專利名稱：喹啉衍生物及其作為分枝桿菌抑制劑的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新型的取代的喹啉衍生物，所述喹啉衍生物用于治療分枝桿菌疾病，特別是由致病性分枝桿菌如結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、牛分枝桿菌(M.bovis)、鳥分枝桿菌(M.avium)和海魚分枝桿菌(M.Marinum)引起的疾病。
背景技術：
結核分枝桿菌是結核病(TB)這種遍布全世界的嚴重和潛在致命性感染的病原體。世界衛(wèi)生組織所作評估顯示，每年有超過8百萬人感染TB，同時每年有2百萬人死于結核病。最近十年，TB病例在全世界增加了20％，其中最貧困地區(qū)負擔最重。如果這種趨勢繼續(xù)下去，在未來20年內(nèi)TB發(fā)病率將增加41％。自引入有效的化學療法五十年來，TB仍是世界上繼AIDS之后導致成人死亡的主要傳染性原因。使TB流行復雜化的是多抗藥性菌株的不斷增加及與HIV的致命性共生。HIV陽性且感染TB的人發(fā)展活動性TB的可能性是HIV陰性的人的30倍，TB是造成全球1/3HIV/AIDS患者死亡的原因。
現(xiàn)有治療結核病的方法都涉及多種藥物的組合。例如美國公共健康服務部(Public Health Service)推薦的方案是異煙肼、利福平和吡嗪酰胺組合使用兩個月，然后異煙肼和利福平再單獨使用四個月。感染HIV的患者再繼續(xù)使用這些藥物七個月。對于感染結核分枝桿菌多抗藥性菌株的患者，在組合療法中加入乙胺丁醇、鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、乙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸、環(huán)丙沙星和氧氟沙星等藥物。既不存在在結核病的臨床治療上有效的單一藥物，也不存在使治療期有可能少于六個月的任何藥物組合。
醫(yī)學上對能夠提供有利于患者和藥物提供者依從性的方案以改善現(xiàn)有治療的新藥物具有較大要求。為期較短和要求較少監(jiān)控的治療方案是實現(xiàn)這個目的的最好方法。在同時給予四種藥物的加強期或稱殺菌期(bactericidal phase)，治療效果大部分出現(xiàn)在最初2個月；細菌負荷大大減少，患者轉為無感染。需要4-6個月的維持期或稱滅菌期(sterilizing phase)，以除去頑固的桿菌，使復發(fā)的危險減至最低?？s短治療期至2個月或以下的有效滅菌藥物將非常有益。要求較少的加強監(jiān)控以利于依從性的藥物也是需要的。顯然，同時減少總治療期和給藥頻率的化合物將提供最大的益處。
使TB流行復雜化的是出現(xiàn)越來越多的多抗藥性菌株或MDR-TB。全球所有病例中多達4％被認為是MDR-TB——其對標準四藥中最有效的藥物異煙肼和利福平具有抗性。MDR-TB不加治療時會致命，而通過標準療法也不能得以充分治療，因此其治療需要“二線”藥物長達2年。這些藥物通常有毒、昂貴和效力較低。在缺乏有效療法的情況下，傳染性MDR-TB患者持續(xù)傳播疾病，通過MDR-TB菌株產(chǎn)生新的感染。醫(yī)療上迫切需要具有新的作用機理的新藥物，這種藥物很可能顯示對MDR菌株的活性。
前文或下文所用術語“抗藥性”是微生物學技術人員所熟知的術語。抗藥分枝桿菌是不再對至少一種以前有效的藥物敏感的分枝桿菌；其已逐步顯示出耐受至少一種以前有效藥物的抗菌攻擊的能力?？顾幘昕蓪⑦@種耐受能力傳遞給其后代。所述抗性可能由于細菌細胞中的隨機遺傳突變改變它對單一藥物或不同藥物的敏感性。
MDR結核病是由于細菌至少對異煙肼和利福平這兩種目前最強有力的抗TB藥物具有抗性(對其它藥物具有或不具有抗性)而引起的特殊形式的抗藥性結核病。
本發(fā)明的目的是提供新型的化合物，特別是取代的喹啉衍生物，其具有抑制分枝桿菌(包括抗藥性或多抗藥性分枝桿菌)生長的特性，因此可用于治療分枝桿菌疾病，特別是由致病性分枝桿菌如結核分枝桿菌、牛分枝桿菌、鳥分枝桿菌、恥垢分枝桿菌(M.smegmatis)和海魚分枝桿菌引起的疾病。
取代的喹啉已經(jīng)在US 5,965,572(美國)中公開，用于治療抗生素抗性感染，并在WO 2004/34265中公開，用以抑制細菌微生物的生長。WO 2004/011436描述了作為抗分枝桿菌藥物的喹啉衍生物。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式(Ia)和(I-b)所示新型的取代的喹啉衍生物、其藥物可接受酸或堿加成鹽、其季胺、其立體化學異構體形式、其互變異構體形式和其N-氧化物形式 其中R1是氫、鹵素、鹵代烷基、氰基、羥基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；p是整數(shù)1、2或3；R2是氫；烷基；羥基；硫代；任選被氨基或一或二(烷基)氨基或式 的基團取代的烷氧基，其中Z是CH2、CH-R10、O、S、N-R10，t是整數(shù)1或2，虛線表示任選鍵；烷氧基烷氧基；烷硫基；一或二(烷基)氨基，其中烷基可任選被一個或兩個各自獨立選自烷氧基、Ar、Het、嗎啉基或2-氧代吡咯烷基的取代基取代；Ar；Het或式 的基團，其中Z是CH2、CH-R10、O、S、N-R10，t是整數(shù)1或2，虛線表示任選鍵；R3是烷基、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基；q是整數(shù)0、1、2、3或4；X是直接鍵或CH2；R4和R5各自獨立是氫、烷基或芐基；或者R4和R5一起并包括它們所連接的N可形成選自以下的基團吡咯烷基、2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、咪唑烷基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基，所述環(huán)各自任選被烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基、氨基、一或二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基和嘧啶基取代；R6是氫或式 的基團，其中s是整數(shù)0、1、2、3或4；r是整數(shù)1、2、3、4或5；R11是氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；或者兩個鄰位的R11基團共同與它們所連接的苯環(huán)一起形成萘基；
R7是氫、烷基、Ar或Het；R8是氫或烷基；R9是氧代；或者R8和R9一起形成-CH＝CH-N＝基團；R10是氫、烷基、羥基、氨基羰基、一或二(烷基)氨基羰基、Ar、Het、被一個或兩個Het取代的烷基、被一個或兩個Ar取代的烷基、Het-C(＝O)-、Ar-C(＝O)-；烷基是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或是具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或是連接具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基的具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中各碳原子可任選被鹵素、羥基、烷氧基或氧代取代；Ar是選自苯基、萘基、苊基、四氫萘基的碳環(huán)，各自任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、一或二烷基氨基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、氨基羰基、嗎啉基和一或二烷基氨基羰基；Het是選自N-苯氧基哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基的單環(huán)雜環(huán)；或選自喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基的雙環(huán)雜環(huán)；各單環(huán)和雙環(huán)雜環(huán)可任選在碳原子上被1、2或3個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基取代；鹵素是選自氟、氯、溴和碘的取代基；鹵代烷基是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基，其中一個或多個碳原子被一個或多個鹵原子取代。
條件是當R7是氫時，則 基團也可位于喹啉環(huán)的3位。
式(Ia)和(Ib)的化合物是相互關連的，因為例如R9為氧代的式(Ib)化合物是R2為羥基的式(Ia)化合物的互變異構等價物(酮-烯醇互變異構現(xiàn)象)。
詳述在本申請的范圍內(nèi)，烷基是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或是具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或是連接具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基的具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中各碳原子可任選被鹵素、羥基、烷氧基或氧代取代。
優(yōu)選烷基是甲基、乙基或環(huán)己基甲基。
C1-6烷基作為基團或基團的一部分涵括具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，如甲基、乙基、丁基、戊基、己基、2-甲基丁基等。
在本申請的范圍內(nèi)，Ar是選自苯基、萘基、苊基、四氫萘基的碳環(huán)，各自任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、一或二烷基氨基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基和一或二烷基氨基羰基。優(yōu)選Ar是萘基或苯基，各自任選被1或2個選自鹵素或烷基，優(yōu)選鹵素的取代基取代。
在本申請的范圍內(nèi)，Het是選自N-苯氧基哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基的單環(huán)雜環(huán)；或選自喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基的雙環(huán)雜環(huán)；各單環(huán)和雙環(huán)雜環(huán)任選在碳原子上被1、2或3個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基取代。優(yōu)選Het是噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、吲唑基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、苯并呋喃基。
在本申請的范圍內(nèi)，鹵素是選自氟、氯、溴和碘的取代基，鹵代烷基是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基，其中一個或多個碳原子被一個或多個鹵原子取代。優(yōu)選鹵素是溴、氟或氯，優(yōu)選鹵代烷基是三氟甲基。
在本申請的范圍內(nèi)，式(Ia)或(Ib)化合物的喹啉環(huán)編號如下 基團可位于喹啉部分上的任何可用位置。
下文中無論何時使用，術語“式(Ia)或(Ib)化合物”意指也包括它們的N-氧化物形式、它們的鹽、它們的季胺、它們的互變異構體形式和它們的立體化學異構體形式。特別重要的是立體化學純的式(Ia)或(Ib)化合物。
