專利名稱：治療和載體分子的制作方法
背景技術：
發(fā)明領域本發(fā)明一般性地涉及含有烴鏈部分的化合物，并且更特別地涉及含有烴鏈的化學衍生的化合物，它是有用的治療和預防分子。本發(fā)明進一步提供了其烴鏈部分是功能性基團、部分或藥劑的載體分子的化合物。本發(fā)明的化合物特別適用于治療和預防一系列病癥，這些病癥包括癌、蛋白激酶c(PKC)-或NFκB相關或有關的病癥、心血管病癥、疼痛、炎性病癥、血管或免疫學病癥例如糖尿病、神經學病癥和由一系列病毒或原核或真核生物引起的感染。本發(fā)明進一步提供了藥物組合物和醫(yī)學治療的方法。
現有技術描述本說明書中的參考文獻詳細目錄也列于說明書末尾。
在本說明書中對任意現有技術的參考不是，并且不應該理解為承認或任意形式的建議在任何國家現有技術形成公知常識的一部分。
由于脂肪酸在生物系統(tǒng)中的重要作用，它是最為廣泛研究的化合物類型之一(Ferrante等人，In The NeutrophilsNew outlook for the oldcells[Ed Garbilovich]Imperial College Press 479-150，1999；Sinclairand Gibson(Eds)Invited papers from the Third InternationalCongress，American Oil Chemists′Society，Champaign，Illinois，1-482，1992)。脂肪酸由具有鏈長從4到30個碳原子的飽和的、單飽和的和多不飽和脂肪酸組成。多不飽和脂肪酸(PUFAs)包含16到30個碳原子，有兩個或更多個亞甲基隔斷的順式雙鍵。
PUFA命名包括列舉烴鏈中的碳原子數目、雙鍵數目和第一個雙鍵離末端甲基(ω-碳原子)的位置。例如，PUFA、花生四烯酸，包含20個碳原子和4個亞甲基隔斷的順式雙鍵，其從離ω碳6個碳開始，即該PUFA指的是“花生四烯酸(20:6 n-6)”。
基于衍生PUFA的脂肪酸，PUFA可以分為4個家族亞油酸(18:2n-6)、α-亞麻酸(18:3 n-3)、油酸(18:1 n-9)和棕櫚油酸(16:1 n-7)。該n-6和n-3 PUFA不能由哺乳動物合成并且被認為是必需脂肪酸(EFAs)。他們是由哺乳動物身體間接通過亞油酸和α-亞麻酸的去飽和或延長獲得的，其必需在膳食中提供。
現已充分了解，ω-3脂肪酸對一系列疾病具有一些保護作用。已經合成了在多種病癥的治療中有用的合成脂肪。
國際專利申請No.WO 96/11908，WO 96/13507，WO 97/38688，WO 01/21172和WO 01/21575描述了被稱為MP系列、PT系列、Lx系列和MP-PT混合系列的一系列PUFA。這些PUFA中的一些，例如MP系列的那些，對分解的易感性降低，因此，非常更不可能引起氧自由基的產生，其是天然ω-3脂肪酸代謝的結果。PT系列的PUFA也具有該抗分解的特性但此外更為可溶。MP-PT雜化物是特別有用的抗炎藥劑。
如上所指出，已經發(fā)現天然存在的ω-3脂肪酸適用于治療一系列病癥，包括類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化、炎性腸病和系統(tǒng)性狼瘡。已經提議MP、PT、Lx和MP-PT雜化物系列的PU FA用于治療瘧疾、興奮或抑制中性粒細胞活性、治療T-細胞疾病和治療癌癥。
對測定PUFA的全部活性并鑒別天然存在的成員或產生具有治療潛能的合成衍生物，存在需求。
發(fā)明概述貫穿本說明書，除非上下文另外需要，單詞“含有(comprise)”或變體例如“含有(comprises)”或“含有(comprising)”，將被理解為暗示包含聲明的要素或整體或者要素或整體的組，但不排除任何其他的要素或整體或者要素或整體的組。
根據本發(fā)明，提議PUFA尤其適用于治療與蛋白激酶Cβ(PKCβ)和/或NFκB相關或涉及蛋白激酶Cβ(PKCβ)和/或NFκB的病癥以及治療疼痛、炎癥、血管或免疫學病癥例如糖尿病、心血管病癥、動脈粥樣硬化、神經學病癥和由一系列病毒、原核或真核生物引起的感染。
特別是，本發(fā)明涉及一種治療或預防受試者中選自與NFκB-相關或有關的病癥、與PKCβ-相關或有關的病癥、血管或免疫學病癥例如糖尿病、炎癥、神經學病癥、心血管疾病和疼痛的病癥的方法，該方法包括給所述受試者施用有效量的具有式(I)結構的化合物 其中R1是大約9到大約26個碳原子的飽和或不飽和的烴鏈，并且其任選攜帶氧雜、硫雜、羥基、氫過氧基(hydroperoxy)、環(huán)氧基和過氧基(peroxy)取代中的一個或多個；R2、R4和R6可以相同或不同并且各選自O2、NO、NO2、S(O)x、C(H)y、H、COOH、P(X)δ(Y)、N(H)z、C＝O、OH、 C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、一-酸二-C1-6烷基氨基、C1-6烷硫基、S(O)x-C1-3烷基、C1-6烷氧羰基、選自氟、氯、溴和碘的鹵素、氧代、脒基和胍基、C2-12烯基、C2-12炔基、芳基、雜芳基和氰基，其中x和z是0、1或2，并且y是0、1、2或3并且X是O、S或NR8，Y是OR9、SR10或NR11R12并且R8、R9、R10、R11和R12選自H、烷基、烯基、炔基、芳基和雜芳基，δ是0或1；R3、R5和R7各分別為[(CH2)j(COOH)k]l、[(CH2)m(COOH)n]o和[(CH2)p(COOH)q]r，其中j、m和p各是0、1、2、3、4、5或6，k、n和q各是0、1或2，并且l、o和r各是0或1，ci和f各是0或1或2；a、d和g各是0或1或2；b、e和h各是0或1或2；所述施用持續(xù)一定時間和在一定條件下進行，其足以預防病癥或改善病癥的一個或多個癥狀。
本發(fā)明擴展至分離的天然產生的PUFA以及合成或修飾的分子。目標分子也包括一系列雜化物其中PUFA與L-或D-氨基酸或氨基酸的化學類似物綴合。
本發(fā)明進一步擴展至以分離形式或組合物例如藥物組合物或制劑的如上面所定義的通式(I)的化合物。
本發(fā)明進一步提供了如上所定義的通式(I)化合物在生產用于治療選自以下所列病癥的藥物中的用途，所述病癥為與NFκB、PKCβ有關或涉及NFκB、PKCβ的病癥、疼痛、血管或免疫學病癥例如糖尿病和心血管疾病、動脈粥樣硬化、神經學病癥、由一系列病毒、原核和真核生物引起的炎癥和感染。
本發(fā)明也提供了式(I)的化合物 其中，R1是大約9到大約26個碳原子的飽和或不飽和烴鏈，并且其任選攜帶氧雜、硫雜、羥基、氫過氧基、環(huán)氧基和過氧基取代中的一個或多個；R2、R4和R6可以相同或不同并且并且各選自O2、NO、NO2、S(O)x、C(H)y、H、COOH、P(X)δ(Y)、N(H)z、C＝O、OH、 C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、一-酸二-C1-6烷基氨基、C1-6烷硫基、S(O)x-C1-3烷基、C1-6烷氧羰基、選自氟、氯、溴和碘的鹵素、氧代、脒基和胍基、C2-12烯基、C2-12炔基、芳基、雜芳基和氰基，其中x和z是0、1或2，并且y是0、1、2或3并且X是O、S或NR8，Y是OR9、SR10或NR11R12并且R8、R9、R10、R11和R12選自H、烷基、烯基、炔基、芳基和雜芳基，δ是0或1；R3、R5和R7各分別為[(CH2)j(COOH)k]l、[(CH2)m(COOH)n]o和[(CH2)p(COOH)q]r，其中j、m和p各是0、1、2、3、4、5或6，k、n和q各是0、1或2，并且l、o和r各是0或1，c、i和f各是0或1或2；并且a、d和g各是0或1或2；b、e和h各是0或1或2。
附圖簡要說明

圖1是顯示包括T-淋巴細胞、白細胞、巨噬細胞和免疫系統(tǒng)其他細胞的作用機理的圖示。
圖2是在20μM脂肪酸存在時，由硝酸雙-N-甲基吖啶依賴性化學發(fā)光確定的中性粒細胞NADPH氧化酶活化的圖示。
圖3是顯示在PQ扭曲試驗中PT2止痛效果的圖示。
圖4是顯示在福爾馬林試驗中PT2的止痛效果的圖示。
圖5是MP3(β-氧雜-23:4n-6)結構的圖示。
圖6是顯示TNF刺激的內皮細胞粘附分子表達被細胞抑制的圖示，該細胞在用TNF刺激所示次數之前，用MP3進行預處理(1小時)。粘附分子表達是通過ELISA測定的。
圖7是顯示MP3抑制LPS刺激的白細胞浸潤進入腹腔(a)和抑制主動脈內皮的E-選擇蛋白表達(b)的圖示。
圖8是顯示MP3或22:6n-3預防TNF刺激的HUVEC中IκBα損失的圖示，其中細胞用MP3或22:6n-3預處理(1小時)，用TNF刺激(15分鐘)溶解并且使用抗IκBα抗體對溶解產物進行Western blot分析。
圖9是顯示在葡萄糖刺激的腎小球系膜細胞(a)中和糖尿病大鼠的腎小球(b)中PKCβ1移位的抑制的圖示。腎小球系膜細胞在用25mM葡萄糖孵育5天之前，用MP5或介質(乙醇)預處理1小時。用鏈脲菌素使得雄性大鼠為糖尿病患者，并且在確認糖尿病后施用MP5或介質(乙醇)7天。細胞和腎小球經聲處理并且顆粒部分相關的PKCβ1通過Western blot分析來確定。高葡萄糖和糖尿病增加了顆粒部分中的PKCβ1。MP5抑制了該作用。
圖10是顯示MP3(β-氧雜-23:4n-6)PMA(100nmol/1)和22:6n-3刺激中性粒細胞呼吸爆發(fā)能力比較的圖示。中性粒細胞用DPC(對照)、23:4n-6、PMA或22:6n-3處理然后測試化學發(fā)光活性。脂肪酸以20μmol/l使用。結果為一式四份的平均數±SEM并且表示兩個其它試驗的進行。
圖11是顯示β-氧雜、β-硫雜和天然PUFA對TNF增強的中性粒細胞對HUVEC粘附作用的圖示。HUVEC用脂肪酸(20μmol/1)在37℃預處理60分鐘，然后在37℃用TNF(125U/200μl培養(yǎng)基)刺激4小時。然后細胞與中性粒細胞(5×105細胞/孔)在37℃共同孵育30分鐘，并且對中性粒細胞粘附的程度進行定量。結果表示為對照的％并且表示三個獨立試驗的平均數±SEM，每個試驗重復進行三次。*p＜0.05，***p＜0.001代表在用脂肪酸預處理和對照之間的顯著性差異(單因素方差分析繼之以多重比較的Dunnett檢驗)。
圖12是顯示MP3衍生物對TNF增強的中性粒細胞對HUVEC粘附作用的圖示。HUVEC用MP3(20μmol/l)、β-氧雜-23:4n-6衍生物(20μmol/l)或稀釋劑(對照)預處理60分鐘，然后進一步用TNF(125U/200μl培養(yǎng)基)攻擊4小時。然后評價HUVEC粘附中性粒細胞的能力。結果表示為對照的％并且表示三個獨立試驗的平均數±SEM，每個試驗重復進行三次。***p＜0.001代表在用MP3(β-氧雜-23:4n-6)或衍生物和對照預處理之間的顯著性差異(單因素方差分析繼之以多重比較的Dunnett檢驗)。使用的縮寫β-氧雜-23:4n-6ME、β-氧雜-23:4n-6甲酯；從β-氧雜-23:4n-6飽和的β-氧雜-23:0；β-氧雜-23:4n-6OH、18-一羥基-β-氧雜-23:4n-6；β-氧雜-23:4n-6OOH、18-一氫過氧基-β-氧雜-23:4n-6。
圖13是顯示MP3(β-氧雜-23:4n-6)和20:4n-6對TNF-α-誘導的E-選擇蛋白、ICAM-1和VCAM-1在HUVEC中表達的時間相關的變化的作用的圖示。HUVEC用20μmol/l的β-氧雜-23:4n-6(閉合三角形)、20μmol/l 20:4n-6(開放的正方形)或DPC(對照)預處理60分鐘，然后用TNF-α(125U/200μl培養(yǎng)基)進一步孵育直到24小時。E-選擇蛋白、ICAM-1和VCAM-1粘附分子的表達通過ELISA確定。結果表示為對照的％并且表示三個獨立試驗的平均數±SEM，每個試驗重復進行三次。*p＜0.05、**p＜0.01、***p＜0.001代表在用脂肪酸和相應的對照，在特定時間點預處理之間的顯著性差異(單因素方差分析繼之以多重比較的Dunnett檢驗)。
插圖β-氧雜-23:4n-6對TNF-α-誘導的E-選擇蛋白mRNA在HUVEC中的表達的作用。HUVEC用β-氧雜-23:4n-6(20μmol/1)或DPC(對照)在1ml培養(yǎng)基中，在37℃預處理60分鐘。在添加TNF-α之后，細胞進一步在37℃孵育2小時。然后確定E-選擇蛋白mRNA表達并且結果表示為相對％。結果是三個獨立試驗的平均數±SEM，每個試驗重復進行四次。*p＜0.0001代表在用β-氧雜-23:4n-6和對照預處理之間的顯著性差異(未配對資料的雙側Student′s t-檢驗)。
圖14是顯示(A)MP3對測量為對綿羊紅細胞的遲發(fā)性過敏反應(DTH)和LPS誘導的中性粒細胞和單核細胞在BALB/c小鼠腹腔中流入的體內炎性反應作用的圖示。在DTH實驗中，給小鼠皮下注射綿羊紅細胞，6天后在后足墊用抗原攻擊并在48小時后測量足墊腫脹量。在攻擊前1小時，腹膜內給予小鼠10mg/kg體重在作為介質的7％w/vDMSO中的β-氧雜脂肪酸。對于腹腔炎癥，靜脈內給予小鼠40mg/kgMP3并且6小時后用LPS腹膜內注射。在24和72小時后檢查細胞浸潤物。將表示為對照的％的數據對于DTH和腹膜炎癥分別地表示為10只和5只小鼠的平均數±SEM。通過雙側student′s t-檢驗進行數據分析**p＜0.01、***p＜0.001。(B)顯示在BALB/C小鼠的主動脈內皮中，β-氧雜-23:4n-6對LPS-誘導的E-選擇蛋白表達的作用的圖示。小鼠用脂肪酸靜脈內處理并且2小時后用LPS腹膜內注射。5小時后進行主動脈分離，切為小段并用對小鼠E-選擇蛋白(或同型匹配的對照)的單克隆抗體(加利福尼亞，Becton Dickinson)孵育，繼之以HRP綴合的第二抗體，然后用底物ABTS(ELISA方法)。將表示為對照的％的數據表示為每組10只小鼠的平均數±SEM，并表示兩個實驗進行。通過雙側student′s t-檢驗進行數據分析**p＜0.01。
圖15是顯示MP3(β-氧雜-23:4n-6)和在HUVEC中通過脂肪氧化酶途徑形成的β-氧雜-23:4n-6一羥基化衍生物的化學結構(15-一氫過氧基-β-氧雜-23:4n-6為主要產物)的圖示。
圖16是顯示脂肪氧化酶/環(huán)加氧酶抑制劑和抗氧化劑對β-氧雜-23:4n-6對E-選擇蛋白在HUVEC中表達的調節(jié)的作用的圖示。用NDGA、黃芩苷元、MK886、吲哚美辛、維生素E或稀釋劑(對照)預處理HUVEC 15分鐘。然后，細胞進一步用20μmol/lβ-氧雜-23:4n-6或稀釋劑(對照)孵育60分鐘，繼之以TNF-α(125U/200μl培養(yǎng)基)孵育4小時并測定E-選擇蛋白粘附分子的表達。結果表示為β-氧雜-23:4n-6的抑制作用的％抑制，并且表示三個獨立試驗的平均數±SEM，每個試驗重復進行四次。*p＜0.01代表在用抑制劑和相應的對照預處理之間的顯著性差異(單因素方差分析繼之以多重比較的Dunnett檢驗)。
圖17是顯示(A)MP3(β-氧雜23:4n-6)和DHA對在HUVEC中TNF誘導的IκBα降解的作用的圖示。細胞用脂肪酸(20μmol/l)預處理30分鐘，然后用TNF(125U/ml)刺激10分鐘。在細胞溶解后，通過Western blots使用抗IκBα抗體分析蛋白質。(B)β-氧雜-23:4n-6對TNF誘導的轉錄因子NFκB在HUVEC中活化的作用的圖示。細胞用β-氧雜-23:4n-6(20μmol/l)預處理30分鐘，然后用TNF刺激2小時。在細胞溶解后，制備核碎片，通過SDS PAGE(12％w/v凝膠)分離核蛋白，轉移到硝酸纖維素并用抗NFκB p65抗體(Santa Cruz)探查。來自三個實驗的數據的光密度分析顯示β-氧雜23:4n-6降低了TNF刺激的NFκB的核積聚66±2％(平均數±SEM)(p＜0.001，雙側student′s t-檢驗)。(C)β-氧雜23:4n-6對TNF刺激的IKK活化的作用的圖示。細胞用β-氧雜-23:4n-6(20μmol/1)預處理30分鐘然后用TNF刺激5分鐘。在細胞溶解后，用抗IKKα抗體對IKK進行免疫沉淀反應并測定激酶活性。
優(yōu)選實施方案的詳述本發(fā)明提供了通式(I)的化合物 其中R1是大約9到大約26個碳原子的飽和或不飽和烴鏈，并且其任選攜帶氧雜、硫雜、羥基、氫過氧基、環(huán)氧基和過氧基取代中的一個或多個；R2、R4和R6可以相同或不同并且各選自O2、NO、NO2、S(O)X、C(H)Y、H、COOH、P(X)δ(Y)、N(H)Z、C＝O、OH、 C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、一-酸二-C1-6烷基氨基、C1-6烷硫基、S(O)X-C1-3烷基、C1-6烷氧羰基、選自氟、氯、溴和碘的鹵素、氧代、脒基和胍基、C2-12烯基、C2-12炔基、芳基、雜芳基和氰基，其中x和z是0、1或2，并且y是0、1、2或3并且X是O、S或NR8，Y是OR9、SR10或NR11R12并且R8、R9、R10、R11和R12選自H、烷基、烯基、炔基、芳基和雜芳基，δ是0或1；R3、R5和R7各分別為[(CH2)j(COOH)k]l、[(CH2)m(COOH)n]o和[(CH2)p(COOH)q]r，其中j、m和p各是0、1、2、3、4、5或6，k、n和q各是0、1或2，并且l、o和r各是0或1，c、i和f各是0或1或2；并且a、d和g各是0或1或2；b、e和h各是0或1或2。
