專利名稱：：制備2-氨基-5-氰基苯甲酸衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及制備3-取代的2-氨基-5-氰基苯曱酸衍生物的方法。
背景技術(shù)：
：已公開了某些2-氨基-5-氰基苯甲酸類化合物的制備以及它們作為中間體在制備相應(yīng)殺蟲劑氰基鄰氨基苯甲酸二酰胺(cyanoanthranilicdiamides)中的應(yīng)用(參見例如PCT專利公布W02004/067528中的方案9;PCT專利公布W02006/068669中的方案9和秀施例2,步驟A;以及PCT專利公布WO2006/062978中的方案15和實(shí)施例6，步驟B)。Maligres等人在"TetrahedronLett."(1999,40，8193)中公開了使用Pd催化劑和Zn(CN)2,經(jīng)由溴化物置換進(jìn)行芳族氰化反應(yīng)的方法。PCT專利公布WO2006/062978在實(shí)施例6，步驟B中公開了在作為溶劑的N，N-二曱基曱酰胺(DMF)中，使用Zn(CN)2,經(jīng)由鈀催化的氰化反應(yīng)，來制備2-氨基-5-氰基-N，3-二曱基苯曱酰胺的方法。由于DMF是高沸點(diǎn)的水溶性溶劑，因此它不易于反復(fù)利用。此外，使用堿金屬氰化物諸如氰化鉀或氰化鈉的氰化反應(yīng)，成本將更低，并且將簡化最終產(chǎn)物的純化。然而這些鹽更可能使金屬催化劑失活，并且還對(duì)催化劑和溶劑的選擇更加敏感。因此，Zn(CN)2是最常用于鈀催化氰化反應(yīng)的金屬氰化物。改為使用氰化鉀的文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)是Sundermeier等人的"Chem.Eur.J."(2003，9(8)，1828-36)，所述文獻(xiàn)乂〉開了在高溫以及在至少20mol%作為助催化劑的胺的存在下，用Pd催化劑和KCN來進(jìn)行某些氯代芳烴的氰化反應(yīng)。仍需要可進(jìn)行CI和Br置換以制備2-氨基-5-氰基苯曱酸衍生物的通用氰化方法，所述方法不需要高溫或促進(jìn)反應(yīng)的助催化劑，所述方法使用易于反復(fù)利用的溶劑并且使用不包含重金屬的氰化試劑。發(fā)明概述本發(fā)明涉及制備具有式1結(jié)構(gòu)化合物的方法R'其中W為NHR'或OR4;R2為C1或CH3;W為H、C廣C,烷基、環(huán)丙基、環(huán)丙基曱基或曱基環(huán)丙基；并且W為H或d-。烷基；—所述方法包括，在(3)溶劑和(4)催化有效量的鈀絡(luò)合物的存在下，使(1)具有式2結(jié)構(gòu)的化合物R'其中X為Br或C1;與(2)至少一種具有式3結(jié)構(gòu)的化合物接觸M'CN3其中M'為堿金屬所述溶劑包括一種或多種選自醚和腈的有機(jī)溶劑；所述鈀絡(luò)合物包含至少一個(gè)具有式4結(jié)構(gòu)的叔膦配體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中W為C3-Cu)仲烷基、C4-C,。叔烷基、新戊基、C3-Cs環(huán)烷基、苯基或-L-P(R6)R7;R'和R'各自獨(dú)立地為叔丁基、l-金剛烷基或苯基；并且L為-,廠、-(CH2)4-或l，l'-二茂鐵二基；前提條件是，當(dāng)W為Cl時(shí)，則X為Br;并且當(dāng)X為Cl時(shí)，則R5、R6和R'均為叔丁基。本發(fā)明還提供了使用具有式1結(jié)構(gòu)的化合物來制備具有式5結(jié)構(gòu)的化合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R2為C1或CH3;R'為H、d-C,烷基、環(huán)丙基、環(huán)丙基曱基或曱基環(huán)丙基；Z為CR"或N;R"為C1、Br、CF3、0CF2H或OCH2CF3;R"為F、Cl或Br;R"為H、F或C1;并且R"為H、F、Cl或Br。所述方法的特征在于，經(jīng)由上文公開的方法，由具有式2結(jié)構(gòu)的化合物制備具有式1結(jié)構(gòu)的化合物。發(fā)明詳述如本文所用，術(shù)語"包含"、"由...組成"、"包括"、"涵蓋'，、"具有"、"含有"、"包容"或"容納"或其任何其它變型旨在包括非排他的包含物。例如，包含一系列元素的組合物、混合物、工藝、方法、制品或設(shè)備不必僅限于那些元素，而可以包括其它未明確列出的元素，或此類組合物、混合物、工藝、方法、制品或設(shè)備固有的元素。此外，除非另外特別說明，"或"是指包含性的或，而不是指排他性的或。例如，條件A或B滿足以下任一情況A為真實(shí)(或存在)的而B為虛假(或不存在)的，A為虛假(或不存在)的而B為真實(shí)(或存在)的，以及A和B均為真實(shí)(或存在)的。同樣，涉及元素或組分例i正(即出現(xiàn))次數(shù)的位于本發(fā)明元素或組分前的不定冠詞"一個(gè)"或"一種"旨在是非限制性的。因此，應(yīng)將"一個(gè)"或"一種"理解為包括一個(gè)或至少一個(gè)，并且元素或組分的詞語單數(shù)形式也包括復(fù)數(shù)形式，除非有數(shù)字明顯表示單數(shù)。如本文所用，術(shù)語"方法"和"工藝"同義。例如，"制備方法"與"制備工藝"的含義相同。同樣，在描述方法或工藝的上下文中，術(shù)語"接觸"與術(shù)語"混合"同義。表達(dá)"至少一種"與"一種或多種"的含義相同。在上文詳述中，術(shù)語"烷基，，包括例如曱基、乙基、正丙基、異丙基或不同的丁基異構(gòu)體。除非另外指明，"烷基"可以是直鏈或支鏈的。"仲烷基"是指其中使烷基與分子其余部分相連的碳原子與所述烷基中的兩個(gè)且僅兩個(gè)其它碳原子相鍵合的烷基。"叔烷基"是指其中使烷基與分子其余部分相連的碳原子與所述烷基中的三個(gè)其它碳原子相鍵合的烷基。原子處支化。"環(huán)烷基"包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。如本文所用，"Ph"是苯基的縮寫。基于碳的基團(tuán)涉及包含碳原子的一價(jià)分子組分，所述碳原子通過單鍵將所述基團(tuán)連接到化學(xué)結(jié)構(gòu)的其余部分上?；谔嫉幕鶊F(tuán)可任選地包括飽和的、不飽和的以及芳族的基團(tuán)、鏈、環(huán)和環(huán)體系以及雜原子。雖然基于碳的基團(tuán)尺寸不受任何具體限制，但是在本發(fā)明的上下文中，它們通常包含1至16個(gè)碳原子和0至3個(gè)雜原子。值得關(guān)注的基于碳的基團(tuán)選自d-C,烷基、C,-C2卣代烷基以及任選被1-3個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自C-C3烷基、囟素和硝基。與具有式4結(jié)構(gòu)的^又膦相關(guān)的術(shù)語"單齒"是指^又膦為單齒配體(即W不是-L-P(R6)R7)。如本公開所述，術(shù)語"羧酸"是指包含至少一個(gè)羧酸官能團(tuán)(即，-C(O)OH)的有機(jī)化合物。術(shù)語"羧酸"不包括化合物碳酸(即H0C(0)0H)。羧酸包括例如曱酸、乙酸、丙酸、氯乙酸、苯曱酸、馬來酸和檸檬酸。術(shù)語"有效pKa，，是指羧酸官能團(tuán)的pK,,或者如果所述化合物具有一個(gè)以上的羧酸官能團(tuán)，則"有效pK,"是指酸性最強(qiáng)的羧酸官能團(tuán)的pKa。如本文所述，通過將物質(zhì)或混合物的等分試樣與約5至20體積的水混合，然后測(cè)定所得含水混合物的pH(例如用pH計(jì))，來測(cè)定非水性物質(zhì)或混合物諸如反應(yīng)混合物的"有效pH，，。如本文所述，"基本上無水的"物質(zhì)是指所述物質(zhì)包含按重量計(jì)不超過約1%的水?；瘜W(xué)名"靛紅酸酐"是與當(dāng)前化學(xué)文摘名"2H-3，l-苯并哺嗪-2，4(lH)-二酮"相應(yīng)的另一個(gè)名稱。在本文的某些情況下，比率表述為相對(duì)于數(shù)值1的單一的數(shù)；例如比率為4是指4:1。本發(fā)明的實(shí)施方案包括實(shí)施方案Al。描述于發(fā)明概述中的用于制備具有式1結(jié)構(gòu)化合物的方法，所述方法包括在試劑(3)(即溶劑，所述溶劑包括一種或多種選自醚和腈的有機(jī)溶劑)和試劑(4)(即釔絡(luò)合物，所述鈀絡(luò)合物包含至少一個(gè)具有式4結(jié)構(gòu)的叔膦配體)的存在下，使試劑(1)(即具有式2結(jié)構(gòu)的化合物)接觸試劑(2)(即至少一種具有式3結(jié)構(gòu)的化合物)。實(shí)施方案A2。實(shí)施方案A1中的方法，其中所述鈀絡(luò)合物就地生成。實(shí)施方案A3。實(shí)施方案A1中的方法，其中RS為叔丁基。實(shí)施方案A4。實(shí)施方案A1中的方法，其中W和R'各自獨(dú)立地為叔丁基或l-金剛烷基。實(shí)施方案A5。實(shí)施方案A4中的方法，其中R6和lT均為叔丁基。實(shí)施方案A6。實(shí)施方案Al中的方法，其中所述鈀與至少一種配體絡(luò)合，所述配體選自千基-二-l-金剛烷基膦、l，l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、二叔丁基新戊基膦和三叔丁基膦。實(shí)施方案A7。實(shí)施方案Al中的方法，其中所述溶劑包括一種或多種有才幾溶劑，所述有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷和乙腈。實(shí)施方案A8。實(shí)施方案A7中的方法，其中所述溶劑包括一種或多種有機(jī)溶劑，所述有機(jī)溶劑選自四氫呋喃和二氧雜環(huán)己烷。實(shí)施方案A9。實(shí)施方案A8中的方法，其中所述溶劑包括四氫呋喃。實(shí)施方案AIO。實(shí)施方案A1中的方法，其中所述溶劑包括醚。實(shí)施方案All。實(shí)施方案A8、A9或A10任一項(xiàng)中的方法，其中所述溶劑還包括腈。實(shí)施方案A12。實(shí)施方案A11中的方法，其中所述溶劑包括乙腈。實(shí)施方案A13。實(shí)施方案A7中的方法，其中所述溶劑選自四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷和乙腈。實(shí)施方案A14。實(shí)施方案A7中的方法，其中所述溶劑包括一種或多種有才幾溶劑，所述有機(jī)溶劑選自四氫呔喃和乙腈。實(shí)施方案A15。實(shí)施方案Al或A7至A14任一項(xiàng)中的方法，其中所述溶劑還包括冠醚。實(shí)施方案A16。實(shí)施方案A1中的方法，其中試劑(1)、試劑(2)、試劑(3)和試劑(4)在介于約0和約1WC之間的溫度下接觸。實(shí)施方案A17。實(shí)施方案All中的方法，其中試劑(1)、試劑(2)、試劑(3)和試劑(4)在介于約20和約IO(TC之間的溫度下接觸。實(shí)施方案A18。實(shí)施方案A1中的方法，其中在0至140。C的溫度下實(shí)施所述方法。實(shí)施方案A19。實(shí)施方案A18中的方法，其中在20至IOO'C的溫度下實(shí)施所述方法。實(shí)施方案A20。實(shí)施方案A1中的方法，其中試劑(1)、試劑(2)、試劑(3)和試劑(4)在至少約(TC的溫度下接觸。實(shí)施方案A21。實(shí)施方案A20中的方法，其中試劑(1)、試劑(2)、試劑(3)和試劑(4)在至少約2(TC的溫度下接觸。實(shí)施方案A22。實(shí)施方案A1中的方法，其中試劑(1)、試劑(2)、試劑(3)和試劑(4)在不大于約14(TC的溫度下接觸。實(shí)施方案A23。實(shí)施方案A22中的方法，其中試劑(1)、試劑(2)、試劑(3)和試劑(4)在不大于約IO(TC的溫度下接觸。實(shí)施方案A24。實(shí)施方案A1中的方法，其中試劑(1)、試劑(2)、試劑(3)和試劑(4)在助催化劑的存在下接觸。實(shí)施方案A25。實(shí)施方案A1中的方法，其中試劑(1)、試劑(2)、試劑(3)和試劑(4)在鋅金屬的存在下接觸。實(shí)施方案A26。實(shí)施方案A1中的方法，其中所述方法在鋅金屬的存在下實(shí)施。實(shí)施方案A27。實(shí)施方案A25或A26中的方法，其中所述鋅金屬為鋅粉末或粉塵形式。實(shí)施方案A28。實(shí)施方案A25、A26或A27中的方法，其中所述鋅金屬被活化。實(shí)施方案A29。實(shí)施方案A1中的方法，其中試劑(1)、試劑(2)、試劑(3)和試劑(4)在惰性氣體下接觸。實(shí)施方案A30，實(shí)施方案A1中的方法，其中R'為NHR3。實(shí)施方案A31。實(shí)施方案Al中的方法，其中113為C「C4烷基或環(huán)丙基曱基。實(shí)施方案A32。實(shí)施方案A31中的方法，其中R3為曱基。實(shí)施方案A33。實(shí)施方案A1中的方法，其中R2為曱基。實(shí)施方案A34。