本發(fā)明一個目標實施方案涉及式(Ia)或(Ib)化合物、其藥物可接受酸或堿加成鹽、其立體化學異構體形式、其互變異構體形式和其N-氧化物形式，其中R1是氫、鹵素、鹵代烷基、氰基、羥基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；
p是整數(shù)1、2或3；R2是氫；烷基；羥基；硫代；任選被氨基或一或二(烷基)氨基或式 的基團取代的烷氧基，其中Z是CH2、CH-R10、O、S、N-R10，t是整數(shù)1或2，虛線表示任選鍵；烷氧基烷氧基；烷硫基；一或二(烷基)氨基，其中烷基可任選被一個或兩個各自獨立選自烷氧基、Ar、Het、嗎啉基或2-氧代吡咯烷基的取代基取代；Het或式 的基團，其中Z是CH2、CH-R10、O、S、N-R10，t是整數(shù)1或2，虛線表示任選鍵；R3是烷基、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基；q是整數(shù)0、1、2、3或4；X是直接鍵；R4和R5各自獨立是氫、烷基或芐基；或者R4和R5一起并包括它們所連接的N可形成選自以下的基團吡咯烷基、2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、咪唑烷基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基，所述環(huán)各自任選被烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基、氨基、一或二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基和嘧啶基取代；R6是式 的基團，其中s是整數(shù)0、1、2、3或4；r是整數(shù)1、2、3、4或5；R11是氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；或者兩個鄰位的R11基團共同與它們所連接的苯環(huán)一起形成萘基；R7是氫、烷基、Ar或Het；R8是氫或烷基；R9是氧代；或者R8和R9一起形成-CH＝CH-N＝基團；R10是氫、烷基、氨基羰基、一或二(烷基)氨基羰基、Ar、Het、被一個或兩個Het取代的烷基、被一個或兩個Ar取代的烷基、Het-C(＝O)-；烷基是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或是具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或是連接具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基的具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中各碳原子可任選被鹵素、羥基、烷氧基或氧代取代；Ar是選自苯基、萘基、苊基、四氫萘基的碳環(huán)，各自任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、一或二烷基氨基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、氨基羰基、嗎啉基和一或二烷基氨基羰基；Het是選自N-苯氧基哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基的單環(huán)雜環(huán)；或選自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基的雙環(huán)雜環(huán)；各單環(huán)和雙環(huán)雜環(huán)可任選在碳原子上被1、2或3個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基取代；鹵素是選自氟、氯、溴和碘的取代基；鹵代烷基是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基，其中一個或多個碳原子被一個或多個鹵原子取代。
優(yōu)選R11是氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基。
優(yōu)選當R6不是氫時則R7是氫，當R7不是氫時則R6是氫。
優(yōu)選R6不是氫，R7是氫。
優(yōu)選R7不是氫，R6是氫。
優(yōu)選本發(fā)明涉及式(Ia)和(Ib)化合物，其中R1是氫、鹵素、氰基、Ar、Het、烷基和烷氧基；p是整數(shù)1、2或3；R2是氫；烷基；羥基；任選被氨基或一或二(烷基)氨基或式 的基團取代的烷氧基，其中Z是CH2、CH-R10、O、S、N-R10，t是整數(shù)1或2，虛線表示任選鍵；烷氧基烷氧基；烷硫基；一或二(烷基)氨基；Ar；Het或式 的基團，其中Z是CH2、CH-R10、O、S、N-R10，t是整數(shù)1或2，虛線表示任選鍵；R3是烷基、Ar、Ar-烷基或Het；q是整數(shù)0、1、2或3；X是直接鍵或CH2；R4和R5各自獨立是氫、烷基或芐基；或者R4和R5一起并包括它們所連接的N可形成選自以下的基團吡咯烷基、咪唑基、三唑基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基，所述基團任選被烷基和嘧啶基取代；
R6是氫或式 的基團，其中s是整數(shù)0、1、2、3或4；r是整數(shù)1、2、3、4或5；R11是氫、鹵素或烷基；或者兩個鄰位的R11基團共同與它們所連接的苯環(huán)一起形成萘基；優(yōu)選R1是氫、鹵素或烷基；r是整數(shù)1R7是氫或Ar；R8是氫或烷基；R9是氧代；或者R8和R9一起形成-CH＝CH-N＝基團；烷基是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或是具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或是連接具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基的具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中各碳原子可任選被鹵素或羥基取代；Ar是選自苯基、萘基、苊基、四氫萘基的碳環(huán)，各自任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、鹵代烷基、氰基、烷氧基和嗎啉基；Het是選自N-苯氧基哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基的單環(huán)雜環(huán)；或選自喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基的雙環(huán)雜環(huán)；各單環(huán)和雙環(huán)雜環(huán)可任選在碳原子上被1、2或3個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基取代；鹵素是選自氟、氯和溴的取代基。
對于式(Ia)和(Ib)化合物，優(yōu)選R1是氫、鹵素、Ar、Het、烷基或烷氧基。更優(yōu)選R1是氫、鹵素、烷基或Het。特別更具體R1是氫、鹵素或Het。最優(yōu)選R1是鹵素，特別是溴。
優(yōu)選p等于1。
優(yōu)選R2是氫；烷基；任選被氨基或一或二(烷基)氨基或式 的基團取代的烷氧基，其中Z是CH2、CH-R10、O、S、N-R10，t是整數(shù)1或2，虛線表示任選鍵；一或二(烷基)氨基；Ar；Het或式 的基團，其中Z是CH2、CH-R10、O、S、N-R10，t是整數(shù)1或2，虛線表示任選鍵。更優(yōu)選R2是烷氧基、Het、Ar、烷基、一或二(烷基)氨基、式 的基團，其中Z是CH2、CH-R10、O、N-R10；t是整數(shù)1或2；任選被氨基或一或二(烷基)氨基或式 的基團取代的烷氧基，其中Z是CH2、CH-R10、O、N-R10，t是整數(shù)1或2。最優(yōu)選R2是烷氧基，例如甲氧基；Het或式 的基團，其中Z是CH2、CH-R10、O、N-R10，t是整數(shù)1或2。
優(yōu)選R3是萘基、苯基或Het，各自任選被1或2個取代基取代，所述取代基優(yōu)選是鹵素或鹵代烷基，最優(yōu)選是鹵素。更優(yōu)選R3是萘基、苯基、3，5-二鹵代苯基、1，6-二鹵代苯基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基。最優(yōu)選R3是任選被取代的苯基，例如3，5-二鹵代苯基，或萘基。
優(yōu)選q等于0、1或2。更優(yōu)選q等于1。
優(yōu)選R4和R5各自獨立是氫或烷基，更優(yōu)選氫、甲基或乙基，最優(yōu)選甲基。
優(yōu)選R4和R5一起并包括它們所連接的N形成選自以下的基團咪唑基、三唑基、哌啶基、哌嗪基和硫代嗎啉基，所述基團任選被烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基或烷硫基烷基取代，優(yōu)選被烷基取代，最優(yōu)選被甲基或乙基取代。
優(yōu)選R6是氫或式 的基團，其中s是整數(shù)0、1或2，優(yōu)選0或1；r是整數(shù)1或2，優(yōu)選1；R11是氫、鹵素或烷基，優(yōu)選氫或烷基。更優(yōu)選R6是式 的基團。最優(yōu)選R6是芐基或苯基。優(yōu)選r是1，R11是氫。
優(yōu)選R7是氫、烷基或Ar。更優(yōu)選氫或Ar，特別是氫或苯基。最優(yōu)選R7是氫。
僅對于式(Ib)化合物，優(yōu)選R8是烷基或氫，優(yōu)選氫，R9是氧。
優(yōu)選R10是氫、烷基、羥基、被一個或兩個Het取代的烷基、被一個或兩個Ar取代的烷基、Het-C(＝O)-。最優(yōu)選R10是羥基、Het、被一個Het取代的烷基、被一個Ar取代的烷基。
優(yōu)選本發(fā)明化合物是式(Ia)化合物、其藥物可接受酸或堿加成鹽、其季胺、其立體化學異構體形式、其互變異構體形式和其N-氧化物形式。
優(yōu)選X是直接鍵。
優(yōu)選X是CH2。
一組目標化合物是以下的式(Ia)或(Ib)化合物(優(yōu)選(Ia))、其藥物可接受酸或堿加成鹽、其季胺、其立體化學異構體形式、其互變異構體形式和其N-氧化物形式，其中R1是氫、鹵素、Ar、烷基或烷氧基；p＝1；R2是氫、烷氧基或烷硫基；R3是萘基、苯基或噻吩基，各自任選被1或2個選自鹵素和鹵代烷基的取代基取代；q＝0、1、2或3；R4和R5各自獨立是氫或烷基，或者R4和R5一起并包括它們所連接的N形成選自咪唑基、三唑基、哌啶基、哌嗪基、硫代嗎啉基的基團；R6是氫、烷基或鹵素；r＝1，R7是氫。
另一組目標化合物是以下的式(Ia)或(Ib)化合物(優(yōu)選(Ia))、其藥物可接受酸或堿加成鹽、其季胺、其立體化學異構體形式、其互變異構體形式和其N-氧化物形式，其中R1是氫、鹵素、烷基或Het，其中Het優(yōu)選是吡啶基；R2是烷基，任選被一或二(烷基)氨基或式 的基團取代的烷氧基，其中Z是CH2、CH-R10、O、N-R10，優(yōu)選Z是CH2，t是整數(shù)1或2；R10是氫、烷基、羥基、被一個或兩個Het取代的烷基、被一個或兩個Ar取代的烷基、Het-C(＝O)-，優(yōu)選R10是氫；Ar；Het；式 的基團，其中Z是CH2、CH-R10、O、N-R10，t是整數(shù)1或2，其中R10是氫、烷基、羥基、被一個或兩個Het取代的烷基、被一個或兩個Ar取代的烷基、Het-C(＝O)-；R3是Ar，優(yōu)選苯基或萘基，或Het，優(yōu)選噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯并呋喃基，所述Ar或Het各自任選被1或2個取代基取代，所述取代基優(yōu)選是鹵素；R4和R5各自是烷基，優(yōu)選甲基；R6是氫、苯基、芐基或4-甲基芐基；R7是氫或苯基；R8是氫；R9是氧代。
