly Trp Trp Val Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;818&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;818Trp Gly Glu Trp Leu Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;819&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;819Asp Tyr Val Trp Glu Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;820&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;820Ala His Thr Trp Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;821&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽
&lt;400&gt;821Phe Ile Glu Trp Phe Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;822&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;822Trp Leu Ala Trp Glu Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;823&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;823Val Met Glu Trp Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;824&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;824Glu Arg Met Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;825&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽
&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(2，3，5)..(6)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;825Asn Xaa Xaa Trp Xaa Xaa Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;826&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;826Trp Gly Asn Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;827&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;827Thr Leu Tyr Trp Glu Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;828&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;828Val Trp Arg Trp Glu Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;829&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT
&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;829Leu Leu Trp Thr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;830&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(5)..(6)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;830Ser Arg Ile Trp Xaa Xaa Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;831&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;831Ser Asp Ile Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;832&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(5)..(6)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸
&lt;400&gt;832Trp Gly Tyr Tyr Xaa Xaa Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;833&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;833Thr Ser Gly Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;834&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(5)..(6)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;834Val His Pro Tyr Xaa Xaa Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;835&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;835Glu His Ser Tyr Phe Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;836&lt;211&gt;12
&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(2)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;836Xaa Xaa Ile Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;837&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;837Ala Gln Leu His Ser Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;838&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;838Trp Ala Asn Trp Phe Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;839&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;839Ser Arg Leu Tyr Ser Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1 5 10&lt;210&gt;840&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;840Gly Val Thr Phe Ser Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;841&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;841Ser Ile Val Trp Ser Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;842&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;842Ser Arg Asp Leu Val Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;843&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;843His Trp Gly His Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Asp Asp Leu
1 5 10 15Gly&lt;210&gt;844&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;844Ser Trp His Ser Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Ser Val Pro1 5 10 15Glu&lt;210&gt;845&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;845Trp Arg Asp Ser Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Pro Glu Ser1 5 10 15Ala&lt;210&gt;846&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;846Thr Trp Asp Ala Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Lys Trp Leu1 5 10 15
Asp&lt;210&gt;847&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;847Thr Pro Pro Trp Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Ser Leu Asp1 5 10 15Pro&lt;210&gt;848&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;848Tyr Trp Ser Ser Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Ser Val His1 5 10 15Ser&lt;210&gt;849&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;849Tyr Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Gly Leu1 5 10&lt;210&gt;850
&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;850Tyr Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;851&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;851Glu Trp Ile Gln Pro Tyr Ala Thr Gly Leu1 5 10&lt;210&gt;852&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;852Asn Trp Glu Gln Pro Tyr Ala Lys Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;853&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;853Ala Phe Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;854
&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;854Phe Leu Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;855&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;855Val Cys Lys Gln Pro Tyr Leu Glu Trp Cys1 5 10&lt;210&gt;856&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;856Glu Thr Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;857&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;857Gln Gly Trp Leu Thr Trp Gln Asp Ser Val Asp Met Tyr Trp Gln Pro
1 5 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;858&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;858Phe Ser Glu Ala Gly Tyr Thr Trp Pro Glu Asn Thr Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;859&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;859Thr Glu Ser Pro Gly Gly Leu Asp Trp Ala Lys Ile Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;860&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;860Asp Gly Tyr Asp Arg Trp Arg Gln Ser Gly Glu Arg Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15
Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;861&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;861Thr Ala Asn Val Ser Ser Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro1 510 15Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;862&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;862Ser Val Gly Glu Asp His Asn Phe Trp Thr Ser Glu Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;863&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;863Met Asn Asp Gln Thr Ser Glu Val Ser Thr Phe Pro Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu
20&lt;210&gt;864&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;864Ser Trp Ser Glu Ala Phe Glu Gln Pro Arg Asn Leu Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;865&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;865Gln Tyr Ala Glu Pro Ser Ala Leu Asn Asp Trp Gly Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;866&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PET&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;866Asn Gly Asp Trp Ala Thr Ala Asp Trp Ser Asn Tyr Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu20
&lt;210&gt;867&lt;211&gt;15&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;867Thr His Asp Glu His Ile Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10 15&lt;210&gt;868&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;868Met Leu Glu Lys Thr Tyr Thr Thr Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;869&lt;211&gt;20&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;869Trp Ser Asp Pro Leu Thr Arg Asp Ala Asp Leu Tyr Trp Gln Pro Tyr1 5 10 15Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;870&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;870Ser Asp Ala Phe Thr Thr Gln Asp Ser Gln Ala Met Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;871&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;871Gly Asp Asp Ala Ala Trp Arg Thr Asp Ser Leu Thr Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;872&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;872Ala Ile Ile Arg Gln Leu Tyr Arg Trp Ser Glu Met Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;873&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽
&lt;400&gt;873Glu Asn Thr Tyr Ser Pro Asn Trp Ala Asp Ser Met Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;874&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;874Met Asn Asp Gln Thr Ser Glu Val Ser Thr Phe Pro Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;875&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;875Ser Val Gly Glu Asp His Asn Phe Trp Thr Ser Glu Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;876&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;876
Gln Thr Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;877&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;877Glu Asn Pro Phe Thr Trp Gln Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;878&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;878Val Thr Pro Phe Thr Trp Glu Asp Ser Asn Val Phe Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;879&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;879Gln Ile Pro Phe Thr Trp Glu Gln Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro
1 5 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;880&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;880Gln Ala Pro Leu Thr Trp Gln Glu Ser Ala Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;881&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;881Glu Pro Thr Phe Thr Trp Glu Glu Ser Lys Ala Thr Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;882&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;882Thr Thr Thr Leu Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15
Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;883&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;883Glu Ser Pro Leu Thr Trp Glu Glu Ser Ser Ala Leu Tyr Trp Gln Pro15 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;884&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;884Glu Thr Pro Leu Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;885&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;885Glu Ala Thr Phe Thr Trp Ala Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu
20&lt;210&gt;886&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;886Glu Ala Leu Phe Thr Trp Lys Glu Ser Thr Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;887&lt;211&gt;20&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;887Ser Thr Pro Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro Tyr1 5 10 15Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;888&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;888Glu Thr Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu20
&lt;210&gt;889&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;889Lys Ala Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Gln Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;890&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;890Ser Thr Ser Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;891&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;891Asp Ser Thr Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;892
&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;892Tyr Ile Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;893&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;893Gln Thr Ala Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;894&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;894Glu Thr Leu Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Thr Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;895&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT
&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;895Val Ser Ser Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;896&lt;211&gt;7&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;896Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5&lt;210&gt;897&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工的&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;位置1，Xaa是磷酸酪氨酰殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(2)..(2)&lt;223&gt;位置2，Xaa是1-萘丙氨酰殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(6)..(6)&lt;223&gt;位置6，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;400&gt;897
Xaa Xaa Pro Tyr Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;898&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;898Thr Ala Asn Val Ser Ser Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;899&lt;211&gt;15&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;899Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10 15&lt;210&gt;900&lt;211&gt;15&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;400&gt;900Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10 15&lt;210&gt;901
&lt;211&gt;15&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;400&gt;901Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10 15&lt;210&gt;902&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;902Glu Thr Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;903&lt;211&gt;18&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(13)..(13)&lt;223&gt;位置13，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;400&gt;903Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Xaa Tyr Ala Leu1 5 10 15Pro Leu
