專利名稱：(S)或(R)α－氰基－3－苯氧基苯甲醇及其衍生物[Ⅰ]的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備(S)或(R)α-氰基-3-苯氧基苯甲醇及其衍生物[I]，該物質(zhì)是重要的農(nóng)業(yè)用藥和醫(yī)藥用藥的重要中間體。
背景技術(shù)：
(S)或(R)α-氰基-3-苯氧基苯甲醇及其衍生物[I]結(jié)構(gòu)式為 其中R為H；F；Cl；Br；CH3；OCH3；NO2；OSO2CH3。R′為H；F；Cl；Br；CH3；OCH3；NO2；OSO2CH3。
(S)α-氰基-3-苯氧基苯甲醇是生產(chǎn)高效、低毒的擬除蟲(chóng)菊酯類農(nóng)藥的重要中間體，農(nóng)藥產(chǎn)品溴氰菊酯、順式氰戊菊酯、S-氯氰菊酯、Zeta-氯氰菊酯、S-功夫菊酯、S-甲氰菊酯等都和(S)α-氰基-3-苯氧基苯甲醇的結(jié)構(gòu)相關(guān)，且S-體的藥效將大大提高，這樣將有利于降低畝用量，減少污染，友好環(huán)境，有著極大的社會(huì)效應(yīng)。
(S)α-氰基-3-苯氧基苯甲醇是一個(gè)具有旋光性的化合物，結(jié)構(gòu)中同一碳原子上連接著二個(gè)吸電子基團(tuán)造成結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，很易分解。八十年代開(kāi)始了該化合物的合成研究，歸納起來(lái)主要有衍生化拆分法、手性催化不對(duì)稱合成法和酶催化合成。衍生化拆分法，步驟多，工藝煩瑣，另外拆分劑的價(jià)格也較昂貴，加上S-氰醇結(jié)構(gòu)本身的不穩(wěn)定因素。手性催化不對(duì)稱合成法，首先要合成昂貴的手性催化劑，加上氰醇化時(shí)存在著消旋氰醇的競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)，手性體的含量較難提高。酶催化法又分二種，一種是以羥氰酶直接合成類似手性催化不對(duì)稱合成法，只是以酶做不對(duì)稱催化劑，但是生產(chǎn)上要找到合適的羥氰酶的可能性很小。另一種酶催化法是以酯酶在水溶液中進(jìn)行不對(duì)稱水解反應(yīng)得到，但由于酯酶價(jià)格高，產(chǎn)品無(wú)法分離，很難實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。以微生物體內(nèi)的酯酶的研究存在著同樣的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明利用微生物體內(nèi)的酯酶的光學(xué)和化學(xué)選擇性，將其制成粗酶，在有機(jī)溶劑中進(jìn)行不對(duì)稱反應(yīng)，本發(fā)明所用酶為乙酸酯酶，凡其它來(lái)源的乙酸酯酶(包括商品酶)只要具有光學(xué)選擇性都能利用。
以酶法S-乙酰氰醇后分解制得S-氰醇，解決了原先制備S-氰醇需用衍生化拆分，步驟多，工藝煩瑣，另外拆分劑的價(jià)格也較昂貴等的問(wèn)題。