本發(fā)明的目標中間體是下式所示中間體 其中W1表示合適的離去基團，例如鹵素如氯、溴等，且其中R1、R3-R7、X、q和p如上文所定義。
藥物可接受酸加成鹽定義為包括式(Ia)或(Ib)化合物能夠形成的治療活性無毒酸加成鹽形式。所述酸加成鹽可通過用適當?shù)乃幔鐭o機酸如氫鹵酸(特別是鹽酸、氫溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸；有機酸如乙酸、羥基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己氨磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸和雙羥萘酸，處理式(Ia)或(Ib)化合物的堿形式而獲得。
含有酸性質(zhì)子的式(Ia)或(Ib)化合物也可通過用適當?shù)挠袡C和無機堿處理，轉化為它們的治療活性無毒堿加成鹽形式。適當?shù)膲A鹽形式包括例如銨鹽，堿金屬鹽和堿土金屬鹽特別是鋰、鈉、鉀、鎂和鈣鹽，有機堿的鹽如芐星(benzathine)鹽、N-甲基-D-葡糖胺鹽、羥基胺(hybramine)鹽，以及氨基酸的鹽如精氨酸鹽和賴氨酸鹽。
反過來，所述酸或堿加成鹽形式可通過用適當?shù)膲A或酸處理，轉化為游離形式。
本申請范圍內(nèi)所用術語“加成鹽”也包括式(Ia)或(Ib)化合物及其鹽能夠形成的溶劑合物。這種溶劑合物包括例如水合物和醇化物。
上文所用術語“季胺”定義式(Ia)或(Ib)化合物能夠通過式(Ia)或(Ib)化合物的堿性氮與適當季銨化劑之間的反應形成的季胺鹽，季銨化劑如任選被取代的烷基鹵、芳基鹵或芳烷基鹵(如甲基碘或芐基碘)。也可使用其它具有良好離去基團的反應物，如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和對甲苯磺酸烷基酯。季胺具有帶正電荷的氮。藥物可接受的反荷離子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根和乙酸根。所選的反荷離子可用離子交換樹脂引入。
本文所用術語“立體化學異構體形式”定義式(Ia)或(Ib)化合物可擁有的所有可能的異構體形式。除非另有提及或指明，化合物的化學名稱表示所有可能的立體化學異構體形式的混合物，所述混合物包含基本分子結構的所有非對映異構體和對映異構體。更具體的說，手性(stereogenic)中心可具有R-或S-構型。二價環(huán)狀(部分)飽和基團上的取代基可具有順式或反式構型。式(Ia)或(Ib)化合物的立體化學異構體形式顯然有意包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
根據(jù)CAS命名慣例，當分子中存在兩個已知絕對構型的手性中心時，給予最小編號的手性中心即參考中心R或S標記(基于Cahn-Ingold-Prelog順序法則)。第二手性中心的構型用相對標記[R*，R*]或[R*，S*]表示，其中R*始終規(guī)定為參考中心，[R*，R*]表示具有相同手性的中心，[R*，S*]表示具有不同手性的中心。例如，如果分子中最小編號的手性中心具有S構型，第二中心是R，則立體標記規(guī)定為S-[R*，S*]。如果使用“α”和“β”最優(yōu)先取代基在環(huán)系統(tǒng)中環(huán)編號最低的不對稱碳原子上的位置始終強制在環(huán)系統(tǒng)所確定的中間平面(mean plane)的“α”位。最優(yōu)先取代基在環(huán)系統(tǒng)中另一個不對稱碳原子上的位置相對于最優(yōu)先取代基在參考原子上的位置，如果是在環(huán)系統(tǒng)所確定的中間平面的同一側則記為“α”，如果是在環(huán)系統(tǒng)所確定的中間平面的另一側則記為“β”。
式(Ia)和(Ib)化合物和某些中間體化合物其結構中總是具有至少一個手性中心，這可導致出現(xiàn)至少兩個立體化學不同的結構。
用下述方法制備的式(Ia)或(Ib)化合物可以合成為對映異構體的外消旋混合物形式，所述對映異構體可按本領域公知的拆分方法相互分離。式(Ia)或(Ib)的外消旋化合物可通過與合適的手性酸反應轉化成相應的非對映異構鹽形式。所述非對映異構鹽形式隨后例如通過選擇性結晶或分級結晶分離，然后用堿從中釋放出對映異構體。分離式(Ia)或(Ib)化合物的對映異構體形式的另一種方式涉及使用手性固定相的液相色譜法。假如反應立體特異性地發(fā)生，則所述純立體化學異構體形式也可從適當原料的相應純立體化學異構體形式衍生。優(yōu)選如果需要得到特定的立體異構體，所述化合物將通過立體特異性制備方法合成。這些方法將有利地使用對映異構純原料。
式(Ia)或(Ib)化合物的互變異構體形式有意包括其中例如烯醇基被轉化為酮基(酮-烯醇互變異構現(xiàn)象)的式(Ia)或(Ib)化合物。
式(Ia)或(Ib)化合物的N-氧化物形式有意包括其中一個或幾個氮原子被氧化成所謂N-氧化物的式(Ia)或(Ib)化合物，特別是其中胺基團的氮被氧化的N-氧化物。
本發(fā)明也包括本發(fā)明的藥理學活性化合物的衍生化合物(通常稱為“前體藥物”)，其在體內(nèi)降解產(chǎn)生本發(fā)明化合物。前體藥物對靶受體的效力通常(但不總是)比它們降解而成的化合物低。當所需的化合物具有使其給藥困難或無效的化學或物理特性時，前體藥物特別有用。例如，所需的化合物可能只不過溶解不良，可能難以運輸通過粘膜上皮，或可能其血漿半衰期短得不符合需要。更多關于前體藥物的討論可參見Stella，V.J.等，“Prodrugs”，Drug Delivery Systems，1985，第112-176頁和Drugs，1985，29，第455-473頁。
本發(fā)明的藥理學活性化合物的前體藥物形式通常是具有酯化或酰胺化酸基團的式(Ia)或(Ib)化合物、其藥物可接受酸或堿加成鹽、其立體化學異構體形式、其互變異構體形式和其N-氧化物形式。這種酯化的酸基團包括式-COORx的基團，其中Rx是C1-6烷基、苯基、芐基或以下基團之一 酰胺化的基團包括式-CONRyRz的基團，其中Ry是H、C1-6烷基、苯基或芐基，Rz是-OH、H、C1-6烷基、苯基或芐基。
具有氨基的本發(fā)明化合物可用酮或醛如甲醛衍生形成曼尼希堿。這種堿在水溶液中以一級動力學水解。
本發(fā)明的化合物意外地顯示適合用于治療分枝桿菌疾病，特別是由致病性分枝桿菌引起的疾病，包括抗藥性和多抗藥性分枝桿菌如結核分枝桿菌、牛分枝桿菌、鳥分枝桿菌、恥垢分枝桿菌和海魚分枝桿菌。因此本發(fā)明也涉及上文定義的式(Ia)或(Ib)化合物、其藥物可接受酸或堿加成鹽、其立體化學異構體形式、其互變異構體形式和其N-氧化物形式，它們用作藥物。
本發(fā)明也涉及包含藥物可接受載體和作為活性成分的治療有效量的本發(fā)明化合物的組合物。為了給藥目的，本發(fā)明的化合物可配制成各種藥物形式。作為適當組合物的例證的是全身給藥藥物通常所采用的所有組合物。為制備本發(fā)明藥物組合物，有效量的特定化合物(任選以加成鹽形式)作為活性成分與藥物可接受載體緊密組合，取決于給藥所需的制劑形式，所述載體可采取多種的形式。這些藥物組合物宜為特別是適合口服給藥或胃腸外注射的單一劑量形式。例如，在制備口服劑型的組合物時，在口服液體制劑如混懸劑、糖漿劑、酏劑、乳劑和溶液劑的情況下，可以采用任何平常的藥物介質(zhì)，如水、乙二醇、油、醇等；或者在粉末劑、丸劑、膠囊劑和片劑的情況下，采用固體載體例如淀粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于給藥方便，片劑和膠囊劑表示最有利的口服劑量單位形式，在這種情況下顯然采用固體藥物載體。對于胃腸外組合物，載體通常包括至少占大部分的無菌水，盡管可包括其它成分，例如以幫助溶解。例如可制備可注射溶液，其中載體包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖的混合溶液。也可制備可注射混懸劑，在這種情況下可采用適當?shù)囊后w載體、懸浮劑等。也包括設計成在使用之前不久轉化為液體形式制劑的固體形式制劑。
取決于給藥的方式，藥物組合物優(yōu)選包含0.05-99％(重量)、更優(yōu)選0.1-70％(重量)的式(Ia)或(Ib)活性成分，和優(yōu)選1-99.95％(重量)，更優(yōu)選30-99.9％(重量)的藥物可接受載體，所有百分比均基于總組合物。
藥物組合物可另外包含各種本領域公知的其它成分，例如潤滑劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、乳化劑、粘度調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、防腐劑、矯味劑或著色劑。
尤其有利的是將上述藥物組合物配制成單一劑量形式，以使給藥容易和劑量一致。本文所用的“單位劑量形式”指適合作為單一劑量的物理分立單位，各單位包含經(jīng)計算會產(chǎn)生所需治療效果的預定量活性成分以及所需藥物載體。這種單位劑量形式的實例是片劑(包括劃痕片劑或包衣片劑)、膠囊劑、丸劑、粉末劑小包、糯米紙囊劑、栓劑、可注射溶液劑或混懸劑等，及它們的分離多倍劑(segregated multiple)。本發(fā)明化合物的日劑量當然隨所用的化合物、給藥方式、所需的治療和所確證的分枝桿菌疾病而變化。不過一般來說，當以不超過1克的日劑量給予本發(fā)明化合物，例如在10-50mg/kg體重范圍內(nèi)時，會獲得滿意的結果。
另外，本發(fā)明也涉及式(Ia)或(Ib)化合物、其藥物可接受酸或堿加成鹽、其立體化學異構體形式，其互變異構體形式和其N-氧化物形式，以及其任何上述藥物組合物在制備藥物中的用途，該藥物用于預防或治療分枝桿菌疾病。
因此，在另一個方面，本發(fā)明提供治療患分枝桿菌疾病或有患分枝桿菌疾病風險的患者的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的本發(fā)明化合物或組合物。
本發(fā)明化合物也可與一種或多種其它抗分枝桿菌藥物組合。
因此，本發(fā)明也涉及(a)式(Ia)或(Ib)化合物和(b)一種或多種其它抗分枝桿菌藥物的組合。
本發(fā)明也涉及用作藥物的(a)式(Ia)或(Ib)化合物和(b)一種或多種其它抗分枝桿菌藥物的組合。
包含藥物可接受載體和作為活性成分的治療有效量的(a)式(Ia)或(Ib)化合物和(b)一種或多種其它抗分枝桿菌藥物的藥物組合物也包括在本發(fā)明內(nèi)。
可與式(Ia)或(Ib)化合物組合的其它分枝桿菌藥物是例如利福平；異煙肼；吡嗪酰胺；阿米卡星；乙硫異煙胺；莫西沙星；乙胺丁醇；鏈霉素；對氨基水楊酸；環(huán)絲氨酸；卷曲霉素；卡那霉素；氨硫脲；PA-824；喹諾酮類/氟喹諾酮類如氧氟沙星、環(huán)丙沙星、司帕沙星；大環(huán)內(nèi)酯如克拉霉素、氯法齊明、阿莫西林-克拉維酸合劑、利福霉素、利福布汀、利福噴汀。
優(yōu)選本發(fā)明式(Ia)或(Ib)化合物與利福噴汀和莫西沙星組合。
一般制備本發(fā)明化合物通?？赏ㄟ^一系列步驟制備，每個步驟都是技術人員公知的。
其中R2表示烷氧基；式 的基團，其中t和Z如上定義；被式 的基團取代的烷氧基，其中t和Z如上定義；一或二(烷基)氨基，其中烷基可任選被一個或兩個各自獨立選自烷氧基或Ar或Het或嗎啉基或2-氧代吡咯烷基的取代基取代；所述R2由R2a表示的式(Ia)化合物由式(Ia-1)表示，所述化合物可通過任選在合適的溶劑例如醇如甲醇等、乙腈存在下，任選在合適的堿例如KOH、碳酸鉀存在下，使其中W1表示合適離去基團例如鹵素如氯等的式(II)中間體與H-R2a或與R2a-H的合適鹽形式反應來制備。