更為特別地，本發(fā)明涉及一種治療或預防受試者中選自與NFκB相關或有關的病癥、與PKCβ相關或有關的病癥、血管或免疫學病癥例如糖尿病、炎癥、神經學病癥、心血管疾病和疼痛的病癥的方法，該方法包括給所述受試者施用有效量的具有式(I)結構的化合物 其中R1是大約9到大約26個碳原子的飽和或不飽和烴鏈，并且其任選攜帶氧雜、硫雜、羥基、氫過氧基、環(huán)氧基和過氧基取代中的一個或多個；R2、R4和R6可以相同或不同并且各選自O2、NO、NO2、S(O)X、C(H)Y、H、COOH、P(X)δ(Y)、N(H)Z、C＝O、OH、 C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、一-酸二-C1-6烷基氨基、C1-6烷硫基、S(O)X-C1-3烷基、C1-6烷氧羰基、選自氟、氯、溴和碘的鹵素、氧代、脒基和胍基、C2-12烯基、C2-12炔基、芳基、雜芳基和氰基，其中x和z是0、1或2，并且y是0、1、2或3并且X是O、S或NR8，Y是OR9、SR10或NR11R12并R8、R9、R10、R11和R12選自H、烷基、烯基、炔基、芳基和雜芳基，δ是0或1；R3、R5和R7各分別為[(CH2)j(COOH)k]l、[(CH2)m(COOH)n]o和[(CH2)p(COOH)q]r，其中j、m和p各是0、1、2、3、4、5或6，k、n和q各是0、1或2，并且l、o和r各是0或1，ci和f各是0或1或2；并且a、d和g各是0或1或2；b、e和h各是0或1或2；所述施用持續(xù)一段時間和在一定條件下進行，其足以預防病癥或改善病癥的一個或多個癥狀。
式(I)化合物可以含有，當i、c和f為0時，直烴鏈例如在式(II)中所顯示[C(H)a′]a″(II)其表示長度為大約9到大約26個碳原子的a”碳的烴鏈，該烴鏈是飽和或不飽和的并帶有氧雜、硫雜、羥基，氫過氧基，環(huán)氧基和/或過氧基取代中的一個或多個；a’可以為0、1、2或3。
式(I)的化合物也可以含有l(wèi)、c或f中的兩個是0，和剩余i、c或f中的一個是1。例如，當i和f各為0時，得到的化合物具有式(III)的結構R1-[R2]a-[R3]b(III)其中R1、R2、R3、a和b如上所定義。
當式(III)的化合物含有a、o和b各為1時，得到的化合物具有式(IV)的結構R1-R3(IV)
其中R1和R3如上所定義。
假設R3為[(CH2)j(COOH)k]l，則式(IV)可以表示為式(V)的化合物R1-[(CH2)j(COOH)k]l(V)其中R1、j、k和1如上所示。
在優(yōu)選的實施方案中，l是飽和或不飽和脂肪酸。在另外優(yōu)選的實施方案中，該飽和或不飽和脂肪酸帶有β-氧雜、α-氧雜、γ-氧雜、β-硫雜、α-硫雜、γ-硫雜、羥基、氫過氧基、環(huán)氧基、過氧基、過乙?；?peracetyl)或其它保護的氫過氧基取代中的一個或多個。取代可以是在碳原子或氫原子水平。
式(V)的化合物的例子包括 18:3n-3 22:6n-320:4n-6 23:4n-6 20:5n-3R1含有取代的化合物的例子包括 15-OOH-20:4n-6
β-氧雜-23:4n-6(MP3) β-氧雜-21:4n-3(MP7) β-氧雜-21:3n-6(MP4) 16-OH-β-氧雜-21:3n-6(TR1) β-氧雜-21:3n-3(MP5) 16-OH-β-氧雜-21:3n-3(TR2) β-氧雜-25:6n-3(MP6) β-硫雜-21:0(MP2)β-硫雜-25:6n-3(MP14) β-硫雜-21:3n-6(MP9) β-硫雜-23:4n-6(MP8) β-硫雜-21:3n-3(MP10) α-碳羧甲基β-硫雜-23:4n-6(MP15)當[[R6]g-[R7]h]i、[[R2]a-[R3]b]c|和/或[[R4]d-[R5]e]f各表示為多種形式時，那么多種形式可以線性表示。例如，如果i和f各為0，a為3，b為1和c為1，那么該化合物可以表示為式(VI)
R1-R2-R2-R2-R3(VI)如果，在另一方面，c為2，那么該化合物表示為式(VII) 在一個非限制性例子中，當該化合物是羧甲基衍生物時，那么在式(I)中的值為如下i為0，c和f各為1，a和d各為0并且R3和R5各分別為[(CH2)j(COOH)k]l和[(CH2)m(COOH)n]o，在一個例子中，j和m各為0l和o各為1；并且k和n各為1，產生式(VIII)的化合物 然而，更為通常地，j可以為1，并且m可以為2，產生式(IX)的化合物
在此提到的“大約9到大約26個碳原子”，包括9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25和26個碳原子。
式(I)的化合物可以i、c和f各為0(零)，i、c和f中的兩個為0(零)或i、c和f中的一個為0(零)；或i、c和f各為1；i、c和f中的兩個為1或i、c和f中的一個為1；或i、c和f各為2；i、c和f中的兩個為2或i、c和f中的一個為2。
式(I)的化合物可以g、a和d各為0(零)，g、a和d中的兩個為0(零)或g、a和d中的一個為0(零)；g、a和d各為1，g、a和d中的兩個為1或g、a和d中的一個為1；g、a和d各為2，g、a和d中的兩個為2或g、a和d中的一個為2。
式(I)的化合物可以h、b和e各為0(零)，h、b和e中的兩個為0(零)或h、b和e中的一個為0(零)；h、b和e各為1，h、b和e中的兩個為1或h、b和e中的一個為1；h、b和e各為2，h、b和e中的兩個為2或h、b和e中的一個為2。
本發(fā)明的這些方面覆蓋了天然存在的PUFAs以及合成的，修飾的或衍生的PUFAs。此外，包含于式(I)到(VIII)的修飾的PUFAs包括天然存在或合成的、衍生的或修飾的PUFAs，其綴合到L-或D-氨基酸或氨基酸類似物或氨基酸序列例如在肽、多肽或蛋白質中。后一方面包括以細胞因子、生長因子、蛋白酶、酶、細胞凋亡蛋白和前體蛋白原形式的蛋白質。
L-氨基酸的例子包括丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸和纈氨酸。
氨基酸的化學類似物的例子包括，但不限于，α-氨基丁酸、α-氨基-α-甲基丁酸酯、氨基環(huán)丙烷-、羧化物、氨基異丁酸、氨基降冰片烷基-(aminonorbornyl-)、羧化物、環(huán)己基丙胺酸、環(huán)戊基丙胺酸、D-丙氨酸、D-精氨酸、D-天冬氨酸、甲基甲硫氨酸、D-半胱氨酸、N-甲基正亮氨酸、D-谷氨酰胺、D-谷氨酸、甲基鳥氨酸、D-組氨酸、甲基苯丙氨酸、D-異亮氨酸、D-亮氨酸、D-賴氨酸、D-蛋氨酸、D-鳥氨酸、D-苯丙氨酸、D-脯氨酸、D-絲氨酸、D-蘇氨酸、D-色氨酸、D-酪氨酸、D-纈氨酸、D-α-甲基丙氨酸、D-α-甲基精氨酸、D-α-甲基天冬酰胺、D-α-甲基天冬氨酸、D-α-甲基半胱氨酸、D-α-甲基谷氨酰胺、D-α-甲基組氨酸、D-α-甲基異亮氨酸、D-α-甲基亮氨酸、D-α-甲基賴氨酸、D-α-甲基蛋氨酸、D-α-甲基鳥氨酸、D-α-甲基苯基丙氨酸、D-α-甲基脯氨酸、D-α-甲基絲氨酸、D-α-甲基蘇氨酸、D-α-甲基色氨酸、D-α-甲基酪氨酸、D-α-甲基纈氨酸、D-N-甲基丙氨酸、D-N-甲基精氨酸、D-N-甲基天冬酰胺、D-N-甲基天冬氨酸、D-N-甲基半胱氨酸、D-N-甲基谷氨酰胺、D-N-甲基谷氨酸、D-N-甲基組氨酸、D-N-甲基異亮氨酸、D-N-甲基亮氨酸、D-N-甲基賴氨酸、N-甲基環(huán)己基丙氨酸、D-N-甲基鳥氨酸、N-甲基甘氨酸、N-甲基氨基異丁酸酯、N-(1-甲基丙基)甘氨酸、N-(2-甲基丙基)甘氨酸、D-N-甲基色氨酸、D-N-甲基酪氨酸、D-N-甲基纈氨酸、γ-氨基丁酸、L-叔-丁基甘氨酸、L-乙基甘氨酸、L-高苯丙氨酸、L-α-甲基精氨酸、L-α-甲基天冬氨酸、L-α-甲基半胱氨酸、L-α-甲基谷氨酰胺、L-α-甲基組氨酸、L-α-甲基異亮氨酸、L-α-甲基亮氨酸、L-α-甲基蛋氨酸、L-α-甲基正纈氨酸、I-α-甲基苯丙氨酸、L-α-甲基絲氨酸、L-α-甲基色氨酸、L-α-甲基纈氨酸、N-(N-(2、2-二苯基乙基)氨甲酰基甲基)甘氨酸和1-羧基-1-(2，2-二苯基-乙氨基)環(huán)丙烷。
細胞因子的例子包括，但不限于，BDNF、CNTF、EGF、EPO、FGF1、FGF2、FGF3、FGF4、FGF5、FGF6、FGF7、FGF8、FGF9、FGF10、FGF11、FGF12、FGF12、FGF 13、FGF14、FGF15、FGF16、FGF17、FGF18、FGF19、FGF20、FGF21、FGF22、FGF23、G-CSF、GM-CSF、IFNα、IFNβ、IFNγ、IL1、IL2、IL3、IL4、IL5、IL6、IL7、IL8、IL9、IL10、IL11、IL12、IL13、IL14、IL15、LIF、MCP1、MCP2、MCP3、MCP4、MCP5、M-CSF、MIP1、MIP2、NGF、NT3、NT4、NT5、NT6、NT7、OSM、PBP、PBSF、PDGF、PF4、RANTES、SCF、TGFα、TGFβ、TNFα、TNFβ、TPO、VEGF、GH、胰島素等等。
細胞凋亡蛋白的例子包括，但不限于，A1，A9，A20，A46R，A52R，A53，A238L，Aac11，AATF，AATYK，ABIN1，ABIN-1，ABIN2，酸性鞘磷脂酶，腺泡，Act1，Act2，活化素，AD3LP，AD5，ADAR，腎上腺髓質肽，聚集蛋白聚糖，AMAM17，33，AI1，AIF，AILIM，AIM2，AIR，AITR，Akt，ALCAM，ALG2，ALG3，ALG4，ALP，Alix，犰狳，AMAC1，AMH，AMID，Amida，血管緊縮素原，錨蛋白錨蛋白，ANT1，AO7，AP1，Apaf-1，APC，APC2，APCL，APE1820，APJ，APO-1，APO-2，APO-3，Apopain，APP1，APP2，ADr，APRIL，ARA54，ARC，ARF，arkadia，ARIH1，2，ASC，Ash2，Ask1，Ask2，ASPP1，ASPP2，AT2R1，AT2R2，ATAR，ATF1，ATF2，ATF3，ATF4，ATM，atona，ATRl，AUF1，Aven，AVP，AvrA，AvrBsT，Axam，Axin，Axin2，Axi，b-連環(huán)蛋白，b-TrCP，B28R，B7-1，B7-2，B7h2，B7RP1，Bach2，Bad，BAFF，BAG-1，-2，-3，-4，-5，Bak，BALF1，Bam32，BAP-1，BAP31，BAP29，BAR，BARD1，BAT3，Bax，BBc3，BCA1，BCAN，Bcl-2，BCL2，Bcl-3，Bcl-10，BCL10，Bcl-G，Bcl-Rambo，Bcl-w，Bcl-x，beclin，BEHAB，BERP，Bfl-1，BFL1，BG1，BG2，BG4，BG5，BHP1，BHRF1，BI-1，Bid，Bif-1，Bik，Bis，Bim，Bimp-1，Bimp1，Bimp2，Bimp3，BIR1，BIRP，BL-CAM，BLC，Blk，BLNK，BLR1，BLyS，BMI-1，BmP109，BNIP3，BNIP3a，BNIP3L，Bok，骨唾液蛋白，bonus，Boo，BPI，BRAL1，BRAG-1，BRAP，Bravo，BRCA1，BRN3a，BRN3b，BRN3c，brevican，BPR，BSAC，BUFFY，C1q，C1r，C1s，C2，C3，C4a，C4b，C5，C6，C7，C8a，C8b，C8g，C9，C1qBP，C3aR，C4BPa，b，C5R1，CR2，CIITA，C5L，c-E10，c-FLIP，c-Fms，c-Fos，c-IAP1，cIAP1，c-IAP-1，c-IAP2，cIAP2，c-IAP-2，c-Jun，c-Myc，c-Rel，cactus，CAD，鈣黏著蛋白，E，N，P，VE，鈣調磷酸酶，CARD4，CARD7，CARD9，CARD10，CARD11，CARD12，CARD14，CARDIAK，Carma1，CARMA-1，CARMA2，CARMA3，CARMA，CARMEN，CAP1，CAR1，CART1，CAS，CAS-L，半胱天冬酶-1，-2，-3，4，-5，-6，-7，-8，-9，-11，-12，-13，-14，Casper-1，-2，-3，-4，-5，-6，-7，-8，-9，-10，-11，-12，-13，-14，-15，-16，-17，-18，-19，-20，-21，-22，-23，-24，-25，-26，-27，-28，CASH，CBL，CBL-B，CBL-C，CC-CKR-6，CCF，CCL，CCPI，CCRs，CD2，CD3，CD4，CD5，CD6，CD7，CD8，CD9，CD11，CD14，CD18，CD19，CD20，CD21(CR2)，CD22，CD23，CD25，CD27，CD27L，CD28，CD28LG1，CD28LG2，CD29，CD30，CD31，CD32，CD33，CD34，CD35，CD36，CD40，CD40L，CD41，CD43，CD44，CD45，CD46，CD47，CD48，CD49，CD50，CD53，CD54，CD55，CD56，CD58，CD59，CD61，CD62E，L，H，CD66，CD63，CD64，CD66a-e，CD67，CD70，CD72，CD74，CD79a，b，CD80，CD84，CD85a-m，CD86，CD88，CD89，CD90，CD92，CD94，CD95，CD96，CD97，CD99，CD100，CD101，CD102，CD104，CD105，CD106，CD108，CD112，CD115，CD116，CD117，CD119，CD120a-b，CD121a-b，CD122，CD123，CD124，CD125，CD126，CD127，CD128a-b，CD130，CD131，CD132，CD134，CD135，CD136，CD137，CD140a，CD140b，CD143，CD144，CD146，CD147，CD148，CD150，CD151，CD152，CD153，CD154，CD155，CD158a-z，CD159，CD160，CD161，CD162，CD166，CD178，CD180，CD183，CD184，CD195，CD197，CD207，CD229，CD244，CDC2，CDC25，CDC42，CDK1，CDK2，CDK5，CDM，CEA，CEAL，CEACAM1，6，C/EBP，CED1，CED2，CED3，CED4，CED5，CED6，CED7，CED8，CED9，Ced-9，CED10，CED11，CED12，CED，CEP-1，CES1，CES2，CES3，CETP，CeTRAF，Cezanne，CGR19，CGRP，Che1，Che-1，CHFR，趨化因子，CHOP，CHUK，cIAP1，cIAP2，c-IAP1，c-IAP2，c-IAP-1，c-IAP-2，CIDE-A，CIDE-B，CIKS，CIN85，CIP-1，CIPER，CISK，Ckb-8，CKR1，2，3，4，5，CKRL1，Clan，CLAP，CLARP，CMD1，CMH1，CMKBR1，2，3，，4，5，6，CMPD1，conductin，Cop9亞單位3，COP11，COPS3，COPS5，COT，COX-1，COX-2，CPAN，CPP32，CPZ，CRADD，CRAF1，CR8，CREB，CREM，Crk-II，crinkled，crmA，crmB，CSBP1，CSMF，CSN3，Csp-1，Csp-2，CsD-3，CSPG2，3，Csx，CTACK，CTAP3，CTGF，CTLA4，細胞色素c，胞質PLA2，CXCLs，CXC-R3，DAAM1，Dad1，DAD-1，Damm，DAP1，DAP3，DAP5，DAP12，DAP激酶1，DAPP1，DAXX，Dborg1，dCAD，DCCK1，DCP1，Dcp-1，Dcp-2，DcR-1，DcR-2，DcR-3，DD2，Decay，DED，DEDAF，DEDD，DEDD2，dedpro1，防衛(wèi)素，DEFT，dFADD，DFF，DFF35，DFF40，DFF45，DG17，Diablo，DIAP1，DIAP2，Dickkopf，DIF，DIF2，DIHA，DIK，果蠅屬IKK，PKCδ-相互作用蛋白激酶，DIO1，DIP，disshevelled，雙泛素，DKK-1，DKK-2，DKK-