&lt;210&gt;904&lt;211&gt;16&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;904Ala Asp Val Leu Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Pro Val Thr Leu Trp Val1 5 10 15&lt;210&gt;905&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗劑&lt;400&gt;905Gly Asp Val Ala Glu Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu Thr Ser1 5 10 15Leu&lt;210&gt;906&lt;211&gt;18&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;906Ser Trp Thr Asp Tyr Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Ile Ser1 5 10 15Gly Leu&lt;210&gt;907&lt;211&gt;8&lt;212&gt;PRT
&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1，2，7)..(8)&lt;223&gt;Xaa是任何氨基酸&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(4)..(4)&lt;223&gt;位置4，Xaa是脯氨?；虻s環(huán)丁烷殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(6)..(6)&lt;223&gt;位置6，Xaa是S、A、V或L&lt;400&gt;907Xaa Xaa Gln Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa1 5&lt;210&gt;908&lt;211&gt;8&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;位置1，Xaa是Y、W或F&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(2，7)..(8)&lt;223&gt;Xaa是任何氨基酸&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature
&lt;222&gt;(4)..(4)&lt;223&gt;位置4，Xaa是脯氨?；虻s環(huán)丁烷殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(6)..(6)&lt;223&gt;位置6，Xaa是S、A、V或L&lt;400&gt;908Xaa Xaa Gln Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa1 5&lt;210&gt;909&lt;211&gt;8&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;位置1，Xaa是Y、W或F&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(2)..(2)&lt;223&gt;位置2，Xaa是E、F、V、W或Y&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(4)..(4)&lt;223&gt;位置4，Xaa是脯氨?；虻s環(huán)丁烷殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(6)..(6)&lt;223&gt;位置6，Xaa是S、A、V或L&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(7)..(7)&lt;223&gt;位置7，Xaa是M、F、V、R、Q、K、T、S、D、L、I或E
&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(8)..(8)&lt;223&gt;位置8，Xaa是E、L、W、V、H、I、G、A、D、L、Y、N、Q或P&lt;400&gt;909Xaa Xaa Gly Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa1 5&lt;210&gt;910&lt;211&gt;9&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;位置1，Xaa是V、L、I、E、P、G、Y、M、T或D&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(2)..(2)&lt;223&gt;位置2，Xaa是Y、W或F&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(3)..(3)&lt;223&gt;位置3，Xaa是E、F、V、W或Y&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(5)..(5)&lt;223&gt;位置5，Xaa是脯氨?；虻s環(huán)丁烷殘基；&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(7)..(7)&lt;223&gt;位置7，Xaa是S、A、V或L
&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(8)..(8)&lt;223&gt;位置8，Xaa是M、F、V、R、Q、K、T、S、D、L、I或E；&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(9)..(9)&lt;223&gt;位置9，Xaa是E、L、W、V、H、I、G、A、D、L、Y、N、Q或P&lt;400&gt;910Xaa Xaa Xaa Gln Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa1 5&lt;210&gt;911&lt;211&gt;15&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;911Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10 15&lt;210&gt;912&lt;211&gt;15&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;912Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10 15&lt;210&gt;913&lt;211&gt;15&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;913Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10 15&lt;210&gt;914&lt;211&gt;15&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;400&gt;914Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10 15&lt;210&gt;915&lt;211&gt;15&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;915Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10 15&lt;210&gt;916&lt;211&gt;15&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基
&lt;400&gt;916Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10 15&lt;210&gt;917&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;位置1，Xaa是A、D、E、F、G、K、Q、S、T、V或Y&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(2)..(2)&lt;223&gt;位置2，Xaa是A、D、G、I、N、P、S、T、V或W&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(3)..(3)&lt;223&gt;位置3，Xaa是A、D、G、L、N、P、S、T、W或Y&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(4)..(4)&lt;223&gt;位置4，Xaa是A、D、E、F、L、N、R、V或Y&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(5)..(5)&lt;223&gt;位置5，Xaa是A、D、E、Q、R、S或T&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(6)..(6)&lt;223&gt;位置6，Xaa是H、I、L、P、S、T或W
&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(7)..(7)&lt;223&gt;位置7，Xaa是A、E、F、K、N、Q、R、S或Y；&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(8)..(8)&lt;223&gt;位置8，Xaa是D、E、F、Q、R、T或W&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(9)..(9)&lt;223&gt;位置9，Xaa是A、D、P、S、T或W&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是A、D、G、K、N、Q、S或T&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(11)..(11)&lt;223&gt;位置11，Xaa是A、E、L、P、S、T、V或Y&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(12)..(12)&lt;223&gt;位置12，Xaa是V、L、I、E、P、G、Y、M、T或D&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(13)..(13)&lt;223&gt;位置13，Xaa是Y、W或F&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(14)..(14)&lt;223&gt;位置14，Xaa是E、F、V、W或Y
&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(16)..(16)&lt;223&gt;位置16，Xaa是P或氮雜環(huán)丁烷殘基；&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(18)..(18)&lt;223&gt;位置18，Xaa是S、A、V或L&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(19)..(19)&lt;223&gt;位置19，Xaa是M、F、V、R、Q、K、T、S、D、L、I或E&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(20)..(20)&lt;223&gt;位置20，Xaa是Q或P。
&lt;400&gt;917Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gln Xaa1 5 10 15Tyr Xaa Xaa Xaa Leu20&lt;210&gt;918&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;918Thr Ala Asn Val Ser Ser Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;919&lt;211&gt;18
&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;919Ser Trp Thr Asp Tyr Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Ile Ser1 5 10 15Gly Leu&lt;210&gt;920&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;920Glu Thr Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;921&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;921Glu Asn Thr Tyr Ser Pro Asn Trp Ala Asp Ser Met Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;922&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;922Ser Val Gly Glu Asp His Asn Phe Trp Thr Ser Glu Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;923&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;923Asp Gly Tyr Asp Arg Trp Arg Gln Ser Gly Glu Arg Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;924&lt;211&gt;15&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;924Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10 15&lt;210&gt;925&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;925
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr1 5 10&lt;210&gt;926&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;400&gt;926Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;927&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;927Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr1 5 10&lt;210&gt;928&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;400&gt;928Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Xaa Tyr1 5 10
&lt;210&gt;929&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;400&gt;929Ala Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;930&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;400&gt;930Phe Ala Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;931&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;400&gt;931Phe Glu Ala Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1 5 10
&lt;210&gt;932&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;400&gt;932Phe Glu Trp Ala Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;933&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;400&gt;933Phe Glu Trp Thr Ala Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;934&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;400&gt;934Phe Glu Trp Thr Pro Ala Tyr Trp Gln Xaa Tyr1 5 10
&lt;210&gt;935&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;400&gt;935Phe Glu Trp Thr Pro Gly Ala Trp Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;936&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;400&gt;936Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Ala Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;937&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;400&gt;937Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Ala
1 5 10&lt;210&gt;938&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;400&gt;938Phe Glu Trp Thr Gly Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;939&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置5，D氨基酸殘基位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;400&gt;939Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;940&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(5)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;400&gt;940
Phe Glu Trp Thr Xaa Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;941&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(5)..(5)&lt;223&gt;位置5，Xaa是2-哌啶酸殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;400&gt;941Phe Glu Trp Thr Xaa Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;942&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(6)..(6)&lt;223&gt;位置6，Xaa是氨基異丁酸殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;400&gt;942Phe Glu Trp Thr Pro Xaa Tyr Trp Gln Xaa Tyr1 5 10
&lt;210&gt;943&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(6)..(6)&lt;223&gt;位置6，Xaa是肌氨酸殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;400&gt;943Phe Glu Trp Thr Pro Xaa Trp Tyr Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;944&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(5)..(5)&lt;223&gt;位置5，Xaa是肌氨酸殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;400&gt;944Phe Glu Trp Thr Xaa Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;945&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT
&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;400&gt;945Phe Glu Trp Thr Pro Asn Tyr Trp Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;946&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(5)..(5)&lt;223&gt;位置5、D氨基酸殘基&lt;400&gt;946Phe Glu Trp Thr Pro Val Tyr Trp Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;947&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;400&gt;947
Phe Glu Trp Thr Val Pro Tyr Trp Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;948&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;位置1，乙?；疨he&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;400&gt;948Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;949&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;位置1，乙?；疨he&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;400&gt;949Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr15 10
&lt;210&gt;950&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;位置1，Xaa＝1-萘丙氨酸&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;400&gt;950Xaa Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;951&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;400&gt;951Tyr Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;952&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature
&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;400&gt;952Phe Glu Trp Val Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;953&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;400&gt;953Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;954&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;400&gt;954Phe Glu Trp Thr Pro Ser Tyr Tyr Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;955&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;400&gt;955Phe Glu Trp Thr Pro Asn Tyr Tyr Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;956&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(5)..(5)&lt;223&gt;位置5，Xaa＝萘丙氨酸&lt;400&gt;956Ser His Leu Tyr Xaa Gln Pro Tyr Ser Val Gln Met1 5 10&lt;210&gt;957&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(5)..(5)&lt;223&gt;位置5，Xaa＝萘丙氨酸&lt;400&gt;957Thr Leu Val Tyr Xaa Gln Pro Tyr Ser Leu Gln Thr1 5 10&lt;210&gt;958&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽
&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(5)..(5)&lt;223&gt;位置5，Xaa＝萘丙氨酸&lt;400&gt;958Arg Gly Asp Tyr Xaa Gln Pro Tyr Ser Val Gln Ser1 5 10&lt;210&gt;959&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(5)..(5)&lt;223&gt;位置5，Xaa＝萘丙氨酸&lt;400&gt;959Asn Met Val Tyr Xaa Gln Pro Tyr Ser Ile Gln Thr1 5 10&lt;210&gt;960&lt;211&gt;9&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;960Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln1 5&lt;210&gt;961&lt;211&gt;9&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工的&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(3)..(3)&lt;223&gt;位置3，Xaa＝萘丙氨酸&lt;400&gt;961
Val Tyr Xaa Gln Pro Tyr Ser Val Gln1 5&lt;210&gt;962&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(7)..(7)&lt;223&gt;位置7，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;400&gt;962Thr Phe Val Tyr Trp Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;963&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(11)..(11)&lt;223&gt;位置11，Xaa＝對苯甲?；?L-苯丙氨酸&lt;400&gt;963Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Xaa1 5 10&lt;210&gt;964&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工的&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature
&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;位置1，Xaa＝乙酰化Phe&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;220&gt;
&lt;22l&gt;misc_feature&lt;222&gt;(11)..(11)&lt;223&gt;位置11，Xaa＝對苯甲?；?L-苯丙氨酸.