其中R2表示Het或烷基，所述R2由式R2b表示的式(Ia)化合物由式(Ia-2)表示，所述中間體可通過在合適的催化劑例如Pd(PPh3)4，合適的溶劑例如二甲醚或醇例如甲醇等，和合適的堿例如碳酸鈉或碳酸鉀存在下，使式(II)中間體與R2a-B(OH)2反應來制備。
其中R2表示Het例如吡啶基，所述R2由Het表示的式(Ia)化合物由式(Ia-3)表示，所述化合物可通過在合適的催化劑例如Pd(PPh3)4，合適的溶劑例如二甲醚或醇如甲醇等，和合適的堿例如碳酸鈉或碳酸鉀存在下，使式(II)中間體與 反應來制備。
其中X是直接鍵的式(Ia)化合物用式(Ia-4)表示，所述中間體可通過在合適的偶聯(lián)劑例如正丁基鋰、仲丁基鋰存在下，在合適的溶劑例如四氫呋喃存在下，任選在合適的堿例如2，2，6，6-四甲基哌啶、NH(CH2CH2CH3)2、N，N-二異丙胺或三甲基乙二胺存在下，使其中W1表示合適離去基團例如鹵素如溴、氯等的式(III)中間體與式(IV)中間體反應來制備。
其中R9表示氧代的式(Ib)化合物可在合適的溶劑例如四氫呋喃存在下，使式(II)中間體與合適的酸例如HCl反應來制備。
在上述反應中，所得的式(Ia)或(Ib)化合物可按本領域公知的方法例如萃取、結晶、蒸餾、研磨和色譜進行分離，如有必要可進行純化。在結晶出式(Ia)或(Ib)化合物的情況下，可進行過濾分離。否則可通過加入適當?shù)娜軇┊a(chǎn)生結晶，溶劑例如水；乙腈；醇例如甲醇、乙醇；及所述溶劑的組合?；蛘呖蓪⒎磻旌衔镎舭l(fā)至干，然后通過色譜(例如反相HPLC、快速色譜等)純化殘余物。反應混合物也可不事先蒸發(fā)溶劑就進行色譜純化。式(Ia)或(Ib)化合物也可通過蒸發(fā)溶劑，然后在適當?shù)娜軇┲兄亟Y晶來分離，溶劑例如水；乙腈；醇例如甲醇；及所述溶劑的組合。
本領域技術人員會確認應使用哪種方法，哪種溶劑最適宜使用，或者找出最適合的分離方法屬于常規(guī)實驗。
可通過本領域公知的基團轉化反應使式(Ia)或(Ib)化合物互相轉化，以進一步制備式(Ia)或(Ib)化合物。
可按照本領域公知的將三價氮轉化為其N-氧化物形式的方法，將式(Ia)或(Ib)化合物轉化為相應的N-氧化物形式。所述N-氧化反應通?？赏ㄟ^使式(Ia)或(Ib)原料與適當?shù)挠袡C或無機過氧化物反應來進行。適當?shù)臒o機過氧化物包括例如過氧化氫、堿金屬或堿土金屬過氧化物如過氧化鈉、過氧化鉀；適當?shù)挠袡C過氧化物可包括過氧酸例如過苯甲酸或鹵代過苯甲酸如3-氯過苯甲酸、過氧化鏈烷酸如過氧化乙酸、烷基過氧化氫如叔丁基過氧化氫。合適的溶劑是例如水、低級醇如乙醇等、烴如甲苯、酮如2-丁酮、鹵代烴如二氯甲烷和這些溶劑的混合物。
其中R1表示鹵素的式(Ia)化合物由式(Ia-5)表示，所述化合物可通過在合適的催化劑例如Pd(PPh3)4，合適的溶劑例如二甲醚或醇如甲醇等，和合適的堿例如碳酸鈉或碳酸鉀存在下，與 反應，轉化為其中R1表示Het如吡啶基的式(Ia)化合物，所述化合物由式(Ia-6)表示。
化合物(Ia-5)也可通過在合適的催化劑例如Pd(PPh3)4，合適的溶劑例如甲苯存在下，與Sn(CH3)4反應轉化成其中R1表示甲基的式(Ia)化合物，所述化合物由式(Ia-7)表示。
本發(fā)明中的某些式(I)化合物和某些中間體可由立體化學異構體形式的混合物組成。所述化合物和所述中間體的純立體化學異構體形式可通過應用本領域公知的方法來獲得。例如，非對映異構體可通過物理方法如選擇性結晶或者色譜技術如逆流分配法、液相色譜等方法來分離。對映異構體可如下從外消旋混合物獲得首先用合適的拆分試劑例如手性酸將所述外消旋混合物轉化成非對映異構體鹽或化合物的混合物；然后通過例如選擇性結晶或者色譜技術如液相色譜等方法，物理分離所述非對映異構體鹽或化合物的混合物；最后將所述分離的非對映異構體鹽或化合物轉化成相應的對映異構體。假如可立體特異性地發(fā)生介入(intervening)反應，則純立體化學異構體形式也可從適當中間體和原料的純立體化學異構體形式獲得。
另一種分離式(I)化合物和中間體的對映異構體形式的方式涉及液相色譜，特別是使用手性固定相的液相色譜。
應當理解，在以上或以下制備中，反應產(chǎn)物可按本領域公知的方法例如萃取、結晶、蒸餾、研磨和色譜從反應介質(zhì)中分離，如有必要可進一步純化。
有些中間體和原料是公知的化合物，可市售獲得，或者可按本領域公知的方法制備。
其中X是直接鍵的式(II)中間體由式(II-a)表示，該中間體可通過在合適的偶聯(lián)劑例如正丁基鋰、仲丁基鋰存在下，在合適的溶劑例如四氫呋喃和合適的堿例如2，2，6，6-四甲基哌啶、NH(CH2CH2CH3)2、N，N-二異丙胺或三甲基乙二胺存在下，使其中W1如上定義的式(V)中間體與式(IV)中間體反應來制備。
其中X表示CH2的式(II)中間體由式(II-b)表示，所述中間體可通過在合適的偶聯(lián)劑例如正丁基鋰、仲丁基鋰存在下，在合適的溶劑例如四氫呋喃和合適的堿例如2，2，6，6-四甲基哌啶、NH(CH2CH2CH3)2、N，N-二異丙胺或三甲基乙二胺存在下，使式(VI)中間體與式(IV)中間體反應來制備。
其中R1是氫的式(II)中間體由式(II-c)表示，所述中間體可通過在合適的強堿例如正丁基鋰、仲丁基鋰存在下，在合適的溶劑例如四氫呋喃存在下，使其中R1是鹵素的式(V-a)表示的式(V)中間體與式(IV)中間體反應來制備。
式(V)中間體是可市售獲得或者可按本領域公知的常規(guī)反應方法制備的化合物。例如，其中R7是氫，R6是式 的基團(其中s是整數(shù)1)，W1是氯，所述中間體由式(V-b)表示的式(V)中間體可按以下反應方案(1)制備方案1 其中所有變量如式(Ia)中所定義。反應方案(1)包括步驟(a)，其中在合適的堿如三乙胺和合適的反應惰性溶劑如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷存在下，適當取代的苯胺與適當?shù)孽Ｂ热?-苯基丙酰氯、3-氟苯丙酰氯或對氯苯丙酰氯反應。反應可方便地在室溫至回流溫度之間的溫度下進行。在下一步驟(b)中，步驟(a)中獲得的加合物在合適的溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺存在下與磷酰氯(POCl3)反應(Vilsmeier-Haack甲酰化，然后環(huán)化)。反應可方便地在室溫至回流溫度之間的溫度下進行。
顯然，在以上和以下反應中，反應產(chǎn)物可按本領域公知的方法例如萃取、結晶和色譜從反應介質(zhì)中分離，如有必要可進一步純化。還顯然，以不只一種對映異構體形式存在的反應產(chǎn)物可通過公知的技術，特別是制備型色譜如制備型HPLC從它們的混合物中分離。通常，式(Ia)和(Ib)化合物可分離成它們的異構體形式。
其中W1表示氯的式(V-a)中間體由式(V-a-1)表示，所述中間體可通過使式(VII)中間體與POCl3反應來制備。
式(VII)中間體可通過在合適的溶劑例如二氯甲烷和合適的堿例如碳酸鉀存在下，使式(VIII)中間體與4-甲基苯磺酰氯反應來制備。
式(VIII)中間體可通過在合適的溶劑例如二氯甲烷存在下，使式(IX)中間體與合適的氧化劑例如3-氯過苯甲酸反應來制備。
其中R6是氫，R7是苯基的式(IX)中間體由式(IX-a)表示，所述中間體可通過在合適的酸例如鹽酸、六水氯化鐵、氯化鋅，合適的溶劑例如二乙醚和合適的醇例如乙醇存在下，使式(X)中間體與3-氯-1-苯基-1-丙酮反應來制備。
其中R7是氫，R6是式 的基團，其中s是整數(shù)1的式(IX)中間體由式(IX-b)表示，所述中間體可通過在二苯醚存在下使式(XI)中間體反應來制備。
式(XI)中間體可通過在合適的堿例如氫氧化鈉存在下，使式(XII)中間體與式(XIII)中間體反應來制備。
式(IV)中間體是可市售獲得或者可按本領域公知的常規(guī)反應方法制備的化合物。例如，其中q是1的式(IV)中間體化合物由式(IV-a)表示，所述中間體可按以下反應方案(2)制備
方案2 反應方案(2)包括步驟(a)，其中在合適的路易斯酸如AlCl3、FeCl3、SnCl4、TiCl4或ZnCl2和合適的反應惰性溶劑如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷存在下，適宜的R3與適宜的酰氯如3-氯丙酰氯或4-氯丁酰氯發(fā)生Fredel-Craft反應。反應可方便地在室溫和回流溫度之間的溫度下進行。下一步(b)中，通過使步驟(a)獲得的中間體化合物與適宜的胺反應，引入氨基(例如-NR4R5)。
式(IV-a)中間體也可通過在合適的溶劑如醇(例如甲醇、乙醇等)和合適的酸如鹽酸存在下，使式(XIV)中間體與HC(＝O)H和合適的氨基HNR4R5如NH(CH3)2·HCl反應來制備。
其中W1表示氯的式(VI)中間體由式(IV-a)表示，所述中間體可通過在氯化芐基三乙基銨(相轉移劑)和合適的溶劑如乙腈存在下，使式(XV)中間體與POCl3反應來制備。
其中R6表示式 的基團，其中s是整數(shù)1的式(XV)中間體由式(XV-a)表示，所述中間體可通過在合適的堿如氫氧化鉀和合適的溶劑如1，2-乙二醇存在下，使式(XVI)中間體與NH2-NH2反應來制備。
為式(XVI)中間體，可通過使1-(2-氨基苯基)乙酮與β-氧代苯丙酸乙酯反應來制備。
其中R2表示C1-6烷氧基的式(III)中間體由式(III-a)表示，所述中間體可通過在合適的溶劑如相應的C1-6烷基OH存在下，使式(XVII)中間體與適宜的C1-6烷基O-鹽反應來制備。
式(XVII)中間體可通過使式(XVIII)中間體與POCl3反應來制備。
其中R7是氫和R6表示式 的基團，其中s是整數(shù)0的式(XVIII)中間體由式(XVIII-a)表示，所述中間體可通過使式(XIX)中間體在AlCl3和合適的溶劑如氯苯存在下環(huán)化來制備。
在式(III)中間體中，R1取代基可表示鹵素，那么此鹵素取代基可代替W2離去基團。所述式(III)中間體由式 表示。
以下實施例說明本發(fā)明，但本發(fā)明不限于這些實施例。
實驗部分某些化合物中手性碳原子的絕對立體化學構型沒有通過實驗確定。在這些情況下，首先分離出的立體化學異構體形式標示為“A”，其次分離的標示為“B”，不再進一步指明實際的立體化學構型。但是，本領域技術人員可使用本領域公知的方法如X射線衍射，明確地辨別所述“A”和“B”異構體形式。分離方法在下文中詳細描述。
下文中，術語“M.P.”指熔點，“DIPE”指二異丙基醚，“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺，“THF”指四氫呋喃，“EtOAC”指乙酸乙酯，“DCM”指二氯甲烷。
A中間體的制備實施例A1中間體1的制備 在室溫下，將苯丙酰氯(0.488mol)滴加到4-溴苯胺(0.407mol)的Et3N(70ml)和DCM(700ml)溶液中，所得混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物倒入水和濃NH4OH中，用DCM萃取。將有機層干燥(MgSO4)、過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物在二乙醚中結晶。殘余物(119.67g)用DCM吸收，用1N HCl洗滌。將有機層干燥(MgSO4)、過濾，蒸發(fā)溶劑，得107.67g中間體1(87％)。
實施例A2中間體2的制備 在10℃下，將三氯化磷(1.225mol)滴加到DCM(0.525mol)中。然后在室溫下加入中間體1(0.175mol)。將所得混合物在80℃下攪拌過夜，倒在冰上，用DCM萃取。將有機層干燥(MgSO4)、過濾，蒸發(fā)溶劑。得77.62g中間體2(67％)，此產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化即使用。