3，DKK-4，DLAK，DLK，DMDL，DNaseII，Diva，DONG1，Dorsal，DP1，DP2，DP5，Drob1，DRP-1，DocA，dock188，Dok1，Doom，dorfin，DR3，4，5，6，DRAK1-2，DREAM，DREP-1，DREP-2，DREP-3，DREP-4，DrICE，DRONC，DRP1，DTR，DTS，DUSP，E1.1，E1B19K，E10，E2Fs，E4BP4，E4ORF4，E8，E4，E48，E3RS，eae7，Ear7，EBAF，EBI1，EBP1，EBI6，ECSIT，EDA，EDAR，Edradd，EFP，EGL1，Egr1-2-3，EHF，eIF-2aK，Eiger，ELAM，ELF2，ELK1-4，EMR1，ENA78，Endofin，內皮糖蛋白(Endoglin)，吞蛋白(Endophilin)B1，內皮素，ENG，eNOS，eotaxin1，2，ERN1，ERICE，ES18，Ets-1-2，ER81，ErbAa，ERG，ERM，ESE2，Eskine，ETV1，2，3，4，5，6，exodus-1，exodus-2，exodus-3，FADD，與死亡結構域相關的Fas，FAF1，FAIM，FAN，FANCC，Fas，FAST，FAT10，fb1，FCAR，FELL，FEM-1，FEM-2，FHR1-2，FHR-3，FHR-4，FHR-5，FKBPs，FIGF，FIL1d，e，eta，zeta，FIP2，FIP3，FKSG2，FIST，FKHL12，FKHR，FKHRL1，FLAME-1，FLAME-3，FLAME3，FLASH，FLDED-1，FLI-1，FLI1，FLICE，FLICE2，FLICE-2，FLIP，FLT3L，Fliz1，Fln29，Fms，Fnk，fortilin，Fos，FOXO1A，FOXO3A，FOXE3，FPV039，Fra1，Fra2，Fractalkine，FRAP，FREAC8，Frizzled，Fzd，Fz，FRING，FRP1-2-3，FRP1(ATR)，frpHE，FRZB-PEN，Fsp27，FUS，FUS6，融合素，FXY，FY，G-偶聯受體，G10P1，G25K，G4R，G6C，G6E，GADD34，GADD45，GADD153，GATA1，2，3，4，5，6，GBP2，GCP2，GDFs，凝溶膠蛋白，Gfi-1，Gfi1，GFRP1，GILZ，gingipain，GITR，GL50，生殖糖蛋白(glycodelin)A，GM2A，gp34，GPR5，GPR9，GPR-9-6，粒酶B，Grim，GRMP，Groa，Grob，GRS，GSKβ，H2TF1，H731-like，Hakai，HB-EGF，Hck，HF1，HFB30，HFL3，HHARI，hIAP-1，hIAP1，Hid，HIF1α，HIP1，HIP116，HIPPI，HIPK1，2，3，組胺受體，HIVEP1，-3，HIV-EP1，HLTF，HM85，HM89，HM145，HMR，HNRPD，HRD1，Hrk，HtrA2，亨廷頓蛋白，HVEM，HVEML，HYP，IAP-1，IAP1，IAP2，IAP，iAPP，ICAD，ICBP90，ICE，ICEBERG，ICE-LAP3，ICE-LAP6，ICErel-II，ICErel-III，Ich1，ICH-1，Ich2，ICH-2，Ich3，ICH-3，ICOS，I-TRAF，I-FLICE，IEX-1mIFI，IFIT-1，IFIT-2，IFIT-3，IFIT-4，IFP35，IgE Fc受體，IGF1及其受體，IGFBP-3，IKAP，Ikaros因子，IKB-1，IkB-a，IkB-b，IkB-e，IKKAP1，IKK-1，IKK-2，IKK-a，IKK-b，IKKg，白細胞介素，白細胞介素受體，IL1拮抗劑，抗IL1，IL1RacP，IL8R1，ILA，ILC，ILP，ILP-1，ILP-2，ILT1-11，ING1，ING2，ING3，抑制素，INK4，INK4A，整連蛋白，IP10，INP10，IP30，Ipaf，IRAK，IRAK2，IRAM-M，IRE1，RE1p，IRE，IRF，IRTA1-5，ISGF3g，ITA，It，Jab1，Jak1，2，3，JDP2，JIK，JN，K，K13，KARAP，KBF-1，KBF-2，KBF-3，KDS，KE05，KET，kf-1，KIAP，Killer，KIR2DL1-5，KIR2DS1-6，KROX2，L-Myc，乳白蛋白α，LAG1，LAIR1，LALBA，LAM，LAP1，LAP3，LAR，LARD，LARC，LATS1，2，LBP，Lck，LCP2，LD78b，LEFTY，LESTR，Leu1，Leu8，Leu14，白細胞趨化因子(leukotactin)，LFA3，LFG，LICE，LICE2，LIF，LIGHT，LIR1，LIR-2，LIR-3，LIR-4，LIR-5，LIR-6，LIR-7，LIR-8，Livin，LMP1，LMW5-HL，LOK，Lot1，LRDD，LRP，低親和力NGFR，LTa，LTb，LTbR，LTP2，Ly63，淋巴細胞趨化因子(lymphotactin)，Ly1，Lyf1，溶菌酶，Lyt-10，LYVE1，LZK，M11，M159L，M160L，MA-3，MACH，Mad，Mad3，MADD，Maf，c-Maf，makorin，MAL，MALT，MAP-1，MAPKKKKs，MAPKKKs，MAPKKs，MAPKs，Math1，Max，MBD4，MBLR，MBP1，MCL1，Mch2，Mch3，Mch4，Mch5，Mch6，MCP1，MCP2，MCP3，Mda-7，MD-1，MD-2，Mdm2，Mdm4，MdmX，MDP62，mE10，MEF2a，MEKKs，Mel-18，MEMD，跨膜肽酶(meprin)，變性半胱天冬酶(metacaspase)，MIC1，MID1，MIF，MIG，MIHC，MIP1-2-2a-2b，MIP-T3，MIR，MIS，MITF，MKK6，MKL1，MKP1，ML-1，ML-IAP，MLN64，MLX，MMP-1，MMP-2，MMP-3，MMP-4，MMP-5，MMP-6，MMP-7，MMP-8，MMP-9，MMP-10，MMP-11，MMP-12，MMP-13，MMP-14，MMP-15，MMP-16，MNDA，MNT，Mob1，mod(mdg4)，MORT1，MPIF1，2，MRFP，MRIT，Msx1，Msx2，MTAP44，Mtd，mTOR，MUC1，MUC2，MUL，MURF-1-2-3，myp-nop30，MxA，MxB，Mxi1，Mxi2，MYAK，Myc，MyD88，MyD118，MYLK，成肌細胞城(city)，N-Myc，NAF1，NAIP，NALP1，NALP2，NAP2，NBAK3，Nbk，NBS1，NCA，NCAM，NCC-1，NCC-2，NCC-3，NCC-4，NDG1，神經鞘磷脂酶，neuralin，NEMO，neogenin，神經趨化因子(neurotactin)，神經聚糖，NF-kB，NF-X1，NFATs，NFIL3，NFIL6，NFkB1，2，NIP1，NIP2，NIP3，NIPK，NIK，Nix，NKAT1-9，NKX2-5，nNOS，Notch，NOD-1，NOD-2，nop30，Nor-1，NOS2，NOS2B，NOS3，Nov，Noxa，NP10，Np95，Npc2，NPY3R，Nr-CAM，NR3，NR13，Nr-13，NRAGE，NRIF1，核仁素，Nur77，NY-REN-64，OCIF，ODF，ODFR，OIAS，ORF16，posteoprotegerin，OSX，OX40，OX40L，OPG，OPGL，Osi，骨粘連蛋白，骨橋蛋白(osteoponti)，p14，p16，p33ING1，p35，p38，p49，p49，p55，p52，p53，p53AIP1，p53DINP1，p55，p60，p62，p62Dok，p63，p65，p73，p75NTR，p84，p100，p105，p193，p202，PAC1，PACAP，PACT，PAF400，PAG-3，PAG608，PAK1，PAK2，PAK3，PAP1，PAR4，副半胱天冬酶(paracaspase)，PARC，Park2，帕金蛋白(parkin)，PARP，PAX-2，PAX-3，PAX-5，PAX-8，PBEF，PBP，PD1，PDGF，PEA15，Pellino，PERK，PERP，PEK，Pelle，PEX10，PF4，PGRP，PI3K，Pidd，PIK-1，PLAB，Plk，Plk3，PKC，PKR，PKY，PLAGL1，PLAIDD，PLA2，PLC，PLD，Pli，Pml，PMP41，POSH，PP1A，PP14，PP2Ca，PRKR，PRSS25，多囊蛋白(polycystin)1，porimin，PRG1，Prk，PRL，催乳素受體，PS-1，PS-2，PSCA，PSMD-11，PSMD-12，PSMD-13，PSP-C，PSK，PSSALRE，PTEN，PTK1，PTPs，PTP1C，PTP2C，PTP1G，PTPL1，PU.1，折疊的，Pum，Q2/2，Rac，RAI，RANTES，RAX，Rb，Relish，RELT，Raf，RANK，RANKL，RAIDD，RBBP6，RBQ1，Rcm，Reaper，RelA，松弛素H1，H2，H3，RelB，Requiem，RFP，RFPL-1-2-3，RGS，RhoA，RICK，RIG-G，Ro52，Ro60kDa，ROC-1，ROC-2，RORγ，ROX，RIFF，RIP，RIP2，RIP3，RNM561，RNF，RP-8，RP8，RP105，Rpr，RRP5，RYBP，S9，S152，SAG，Salvador，SAP1，SAPK2A，Sara，SARP1，2，3，Sav，Sca2，SCA-2，SCC-S2，SCF，SCDGF，SCM1-1a，Scythe，SDF1，選擇蛋白L-E-P，SENP1，SENP2，sentrin/SUMO-特異性蛋白酶，SETA，SFRP1-2-3-4-5，SFTP2，SFTPC，SGK，SGL，SGN5，SH2D1A，SHP1，2，Siah，SIMPL，SIP27，SIP18，SIR2，SIVA，SLC，SLK，SLP-65，SLP-76，SLUG，Smac，SMADs，SMARCA3，SMN，SMT3A，B，3C，SNAIL，SNF2L3，SODD，促生長素抑制素，Son3，SOX9，SP5，SP-C，SPARC，鞘磷脂酶，Smase，SPOP，SPP1，SPRK，Spatzle，SFRP1，2，5，SS-56，SSA，SSA1，SSA2，ST2L，穩(wěn)定素(stabilin)1-2，STATs，STCP1，STG6，STEP，STM-2，Stra3，STRICA，物質P，SUMO1，存活蛋白(survivin)，SYK，SY，T細胞受體，T2BP，T6BP，TAB1，Tab2，Tabby，TACI，TACTILE，Tag7，速激肽，TAJ，TAK1，Tak1，TALL-1，TANK，TAO1，TAO2，TARC，TBX1，TBX-2，TBX-3，TBX-4，TBX-10，TBX-18，TBX-19，TBX-20，TBX-21，TBX-22，TCA3，TCA-3，TC1，TC2，TCR，TCTP，TDAG51，TEAP，TECK，TEGT，TEL，(TEL1)，TEL2(TELb)，端蛋白(telokin)，TERF，TFT，TGb，TGFβ-1，TGFβ-2，TGFβ-3，THG1，THRa，Thy-1，TIA1，TIAP，TIEG，TIF1，TIFγ，TIL6，TIMP1-2-3，TIP49，Tip60，TIRAP，TIS，TLRs，TLS，TMS1，TNFa，TNFAIP3，A20，TNFAIP6，TNFb，TNF-C，TNFR1，TNFR2，TNFR-II，TNFRSF1-19，Toll，Tollo，Tollip，TONEBP，Toso，Tp44，TPL-2，TR3，TR2L，TRABID，TRADD，TRADE，TRAF1，TRAF1(Dm)，TRAF2，TRAF2(Dm)，TRAF3，TRAF4，TRAF5，TRAF6，TRAF6(Dm)，TRAFamn，TRAIL，TRAIL-R2，TRAMP，TRANCE，TRC8，TRIAD1-3，TRIF，TRIM，TRIP15，TRF-1，TRF-2，TRF1，TRF2，traube，TRDL-1，TRG，TRH，TRICK2，TRIP，三四脯氨酸(Tristetraproline)，TROY，TRRAP，TSC-22，TSC-22R，TTRAP，Tube，TUCAN，TWEAK，TX，TXBP151，TY，Tyk，UBCH7BP，UL36，UL37，Ulp，Unc5，UNC5h3，尿的，石蛋白(SPP1)，USP7，usurpin，uterophi，加壓素，vav，vav1，vav2，vav3，vav-1，vav-2，vav-3，versican，vICA，VIAF1，vBcl-2，VEGI，VEGF，Ventroptin，VG-1，VG71，VHR，v-IAPs，VI，疣，Wengen，WIG1，WISP-1，2，3，Wnt，WSL-1，WT1，WW45，WWOX，XAF1，XAP4，XCL1，2，XEDAR，XIAP1，xRI，xRII，XICE，XICEa，XICE，Yama，YopJ，YY1AF，Zac，Zac1，ZAP70，ZBP89，zf3，ZFP26，ZFP127，ZH-DR，ZNF-40，ZNF-124，ZNF-148，as TFs，ZNF-144，ZNF-147，ZNF-179，ZNF-313，ZNF-364 as RING，ZIP-激酶，ZPR，18 wheeler，24.6K富含谷氨酸/脯氨酸(Glu/Pro-rich)，4-1BB，4-1BBL，4-1BB配體和53BP2，7TM。
前生存蛋白(pro-survival proteins)的例子包括，但不限于，Bcl-2、Bcl-XL、Mcl-1和Al。
通過本發(fā)明預期的PUFAs的例子包括 18:3n-3 22:6n-3 20:4n-6 23:4n-6 20:5n-3 15-OOH-20:4n-6天然PUFA和氫過氧基衍生物 β-氧雜-23:4n-6(MP3) β-氧雜-21:4n-3(MP7) β-氧雜-21:3n-6(MP4)16-OH-β-氧雜-21:3n-6(TR1) β-氧雜-21:3n-3(MP5)16-OH-β-氧雜-21:3n-3(TR2) β-氧雜-25:6n-3(MP6)MP系列、β-氧雜化合物
β-硫雜-21:0(MP2) β-硫雜-25:6n-3(MP14) β-硫雜-21:3n-6(MP9)β-硫雜-23:4n-6(MP8) β-硫雜-21:3n-3(MP10)α-羧甲基β-硫雜-23:4n-6(MP15)MP系列、β-硫雜化合物 γ-硫雜-22:3(n-6)γ-硫雜-24:4(n-6) γ-硫雜-22:3(n-3)γ-硫雜-25:6(n-3)MP系列、γ-硫雜化合物 15-OOC〔CH3〕2OCH3-20:4n-6〔MP16〕15-OOC〔CH3〕2OCH3-β-氧雜23:4n-6〔MP17〕MP系列、受保護的氫過氧基化合物
20:4n-6Gly(PT1) 22:6n-3Asp(PT6) 20:4n-6Asp(PT2) 18:3n-6Gly(PT7) 20:5n-3Gly(PT3) 18:3n-6Asp(PT8) 20:5n-3Asp(PT4) 18:3n-3Gly(PT9) 22:6n-3Gly(PT5) 18:3n-3Asp(PT10)PT系列PUFA-氨基酸綴合物
19:0-NO2(Lx1) 21:0γ-NO2(Lx6) 19:3(n-3)-NO2(Lx2) 23:4(n-6)γ-NO2(Lx7) 19:3(n-6)-NO2(Lx3) γ，γ(COOH)，19:0-NO2(Lx8) 21:4(n-6)-NO2(Lx4) γ，γ(COOH)，21:4(n-6)-NO2(Lx9) 23:6(n-3)-NO2(Lx5)LX系列，脂肪酸的硝基類似物本發(fā)明尤其涉及治療疼痛、癌癥、PKC-和/或NFκB-有關或相關的病癥、血管和/或免疫學病癥、炎性病癥、神經學病癥和感染。
通過本發(fā)明預期的其它化合物包括β-氧雜23:0、β-硫雜23:0、β-氧雜23:4(n-6)、β-氧雜21:3(n-6)；β-氧雜21:3(n-3)、β-氧雜25:6(n-3)、β-氧雜21:4(n-3)、β-硫雜23:4(n-6)、β-硫雜21:3(n-6)、β-硫雜21:3(n-3)、γ-硫雜24:4(n-6)、γ-硫雜22:3(n-6)、γ-硫雜22:3(n-3)、β-硫雜25:6(n-3)、α-CH2CO2H-β-硫雜23:4(n-6)、15-OOCMe2OMe20:4(n-6)、15-OOCMe2OMeβ-氧雜23:4(n-6)、13-OH-β-氧雜21:3(n-6)、13-OH-β-氧雜21:3(n-3)、20:4(n-6)-gly、20:4(n-6)-asp、20:5(n-3)-gly、20:5(n-3)-asp、22:6(n-3)-gly、22:6(n-3)-asp、18:3(n-6)-gly、18:3(n-6)-asp、18:3(n-3)-gly、18:3(n-3)-asp、19:0-NO2、19:3(n-3)-NO2、19:3(n-6)-NO2、21:4(n-6)-NO2、23:6(n-3)-NO2、γ-NO221:0、γ-NO223:4(n-6)和γ，γ(COOH)、21:4(n-6)NO2。