實(shí)施方案A1中的方法，其中l(wèi)^為Na或K。實(shí)施方案A35。實(shí)施方案A1中的方法，其中試劑(2)為粉末形式。實(shí)施方案Bl。描述于發(fā)明概述中的用于制備具有式5結(jié)構(gòu)化合物的方法，所述方法^使用由具有式2結(jié)構(gòu)的化合物制得的具有式1結(jié)構(gòu)的化合物。實(shí)施方案B2。實(shí)施方案B1中的方法，其中W為NHR3。實(shí)施方案B3。實(shí)施方案B1中的方法，其中Z為N。實(shí)施方案B4。實(shí)施方案Bl中的方法，其中W為d-C4烷基或環(huán)丙基曱基。實(shí)施方案B5。實(shí)施方案B4中的方法，其中R3為曱基。實(shí)施方案B6。實(shí)施方案B1中的方法，其中R2為曱基。實(shí)施方案B7。實(shí)施方案B1中的方法，其中R"為Br。實(shí)施方案B8。實(shí)施方案B1中的方法，其中R"為C1。實(shí)施方案B9。實(shí)施方案B1中的方法，其中R"為H。實(shí)施方案B1&。實(shí)施方案B1中的方法，其中Z為CH。本發(fā)明的實(shí)施方案可以任何方式組合。除非另外指明，在下文方案1至8中，具有式1至12結(jié)構(gòu)的化合物中R1、R2、R3、R4、R"、R15、R"、R17、M1、X和Z的定義與上文發(fā)明和無述中的定義相同。式la至lc是式1的不同子集，并且式la至lc的所有取代基與上文式1中的定義相同。如方案1中所示，在本發(fā)明方法中，通過在溶劑和催化有效量的鈀絡(luò)合物的存在下，使具有式2結(jié)構(gòu)的化合物接觸至少一種具有式3結(jié)構(gòu)的硇金屬氰化物來制備具有式1結(jié)構(gòu)的化合物，所述溶劑包括一種或多種選自醚和腈的有機(jī)溶劑，所述4巴絡(luò)合物包含至少一個(gè)具有式4結(jié)構(gòu)的誅又膦配方案1在方案l的方法中，具有式3結(jié)構(gòu)的化合物包含M1，其為堿金屬，優(yōu)選K、Na、Cs或Rb,并且最通常為K或Na。反應(yīng)的化學(xué)計(jì)量需要由一種或多種具有式3結(jié)構(gòu)的化合物提供至少一摩爾當(dāng)量的氰根(cyanide)。雖然可使用更大量的具有式3結(jié)構(gòu)的化合物，但是這樣做沒有特別的優(yōu)點(diǎn)，并且更大的量會(huì)增加原料成本以及廢物處理成本。相對(duì)于具有式2結(jié)構(gòu)的化合物，一種或多種具有式3結(jié)構(gòu)的化合物(即CN的量)的摩爾比通常為約1至約2，更通常為約1至約1.5，并且最通常為約1至約1.3。在某些情況下，具有式3結(jié)構(gòu)的氰化物與具有式2結(jié)構(gòu)的化合物的最佳摩爾比會(huì)根據(jù)具有式3結(jié)構(gòu)的氰化物的粒度而變化(雖然摩爾比仍在上述比率范圍內(nèi))。例如，可商購獲得的堿金屬氰化物可由具有不同粒度分布的不規(guī)則形狀顆粒組成；因此，當(dāng)使用可商購獲得的堿金屬氰化物而不是使用粒度更小6,材料時(shí)，最佳摩爾比有時(shí)更大。使用之前研磨或碾磨堿金屬氰化物可提供粒度更小的材料。因此，在本發(fā)明方法的一個(gè)實(shí)施方案中，以粉末形式使用具有式3結(jié)構(gòu)的化合物。在某些情況下，使用在加入到反應(yīng)混合物之前未被研磨成粉末的堿金屬氰化物可獲得最佳的結(jié)果。在方案1的方法中，鈀絡(luò)合物催化具有式2結(jié)構(gòu)化合物的氰化反應(yīng)，生成具有式1結(jié)構(gòu)的化合物，因此鈀絡(luò)合物可被視為鈀催化劑。如本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知，鈀絡(luò)合物為配位化合物，其中鈀原子經(jīng)由配位共價(jià)鍵與一個(gè)或多個(gè)配體相鍵合。通常，鈀原子為0或+2形式氧化態(tài)，并且據(jù)信，反應(yīng)期間的實(shí)際氧化態(tài)在0和+2之間循環(huán)。酉己體和酉己4立4b學(xué)是本4貞&戈熟知的，3口"CoordinationCompounds"("Kirk-0thmerEncyclopediaofChemicalTechnology",JohnWiley&Sons.,DOI:10.1002/0471238961.0315151801180308.aOl,pub2.)中所述。配體通常為路易斯堿，所述路易斯堿具有至少一對(duì)可與金屬原子配位的電子。通常，配體可以是中性或帶電的，并且可為單齒、二齒或者更高級(jí)。配體通常具有至少一個(gè)包含氮、氧、磷、疏或砷原子的官能團(tuán)，所述原子具有可與金屬原子配位的自由電子對(duì)。2結(jié)構(gòu)的化合物鈀催化氰化成具有式1結(jié)構(gòu)的化合物而言，已發(fā)現(xiàn)某些叔膦尤其適于用作鈀絡(luò)合物中的配體，提供催化作用。這些叔膦一般可由式4描述P(R5)(R6)R74其中W為C3-d。仲烷基、C廣d。叔烷基、新戊基、C廠Cs環(huán)烷基、苯基或-L-P(R6)R';R'和R'各自獨(dú)立地為叔丁基、l-金剛烷基或苯基；并且L為-線)3-、-線)廣或i，r-二茂鐵二基。這些叔膦的實(shí)例包括三苯基膦、三(l,l-二曱基乙基)膦(還被稱為三叔丁基膦)、二(l，l-二甲基乙基)(2，2-二曱基丙基)膦(還被稱為二叔丁基新戊基膦)、環(huán)己基二(1，1-二曱基乙基)膦(還被稱為二叔丁基環(huán)己基膦)、二(l，l-二甲基乙基)苯基膦(還被稱為二叔丁基苯基膦)、二(l，l-二甲基乙基)(l-曱基乙基)膦(還被稱為二叔丁基異丙基膦)、(1，4-丁二基)二[1，1-二苯基膦](還被稱為1,4-二(二苯基膦基)丁烷)、1，1'-(1，3-丙二基)二[l，l-二苯基膦](還被稱為1，3-二(二苯基膦基)丙烷)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂4失(筒寫為dppf或DPPF)以及(苯基曱基)二(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-l-基)膦(還被稱為芐基-二-1-金剛烷基膦)。此外，已發(fā)現(xiàn)對(duì)本發(fā)明方法而言，叔丁基為磷取代基，可向鈀絡(luò)合物提供最大的催化效力。因此，優(yōu)選叔膦配體，其中R5、R'和R'中有至少一個(gè)為^又丁基，并且更優(yōu)選R5、R'和R'中有至少兩個(gè)為叔丁基。最優(yōu)選地R5、W和R'中的每一個(gè)均為;f又丁基(即三叔丁基膦)。由于具有其中X為Cl而不是Br的式2結(jié)構(gòu)的化合物對(duì)氰化反應(yīng)的活性更低，因此當(dāng)X為Cl時(shí)，三叔丁基膦是本發(fā)明方法唯一推薦的叔膦.配體。根據(jù)本發(fā)明方法，鈀絡(luò)合物必須包含至少一個(gè)具有式4結(jié)構(gòu)的叔膦配體并且也可包含其它配體。可將包含至少一個(gè)具有式4結(jié)構(gòu)叔膦配體的鈀絡(luò)合物加入到包含鈀絡(luò)合物可就地形成。通過在反應(yīng)介質(zhì)中，簡單地使鈀源接觸具有式4結(jié)構(gòu)的叔膦配體，易于就地制得鈀絡(luò)合物。雖然細(xì)分的鈀金屬可提供鈀源，但是所述鈀源更通常為鈀鹽或絡(luò)合物。鈀鹽實(shí)例包括但不限于鹵化物諸如氯化物、硝酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽或它們的混合物。雖然有眾多鈀絡(luò)合物可被用作鈀源，但是已發(fā)現(xiàn)，可商購獲得的絡(luò)合物三(二亞節(jié)基丙酮)二鈀(0)(Pd2(dba)3)尤其便于以及可用于就地生成包含至少一個(gè)具有式4結(jié)構(gòu)叔膦配體的鈀絡(luò)合物。雖然可將具有式4結(jié)構(gòu)的叔膦配體以未質(zhì)子化膦的形式加入到反應(yīng)介質(zhì)中，但是它們通常更易于作為轔鹽諸如四氟硼酸鹽得到和處理。通過在溶劑的存在下與堿接觸，可從轔鹽中釋放出未質(zhì)子化的膦，所述溶劑包括至少一種選自醚和腈的有機(jī)溶劑。可使用多種堿，包括醇鹽諸如叔丁醇鉀，和堿金屬碳酸鹽諸如碳酸鈉。已發(fā)現(xiàn)，包含至少一個(gè)具有式4結(jié)構(gòu)叔膦配體的鈀絡(luò)合物是用于將具有-式2結(jié)構(gòu)化合物氰化成具有式1結(jié)構(gòu)化合物的非常有效的催化劑，所述反應(yīng)以醚和腈為溶劑，使用堿金屬氰化物。因此，方案1方法中鈀絡(luò)合物的催化有效量的絡(luò)合物可以非常小，但仍完成相當(dāng)大程度的轉(zhuǎn)化。包含助催化劑諸如鋅金屬，能夠減少鈀絡(luò)合物的量，同時(shí)保持有效的轉(zhuǎn)化率。相對(duì)于具有式2結(jié)構(gòu)的化合物，鈀絡(luò)合物的用量通常為至少約0.01niolfl/Pd。相對(duì)于具有式2結(jié)構(gòu)的化合物，鈀絡(luò)合物的用量更通常為至少約0.lmol%Pd。主要基于經(jīng)濟(jì)利益來設(shè)定鈀絡(luò)合物量的上限，但是相對(duì)于具有式2結(jié)構(gòu)的化合物，鈀絡(luò)合物的量通常不超過約5mol%Pd，并且更通常不超過約2mol%?？赏ㄟ^簡單的實(shí)驗(yàn)，確定達(dá)到所期望轉(zhuǎn)化率需要的最佳鈀絡(luò)合物量，以及對(duì)叔膦、堿金屬氰化物、溶劑以及其它工藝條件的選擇。相對(duì)于具有式2結(jié)構(gòu)的化合物，約lmol%Pd的鈀絡(luò)合物量是適當(dāng)?shù)钠鹗键c(diǎn)。在方案1方法中，可采用一個(gè)或多個(gè)具有式4結(jié)構(gòu)的叔膦與鈀的廣泛摩爾比范圍，但是膦與鈀總摩爾數(shù)的比率通常為約0.5:1至約5:1。膦與鈀總摩爾數(shù)的比率更通常為約0.8:1至約3:1。根據(jù)方案1的方法，在最高約85。C下，約1:1的單齒叔膦與鈀總摩爾數(shù)的比率通?？上蚯杌磻?yīng)提供最佳的催化活性，而在更高的溫度下，約2:1的比率可提供增強(qiáng)的催化劑穩(wěn)定性。在本發(fā)明方法中，其中在具有式2結(jié)構(gòu)的化合物中X為Br,通常使用約1:1的摩爾比，這可使氰化反應(yīng)在低于約85。C的溫度下以便捷的速率進(jìn)4亍，而對(duì)于具有式2結(jié)構(gòu)的化合物，其中X為Cl,使用約2:1的單齒叔膦與鈀的摩爾比，這通常需要溫度高于約85。C以獲得便捷的反應(yīng)速率?？赏ㄟ^簡單的實(shí)驗(yàn)來確定膦與鈀的最佳摩爾比。本發(fā)明的方法可在一種或多種助催化劑的存在下進(jìn)行。助催化劑通常為還原劑，諸如金屬鋅和錳(包括包含它們的合金(例如錳鐵合金))，以及硅烷還原劑(例如聚曱基氫硅氧烷)。已發(fā)現(xiàn)鋅金屬尤其可用于本發(fā)明方法中。為提供最大的表面積，反應(yīng)介質(zhì)中的鋅金屬通常為粉末或粉塵形式(例如粒徑〈10nm)。通過在加入到反應(yīng)介質(zhì)中之前，用酸水溶液處理以除去鋅金屬顆粒上的氧化物覆蓋層，來活化鋅金屬。然而，鋅金屬粉末或粉塵也可不預(yù)先活化而使用。在本發(fā)明方法中，助催化劑諸如鋅金屬是任選的，但是由于助催化劑能夠減少鈀絡(luò)合物的量，同時(shí)保持良好的轉(zhuǎn)化率，因此在反應(yīng)介質(zhì)中包含助催化劑諸如鋅金屬是尤其值得關(guān)注的實(shí)施方案。特別是由于鋅金屬是任選的，并且大過量是無害的，因此可使用非常廣泛的鋅與鈀的摩爾比范圍。鋅與鈀摩爾比范圍通常為約5:1至約50:1,并且更通常為約10:1至約40:1。相對(duì)于具有式2結(jié)構(gòu)的化合物，鋅的摩爾數(shù)通常在約lmol%至約50mol°/D，并且更通常約2mol°/。至約20mol%的范圍內(nèi)。在溶劑存在下進(jìn)行實(shí)施方案1中的方法，所述溶劑包括至少一種選自醚和腈的有機(jī)溶劑(包括它們的混合物)。這些溶劑較易于通過蒸餾分離，以供反復(fù)利用。如本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知，醚溶劑是有機(jī)化合物，其包含至少一個(gè)通常連接低級(jí)烷基或亞烷基的醚(即-O-)部分。常見醚溶劑的實(shí)例包括乙醚、1，2-二曱氧基乙烷(還被稱為甘醇二曱醚)、一縮二乙二醇二曱基醚(還被稱為二甘醇二曱醚)、四氫呋喃和二氧雜環(huán)己烷。已發(fā)現(xiàn)，四氬呋喃和二氧雜環(huán)己烷尤其可用于本發(fā)明方法中。同樣如本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知，腈溶劑是有機(jī)化合物，其包含通常與低級(jí)烷基鍵合的腈(即，-CN)基。腈溶劑的實(shí)例包括乙腈和丙腈。已發(fā)現(xiàn)乙腈尤其可用于本發(fā)明方法中。