&lt;400&gt;964Xaa Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Xaa1 5 10&lt;210&gt;965&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(8)..(10)&lt;223&gt;位置8，Xaa＝對苯甲?；?L-苯丙氨酸位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基&lt;400&gt;965Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Xaa Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;966&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;位置1，Xaa＝乙酰化Phe&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(8)..(8)&lt;223&gt;位置8，Xaa＝對苯甲?；?L-苯丙氨酸&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基。
&lt;400&gt;966Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Xaa Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;967&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(7)..(7)&lt;223&gt;位置7，Xaa＝對苯甲?；?L-苯丙氨酸&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基。
&lt;400&gt;967Phe Glu Trp Thr Pro Gly Xaa Tyr Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;968&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT
&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;位置1，Xaa＝乙?；疨he&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(7)..(7)&lt;223&gt;位置7，Xaa＝對苯甲?；?L-苯丙氨酸&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基。
&lt;400&gt;968Phe Glu Trp Thr Pro Gly Xaa Tyr Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;969&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;位置1，Xaa＝乙酰化Phe&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(3)..(3)&lt;223&gt;位置3，Xaa＝對苯甲?；?L-苯丙氨酸&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基。
&lt;400&gt;969Phe Glu Xaa Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;970&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;位置1，Xaa＝乙酰化Phe&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(3)..(3)&lt;223&gt;位置3，Xaa＝對苯甲酰基-L-苯丙氨酸&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基。
&lt;400&gt;970Phe Glu Xaa Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;971&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;位置1，Xaa＝對苯甲?；?L-苯丙氨酸&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基。
&lt;400&gt;971Xaa Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;972&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;位置1，Xaa＝乙?；瘜Ρ郊柞；?L-苯丙氨酸&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基。
&lt;400&gt;972Xaa Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;973&lt;211&gt;9&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;973Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln1 5&lt;210&gt;974&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;974Arg Leu Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg1 5 10&lt;210&gt;975&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(5)..(5)&lt;223&gt;位置5，Xaa＝萘丙氨酸&lt;400&gt;975Arg Leu Val Tyr Xaa Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg1 5 10&lt;210&gt;976&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;976Arg Leu Asp Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg1 5 10&lt;210&gt;977&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工的&lt;400&gt;977Arg Leu Val Trp Phe Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg1 5 10&lt;210&gt;978&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;978Arg Leu Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Ile Gln Arg1 5 10&lt;210&gt;979&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;位置1，Xaa＝D或Y&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(3)..(3)&lt;223&gt;位置3，Xaa＝D或S&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(4)..(4)&lt;223&gt;位置4，Xaa＝S、T或A&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(5)..(5)&lt;223&gt;位置5，Xaa＝S或W&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(6)..(6)&lt;223&gt;位置6，Xaa＝S或Y&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(7)..(7)&lt;223&gt;Xaa是任何氨基酸
&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(8)..(8)&lt;223&gt;位置8，Xaa＝N、S、K、H或W&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(9)..(9)&lt;223&gt;位置9，Xaa＝F或L&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置l0，Xaa＝D、N、S或L&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(11)..(11)&lt;223&gt;位置11，Xaa＝L、I、Q、M或A.
&lt;400&gt;979Xaa Asn Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa1 5 10&lt;210&gt;980&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;980Asp Asn Ser Ser Trp Tyr Asp Ser Phe Leu Leu1 5 10&lt;210&gt;981&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽
&lt;400&gt;981Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Ser Phe Leu Ala1 5 10&lt;210&gt;982&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;982Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu1 5 10&lt;210&gt;983&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工的&lt;400&gt;983Pro Ala Arg Glu Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Asp Ser Phe Leu Ile Trp1 5 10 15Cys&lt;210&gt;984&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;984Thr Ser Glu Tyr Asp Asn Thr Thr Trp Tyr Glu Lys Phe Leu Ala Ser1 5 10 15Gln&lt;210&gt;985&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT
&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;985Ser Gln Ile Pro Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Gln Ser Phe Leu Leu His1 5 10 15Gly&lt;210&gt;986&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;986Ser Pro Phe Ile Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu Thr1 5 10 15Tyr&lt;210&gt;987&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;987Glu Gln Ile Tyr Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Asp His Phe Leu Leu Ser1 5 10 15Tyr&lt;210&gt;988&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;988Thr Pro Phe Ile Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu Thr1 5 10 15Tyr&lt;210&gt;989&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;989Thr Tyr Thr Tyr Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Arg Phe Leu Met Ser1 5 10 15Tyr&lt;210&gt;990&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;990Thr Met Thr Gln Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu Ser1 5 10 15Tyr&lt;210&gt;991&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽
&lt;400&gt;991Thr Ile Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Ala Asn Leu Val Gln Thr Tyr Pro1 5 10 15Gln&lt;210&gt;992&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;992Thr Ile Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Arg Phe Leu Ala Gln Tyr Pro1 5 10 15Asp&lt;210&gt;993&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;993His Ile Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu Thr Tyr Thr1 5 10 15Pro&lt;210&gt;994&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;994
Ser Gln Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu Ser Tyr Lys1 5 10 15Ala&lt;210&gt;995&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;995Gln Ile Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Arg Phe Leu Leu Gln Tyr Asn1 5 10 15Ala&lt;210&gt;996&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;996Asn Gln Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Ser Phe Leu Leu Gln Tyr Asn1 5 10 15Thr&lt;210&gt;997&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;997Thr Ile Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu Asn His Asn
1 5 10 15Leu&lt;210&gt;998&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;998His Tyr Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Arg Phe Leu Gln Gln Gly Trp1 5 10 15His&lt;210&gt;999&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;999Glu Thr Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;1000&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;1000Tyr Ile Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15
Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;1001&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;1001Asp Gly Tyr Asp Arg Trp Arg Gln Ser Gly Glu Arg Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;1002&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;位置1，Xaa＝磷酸酪氨酸&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(2)..(2)&lt;223&gt;位置2，Xaa＝萘丙氨酸&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(3)..(3)&lt;223&gt;位置3，Xaa＝磷酸酪氨酸&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(6)..(6)&lt;223&gt;位置6，Xaa是氮雜環(huán)丁烷殘基。
&lt;400&gt;1002Xaa Xaa Xaa Gln Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10&lt;210&gt;1003&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;1003Thr Ala Asn Val Ser Ser Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;1004&lt;211&gt;15&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa＝氮雜環(huán)丁烷&lt;400&gt;1004Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10 15&lt;210&gt;1005&lt;211&gt;17&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;1005Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu Ser1 5 10 15
Asp&lt;210&gt;1006&lt;211&gt;15&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa＝氮雜環(huán)丁烷&lt;400&gt;1006Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10 15&lt;210&gt;1007&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa＝氮雜環(huán)丁烷&lt;400&gt;1007Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;1008&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;位置1是乙?；疨he
&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa＝氮雜環(huán)丁烷&lt;400&gt;1008Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;1009&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置1是乙酰化Phe位置10，Xaa＝氮雜環(huán)丁烷&lt;400&gt;1009Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;1010&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;位置1是乙酰化Phe&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa＝氮雜環(huán)丁烷&lt;400&gt;1010
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;1011&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;位置1是乙?；疨he&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa＝氮雜環(huán)丁烷&lt;400&gt;1011Phe Glu Trp Thr Pro Ala Tyr Trp Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;1012&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;位置1是乙?；疨he&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa＝氮雜環(huán)丁烷&lt;400&gt;1012Phe Glu Trp Thr Pro Ala Trp Tyr Gln Xaa Tyr1 5 10
&lt;210&gt;1013&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;位置1是乙?；疨he&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa＝氮雜環(huán)丁烷&lt;400&gt;1013Phe Glu Trp Thr Pro Ala Tyr Tyr Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;1014&lt;211&gt;15&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa＝氮雜環(huán)丁烷&lt;400&gt;1014Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10 15&lt;210&gt;1015&lt;211&gt;15&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)
&lt;223&gt;位置10，Xaa＝氮雜環(huán)丁烷&lt;400&gt;1015Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10 15&lt;210&gt;1016&lt;211&gt;15&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa＝氮雜環(huán)丁烷&lt;400&gt;1016Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10 15&lt;210&gt;1017&lt;211&gt;21&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;400&gt;1017Thr Ala Asn Val Ser Ser Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro1 5 10 15Tyr Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;1018&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)
&lt;223&gt;位置10，Xaa＝氮雜環(huán)丁烷&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;位置1是乙?；疨he&lt;400&gt;1018Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;1019&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;位置1是乙?；疨he&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa＝氮雜環(huán)丁烷&lt;400&gt;1019Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;1020&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;位置1是乙?；疨he
&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa＝氮雜環(huán)丁烷&lt;400&gt;1020Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;1021&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;位置1是乙?；疨he&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(6)..(6)&lt;223&gt;位置6，D氨基酸殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa＝氮雜環(huán)丁烷.