本發(fā)明技術(shù)方案特征在于用生物和化學(xué)相結(jié)合的技術(shù)，以生物酶確定手性構(gòu)型，化學(xué)法轉(zhuǎn)換對(duì)映體，最終完全得到目標(biāo)手性化合物，其制備方案一和方案二如下，制備方案一以醚醛[A-01]為原料通過(guò)氰醇化得到消旋氰醇[A-02]，不對(duì)稱酯交換得到S-乙酰氰醇酯[A-04]和R-氰醇[A-03]，R-氰醇[A-03]轉(zhuǎn)化為醚醛[A-01]，醚醛[A-01]和S-乙酰氰醇酯[A-04]分離并回收，最后S-乙酰氰醇酯[A-04]經(jīng)水解得到(S)α-氰基-3-苯氧基苯甲醇[A-05]。見(jiàn)下式制備方案一 制備方案二以醚醛[A-01]轉(zhuǎn)化成消旋乙酰氰醇酯[B-01]，通過(guò)不對(duì)稱醇解得到(S)α-氰基-3-苯氧基苯甲醇[A-05]和R-乙酰氰醇酯[B-02]，(S)α-氰基-3-苯氧基苯甲醇往往自動(dòng)轉(zhuǎn)化成醚醛[A-01]再利用，R-乙酰氰醇酯[B-02]水解得到(R)α-氰基-3-苯氧基苯甲醇[R-03]。見(jiàn)下式制備方案二
按上述二種方案進(jìn)行，通過(guò)控制不對(duì)稱酯交換反應(yīng)或不對(duì)稱醇解反應(yīng)的溫度和時(shí)間可使對(duì)映體的(S)/(R)體的量接近100％。不對(duì)稱反應(yīng)在有機(jī)溶劑中實(shí)施，基本解決了生產(chǎn)中微生物污染生產(chǎn)，后處理難以實(shí)施的情況。
不對(duì)稱酯交換在20～40℃的溫度范圍中進(jìn)行，可取得酶活和反應(yīng)的最佳控制，消旋氰醇[A-02]可與乙酸乙烯酯或乙酸異丙烯酯等乙酸乙烯酯類化合物進(jìn)行酯交換。酯交換可以乙酸乙烯酯類化合物為溶劑或甲苯類化合物為溶劑。
不對(duì)稱醇解在20～40℃的溫度范圍中進(jìn)行，可取得酶活和反應(yīng)的最佳控制，乙酰氰醇[B-02]可用乙醇、丙醇、丁醇進(jìn)行醇解，醇解可以這些醇任意一種為溶劑，或在其它有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
氰醇[A-03]轉(zhuǎn)換成醚醛[A-01]是在室溫下，以新鮮制備的硫酸亞鐵混懸液及氰醇甲苯液兩者混合液中攪拌完成。
乙酰氰醇[A-04]/[B-02]的水解溫度范圍為60～100℃，最佳范圍為80～95℃，水解時(shí)間為15～30分鐘為最佳。水解必須以對(duì)甲苯磺酸的水溶液進(jìn)行，對(duì)甲苯磺酸的濃度必須大于等于20％，直至飽和。其中以40％為最佳。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1消旋氰醇的制備將20.0克97.9％的醚醛和一定量的乙酸乙酯加入裝有攪拌、溫度計(jì)、冷凝器的250ml四口反應(yīng)瓶中，在激烈攪拌下于10～20℃在一定時(shí)間內(nèi)加入焦亞硫酸鈉水液(21.0克焦亞硫酸鈉，70.0毫升水)，然后在15～20℃滴加一定量的氰化鈉水液(12.0克氰化鈉24毫升水)，9～10分鐘加完，室溫保溫反應(yīng)一定時(shí)間。反應(yīng)結(jié)束將物料過(guò)濾，分離，下層水層用乙酸乙酯提取二次，和油層合并，水洗三次，減壓蒸去乙酸乙酯，得到淺黃色液體產(chǎn)品。
實(shí)施例2S-乙酰氰醇和R-氰醇的混合物的制備在反應(yīng)瓶?jī)?nèi)投入一定量的氰醇，一定量的醋酸乙烯酯和一定量的酶粉(酶粉的投料量以酶活來(lái)計(jì)算)，在20～40℃反應(yīng)一定時(shí)間。冷卻，過(guò)濾，洗滌并和濾液合并，水泵減壓下蒸溶劑，剩余的棕色油狀物即為S-乙酰氰醇和R-氰醇的混合物。