本發(fā)明特別地涉及治療尤其包括神經病性或神經疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、偏頭痛、頭痛炎性疼痛、手術后疼痛、多發(fā)性硬化、帕金森氏病或其它神經學或自身免疫障礙引起的疼痛或在焦慮之后或期間的疼痛、延遲發(fā)作性肌肉疼痛、燒傷或在感染之后或期間或驚厥的疼痛、脊髓灰質炎后疼痛、雙相性精神障礙、驚恐發(fā)作或癲癇。
根據本發(fā)明可以治療的神經學疾病狀態(tài)包括抑郁，其包括重癥抑郁(單次發(fā)作，復發(fā)性，憂郁性)、非典型、精神抑郁癥、亞綜合征的、焦慮不安的、遲發(fā)的、與癌、糖尿病共病態(tài)的、或心肌梗塞后的、更年期的、雙相性精神障礙、精神病性抑郁、內源性或反應性、強迫觀念與行為障礙或貪食癥。此外，NAALAD酶抑制劑可以用于治療患有疼痛(單獨或與嗎啡、可待因或右丙氧芬聯用)、強迫觀念與行為人格障礙、創(chuàng)傷后應激障礙、高血壓、動脈粥樣硬化、焦慮、神經性厭食癥、恐慌、社交恐怖癥、口吃、睡眠障礙、慢性疲勞、與阿爾茨海默氏病有關的認知缺陷、酒精濫用、食欲障礙、重量減輕、廣場恐怖癥、改善記憶、遺忘癥、吸煙停止、煙堿戒斷綜合征癥狀、與經前期綜合征有關的情緒和/或食欲、與經前期綜合征有關的抑郁情緒和/或碳水化合物渴望、情緒障礙、食欲異?；蛴兄谂c煙堿戒斷有關的復發(fā)的障礙、晝夜節(jié)律障礙、邊緣型人格障礙、疑病癥、經前期綜合征(PMS)、黃體后期情緒障礙、經前期情緒障礙、拔毛發(fā)癖、其它抗抑制劑停止后的癥狀、攻擊性/間歇性暴發(fā)性精神障礙、強迫性賭博、強迫性消費、強迫性性行為、精神作用物質使用障礙、性功能障礙、精神分裂癥、早泄或選自應激、憂慮、憤怒、排斥敏感性和腦力或體力的缺乏的精神病學癥狀的患者。
可以根據本發(fā)明進行治療的其它的病理學或心理學病癥包括，但不限于中度精神發(fā)育遲緩、重度精神發(fā)育遲緩、深度精神發(fā)育遲緩、非特定精神發(fā)育遲緩、孤獨癥、蔓延性發(fā)育障礙NOS、注意渙散多動癥、群體型行為障礙、單獨攻擊型行為障礙、混合型行為障礙、圖雷特綜合征、慢性運動性或發(fā)聲抽搐障礙、短暫抽搐障礙、抽搐障礙NOS、老年性發(fā)作無并發(fā)癥的阿爾茨海默氏型原發(fā)性退變性癡呆、老年性發(fā)作伴有譫妄的阿爾茨海默氏型原發(fā)性退變性癡呆、老年性發(fā)作伴有妄想的阿爾茨海默氏型原發(fā)性退變性癡呆、老年性發(fā)作伴有抑郁的阿爾茨海默氏型原發(fā)性退變性癡呆、早老性發(fā)作無并發(fā)癥的阿爾茨海默氏型原發(fā)性退變性癡呆、早老性發(fā)作伴有譫妄的阿爾茨海默氏型原發(fā)性退變性癡呆、早老性發(fā)作伴有妄想的阿爾茨海默氏型原發(fā)性退變性癡呆、早老性發(fā)作伴有抑郁的阿爾茨海默氏型原發(fā)性退變性癡呆、無并發(fā)癥的多梗死性癡呆、伴有譫妄的多梗死性癡呆、伴有妄想的多梗死性癡呆、伴有抑郁的多梗死性癡呆、老年性癡呆NOS、早老性癡呆NOS、酒精戒斷性譫妄、酒精中毒性幻覺癥、與酒精中毒有關的酒精性癡呆、安非他明或類似作用的擬交感神經藥中毒、安非他明或類似作用的擬交感神經藥妄想性障礙、大麻妄想性障礙、可卡因中毒、可卡因譫妄、可卡因妄想性障礙、致幻劑幻覺癥、致幻劑妄想性障礙、致幻劑情緒障礙、致幻劑致幻劑后知覺障礙、苯環(huán)利定(PCP)或類似作用的芳基環(huán)己胺中毒、苯環(huán)利定(PCP)或類似作用的芳基環(huán)己胺譫妄、苯環(huán)利定(PCP)或類似作用的芳基環(huán)己胺妄想性障礙、苯環(huán)利定(PCP)或類似作用的芳基環(huán)己胺心境(Hood)障礙、苯環(huán)利定(PCP)或類似作用的芳基環(huán)己胺器質性精神障礙NOS、其它或非特定精神作用物質中毒、其它或非特定精神作用物質譫妄、其它或非特定精神作用物質癡呆、其它或非特定精神作用物質妄想性障礙、其它或非特定精神作用物質幻覺癥、其它或非特定精神作用物質心境障礙、其它或非特定精神作用物質焦慮障礙、其它或非特定精神作用物質人格障礙、其它或非特定精神作用物質器質性精神障礙NOS、譫妄、癡呆、器質性妄想性障礙、器質性幻覺癥、器質性心境障礙、器質性焦慮障礙、器質性人格障礙、器質性精神障礙、強迫觀念與行為障礙、創(chuàng)傷后應激性障礙、泛化性焦慮癥、焦慮癥NOS、身體變形性障礙、疑病癥(或疑病性神經癥)、軀體癥狀化障礙、混合型軀體病狀障礙、軀體病樣障礙NOS、間歇性暴發(fā)性精神障礙、偷竊狂、病態(tài)嗜賭、縱火狂、拔毛發(fā)癖和沖動控制障礙NOS。
如在本發(fā)明中描述的，可被治療的病理或心理病癥的其它例子包括亞慢性緊張型精神分裂癥、慢性緊張型精神分裂癥、伴有急性惡化的亞慢性緊張型精神分裂癥、伴有急性惡化的慢性緊張型精神分裂癥、緩解中的緊張型精神分裂癥、非特定緊張型精神分裂癥、錯亂型慢性精神分裂癥、錯亂型伴有急性惡化的亞慢性精神分裂癥、錯亂型伴有急性惡化的慢性精神分裂癥、錯亂型緩解中的精神分裂癥、錯亂型非特定精神分裂癥、妄想型亞慢性精神分裂癥、妄想型慢性精神分裂癥、妄想型伴有急性惡化的亞慢性精神分裂癥、妄想型伴有急性惡化的慢性精神分裂癥、妄想型緩解中的精神分裂癥、妄想型非特定精神分裂癥、混合型亞慢性精神分裂癥、混合型慢性精神分裂癥、混合型伴有急性惡化的亞慢性精神分裂癥、混合型伴有急性惡化的慢性精神分裂癥、混合型緩解中的精神分裂癥、混合型非特定精神分裂癥、殘余亞慢性精神分裂癥、殘余慢性精神分裂癥、殘余伴有急性惡化的亞慢性精神分裂癥、殘余伴有急性惡化的慢性精神分裂癥、殘余緩解中的精神分裂癥、殘余非特定精神分裂癥、妄想性(類偏執(zhí)狂)障礙、短暫反應性精神病、精神分裂癥樣障礙、分裂情感性障礙、感應性精神病、精神病性精神障礙NOS(非典型精神病)、混合性嚴重的無精神病特征的雙相性精神障礙、躁狂性嚴重的無精神病特征的雙相性精神障礙、抑郁性嚴重的無精神病特征的雙相性精神障礙、混合性具有精神病特征的雙相性精神障礙、躁狂性具有精神病特征的雙相性精神障礙、抑郁性具有精神病特征的雙相性精神障礙、雙相性精神障礙NOS、單次發(fā)作具有精神病特征的重癥抑郁、復發(fā)性具有精神病特征的重癥抑郁、妄想性人格障礙、精神分裂樣人格障礙、分裂型人格障礙、反社會的人格障礙和邊緣性人格障礙。
可以根據本發(fā)明治療的焦慮癥包括，但不限于，焦慮癥、驚恐性障礙、伴有廣場恐怖癥的驚恐性障礙、無廣場恐怖癥的驚恐性障礙、沒有驚恐性障礙史的廣場恐怖癥、社交恐怖癥、單純恐怖癥、器質性焦慮癥、精神作用物質焦慮癥、分離焦慮癥、青少年怯生癥和過度焦慮癥。
關于心血管疾病，包括中風和全身性脈管系統(tǒng)的任何病癥并且包括動脈粥樣硬化、慢性心力衰竭和普通心臟病。
在此預期的其它病癥包括但不限于成人呼吸窘迫綜合征、A-β-脂蛋白血癥、A-V、Aβ-2-微球蛋白淀粉樣變性、A-T、A1AD、A1AT、Aagenaes、Aarskog綜合征、Aarskog-Scott綜合征、Aase-smith綜合征、Aase綜合征、AAT、Abderhalden-Kaufmann-Lignac綜合征、腹肌缺乏綜合征、腹壁缺陷、腹性癲癇、腹性偏頭痛、外展肌(Abductor)痙攣性發(fā)音困難、外展肌痙攣性發(fā)音困難、Abercrombi綜合征、眼瞼巨口(blepharon-Macrostomia)綜合征、ABS、HPRT缺失、胼胝體缺失Schinzel型、四肢頭皮頭骨(Limbs Scalp和Skull)缺失缺陷、月經原發(fā)性缺失、HGPRT缺失、吸收性腸源性尿草酸鹽過多、Abt-Letterer-Siwe病、ACADL、ACADM缺乏、ACADM、ACADS、刺狀紅細胞增多神經性障礙、刺狀紅細胞增多、大皰性皮膚棘層松解、黑棘皮病、棘皮癥痣(Acanthotic Nevus)、伴有胰島素耐藥性A型的黑棘皮病、伴有胰島素耐藥性B型的黑棘皮病、棘皮癥痣、無過氧化氫酶血癥、過氧化氫酶缺乏癥、ACC、副(Accessory)房室通路、副房室通路、無頭、伴有心臟缺陷的ACF、失弛緩癥、Achard-Thiers綜合征、ACHARD(Marfan變體)、Achard′s綜合征、無膽色素尿性黃疸、軟骨成長不全、軟骨成長不全IV型、軟骨成長不全III型、軟骨發(fā)育不全、軟骨發(fā)育不全Tarda、軟骨發(fā)育不全性侏儒、Achoo綜合征、全色盲者、Achromatope、Achromatopic、全色盲、無色痣、酸性神經酰胺酶缺乏、酸性麥芽糖酶缺乏癥、酸性β-葡萄糖苷酶缺乏、甲基丙二酸血癥、丙酸血癥、有發(fā)作性共濟失調和虛弱的酸血癥、酸中毒、跗骨骺續(xù)連癥、ACM、聽覺神經鞘瘤、聽神經瘤、伴有腿發(fā)育不全的ACPS、ACPS II、ACPS IV、ACPS III、具有驚厥性障礙的獲得性失語、獲得性Brown綜合征、獲得性癲癇性失語癥、獲得性因子XIII缺陷、獲得性ACC形式(仍在子宮中時由感染引起)、獲得性高草酸尿、獲得性低丙種球蛋白血癥、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、獲得性鐵超負荷、獲得性脂肪代謝障礙、獲得性部分脂肪代謝障礙、獲得性游動脾、ACR、伴有面部和生殖器異常的肢端骨發(fā)育不全、腎端(Acro Renal)、胼胝體端(Acrocallosal)綜合征Schinzel型、尖頭-并指(趾)畸形、尖頭-并指(趾)畸形I型、尖頭-并指(趾)畸形I型I亞型、尖頭多指并指(趾)畸形II型、尖頭多指并指(趾)畸形III型、尖頭多指并指(趾)畸形IV型、尖頭-并指(趾)畸形V(ACS5或ACS V)I亞型、非對稱性尖頭畸形和輕微并指(趾)畸形、尖頭畸形、肢端軟骨增生(Acrochondrohyperplasia)、腸病性肢端皮炎、肢端骨發(fā)育不全(Acrodysostosis)、肢端營養(yǎng)障礙性神經病、肢體面骨發(fā)育不全Nager型、肢體面骨發(fā)育不全軸后型、面端骨發(fā)育不全Genee-Wiedep型、家族性肢皮早老、肢端肥大癥、遺傳性肢端肥大癥、肢端中間(Acromesomelic)發(fā)育異常、肢端中間侏儒癥、肢端過小性(Acromicric)骨骼發(fā)育異常、肢端過小性發(fā)育異常、伴有骨質疏松和顱骨及下頜骨改變的肢端骨質溶解、肢端骨質溶解、肢端感覺異常、ACS I、ACS II型、ACS III型、ACS、ACS3、ACTH缺乏、肌陣攣活動、急性臂神經炎綜合征、急性臂神經根炎綜合征、急性腦Gaucher病、急性膽管炎、急性彌散性腦脊髓脊神經根病、急性彌散性組織細胞增多病-X、急性出血性腦灰質炎、急性特發(fā)性多發(fā)性神經炎、急性免疫介導的多神經炎、急性嬰兒Pelizaeus-Merzbacher腦硬化癥、急性間歇性卟啉癥、急性卟啉癥、急性結節(jié)病、急性肩神經炎、急性中毒性表皮松解、?；o酶A脫氫酶缺乏長鏈、?；o酶A脫氫酶缺乏短鏈、酰基輔酶A二羥丙酮?；D移酶、?；o酶A氧化酶缺乏、ADA、ADA缺乏、Adam復合物、Adamantiades-Behcet′s綜合征、釉質瘤、Adams Oliver綜合征、結腸過敏、ADD結合類型、ADD、伴有腦硬化的Addison病、Addison貧血、Addison’s病、Addison-Biermer貧血、Addison-Schilder病、惡性貧血、拇指內收精神發(fā)育遲緩、內收肌(Adductor)痙攣性發(fā)音困難、內收肌痙攣性發(fā)聲困難、老年婦女的腺瘤相關的男性化(Adenoma AssociatedVirilism)、結腸和直腸腺瘤病、結腸腺瘤的多發(fā)性息肉、家族性腺瘤的多發(fā)性息肉、腺苷酸脫氨酶缺乏癥、腺苷酸琥珀酸酶缺乏癥、ADHD占優(yōu)勢的活動過度沖動型(hyperactive-impulsive)型、ADHD占優(yōu)勢的疏忽(inattentive)型、ADHD、粘連性蛛網膜炎(AdhesiveArachnoiditis)、Adie綜合征、Adie’s綜合征、Adie’s緊張性瞳孔、Adie’s瞳孔、Adipogenital色素性視網膜炎多指(趾)(Polydactyly)、Adipogenital-色素性視網膜炎綜合征、Adiposa Dolorosa、痛性肥胖癥、肥胖性生殖無能綜合征、青少年胱氨酸貯積癥、ADPKD、腎上腺皮質腺瘤、腎上腺疾病、由垂體ACTH過剩引起的腎上腺機能亢進、腎上腺發(fā)育不全、腎上腺功能不全、腎上腺瘤、腎上腺男性化、腎上腺-色素性視網膜炎-多指(趾)綜合征、腎上腺皮質功能不全、腎上腺皮質機能減退、分離出的促腎上腺皮質激素缺乏、腎上腺生殖綜合征、腦白質腎上腺萎縮癥、腎上腺髓神經障礙、腎上腺-色素性視網膜炎-多指(趾)綜合征、成人胱氨酸貯積癥、成人皮肌炎、成人低磷酸酯酶癥、成人視網膜黃斑變性、成人發(fā)作性ALD、成人發(fā)作性蠟樣質病(Ceroidosis)、成人發(fā)作性腎髓質囊腫病、成人發(fā)作性惡性貧血、成人發(fā)作性Schindler病、成人發(fā)作性亞急性壞死性腦脊髓病、成人多囊腎病、成人發(fā)作性腎髓質囊腫病、Adynlo琥珀酸裂合酶缺乏、AE、AEC綜合征、AFD、纖維蛋白原缺乏血癥、非洲肺鐵末沉著病、AGA、無神經節(jié)性巨結腸、年齡相關的黃斑變性、胼胝體發(fā)育不全、胼胝體發(fā)育不全、胼胝體發(fā)育不全-嬰兒眼痙攣性異常、胼胝體發(fā)育不全和脈絡膜視網膜異常、胼胝體發(fā)育不全-脈絡膜視網膜炎異常、攻擊性(aggressive)肥大細胞病、原發(fā)性失認癥(Agnosis Primary)、AGR三聯征、AGU、無腦回畸型、無腦回畸型-腦回肥厚(pachygria)-帶光譜、AHC、AHD、AHDS、AHF缺乏、AHG缺乏、AHO、阿-卡綜合征、Aicardi綜合征、AIED、AIMP、AIP、AIS、運動不能發(fā)作、ALA-D卟啉癥、乳糖酶缺乏、Alagille綜合征、Aland恙蟲病性眼病(Island Eye Disease)(X-連鎖)、丙氨酸尿(Alaninuria)、骨硬化病、白化病、白化病、類白化病、Albright遺傳性骨營養(yǎng)不良、尿黑酸尿癥、酒精相關的出生缺陷、酒精性胚胎病、Ald、ALD、ALD、醛固酮、血壓正常的醛固酮癥、Aldrich綜合征、Alexander′s病、Alexanders病、痛性營養(yǎng)不良、神經痛性營養(yǎng)不良、尿黑酸尿、尿黑酸尿性褐黃病、烷基DHAP合酶缺乏、Allan-Herndon-Dudley綜合征、Allan-Hemdon綜合征、Allan-Herndon-Dudley精神發(fā)育遲緩、過敏性肉芽腫性Antitis、Cronkhite-Canada過敏性肉芽腫性血管炎、前腦無葉無裂畸形、斑禿、脫發(fā)Celsi、瘢痕性脫發(fā)、斑形脫發(fā)、脫發(fā)-白發(fā)-葡萄膜炎-白斑-耳聾-皮膚-Uveo(葡萄膜)-O、半全身性(Seminuniversalis)脫毛、全部脫發(fā)、全身脫毛、Alpers病、伴有肝硬變的腦灰質Alpers彌漫性變性、Alpers漸進性嬰兒灰質萎縮、α-1-抗胰蛋白酶缺乏、α-14葡糖苷酶缺乏、α-半乳糖苷酶A缺乏、α-半乳糖苷酶B缺乏、α高密度脂蛋白缺乏、α-L-巖藻糖苷酶缺乏巖藻糖苷病3型、α-GaINAc缺乏Schindler型、α脂蛋白血癥、α甘露糖苷過多癥、α-N-乙酰半乳糖胺酶缺乏Schindler型、α-NAGA缺乏Schindler型、α-神經氨酸酶、α-地中海貧血/精神發(fā)育遲緩綜合征非缺失型、α-脂蛋白血癥、Alport綜合征、ALS、Alstroem′s綜合征、Alstroem、Alstrom綜合征、交替性偏癱(Alternating Hemiplegia)綜合征、兒童交替性偏癱、阿爾茨海默氏病、家族性黑蒙性白癡、成人家族性黑蒙性白癡、嬰兒家族性黑蒙性白癡、生殖器不清(Ambiguous)、AMC、AMD、成釉細胞瘤、釉質形成不全癥、非產后閉經-乳溢、閉經-乳溢-FSH減少綜合征、閉經、氨基酸障礙、氨基酸尿-骨軟化癥-高磷酸鹽尿綜合征、AMN、羊膜穿刺術、羊膜索、羊膜索綜合征、羊膜索斷破裂復合物、羊膜帶系列畸形、羊膜破裂系列畸形、先天性截除、AMS、Amsterdam侏儒綜合征de