已發(fā)現(xiàn)，醚和腈溶劑非常適用于由具有式2結(jié)構(gòu)化合物轉(zhuǎn)化成具有式1結(jié)構(gòu)化合物的鈀催化氰化反應(yīng)，所述反應(yīng)使用堿金屬氰化物(即式3),以使得無需使用氰化鋅。然而還已發(fā)現(xiàn)，即使對(duì)于具有式2結(jié)構(gòu)化合物的氰化反應(yīng)，其中X為Cl，這些溶劑仍可很好地與氰化鋅一起作用。作為本發(fā)明方法中的溶劑，值得關(guān)注的是四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷或乙腈(包括它們的混合物)，并且尤其值得關(guān)注的是四氫呋喃或乙腈(包括它們的混合物)。本發(fā)明方法中的溶劑通常包含很少的水。可使用可商購獲得的無水級(jí)溶劑，或者通過采用常規(guī)的干燥方法，諸如在分子篩上儲(chǔ)存，或從干燥劑諸如氳化鈣、五氧化二磷和二苯曱酮-鈉中蒸餾，來干燥溶劑。據(jù)信氧對(duì)本發(fā)明的催化方法不利，因此在使用前，優(yōu)選將溶劑去氧(即除去溶解的氧)。可通過在無氧氛(例如氮?dú)饣驓鍤?下，從干燥劑中蒸餾，來將溶劑去氧以及干燥。作為另外一種選擇，可通過惰性氣體諸如氮?dú)饣驓鍤鈬娚?即鼓泡)，來使溶劑去氧。在另一種方法中，可通過使溶劑經(jīng)歷真空，然后用惰性氣氛諸如氮?dú)饣驓鍤饣謴?fù)壓力，來使溶劑去氧。可以多種順序加入反應(yīng)物以形成反應(yīng)介質(zhì)，但是通常且優(yōu)選最后加入包含至少一個(gè)具有式4結(jié)構(gòu)叔膦的鈀絡(luò)合物。通常以溶液形式加入鈀絡(luò)合物。已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)反應(yīng)溶劑包括腈溶劑諸如乙腈(其中某些鈀絡(luò)合物諸如三(二亞千基丙酮)二鈀(0)不易于溶解)時(shí)，通過在以醚諸如四氫呋喃為溶劑的溶液中溶解或生成鈀絡(luò)合物，然后將鈀絡(luò)合物溶液加入到包含腈溶劑的反應(yīng)介質(zhì)中可獲得良好的結(jié)果。因此，值得關(guān)注的方案1方法實(shí)施方案包括使在包含醚的溶劑中的包含至少一個(gè)具有式4結(jié)構(gòu)叔膦的鈀絡(luò)合物的溶液接觸混合物，所述混合物包括具有式2結(jié)構(gòu)的化合物、至少一種具有式3結(jié)構(gòu)的化合物以及腈溶劑。在醚和腈溶劑中，具有式2結(jié)構(gòu)的起始化合物和把催化劑通常是可溶解的，而具有式3結(jié)構(gòu)的堿金屬氰化物僅具有微弱的溶解度。因此，堿金屬氰化物通常以漿液形式存在于反應(yīng)介質(zhì)中。當(dāng)反應(yīng)發(fā)生時(shí)，應(yīng)使用攪拌來適當(dāng)保持漿液，所述漿液將在反應(yīng)期間緩慢溶解。反應(yīng)物和催化劑在溶劑中的濃度可以變化，然而應(yīng)當(dāng)理解，產(chǎn)物的選擇性和收率也會(huì)不同。通常，由于較濃的反應(yīng)混合物難以攪拌，因此溶劑體積與具有式2結(jié)構(gòu)的起始化合物重量的比率為至少約3mL/g。隨著稀釋度的增加，反應(yīng)速率趨于降低，并且過量的溶劑會(huì)增加成本，因此溶劑體積與具有式2結(jié)構(gòu)的起始化合物重量的比率不超過約20mL/g。所述比率更通常為至少約4mL/g，并且不超過約15mL/g。雖然本發(fā)明方法通常不需要相轉(zhuǎn)移劑或增溶劑，但是相轉(zhuǎn)移劑或增溶劑諸如冠醚(例如18-冠-6)可包含在所述溶劑中，并且在某些情況下可能是有利的。方案1中的方法可在廣泛的溫度范圍內(nèi)實(shí)施，前提條件是溫度不過高以致使反應(yīng)物或產(chǎn)物分解。本發(fā)明方法中的反應(yīng)通常在約0至約140°C，并且更通常在約20至約IO(TC的溫度下進(jìn)行。由于據(jù)信氧對(duì)本發(fā)明的催化方法不利，因此優(yōu)選不僅對(duì)所用的溶劑去氧，而且在反應(yīng)介質(zhì)上方，保持對(duì)反應(yīng)物和產(chǎn)物惰性的氣氛。所述惰性氣體通常為氮?dú)饣驓鍤?。可通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，包括過濾、萃取、蒸發(fā)和結(jié)晶，來分離本發(fā)明方法中的產(chǎn)物(即具有式1結(jié)構(gòu)的化合物)。由于具有式1結(jié)構(gòu)的化合物在環(huán)境溫度下通常為固體，因此它們更易于通過過濾分離，任選在此之前濃縮反應(yīng)混合物，并且任選在此之后用水和/或有機(jī)溶劑(例如乙腈)洗涂。此外，可通過在減壓下濃縮濾液，在適宜的有機(jī)溶劑(例如乙腈)中使所得殘留物成漿，過濾并且任選用水和/或有機(jī)溶劑(例如乙腈)洗滌，來分離產(chǎn)物。可通過從適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(例如乙醇、甲醇、乙腈)中重結(jié)晶來進(jìn)一步純化所述固體?？赏ㄟ^本領(lǐng)域已知的多種方法來制備具有式2結(jié)構(gòu)的起始化合物。根據(jù)一種通用方法，通過鹵化具有式6結(jié)構(gòu)的相應(yīng)化合物來制備具有式2結(jié)構(gòu)的化合物，如方案2所示?？墒褂梦墨I(xiàn)中已知的多種卣化劑包括溴、氯、磺酰氯、N-氯琥珀酰亞胺(NCS)、N-溴琥珀酰亞胺(NBS)、以及卣化劑諸如包含過氧化氫和卣化氬的混合物，來實(shí)施所述反應(yīng)。描述這些方法的主要參考文獻(xiàn)，參見PCT專利^^布W02006/068669(方案11和實(shí)施例1，步驟E)、W02003/015519(方案4和實(shí)施例1，步驟A)、W02006/062978(方案15;實(shí)施例2,步驟A;實(shí)施例4，步驟B，以及實(shí)施例5,步驟B)和WO2004/067528(方案11和實(shí)施例1,步驟A)。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>制備具有式2(其中X為Br，并且R'為NHR3)結(jié)構(gòu)化合物的另一種方法涉及用舍溴氣體處理，溴化具有式6結(jié)構(gòu)的化合物，如對(duì)照實(shí)施例1中的方法所示。如方案3中所示，還可通過在羧酸的存在下，使具有式7結(jié)構(gòu)的靛紅酸酐接觸具有式8結(jié)構(gòu)的烷基胺，來制備具有式2(其中W為NHR3)結(jié)構(gòu)的化合物。、由于胺諸如具有式8結(jié)構(gòu)的化合物為堿性，因此在沒有羧酸的情況下，具有式7和式8結(jié)構(gòu)的化合物的混合物將為堿性(即有效pH>7)。羧酸可用作緩沖劑，以降低反應(yīng)混合物的有效pH。由于對(duì)至少一個(gè)羧酸基團(tuán)的唯一要求是賦予酸性，因此可使用多種羧酸。羧酸分子上可存在其它官能團(tuán)，并且可存在一個(gè)以上的羧酸基團(tuán)。羧酸通常具有約2至約5范圍內(nèi)的有效pKa。羧酸包括例如甲酸、乙酸、丙酸、氯乙酸、苯甲酸、鄰苯二曱酸、馬來酸、酒石酸和檸檬酸。由于成本原因，優(yōu)選廉價(jià)的羧酸，諸如曱酸、乙酸、丙酸和苯甲酸。尤其優(yōu)選可低價(jià)以其無水形式商購獲得的乙酸(被稱為"冰醋酸")。方案3其中R'為NHR:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>羧酸與具有式8結(jié)構(gòu)的堿性胺混合形成羧酸的胺鹽。此胺鹽可在加入具有式7結(jié)構(gòu)的靛紅酸酐化合物之前預(yù)形成，或者通過將具有式8結(jié)構(gòu)的胺計(jì)量加入到具有式7結(jié)構(gòu)的化合物與羧酸的混合物中，就地生成所述胺鹽。對(duì)任一種加入模式而言，一般最好在反應(yīng)期間，將混合物的有效pH保持在介于約3和約7之間。由于混合物的有效pH由羧酸與具有式8結(jié)構(gòu)的胺組合的緩沖效應(yīng)產(chǎn)生，因此可通過調(diào)節(jié)羧酸與具有式8結(jié)構(gòu)的胺的摩爾比，根據(jù)羧酸的有效pKa，來調(diào)節(jié)有效pH。具有式8結(jié)構(gòu)的胺與羧酸的摩爾比通常在約0.8至約3的范圍內(nèi)。更具體地講，當(dāng)混合模式涉及將具有式8結(jié)構(gòu)的胺計(jì)量加入到具有式8結(jié)構(gòu)的靛紅酸酐化合物與羧酸的混合物中時(shí)，具有式8結(jié)構(gòu)的胺與羧酸的摩爾比優(yōu)選為約0.95至約3。當(dāng)混合模式涉及在加入具有式7結(jié)構(gòu)的靛紅酸酐化合物之前形成胺鹽時(shí)，具有式8結(jié)構(gòu)的胺與羧酸的摩爾比優(yōu)選為約0.8至約1.05;只要使用幾乎等摩爾比率(例如約0.95至約1.05)的具有式8結(jié)構(gòu)的胺與羧酸，則相對(duì)于具有式7結(jié)構(gòu)的化合物，由此形成的胺鹽通常以約1.1至約5摩爾當(dāng)量比率使用。為使轉(zhuǎn)化最佳化，具有式8結(jié)構(gòu)的胺與具有式7結(jié)構(gòu)的靛紅酸酐化合物的摩爾比應(yīng)至少為1.0,然而由于效率原因以及經(jīng)濟(jì)原因，無論組分如何混合，所述摩爾比優(yōu)選為約1.1至約1.5。具有式8結(jié)構(gòu)的胺相對(duì)于具有式7結(jié)構(gòu)的化合物的摩爾量可以顯著大于1.5,尤其是在幾乎以等摩爾比率(例如約0.95至約1.05)使用胺與酸時(shí)。當(dāng)反應(yīng)介質(zhì)基本上無水時(shí)，可獲得最高的成品收率和純度。因此所述反應(yīng)介質(zhì)通常由具有式7和式8結(jié)構(gòu)的基本上無水的化合物以及羧酸構(gòu)成。所述反應(yīng)介質(zhì)和形成物質(zhì)優(yōu)選包含約5%或更低，更優(yōu)選約1%或更低，并且最優(yōu)選約0.1%或更低的水(按重量計(jì))。如果所述羧酸為乙酸，則其優(yōu)選為冰醋酸形式。方案3中的反應(yīng)通常在液相中進(jìn)行。在許多情況下，除了具有式2、7和8結(jié)構(gòu)的化合物以及羧酸以外，所述反應(yīng)可在無溶劑情況下進(jìn)行。但是優(yōu)選的方法涉及使用可懸浮并且至少部分溶解所述反應(yīng)物的溶劑。優(yōu)選的溶劑是不與反應(yīng)組分反應(yīng)并且具有約5或更大介電常數(shù)的那些，諸如烷基腈、酯、醚或酮。所述溶劑優(yōu)選應(yīng)基本上無水，以有利于獲得基本上無水的反應(yīng)介質(zhì)。由于效率原因和經(jīng)濟(jì)原因，溶劑與具有式7結(jié)構(gòu)的化合物的重量比率通常為約1至約20，并且優(yōu)選為約5。二氧化碳作為方案3反應(yīng)的副產(chǎn)物而形成。大部分形成的二氧化碳作為氣體從反應(yīng)介質(zhì)中釋放出。優(yōu)選以有利于控制二氧化碳釋放出的此類速率和溫度來將具有式7結(jié)構(gòu)的化合物加入到含具有式8結(jié)構(gòu)的胺的反應(yīng)介質(zhì)中，或?qū)⒕哂惺?結(jié)構(gòu)的胺加入到含具有式7結(jié)構(gòu)的化合物的反應(yīng)介質(zhì)中。反應(yīng)介質(zhì)的溫度通常介于約5和751C之間，更通常介于約35和55°C之間。可通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，包括pH調(diào)節(jié)、萃取、蒸發(fā)、結(jié)晶和層析，來分離具有式2結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物。例如，可用相對(duì)于具有式8結(jié)構(gòu)的起始化合物，約3至15重量份的水稀釋反應(yīng)介質(zhì)，可任選用酸或堿調(diào)節(jié)pH以使酸性或堿性雜質(zhì)的去除最佳化，可任選分離出水相，并且通過減壓下蒸餾或蒸發(fā)除去大部分有機(jī)溶劑。由于具有式2結(jié)構(gòu)的化合物通常在環(huán)境溫度下為結(jié)晶固體，因此它們一般最易于通過過濾來分離，任選接著用水洗滌，然后干燥。如方案4所示，具有式7結(jié)構(gòu)的靛紅酸酐可由具有式2a(式2，其中W為0R'并且IT為H)結(jié)構(gòu)的鄰氨基苯曱酸經(jīng)由環(huán)化反應(yīng)制得，所述環(huán)化反應(yīng)涉及在適宜的溶劑諸如甲苯或四氫呋喃中用光氣或光氣等同物諸如三光氣或氯甲酸烷基酯(例如氯曱酸曱酯)來處理鄰氨基苯曱酸。所述方法描述于PCT專利公布W02006/068669中，包括與方案4相關(guān)的具體實(shí)例。還可參見Coppola的"Synthesis"(1980,505)和Fabis等人的"Tetrahedron"(1998,10789)。方案4在本發(fā)明的另一方面，由方案1的方法制得的具有式1結(jié)構(gòu)的化合物可用作中間體，制備具有式5結(jié)構(gòu)的化合物。