實施例A3a)中間體3的制備 將中間體2(0.233mol，30％MeONa的MeOH溶液(222.32ml)中)與MeOH(776ml)的混合物攪拌回流過夜，然后倒在冰上，用DCM萃取。將有機層分離、干燥(MgSO4)、過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫劑DCM/環(huán)己烷20/80，然后100/0；20-45μm)純化。收集純級分，蒸發(fā)溶劑，得25g中間體3(33％)。
以下中間體按上述方法制備。
中間體29
b)中間體4的制備 將中間體2(0.045mol，21％EtONa的EtOH溶液(50ml)中)與EtOH(150ml)的混合物攪拌回流12小時。將所得混合物倒在冰上，用DCM萃取。將有機層分離、干燥(MgSO4)、過濾，蒸發(fā)溶劑，得15.2g中間體4(98％)。
實施例A4a)中間體5的制備 在室溫下，將氯化鋁(1.31mol)加入到N-(3-溴苯基)-α-(苯基亞甲基)苯乙酰胺(0.1311mol)在氯苯(500ml)中的混合物中。將所得混合物攪拌回流3小時，然后冷卻至室溫，倒入冰水中，過濾。濾液用H2O洗滌，然后用環(huán)己烷洗滌，干燥，得35.5g中間體5(95％)。
b)中間體6和中間體7的制備 中間體6中間體7將中間體5(0.2815mol)在三氯化磷(320ml)中的混合物攪拌回流1小時，然后冷卻至室溫，蒸發(fā)溶劑至干。殘余物用H2O吸收。所得混合物用DCM萃取。將有機層分離、干燥(MgSO4)、過濾，蒸發(fā)溶劑至干。殘余物(58.2g)通過硅膠柱色譜(洗脫劑甲苯/環(huán)己烷80/20；15-35μm)純化。收集到兩種級分，蒸發(fā)溶劑，得21g中間體6和34.5g中間體7。
c)中間體8的制備 將中間體6(0.0659mol，30％MeONa的MeOH溶液(0.329mol)中)在MeOH(300ml)中的混合物攪拌回流2天，然后冷卻至室溫，倒入冰水中，過濾。濾液用H2O洗滌，干燥，得19g中間體8(92％)。
實施例A5a)中間體9的制備 將5-溴-1H-吲哚-2，3-二酮(0.28mol)在3N NaOH(650ml)中的混合物在80℃下攪拌加熱30分鐘，然后冷卻至室溫。加入苯丙醛(0.28mol)，將所得混合物攪拌回流過夜。讓混合物冷卻至室溫，用HOAc酸化至pH 5。濾出沉淀，用H2O洗滌，干燥(真空)，得50g中間體9(52％)。
b)中間體10的制備 將中間體9(0.035mol)在1，1’-氧雙苯(100ml)中的混合物在300℃下攪拌加熱8小時，然后讓其冷卻至室溫。執(zhí)行此程序四次。合并四份混合物，然后通過硅膠柱色譜(洗脫劑DCM/MeOH 100/0，然后99/1)純化。收集純級分，蒸發(fā)溶劑，得25.6g中間體10(61％)。
實施例A6a)中間體11的制備 將HCl/二乙醚(30ml)加入到4-溴苯胺(0.139mol)的EtOH(250ml)溶液中，攪拌所得混合物30分鐘。加入六水氯化鐵(0.237mol)，然后加入氯化鋅(0.014mol)，將混合物在80℃下攪拌30分鐘。加入3-氯-1-苯基-1-丙酮(0.146mol)，將混合物在80℃下攪拌一夜。將混合物倒入水中，用EtOAc萃取。有機層用水洗滌，然后用10％K2CO3洗滌，干燥(MgSO4)、過濾，蒸發(fā)。殘余物(25g)通過硅膠柱色譜(洗脫劑DCM/MeOH 100/0，然后97/3)(35-70μm)純化。收集純級分，蒸發(fā)，得到17.5g中間體11(44％)。
b)中間體12的制備 在室溫下，將3-氯過苯甲酸(0.12mol)分批加入到中間體11(0.0598mol)的DCM(200ml)溶液中，所得混合物在室溫下攪拌一夜。加入10％K2CO3，傾析有機層，干燥(MgSO4)、過濾，蒸發(fā)，至剩下150ml體積的中間體12。
c)中間體13的制備 在室溫下，將4-甲基苯磺酰氯(0.075mol)分批加入到中間體12(0.0598mol，10％K2CO3溶液(150ml)中)與DCM(150ml)中，所得混合物在室溫下攪拌一夜。加入二乙醚，過濾。沉淀用二乙醚洗滌，蒸發(fā)至干，得14g中間體13(78％)。
d)中間體14的制備 將中間體13(0.047mol)在三氯化磷(150ml)中的混合物攪拌回流48小時。蒸發(fā)混合物，殘余物吸收到NH4OH中，用DCM萃取。將有機層干燥(MgSO4)、過濾，蒸發(fā)，得13g中間體14(87％)實施例A7a)中間體15的制備 將1-(2-氨基苯基)乙酮(0.37mol)與β-氧代苯丙酸乙酯(1.48mol)的混合物在180℃下攪拌過夜。使混合物變至室溫。濾出沉淀，用二乙醚洗滌，干燥。殘余物在DIPE中結晶。濾出沉淀，干燥，得56.6g中間體15(58％)。
b)中間體16的制備 將中間體15(0.076mol)和肼(0.76mol)在1，2-乙二醇(240ml)中的混合物在100℃下攪拌1小時。加入KOH(0.266mol)。所得混合物在180℃下攪拌過夜。加入H2O。將混合物酸化，用DCM萃取。將有機層分離、干燥(MgSO4)、過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物(12.05g)在DIPE中結晶。濾出沉淀，干燥，得4.74g中間體16。
c)中間體17的制備 在80℃下，將三氯化磷(0.057mol)慢慢加入到中間體16(0.019mol)和氯化芐基三乙基銨(0.0532mol)在乙腈(50ml)中的混合物中。將所得混合物攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑。將混合物倒入冰和10％Na2CO3中，用DCM萃取。將有機層分離、干燥(MgSO4)、過濾，蒸發(fā)溶劑，得4.08g中間體17。
實施例A8a)中間體18和中間體19的制備 中間體18中間體19將氯化鋁(0.257mol)和3-氯丙酰氯(0.234mol)在1，2-二氯乙烷(100ml)中的混合物在0℃下攪拌。加入萘(0.234mol)的1，2-二氯乙烷(100ml)溶液。將所得混合物在0℃下攪拌1小時后，倒入冰水中。將有機層分離、干燥(MgSO4)、過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物(56g)通過硅膠柱色譜(洗脫劑環(huán)己烷/DCM 60/40；20-45μm)純化。收集到兩種級分，蒸發(fā)溶劑，得2個級分，31g的級分1(為中間體18(61％))和14g的級分2。將級分2吸收到DIPE中，然后過濾所得的沉淀，干燥，得8.2g中間體19。
b)中間體20的制備 將中間體18(0.0137mol)、N-甲基苯甲胺(0.015mol)和K2CO3(2g)在乙腈(100ml)中的混合物在80℃下攪拌2小時。加入H2O。用DCM萃取混合物。將有機層分離、干燥(MgSO4)、過濾，蒸發(fā)溶劑，得4.2g中間體20(100％)。
實施例A9中間體21的制備 將1-(3，5-二氟苯基)乙酮(0.013mol)、甲醛(0.05mol)和鹽酸N-甲基甲胺(0.052mol)(濃HCl(0.1ml)中)在EtOH(20ml)中的混合物在80℃下攪拌20小時，然后冷卻至室溫。蒸發(fā)溶劑至干。殘余物吸收到3N HCl中?；旌衔镉枚颐严礈?，用K2CO3堿化后用二乙醚萃取。將有機層分離、干燥(MgSO4)、過濾，蒸發(fā)溶劑，得2g中間體21。
實施例A10a)中間體22和中間體23的制備 中間體22 中間體23在-10℃、N2流下，將1.6M丁基鋰(0.12mol)滴加到2，2，6，6-四甲基哌啶(0.12mol)的THF(200ml)溶液中。將所得混合物在-10℃下攪拌20分鐘，然后冷卻至-70℃。加入中間體2(0.1mol)在THF(100ml)中的混合物。將所得混合物在-70℃下攪拌45分鐘。加入3-(二甲氨基)-1-苯基-1-丙酮(0.1mol)的THF(100ml)溶液。將所得混合物在-70℃下攪拌1小時，將其溫度變?yōu)?50℃，進行水解。在-50℃下加入H2O(100ml)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，用EtOAc萃取。將有機層分離、干燥(MgSO4)、過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物吸收到EtOAc中。濾出沉淀，用EtOAc和二乙醚洗滌，真空干燥，得4g中間體23(8％)。蒸發(fā)母液層。殘余物(26g)通過硅膠柱色譜(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH97/3/0.1；15-40μm)純化。收集所需的級分，蒸發(fā)溶劑。殘余物在二乙醚中結晶。濾出沉淀，干燥，得1g中間體22。
以下中間體按上述方法制備。
中間體30 中間體31 b)中間體24的制備 在-20℃、N2流下，將1.6M丁基鋰(0.0094mol)滴加到2，2，6，6-四甲基哌啶(0.0094mol)的THF(20ml)溶液中。將所得混合物在-20℃下攪拌20分鐘，然后冷卻至-70℃。加入6-溴-2-氯-3-苯基喹啉(0.0062mol)的THF(40ml)溶液。將所得混合物在-70℃下攪拌1小時。加入中間體21(0.0094mol)的THF(25ml)溶液。將所得混合物從-70℃至室溫攪拌18小時。加入H2O和EtOAc。有機層用飽和NaCl溶液洗滌，干燥(MgSO4)、過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物(4.3g)通過硅膠柱色譜(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.1；10μm)純化。收集純級分，蒸發(fā)溶劑，得0.77g中間體24(23％)。
以下中間體按上述方法制備。
中間體32 中間體33 中間體34 c)中間體28的制備 在-10℃、N2流下，將1.6M丁基鋰(0.029mol)加入到N-丙基-1-丙胺(0.029mol)的THF(50ml)溶液中。將所得混合物攪拌20分鐘，然后冷卻至-70℃。加入中間體2(0.024mol)的THF(30ml)溶液。將所得混合物在-70℃下攪拌1小時。加入3-(二甲氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙酮(0.029mol)的THF(20ml)溶液。將所得混合物在-70℃下攪拌1小時，然后將其溫度變?yōu)?20℃，用EtOAc萃取。將有機層分離、干燥(MgSO4)、過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH 96/4/0.1；20-45μm)純化。收集純級分，蒸發(fā)溶劑。殘余物(4.65g)在DIPE中結晶。濾出沉淀，干燥，得2.7g中間體28(M.P.168℃)。蒸發(fā)母液層，又得1.7g中間體28。
d)中間體25的制備 在-20℃、N2流下，將1.6M丁基鋰(0.0112mol)滴加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.0112mol)的THF(20ml)溶液中。將所得混合物在-20℃下攪拌30分鐘，然后冷卻至-70℃。加入中間體17(0.0094mol)的THF20ml)溶液。將所得混合物攪拌45分鐘。加入中間體21(0.0112mol)的THF(10ml)溶液。將所得混合物在-70℃下攪拌2小時，倒入-30℃H2O中，用EtOAc萃取。將有機層分離、干燥(MgSO4)、過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物(4g)通過硅膠柱色譜(洗脫劑DCM/MeOH 98/2；15-40μm)純化。收集純級分，蒸發(fā)溶劑。殘余物(3g)在DIPE中結晶。濾出沉淀，干燥，得1.94g中間體25(43％)(M.P.140℃)。