&lt;400&gt;1021Phe Glu Trp Thr Pro Ala Tyr Trp Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;1022&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;位置1是乙?；疨he
&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(6)..(6)&lt;223&gt;位置6，D氨基酸殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa＝氮雜環(huán)丁烷。
&lt;400&gt;1022Phe Glu Trp Thr Pro Ala Trp Tyr Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;1023&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;位置1是乙酰化Phe&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(6)..(6)&lt;223&gt;位置6，D氨基酸殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;位置10，Xaa＝氮雜環(huán)丁烷。
&lt;400&gt;1023Phe Glu Trp Thr Pro Ala Tyr Tyr Gln Xaa Tyr1 5 10&lt;210&gt;1024&lt;211&gt;20
&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EPO-模擬肽&lt;400&gt;1024Gly Gly Leu Tyr Leu Cys Arg Phe Gly Pro Val Thr Trp Asp Cys Gly1 5 10 15Tyr Lys Gly Gly20&lt;210&gt;1025&lt;211&gt;20&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EPO-模擬肽&lt;400&gt;1025Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys1 5 10 15Pro Gln Gly Gly20&lt;210&gt;1026&lt;211&gt;20&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EPO-模擬肽&lt;400&gt;1026Gly Gly Asp Tyr His Cys Arg Met Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys1 5 10 15Pro Leu Gly Gly20&lt;210&gt;1027&lt;211&gt;19&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VEGF拮抗劑&lt;400&gt;1027Val Glu Pro Asn Cys Asp Ile His Val Met Trp Glu Trp Glu Cys Phe1 5 10 15Glu Arg Leu&lt;210&gt;1028&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;MMP抑制劑&lt;400&gt;1028Cys Thr Thr His Trp Gly Phe Thr Leu Cys1 5 10&lt;210&gt;1029&lt;211&gt;20&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EPO-模擬肽&lt;400&gt;1029Val Gly Asn Tyr Met Cys His Phe Gly Pro Ile Thr Trp Val Cys Arg1 5 10 15Pro Gly Gly Gly20&lt;210&gt;1030&lt;211&gt;20&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EPO-模擬肽&lt;400&gt;1030
Gly Gly Val Tyr Ala Cys Arg Met Gly Pro Ile Thr Trp Val Cys Ser1 5 10 15Pro Leu Gly Gly20&lt;210&gt;1031&lt;211&gt;20&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VEGF-拮抗劑&lt;400&gt;1031Arg Gly Trp Val Glu Ile Cys Ala Ala Asp Asp Tyr Gly Arg Cys Leu1 5 10 15Thr Glu Ala Gln20&lt;210&gt;1032&lt;211&gt;19&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬物&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;Fc區(qū)連接于N末端的位置1&lt;400&gt;1032Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala1 5 10 15Ala Arg Ala&lt;210&gt;1033&lt;211&gt;19&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TPO-模擬物
&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(19)..(19)&lt;223&gt;Fc區(qū)連接于C末端的位置19&lt;400&gt;1033Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly1 5 10 15Gly Gly Gly&lt;210&gt;1034&lt;211&gt;25&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EPO-模擬物&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(25)..(25)&lt;223&gt;Fc區(qū)連接于C末端的位置25&lt;400&gt;1034Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys1 5 10 15Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly20 25&lt;210&gt;1035&lt;211&gt;19&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EPO-模擬肽&lt;400&gt;1035Val Gly Asn Tyr Met Ala His Met Gly Pro Ile Thr Trp Val Cys Arg1 5 10 15Pro Gly Gly
&lt;210&gt;1036&lt;211&gt;18&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EPO-模擬肽&lt;400&gt;1036Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys1 5 10 15Pro Gln&lt;210&gt;1037&lt;211&gt;20&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EPO-模擬肽&lt;400&gt;1037Gly Gly Leu Tyr Ala Cys His Met Gly Pro Met Thr Trp Val Cys Gln1 5 10 15Pro Leu Arg Gly20&lt;210&gt;1038&lt;211&gt;22&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EPO-模擬肽&lt;400&gt;1038Thr Ile Ala Gln Tyr Ile Cys Tyr Met Gly Pro Glu Thr Trp Glu Cys1 5 10 15Arg Pro Ser Pro Lys Ala20&lt;210&gt;1039
&lt;211&gt;13&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EPO-模擬肽&lt;400&gt;1039Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys1 5 10&lt;210&gt;1040&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EPO-模擬肽&lt;400&gt;1040Tyr Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys1 5 10&lt;210&gt;1041&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EPO-模擬肽&lt;400&gt;1041Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys1 5 10&lt;210&gt;1042&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;EPO-模擬肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;Xaa(位置1)可以是20種L-氨基酸中的任一種；只是Xaa(位置1)可以是/不是Y，并且當(dāng)Xaa(位置1)是Y時，Xaa(位置1)可以是任何非天然存在的芳族酸類似物。
&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(2)..(8)&lt;223&gt;Xaa(位置2、8)可以是20種L-氨基酸中的任一種&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(3)..(3)&lt;223&gt;Xaa(位置3)可以是C、A、a-氨基-y-溴丁酸或Hoc；&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(4)..(4)&lt;223&gt;Xaa(位置4)可以是R、H、L或W&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(5)..(5)&lt;223&gt;Xaa(位置5)可以是M、F或I&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(10)..(10)&lt;223&gt;Xaa是任何氨基酸&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(11)..(11)&lt;223&gt;Xaa(位置11)可以是D、E、I、L或V&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(12)..(12)&lt;223&gt;Xaa(位置12)可以是C、A、a-氨基-y-溴丁酸或Hoc，前提是任一個Xaa(位置3、12)是C或Hoc。
&lt;400&gt;1042Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Xaa1 5 10
&lt;210&gt;1043&lt;211&gt;5&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;整聯(lián)蛋白結(jié)合肽&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(3)..(4)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;1043Asp Leu Xaa Xaa Leu1 5&lt;210&gt;1044&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;整聯(lián)蛋白結(jié)合肽&lt;400&gt;1044Arg Thr Asp Leu Asp Ser Leu Arg Thr Tyr Thr Leu1 5 10&lt;210&gt;1045&lt;211&gt;20&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TNF-ALPHA抑制劑&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;Fc區(qū)連接于N末端的位置1&lt;400&gt;1045Gly Gly Gly Gly Gly Asp Phe Leu Pro His Tyr Lys Asn Thr Ser Leu1 5 10 15Gly His Arg Pro20
&lt;210&gt;1046&lt;211&gt;20&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TNF-α抑制劑&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(20)..(20)&lt;223&gt;Fc區(qū)連接于C末端的位置20&lt;400&gt;1046Asp Phe Leu Pro His Tyr Lys Asn Thr Ser Leu Gly His Arg Pro Gly1 5 10 15Gly Gly Gly Gly20&lt;210&gt;1047&lt;211&gt;20&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗劑&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;Fc區(qū)連接于N末端的位置1&lt;400&gt;1047Gly Gly Gly Gly Gly Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr1 5 10 15Ala Leu Pro Leu20&lt;210&gt;1048&lt;211&gt;20&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗劑&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature
&lt;222&gt;(20)..(20)&lt;223&gt;Fc區(qū)連接于C末端的位置20&lt;400&gt;1048Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu Gly1 5 10 15Gly Gly Gly Gly20&lt;210&gt;1049&lt;211&gt;24&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VEGF拮抗劑&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;Fc區(qū)連接于N末端的位置1&lt;400&gt;1049Gly Gly Gly Gly Gly Val Glu Pro Asn Cys Asp Ile His Val Met Trp1 5 10 15Glu Trp Glu Cys Phe Glu Arg Leu20&lt;210&gt;1050&lt;211&gt;24&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VEGF拮抗劑&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(24)..(24)&lt;223&gt;Fc區(qū)連接于C末端的位置24&lt;400&gt;1050Val Glu Pro Asn Cys Asp Ile His Val Met Trp Glu Trp Glu Cys Phe1 5 10 15Glu Arg Leu Gly Gly Gly Gly Gly
20&lt;210&gt;1051&lt;211&gt;15&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;MMP抑制劑&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(1)..(1)&lt;223&gt;Fc區(qū)連接于N末端的位置1&lt;400&gt;1051Gly Gly Gly Gly Gly Cys Thr Thr His Trp Gly Phe Thr Leu Cys1 5 10 15&lt;210&gt;1052&lt;211&gt;15&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;MMP抑制劑&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(15)..(15)&lt;223&gt;Fc區(qū)連接于C末端的位置15&lt;400&gt;1052Cys Thr Thr His Trp Gly Phe Thr Leu Cys Gly Gly Gly Gly Gly1 5 10 15&lt;210&gt;1053&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;整聯(lián)蛋白結(jié)合肽&lt;400&gt;1053Arg Thr Asp Leu Asp Ser Leu Arg Thr Tyr1 5 10&lt;210&gt;1054
&lt;211&gt;9&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;整聯(lián)蛋白結(jié)合肽&lt;400&gt;1054Arg Thr Asp Leu Asp Ser Leu Arg Thr1 5&lt;210&gt;1055&lt;211&gt;757&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;FC-TNF-α抑制劑&lt;220&gt;
&lt;221&gt;CDS&lt;222&gt;(4)..(747)&lt;223&gt;
&lt;400&gt;1055cat atg gac aaa act cac aca tgt cca cct tgt cca gct ccg gaa ctc 48Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu1 5 10 15ctg ggg gga ccg tca gtc ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc 96Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr20 25 30ctc atg atc tcc cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg144Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val35 40 45agc cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg192Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val50 55 60gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac aac agc240Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser65 70 75acg tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg288Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu80 85 90 95aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca gcc336Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala100 105 110ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa ggg cag ccc cga gaa cca384