如例如PCT專利公布W02003/015518和WO2006/055922中所述，具有式5結(jié)構(gòu)的化合物可用作殺蟲劑。R14其中R2為C1或CH3;、R'為H、C「C4烷基、環(huán)丙基、環(huán)丙基曱基或曱基環(huán)丙基；Z為CR"或N;R"為C1、Br、CF3、0CF2H或OCH2CF3;.R"為F、Cl或Br;R"為H、F或C1;并且R"為H、F、Cl或Br。有多種途徑能夠由具有式1結(jié)構(gòu)的化合物制備具有式5結(jié)構(gòu)的化合物。如方案5所述，一種此類方法涉及^f吏具有式la(式1，其中W為OR4并且W為H)結(jié)構(gòu)的化合物與具有式9結(jié)構(gòu)的吡唑-5-甲酸偶聯(lián)，獲得具有式10結(jié)構(gòu)的氰基苯并哺"秦酮。氰基苯并^^惡噪酮與具有式11結(jié)構(gòu)的胺的后續(xù)反應(yīng)獲得具有式5結(jié)構(gòu)的化合物。第一步的條件涉及在叔胺諸如三乙基胺或吡啶的存在下，將甲磺酰氯按序加入到具有式9結(jié)構(gòu)的吡唑中，接著加入具有式la結(jié)構(gòu)的化合物，然后第二次加入叔胺和甲磺酰氯。所述反應(yīng)可以在室溫至溶劑回流溫度的最佳溫度下，在純態(tài)或在多種適宜溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括四氫呋喃、乙醚、二氧雜環(huán)己烷、甲苯、二氯曱烷或氯仿?；瘜W(xué)文獻(xiàn)中詳細(xì)記錄了第二步，苯并嗜溱酮與胺反應(yīng)生成鄰氨基苯甲酰胺。苯并嗜溱酮化學(xué)性質(zhì)的綜述參見Jakobsen等人的"BiorganicandMedicinalChemistry"(2000，8，2095-2103)以及其中引用的參考文獻(xiàn)，以及G.M.Coppola的"J.HeterocyclicChemistry"(1999，36，563-588)。還可參見PCT專利公布WO2004/067528，其提出了示于方案5中的通法，包括與方案5相關(guān)的實(shí)驗(yàn)實(shí)施例。方案5具有式5結(jié)構(gòu)的化合物的另一種制備方法示于方案6中。在該方法中，根據(jù)PCT專利公布WO2006/062978中提出的一般方法，通過混合具有式lb(式，其中W為NHR3)結(jié)構(gòu)的化合物、具有式9結(jié)構(gòu)的吡唑和磺酰氯來制備具有式5結(jié)構(gòu)的化合物，所述文獻(xiàn)全文以引用方式并入本文中。方案6如WO2006/062978中所述，有多種反應(yīng)條件可用于此轉(zhuǎn)化中。通常在溶劑和堿的存在下，將磺酰氯加入到具有式lb和9結(jié)構(gòu)的化合物的混合物中。磺酰氯一般具有式RS(0)2C1結(jié)構(gòu)，其中R為基于碳的基團(tuán)。對(duì)于此方法，R通常為d-"烷基、d-C2卣代烷基、或任選被1至3個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自卣素、C廠C3烷基和硝基?？缮藤彨@得的磺酰氯包括曱磺酰氯(R為CH3)、丙磺酰氯(R為(012)2013)、苯磺酰氯(R為苯基)和對(duì)曱苯磺酰氯(R為4-甲基苯基)。甲磺酰氯因其成本低、易于加入和/或浪費(fèi)少而值得關(guān)注。完全轉(zhuǎn)化在化學(xué)計(jì)量上需要至少一摩爾當(dāng)量的磺酰氯每摩爾具有式9結(jié)構(gòu)的化合物。磺酰氯與具有式9結(jié)構(gòu)的化合物的摩爾比通常不超過約2.5,更通常不超過約1.4。當(dāng)具有式lb、9結(jié)構(gòu)的起始化合物和磺酰氯在其中每一種均至少部分可溶的混合液相中彼此接觸時(shí)，形成具有式5結(jié)構(gòu)的化合物。由于具有式lb和9結(jié)枸的起始化合物在正常環(huán)境溫度下通常為固體，因此使用其中起始化合物具有顯著溶解度的溶劑可最圓滿地實(shí)施所述方法。因此，所述方法通常在包含溶劑的液相中實(shí)施。在某些情況下，具有式9結(jié)構(gòu)的羧酸可僅具有微弱的溶解度，但是其與所加入堿所形成的鹽在所述溶劑中可具有更大的溶解度。適用于此方法的溶劑包括腈，諸如乙腈和丙腈；酯，諸如乙酸曱酯、乙酸乙酯和乙酸丁酯；酮，諸如丙酮、曱基乙基酮(MEK)和曱基丁基酮；囟代烷，諸如二氯曱烷和三氯甲烷；醚，諸如乙醚、曱基叔丁基醚、四氫呋喃(THF)和對(duì)二氧雜環(huán)己烷；芳族烴，諸如苯、曱苯、氯苯和二氯苯；叔胺，諸如三烷基胺、二烷基苯胺以及任選取代的吡啶；以及上述物質(zhì)的混合物。值得關(guān)注的溶劑包括乙腈、丙腈、乙酸乙酯、丙酮、MEK、二氯曱烷、甲基叔丁基醚、THF、對(duì)二氧雜環(huán)己烷、曱苯和氯苯。尤其值得關(guān)注的溶劑是乙腈，因?yàn)槠渫ǔ？梢詢?yōu)異的收率和/或純度獲得產(chǎn)物。由于本發(fā)明方法中的反應(yīng)生成氯化氫作為副產(chǎn)物，其將另外結(jié)合具有式lb、5和9結(jié)構(gòu)的化合物上的堿性中心，因此在至少一種加入的堿的存在下可最圓滿地實(shí)施所述方法。所述堿還有利于羧酸與磺酰氯化合物以及鄰氨基苯甲酰胺的構(gòu)建性(constructive)相互作用。加入的堿與具有式9結(jié)構(gòu)的羧酸的反應(yīng)形成鹽，所述鹽在反應(yīng)介質(zhì)中具有比羧酸更大的溶解度。雖然可在磺酰氯加入的同時(shí)、交替或甚至之后加入所述堿，然而通常在磺酰氯加入之前加入所述堿。一些溶劑諸如叔胺也可用作堿，并且當(dāng)這些被用作溶劑時(shí)，它們?cè)诨瘜W(xué)計(jì)量上大大過量于作為堿時(shí)的化學(xué)計(jì)量。當(dāng)所述堿不用作溶劑時(shí)，堿與磺酰氯的標(biāo)稱摩爾比通常為約2.0至約2.2,并且優(yōu)選為約2.1至約2.2。優(yōu)選的堿是叔胺，包括取代的吡啶。更優(yōu)選的堿包括2-曱基吡咬、3-曱基吡p定、2,6-二曱基吡啶和吡啶。尤其值得關(guān)注的堿是3-甲基吡啶，因?yàn)槠渑c具有式9結(jié)構(gòu)的羧酸形成的鹽通常可高度溶解于溶劑諸如乙腈中。可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，包括結(jié)晶、過濾和萃取，從反應(yīng)混合物中分離具有式5結(jié)構(gòu)的化合物。如W02006/062978中所公開，在某些情況下，在方案6的偶聯(lián)反應(yīng)條件下，具有式5結(jié)構(gòu)的化合物可部分環(huán)化形成具有式12結(jié)構(gòu)的亞氨基苯并"惡溱衍生物，如下文方案7所示。方案7或水并且加熱酸水溶液如WO2006/062978中所述，在這些情況下，通常在分離前將具有式12結(jié)構(gòu)的亞氨基苯并哺。秦化合物轉(zhuǎn)化回具有式5結(jié)構(gòu)的酰胺是有利的。通過用酸的水溶液(例如鹽酸水溶液)處理反應(yīng)混合物；或通過分離具有式12和式5結(jié)構(gòu)化合物的混合物，然后任選在適宜有機(jī)溶劑(例如乙腈)的存在下，用酸的水溶液處理所述混合物，來完成此轉(zhuǎn)化。W02006/062978公開了與方案6方法相關(guān)的具體實(shí)例，包括示出了在分離具有式5結(jié)構(gòu)的化合物之前用酸的水溶液處理反應(yīng)混合物的實(shí)例。作為另外一種選擇，可在分離之前通過使反應(yīng)混合物與水接觸并且加熱來將具有式12結(jié)構(gòu)的化合物轉(zhuǎn)化回具有式5結(jié)構(gòu)的化合物。通常，通過相對(duì)于具有式1結(jié)構(gòu)的起始化合物的重量，加入約2至6重量份水，然后在約45和約65t:之間加熱，來實(shí)現(xiàn)具有式12結(jié)構(gòu)的化合物向具有式5結(jié)構(gòu)的化合物的轉(zhuǎn)化。通常在lh或更短的時(shí)間內(nèi)，完成具有式12結(jié)構(gòu)的化合物向具有式5結(jié)構(gòu)的化合物的轉(zhuǎn)化?？扇缦轮频镁哂惺?結(jié)構(gòu)的吡唑-5-曱酸化合物通過用面化劑處理5-氧代-3-吡唑烷曱酸酯，獲得3-卣代-4，5-二氫-lH-吡唑-5-甲酸酯，其隨后用氧化劑處理獲得具有式9結(jié)構(gòu)的酸的酯。然后將酯轉(zhuǎn)化成酸(即式9)?？墒褂玫呢栈噭┌ɡ缲昭趸住⑷婊?、五卣化磷、亞硫酰氯、二齒代三烷基正膦(dihalotrialkylphosphoranes)、二卣代二苯基正膦(dihalodiphenylphosphoranes)、草酰氯和光氣。氧化劑可以是例如過氧化氬、有機(jī)過氧化物、過硫酸鉀、過硫酸鈉、過硫酸銨、過一硫酸氫鉀(例如Oxone)或高錳酸鉀。面化和氧化方法的描述以及制備起始原料5-氧代-3-吡唑烷曱酸酯的方法參見PCT專利公布W02003/016283、W02004/087689和W02004/011453。為將酯轉(zhuǎn)化成羧酸，可使用化學(xué)文獻(xiàn)中報(bào)導(dǎo)的多種方法，包括在無水條件下親核裂解或涉及使用酸或堿的水解(方法綜述參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts的"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"第2版,JohnWiley&Sons,Inc.，NewYork,1991，第224-269頁)。優(yōu)選堿催化的水解方法，來由相應(yīng)的酯制備具有式9結(jié)構(gòu)的羧酸。適宜的堿包括堿金屬(諸如鋰、鈉或鉀)氫氧化物。例如，可將酯溶解于水和醇諸如曱醇的混合物中。在用氫氧化鈉或氫氧化鉀處理時(shí)，使酯鬼化獲得羧酸的鈉鹽或鉀鹽。用強(qiáng)酸諸如鹽酸或硫酸酸化可獲得羧酸。PCT專利公布WO2003/016283提供了相關(guān)的實(shí)驗(yàn)實(shí)施例，示出了用于將酯轉(zhuǎn)化成酸的堿催化的水解方法。作為另外一種選^^，可由4，5-二氫-5-羥基-1H-吡唑-5-曱酸酯經(jīng)由酸催化脫水反應(yīng)得到具有式9結(jié)構(gòu)的酯，然后將其轉(zhuǎn)化成酸，來制備具有式9結(jié)構(gòu)的吡唑-5-曱酸化合物。典型的反應(yīng)條件涉及在介于約0和IO(TC之間的溫度下，在有才幾溶劑諸如乙酸中，用酸諸如石克酸處理4,5-二氫-5-羥基-lH-吡唑-5-甲酸酯。所述方法描述于PCT專利公布W02003/016282中。可使用上述方法來完成酯向酸的轉(zhuǎn)化。同樣，W02003/016282提供了用于將酯轉(zhuǎn)化成酸的相關(guān)實(shí)驗(yàn)實(shí)施例。如下文方案8所示，還可由具有式ic(式i，其中w為or并且r為H或C「C,烷基)結(jié)構(gòu)的相應(yīng)酸或酯，制備具有式lb結(jié)構(gòu)的鄰氨基苯甲酰胺。由羧酸形成酰胺通常涉及加入偶聯(lián)劑(例如四氯化硅，或作為另外一種選擇，通常在1-羥基苯并三唑存在下的二環(huán)己基碳二亞胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺)。由鄰氨基苯甲酸化合物制備鄰氨基苯曱酰胺化合物，^皮^^開于M.J.Kornet的"JournalofHeterocyclicChemistry"(1992,29(1)，103-5);PCT公布WO01/66519-A2;T.Asano等人的"Bioorganic&MedicinalChemistryLetters"(2004,14(9)，2299-2302);H.L.Birch等人的"Bioorganic&MedicinalChemistryLetters"(2005,15(23),5335-5339);以及D.Kim等人的"Bioorganic&MedicinalChemistryLetters"(2005，15(8)，2129-2134)中。T.Asano等人還^t艮導(dǎo)了通過N-保護(hù)的苯胺中間體或通過4H-3，l-苯并喁。秦-2，4(lH)-二酮(靛紅酸酐)中間體，由鄰氨基苯曱酸來制備鄰氨基笨曱酰胺。由酯形成酰胺，通常涉及在極性溶劑諸如乙二醇中加熱所述酯與適當(dāng)?shù)陌??？捎糜趯⑧彴被綍跛狨セ衔镛D(zhuǎn)化成鄰氨基苯曱酰胺化合物的方法描述于PCT專利公布WO2006/062978中。E.B.Skibo等人在"JournalofMedicinalChemistry"(2002，45(25),5543-5555)中也公開了使用氰化鈉催化劑，由相應(yīng)的鄰氨基苯曱酸酯制備鄰氨基苯曱酰胺。方案8NH2'C(0)NHRJR'為H或d-。烷基方案5和6中的方法僅例證了用于將具有式1結(jié)構(gòu)的化合物轉(zhuǎn)化成具有式5結(jié)構(gòu)的羧酰胺的眾多方法中的兩個(gè)。本領(lǐng)域已知有多種方法可用于由羧酸和胺制備羧酰胺。綜述參見M.North的"ContemporaryOrg.Synth."(1995,2,269-287)。