e)中間體26的制備 在-30℃、N2流下，將1.6M丁基鋰(0.013mol)滴加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.013mol)的THF(20ml)溶液中。將所得混合物在-20℃下攪拌30分鐘，然后冷卻至-70℃。加入2-氯-4-甲基-3-苯基喹啉(0.011mol)的THF(20ml)溶液。將所得混合物攪拌45分鐘。加入中間體21(0.013mol)的THF(10ml)溶液。將所得混合物在-70℃下攪拌2小時，倒入H2O中，用EtOAc萃取。將有機層分離、干燥(MgSO4)、過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物(5g)通過硅膠柱色譜(洗脫劑DCM/MeOH 98/2；15-40μm)純化。收集純級分，蒸發(fā)溶劑，得4g中間體26(78％)。
f)中間體27的制備 在-70℃、N2流下，將1.6M丁基鋰(0.0075mol，己烷中)滴加到中間體14(0.0062mol)在THF(20ml)中的混合物中。將所得混合物在-70℃下攪拌1小時。在-70℃下加入中間體21(0.0075mol)的THF(10ml)溶液。將所得混合物從-70℃攪拌到室溫，然后再攪拌18小時。加入H2O。用EtOAc萃取混合物。有機層用飽和NaCl溶液洗滌，干燥(MgSO4)、過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物(3g)通過硅膠柱色譜(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.1；15-40μm)純化。收集純級分，蒸發(fā)溶劑，得1.1g中間體27(39％)。
以下中間體按上述方法制備。
中間體35 中間體36 中間體37 中間體38 中間體39 中間體40 B.最終化合物的制備實施例B1a)化合物1的制備 在-70℃、N2流下，將1.6M丁基鋰(0.0019mol)滴加到中間體8(0.0016mol)在THF(5ml)中的混合物中。將所得混合物在-70℃下攪拌1小時。加入中間體21(0.0019mol)的THF(2ml)溶液。加入H2O。用DCM萃取混合物。將有機層分離，干燥(MgSO4)、過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0.1；10μm)純化。收集純級分，蒸發(fā)溶劑，得0.2g化合物1(28％，MH+449)。
以下最終化合物按上述方法制備。
化合物18(MH+463) 化合物19(MH+463) 化合物20(M.P.173℃) 化合物21(MH+403) 化合物22(MH+453) 化合物23(MH+414)
b)化合物2的制備 在-20℃、N2流下，將丁基鋰(0.0035mol)滴加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.0034mol)的THF(10ml)溶液中。將所得混合物在-20℃下攪拌20分鐘，然后冷卻至-70℃。加入中間體(0.0029mol)的THF(10ml)溶液。將所得混合物在-70℃下攪拌2小時。在-70℃下加入中間體21(0.0032mol)的THF(10ml)溶液。將所得混合物在-70℃下攪拌3小時，倒入冰水中，用DCM萃取。將有機層分離、干燥(MgSO4)、過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物(1.4g)通過硅膠柱色譜(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH99/1/0.1；15-40μm)純化。收集所需的級分，蒸發(fā)溶劑。殘余物(0.968g)通過硅膠柱色譜(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0.2；15-40μm)純化。收集純級分，蒸發(fā)溶劑。將殘余物干燥，得0.151g化合物2(11％，油)。
實施例B2a)化合物3的制備 在室溫下，將30％MeONa溶液(2ml)加入到中間體23(0.002mol)在MeOH(2ml)中的混合物中。將所得混合物攪拌回流過夜，倒在冰上，用DCM萃取。將有機層分離、干燥(MgSO4)、過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物(0.62g)通過硅膠柱色譜(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH95/5/0.5；15-40μm)純化。收集純級分，蒸發(fā)溶劑。所得殘余物(0.39g)在DIPE中結晶。濾出沉淀，干燥，得0.15g化合物3(M.P.66℃)。
以下最終化合物按上述方法制備。
化合物12(M.P.170℃) 化合物15(M.P.138℃) 化合物24(M.P.215℃)為乙二酸鹽(1∶1) 化合物25(M.P.160℃) 化合物26(M.P.60℃) 化合物27(M.P.144℃)
化合物28(MH+449) 化合物29(MH+403) 化合物30(M.P.132℃)為乙二酸鹽(1∶1) b)化合物4的制備 將中間體25(0.0004mol)和吡咯烷(0.0021mol)的混合物在90℃下攪拌過夜，然后倒入H2O中，用DCM萃取。將有機層分離、干燥(MgSO4)、過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物(0.18g)通過硅膠柱色譜(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0.1；10μm)純化。收集所需的級分，蒸發(fā)溶劑，得0.043g化合物4(20％，MH+516)。
以下最終化合物按上述方法制備。
化合物31(MH+532) 化合物32(M.P.152℃)為乙二酸鹽(1∶2) 化合物33(M.P.198℃) 化合物34(M.P.195℃) 化合物35(MH+579) 化合物36(M.P.158℃)為乙二酸鹽(1∶3)
化合物37(M.P.166℃) 化合物38(M.P.188℃) c)化合物5的制備 將中間體25、2-呋喃基硼酸(0.0012mol)、四(三苯基膦)合鈀(0.0013mol)和2M Na2CO3溶液(0.002mol)在二甲醚(7ml)中的混合物在90℃下攪拌過夜，然后倒入H2O中，用DCM萃取。將有機層分離、干燥(MgSO4)、過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物(0.2g)通過硅膠柱色譜(洗脫劑DCM/MeOH 95/5；15-40μm)純化。收集純級分，蒸發(fā)溶劑。殘余物(0.12g)通過硅膠柱色譜(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH 99/1/0.1；20μm)純化。收集純級分，蒸發(fā)溶劑，得0.06g化合物5(28％，M.P.130℃)。
以下最終化合物按上述方法制備。
化合物39(M.P.136℃) 化合物40(M.P.173℃) 化合物41(M.P.173℃) 化合物42(M.P.188℃) d)化合物6的制備 將中間體35(0.0005mol)、甲基硼酸(0.0011mol)、四(三苯基膦)合鈀(0.0005mol)和2M K2CO3溶液(0.0028mol)在二甲醚(7ml)和MeOH(3ml)中的混合物在100℃下攪拌24小時，然后冷卻至室溫。加入H2O。用EtOAc萃取混合物。有機層用飽和NaCl溶液洗滌，干燥(MgSO4)、過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物(0.19g)通過硅膠柱色譜(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0.1；10μm)純化。收集純級分，蒸發(fā)溶劑，得006g化合物6(28％，MH+387，油)。
以下最終化合物按上述方法制備。
化合物43(MH+397) e)化合物7的制備 將中間體23(0.0019mol)、嗎啉(0.0021mol)和K2CO3(0.3g)在乙腈(10ml)中的混合物攪拌回流過夜，倒在冰上，用DCM萃取。將有機層分離、干燥(MgSO4)、過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物(0.58g)通過硅膠柱色譜(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0.1-94/6/0.5；15-40μm)純化。收集所需的級分，蒸發(fā)溶劑。所得殘余物(0.04g)在DIPE中結晶。濾出沉淀，干燥，得0.023g化合物7(M.P.70℃)。
以下最終化合物按上述方法制備。
化合物44(M.P.136℃) 化合物45(MH+743) 化合物46(M.P.200℃) 化合物47(MH+699) 化合物48(MH+725)
化合物49(MH+624) 化合物50(MH+656) 化合物51(MH+610) 化合物52(MH+594) 化合物53(M.P.163℃) 化合物54(MH+703)
化合物55(MH+649) 化合物56(M.P.167) 化合物57(MH+568) 化合物58(MH+544) 化合物59(MH+541) 化合物60(MH+693)
化合物61(MH+573) 化合物62(M.P.149℃) 化合物63(M.P.127℃) 化合物64(MH+698) 化合物65(MH+542) 化合物66(M.P.129℃)
化合物67(MH+518) 化合物68(M.P.141℃) 化合物69(MH+775) 化合物70(M.P.217℃) f)化合物8的制備 在100℃、N2流下，將中間體27(0.0005mol)、3-(1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)己烷-2-基)吡啶(0.0008mol)、四(三苯基膦)合鈀(0.0005mol)和2MK2CO3溶液(0.0027mol)在二甲醚(7ml)和MeOH(3ml)中的混合物攪拌18小時，然后冷卻至室溫。加入H2O。用EtOAc萃取混合物。有機層用飽和NaCl溶液洗滌，干燥(MgSO4)、過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物(0.34g)吸收到2-丙酮(6ml)中。加入草酸。攪拌混合物。濾出沉淀，在60℃下真空干燥，得0.29g化合物8，為乙二酸鹽(1∶2)(80％，M.P.151℃)。
以下最終化合物按上述方法制備。
化合物71(MH+460) 化合物72(MH+450) g)化合物9的制備 將中間體25(0.0004mol)、3-(1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)己烷-2-基)吡啶(0.0012mol)、四(三苯基膦)合鈀(0.00004mol)和2M Na2CO3溶液(0.002mol)在二甲醚(6ml)中的混合物在90℃下攪拌過夜，倒入H2O中，用DCM萃取。將有機層分離、干燥(MgSO4)、過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物(0.33g)通過硅膠柱色譜(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.1；20μm)純化。收集所需的級分，蒸發(fā)溶劑，得0.03g化合物9(14％，M.P.164℃)。