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro115 120 125cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag432Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln130 135 140gtc agc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc480Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala145 150 155gtg gag tgg gag agc aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag acc acg528Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr160 165 170 175cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag ctc576Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu180 185 190acc gtg gac aag agc agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc tcc624Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser195 200 205gtg atg cat gag gct ctg cac aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc672Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser210 215 220ctg tct ccg ggt aaa ggt gga ggt ggt ggt gac ttc ctg ccg cac tac720Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Gly Asp Phe Leu Pro His Tyr225 230 235aaa aac acc tct ctg ggt cac cgt ccg taatggatcc 757Lys Asn Thr Ser Leu Gly His Arg Pro240 245&lt;210&gt;1056&lt;211&gt;248&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;FC-TNF-α抑制劑&lt;400&gt;1056Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu1 5 10 15Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu20 25 30Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser35 40 45
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu50 55 60Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr65 70 75 80Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn85 90 95Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro100 105 110Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln115 120 125Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val130 135 140Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val145 150 155 160Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro165 170 175Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr180 185 190Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val195 200 205Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu210 215 220Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Gly Asp Phe Leu Pro His Tyr Lys225 230 235 240Asn Thr Ser Leu Gly His Arg Pro245&lt;210&gt;1057&lt;211&gt;761
&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TNF-α抑制劑-Fc&lt;220&gt;
&lt;221&gt;CDS&lt;222&gt;(4)..(747)&lt;223&gt;
&lt;400&gt;1057cat atg gac ttc ctg ccg cac tac aaa aac acc tct ctg ggt cac cgt 48Met Asp Phe Leu Pro His Tyr Lys Asn Thr Ser Leu Gly His Arg1 5 10 15ccg ggt gga ggc ggt ggg gac aaa act cac aca tgt cca cct tgc cca 96Pro Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro20 25 30gca cct gaa ctc ctg ggg gga ccg tca gtt ttc ctc ttc ccc cca aaa144Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys35 40 45ccc aag gac acc ctc atg atc tcc cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg192Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val50 55 60gtg gtg gac gtg agc cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tac240Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr65 70 75gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg gag gag288Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu80 85 90 95cag tac aac agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc gtc ctg cac336Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His100 105 110cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa384Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys115 120 125gcc ctc cca gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa ggg cag432Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln130 135 140ccc cga gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg gat gag ctg480Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu145 150 155acc aag aac cag gtc agc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc528Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro160 165 170 175
agc gac atc gcc gtg gag tgg gag agc aat ggg cag ccg gag aac aac576Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn180 185 190tac aag acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc624Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu195 200 205tac agc aag ctc acc gtg gac aag agc agg tgg cag cag ggg aac gtc672Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val210 215 220ttc tca tgc tcc gtg atg cat gag gct ctg cac aac cac tac acg cag720Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln225 230 235aag agc ctc tcc ctg tct ccg ggt aaa taatggatcc gcgg761Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys240 245&lt;210&gt;1058&lt;211&gt;248&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TNF-α抑制劑-Fc&lt;400&gt;1058Met Asp Phe Leu Pro His Tyr Lys Asn Thr Ser Leu Gly His Arg Pro1 5 10 15Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala20 25 30Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro35 40 45Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val50 55 60Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val65 70 75 80Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln85 90 95Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
100 105 110Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala115 120 125Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro130 135 140Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr145 150 155 160Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser165 170 175Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr180 185 190Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr195 200 205Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe210 215 220Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys225 230 235 240Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys245&lt;210&gt;1059&lt;211&gt;763&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;FC-IL-1拮抗劑&lt;220&gt;
&lt;221&gt;CDS&lt;222&gt;(4)..(747)&lt;223&gt;
&lt;400&gt;1059cat atg gac aaa act cgc aca tgt cca cct tgt cca gct ccg gaa ctc48Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu1 5 10 15
ctg ggg gga ccg tca gtc ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc 96Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr20 25 30ctc atg atc tcc cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg144Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val35 40 45agc cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg192Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val50 55 60gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac aac agc240Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser65 70 75acg tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg288Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu80 85 90 95aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc asc aaa gcc ctc cca gcc336Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala100 105 110ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa ggg cag ccc cga gaa cca384Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro115 120 125cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag432Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln130 135 140gtc agc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc480Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala145 150 155gtg gag tgg gag agc aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag acc acg528Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr160 165 170 175cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag ctc576Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu180 185 190acc gtg gac aag agc agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc tcc624Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser195 200 205gtg atg cat gag gct ctg cac aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc672Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser210 215 220ctg tct ccg ggt aaa ggt gga ggt ggt ggt ttc gaa tgg acc ccg ggt720Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Gly Phe Glu Trp Thr Pro Gly225 230 235
tac tgg cag ccg tac gct ctg ccg ctg taatggatcc ctcgag763Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu240 245&lt;210&gt;1060&lt;211&gt;248&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;FC-IL-1拮抗劑&lt;400&gt;1060Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu1 5 10 15Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu20 25 30Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser35 40 45His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu50 55 60Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr65 70 75 80Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn85 90 95Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro100 105 110Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln115 120 125Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val130 135 140Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val145 150 155 160
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro165 170 175Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr180 185 190Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val195 200 205Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu210 215 220Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Gly Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr225 230 235 240Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu245&lt;210&gt;1061&lt;211&gt;757&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗劑-FC&lt;220&gt;
&lt;221&gt;CDS&lt;222&gt;(4)..(747)&lt;223&gt;
&lt;400&gt;1061cat atg ttc gaa tgg acc ccg ggt tac tgg cag ccg tac gct ctg ccg48Met Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro1 5 10 15ctg ggt gga ggc ggt ggg gac aaa act cac aca tgt cca cct tgc cca96Leu Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro20 25 30gca cct gaa ctc ctg ggg gga ccg tca gtt ttc ctc ttc ccc cca aaa144Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys35 40 45ccc aag gac acc ctc atg atc tcc cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg192Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val50 55 60gtg gtg gac gtg agc cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tac240Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