Lange、淀粉-16-葡糖苷酶缺乏、慢性血液透析的淀粉樣關節(jié)病、淀粉樣角膜營養(yǎng)不良、淀粉樣多發(fā)性神經病、淀粉樣變性、家族性地中海熱的淀粉樣變性、支鏈淀粉病、先天性肌發(fā)育不全、肌萎縮側索硬化、肌萎縮側索硬化、肌萎縮側索硬化-葡萄糖體、AN、AN1、AN2、肛門閉鎖、肛膜、肛直腸畸形、肛門狹窄、Analine 60淀粉樣變性、α-脂蛋白缺乏血癥、肛門直腸的、肛門直腸的、間變型星形細胞瘤、Andersen病、Anderson-Fabry病、Andersen糖原貯積病、Anderson-Warburg綜合征、Andre綜合征、Andre綜合征II型、雄激素不敏感、雄激素不敏感綜合征部分、雄激素不敏感綜合征部分、雄激素類固醇、自身免疫性溶血性貧血、BlackfanDiamond貧血、貧血、先天性、拇指三指節(jié)畸型綜合征、溶血性寒冷抗體貧血、伴有PGK缺乏的溶血性貧血、惡性貧血、無腦畸形、Angelman綜合征、血管骨肥大綜合征、血管濾泡性淋巴結增生、血管性血友病、體血管角質瘤、全身型血管角質瘤、彌散性血管角質瘤、視網膜血管瘤病、血管瘤性淋巴組織、遺傳性血管神經性水腫、缺汗性外胚層發(fā)育異常、X-連鎖的缺汗性外胚層發(fā)育異常、無虹膜、無虹膜-生殖器不清-、與精神發(fā)育遲緩有關的無虹膜、無虹膜-小腦性共濟失調-智能缺陷、部分無虹膜-小腦性共濟失調-精神發(fā)育遲緩、部分無虹膜-小腦性共濟失調-智力發(fā)育不全、無虹膜I型、無虹膜II型、無虹膜-Wilms’腫瘤聯合征(Association)、無虹膜-Wilms’腫瘤-性腺母細胞瘤、瞼緣粘連-外胚層缺陷-唇裂/腭裂、強直性脊柱炎、環(huán)狀groves、無牙癥、真性(Vera)無牙癥、異常三色型色覺、異常性牙本質發(fā)育異常、冠牙質發(fā)育異常、命名性失語、無眼畸形、肛門直腸的、肛門直腸畸形、嗅覺缺失癥、伴有侏儒癥的腿前彎曲、前膜角膜營養(yǎng)不良、抗驚厥藥綜合征、抗Epstein-Barr病毒核抗原(EBNA)抗體缺乏、抗體缺乏、伴有接近正常免疫球蛋白的抗體缺乏、抗血友病因子缺乏、抗血友病球蛋白缺乏、抗磷脂綜合征、抗磷脂抗體綜合征、抗凝血酶III缺乏、經典的抗凝血酶III缺乏(I型)、抗胰蛋白酶缺乏、Antley-Bixler綜合征、Antoni′s麻痹、脛骨性(Tibialis)焦慮、主動脈弓綜合征、伴有左心發(fā)育不全的主動脈和二尖瓣閉鎖綜合征、主動脈瓣狹窄、Aparoschisis、APC、APECED綜合征、Apert綜合征、Aperts、失語癥、先天性發(fā)育不全(Aplasia)Axialis Extracorticales、先天皮膚發(fā)育不全、伴有末端橫向四肢缺陷的先天皮膚發(fā)育不全、再生障礙性貧血、伴有先天異常的再生障礙性貧血、APLS、呼吸暫停、Appalachian型淀粉樣變性、蘋果皮綜合征、失用癥、頰面失用癥、結構性失用癥、觀念性失用癥、觀念運動性失用癥、觀念運動性(Ideomotor)失用癥、運動性失用癥、眼球運動失用癥、APS、蛛網膜炎、蜘蛛樣指攣縮Beals型、蜘蛛樣指、蛛網膜囊腫、骨化性蛛網膜炎、蛛網膜炎、杜興肌營養(yǎng)不良(Aran-Duchenne)、Aran-Duchenne肌萎縮、再生障礙性貧血、精氨酸酶缺乏、精氨酸血癥、精氨琥珀酸酶缺陷、精氨琥珀酸酶、精氨琥珀酸裂合酶缺乏、精氨琥珀酸裂合酶-ASL、精氨琥珀酸合成酶缺乏、精氨琥珀酸尿、Argonz-Del Castillo綜合征、無嗅腦、亞美尼亞綜合征、小腦扁桃體下疝畸形、Arnold-Chiari綜合征、ARPKD、無節(jié)律肌陣攣、致心律失常性右心室發(fā)育異常、Arteriohepatic發(fā)育異常、動靜脈畸形、腦動靜脈畸形、巨細胞性動脈炎、關節(jié)炎、賴特爾綜合征、關節(jié)-牙-骨發(fā)育異常、關節(jié)-眼病、先天性多發(fā)性關節(jié)松弛、先天性多關節(jié)彎曲、先天性肌發(fā)育不全、末梢性、IIA型、ARVD、芳基硫酸酯酶-B缺乏、AS、ASA缺乏、上行性麻痹、ASD、Atrioseptal Defects、ASH、Ashermans綜合征、Ashkenazi型淀粉樣變性、ASL缺乏、天冬氨酰葡萄糖胺尿、天冬氨酰葡萄糖胺尿、Asperger′s綜合征、Asperger′s型孤獨癥、窒息性胸廓異常(Asphyxiating Thoracic dysplasia)、無脾綜合征、ASS缺乏、哮喘、星形細胞瘤I級(良性的)、星形細胞瘤II級(良性的)、伴有心臟缺陷的非對稱性哭臉(Crying Facies)、不對稱性間隔肥厚、無癥狀胼胝體發(fā)育不全、AT、AT III缺乏、AT III變體IA、AT III變體Ib、AT 3、共濟失調(Ataxia)、共濟失調毛細血管擴張、共濟失調乳酸性酸中毒II型、共濟失調大腦性麻痹、共濟失調動力(dynamia)、言語共濟失調、ATD、手足徐動癥的大腦性麻痹、播散性神經性皮炎(Atopic Eczema)、伴有或無有氣管食管瘺的食管閉鎖、房隔膜(Atrial septal)缺陷、心房隔膜缺陷Primum、心房及隔膜和小心室膈膜缺陷、心房撲動(atrial Flutter)、心房纖顫(atrialFibrillation)、Atriodigital發(fā)育異常、房隔膜缺損、房室傳導阻滯、房室管缺陷defect、房室隔缺損(atrioventricular septal defect)、遺傳性眼球萎縮(Atrophia Bulborum Hereditaria)、萎縮性腳氣病(Atrophic Beriberi)、Olivopontocerebellar萎縮、注意渙散障礙、注意渙散多動癥、減毒的腺瘤樣結腸息肉病、非典型性淀粉樣變性、非典型性高苯丙氨酸血癥、耳道閉鎖(Auditory canal atresia)、耳顳綜合征(Auriculotemporal syndrome)、孤獨癥、孤獨癥Asperger′s型、孤獨癥癡呆性共濟失調和有目的的手使用損失、孤獨癥嬰兒期自閉癥、自身免疫Addison′s病、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性肝炎、自身免疫-多種內分泌腺病-念珠菌病、自身免疫多腺疾病I型、常染色體顯性白化病、常染色體顯性強迫日光性眼炎爆發(fā)(Helioophthalmic Outburst)綜合征、后期發(fā)作的常染色體顯性結蛋白遠端肌病、常染色體顯性EDS、常染色體顯性Emery-Dreifuss肌營養(yǎng)不良、常染色體顯性圓錐角膜、常染色體顯性Pelizaeus-Merzbacher腦硬化、常染色體顯性多囊腎病、常染色體顯性脊髓小腦變性、常染色體隱性丙種球蛋白缺乏癥、常染色體隱性中央核性肌病、常染色體隱性Conradi-Hunermann綜合征、常染色體隱性EDS、常染色體隱性Emery-Dreifuss肌營養(yǎng)不良、常染色體隱性眼白化病形式、常染色體隱性胼胝體遺傳發(fā)育不全、常染色體隱形圓錐角膜、常染色體隱性多囊腎病、常染色體隱性重癥聯合免疫缺陷、AV、AVM、AVSD、AWTA、腋窩膿腫、巨大軸突神經病、Azorean神經病、B-K Mole綜合征、Babinski-Froelich綜合征、BADS、Baillarger′s綜合征、Balkan病、Baller-Gerold綜合征、氣球樣二尖瓣、Balo病同心圓性硬化(Concentric Sclerosis)、Baltic肌陣攣性癲癇、Bannayan-Zonana綜合征(BZS)、Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合征、Banti′s病、Bardet-Biedl綜合征、淋巴細胞稀少綜合征、巴洛綜合征、Barraquer-Simons病、Barrett食管、Barrett潰瘍、Barth綜合征、Bartter′s綜合征、基底細胞痣綜合征、眼球突出性甲狀腺腫、Bassen-Kornzweig綜合征、Batten病、Batten-Mayou綜合征、Batten-Spielmeyer-Vogt′s病、Batten Turner綜合征、Batten Turner型先天性肌病、Batten-Vogt綜合征、BBB綜合征、BBB綜合征(Opitz)、BBB綜合征、BBBG綜合征、BCKD缺乏、BD、BDLS、BE、Beals綜合征、Beals綜合征、Beals-Hecht綜合征、Bean綜合征、BEB、Bechterew綜合征、Becker病、Becker肌營養(yǎng)不良、Beeker痣、Beckwith Wiedemann綜合征、Beckwith-綜合征、Begnez-Cesar′s綜合征、Behcet′s綜合征、Behcet′s Disease、Behr 1、Behr 2、Bell′s麻痹、良性黑棘皮病、良性星形細胞瘤、良性腦神經腫瘤、良性胱氨酸貯積癥、良性自發(fā)性瞼痙攣、良性原發(fā)性震顫、良性家族性血尿、良性局灶性(Focal)肌萎縮、ALS良性局灶性肌萎縮、良性腦積水、良性超活動性(Hypermobility)綜合征、良性黑色角化癥、良性突發(fā)性腹膜炎(Paroxysmal Peritonitis)、良性復發(fā)性血尿、良性復發(fā)性肝內膽汁郁積、伴有腓腸肌肥大的良性脊髓性肌萎縮、良性對稱性脂肪過多癥、良性中樞神經系統(tǒng)腫瘤、Berardinelli-Seip綜合征、Berger′s病、腳氣病(Beriberi)、Berman綜合征、Bernard-Horner綜合征、Bernard-Soulier綜合征、Besnier Prurigo、Best病、β-丙氨酸-丙酮酸氨基轉移酶、β-半乳糖苷酶缺乏莫Morquio綜合征、β-葡糖醛酸酶缺乏、β-氧化缺陷、β-重型地中海貧血、β-輕型地中海貧血、β-脂蛋白缺乏、Bethlem肌病、Beuren綜合征、BH4缺乏、Biber-Haab-Dimmer角膜營養(yǎng)不良、主動脈瓣二尖瓣、Biedl-Bardet、顱裂畸形、雙功能酶缺乏、雙側聽神經纖維瘤病、雙側聽神經瘤、雙側右序列(右序列)、雙側腎發(fā)育不全、雙側顳葉異常、膽汁性發(fā)病(Bilious Attacks)、膽紅素葡糖醛酸轉移酶缺乏I型、Binder綜合征、Binswanger′s病、Binswanger′s腦病、生物素化物酶缺乏、鳥頭侏儒癥Seckel型、出生缺陷、胎痣、雙顳Forceps Marks綜合征、雙心室纖維變性(Biventricular Fibrosis)、Bjornstad綜合征、B-K痣(Mole)綜合征、Black Locks-白化病-感音神經型耳聾(BADS)、Blackfan-Diamond貧血、膿溢性自發(fā)性關節(jié)炎、瞼裂狹小、上瞼下垂、倒轉型內眥贅皮綜合征、瞼痙攣、良性自發(fā)性瞼痙攣、瞼痙攣口下頜張力障礙(Dystonia)、Blessig Cysts、BUS、盲、Bloch-Siemens色素失禁黑素母細胞增多癥線形皮膚(Cutis Linearis)、Bloch-Siemens-Sulzberger綜合征、Bloch-Sulzberger綜合征、血型、血型A、血型B、血型AB、血型O、Bloom綜合征、Bloom-Torre-Mackacek綜合征、藍橡皮奶頭痣、青紫嬰兒、藍尿布綜合征、BMD、BOD、BOFS、骨腫瘤-表皮樣囊腫-多發(fā)性息肉(Polyposis)、Bonnet-Dechaume-Blanc綜合征、Bonnevie-Ulrich綜合征、Book綜合征、BOR綜合征、BORJ、Borjeson綜合征、Borjeson-Forssman-Lehmann綜合征、Bowen綜合征、Bowen-Conradi綜合征、Bowen-Conradi Hutterite、Bowen-Conradi型Hutterite綜合征Bowman′s層(Layer)、BPEI、BPES、臂神經炎、臂神經炎綜合征、臂叢神經炎、臂叢神經病、頭臂局部缺血(Brachiocephalic Ischemia)、Brachmann-de Lange綜合征、短頭畸形、先天性短形型、心動過緩、腦腫瘤、良性腦腫瘤、惡性腦腫瘤、支鏈α-酮酸脫氫酶缺乏、支鏈酮尿I、Brancher缺乏、Branchio-Oculo-Facial綜合征、Branchio-Oto-腎發(fā)育異常、Branchio-Oto-腎綜合征、鰓眼面綜合征、鰓耳綜合征、Brandt綜合征、Brandywine型牙本質發(fā)生不全、Brandywine型牙本質發(fā)生不全、乳腺癌、BRIC綜合征、脆骨癥、寬β脂蛋白病、寬拇指(Broad Thumb)綜合征、寬拇指和大腳趾(Great Toes)特征外貌和精神發(fā)育遲緩、寬拇指-大拇趾(Hallux)、Broca′s失語癥、Brocq-Duh環(huán)病、青銅色糖尿病、青銅色Schilder′s病、Brown白化病、遺傳性棕色釉、Brown-Sequard綜合征、Brown綜合征、BRRS、Brueghel綜合征、Bruton′s Aγ-球蛋白血Common、BS、BSS、Buchanan′s綜合征、Budd′s綜合征、Budd-Chiari綜合征、Buerger-Gruetz綜合征、X-連鎖的Bulbospinal肌萎縮、Bulldog綜合征、遺傳性(Hereditaria)大皰、大皰性CIE、水泡性先天性魚鱗癬樣紅皮癥、水泡性魚鱗癬、大皰性類天皰瘡、Burkitt′s淋巴瘤、Burkitt′s淋巴瘤非洲型、Burkitt′s淋巴瘤非-非洲型、BWS、Byler′s病、C綜合征、C1酯酶抑制因子功能異常II型血管神經性水腫、C1-INH、C1酯酶抑制因子缺乏I型血管神經性水腫、ClNH、Cacchi-Ricci病、CAD、CADASIL、CAH、跟骨外翻、跟骨外翻(Calcaneovalgus)、二水合焦磷酸鈣沉積癥、胼胝體缺損和眼睛異常、杜-阿二氏肌萎縮的腓腸肌-肥大、肢體屈曲性(Campomelic)發(fā)育異常、肢體屈曲性侏儒癥、肢體屈曲綜合征、屈曲指-腭裂-畸形足、屈曲指-爪移動受限、肢體屈曲性侏儒癥、肢體屈曲綜合征、肢體屈曲綜合征長臂型、Camurati-Engelmann病、Canada-Cronkhite病、Canavan病、包含Canavan′s病、Canavan′s腦白質營養(yǎng)不良、癌癥、癌族綜合征Lynch型、Cantrell綜合征、Cantrell-Haller-Ravich綜合征、五聯癥、氨甲酰磷酸合成酶(CarbamylPhosphate Synthetase)缺乏、碳水化合物缺乏糖蛋白綜合征、碳水化合物缺乏糖蛋白綜合征Ia型、碳水化合物誘導的高血脂癥、葡萄糖半乳糖的碳水化合物不耐受、二氧化碳酸中毒、多發(fā)性羧化酶缺乏、心臟肢體(Cardiac-Limb)綜合征、心-耳綜合征、Jervell和Lange-Nielsen心耳綜合征、心皮膚綜合征、心面皮膚綜合征、心顏面綜合征Cayler型、彌漫性糖原性心肥大、心肌病的著色斑病(CardiomyopathicLentiginosis)、心肌病、與肌間線蛋白貯積肌病(Desmin Storagemyopathy)有關的心肌病、由于肌間線蛋白缺陷引起的心肌病、心肌病-中性白細胞減少(Neutropenia)綜合征、心肌病-中性白細胞減少綜合征致死性嬰兒(Lethal Infantile)綜合征、心病性淀粉樣變性(Cardiopathic Amyloidosis)、賁門痙攣、Cardocardiac綜合征、肉堿-酰基肉堿轉位酶(Carnitine-Acylcarnitine Translocase)缺乏、肉堿缺乏和異常、原發(fā)性(Primary)肉堿缺乏病、繼發(fā)性(Secondary)肉堿缺乏病、繼發(fā)于MCAD缺乏的肉堿缺乏病、肉堿缺乏綜合征、肉堿棕櫚酰轉移酶I&II(CPT I&II)、肉堿棕櫚酰轉移酶缺乏、肉堿棕櫚酰轉移酶缺乏1型、包括良性經典的肌肉形式和嚴重嬰兒形式的肉堿棕櫚酰轉移酶缺乏2型、肉堿傳送缺陷(原發(fā)性肉堿缺乏病)、肌肽酶(Carnosinase)缺乏、肌肽血(Carnosinemia)、Caroli病、Carpenter綜合征、Carpenter′s、軟骨毛發(fā)育不全(Cartilage-HairHypoplasia)、Castleman′s病、Castleman′s病玻璃樣血管(HyalineVascular)型、Castleman′s病漿細胞型、Castleman腫瘤、貓眼(CatEye)綜合征、貓叫(Cat′s Cry)綜合征、催化酶缺乏(Catalaysedeficiency)、白內障-牙齒(Cataract-Dental)綜合征、伴有Hutchinsonian齒的X-連鎖的白內障、兒茶酚胺激素、Catel-Manzke綜合征、Catel-Manzke型Palatodigital綜合征、臀部(Caudal)發(fā)育異常、臀部發(fā)育系列異常、臀部退化(Regression)綜合征、嚴重的(major)灼痛(Causalgia)綜合征、海綿狀瘤(Cavernomas)、海綿狀血管瘤(Cavernous