如PCT專利公布WO2003/15518中一般7>開的，具體的方法包括，在脫水偶聯(lián)劑諸如l，l'-羰基二咪唑、雙(2-氧代-3-嗝唑烷基)次膦酰氯或苯并三唑-l-基氧基三(二曱基氨基)轔六氟磷酸鹽的存在下，或在聚合物結(jié)合的類似試劑諸如聚合物結(jié)合的二環(huán)己基碳二亞胺的存在下，通常在惰性溶劑諸如二氯曱烷或N，N-二甲基曱酰胺中，使具有式lb結(jié)構(gòu)的化合物接觸具有式9結(jié)構(gòu)的化合物。W02003/15518中還公開了通過在催化量的N,N-二曱基曱酰胺的存在下，使具有式9結(jié)構(gòu)化合物接觸亞^f危酰氯或草酰氯，然后在酸清除劑諸如堿性胺(例如三乙基胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶以及聚合物承載的類似物)或氫氧化物或碳酸鹽(例如Na0H、亂Na2C03、K2C03)的存在下，通常在惰性溶劑諸如四氫吹喃、1,4-二氧雜環(huán)己烷、乙醚或二氯甲烷中，使衍生的?；冉佑|具有式lb結(jié)構(gòu)的化合物，來制備具有式9結(jié)構(gòu)化合物的?；妊苌锏姆椒??？赏ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，包括結(jié)晶、過濾和萃取，從反應(yīng)混合物中分離具有式5結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物化合物。無需進(jìn)一步說明，應(yīng)相信本領(lǐng)域技術(shù)人員使用以上所述內(nèi)容可將本發(fā)明利用至最大限度。因此以下實(shí)施例應(yīng)理解為僅是舉例說明，而不以任何方式限制本發(fā)明的公開內(nèi)容。實(shí)-瞼實(shí)施例以下實(shí)施例示出了合成方法，并且每個(gè)實(shí)施例中的原料不是必須經(jīng)由其方法描述于其它實(shí)施例(包括對(duì)照實(shí)施例)中的特定制備途徑制得。按原樣使用得自Aldrich的用于實(shí)施例1至4、11和13中的鋅粉。通過在氮?dú)獯祾呦?，使商購鋅粉(J.T.Baker，10g)與IN鹽酸(約20mL)—起攪拌10分鐘，然后采用真空過濾收集，接著依次用水(50mL)和乙腈(50mL)洗滌，并且在環(huán)境溫度下真空干燥，來制備用于實(shí)施例5至8和12中的活化鋅粉。通過使商購鋅粉(J.T.Baker,50g)與IN鹽酸(200mL)—起攪拌約15分鐘，然后采用真空過濾收集，接著依次用水(2xlOOmL)和曱醇(3xlOOmL)洗滌，并且在環(huán)境溫度下，在氮?dú)庀挛?，來制備用于?shí)施例9和10中的活化鋅粉。如本發(fā)明公開內(nèi)容和權(quán)利要求中所用，與溶劑相關(guān)的術(shù)語"去氧"涉及移除溶解—于溶劑中的氧氣。通過在氮?dú)庀?，從鈉/二苯曱酮中蒸餾出來，并且在填充氮?dú)獾氖痔紫渲?，?chǔ)存于剛煅燒過的分子篩(4A)上，來將用于實(shí)施例1至3中的四氫呋喃(THF)千燥和去氧。用于實(shí)施例4和13中的二氧雜環(huán)己烷為得自Aldrich的無水級(jí)，并且儲(chǔ)存在分子篩上。通過在氮?dú)庀?，分別從鈉/二苯曱酮以及氫化鈣中蒸餾出來，來將用于實(shí)施例5至8和12中的四氫呋喃和乙腈干燥和去氧。用于實(shí)施例9中的乙腈為得自EMDChemicalsInc.的無水級(jí)，并且通過施加真空(約330Pa)，隨后用氬氣氛補(bǔ)充，循環(huán)三次來去氧。用于實(shí)施例10中的四氬呋喃為得自EMDChemicalsInc.的無水級(jí)，并且通過施加真空(約330Pa),隨后用氬氣氛補(bǔ)充，循環(huán)四次來去氧。通過在氮?dú)庀?，從PA中蒸餾出來，來將用于實(shí)施例11中的乙腈干燥和去氧。PCT專利公布WO2006/062978描述了用于制備2-氨基-5-溴-N，3-二曱基苯曱酰胺和2-氨基-5-氯-N,3-二曱基苯曱酰胺的方法。對(duì)照實(shí)施例1描述了用于制備2-氨基-5-溴-N,3-二甲基苯曱酰胺的其它方法。使用甲苯溶劑以及配備兩個(gè)套疊套管的Soxhlet萃取器，其中內(nèi)套管包含待純化的材料，內(nèi)套管與外套管間的空間包含硅膠，來純化用于實(shí)施例1至4和13中的2-氨基-5-溴-N，3-二曱基苯曱酰胺和2-氨基-5-氯-N,3-二曱基苯曱酰胺原料，如Halliday、Young和Grushin在"Org.Lett."(2003，5,2003-2005頁)中所述。此設(shè)備能夠同時(shí)萃取、通過硅膠過濾、并且使純化物質(zhì)結(jié)晶。由'HNMR分析某些實(shí)施例的結(jié)果。所分析化合物的制備方法和^NMR光譜早已被報(bào)導(dǎo)。具體地講，PCT專利公布WO2006/062978公開了以下化合物的制備方法和'HNMR參考光譜2-氨基-N,3-二曱基苯甲酰胺-^讓(CDC13)S2.14(s，3H)，2.94(d,3H，J=5Hz),5.37(brs，2H),6.21(brs，1H)，6,56(t,J=7.5Hz，1H),7.10(dd，J=7.5Hz，7.5Hz，1H)，7.18(dd,J=7.5Hz，7.5Hz,1H);2-氨基-5-溴-N，3-二曱基苯甲酰胺-'HNMR(CDCh)S2.14(s,3H)，2.95(d，J=5Hz，3H),5.55(brs,2H)，6.01(brs,1H)，7.21(m，1H),7.30(d，J=2Hz,1H);2-氨基-5-氯-N，3-二曱基苯曱酰胺—'HNMR(DMS0—d6)52.08(s，3H),2.72(d，J=4.5Hz，3H)，6.34(—brs,2H)，7.12(d,J=2.4Hz，1H),7.39(d,J=2.4Hz，1H)，8.31(brd，1H);2-氨基-5-氰基-N，3-二曱基苯甲酰胺-NMR(CDC13)S2.16(s，3H)，2.98(d,J=4.8Hz,3H),6.17(brs，3H)，7.34(d,J=1.8Hz,1H),7.56(d，J=1.8Hz,1H)。使用ZorbaxEclipseXDB-C8反相柱(3.5薩,4.6x75mm)，用含有0.1體積％三氟乙酸的乙腈水溶液作為溶劑進(jìn)行梯度洗脫，并且采用254nraUV4企測(cè)，來進(jìn)行實(shí)施例5至10和12中的HPLC分析。在以下實(shí)施例中，"mol%"是相對(duì)于具有式2結(jié)構(gòu)的起始化合物的摩爾比。類似地，"eq"涉及相對(duì)于具有式2結(jié)構(gòu)的起始化合物的當(dāng)量數(shù)。如實(shí)施例4和13中所述的選擇性涉及化學(xué)反應(yīng)選擇性，并且通過用期望生成的產(chǎn)物摩爾數(shù)除以消耗的原料摩爾數(shù)，然后將商乘以100%來計(jì)算。對(duì)照實(shí)施例2示出了方案6中的方法，所述方法可用于由具有式1結(jié)構(gòu)的化合物來制備具有式5結(jié)構(gòu)的化合物，具有式1結(jié)構(gòu)的所述化合物可經(jīng)由方案l中的方法由具有式2結(jié)構(gòu)的化合物制得。對(duì)照實(shí)施例l2-氨基-5-溴-N，3-二曱基苯曱酰胺(具有式2結(jié)構(gòu)的化合物)的制備方法向配備機(jī)械攪拌器、熱電偶、冷凝器和Teflon氟聚合物導(dǎo)管(1/16"(0.16cm)內(nèi)徑xl/8"(0.32cm)外徑)(安置以使得導(dǎo)管的末端浸沒在反應(yīng)混合物表面以下)的lOOOmL燒瓶中，加入乙酸(226mL)。經(jīng)由15分鐘加入氫氧化鈉水溶液(50%,25g)在水(85g)中的溶液，然后加入2-氨基-N，3-二甲基苯曱酰胺(50g,0.305mol)(制備方法參見PCT專利公布W02006/062978),將混合物在55。C下加熱。向一個(gè)頸配備有Tefloi^浸料管的200mL兩頸燒瓶中，加入液溴(50.1g)，將另一頸與所述1000mL燒瓶內(nèi)的Teflon導(dǎo)管連接。以約0.012m3(0.4cuft)每小時(shí)的速率，將氮?dú)馔ㄟ^液溴表面下的浸料管通氣2.5h，此期間所有的液溴蒸發(fā)并且夾帶于氮?dú)庵械匿逭羝莩?00mL兩頸燒瓶，并且通過Teflon導(dǎo)管進(jìn)入到反應(yīng)混合物中。在溴蒸汽加入期間，將反應(yīng)溫度保持在約55°C,其后保持30分鐘，然后冷卻至45'C,并且攪拌過夜。將氫氧化鈉水溶液(50°/。，52g)在水(88mL)中的溶液以0.8mL/min的速率加入到反應(yīng)混合物中。在已經(jīng)加入了約10%總體積的氬氧化鈉溶液后，停止加入，并且在45。C下將反應(yīng)混合物攪拌lh。lh后，以0.8mL/min的速率加入剩余的氫氧化鈉溶液。在加入完成后，將反應(yīng)在45'C下攪拌30分鐘，然后冷卻至l(TC,并且攪拌lh。將混合物過濾，并且用甲醇(130mL)和水(260mL)洗滌所收集的固體，然后在真空供箱中，于45。C下干燥至恒重，獲得固體狀標(biāo)題化合物(67g，HPLC測(cè)定純度為99.4面積％,89.7%收率)，其在133-135。C熔化。NMR(DMS0-d6)S8.30(m，1H),7.49(d，1H)，7.22(d,1H)，6.35(brs,2H)，2.70(d,3H),2.06(s,3H)。實(shí)施例1由2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(具有式2結(jié)構(gòu)的化合物)制備2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯曱酰胺(具有式1結(jié)構(gòu)的化合物)的方法，所述方法4吏用在THF中的NaCN、Pd2(dba)3、t-Bu3P和鋅粉_在該實(shí)施例中，使用填充氮?dú)獾氖痔紫鋪磙D(zhuǎn)移試劑。通過在25'C下，<吏三(二亞千基丙酮)二4巴(0)(Pd2(dba)3，Aldrich，25mg,0.027咖o1,0.055畫1Pd)和三叔丁基膦(t-Bu3P,Strem,99%,9mg，0.044咖o1)在THF(4mL)中攪拌1.5h,來制備催化劑溶液。在手套箱中，對(duì)于實(shí)驗(yàn)A、B、C和D，向包含Tefloi^-包^t的22x5mm圓柱形磁力攪拌棒的四個(gè)標(biāo)準(zhǔn)20mL閃爍小瓶中加入如下物質(zhì)實(shí)驗(yàn)A。2-氨基-5-溴-N,3-二曱基苯曱酰胺(500mg，2.06mmo1),鋅(Zn)粉(Aldrich，30mg,0.46mmo1)，氰化鈉(NaCN，F(xiàn)luka，97+%，在手套箱中用研4本和研杵碾磨，130mg,2.65mmol,1.3eq)，THF(5mL)，和1.5mL催化劑溶液(約lmol°/。Pd,約0.8mol%P)。實(shí)驗(yàn)B。與實(shí)驗(yàn)A相同，但是鋅粉的量減至10mg(0.15mmo1)。實(shí)驗(yàn)C。與實(shí)驗(yàn)A相同，但是催化劑溶液的量減至0.6mL,并且使用6mLTHF。實(shí)驗(yàn)D。與實(shí)驗(yàn)C相同，但是鋅粉的量減至10mg(0.15imo1)。在氮?dú)庀聦⑿∑棵芊庥谑痔紫渲?，并且將所述混合物?5。C下劇烈攪拌63小時(shí)。反應(yīng)混合物('HNMR)的分析表明，以以下收率生成氰化產(chǎn)物2-氨基-5-氰基-N，3-二曱基笨曱酰胺〉99%(實(shí)驗(yàn)A)，>99%(實(shí)驗(yàn)B),95%(實(shí)驗(yàn)C)，和83°/。(實(shí)驗(yàn)D)。實(shí)施例2另一種由2-氨基-5-溴-N，3-二曱基苯曱酰胺(具有式2結(jié)構(gòu)的化合物)制備2-氨基-5-氰基-N,3-二甲基苯曱酰胺(具有式1結(jié)構(gòu)的化合物)的方法，所述方法使用在THF中的NaCN、Pd2(dba)3、t-Bii3P和鋅粉在該實(shí)施例中，使用填充氮?dú)獾氖痔紫鋪磙D(zhuǎn)移試劑。通過將Pdz(dba)3(Aldrich，36.2mg,0.040mmo1,0.079,1Pd)和t-Bu3P(Strem,99%，14.5mg,0.072mmo1)溶解于THF(3mL)中，然后加入2-氨基-5-溴-N,3-二甲基苯曱酰胺(80mg,0.33mmo1),并且在25。C下將所述混合物攪拌過夜，來制備催化劑溶液。在手套箱中，向包含Teflon-包被的22x5咖圓柱形》茲力攪拌棒的標(biāo)準(zhǔn)20mL閃爍小瓶中加入2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯曱酰胺(即對(duì)照實(shí)施例1中的產(chǎn)物)(1.OOg，4.llmmol)、鋅粉(Aldrich,10mg，0.15,1，3.6mol%)、NaCN(Fluka,97+%,在手套箱中用研缽和研抖碾磨，215mg,4.39mmo1，1.06eq)、THF(4mL)和0.32mL催化劑溶液(約0.19mol%Pd,約0.17mol%P)。在氮?dú)庀聦⑿∑棵芊庥谑痔紫渲?，并且將所述混合物?5。C下劇烈攪拌24h。