65 70 75gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg gag gag288Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu80 85 90 95cag tac aac agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc gtc ctg cac336Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His100 105 110cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa384Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys115 120 125gcc ctc cca gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa ggg cag432Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln130 135 140ccc cga gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg gat gag ctg480Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu145 150 155acc aag aac cag gtc agc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc528Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro160 165170 175agc gac atc gcc gtg gag tgg gag agc aat ggg cag ccg gag aac aac576Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn180 185 190tac aag acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc624Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu195 200 205tac agc aag ctc acc gtg gac aag agc agg tgg cag cag ggg aac gtc672Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val210 215 220ttc tca tgc tcc gtg atg cat gag gct ctg cac aac cac tac acg cag720Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln225 230 235aag agc ctc tcc ctg tct ccg ggt aaa taatggatcc 757Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys240 245&lt;210&gt;1062&lt;211&gt;248&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗劑-FC&lt;400&gt;1062
Met Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1 5 10 15Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala20 25 30Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro35 40 45Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val50 55 60Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val65 70 75 80Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln85 90 95Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln100 105 110Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala115 120 125Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro130 135 140Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr145 150 155 160Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser165 170 175Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr180 185 190Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr195 200 205Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe210 215 220
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys225 230 235 240Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys245&lt;210&gt;1063&lt;211&gt;773&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;Fc-VEGF拮抗劑&lt;220&gt;
&lt;221&gt;CDS&lt;222&gt;(4)..(759)&lt;223&gt;
&lt;400&gt;1063cat atg gac aaa act cac aca tgt cca ccg tgc cca gca cct gaa ctc 48Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu1 5 10 15ctg ggg gga ccg tca gtt ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc 96Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr20 25 30ctc atg atc tcc cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg144Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val35 40 45agc cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg192Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val50 55 60gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac aac agc240Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser65 70 75acg tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg288Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu80 85 90 95aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca gcc336Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala100 105 110ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa ggg cag ccc cga gaa cca384Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro115 120 125cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag432
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln130 135 140gtc agc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc480Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala145 150 155gtg gag tgg gag agc aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag acc acg528Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr160 165 170 175cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag ctc576Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu180 185 190acc gtg gac aag agc agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc tcc624Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser195 200 205gtg atg cat gag gct ctg cac aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc672Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser210 215 220ctg tct ccg ggt aaa ggt ggt ggt ggt ggt gtt gaa ccg aac tgt gac720Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Gly Val Glu Pro Asn Cys Asp225 230 235atc cat gtt atg tgg gaa tgg gaa tgt ttt gaa cgt ctg taactcgagg 769Ile His Val Met Trp Glu Trp Glu Cys Phe Glu Arg Leu240 245 250atcc 773&lt;210&gt;1064&lt;211&gt;252&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;Fc-VEGF拮抗劑&lt;400&gt;1064Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu1 5 10 15Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu20 25 30Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser35 40 45
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu50 55 60Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr65 70 75 80Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn85 90 95Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro100 105 110Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln115 120 125Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val130 135 140Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val145 150 155 160Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro165 170 175Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr180 185 190Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val195 200 205Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu210 215 220Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Gly Val Glu Pro Asn Cys Asp Ile225 230 235 240His Val Met Trp Glu Trp Glu Cys Phe Glu Arg Leu245 250&lt;210&gt;1065&lt;211&gt;773&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VEGF拮抗劑-Fc&lt;220&gt;
&lt;221&gt;CDS&lt;222&gt;(4)..(759)&lt;223&gt;
&lt;400&gt;1065cat atg gtt gaa ccg aac tgt gac atc cat gtt atg tgg gaa tgg gaa 48Met Val Glu Pro Asn Cys Asp Ile His Val Met Trp Glu Trp Glu1 5 10 15tgt ttt gaa cgt ctg ggt ggt ggt ggt ggt gac aaa act cac aca tgt 96Cys Phe Glu Arg Leu Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys20 25 30cca ccg tgc cca gca cct gaa ctc ctg ggg gga ccg tca gtt ttc ctc144Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu35 40 45ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc ctc atg atc tcc cgg acc cct gag192Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu50 55 60gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg agc cac gaa gac cct gag gtc aag240Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys65 70 75ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca aag288Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys80 85 90 95ccg cgg gag gag cag tac aac agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc ctc336Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu100 105 110acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc aag384Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys115 120 125gtc tcc aac aaa gcc ctc cca gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa432Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys130 135 140gcc aaa ggg cag ccc cga gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc480Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser145 150 155cgg gat gag ctg acc aag aac cag gtc agc ctg acc tgc ctg gtc aaa528Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys160 165 170 175ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc gtg gag tgg gag agc aat ggg cag576Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
180 185 190ccg gag aac aac tac aag acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc624Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly195 200 205tcc ttc ttc ctc tac agc aag ctc acc gtg gac aag agc agg tgg cag672Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln210 215 220cag ggg aac gtc ttc tca tgc tcc gtg atg cat gag gct ctg cac aac720Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn225 230 235cac tac acg cag aag agc ctc tcc ctg tct ccg ggt aaa taactcgagg 769His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys240 245 250atcc 773&lt;210&gt;1066&lt;211&gt;252&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VEGF拮抗劑-Fc&lt;400&gt;1066Met Val Glu Pro Asn Cys Asp Ile His Val Met Trp Glu Trp Glu Cys1 5 10 15Phe Glu Arg Leu Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro20 25 30Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe35 40 45Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val50 55 60Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe65 70 75 80Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro85 90 95Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
100 105 110Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val115 120 125Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala130 135 140Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg145 150 155 160Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly165 170 175Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro180 185 190Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser195 200 205Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln210 215 220Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His225 230 235 240Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys245 250&lt;210&gt;1067&lt;211&gt;748&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;Fc MMP抑制劑&lt;220&gt;