Angioma)、海綿狀血管瘤(CavernousHemangioma)、海綿狀淋巴管瘤(Cavernous Lymphangioma)、海綿狀畸形、Cayler綜合征、Cazenave’s白癜風(Vitiligo)、CBGD、CBPS、CCA、CCD、CCHS、CCM綜合征、CCMS、CCO、CD、CDG1a、CDG1A、CDGS Ia型、CDGS、CDI、CdLS、乳糜瀉(CeliacDisease)、脂肪便癥(Celiac sprue)、脂肪便癥-皮炎、伴有嘌呤核苷磷酸化酶缺乏的細胞免疫缺陷、Celsus’白斑病、中樞性呼吸暫停、中央軸空病(Central Core Disease)、中樞性尿崩癥、中樞型神經纖維瘤病形成(Neurofibromatosis)、中樞性肺換氣不足(Hypoventilation)、中樞性睡眠呼吸暫停、離心性脂肪代謝障礙、中央核性肌病、CEP、腦膨出(Cephalocele)、頭胸部(Cephalothoracic)脂肪代謝障礙、鞘氨醇己三糖苷酶(Ceramide Trihexosidase)、小腦發(fā)育不全(Agenesis)、小腦發(fā)育不全(Aplasia)、小腦半發(fā)育不全(Hemiagenesis)、小腦發(fā)育不全(Hypoplasia)、小腦蚓部(Vermis)發(fā)育不全(Aplasia)、小腦蚓部發(fā)育不全-精神活動過度(Hypernea)-偶發(fā)性眼運動-共濟失調(Ataxia)-遲鈍(Retardation)、小腦綜合征、小腦實質障礙(Cerebellarparenchymal Disorder)IV、小腦髓(Cerebellomedullary)畸形綜合征(Malformation Syndrome)、Cerebello-Oculocutaneous毛細血管擴張、家族性小腦實質(Cerebelloparenchymal)障礙IV、小腦腦橋角腫瘤(CerebellopontineAngle Tumor)、腦蛛網膜炎(Cerebral Arachnoiditis)、伴有皮層下梗塞(Subcortical Infarcts)和腦白質病變(Leukodystrophy)的腦常染色體顯性動脈病(Cerebral Autosomal DominantArteriopathy)、腦腳氣病、大腦性雙癱、大腦性巨人癥、腦血管畸形(Cerebral Malformations Vascular)、大腦性麻痹、Cerebro-Oculorenal營養(yǎng)障礙、Cerebro-Oculo-Facio-骨骼綜合征、Cerebrocostomandibular綜合征、腦肝腎(Cerebrohepatorenal)綜合征、大腦黃斑變性、大腦肌營養(yǎng)不良福山型、腦眼發(fā)育不全(Cerebroocular Dysgenesis)、腦眼發(fā)育異常-肌營養(yǎng)不良綜合征、腦眼面骨骼(Cerebrooculofacioskeletal)綜合征、腦視網膜動靜脈瘤(Cerebroretinal Arteriovenous Aneurysm)、腦苷脂類脂肪沉積(Cerebroside Lipidosis)、腦苷病、腦腱性黃色瘤(CerebrotendinousXanthomatosis)、腦血管鐵鈣沉著(Cerebrovascular Ferrocalcinosis)、蠟樣脂褐素沉著癥(Ceroid-Lipofuscinosis)成人型、頸肌張力障礙、頸肌張力障礙、頸-眼-聽覺(Cervico-Oculo-Acoustic)綜合征、頸部椎管狹窄(Spinal Stenosis)、頸部椎骨融合(Vertebral Fusion)、CES、CF、CFC綜合征、CFIDS、CFND、CGD、CGF、全身性(Generalized)Chalasodermia、Chanarin Dorfman病、ChanarinDorfman綜合征、Chanarin Dorfman魚鱗癬(Ichthyosis)綜合征、Chandler′s綜合征、Charcot′s病、Charcot-Marie-齒(Tooth)、Charcot-Marie-齒病、Charcot-Marie-齒病變異、Charcot-Marie-齒-Roussy-Levy病、CHARGE聯合征、Charge綜合征、CHARGE綜合征、Chaund′s外胚層發(fā)育異常、Chediak-Higashi綜合征、Chediak-Steinbrinck-Higashi綜合征、肉芽腫性唇炎(CheilitisGranulomatosa)、唇裂(Cheiloschisis)、Chemke綜合征、Cheney綜合征、櫻桃紅斑(Cherry Red Spot)和肌陣攣綜合征、CHF、CHH、希阿利病(Chiari′s Disease)、Chiari畸形I、Chiari畸形、Chiari I型(Chiari畸形I)、Chiari II型(Chiari畸形II)、Chiari I綜合征、Chiari-Budd綜合征、Chiari-Frommel綜合征、Chiari畸形II、CHILD綜合征、CHILD魚鱗癬綜合征、CHILD綜合征魚鱗癬、兒童腦白質腎上腺萎縮癥、兒童皮肌炎、兒童-發(fā)作張力障礙、兒童周期性嘔吐、兒童巨大軸索神經病、兒童低磷酸酯酶癥、兒童肌營養(yǎng)不良、CHN、膽汁郁積、遺傳性膽汁郁積挪威型、肝內膽汁郁積、新生兒膽汁郁積、口服避孕藥使用者膽汁郁積、伴有外周肺動脈瓣狹窄的膽汁郁積、妊娠期膽汁郁積、膽固醇裂解酶(Desmolase)缺乏、點狀軟骨發(fā)育異常、先天性鈣化性軟骨營養(yǎng)障礙、胎兒(Fetalis)軟骨發(fā)育不良、軟骨營養(yǎng)不良性肌強直(Chondrodystrophic Myotonia)、軟骨營養(yǎng)障礙、伴有畸形足(Clubfeet)的軟骨營養(yǎng)障礙、骺性軟骨營養(yǎng)障礙、增生型(Hyperplastic Form)軟骨營養(yǎng)障礙、軟骨外胚層發(fā)育不良、Imperfecta軟骨形成、Chondrohystrophia、軟骨骨營養(yǎng)障礙(Chondroosteodystrophy)、舞蹈樣運動棘形紅細胞癥(Choreoacanthocytosis)、絨毛膜絨毛取樣、脈絡膜視網膜異常、伴有ACC的脈絡膜視網膜異常、絨毛膜腎缺損(ChorireninalColoboma)-Joubert綜合征、脈絡膜硬化、無脈絡膜、喬茨(Chotzen)綜合征、克-西-圖(Christ-Siemens-Touraine)綜合征、克-西-圖綜合征、克里斯馬斯病(Christmas Disease)、圣誕樹綜合征(ChristmasTree syndrome)、染色體3遠端3p缺失、染色體3遠端3p單體性、染色體3-遠端3q2重復、染色體3-遠端3q2三體性、染色體3單體性3p2、染色體3q部分重復綜合征、染色體3q、部分三體性綜合征、染色體3-三體性3q2、染色體4缺失4q31-四分之一(qter)綜合征、染色體4缺失4q32-四分之一綜合征、染色體4缺失4q33-四分之一綜合征、染色體4長臂缺失、染色體4長臂缺失、染色體4單體性4q、染色體4-單體性4q、染色體4單體性遠端4q、染色體4部分缺失4p、染色體4、短臂部分缺失、染色體4部分單體性遠端4q、染色體4部分單體性4p、染色體4部分三體性4(q25-25分之一)、染色體4部分三體性4(q26或q27-四分之一)、染色體4部分三體性4(q31或32-四分之一)、染色體4部分三體性4p、染色體4部分三體性4q2和4q3、染色體4部分三體性遠端4、染色體4環(huán)、染色體44q末端缺失綜合征、染色體4q-綜合征、染色體4q-綜合征、染色體4三體性4、染色體4三體性4p、染色體4XY/4730XXY(嵌合體)、染色體5單體性5p、染色體5、短臂部分缺失綜合征、染色體5三體性5p、染色體5三體性5p完全(5p11-pter)、染色體5三體性5p部分(5p13或14-pter)、染色體5p-綜合征、染色體6部分三體性6q、染色體6環(huán)、染色體6三體性6q2、染色體7單體性7p2、染色體7短臂(7p2-)部分缺失、染色體7末端7p缺失、染色體8單體性8p2、5染色體8單體性8p21-pter、染色體8部分缺失(短臂)、染色體8部分單體性8p2、染色體9完全三體性9P、染色體9短臂部分缺失、染色體9部分單體性9p、染色體9部分單體性9p22、染色體9部分單體性9p22-pter、染色體9部分三體性包括9P、染色體9環(huán)、染色體9四體性9p、染色體9四體性9p嵌合體、染色體9三體性9p(多重變體(MultipleVariants))、染色體9三體性9(pter-p21到q32)、染色體9三體性嵌合體、染色體9三體性嵌合體、染色體10遠端三體性10q、染色體10單體性、染色體10單體性10p、染色體10、部分缺失(短臂)、染色體10、10p-部分、染色體10部分三體性10q24-四分之一、染色體10三體性10q2、染色體11長臂的部分單體性、染色體11部分單體性11q、染色體11部分三體性、染色體11部分三體性11q 13-四分之一、染色體11部分三體性11q21-四分之一、染色體11部分三體性11q23-四分之一、染色體11q、部分三體性、染色體12等臂染色體12p嵌合體、染色體13部分20單體性13q、染色體13、部分長臂單體性、染色體14環(huán)、染色體14三體性、染色體15遠端三體性15q、染色體r15、染色體15環(huán)、染色體15三體性15q2、染色體15q、部分重復綜合征、染色體17中間缺失17p、染色體18長臂缺失綜合征、染色體18單體性18p、染色體18單體性18Q、染色體18環(huán)、染色體18四體性18p、染色體18q-綜合征、染色體21嵌合體21綜合征、染色體21環(huán)、染色體21易位21綜合征、染色體22反向反向重復(22pter-22q11)、染色體22部分三體性(22pter-22q11)、染色體22環(huán)、染色體22三體性嵌合體、染色體48XXYY、染色體48XXXY、染色體r15、染色體重復三倍(Triplication)、染色體重復三倍、染色體三倍性(Triploidy)綜合征、染色體X、染色體XXY、慢性無膽色素尿性黃疸、慢性粘連性蛛網膜炎、慢性腎上腺皮質功能不全、慢性海綿體炎、慢性先天性再生障礙性貧血、慢性吞噬作用障礙(Dysphagocytosis)、慢性家族性肉芽腫病(Granulomatosis)、慢性家族性黃疸(Icterus)、慢性疲勞免疫功能異常綜合征(CFIDS)、慢性肉芽腫性疾患、格-巴二氏綜合征(Guillain-Barre Syndrome)、慢性自發(fā)性黃疸、慢性自發(fā)性多發(fā)性神經炎(CIP)、慢性炎性脫髓鞘多發(fā)性神經病(DemyelinatingPolyneuropathy)、慢性炎性脫髓鞘多發(fā)性神經根神經病(Polyradiculoneuropathy)、運動性抽搐、皮膚粘膜念珠菌病(Mucocutaneous Candidiasis)、多發(fā)性抽搐(Multiple Tics)、慢性非特異性潰瘍性結腸炎(Non-Specific Ulcerative Colitis)、慢性阻塞性膽管炎(Obliterative Cholangitis)、慢性消化性潰瘍(PepticUlcer)和食管炎(Esophagitis)綜合征、慢性進行性舞蹈病(ProgressiveChorea)、慢性進行性眼外肌麻痹(Progressive ExternalOphthalmoplegia)綜合征、慢性進行性眼外肌麻痹和肌病、伴有粗糙紅肌纖維(Ragged Red Fibers)的慢性進行性眼外肌麻痹、慢性復發(fā)性多發(fā)性神經病、慢性結節(jié)病、慢性痙攣性發(fā)音困難、兒童慢性嘔吐、CHS、Churg-Strauss綜合征、瘢痕性類天皰瘡、CIP、先天性色素性肝硬化(Cirrhosis)、肝硬化、Cistinuria、瓜氨酸血癥(Citrullinemia)、CJD、典型性(Classic)Schindler病、典型性Pfeiffer綜合征、典型性槭糖尿病(Maple Syrup Urine Disease)、典型性血友病(ClassicalHemophilia)、典型Cockayne綜合征I型(A型)、典型性Leigh′s病、典型性苯丙酮尿癥、典型性X-連鎖的Pelizaeus-Merzbacher腦硬化癥、CLE、唇裂/腭裂粘液囊腫(Mucous Cysts)下唇(Lower Lip)PP數字性和生殖性(Digital and Genital)異常、唇腭裂(Cleft LipPalate)瞼裂狹小(Blepharophimosis)兔眼(Lagophthalmos)和距離過遠(Hypertelorism)、伴有拇指異常和小頭畸形(Microcephaly)的唇/腭裂、腭裂-關節(jié)(joint)攣縮(contractures)-丹沃(dandy walker)畸形(malformations)、腭裂和唇裂、鎖骨顱骨發(fā)育不全(CleidocranialDysplasia)w/小頜畸形(Micrognathia)、拇指缺損(absent)、&遠端無指(Aphalangia)、鎖骨顱骨發(fā)育不全(Cleidocranial Dysostosis)、鎖骨顱骨發(fā)育不全(Dysplasia)、喀喇音-雜音(Click murmur)綜合征、CLN1、陣攣性痙攣(Clonic Spasmodic)、克勞斯頓綜合征(Cloustons Syndrome)、畸形足、CMDI、CMM、CMT、CMTC、CMTX、COA綜合征、主動脈縮窄、滲出性視網膜病(Coats’Disease)、鵝卵石發(fā)育異常(Cobble stone dysplasia)、Cochin Jewish障礙、科凱恩綜合征(CockayneSyndrome)、COD-MD綜合征、COD、CoffinLowry綜合征、Coffin綜合征、Coffin Siris綜合征、COFS綜合征、Cogan角膜營養(yǎng)不良、Cogan Reese綜合征、Cohen綜合征、冷凝集素(Cold Agglutinin)病、寒冷抗體病、寒冷抗體溶血性貧血、潰瘍性結腸炎、重癥結腸炎(Colitis Gravis)、潰瘍性結腸炎慢性非特異性潰瘍性結腸炎、火棉膠樣嬰兒(Collodion Baby)、缺損心臟閉鎖缺陷(Coloboma Heart Defects Atresia)的后鼻孔(Choanae)生長和發(fā)育的阻滯生殖器和泌尿器異常和耳異常、缺損、結腸神經癥(Colonic Neurosis)、色盲、色盲、Colpocephaly、柱狀樣食管(Columnar-Like Esophagus)、聯合性錐-桿(Cone-Rod)變性、聯合性免疫球蛋白免疫缺陷、聯合的中外胚層(Mesoectodermal)發(fā)育異常、常見的變異型低丙種球蛋白血癥、常見的變異型免疫缺陷、總心室(Common Ventricle)、傳送性腦積水、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶的完全缺乏、完全性房室間隔缺損、補體成分1抑制劑缺乏、補體成分C1調節(jié)成分缺乏、完全性心阻滯、復合(complex)碳水化合物不耐癥、復合部位疼痛綜合征(Regional Pain syndrome)、復合物V ATP合酶缺乏、復合物I、復合物I NADH脫氫酶缺乏、復合物II、復合物II琥珀酸脫氫酶缺乏、復合物III、復合物III輔酶Q-細胞色素c氧化還原酶缺乏、復合物IV、復合物IV細胞色素C氧化酶缺乏、復合物IV缺乏、復合物V、錐-桿(Cone-Rod)變性、進行性錐桿變性、視錐細胞營養(yǎng)障礙、錐-桿營養(yǎng)障礙、匯合網狀乳頭瘤病(Confluent Reticular Papillomatosis)、先天性伴有低PK動力學、腹部肌肉先天性缺乏、胸腺和甲狀旁腺(Thymus和Parathyroids)的先天性缺乏、先天性色素缺乏(Achromia)、先天性愛迪生病(Addison’s Disease)、先天性腎上腺增生(Adrenal Hyperplasia)、先天性腎上腺增生、先天性纖維蛋白原缺乏血癥、先天性肺泡通氣不足(Alveolar Hypoventilation)、新生兒先天性貧血、先天性雙側Persylvian綜合征、先天性Brown綜合征、先天性心血管缺陷、先天性中樞性肺換氣不足(Hypoventilation)綜合征、先天性大腦性麻痹、先天性頸部骨性連接(Cervical Synostosis)、伴有精神發(fā)育遲緩的先天性拇指緊握、先天性攣縮的蜘蛛樣指、伴有蜘蛛樣指的先天性多發(fā)性攣縮、先天性紫紺(Cyanosis)、顱骨(Skull)和頭皮(Scalp)的先天性缺陷、肝內(Intrahepatic)膽管(Bile