實(shí)施例3R-氰醇的分解以及S-乙酰氰醇的提取在反應(yīng)瓶?jī)?nèi)加入一定比例的S-乙酰氰醇和R-氰醇的混合物、甲苯、水，隨著攪拌加入5％氫氧化鈉到達(dá)中性后加入七水合硫酸亞鐵，再加入5％氫氧化鈉，加時(shí)控制pH不超過(guò)8，直至5％氫氧化鈉溶液全部加完繼續(xù)攪拌，待TLC檢測(cè)不出R-氰醇反應(yīng)已達(dá)終點(diǎn)。將反應(yīng)物料移入分液漏斗，靜置，12小時(shí)后分離水層，并用100毫升甲苯(86.7克)提取水層，水層下次投料再套用。分離的有機(jī)物移入燒杯，加入15克珍珠巖用玻棒攪拌均勻，抽濾，濾餅用甲苯?jīng)_洗，然后抽干。濾液移入分液漏斗，分凈水后，用100毫升水洗滌二次，留樣。此物料進(jìn)行下一步反應(yīng)。
實(shí)施例4S-乙酰氰醇和醚醛分離在反應(yīng)瓶中加入63.0克亞硫酸氫鈉，適量水?dāng)嚢柚寥芙?，加入醚醛和S-乙酰氰醇的甲苯液，隨著攪拌加入250毫升95％乙醇，固體析出后攪拌0.5小時(shí)，抽濾，濾餅用200毫升甲苯洗滌。濾液移入分液漏斗，分離，加入30毫升5％氫氧化鈉中和，用50毫升*2水洗滌二次，脫去甲苯，得到S-乙酰氰醇。
濾餅移入燒杯中加入200毫升甲苯，400毫升5％氫氧化鈉攪拌一小時(shí)過(guò)濾后移入分液漏斗，分離水層，用50毫升*3水洗滌至中性，脫去甲苯得到醚醛。
實(shí)施例5(S)α-氰基-3-苯氧基苯甲醇的制備。
在反應(yīng)瓶?jī)?nèi)投入一定量的S-乙酰氰醇，按重量比1∶1～1∶4配制對(duì)甲苯磺酸溶液并將此溶液加入反應(yīng)瓶。在90℃反應(yīng)20～30分鐘，冷卻至室溫。移入干的分液漏斗，用一定量的環(huán)己烷洗滌6-7次。將環(huán)己烷提取液合并在一起用水洗滌至中性，蒸餾可回收環(huán)己烷。加入一定量的水，有(S)α-氰基-3-苯氧基苯甲醇析出，用一定量的乙酸乙酯提取四次，用少許水洗滌二次，脫去乙酸乙酯，得到(S)α-氰基-3-苯氧基苯甲醇。
實(shí)施例6消旋氰醇的制備在反應(yīng)瓶中分別加入24克氰化鈉，16克50％的BTEAC，水125毫升和150毫升二氯乙烷，在恒壓漏斗中加入3-苯氧基苯甲醛70克，乙酸酐48克和250毫升二氯乙烷的混合物，滴加時(shí)溫度控制在10～15℃，加完后繼續(xù)攪拌2小時(shí)。移入分液漏斗進(jìn)行分離，洗滌，干燥，蒸掉溶劑，得到淺黃色油狀液體。
實(shí)施例7S-乙酰氰醇和R-氰醇的混合物的制備在反應(yīng)瓶?jī)?nèi)投入10g的消旋氰醇，140g乙酸乙烯酯和200g酶粉(以酶粉的的酶活30000(μ/g)來(lái)計(jì)算投料量)，在20～40℃反應(yīng)一定24時(shí)間(TLC跟蹤確定反應(yīng)終點(diǎn))。冷卻，過(guò)濾，洗滌并和濾液合并，水泵減壓下蒸去乙酸乙烯酯，剩余的淺棕色油狀物即為S-乙酰氰醇和R-氰醇的混合物。
實(shí)施例8S-乙酰氰醇和醚醛分離按實(shí)施例4操作實(shí)施例9(R)α-氰基-3-苯氧基苯甲醇的制備按實(shí)施例5操作得到(R)α-氰基-3-苯氧基苯甲醇。
注(S)/(R)α-氰基-3-苯氧基苯甲醇可進(jìn)行衍生化后用GC測(cè)S/R比例
權(quán)利要求