&lt;221&gt;CDS&lt;222&gt;(4)..(732)&lt;223&gt;
&lt;400&gt;1067cat atg gac aaa act cac aca tgt cca cct tgt cca gct ccg gaa ctc 48Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu1 5 10 15
ctg ggg gga ccg tca gtc ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc 96Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr20 25 30ctc atg atc tcc cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg 144Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val35 40 45agc cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg 192Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val50 55 60gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac aac agc 240Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser65 70 75acg tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg 288Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu80 85 90 95aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca gcc 336Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala100 105 110ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa ggg cag ccc cga gaa cca 384Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro115 120 125cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag 432Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln130 135 140gtc agc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc 480Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala145 150 155gtg gag tgg gag agc aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag acc acg 528Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr160 165 170 175cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag ctc 576Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu180 185 190acc gtg gac aag agc agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc tcc 624Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser195 200 205gtg atg cat gag gct ctg cac aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc 672Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser210 215 220ctg tct ccg ggt aaa ggt gga ggt ggt ggt tgc acc acc cac tgg ggt 720Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Gly Cys Thr Thr His Trp Gly225 230 235
ttc acc ctg tgc taatggatcc ctcgag 748Phe Thr Leu Cys240&lt;210&gt;1068&lt;211&gt;243&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;Fc MMP抑制劑&lt;400&gt;1068Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu1 5 10 15Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu20 25 30Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser35 40 45His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu50 55 60Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr65 70 75 80Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn85 90 95Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro100 105 110Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln115 120 125Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val130 135 140Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val145 150 155 160
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro165 170 175Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr180 185 190Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val195 200 205Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu210 215 220Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Gly Cys Thr Thr His Trp Gly Phe225 230 235 240Thr Leu Cys&lt;210&gt;1069&lt;211&gt;763&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;MMP抑制劑-Fc&lt;220&gt;
&lt;221&gt;CDS&lt;222&gt;(4)..(753)&lt;223&gt;
&lt;400&gt;1069cat atg tgc acc acc cac tgg ggt ttc acc ctg tgc ggt gga ggc ggt48Met Cys Thr Thr His Trp Gly Phe Thr Leu Cys Gly Gly Gly Gly1 5 10 15ggg gac aaa ggt gga ggc ggt ggg gac aaa act cac aca tgt cca cct96Gly Asp Lys Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro20 25 30tgc cca gca cct gaa ctc ctg ggg gga ccg tca gtt ttc ctc ttc ccc144Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro35 40 45cca aaa ccc aag gac acc ctc atg atc tcc cgg acc cct gag gtc aca192Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr50 55 60tgc gtg gtg gtg gac gtg agc cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac240Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
65 70 75tgg tac gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg288Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg80 85 90 95gag gag cag tac aac agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc gtc336Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val100 105 110ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc384Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser115 120 125aac aaa gcc ctc cca gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa432Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys130 135 140ggg cag ccc cga gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg gat480Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp145 150 155gag ctg acc aag aac cag gtc agc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc528Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe160 165 170 175tat ccc agc gac atc gcc gtg gag tgg gag agc aat ggg cag ccg gag576Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu180 185 190aac aac tac aag acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc624Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe195 200 205ttc ctc tac agc aag ctc acc gtg gac aag agc agg tgg cag cag ggg672Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly210 215 220aac gtc ttc tca tgc tcc gtg atg cat gag gct ctg cac aac Gac tac720Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr225 230 235acg cag aag agc ctc tcc ctg tct ccg ggt aaa taatggatcc 763Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys240 245 250&lt;210&gt;1070&lt;211&gt;250&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;MMP抑制劑-Fc&lt;400&gt;1070
Met Cys Thr Thr His Trp Gly Phe Thr Leu Cys Gly Gly Gly Gly Gly1 5 10 15Asp Lys Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys20 25 30Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro35 40 45Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys50 55 60Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp65 70 75 80Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu85 90 95Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu100 105 110His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn115 120 125Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly130 135 140Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu145 150 155 160Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr165 170 175Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn180 185 190Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe195 200 205Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn210 215 220
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr225 230 235 240Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys245 250&lt;210&gt;1071&lt;211&gt;13&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;整聯(lián)蛋白結(jié)合肽&lt;400&gt;1071Cys Gly Arg Glu Cys Pro Arg Leu Cys Gln Ser Ser Cys1 5 10&lt;210&gt;1072&lt;211&gt;13&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;整聯(lián)蛋白結(jié)合肽&lt;400&gt;1072Cys Asn Gly Arg Cys Val Ser Gly Cys Ala Gly Arg Cys1 5 10&lt;210&gt;1073&lt;211&gt;8&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;整聯(lián)蛋白結(jié)合肽&lt;400&gt;1073Cys Leu Ser Gly Ser Leu Ser Cys1 5&lt;210&gt;1074&lt;211&gt;6&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;整聯(lián)蛋白結(jié)合肽&lt;400&gt;1074Asn Gly Arg Ala His Ala1 5&lt;210&gt;1075&lt;211&gt;5&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;整聯(lián)蛋白結(jié)合肽&lt;400&gt;1075Cys Asn Gly Arg Cys1 5&lt;210&gt;1076&lt;211&gt;9&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;整聯(lián)蛋白結(jié)合肽&lt;400&gt;1076Cys Asp Cys Arg Gly Asp Cys Phe Cys1 5&lt;210&gt;1077&lt;211&gt;7&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;整聯(lián)蛋白結(jié)合肽&lt;400&gt;1077Cys Gly Ser Leu Val Arg Cys1 5&lt;210&gt;1078&lt;211&gt;8&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;整聯(lián)蛋白結(jié)合肽&lt;400&gt;1078Arg Thr Asp Leu Asp Ser Leu Arg1 5&lt;210&gt;1079&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;整聯(lián)蛋白結(jié)合肽&lt;400&gt;1079Gly Asp Leu Asp Leu Leu Lys Leu Arg Leu Thr Leu1 5 10&lt;210&gt;1080&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;整聯(lián)蛋白結(jié)合肽&lt;400&gt;1080Gly Asp Leu His Ser Leu Arg Gln Leu Leu Ser Arg1 5 10&lt;210&gt;1081&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;整聯(lián)蛋白結(jié)合肽&lt;400&gt;1081Arg Asp Asp Leu His Met Leu Arg Leu Gln Leu Trp1 5 10&lt;210&gt;1082&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;整聯(lián)蛋白結(jié)合肽&lt;400&gt;1082Ser Ser Asp Leu His Ala Leu Lys Lys Arg Tyr Gly1 5 10&lt;210&gt;1083&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;整聯(lián)蛋白結(jié)合肽&lt;400&gt;1083Arg Gly Asp Leu Lys Gln Leu Ser Glu Leu Thr Trp1 5 10&lt;210&gt;1084&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;整聯(lián)蛋白結(jié)合肽&lt;400&gt;1084Arg Gly Asp Leu Ala Ala Leu Ser Ala Pro Pro Val1 5 10&lt;210&gt;1085&lt;211&gt;20&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VEGF拮抗劑&lt;400&gt;1085Arg Gly Trp Val Glu Ile Cys Val Ala Asp Asp Asn Gly Met Cys Val1 5 10 15Thr Glu Ala Gln20&lt;210&gt;1086