Duct)先天性擴張、先天性髓鞘病(Dysmyelinating)神經病、先天性吞噬作用障礙、先天性發(fā)育異常性血管擴張癥(Dysplastic Angiectasia)、先天性紅細胞生成性卟啉癥(Erythropoietic Porphyria)、先天性因子XIII缺乏、自主控制(Autonomic Control)呼吸的先天性衰竭、先天性家族性非溶血性黃疸I型、先天性家族性延長性(Protracted)腹瀉、先天型科凱恩綜合征II型(B型)、先天性全身性纖維瘤病(GeneralizedFibromatosis)、先天性風疹(German Measles)、先天性巨大軸索神經病(Giant Axonal Neuropathy)、先天性心傳導阻滯、先天性心臟缺陷、伴有魚鱗癬紅皮病和肢缺陷的先天性半發(fā)育異常、先天性溶血性黃疸、先天性溶血性貧血、先天性肝纖維化、先天性遺傳性角膜營養(yǎng)不良、先天性遺傳性淋巴水腫(Lymphedema)、先天性軟骨增殖過多(Hyperchondroplasia)、先天性Hypomyelinating多發(fā)性神經病、先天性Hypomyelination神經病、先天性Hypomyelination、先天性Hypomyelination(洋蔥鱗莖)多發(fā)性神經病、先天性魚鱗癬樣紅皮癥、先天性圓錐角膜、先天性乳酸性酸中毒(Lactic Acidosis)、先天性乳糖不耐癥、先天性脂肪代謝障礙、先天性肝硬化(LiverCirrhosis)、先天性葉性肺氣腫(Lobar Emphysema)、先天性局限性肺氣腫(Localized Emphysema)、先天性巨舌(Macroglossia)、先天性脊髓(Medullary)狹窄、先天性巨結腸(Congenital Megacolon)、先天性黑素細胞痣(Melanocytic Nevus)、先天性中胚層(Mesodermal)畸形營養(yǎng)障礙(Dysmorphodystrophy)、先天的中胚層營養(yǎng)障礙、先天性微絨毛萎縮(Microvillus Atrophy)、先天性多關節(jié)彎曲、先天性強直性肌營養(yǎng)不良(Myotonic Dystrophy)、由髓鞘形成不足(Hypomyelination)引起的先天性神經病、先天性全血細胞減少癥(Pancytopenia)、先天性惡性貧血、由于內因子缺陷引起的先天性惡性貧血、由于內因子缺陷引起的先天性惡性貧血、先天性色素性肝硬化、先天性卟啉癥、與肌間線蛋白貯積(Storage)肌病有關的先天性近端肌病(Proximal myopathy)、先天性肺氣腫(PulmonaryEmphysema)、先天性純紅細胞貧血、先天性純紅細胞發(fā)育不全、先天性視網膜(Retinal)盲、先天性視網膜囊腫(Cyst)、先天性色素性視網膜炎、先天性視網膜分層剝離(Retinoschisis)、先天性視桿病(Congenital Rod Disease)、先天性風疹(Rubella)綜合征、伴有遠端肢Reduction異常大的先天性頭皮缺陷、先天性感覺神經病、伴有關節(jié)彎曲的先天性SMA、先天性球形紅細胞性貧血、先天性脊椎骨骺發(fā)育不良(Spondyloepiphyseal Dysplasia)、脊髓頸段束縛(TetheredCervical Spinal Cord)綜合征、先天性酪氨酸代謝病(Tyrosinosis)、先天性水痘(Varicella)綜合征、先天性血管海綿狀畸形(VascularCavernous Malformations)、先天性視網膜中血管蓋膜(Veils)、先天性詞盲(Word Blindness)、先天性游動脾(兒科)、充血性心肌病(Congestive Cardio myopathy)、圓錐角膜(Conical Cornea)、結合型高膽紅素血癥(Conjugated Hyperbilirubinemia)、結膜炎(Conjunctivitis)、木質化(Ligneous)結膜炎、Conjunctivo-Urethro-Synovial綜合征、Conn′s綜合征、結締組織疾病(Connective Tissue Disease)、康拉迪病(Conradi Disease)、ConradiHunermann綜合征、體質性(Constitutional)再生障礙性貧血、體質性紅細胞系發(fā)育不足(Erythroid Hypoplasia)、體質性濕疹(Eczema)、體質性肝功能異常(Liver Dysfunction)、體質性血小板病(Thrombopathy)、先天性壓縮帶(Constricting Bands)、伴有侏儒癥的縮窄性心包炎(Constrictive Pericarditis)、持續(xù)性肌纖維活性(Continuous Muscle Fiber Activity)綜合征、攣縮性蜘蛛樣指(Contractural Arachnodactyly)、足肌萎縮性攣縮和眼球運動失用癥、驚厥、Cooley′s貧血、銅運輸病、糞卟啉肝病性卟啉癥(Coproporphyria Porphyria Hepatica)、三房心(Cor Triatriatum)、三房心Sinistrum、三腔二房心(Cor Triloculare Biatriatum)、二腔心(Cor Biloculare)、Cori病、角膜營養(yǎng)障礙、角膜淀粉樣變性、角膜混濁(Corneal Clouding)-皮膚松弛(Cutis Laxa)-精神發(fā)育遲緩、角膜營養(yǎng)不良、科妮莉亞德朗熱(Cornelia de Lange)綜合征、冠牙質發(fā)育異常、冠狀動脈病、冠心病、胼胝體發(fā)育不全、皮層基部神經結變性(Cortical-Basal Ganglionic Degeneration)、CorticalisDeformaris、皮層(Cortico-)基部神經結變性(CBGD)、皮層基部變性(Corticobasal Degeneration)、皮質酮甲基氧化酶缺乏(Corticosterone Methloxidase Deficiency)I型、皮質酮甲基氧化酶缺乏II型、皮質醇(Cortisol)、Costello綜合征、嬰兒猝死綜合征(CotDeath)、COVESDEM綜合征、COX、COX缺乏、COX缺乏法國-加拿大型、COX缺乏嬰兒線粒體肌病(Mitochondrial myopathy)包括de Toni-Fanconi-Debre、COX缺乏型良性嬰兒線粒體肌病、CP、CPEO、伴有肌病的CPEO、伴有粗糙的-紅肌纖維的CPEO、家族型CPPD、CPT缺乏、CPTD、顱動脈炎(Cranial Arteritis)、顱腦腦膜膨出(Cranial Meningoencephalocele)、顱口指(Cranio-Oro-Digital)綜合征、顱腕跗營養(yǎng)不良(Craniocarpotarsal dystrophy)、顱膨出(Craniocele)、顱指(Craniodigital)綜合征-精神發(fā)育遲緩Scott型、顱面骨發(fā)育不全(Craniofacial Dysostosis)、顱面骨發(fā)育不全-PDArteriosus-多毛癥(Hypertrichosis)-唇(Labia)發(fā)育不全、顱額鼻(Craniofrontonasal)發(fā)育異常、顱干骺端(Craniometaphyseal)發(fā)育異常、顱口指(Cranioorodigital)綜合征、顱口指綜合征II型、顱狹小(Craniostenosis)Crouzon型、顱狹小、顱縫早閉-鼻后孔閉鎖(Choanal Atresia)-橈骨肱骨骨性連接(Radial Humeral Synostosis)、顱縫早閉-多毛癥-面部和其它異常、顱縫早閉-面中部發(fā)育不良(Midfacial Hypoplasia)和足異常、原發(fā)性顱縫早閉、顱縫早閉-橈骨發(fā)育不全綜合征、伴有橈骨缺陷的顱縫早閉、顱裂(Cranium Bifidum)、CREST綜合征、Creutzfeldt Jakob病、貓叫(Cri du Chat)綜合征、嬰兒猝死綜合征(Crib Death)、Crigler Najjar綜合征I型、局限性回腸炎(Crohn′s Disease)、Cronkhite-Canada綜合征、Cross綜合征、Cross’綜合征、Cross-McKusick-Breen綜合征、Crouzon、Crouzon綜合征、Crouzon顱面骨發(fā)育不全、Essential混合的冷球蛋白血癥(Cryoglobulinemia)、隱眼畸形(Cryptophthalmos)-并指(趾)畸形綜合征、隱睪(Cryptorchidism)-侏儒癥-智力低于正常(Subnormal Mentality)、Schnyder晶狀(Crystalline)角膜營養(yǎng)不良(Corneal Dystrophy)、CS、CSD、CSID、CSO、CST綜合征、卷曲的毛發(fā)-Ankyloblephanon-指發(fā)育異常、Curschmann-Batten-Steinert綜合征、Curth Macklin型魚鱗癬Hystric、Curth-Macklin型、Cushing′s、柯興氏(Cushing)綜合征、柯興氏(Cushing′s)III、遺傳性皮膚惡性黑色素瘤(CutaneousMalignant Melanoma)、皮膚卟啉癥、皮膚松弛、皮膚松弛-生長不足綜合征、先天性大理石色皮Telangiectatica、CVI、CVID、CVS、周期性嘔吐綜合征、腎髓質(Renal Medulla)囊性病(Cystic Disease)、囊腫狀水瘤(Cystic Hygroma)、囊性纖維化(Cystic Fibrosis)、囊性淋巴管瘤(Cystic Lymphangioma)、胱氨酸-賴氨酸-精氨酸-鳥氨酸尿(Ornithinuria)、胱氨酸貯積病(Storage Disease)、胱氨酸貯積癥、胱氨酸尿(Cystinuria)、伴有二元氨基酸尿(DibasicAminoaciduria)的胱氨酸尿、胱氨酸尿I型、胱氨酸尿II型、胱氨酸尿III型、先天性腎髓質(Renal Medulla)囊腫(Cysts)、細胞色素C氧化酶缺乏、淚唾液腺病(Dacryosialoadenopathy)、Dacryosialoadenopathia、Dalpro、Dalton、道爾頓癥(Daltonism)、Danbolt-Cross綜合征、跳動眼-舞蹈足(Dancing Eyes-Dancing Feet)綜合征、丹迪-沃克(Dandy-Walker)綜合征、丹迪-沃克囊腫、丹迪-沃克畸形(Deformity)、丹迪-沃克畸形(Malformation)、丹麥心臟(Danish Cardiac)型淀粉樣變(III型)、Darier病、Davidson′s病、Davies′病、DBA、DBS、DC、DD、De Barsy綜合征、DeBarsy-Moens-Diercks綜合征、de Lange綜合征、De Morsier綜合征、De Santis Cacchione綜合征、de Toni-Fanconi綜合征、先天性耳聾和功能性心臟病、耳聾-侏儒癥-視網膜萎縮、耳聾-功能性心臟病、耳聾指甲營養(yǎng)不良骨營養(yǎng)不良和精神發(fā)育遲緩、扭轉發(fā)(Pili Torti)Bjornstad型、伴有肛門閉鎖(Imperforate Anus)和拇指發(fā)育不全(Hypoplastic)的感覺神經性耳聾、Debrancher缺乏、皮膚脫落(Deciduous Skin)、腸上皮細胞(Enterocyte)內因子受體缺陷、自然殺傷細胞缺陷、腎肉堿重吸收缺陷、糖蛋白神經氨酸酶缺乏、線粒體呼吸鏈復合體(complex)IV缺乏、血小板糖蛋白()Ib缺乏、VonWillebrand因子受體缺乏、短鏈?；o酶A脫氫酶(ACADS)缺乏、伴有Mesomelic侏儒癥畸形、變性舞蹈病(Degenerative Chorea)、變性的腰部椎管狹窄(Spinal Stenosis)、Degos病、Degos-Kohlmeier病、Degos綜合征、DEH、Dejerine-Roussy綜合征、Dejerine Sottas病、部分缺失9p綜合征、部分缺失11q綜合征、部分缺失13q綜合征、Delleman-Oorthuys綜合征、Delleman綜合征、伴有腦葉萎縮和神經元胞質包涵體的癡呆、脫髓鞘病、De Myer綜合征、冠牙質發(fā)育異常、根牙質發(fā)育異常、牙質發(fā)育異常I型、牙質發(fā)育異常II型、牙本質發(fā)生不全Brandywine型、牙本質發(fā)生不全Shields型、牙本質發(fā)生不全III型、齒(Dento)-眼(Oculo)-骨(Osseous)發(fā)育異常、齒眼皮膚(Dentooculocutaneous)綜合征、Denys-Drash綜合征、丙戊酸(Depakene)、丙戊酸TM暴露、Depakote、Depakote噴灑(Sprinkle)、色素脫失(Depigmentation)-牙齦纖維瘤病(GingivalFibromatosis)-小眼畸形(Microphthalmia)、Dercum病、特應性皮炎(Dermatitis Atopic)、剝脫性皮炎(Dermatitis Exfoliativa)、皰疹樣皮炎(Dermatitis Herpetiformis)、多形性皮炎(MultiformisDermatitis)、全身性皮膚松弛(Dermatochalasia)、全身性皮膚松弛(Dermatolysis)、皮膚松垂(Dermatomegaly)、皮肌炎(Dermatomyositis)sine肌炎(myositis)、皮肌炎、Dermatosparaxis、皮膚口炎(Dermatostomatitis)Stevens Johnson型、Desbuquois綜合征、肌間線蛋白貯積肌病、新生兒脫屑(Desquamation)、綠色弱視(Deuteranomaly)、發(fā)展性閱讀障礙(Developmental ReadingDisorder)、發(fā)展性格斯特曼綜合征(Gerstmann Syndrome)、Devergie病、Devic病、Devic綜合征、右位心(Dextrocardia)-支氣管擴張癥(Bronchiectasis)-鼻竇炎(Sinusitis)、伴有內臟異位(Situs Inversus)的右位心、DGS、DGSX包括Golabi-Rosen綜合征、DH、DHAP烷基轉移酶缺乏、DHBS缺乏、DHOF、DHPR缺乏、尿崩癥、尿崩癥糖尿病視神經萎縮(Optic Atrophy)和耳聾、垂體神經性(Neurohypophyseal)尿崩癥、胰島素依賴性糖尿病、糖尿病、糖尿病愛迪生病粘液性水腫(Myxedema)、糖尿病性酸中毒、糖尿病性有胡須(Bearded)女人綜合征、Diamond-Blackfan貧血、隔膜性呼吸暫停、骨干性軟骨發(fā)育不全、彎曲變形性(Diastrophic)侏儒癥、彎曲變形性發(fā)育異常、彎曲變形性矮小(Nanism)綜合征、二羧基氨基酸尿、脂肪酸的β氧化中的缺陷引起的二羧基酸尿、由于脂肪酸β氧化中的缺陷引起的二羧基酸尿、由于MCADH缺乏引起的二羧基酸尿、二色性色覺(Dichromasy)、Dicker-Opitz、DIDMOAD、間腦性(Diencephalic)綜合征、兒童間腦性綜合征、消瘦的(Emaciation)間腦性綜合征、二烯酰基-輔酶A還原酶缺乏、嬰兒彌漫性腦變性、彌漫性變性腦病、彌漫性自發(fā)性骨骼骨肥厚(Hyperostosis)、Diffusum-Glycopeptiduria、Di George綜合征、指-口(Oro)-顱綜合征、Digito-口-腭(Palatal)綜合征、Digito-口-腭綜合征I型、Digito-口-腭綜合征II型、二氫生物蝶呤(Dihydrobiopterin)合成酶缺乏、二氫蝶啶(Dihydropteridine)還原酶缺乏、磷酸二羥丙酮合酶、擴張性(Dilated)(充血性)心肌病、斯-韋二氏綜合征(Dimitri Disease)、大腦性麻痹的雙側癱瘓、雙(Diplo)-Y綜合征、二糖酶(Disaccharidase)缺乏、二糖(Disaccharide)不耐癥I、圓盤形狼瘡(Discoid Lupus)、圓盤形狼瘡Erythematosus、DISH、角化(Cornification)障礙、角化障礙I型、角化障礙4、角化障礙6、角化障礙8、角化障礙9Netherton′s型、角化障礙11植烷酸(Phytanic Acid)型、角化障礙12(中性脂質(Neutral