反應(yīng)混合物的^NMR分析表明，以95%的收率生成氰化產(chǎn)物2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯曱酰胺。實(shí)施例3另一種由2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯曱酰胺(具有式2結(jié)構(gòu)的化合物)制備2-氨基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲酰胺(具有式1結(jié)構(gòu)的化合物)的方法，所述方法使用在THF中的NaCN、Pd2(dba)3、t-Bu3P和鋅粉在該實(shí)施例中，使用填充氮?dú)獾氖痔紫鋪磙D(zhuǎn)移試劑。通過在25'C下，4吏Pd2(dba)3(Aldrich,38mg,0.041ramo1,0.083mmo1Pd)和t-Bu3P(Strem，99%,17mg,0.084mmo1)在THF(3mL)中攪拌3h，來制備催化劑溶液。在手套箱中，對(duì)于實(shí)驗(yàn)A、B、C和D，向四個(gè)標(biāo)準(zhǔn)20mL閃爍小瓶中力口入如下物質(zhì)實(shí)驗(yàn)A。2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(1.OOg，4.llmraol),鋅粉(Aldrich，10mg，0.15,1，3.6mol'/。)，NaCN(Fluka，97+%,在手套箱中用研缽和研杵碾磨，210mg，4.28mmo1，1.04eq)，THF(4raL)，和0.3mL催化劑溶液(約0.2mol%Pd，約0.2mol%P)。實(shí)驗(yàn)B。與實(shí)驗(yàn)A相同(可重復(fù)性檢驗(yàn))。實(shí)驗(yàn)C。與實(shí)驗(yàn)A相同，但是催化劑溶液的量減至0.15mL(約0.lmol%Pd，約0.lmol%P)。實(shí)驗(yàn)D。與實(shí)驗(yàn)C相同(可重復(fù)性檢驗(yàn))。在氮?dú)庀聦⑿∑棵芊庥谑痔紫渲?，并且?5。C下,將所述混合物在Aquasonic50HT超聲波浴槽中超聲處理24h。反應(yīng)混合物的Hi賜R分析表明，以以下收率生成氰化產(chǎn)物2-氨基-5-氰基-N，3-二曱基苯曱酰胺>99%(實(shí)驗(yàn)A)，>99%(實(shí)驗(yàn)B),95%(實(shí)驗(yàn)C),和88%(實(shí)驗(yàn)D)。實(shí)施例4由2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯曱酰胺(具有式2結(jié)構(gòu)的化合物)制備2-氨基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲酰胺(具有式1結(jié)構(gòu)的化合物)的方法，所述方法使用在二氧雜環(huán)己烷中的KCN、(t-Bu3P)2Pd、鋅粉和18-冠-6在該實(shí)施例中，使用填充氮?dú)獾氖痔紫鋪磙D(zhuǎn)移試劑。在Schlenk圓底燒瓶中，將2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺(1.00g，5.03畫1)、鋅粉(Aldrich，15mg,0.23咖o1,4.6mol%)、氰化鉀(KCN,Aldrich，97%,在手套箱中用研缽和研扦碾磨，0.33g，5.07mrno1,1.0eq)、二(三A又丁基膦)鈀(O)((t-Bu3P)2Pd，如"J.Am.Chem.Soc.，，(2001，123,2719頁)中所述制得；25mg，0.049mmol，0.97mol%Pd)、18-冠-6(Aldrich,99.5+%，15mg,0.057mmo1,1.lmol%)和二氧雜環(huán)己烷(7mL)的混合物在回流和氮?dú)夥障聰嚢?4h。反應(yīng)混合物的4NMR分析表明，以65°/的收率和〉98%的選擇性生成2-氨基-5-氰基-N，3-二曱基苯曱酰胺。實(shí)施例5另一種由2-氨基-5-溴-N,3-二曱基苯曱酰胺(具有式2結(jié)構(gòu)的化合物)制備2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯曱酰胺(具有式1結(jié)構(gòu)的化合物)的方法，所述方法使用在乙腈和THF中的NaCN、Pd2(dba)3、t-Bu3P和鋅粉在該實(shí)施例中，使用標(biāo)準(zhǔn)玻璃器具和磁力攪拌，在填充氮?dú)獾氖痔紫渲袑?shí)施所述反應(yīng)。在環(huán)境溫度下將Pd2(dba)3(0.039g，0.(MOmmol，0.42mol%Pd)和三vJT又丁基膦(0.018g,0.087mmol，0.43mol%P)的四氯呋喃(5mL)溶液攪拌30分鐘，然后加入到2-氨基-5-溴-N，3-二曱基苯曱酰胺(5.00g，20.4mmo1)、氰化鈉(1.30g，25.7mmo1，1.26eq)和活化鋅粉(0.20g，3.lmmol)在乙腈(35mL)內(nèi)的混合物中。使棕綠色非均勻混合物在5(TC下攪拌4.5h，期間所述混合物變?yōu)辄S綠色，并且非常濃稠，布滿固體。HPLC分析顯示，2-氨基-5-氰基-N，3-二曱基苯曱酰胺與2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺的摩爾比為98:2,同時(shí)具有痕量的副產(chǎn)物2-氨基-N，3-二甲基苯曱酰胺。實(shí)施例6由2-氨基-5-溴-N，3-二曱基苯曱酰胺(具有式2結(jié)構(gòu)的化合物)制備2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯曱酰胺(具有式1結(jié)構(gòu)的化合物)的方法，所述方法使用在乙腈和THF中的NaCN、KO十Bu、t-Bu3PHBF4、Pd2(dba)3和鋅粉_在該實(shí)施例中，使用標(biāo)準(zhǔn)玻璃器具和磁力攪拌，在填充氮?dú)獾氖痔紫渲袑?shí)施所述反應(yīng)。為制備催化劑溶液，4吏包含叔丁醇鉀的THF溶液(1.0M的THF溶液；0.10mL，0.lOmmol,0.49mol%)與三叔丁基轔四氟硼酸鹽(Aldrich，0.025g，0.t)84mmo1，0.41mol%P)的乙腈(lmL)溶液混合，并且將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌5分鐘。向該混合物中，加入THF(4mL)和Pd2(dba)3(0.038g,0.040畫1,0.41mol%Pd),并且在環(huán)境溫度下攪拌所得深紅色混合物。30分鐘后，在環(huán)境溫度下，將該催化劑溶液加入到2-氨基-5-溴-N，3-二曱基苯甲酰胺(5.00g,20.4mmo1)、氰化鈉(1.30g，25.7mrno1,1.26eq)和活化鋅粉(0.20g,3.1mmol)在乙腈(35mL)內(nèi)的混合物中。使棕綠色非均勻混合物在50。C下攪拌4.5h,期間所述混合物變?yōu)辄S綠色，并且非常濃稠，布滿固體。HPLC分析顯示，2-氨基-5-氰基-N,3-二曱基苯甲酰胺與2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺的摩爾比為99:1，同時(shí)具有痕量的副產(chǎn)物2-氨基-N，3-二曱基苯曱酰胺。實(shí)施例7由2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯曱酰胺(具有式2結(jié)構(gòu)的化合物)制備2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺(具有式1結(jié)構(gòu)的化合物)的方法，所述方法使用在乙腈和THF中的NaCN、Na2C03、t-Bu3PHBF,、PcUdba)3和鋅粉_在該實(shí)施例中，使用標(biāo)準(zhǔn)玻璃器具和磁力攪拌，在填充氮?dú)獾氖痔紫渲袑?shí)施所述反應(yīng)。在環(huán)境溫度下，攪拌碳酸鈉(0.109g,l.Ommol，5.0mol%)、Pd2(dba)3(0.038g,0.040mmo1,0.41mol%Pd)和三叔丁基轔四氟硼酸鹽(Aldrich,0.025g,0.084mmo1,0.41mol%P)在THF(5mL)中的混合物。30分鐘后，在79。C下，將此催化劑混合物加入到2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯曱酰胺(5.00g，20.4mmo1)、氰化鈉(1.30g、25.7mmo1、1.26eq)和活化鋅粉(0.20g，3.lmmol)在乙腈(35mL)內(nèi)的預(yù)熱混合物中。在79'C下將綠色漿液攪拌5h后，由HPLC分析所述混合物。HPLC分析顯示，2-氨基-5-氰基-N,3-二甲基苯曱酰胺與2-氨基-5-溴-N，3-二曱基苯曱酰胺的摩爾比為94:6,同時(shí)具有約0.8%的副產(chǎn)物2-氨基-N，3-二甲基苯甲酰胺。實(shí)施例8由2-氨基-5-溴-N,3-二甲基苯曱酰胺(具有式2結(jié)構(gòu)的化合物)制備2-氨基-5-氰基-N，3-二曱基苯曱酰胺(具有式1結(jié)構(gòu)的化合物)的方法，所述方法使用在乙腈和THF中的KCN、Na2C03、t-Bu3PHBF4、P(Udba)3和鋅_在該實(shí)施例中，使用標(biāo)準(zhǔn)玻璃器具和^茲力攪拌，在填充氮?dú)獾氖痔紫渲袑?shí)施所述反應(yīng)。在環(huán)境溫度下，攪拌碳酸鈉(0.109g，l.Ommol,365.Omol%)、Pd2(dba)3(0.038g,0.040mmol，0.41mol%Pd)和三叔丁基憐四氟硼酸鹽(Aldrich,0.025g,0.084mmol,0.41mol%P)在THF(5mL)中的混合物。30分鐘后，在環(huán)境溫度下，將此催化劑混合物加入到2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯曱酰胺(5.00g，20.4mmol)、氰化鉀(1.30g,25.7rnmo1，1.26eq)和活化鋅粉(0.20g,3.lmmol)在乙腈(35mL)內(nèi)的混合物中。在50。C下將漿液攪拌17h后，由HPLC分析所述混合物。HPLC分析顯示，2-氨基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲酰胺與2-氨基-5-溴-N，3-二曱基苯曱酰胺的摩爾比為91:9，同時(shí)具有痕量的副產(chǎn)物2-氨基-N,3-二曱基苯曱酰胺。實(shí)施例9由2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯曱酰胺(具有式2結(jié)構(gòu)的化合物)制備2-氨基-5-氰基-N,3-二曱基苯曱酰胺(具有式1結(jié)構(gòu)的化合物)的方法，所述方法使用在乙腈中的NaCN、Pd2(dba)3、爺基二-l-金剛烷基膦、活化鋅粉__將2-氨基-5-溴-N,3-二曱基苯甲酰胺(5g，20.4mmo1)、Pd2(dba)3(Aldrich，93mg,0.l隨ol，lmol%Pd)、千基二-1-金剛烷基膦(Strem，94mg，0.2鵬o1，lmol%)、NaCN(在環(huán)境大氣氛下研磨，1.08g，21.4mmol，1.05eq)和活化4爭4分(134mg,2.lmmol，10mol°/。)在乙腈(40mL)中的漿液加熱至回流(約81至82。C)，同時(shí)在氮?dú)庀聰嚢?。將所述漿液攪拌17h,并且在用N，N-二甲基甲酰胺(40mL)稀釋后取樣。經(jīng)由HPLC分析產(chǎn)物混合物，顯示按面積計(jì)86%的2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯曱酰胺。實(shí)施例10由2-氨基-5-溴-N，3-二曱基苯曱酰胺(具有式2結(jié)構(gòu)的化合物)制備2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺(具有式1結(jié)構(gòu)的化合物)的方法，所述方法使用在THF中的NaCN、Na2C03、t-Bu3PHBF4、Pd2(dba)3、活化鋅粉和水_在環(huán)境溫度下，將2-氨基-5-溴-N，3-二曱基苯曱酰胺(5g，20.4mmol)、Pd2(dba)3(Aldrich,37mg,0.040mmol,0.081,1Pd,0.40mol%Pd)、三叔丁基轔四氟硼酸鹽(Strem，25mg,0.084mmol,0.41mol%)、Na2C03(0.109g,1.Ommol)和活化鋅粉(0.2g,3.lmmol,15mol%)在THF(40mL)中的漿液攪拌30min,然后加入NaCN(1.3g,25.7mmol，1.26eq)和水(0.lg，5.6mrao1)。2.5h后，對(duì)所述混合物取樣。經(jīng)由HPLC分析，顯示按面積計(jì)21%的2-氨基-5-氰基-N，3-二曱基苯曱酰胺。