&lt;211&gt;19&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VEGF拮抗劑&lt;400&gt;1086Gly Trp Asp Glu Cys Asp Val Ala Arg Met Trp Glu Trp Glu Cys Phe1 5 10 15Ala Gly Val&lt;210&gt;1087&lt;211&gt;16&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VEGF拮抗劑&lt;400&gt;1087Arg Gly Trp Val Glu Ile Cys Glu Ser Asp Val Trp Gly Arg Cys Leu1 5 10 15&lt;210&gt;1088&lt;211&gt;16&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VEGF拮抗劑&lt;400&gt;1088Arg Gly Trp Val Glu Ile Cys Glu Ser Asp Val Trp Gly Arg Cys Leu1 5 10 15&lt;210&gt;1089&lt;211&gt;19&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VEGF拮抗劑&lt;400&gt;1089Gly Gly Asn Glu Cys Asp Ile Ala Arg Met Trp Glu Trp Glu Cys Phe
1 5 10 15Glu Arg Leu&lt;210&gt;1090&lt;211&gt;16&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VEGF拮抗劑&lt;400&gt;1090Arg Gly Trp Val Glu Ile Cys Ala Ala Asp Asp Tyr Gly Arg Cys Leu1 5 10 15&lt;210&gt;1091&lt;211&gt;8&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;MMP抑制劑&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(6)..(6)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;1091Cys Leu Arg Ser Gly Xaa Gly Cys1 5&lt;210&gt;1092&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;MMP抑制劑&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(2、3、8)..(9)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸.
&lt;400&gt;1092Cys Xaa Xaa His Trp Gly Phe Xaa Xaa Cys
1 5 10&lt;210&gt;1093&lt;211&gt;5&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;MMP抑制劑&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(2)..(4)&lt;223&gt;Xaa＝任何氨基酸&lt;400&gt;1093Cys Xaa Pro Xaa Cys1 5&lt;210&gt;1094&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;MMP抑制劑&lt;400&gt;1094Cys Arg Arg His Trp Gly Phe Glu Phe Cys1 5 10&lt;210&gt;1095&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;MMP抑制劑&lt;400&gt;1095Ser Thr Thr His Trp Gly Phe Thr Leu Ser1 5 10&lt;210&gt;1096&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;CTLA4-模擬肽&lt;400&gt;1096Cys Ser Leu His Trp Gly Phe Trp Trp Cys1 5 10&lt;210&gt;1097&lt;211&gt;15&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;糖類(GD1α)模擬肽&lt;400&gt;1097Trp His Trp Arg His Arg Ile Pro Leu Gln Leu Ala Ala Gly Arg1 5 10 15&lt;210&gt;1098&lt;211&gt;6&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;β2GPI AB結(jié)合肽&lt;400&gt;1098Leu Lys Thr Pro Arg Val1 5&lt;210&gt;1099&lt;211&gt;8&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;β2GPI AB結(jié)合肽&lt;400&gt;1099Asn Thr Leu Lys Thr Pro Arg Val1 5&lt;210&gt;1100&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;β2GPI AB結(jié)合肽&lt;400&gt;1100Asn Thr Leu Lys Thr Pro Arg Val Gly Gly Cys1 5 10&lt;210&gt;1101&lt;211&gt;6&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;β2GPI AB結(jié)合肽&lt;400&gt;1101Lys Asp Lys Ala Thr Phe1 5&lt;210&gt;1102&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;β2GPI AB結(jié)合肽&lt;400&gt;1102Lys Asp Lys Ala Thr Phe Gly Cys His Asp1 5 10&lt;210&gt;1103&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;β2GPI AB結(jié)合肽&lt;400&gt;1103Lys Asp Lys Ala Thr Phe Gly Cys His Asp Gly Cys1 5 10&lt;210&gt;1104&lt;211&gt;6&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;β2GPI AB結(jié)合肽&lt;400&gt;1104Thr Leu Arg Val Tyr Lys1 5&lt;210&gt;1105&lt;211&gt;9&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;β2GPI AB結(jié)合肽&lt;400&gt;1105Ala Thr Leu Arg Val Tyr Lys Gly Gly1 5&lt;210&gt;1106&lt;211&gt;10&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;β2GPI AB結(jié)合肽&lt;400&gt;1106Cys Ala Thr Leu Arg Val Tyr Lys Gly Gly1 5 10&lt;210&gt;1107&lt;211&gt;14&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;膜轉(zhuǎn)運肽&lt;400&gt;1107Ile Asn Leu Lys Ala Leu Ala Ala Leu Ala Lys Lys Ile Leu1 5 10&lt;210&gt;1108&lt;211&gt;12&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;膜轉(zhuǎn)運肽&lt;400&gt;1108Gly Trp Thr Leu Asn Ser Ala Gly Tyr Leu Leu Gly1 5 10&lt;210&gt;1109&lt;211&gt;27&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;膜轉(zhuǎn)運肽&lt;400&gt;1109Gly Trp Thr Leu Asn Ser Ala Gly Tyr Leu Leu Gly Lys Ile Asn Leu1 5 10 15Lys Ala Leu Ala Ala Leu Ala Lys Lys Ile Leu20 25&lt;210&gt;1110&lt;211&gt;57&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;Fc VEGF拮抗劑&lt;400&gt;1110gttgaaccga actgtgacat ccatgttatg tgggaatggg aatgttttga acgtctg57&lt;210&gt;1111&lt;211&gt;57&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;Fc VEGF拮抗劑&lt;400&gt;1111cagacgttca aaacattccc attcccacat aacatggatg tcacagttcg gttcaac57&lt;210&gt;1112&lt;211&gt;81&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;Fc-TNA-ALPHA抑制劑&lt;400&gt;1112ccgcggatcc attacggacg gtgacccaga gaggtgtttt tgtagtgcgg caggaagtca60ccaccacctc cacctttacc c 81&lt;210&gt;1113&lt;211&gt;57&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;Fc VEGF拮抗劑&lt;220&gt;
&lt;221&gt;CDS&lt;222&gt;(1)..(57)&lt;223&gt;
&lt;400&gt;1113gtt gaa ccg aac tgt gac atc cat gtt atg tgg gaa tgg gaa tgt ttt48Val Glu Pro Asn Cys Asp Ile His Val Met Trp Glu Trp Glu Cys Phe1 5 10 15gaa cgt ctg57Glu Arg Leu&lt;210&gt;1114&lt;211&gt;19&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;Fc VEGF拮抗劑&lt;400&gt;1114Val Glu Pro Asn Cys Asp Ile His Val Met Trp Glu Trp Glu Cys Phe1 5 10 15Glu Arg Leu&lt;210&gt;1115&lt;211&gt;66&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;Fc MMP抑制劑
&lt;400&gt;1115ccgcggatcc attagcacag ggtgaaaccc cagtgggtgg tgcaaccacc acctccacct60ttaccc 66&lt;210&gt;1116&lt;211&gt;63&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;MMP抑制劑Fc&lt;400&gt;1116gaataacata tgtgcaccac ccactggggt ttcaccctgt gcggtggagg cggtggggac60aaa 63&lt;210&gt;1117&lt;211&gt;81&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;TNF-ALPHA抑制劑Fc&lt;400&gt;1117gaataacata tggacttcct gccgcactac aaaaacacct ctctgggtca ccgtccgggt60ggaggcggtg gggacaaaac t 81&lt;210&gt;1118&lt;211&gt;81&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;Fc IL-1拮抗劑&lt;400&gt;1118ccgcggatcc attacagcgg cagagcgtac ggctgccagt aacccggggt ccattcgaaa60ccaccacctc cacctttacc c 81&lt;210&gt;1119&lt;211&gt;81&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;IL-1拮抗劑Fc
&lt;400&gt;1119gaataacata tgttcgaatg gaccccgggt tactggcagc cgtacgctct gccgctgggt60ggaggcggtg gggacaaaac t 81&lt;210&gt;1120&lt;211&gt;48&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;Fc VEGF拮抗劑&lt;400&gt;1120atttgattct agaaggagga ataacatatg gacaaaactc acacatgt 48&lt;210&gt;1121&lt;211&gt;51&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;Fc VEGF拮抗劑&lt;400&gt;1121gtcacagttc ggttcaacac caccaccacc acctttaccc ggagacaggg a51&lt;210&gt;1122&lt;211&gt;54&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;Fc VEGF拮抗劑&lt;400&gt;1122tccctgtctc cgggtaaagg tggtggtggt ggtgttgaac cgaactgtga catc 54&lt;210&gt;1123&lt;211&gt;39&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;Fc VEGF拮抗劑&lt;400&gt;1123ccgcggatcc tcgagttaca gacgttcaaa acattccca39&lt;210&gt;1124
&lt;211&gt;48&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VEGF拮抗劑Fc&lt;400&gt;1124atttgattct agaaggagga ataacatatg gttgaaccga actgtgac 48&lt;210&gt;1125&lt;211&gt;51&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VEGF拮抗劑Fc&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(2)..(2)&lt;223&gt;位置2，Xaa是L-lys、D-lys或鳥氨酰殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(3)..(3)&lt;223&gt;位置3，Xaa是L-tyr、D-ytr、phe、trp或?qū)Π被奖滨埢?amp;lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(4)..(4)&lt;223&gt;位置4，Xaa是疏水脂族氨基酸殘基&lt;220&gt;
&lt;221&gt;misc_feature&lt;222&gt;(4)..(4)&lt;223&gt;位置4，任選地連接于leu、正亮氨酰、D-ala、Asn-Ser、asn-ser-ile、asn-ser-tyr、asn-ser-ile-leu、asn-ser-tyr-leu或asn-ser-tyr-leu-asn&lt;400&gt;1125acatgtgtga gttttgtcac caccaccacc acccagacgt tcaaaacatt c 51&lt;210&gt;1126&lt;211&gt;51&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列
&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VEGF拮抗劑Fc&lt;400&gt;1126gaatgttttg aacgtctggg tggtggtggt ggtgacaaaa ctcacacatg t 51&lt;210&gt;1127&lt;211&gt;39&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;VEGF拮抗劑Fc&lt;400&gt;1127ccgcggatcc tcgagttatt tacccggaga cagggagag 39
權(quán)利要求
1.下式物質(zhì)及其多聚體的組合物(X1)a-F1-(X2)b其中F1是Fc區(qū)；X1和X2分別獨立地選自-(L1)c-P1、-(L1)c-P1-(L2)d-P2、-(L1)c-P1-(L2)d-P2-(L3)e-P3和-(L1)c-P1-(L2)d-P2-(L3)e-P3-(L4)f-P4，P1、P2、P3和P4分別獨立地為隨機化的AGP-3結(jié)合肽的序列；L1、L2、L3和L4分別獨立地為接頭；而a、b、c、d、e和f分別獨立地為0或1，前提是a和b中至少一個為1，其中肽指的是2至40個氨基酸的分子，并且X1或X2都不是天然蛋白。
2.權(quán)利要求1的下式物質(zhì)的組合物X1-F1或F1-X2。
3.權(quán)利要求1的下式物質(zhì)的組合物F1-(L1)c-P1。
4.權(quán)利要求1的下式物質(zhì)的組合物F1-(L1)c-P1-(L2)d-P2。
5.權(quán)利要求1的物質(zhì)的組合物，其中F1為IgGFc區(qū)。
6.權(quán)利要求1的物質(zhì)的組合物，其中F1為IgG1Fc區(qū)。
7.權(quán)利要求1的物質(zhì)的組合物，其中F1包含SEQ ID NO2的序列。
8.編碼權(quán)利要求1的物質(zhì)組合物的DNA。
9.包含權(quán)利要求8的DNA的表達載體。
10.包含權(quán)利要求9的表達載體的宿主細胞。
11.權(quán)利要求10的細胞，其中所述細胞為大腸桿菌細胞。
12.制備AGP-3結(jié)合化合物的方法，所述方法包括a)選擇至少一種隨機化的AGP-3結(jié)合肽；并且b)制備AGP-3結(jié)合化合物，其包含共價連接于一種或多種所述選定肽的至少一種氨基酸序列的至少一個Fc區(qū)。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述肽的選擇方法包括篩選噬菌體展示文庫、大腸桿菌展示文庫、核糖體文庫或化學(xué)肽文庫。
14.權(quán)利要求12的方法，其中所述Fc區(qū)是IgGFc區(qū)。
15.權(quán)利要求12的方法，其中所述載體是IgG1Fc區(qū)。
16.權(quán)利要求12的方法，其中所述載體包含SEQ ID NO2的序列。
17.權(quán)利要求12的方法，其中所述制備的化合物具有下式或其多聚體(X1)a-F1-(X2)b其中F1是Fc區(qū)；X1和X2分別獨立地選自-(L1)c-P1、-(L1)c-P1-(L2)d-P2、-(L1)c-P1-(L2)d-P2-(L3)e-P3和-(L1)c-P1-(L2)d-P2-(L3)e-P3-(L4)f-P4，P1、P2、P3和P4分別獨立地為藥理學(xué)活性肽的序列；L1、L2、L3和L4分別獨立地為接頭；而a、b、c、d、e和f分別獨立地為0或1，前提是a和b中至少一個為1。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述制備的化合物具有下式X1-F1或F1-X2。
19.權(quán)利要求17的方法，其中所述制備的化合物具有下式F1-(L1)c-P1或F1-(L1)c-P1-(L2)d-P2。
20.權(quán)利要求17的方法，其中F1為IgGFc區(qū)。
21.權(quán)利要求17的方法，其中F1為IgG1Fc區(qū)。
22.權(quán)利要求17的方法，其中F1包含SEQ ID NO2的序列。
全文摘要
本發(fā)明涉及Fc區(qū)與生物活性肽的融合體和采用生物活性肽制備藥物的方法。在本發(fā)明中，通過包括以下步驟的方法制備藥理學(xué)活性化合物a)選擇至少一種調(diào)節(jié)目的蛋白活性的肽；和b)制備一種藥理學(xué)因子，其包含共價連接于所述選定肽的至少一個氨基酸的至少一個Fc區(qū)。與載體的連接增加所述肽的半壽期，所述肽在其它情況下可能在體內(nèi)快速降解。優(yōu)選的載體是Fc區(qū)。所述肽最好通過噬菌體展示、大腸桿菌展示、核糖體展示、RNA－肽篩選或化學(xué)－肽篩選進行選擇。
文檔編號C07K14/435GK1781947SQ20051008149
公開日2006年6月7日 申請日期1999年10月25日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月23日
發(fā)明者U·菲格, C·-F·劉, J·徹塔姆, T·C·波尼 申請人:安姆根有限公司