1.一種(S)或(R)α-氰基-3-苯氧基苯甲醇及其衍生物[I]的制備方法，其特征在于用生物和化學(xué)相結(jié)合的技術(shù)，以生物酶確定手性構(gòu)型，化學(xué)法轉(zhuǎn)換對(duì)映體，最終完全得到目標(biāo)手性化合物，其制備方案一和方案二如下，方案一以醚醛[A-01]為原料通過(guò)氰醇化得到消旋氰醇[A-02]，不對(duì)稱酯交換得到S-乙酰氰醇酯[A-04]和R-氰醇[A-03]，R-氰醇[A-03]轉(zhuǎn)化為醚醛[A-01]，醚醛[A-01]和S-乙酰氰醇酯[A-04]分離并回收，最后S-乙酰氰醇酯[A-04]經(jīng)水解得到(S)α氰基-3-苯氧基苯甲醇[A-05]；方案二以醚醛[A-01]轉(zhuǎn)化成消旋乙酰氰醇酯[B-01]，通過(guò)不對(duì)稱醇解得到(S)α-氰基-3-苯氧基苯甲醇[A-05]和R-乙酰氰醇酯[B-02]，(S)α-氰基-3-苯氧基苯甲醇往往自動(dòng)轉(zhuǎn)化成醚醛[A-01]再利用，R-乙酰氰醇酯[B-02]水解得到(R)α-氰基-3苯氧基苯甲醇[R-03]。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(S)或(R)α-氰基-3-苯氧基苯甲醇及其衍生物[I]制備方法，其特征在于不對(duì)稱酯交換在20～40℃時(shí)，消旋氰醇[A-02]與乙酸乙烯酯或乙酸異丙烯酯等乙酸乙烯酯類化合物進(jìn)行酯交換；不對(duì)稱酯交換以乙酸乙烯酯類化合物或甲苯類化合物為溶劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(S)或(R)α-氰基-3-苯氧基苯甲醇及其衍生物[I]制備方法，其特征在于在20～40℃時(shí)，乙酰氰醇酯[B-02]用乙醇、丙醇、丁醇任何一種醇進(jìn)行不對(duì)稱醇解，醇解在乙醇、丙醇、丁醇任何一種為溶劑中進(jìn)行，或在其它有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(S)或(R)α氰基-3-苯氧基苯甲醇及其衍生物[I]制備方法，其特征在于氰醇[A-03]轉(zhuǎn)換成醚醛[A-01]是以新鮮制備的硫酸亞鐵混懸液及氰醇甲苯液兩者混合液在室溫下攪拌完成。
5.據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(S)或(R)α-氰基-3-苯氧基苯甲醇及其衍生物[I]制備方法，其特征在于乙酰氰醇[A-04]/[B-02]的水解溫度范圍為60～100℃，水解時(shí)間為15～30分鐘；水解以對(duì)甲苯磺酸的水溶液進(jìn)行，對(duì)甲苯磺酸的濃度大于等于20％直至飽和。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種(S)或(R)α-氰基-3-苯氧基苯甲醇及其衍生物[I]制備方法，其特征在于乙酰氰醇[A-04]/[B-02]的水解溫度范圍為80～95℃，對(duì)甲苯磺酸的濃度為40％。
全文摘要
本發(fā)明敘述了(S)或(R)α－氰基－3－苯氧基苯甲醇及其衍生物[I]的制備方法。本發(fā)明用生物和化學(xué)相結(jié)合的技術(shù)，以生物酶確定手性構(gòu)型，化學(xué)法轉(zhuǎn)換對(duì)映體，最終完全得到目標(biāo)手性化合物。該技術(shù)可推廣至重要醫(yī)藥中間體手性α，β羥基醇胺的合成。
文檔編號(hào)C07C255/15GK1920047SQ200510092970
公開(kāi)日2007年2月28日 申請(qǐng)日期2005年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月26日
發(fā)明者陳慧新, 朱正江 申請(qǐng)人:上海泰禾(集團(tuán))有限公司