h)化合物10的制備 將中間體37(0.0007mol)在N-甲基甲胺(10ml)和乙腈(10ml)中的混合物在90℃下攪拌12小時，倒入H2O/K2CO3中，用DCM萃取。將有機層分離、干燥(MgSO4)、過濾，蒸發(fā)溶劑。所得級分(0.25g)在90℃下攪拌72小時，通過kromasil柱色譜(洗脫劑DCM/MeOH 99/1；10μm)純化。收集所需產(chǎn)物級分，蒸發(fā)溶劑。將殘余物(0.08g)溶于草酸/2-丙醇中，轉化成乙二酸鹽(1∶2.5)。濾出沉淀，干燥，得0.07g化合物10(14％，M.P.136℃)。
以下最終化合物按上述方法制備。
化合物73(MH+524) 化合物74(MH+426) i)化合物11的制備 將KOH(0.0011mol)在1-哌啶乙醇(2ml)的混合物在80℃下攪拌，直到KOH消失。加入中間體23(0.0009mol)。將所得混合物在80℃下攪拌過夜，倒在冰上，用DCM萃取。將有機層分離、干燥(MgSO4)、過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物(2.49g)在DIPE中結晶。濾出沉淀，干燥，得0.308g化合物11(M.P.131℃)。
以下最終化合物按上述方法制備。
化合物75(M.P.141℃) j)化合物78的制備 將中間體23(0.000137mol)、N-甲基甲胺(0.000412mol，3當量)和K2CO3(3當量)在乙腈(2ml)中的混合物在80℃下攪拌12小時，倒入H2O中，用DCM萃取。將有機層分離、干燥(MgSO4)、過濾，蒸發(fā)溶劑。所得級分通過硅膠柱色譜純化，收集所需的產(chǎn)物級分，蒸發(fā)溶劑，得0.07g化合物78(54.79％，MH+518)。
以下最終化合物按上述方法制備。
化合物79(MH+649) 化合物80(MH+544) 化合物81(MH+556) 化合物82(MH+677) 化合物83(MH+608)
化合物84(MH+648) 化合物85(MH+636) 化合物86(MH+653) 化合物87(MH+617) 化合物88(MH+684) 化合物89(MH+637)
化合物90(MH+562) 化合物91(MH+572) 化合物92(MH+615) 化合物93(MH+546) 化合物94(MH+601)
實施例B3a)化合物13的制備 在100℃、N2流下，將化合物12(0.0003mol)、3-(1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)己烷-2-基)吡啶(0.0006mol)、四(三苯基膦)合鈀(0.00003mol)和2MK2CO3溶液(0.0015mol)在二甲醚(6ml)和MeOH(2ml)中的混合物攪拌18小時，然后冷卻至室溫。加入H2O。用EtOAc萃取混合物。有機層用飽和NaCl溶液洗滌，干燥(MgSO4)、過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物(0.14g)吸收到2-丙酮(2ml)中。加入草酸(2當量)。將混合物攪拌10分鐘。濾出沉淀，用2-丙酮洗滌，在70℃下真空干燥，得0.077g化合物13，為乙二酸鹽(1∶1.5)(38％，M.P.156℃)。
以下最終化合物按上述方法制備。
化合物76(M.P.177℃) b)化合物14的制備 將化合物3(0.0003mol)、四(三苯基膦)合鈀(0.00003mol)、2MNa2CO3溶液(0.0019mol)和3-(1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)己烷-2-基)吡啶(0.0011mol)在二甲醚(6ml)的混合物在100℃下攪拌過夜，然后倒入H2O中，用DCM萃取。將有機層分離、干燥(MgSO4)、過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物通過kromasil柱色譜(洗脫劑甲苯/2-丙醇/NH4OH 80/20/1；10μm)純化。收集純級分，蒸發(fā)溶劑。殘余物(0.1g，51％)在DIPE/乙腈中結晶。濾出沉淀，干燥，得0.057g化合物14(M.P.180℃)。
以下最終化合物按上述方法制備。
化合物77(M.P.199℃) c)化合物16的制備 將化合物15(0.0007mol)、四(三苯基膦)合鈀(0.00007mol)和四甲基錫烷(0.0016mol)在甲苯(6ml)中的混合物攪拌回流過夜。加入H2O。用DCM萃取所得混合物。將有機層分離、干燥(MgSO4)、過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0.3；20μm)純化。收集純級分，蒸發(fā)溶劑，得0.038g化合物16(11％，MH+447)。
實施例B4化合物17的制備 將中間體32(0.0016mol)在6N HCl(5ml)和THF(10ml)中的混合物在80℃下攪拌48小時，然后冷卻至室溫，倒入10％K2CO3溶液中，用EtOAc萃取。有機層用飽和NaCl溶液洗滌，干燥(MgSO4)、過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物在二乙醚/2-丙酮中結晶。濾出沉淀，干燥。將此級分的一部分(0.6g中的0.3g(44％))吸收到熱2-丙酮中。濾出沉淀，干燥，得0.2g化合物17(15％，M.P190℃)。
C.分析方法用LCMS(液相色譜-質(zhì)譜)記錄化合物的質(zhì)量。使用了如下所述的三種方法。數(shù)據(jù)在下表1中匯總。
LCMS-方法1在Kromasil C18柱(Interchim，Montlucon，法國；5μm，4.6×150mm)上以1ml/分鐘的流速進行LCMS分析(陽極方式電霧化電離，從100-900原子質(zhì)量單位(amu)掃描)。采用兩種流動相(流動相A30％6.5mM乙酸銨+40％乙腈+30％甲酸(2ml/)；流動相B100％乙腈)，運行如下梯度條件100％A1分鐘，4分鐘內(nèi)至100％B，100％B5分鐘，3分鐘內(nèi)至100％A，用100％A重新平衡2分鐘。
LCMS-方法2在Kromasil C18柱(Interchim，Montlucon，法國；3.5μm，4.6×100mm)上以0.8ml/分鐘的流速進行LCMS分析(陽極和陰極(脈沖)方式電霧化電離，從100-1000amu掃描)。采用兩種流動相(流動相A35％6.5mM乙酸銨+30％乙腈+35％甲酸(2mml/)；流動相B100％乙腈)，運行如下梯度條件100％A 1分鐘，4分鐘內(nèi)至100％B，100％B 4分鐘(流速1.2ml/分鐘)，3分鐘內(nèi)至100％A(流速0.8ml/分鐘)，用100％A重新平衡1.5分鐘。
LCMS-方法3在Xterra MS C18柱(Waters，Milord，美國麻薩諸塞州；5μm 4.6×150mm)上以1ml/分鐘的流速進行LCMS分析(陽極方式電霧化電離，從100-900amu掃描)。采用兩種流動相(流動相A85％6.5mM乙酸銨+15％乙腈；流動相B20％6.5mM乙酸銨+80％乙腈)，運行如下梯度條件100％A 3分鐘，5分鐘內(nèi)至100％B，100％B 6分鐘(流速1.2ml/分鐘)，3分鐘內(nèi)至100％A(流速0.8ml/分鐘)，用100％A重新平衡3分鐘。
表1LCMS母峰
D.藥理學實例D.1.測試化合物對結核分枝桿菌抗性的體外方法用100μl Middlebrook(1x)肉湯培養(yǎng)基充滿無菌的塑料平底96孔微量滴定板。隨后，將化合物貯存液(10x試驗終濃度)以25μl的體積加入到微量滴定板2列的一系列重復試驗孔中，以便評估化合物對細菌生長的作用。用定做的機器人系統(tǒng)(Zymark Corp.Hopkinton，美國麻薩諸塞州)直接在微量滴定板的2列至11列進行連續(xù)五倍稀釋。每進行3次稀釋后更換移液管頭，以使對高疏水性化合物的移液誤差減至最低。每塊微量滴定板中包括加入(1列)和不加入(12列)接種物的未處理對照樣品。除12列外，向每列的A排至H排中加入100μl的結核分枝桿菌(H37RV株)(Middlebrook(1x)肉湯培養(yǎng)基中)，每孔約5000CFU。將相同體積的不加接種物的肉湯培養(yǎng)基加入到12列的A排至H排。在加濕氣氛中(培養(yǎng)箱空氣閥打開，連續(xù)通風)37℃下溫育培養(yǎng)物7天。溫育結束前一天即接種后第6天，將刃天青(1∶5)以20μl的體積加入到所有各孔中，在37℃下再溫育微量滴定板24小時。第7天，用熒光測定法對細菌生長進行定量。
在計算機控制的熒光計(Spectramax Gemini EM，Molecular Devices)中于530nm激發(fā)波長和590nm發(fā)射波長下讀取熒光值。按照標準的方法計算化合物所達到的生長抑制百分率，計算MIC數(shù)據(jù)(表示IC90，單位為微克/ml)。
D.2.測試化合物對恥垢分枝桿菌ATCC607株的抗細菌活性的體外方法用180μl補充0.25％BSA的無菌去離子水充滿無菌的塑料平底96孔微量滴定板。隨后，將化合物貯存液(7.8x試驗終濃度)以45μl的體積加入到微量滴定板2列的一系列重復試驗孔中，以便評估化合物對細菌生長的作用。用定做的機器人系統(tǒng)(Zymark Corp.Hopkinton，美國麻薩諸塞州)直接在微量滴定板的2列至11列進行連續(xù)五倍稀釋(45μl于180μl中)。每進行3次稀釋后更換移液管頭，以使對高疏水性化合物的移液誤差減至最低。每塊微量滴定板中包括加入(1列)和不加入(12列)接種物的未處理對照樣品。除12列外，向每列的A排至H排中加入100μl的細菌接種物(2.8x Mueller-Hinton肉湯培養(yǎng)基中)，每孔約250CFU。將相同體積的不加接種物的肉湯培養(yǎng)基加入到12列的A排至H排。在加濕的5％CO2氣氛中(培養(yǎng)箱空氣閥打開，連續(xù)通風)37℃下溫育培養(yǎng)物48小時。溫育結束時即接種后兩天，用熒光測定法對細菌生長進行定量。因此將Alamar Blue(10x)以20μl的體積加入到所有各孔中，在50℃下再溫育微量滴定板2小時。
在計算機控制的熒光計(Cytofluor，Biosearch)中于530nm激發(fā)波長和590nm發(fā)射波長(增益30)下讀取熒光值。按照標準的方法計算化合物所達到的生長抑制百分率。pIC50定義為細菌生長抑制率達50％時的濃度。結果在表2中顯示。
表2本發(fā)明化合物對恥垢分枝桿菌和結核分枝桿菌的體外篩選結果(pIC50)
權利要求