實(shí)施例11由2-氨基-5-溴-N，3-二曱基苯甲酰胺(具有式2結(jié)構(gòu)的化合物)制備2-氨基-5-氰基-N，3-二曱基苯曱酰胺(具有式1結(jié)構(gòu)的化合物)的方法，所述方法使用在乙腈中的KCN、(dppf)PdPh)(I)和鋅粉_在該實(shí)施例中，使用填充氮?dú)獾氖痔紫鋪磙D(zhuǎn)移試劑。在Schlenk圓底燒瓶中，將2-氨基-5-溴-N，3-二曱基苯甲酰胺(2.43g,10.Ommol)、鋅粉(Aldrich，130mg，1.99,1)、氰化鉀(Aldrich,不研磨，0.73g，11.2mmol，1.12eq)、(dppf)Pd(Ph)(I)(如"J.Am.Chem.Soc."(1997，119，8232至45頁)所述制得；86mg，0.099mmo1，0.99mol%Pd)和乙腈(12mL)的混合物在回流和氮?dú)夥障聰嚢鑜h40min。反應(yīng)混合物的'HNMR分析表明，以40%的收率生成2-氨基-5-氰基-N，3-二曱基苯甲酰胺。實(shí)施例12由2-氨基-5-溴-N，3-二曱基苯曱酰胺(具有式2結(jié)構(gòu)的化合物)制備2-氨基-5-氰基-N，3-二曱基苯曱酰胺(具有式1結(jié)構(gòu)的化合物)的方法，所述方法使用在乙腈和THF中的NaCN、K0-t-Bu、t-Bu2(新戊基)PHBF4、Pd2(dba)3和鋅凈分_在該實(shí)施例中，使用標(biāo)準(zhǔn)玻璃器具和磁力攪拌，在填充氮?dú)獾氖痔紫渲袑?shí)施所述反應(yīng)。為制備催化劑溶液，使叔丁醇鉀的THF溶液(1.0M的THF溶液；0.10mL,0.lOmmol，0.49mol%)與二叔丁基新戊基鐫四氟硼酸鹽(FMCCorp.,98%,0.025g,0.081睡1,0.40mol%P)的乙腈(lmL)溶液混合，并且將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌5分鐘。向該混合物中加入THF(4mL)和Pd2(dba)3(0.038g,0.040畫1,0.41mol%Pd),并且在環(huán)境溫度下攪拌所得深紅色混合物。30分鐘后，在環(huán)境溫度下，將該催化劑溶液加入到2-氨基-5-溴-N，3-二曱基苯甲酰胺(5.00g,20.4mmo1)、氰化鈉(1.30g，25.7mmo1,1.26eq)和活化鋅粉(0.20g,3.lmmol)在乙腈(35mL)內(nèi)的混合物中。在50°C下攪拌棕綠色非均勻混合物。6h后，HPLC分析顯示，2-氨基-5-氰基-N,3-二曱基苯甲酰胺與2-氨基-5-溴-N,3-二曱基苯曱酰胺的摩爾比為36:64，同時(shí)具有痕量的副產(chǎn)物2-氨基-N，3-二甲基苯甲酰胺。實(shí)施例13由2-氨基-5-氯-N,3-二曱基苯曱酰胺(具有式2結(jié)構(gòu)的化合物)制備2-氨基-5-氰基-N，3-二曱基苯曱酰胺(具有式1結(jié)構(gòu)的化合物)的方法，所述方法使用在二氧雜環(huán)己烷中的Zn(CNh、(t-Bu3P)2Pd和鋅粉_在該實(shí)施例中，使用填充氮?dú)獾氖痔紫鋪磙D(zhuǎn)移試劑。在Schlenk圓底燒瓶中，將2-氨基-5-氯-N，3-二曱基苯曱酰胺(1.OOg，5.03腿o1)、鋅粉(Aldrich,60mg,0.92mmo1)、氰化鋅(Zn(CN)2，Aldrich，98%,0.32g,2.73mmol，1.08eq)、(t-Bu3P)2Pd("J.Am.Chem.Soc.,，(2001，123，2719)中所述制得；25mg，0.049mmol,0.97mol°/。Pd)和二氧雜環(huán)己烷(Aldrich,無水，在分子篩上儲(chǔ)存，8mL)的混合物在回流和氮?dú)夥障聰嚢鑜lh。反應(yīng)混合物的^NMR分析表明，以83%的收率和>98%的選擇性生成2-氨基-5-氰基-N，3-二曱基苯甲酰胺。此實(shí)施例示出，醚溶劑諸如二氧雜環(huán)己烷還尤其可與氰化鋅一起使用，以用于反應(yīng)性較低的具有式2結(jié)構(gòu)(其中X為CI)化合物的氰化反應(yīng)。對(duì)照實(shí)施例23-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(曱基氨基)羰基]苯基]-lH-吡唑-5-甲酰胺(具有式5結(jié)構(gòu)的化合物)的制備方法_向3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-lH-吡唑-5-曱酸(制備方法參見PCT專利乂/^布W02003/015519)(97.4%純度，15.4g,49.6mmo1)和2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯曱酰胺(10.0g,52.5mmo1)在乙腈(80mL)內(nèi)的混合物中，加入3-曱基吡，定(13.9g，148mmo1)。將混合物冷卻至15至20。C，然后在15至20。C下滴加曱磺酰氯(8.2g，71.2mmo1)。lh后，將水(37.3g)滴加到反應(yīng)混合物中，同時(shí)將溫度保持在15至20'C。在加入完成后，將反應(yīng)混合物在45至50匸下加熱30分鐘，然后在15至25"C下冷卻lh。將混合物過濾，并且用乙腈-水(約5:1混合物，2x10mL)和乙腈(2xl0mL)洗滌所收集的固體，然后在氮?dú)庀赂稍?，獲得24.Og(基于分析，純度為91.6%，校正收率為93.6%，水含量為6%)灰白色固體狀標(biāo)題化合物。4NMR(DMS0—d6)510.53(brs，1H)8.49(dd，1H)，8.36(m，1H)，8.16(dd，1H)，7.87(d,1H),7.76(d，1H),7.60(m,1H)，7.41(s，1H),2.67(d,3H),2.21(s，3H)。表1示出了根據(jù)本發(fā)明方法，由具有式2結(jié)構(gòu)的化合物制備具有式1結(jié)構(gòu)的4匕合物的具體轉(zhuǎn)化。具體地講，可才艮據(jù)方案1中的方法，完成具有式2結(jié)構(gòu)的化合物向具有式1結(jié)構(gòu)的化合物的轉(zhuǎn)化。對(duì)于這些轉(zhuǎn)化，例如，鈀絡(luò)合物包含鈀(0)和三叔丁基膦(例如，當(dāng)X為Br時(shí)，摩爾比為1:1，而當(dāng)X為Cl時(shí)，摩爾比為1:2)，溶劑為四氫呋喃(當(dāng)X為Br時(shí))和二氧雜環(huán)己烷(當(dāng)X為Cl時(shí))，并且反應(yīng)混合物包含鋅粉。在表1和2中t是指叔，s是指仲，n是措正，i是指異，c是指環(huán)，Me是指曱基，Et是指乙基，Pr是指丙基，而Bu是指丁基。一系列基團(tuán)可類似進(jìn)行簡化；例如，"c-PrCIV，表示環(huán)丙基曱基表lfR2『2MUN3溶劑1R'為冊(cè)R1,Na,X為Br,并且M'為R'為NHR'，X為Cl并且M'為Na.R'為腿',X為Br并且M'為K.e！E!b!E!MeHMeHMeHMeMeMeMeMeMeMeEtMeEtMeEtMen-PrMen-PrMen—PrMei-PrMei-PrMei-PrMen_BuMen-BuMen-BuMei-BuMei-BuMei-Bu40<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>表2示出了根據(jù)本發(fā)明方法，由具有式2和3結(jié)構(gòu)的化合物制備具有式5結(jié)構(gòu)的化合物的具體變化。根據(jù)方案1中的方法，其中W為NHR3,使用例如氰化鈉(即M'為Na)、表l中所述的鈀絡(luò)合物和溶劑，完成具有式2結(jié)構(gòu)的化合物向具有式1結(jié)構(gòu)的化合物的轉(zhuǎn)化?？蒦f艮據(jù)例如方案6中的方法，使用磺酰氯諸如甲磺酰氯，在溶劑諸如乙腈和堿諸如3-曱基吡啶的存在下，完成具有式1結(jié)構(gòu)的化合物向具有式5結(jié)構(gòu)的化合物的轉(zhuǎn)化。表2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>112為Me,X為Br,R"為H并且Z為N。HBrFMeBrFEtBrFn-PrBrF卜PrBrFn-BuBrFi-BuBrFs-BuBrFt_BuBrFc-PrBrFc-P線BrF1-CH「c-PrBrF2-CH廠c-PrBrFHCIFMeCIFEtCIFn-PrCIF卜PrCIFn-BuCIFi-BuCIFs-BuCIFt-BuCIFc-PrCIFc-PrCH2CIFl-CH「c-PrCIF2-CH3-c-PrCIFH0CH2CF3FMe0CH2CF3Ft-BuOCH!CF,FH0CH2CF3CIMe0CH2CF3CIt-Bu0CH2CF3CIH0CH2CF3BrMe0CH2CF3BrR'為Me,X為Br,R"為H并且Z為N,HBrClMeBrClEtBrCln-PrBrCl卜PrBrCln-BuBrCli-BuBrCls-BuBrClt-BuBrClc一PrBrClc-PrCH2BrCll-CH，-c-PrBrCl2-CH,-c-PrBrClHCIClMeCIClEtCICln-PrCICli-PrCICln-BuCICli-BuCICls-BuCIClt-BuCIClc_PrCIClc-PrCH2CICll-CH廣c-PrCICl2-CH「c-PrCIClH0CF2HFMe0CF2HFt-Bu0CF2HFH0CF2HClMe0CF2HClt-Bu0CF2HClHOCF,HBrMe0CF2HBrV為Me,X為Br，R"為H并且Z為N。HBrBrMeBrBrEtBrBrn-PrBrBri-PrBrBrn-BuBrBri-BuBrBrs-BuBrBrt-BuBrBrc-PrBrBrc-PrCH!BrBr1-CH「c-PrBrBr2-CH,-c-PrBrBrHClBrMeClBrEtClBrn-PrClBri-PrClBrn-BuClBri-BuClBrs-BuClBrt-BuClBrc-PrClBrc-PrCHiClBrl-CH廣c-PrClBr2-CH廣c-PrClBrHCF3BrMeCF,Brt-BuCF3Brl-CH廣c-PrCF3Br2-CH3-c-PrCF,BrHCF3ClMeCF3Clt一BuCF,Cl43為Me,X為Br,R"為H并且W為Me,X為Br,R"為H并且R'為Me,X為Br,R"為H并且為N.Z為N.Z為N,t-BuBrt_BuOCF!HBrl-CH「c-PrCF3ClHCF,Ft-BuCF,F2-CH廠c-PrCF3ClMeCF'Fl-CH廠c-PrCF,F2-CH廠c-PrCF3F為Me,X為Cl,R"為H并且R'為Me,X為Cl,R"為H并且W為Me,X為Cl，R"為H并且為N。Z為N,Z為N。HBrFHBrClHBrBrMeBrFMeBrClMeBrBrEtBrFEtBrClEtBrBrn-PrBrFn-PrBrCln-PrBrBri-PrBrF■i-PrBrCli-PrBrBrn-Bu、BrFn-BuBrCln_BuBrBri-BuBrFi-BuBrCli-BuBrBrs-BuBrFs-BuBrCls-BuBrBrt-BuBrFt-BuBrClt-BuBrBrc-PrBrFc-PrBrClc一PrBrBrc-PrCH2BrFc-PrCH2BrClc-PrCH2BrBrl-CH廠c-PrBrFl-CH，-c-PrBrCll-CH廣c-PrBrBr2-CH「c-PrBrF2-CH廠c-PrBrCl2-CH「c-PrBrBrHClFHClClHClBrMeClFMeClClMeClBrEtClFEtClClEtClBrn_PrClFn-PrClCln-PTClBri-PrClFi-PrClCli-PrClBrn-BuClFii一BuClCln-BuClBri-BuClFi-BuClCli-BuClBrs-BuClFs-BuClCls-BuClBrt-BuClFt-BuClClt-BuClBrc-PrClFc-PrClClc-PrClBrc-PrCH,ClFc-PrCH2ClClc-PrCH,ClBrl-CH,-c-PrClFl-CH「c—PrClCl1-CH3-c-PrClBr2-CH廣c-PrClF2-CH3-c-PrClCl2-CH3-c-PrClBrHOCHaCFjFH0CF2HFHCF,BrMeOCH2CF3FMe0CF2HFMeCF,Br<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>R'為Me，X為Br，R"為H并且W為Me,X為Br，R"為H并且R'為Me,X為Br，R"為H并且Z為CH.Z為CH.Z為CH.[MeCF3Fc-PrBrClMeCF3Clt-BuCF3Fc-PrCH3BrCl2-CH,-c-PrCF,FW為Me,X為Cl，R"為H并且R'為Me,X為Cl，R"為H并且R'為Me,X為Cl,R"為H并且Z為CH.Z為CH。Z為CH.i!！[HBrFMeOCF,HFHBrBrMeBrFEtOCF'HFMeBrBrt-BuBrFc-PrCH:OCF2HFt-BuBrBrc-PrBrFc一PrOCF;HClc-PrBrBrc-PrCH2BrFc-PrCH2OCF,HClc-PrCHiBrBrHClFMeOCF:HBrHClClMeClFEt0CF2HBrMeClClt-BuClFMeOCH,CF,Ft-BuClClc-PrClFEtOCH2CF!Fc-PrCl'Clc-PrCH2ClFc-PrOCH2CF3Fc-PrCH2.ClClHClBrc-PrCHiOCH2CF,ClEtCF,BrMeClBrMeOCH2CF,Brc-PrCF,Brt-BuClBrEtOCH,CF,Brc-PrCH2CFSBrc-PrClBrHBrClHCF,Clc-PrCHiClBrMeBrClMe■CF3ClHCF,Ft-BuBrClt-BuCF,ClMeCF,Fc-PrBrClMeCF3Clt-BuCF,Fc-PrCH2BrCl2-CH廣c-PrCF3FR'為Cl,X為Br,R"為H并且Ri為Cl,X為Br，R"為H并且R'為Cl,X為Br,R"為H并且Z為CH。.Z為CH.Z為CH.[E!&E![E!！HBrFMeOCF,HFHBrBrMeBrF■EtOCF2HFMeBrBrt-BuBrFc-PrCH2OCF2HFt-BuBrBrc-PrBrFc-Pr0CF2HClc-PrBrBrc-PrCH2BrFc-PrCHjOCF2HClc-PrCH,BrBrHClFMe0CF2H■BrHClClMeClFEtOCp!HBrMeClCl<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>W為Me,X為Cl,R"為F并且Z為N,HBrFMeBrFt-BuBrFc一PrBrFc-PrCH2BrFHCIFMeCIFt-BuCIFc-PrCIFc-PrCH,CIFHBrCIMeBrCIt-BuBrCIc一PrBrCIc-PrCH,BrCIHCF,CIMeCF,CIt一BuCF3CIR'為CI,X為Br,R"為F并且Z為N。El!HBrFMeBrFt-BuBrFc一PrBrFc-PrCH2BrFHCIFMeCIFt-BuCIFc-PrCIFc-PrCH,CIFHBrCIMeBrCIt_BuBrCIR'為Me,X為CI,R"為F并且Z為N。HCICIMeCICIt-BuCICIc-PrCICIc-PrCH2CICIMe0CF2HFEt0CF2HFc一PrOCF,HCIc-PrCH,OCF,HCIMeOCF,HBrEtOC&HBrMeOCH2CF,FEtOCH!CF3Fc一Pr0CH2CF3CIc-PrCH:OCH!CF3CIMeOCH2CF3BrEt0CH,CF3BrMeCF,BrR'為CI,X為Br，R"為F并且Z為N.HCICIMeCICIt-BuCICI■c_PrCICIc-PrCH2CICIMeOCFiHFEtOCF,HFc-PrOCF2HCIc-PrCH20CF2HCIMe0CF2HBrEtOCF2HBrMeocFEtOCH2CF3FR'為Me,X為CI,R"為F并且Z為N.[HBrBrMeBrBrt-BuBrBrc-PrBrBrc-PrCHiBrBrHCIBrMeCIBrt-BuCIBrc_PrCIBrc-PrCH2CIBrHCF,FMeCF,Ft-BuCF,F2-CH3-c-PrCF3FEtCF,Brc-PrCF3Brc-PrCH2CF3Br為CI,X為Br,R"為F并且Z為N。HBrBrMeBrBrt-BuBrBrc一PrBrBrc-PrCH2BrBrHCIBrMeCIBrt-BuCIBrc-PrCIBrc-PrCH2CIBrHCF3FMeCFFt—BuCF3F112為Cl,X為Br,R"為F并且R'為Cl,X為Br,R"為F并且112為Cl,X為Br，R"為F并且Z為N.Z為N'Z為N.[c一PrBrClc-Pr0CH2CF,Cl2-CH3-c-PrCF3Fc-PrCH!BrCJc-PrCH2OCH!CF，ClEtCF,BrHCF3ClMeOCH,CF;Brc-PrCF,BrMeCF,ClEt0CH2CF3Brc-PrCH,CF3Brt-BuCF,ClMeCF,BrR'為Me,X為Br，R"為Cl并且R'為Me,X為Br,R"為Cl并且W為Me,X為Br,R"為Cl并且Z為N。Z為N。Z為N。[[HBrFHClClHBrBrMeBrFMeClClMeBrBrt-BuBrFt-BuClClt_BuBrBrc一PrBrFc一PrClClc-PrBrBrc-PrCH2BrFc-PrCH,ClClc-PrCH,BrBrHC:lFMe0CH2CF3FHClBrMeClFEtOCH2CF3FMeClBrt-BuClFc-PrOCH,CF，Clt-BuClBrc-PrClFc-PrCH20CH2CF3Clc一PrClBrc-PrCH2ClFMe0CH2CF3Brc-PrCH,Cl-BrHBrClEtOCH!CF,BrHCF3ClMeBrClMe0CF2HFMeCF3Clt-BuBrClEt0CF2HFt-BuCF3Clc一PrBrClc一Pr0CF2HClMeCF3Brc-PrCH'BrClc-PrCH,OCF,HClEtCF3BrHCF3FMeOCF,HBrc-PrCF3BrMeCF3FEt0CF2HBrc-PrCH2CF3Brt-BuCF'F2-CH,-c-PrCF3FR2為.Me,X為Cl，R"為Cl并且R^為Me,X為Cl,R"為Cl并且V為Me,X為Cl，R"為Cl并且Z為N.Z為N.Z為N.[El!HBrFHClClHBrBrMeBrFMeClClMeBrBrt-BuBrFt-BuClClt-BuBrBrc一PrBr■Fc-PrClClc-PrBrBr50R'為Me,X為Cl，R"為Cl并且Z為N,I!c-PrCH2BrFHClFMeClFt-BuClFc一PrClFc-PrCH2ClFHBrClMeBrClt-BuBrClc一PrBrClc-PrCH2BrClHCFiFMeCF，F(xiàn)t一BuCF3F112為Cl，X為Br,R"為Cl并且Z為N.HBrFMeBrFt-BuBrFc-PrBrFc-PrCHiBrFHClFMeClFt一BuClFc一PrClFc-PrCH,ClFHBrClMeBrClt一BuBrClc一PrBr■Clc-PrCH,BrClHCF3FMeCF,FW為Me,X為Cl，R"為Cl并且Z為c-PrCH:ClClMeOCH2CF3FEtOdFc-PrOCH2CF3Clc-PrCH2OdClMeOCH2CF3BrEt0CH2CF,BrMeOCF'HFEtOCF!HFc-PrOCF2HClc-PrCH,OCF2HClMeOCF,HBrEtOCF2HBr2-CH廣c-PrCF3F2為Me，X為Br,R"為Cl并J為N.HClClMeClClt-BuClClc-PrClClc-PrCH2ClClMeOCH2CF3FEtOCH2CF3Fc-PrOdClc-PrCH2OCH2CF3ClMeOC眼jBrEtOCH2CFsBrMeOCF2HFEtOCF2HFc-PrOCF2HClc-PrCH2OCF2HClMeOCF2HBrEtOCF2HBr112為Me,X為Cl,R"為Cl并且Z為N.c-PrCH2BrBrHClBrMeClBrt-BuClBrc-PrClBrc-PrCH:ClBrHCF,ClMeCF)Clt-BuCF)ClMeCF,BrEtCF3Brc-PrCP3Brc-PrCH,、CF,BrR'為Me,X為Br,R"為Cl并且Z為N,HBrBrMeBrBrt-BuBrBrc一PrBrBrc-PrCH2BrBrHClBrMeClBrt-BuClBrc一P.rClBrc-PrCH,ClBrHCF,ClMeCF3Clt-BuCF'CIMeCF,BrEtCFBrc-PrCF,Brc一PrCH!CF3BrR'為Cl，X為Br，R"為Cl并且Z為N。t一BuCF3FR'為Me,X為Br,R"為Cl并且Z為N。2-CH廠c-PrCF3FV為Me,X為Br,R"為Cl并且Z為N.R3R"R"5權(quán)利要求1.一種用于制備具有式1結(jié)構(gòu)的化合物的方法其中R1為NHR3或OR4；R2為Cl或CH3；R3為H、C1-C4烷基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基或甲基環(huán)丙基；并且R4為H或C1-C4烷基；所述方法包括，在(3)溶劑和(4)催化有效量的鈀絡(luò)合物的存在下，使(1)具有式2結(jié)構(gòu)的化合物其中X為Br或Cl；與(2)至少一種具有式3結(jié)構(gòu)的化合物接觸M1CN3其中M1為堿金屬所述溶劑包括一種或多種選自醚和腈的有機(jī)溶劑；所述鈀絡(luò)合物包含至少一個(gè)具有式4結(jié)構(gòu)的叔膦配體P(R5)(R6)R74其中R5為C3-C10仲烷基、C4-C10叔烷基、新戊基、C3-C8環(huán)烷基、苯基或-L-P(R6)R7；R6和R7各自獨(dú)立地為叔丁基、1-金剛烷基或苯基；并且L為-(CH2)3-、-(CH2)4-或1，1′-二茂鐵二基；前提條件是當(dāng)R2為Cl時(shí)，則X為Br；并且當(dāng)X為Cl時(shí)，則R5、R6和R7均為叔丁基。2.權(quán)利要求l的方法，其中所述鈀絡(luò)合物就地生成。3.權(quán)利要求1的方法，其中所述鈀與至少一種配體絡(luò)合，—所述配體選自芐基-二-i-金剛烷基膦、i，r-雙(二苯基膦基)二茂鐵、二叔丁基新戊基膦和三叔丁基膦。4.權(quán)利要求3的方法，其中所述鈀與三叔丁基膦絡(luò)合。5.權(quán)利要求1的方法，其中所述溶劑包括一種或多種有機(jī)溶劑，所述有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷和乙腈。6.權(quán)利要求1的方法，其中所述溶劑包括冠醚。7.權(quán)利要求1的方法，其中所述具有式2結(jié)構(gòu)的化合物、所述至少一種具有式3結(jié)構(gòu)的化合物、所述鈀絡(luò)合物和所述溶劑在介于約0和約140匸之間的溫度下接觸。8.權(quán)利要求7的方法，其中所述具有式2結(jié)構(gòu)的化合物、所述至少一種具有式3結(jié)構(gòu)的化合物、所述鈀催化劑和所述溶劑在介于約20和約ioox:之間的溫度下接觸。9.權(quán)利要求1的方法，其中所述具有式2結(jié)構(gòu)的化合物、所述至少一種具有式3結(jié)構(gòu)的化合物、所述把催化劑和所述溶劑在助催化劑的存在下接觸。10.權(quán)利要求1的方法，其中所述具有式2結(jié)構(gòu)的化合物、所述至少一種具有式3結(jié)構(gòu)的化合物、所述鈀催化劑和所述溶劑在鋅金屬的存在下接觸。11.權(quán)利要求l的方法，其中I^為NHR3。12.權(quán)利要求1的方法，其中113為C廠"烷基或環(huán)丙基曱基。13.權(quán)利要求12的方法，其中W為甲基。14.權(quán)利要求l的方法，其中W為曱基。15.權(quán)利要求l的方法，其中M'為Na或K。16.權(quán)利要求1的方法，其中R'為NHR3，R'為曱基，R'為曱基，X為Br,Nf為Na，所述鈀絡(luò)合物包含三^又丁基膦，并且所述溶劑為四氫呋喃。17.權(quán)利要求16的方法，其中所述具有式2結(jié)構(gòu)的化合物、所述至少一種具有式3結(jié)構(gòu)的化合物、所述4巴催化劑和所述溶劑在鋅金屬的存在下接觸。18.權(quán)利要求1的方法，其中使所述鈀絡(luò)合物在包括醚的溶劑中的溶液接觸包含具有式2結(jié)構(gòu)的化合物、至少一種具有式3結(jié)構(gòu)的化合物和腈溶劑的混合物。19.一種用于制備具有式5結(jié)構(gòu)的化合物的方法R145其中R2為C1或CH3;W為H、C「G烷基、環(huán)丙基、環(huán)丙基曱基或曱基環(huán)丙基;Z為CR"或N;R"為C1、Br、CF3、0CF2H或OCH2CF3;R"為F、CI或Br;R"為H、F或CI;并且R"為H、F、CI或Br;所述方法使用具有式1結(jié)構(gòu)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>R'為冊(cè)W或OR4;并且r為H或d-C4烷基;所述方法的特征在于，由權(quán)利要求1的方法制備具有式1結(jié)構(gòu)的所述化合物。20.權(quán)利要求19的方法，其中R'為NHR3,R'為曱基，W為曱基，R"為Br,R"為Cl,R"為H，并且Z為N。其中全文摘要本發(fā)明公開了用于制備具有式(1)結(jié)構(gòu)的化合物的方法，所述方法包括在溶劑和催化有效量的鈀絡(luò)合物的存在下，使具有式(2)結(jié)構(gòu)的化合物接觸至少一種具有式3結(jié)構(gòu)的化合物，所述溶劑包括一種或多種選自醚和腈的有機(jī)溶劑，所述鈀絡(luò)合物包含至少一個(gè)具有式(4)結(jié)構(gòu)的叔膦配體，其中R₁為NHR₃或OR₄；R₂為CH₃或Cl；R₃為H、C₁-C₄烷基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基或甲基環(huán)丙基；R₄為H或C₁-C₄烷基；M₁為堿金屬；并且R₅、R₆和R₇定義于公開內(nèi)容中；前提條件是當(dāng)R₂為Cl時(shí)，則X為Br。本發(fā)明還公開了使用具有式1結(jié)構(gòu)的化合物來制備具有式5結(jié)構(gòu)的化合物的方法，其中R₁₄、R₁₅、R₁₆和Z如公開內(nèi)容中所定義，所述方法的特征在于由上述方法來制備具有式(1)結(jié)構(gòu)的化合物。文檔編號(hào)C07C253/14GK101541740SQ200780044115公開日2009年9月23日申請(qǐng)日期2007年12月5日優(yōu)先權(quán)日2006年12月6日發(fā)明者A·L·卡薩爾諾沃,J·布魯寧,V·格魯申申請(qǐng)人:杜邦公司