1.一種通式(Ia)或通式(Ib)所示的化合物、其藥物可接受酸或堿加成鹽、其季胺、其立體化學異構體形式、其互變異構體形式和其N-氧化物形式 其中R1是氫、鹵素、鹵代烷基、氰基、羥基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；p是整數(shù)1、2或3；R2是氫；烷基；羥基；硫代；任選被氨基或一或二(烷基)氨基或式 的基團取代的烷氧基，其中Z是CH2、CH-R10、O、S、N-R10，t是整數(shù)1或2，虛線表示任選鍵；烷氧基烷氧基；烷硫基；一或二(烷基)氨基，其中烷基可任選被一個或兩個各自獨立選自烷氧基或Ar或Het或嗎啉基或2-氧代吡咯烷基的取代基取代；Ar；Het或式 的基團，其中Z是CH2、CH-R10、O、S、N-R10，t是整數(shù)1或2，虛線表示任選鍵；R3是烷基、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基；q是整數(shù)0、1、2、3或4；X是直接鍵或CH2；R4和R5各自獨立是氫、烷基或芐基；或者R4和R5一起并包括它們所連接的N可形成選自以下的基團吡咯烷基、2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、咪唑烷基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基，所述環(huán)各自任選被烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基、氨基、一或二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基和嘧啶基取代；R6是氫或式 的基團，其中s是整數(shù)0、1、2、3或4；r是整數(shù)1、2、3、4或5；R11是氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；或者兩個鄰位的R11基團共同與它們所連接的苯環(huán)一起形成萘基；R7是氫、烷基、Ar或Het；R8是氫或烷基；R9是氧代；或者R8和R9一起形成-CH＝CH-N＝基團；R10是氫、烷基、羥基、氨基羰基、一或二(烷基)氨基羰基、Ar、Het、被一個或兩個Het取代的烷基、被一個或兩個Ar取代的烷基、Het-C(＝O)-、Ar-C(＝O)-；烷基是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或是具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或是連接具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基的具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中各碳原子可任選被鹵素、羥基、烷氧基或氧代取代；Ar是選自苯基、萘基、苊基、四氫萘基的碳環(huán)，各自任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、一或二烷基氨基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、氨基羰基、嗎啉基和一或二烷基氨基羰基；Het是選自N-苯氧基哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、三唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基的單環(huán)雜環(huán)；或選自喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基的雙環(huán)雜環(huán)；各單環(huán)和雙環(huán)雜環(huán)可任選在碳原子上被1、2或3個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基取代；鹵素是選自氟、氯、溴和碘的取代基；鹵代烷基是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基，其中一個或多個碳原子被一個或多個鹵原子取代；條件是當R7是氫時，則 基團也可位于喹啉環(huán)的3位。
2.權利要求1的化合物，條件是當R6不是氫時則R7是氫，當R7不是氫時則R6是氫。
3.權利要求1或2的化合物，其中R2是氫；烷基；任選被氨基或一或二(烷基)氨基或式 的基團取代的烷氧基，其中Z是CH2、CH-R10、O、S、N-R10，t是整數(shù)1或2，虛線表示任選鍵；一或二(烷基)氨基；Ar；Het或式 的基團，其中Z是CH2、CH-R10、O、S、N-R10，t是整數(shù)1或2，虛線表示任選鍵。
4.前述權利要求中任一項的化合物，其中R3是萘基、苯基或Het，各自任選被1或2個取代基取代，所述取代基是鹵素或鹵代烷基。
5.前述權利要求中任一項的化合物，其中q等于1。
6.前述權利要求中任一項的化合物，其中R4和R5各自獨立是氫或烷基。
7.前述權利要求中任一項的化合物，其中R6是氫或式 的基團，其中s是整數(shù)0或1；r是整數(shù)1或2。
8.前述權利要求中任一項的化合物，其中R7是氫或Ar。
9.權利要求1的化合物，其中R1是氫、鹵素、烷基或Het；R2是烷基；任選被一或二(烷基)氨基或式 的基團取代的烷氧基，其中Z是CH2、CH-R10、O、N-R10，t是整數(shù)1或2，R10是氫、烷基、羥基、被一個或兩個Het取代的烷基、被一個或兩個Ar取代的烷基、Het-C(＝O)-；Ar；Het；式 的基團，其中Z是CH2、CH-R10、O、N-R10，t是整數(shù)1或2，其中R10是氫、烷基、羥基、被一個或兩個Het取代的烷基、被一個或兩個Ar取代的烷基、Het-C(＝O)-；R3是Ar或Het，各自任選被1或2個取代基取代，所述取代基是鹵素；R4和R5各自是烷基；R6是氫、苯基、芐基或4-甲基芐基；R7是氫或苯基；R8是氫；R9是氧代。
10.權利要求1的化合物，其中R1是氫、鹵素、鹵代烷基、氰基、羥基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；p是整數(shù)1、2或3；R2是氫；烷基；羥基；硫代；任選被氨基或一或二(烷基)氨基或式 的基團取代的烷氧基，其中Z是CH2、CH-R10、O、S、N-R10，t是整數(shù)1或2，虛線表示任選鍵；烷氧基烷氧基；烷硫基；一或二(烷基)氨基，其中烷基可任選被一個或兩個各自獨立選自烷氧基或Ar或Het或嗎啉基或2-氧代吡咯烷基的取代基取代；Het或式 的基團，其中Z是CH2、CH-R10、O、S、N-R10，t是整數(shù)1或2，虛線表示任選鍵；R3是烷基、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基；q是整數(shù)0、1、2、3或4；X是直接鍵；R4和R5各自獨立是氫、烷基或芐基；或者R4和R5一起并包括它們所連接的N可形成選自以下的基團吡咯烷基、2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、咪唑烷基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基，所述環(huán)各自任選被烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基、氨基、一或二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基和嘧啶基取代；R6是式 的基團，其中s是整數(shù)0、1、2、3或4；r是整數(shù)1、2、3、4或5；R11是氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；或者兩個鄰位的R11基團共同與它們所連接的苯環(huán)一起形成萘基；R7是氫、烷基、Ar或Het；R8是氫或烷基；R9是氧代；或者R8和R9一起形成-CH＝CH-N＝基團；R10是氫、烷基、氨基羰基、一或二(烷基)氨基羰基、Ar、Het、被一個或兩個Het取代的烷基、被一個或兩個Ar取代的烷基、Het-C(＝O)-；烷基是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或是具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或是連接具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基的具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中各碳原子可任選被鹵素、羥基、烷氧基或氧代取代；Ar是選自苯基、萘基、苊基、四氫萘基的碳環(huán)，各自任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、一或二烷基氨基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、氨基羰基、嗎啉基和一或二烷基氨基羰基；Het是選自N-苯氧基哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基的單環(huán)雜環(huán)；或選自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基的雙環(huán)雜環(huán)；各單環(huán)和雙環(huán)雜環(huán)可任選在碳原子上被1、2或3個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基取代；鹵素是選自氟、氯、溴和碘的取代基；鹵代烷基是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基，其中一個或多個碳原子被一個或多個鹵原子取代。
11.前述權利要求中任一項的化合物，其中所述化合物是式(Ia)化合物。
12.前述權利要求中任一項的化合物，所述化合物用作藥物。
13.一種組合物，所述組合物包含藥物可接受載體和作為活性成分的治療有效量的權利要求1-11中任一項定義的化合物。
14.權利要求1-11中任一項的化合物或權利要求13的組合物在制備治療分枝桿菌疾病的藥物中的用途。
15.一種治療患分枝桿菌疾病或有患分枝桿菌疾病風險的患者的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的權利要求1-11中任一項的化合物或權利要求13的藥物組合物。
16.一種制備權利要求1的化合物的方法，所述方法的特征在于a)任選在合適的溶劑存在下并任選在合適的堿存在下，使式(II)中間體與H-R2a或與H-R2a的合適鹽形式反應， 其中W1表示合適的離去基團，其中R2表示烷氧基；式 的基團，其中t和Z如權利要求1中定義；被式 的基團取代的烷氧基，其中t和Z如權利要求1中定義；一或二(烷基)氨基，其中烷基可任選被一個或兩個各自獨立選自烷氧基或Ar或Het或嗎啉基或2-氧代吡咯烷基的取代基取代；且其中R1、R3-R7、p、q和X如權利要求1中定義；b)使式(II)中間體與R2a-B(OH)2在合適的催化劑、合適的溶劑和合適的堿存在下反應， 其中W1表示合適的離去基團，其中R2b表示Het或烷基，其中R1、R3-R7、p、q和X如權利要求1中定義；c)使式(II)中間體與 在合適的催化劑、合適的溶劑和合適的堿存在下反應， 其中W1表示合適的離去基團，其中R1、R3-R7、p、q和X如權利要求1中定義；d)在合適的偶聯(lián)劑存在下、在合適的溶劑存在下并任選在合適的堿存在下，使式(III)中間體與式(IV)中間體反應， 其中W2表示合適的離去基團，其中R1-R7、p和q如權利要求1中定義；e)使式(II)中間體與合適的酸在合適的溶劑存在下反應， 其中W1表示合適的離去基團，其中R1、R3-R7、p、q和X如權利要求1中定義；f)通過使式(Ia-5)化合物與 在合適的催化劑、合適的溶劑和合適的堿存在下反應，將其轉化成式(Ia-6)化合物， 其中R2-R7、p、q和X如權利要求1中定義；g)通過使式(Ia-5)化合物與Sn(CH3)4在合適的催化劑和合適的溶劑存在下反應，將其轉化成式(Ia-7)化合物， 其中R2-R7、p、q和X如權利要求1中定義；或者，如果需要，按本領域公知的轉化方法使式(Ia)或式(Ib)化合物互相轉化，另外如果需要，通過用酸處理使式(Ia)或式(Ib)化合物轉化成治療活性無毒酸加成鹽，或通過用堿處理轉化成治療活性無毒堿加成鹽，或者反過來，通過用堿處理將酸加成鹽轉化成游離堿，或通過用酸處理將堿加成鹽轉化成游離酸；且如果需要，制備其立體化學異構體形式、季胺、互變異構體形式或N-氧化物形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(Ia)或通式(Ib)所示新型的取代的喹啉衍生物、其藥物可接受酸或堿加成鹽、其季胺、其立體化學異構體形式、其互變異構體形式和其N－氧化物形式。要求保護的化合物可用于治療分枝桿菌疾病。
文檔編號C07D215/22GK1909907SQ200580002654
公開日2007年2月7日 申請日期2005年1月21日 優(yōu)先權日2004年1月23日
發(fā)明者J·E·G·圭勒蒙特, E·T·J·帕基耶, D·F·A·朗科伊斯 申請人:詹森藥業(yè)有限公司