Lipid)貯積型)、角化障礙13、角化障礙14、角化障礙14毛發(fā)低硫營養(yǎng)不良型(Trichothiodystrophy)、角化障礙15(角膜炎(Keratitis)耳聾型)、角化障礙16、角化障礙18皮膚紅色角化病(Erythrokeratodermia)Variabilis型、角化障礙19、角化障20、角化障礙24、移位(Displaced)脾、播散性紅斑狼瘡、播散性神經性皮炎(Neurodermatitis)、播散性硬化、單體性遠端11q、遠端11q-綜合征、遠端先天性肌發(fā)育不全IIA型、遠端先天性肌發(fā)育不全IIA型、遠端關節(jié)彎曲IIA型、遠端關節(jié)彎曲2A型、遠端復制6q、遠端復制10q、復制(Dup)(10q)綜合征、遠端復制15q、遠端單體性9p、遠端三體性6q、遠端三體性10q綜合征、遠端三體性11q、Divalproex、DJS、DKC、DLE、DLPIII、DM、DMC綜合征、DMC病、DMD、DNS遺傳性、DOC I、DOC 2、DOC 4、DOC 6(Harlequin型)、DOC 8 Curtb-Macklin型、DOC 11植烷酸型、DOC 12(中性脂質貯積型)、DOC 13、DOC 14、DOC 14毛發(fā)低硫營養(yǎng)不良(Triehothiodystrophy)型、DOC 15(角膜炎耳聾型)、DOC 16、DOC16單側(Unilateral)半發(fā)育異常型、DOC 18、DOC 19、DOC 20、DOC 24、Dohle′s Bodies-脊髓病(Myelopathy)、Dolichospondylic發(fā)育異常、肢體細長癥(Dolichostenomelia)、肢體細長綜合征、支配型(Dominant Type)Kenny-Caffe綜合征、支配型先天性肌強直、Donahue綜合征、Donath-Landsteiner溶血性貧血、Donath-Landsteiner綜合征、DOOR綜合征、DOORS綜合征、Dopa-反應性張力障礙(DRD)、Dorfman Chanarin綜合征、Dowling-Meara綜合征、Down綜合征、DR綜合征、Drash綜合征、DRD、伴有攣縮的Dreifuss-Emery型肌營養(yǎng)不良、Dressler綜合征、漂動脾(Driftingspleen)、藥物-誘發(fā)的黑棘皮病、藥物誘發(fā)的紅斑狼瘡、藥物-有關的腎上腺功能不全、Drummond′s綜合征、干性腳氣病、干眼病(DryEye)、DTD、眼球退縮綜合征(Duane′s Retraction syndrome)、Duane綜合征、Duane綜合征1A 1B和1C型、Duane綜合征2A 2B和2C型、Duane綜合征3A 3B型3C、Dubin Johnson綜合征、Dubowitz綜合征、Duchenne、Duchenne肌營養(yǎng)不良、Duchenne′s麻痹、Duhring′s病、Duncan病、Duncan′s病、十二指腸閉鎖(DuodenalAtresia)、十二指腸狹窄、十二指腸炎(Duodenitis)、復制4p綜合征、部分復制6q、Dupuy′s綜合征、Dupuytren′s攣縮、Dutch-Kennedy綜合征、侏儒癥、侏儒癥肢體屈曲性、侏儒癥管狀骨皮質增厚&短暫性低血鈣(Transient Hypocalcemia)、侏儒癥Levi’s型、間向性(Metatropic)侏儒癥、侏儒癥-甲發(fā)育異常、侏儒癥-心包炎、伴有腎萎縮和耳聾的侏儒癥、伴有佝僂病(Rickets)的侏儒癥、DWM、DyggveMelchior Clausen綜合征、家族性自主運動不能(Dysautonomia)、家族性血β脂蛋白異常(Dysbetalipoproteinemia)、伴有血管瘤(Hemangiomas)的軟骨發(fā)育異常(Dyschondrodysplasia)、軟骨骨生成障礙(Dyschondrosteosis)、色覺障礙(Dyschromatosis)UniversalisHereditaria、內臟囊胞腦畸形(Dysencephalia Splanchnocystica)、先天性角化不良(Dyskeratosis)、先天性常染色體隱性角化不良、先天性角化不良Scoggins型、先天性角化不良綜合征、角化不良Follicularis Vegetans、誦讀困難(Dyslexia)、Dysmyelogenic腦白質病變、Dysmyelogenic腦白質病變-Megalobare、痙攣性發(fā)音困難、Epiphysialis Punctata發(fā)育異常、骺性Hemimelica發(fā)育異常、伴有牙發(fā)育不全的指甲發(fā)育異常、鎖骨頭顱(Cleidocranial)發(fā)育異常、纖維性發(fā)育異常、X-連鎖的巨人癥綜合征發(fā)育異常、骨牙齒(Osteodental)發(fā)育異常、發(fā)育異常痣綜合征(Dysplastic NevusSyndrome)、發(fā)育異常性痣型、肌陣攣性小腦協(xié)同失調(DyssynergiaCerebellaris Myoclonica)、食管協(xié)同失調、張力障礙、眼眥異位(Dystopia Canthorum)、肥胖性生殖無能性營養(yǎng)不良、角膜內皮營養(yǎng)障礙(Dystrophia Endothelialis Cornea)、中胚層營養(yǎng)障礙、營養(yǎng)障礙性大皰性表皮松解、營養(yǎng)障礙、胸廓性窒息(AsphyxiatingThoracic)、肌強直性營養(yǎng)不良、E-D綜合征、Eagle-Barrett綜合征、Eales視網膜病(Retinopathy)、Eales病、伴有脊柱后側凸(Kyphoscoliosis)的耳異常-攣縮-骨發(fā)育異常、耳髕骨(Ear Patella)身材矮小(Short Stature)綜合征、Early限制缺陷(ConstraintDefects)、伴有Elfin Facie的Early高血鈣綜合征(HypercalcemiaSyndrome)、Early-發(fā)作張力障礙、類重癥肌無力綜合征(EatonLambert syndrome)、EB、Ebstein′s異常(anomaly)、EBV易感性(EBVS)、EBVS、ECD、ECPSG、外胚層發(fā)育異常、伴有唇裂和腭裂的缺汗性外胚層發(fā)育異常、外胚層發(fā)育異常-胰腺(Pancreatic)外分泌(Exocrine)功能不全、外胚層發(fā)育異常Rapp-Hodgkin型、先天性外胚層和中胚層發(fā)育異常、伴有包含骨(Osseous Involvement)的外胚層和中胚層發(fā)育異常、多發(fā)性口面糜爛性外胚層病(Ectodermosis Erosiva Pluriorificialis)、晶狀體易位(EctopiaLentis)、膀胱外翻(Ectopia Vesicae)、異位(Ectopic)ACTH綜合征、異位促腎上腺皮質激素綜合征、肛門異位(Ectopic Anus)、手缺指畸形(Ectrodactilia)、缺指畸形(Ectrodactyly)、缺指畸形-外胚層發(fā)育異常-裂綜合征、缺指畸形外胚層發(fā)育異常裂綜合征、缺指畸形外胚層發(fā)育異常唇裂/腭裂、濕疹、濕疹-血小板減少(Thrombocytopenia)-免疫缺陷綜合征、EDA、EDMD、EDS、EDS動脈-淤斑(Arterial-Ecchymotic)型、EDS關節(jié)松弛、EDS經典嚴重型(Classic Severe Form)、EDS Dysfibronectinemic、EDS重型(Gravis)、超活動性EDS、脊柱后側凸性(Kyphoscoliotic)EDS、脊柱后側凸EDS、EDS輕(Mitis)型、眼(Ocular)-Scoliotic EDS、EDS Progeroid、EDS牙周變性、血管EDS、EEC綜合征、EFE、EHBA、EHK、Ehlers Danlos綜合征、皮膚彈性過度綜合征(Ehlers-Danlossyndrome)、Ehlers Danlos IX、Eisenmenger復合體、Eisenmenger′s復合體、Eisenmenger病、Eisenmenger反應、Eisenmenger綜合征、Ekbom綜合征、Ekman-Lobstein病、手的Ektrodactyly、EKV、彈性蛋白(Elastin)纖維障礙、全身性彈性組織破裂(Elastorrhexis)、彈性組織變性(Elastosis)營養(yǎng)障礙綜合征、選擇性緘默癥(ElectiveMutism)(廢棄的obsolete)、選擇性緘默癥、心電圖(Electrocardiogram)(ECG或EKG)、電子轉移黃素蛋白(ElectronTransfer Flavoprotein)(ETF)脫氫酶缺乏(GAII&MADD)、電生理學研究(Electrophysiologic study)(EPS)、出生后象指甲(ElephantNails)、先天性血管瘤性橡皮病(Elephantiasis CongenitaAngiomatosa)、血管擴張性肥大(Hemangiectatic Hypertrophy)、伴有高血鈣的小精靈面容(Elfin Facies)、艾-范(Ellis-van Creveld)綜合征、艾范綜合征、腎胚瘤(Embryoma)、腎胚性癌肉瘤(EmbryonalAdenomyosarcoma)、腎胚胎性癌肉瘤(Embryonal Carcinosarcoma)、腎胚胎性混合性腫瘤、EMC、Emery Dreyfus肌營養(yǎng)不良、Emery-Dreifuss肌營養(yǎng)不良、Emery-Dreifuss綜合征、EMF、EMG綜合征、Empty Sella綜合征、謝爾德氏腦炎(Encephalitis Periaxialis Diffusa)、同心性軸周性腦炎(Periaxialis Concentrica Encephalitis)、腦膨出(Encephalocele)、腦面血管瘤病、腦病、腦三叉神經區(qū)血管瘤、伴有多發(fā)性海綿狀血管瘤的軟骨發(fā)育異常(Enchondromatosis)、地方性多神經炎(Endemic Polyneuritis)、心內膜墊缺損(EndocardialCushion Defect)、心內墊膜缺損、心內膜(Endocardial)發(fā)育異常、心內膜纖維彈性組織增生(Fibroelastosis)(EFE)、內源性高甘油三酯血癥(Endogenous Hypertriglyceridemia)、內淋巴水腫(Endolymphatic Hydrops)、子宮內膜生長、子宮內膜異位癥(Endometriosis)、心肌心內膜纖維化(Endomyocardial Fibrosis)、先天性內皮性角膜營養(yǎng)不良(Endothelial Corneal Dystrophy)、內皮上皮性角膜營養(yǎng)不良、內皮、Engelmann病、舌胖(Enlarged Tongue)、小腸結腸炎(Enterocolitis)、腸上皮細胞維生素B12吸收不良(Enterocyte Cobalamin Malabsorption)、Eosinophia綜合征、嗜酸性蜂窩織炎(Eosinophilic Cellulitis)、嗜酸性筋膜炎(Fasciitis)、嗜酸性肉芽腫(Granuloma)、嗜酸性綜合征、表皮痣綜合征(EpidermalNevus Syndrome)、大皰性表皮松解、獲得性大皰性表皮松解、遺傳性大皰性表皮松解、Letalias大皰性表皮松解、Tarda遺傳性表皮松解、表皮松解性角化過度癥(Epidermolytic Hyperkeratosis)、表皮松解性角化過度癥(大皰性CIE)、奔跑性癲癇(Epilepsia Procursiva)、癲癇、腎上腺素(Epinephrine)、骺性改變和高度近視(High Myopia)、良性骺性骨軟骨瘤(Osteochondroma)、Epiphysealis Hemimelica發(fā)育異常、偶發(fā)的-眼球運動異常、上皮性基底膜角膜營養(yǎng)不良、Meesmann Juvenile的上皮性角膜營養(yǎng)不良、伴有痣的多重上皮瘤病(Epitheliomatosis Multiplex)、上皮(Epithelium)、Epival、EPS、男性中的EB病毒(Epstein-Barr Virus)-誘導的淋巴組織增生病(Lymphoproliferative Disease)、Erb-Goldflam綜合征、ErdheimChester病、多形性紅斑滲出物(Erythema Multiforme Exudativum)、多形性紅斑(Erythema Polymorphe)Stevens Johnson型、成紅細胞肺結核病(Erythroblastophthisis)、胎兒成紅細胞增多癥(Erythroblastosis Fetalis)、新生兒成紅細胞增多病(ErythroblastosisNeonatorum)、兒童有核紅細胞性貧血、紅細胞磷酸甘油酯激酶缺乏、不全性紅細胞發(fā)生(Erythrogenesis Imperfecta)、進行性對稱性(Progressiva Symmetrica)皮膚紅色角化病、進行性對稱性皮膚紅色角化病魚鱗癬、皮膚紅色角化病Variabilis、皮膚紅色角化病Variabilis型、紅色角質層分離(Erythrokeratolysis)Hiemalis、紅細胞生成性血卟啉癥、紅細胞生成性血卟啉癥、Escobar綜合征、食管(Esophageal)閉鎖、食管蠕動停止(Aperistalsis)、食管炎-消化性潰瘍、食管閉鎖和/或氣管食管瘺、家族性原發(fā)性高脂血癥、原發(fā)性果糖尿(Fructosuria)、原發(fā)性血尿、原發(fā)性出血性血小板增多癥、原發(fā)性混合性冷球蛋白血癥、原發(fā)性Moschowitz病、原發(fā)性血小板增多癥、原發(fā)性血小板減少、原發(fā)性血小板增多癥、原發(fā)性震顫、酯酶抑制因子缺乏、Fanconi貧血的Estren-Dameshek變體、雌激素-有關的膽汁郁積、ET、ETF、乙基丙二酸己二酸尿、Eulenburg病、pc、EVCS、夸大的吃驚反應、露腦畸形(Exencephaly)、外源性(Exogenous)高甘油三酯血癥、臍疝(Exomphalos)臍疝-巨舌-巨人綜合征、突眼性甲狀腺腫、擴展的風疹綜合征、膀胱外翻、EXT、外部軟骨瘤病(External Chondromatosis)綜合征、肝外膽管閉鎖、髓外漿細胞瘤、滲出性視網膜炎、眼球退縮綜合征、FA1、FAA、法布里病(Fabry)、FAC、FACB、FACD、FACE、FACF、FACG、FACH、面神經麻痹(Facial Nerve Palsy)、面神經麻痹(Facial Paralysis)、面部外胚層發(fā)育不良、面部外胚層發(fā)育不良、面-肩-肱營養(yǎng)不良、面-心房-脊椎譜、面-心-皮膚綜合征、面-Fronto-鼻發(fā)育異常、面皮膚骨(Faciocutaneoskeletal)綜合征、面指生殖器綜合征、顏面生殖器發(fā)育不良、面生殖器腘(Faciogenitopopliteal)綜合征、面腭骨(Faciopalatoosseous)綜合征、面腭骨綜合征II型、面肩肱(Facioscapulohumeral)肌營養(yǎng)不良、人為的(Factitious)低血糖、因子VIII缺乏、因子IX缺乏、因子XI缺乏、因子XII缺乏、因子XIII缺乏、Fahr病、Fahr’s病、胃內因子分泌(Secretion GastricIntrinsic Factor)衰竭(failure)、Fairbank病、法洛四聯癥、家族性肢皮早老、家族性肢端過小癥(Acromicria)、家族性腺瘤樣結腸息肉病(Adenomatous Colon Polyposis)、伴有腸外表現(Manifestations)的家族性腺瘤樣息肉病、家族性前腦無葉無裂畸形、家族性α-脂蛋白缺乏、伴有刺狀紅細胞增多的家族性肌萎縮性舞蹈病(Amyotrophic Chorea)、家族性無節(jié)律肌陣攣、家族性關節(jié)軟骨鈣質沉著病(Articular Chondrocalcinosis)、家族性非典型性痣(Mole)-惡性黑色素瘤綜合征、家族性寬β脂蛋白病、家族性鈣質性痛風、家族性焦磷酸鈣關節(jié)病、家族性慢性阻塞性肺病、家族性持續(xù)性皮膚剝脫(Continuous Skin Peeling)、家族性皮膚淀粉樣變性、家族性異常蛋白血癥、家族性肺氣腫(Emphysema)、家族性腸病微絨毛(Enteropathy Microvillus)、家族性視網膜凹(Foveal)視網膜分層剝離(Retinoschisis)、家族性冬眠(Hibernation)綜合征、家族性高膽固醇、家族性血色素沉著病(Hemochromatosis)、家族性高血膽固醇、家族性高密度脂蛋白缺乏、家族性高血清膽固醇、家族性高脂血癥(Hyperlipidema)、伴有淋巴管擴張性(Lymphangietatic)腸病的家族性低蛋白血癥、家族性黃疸、家族性青年性腎消耗病(Juvenile Nephronophtisis)-與眼睛異常有關、家族性Lichen淀粉樣變性(IX型)、家族性腰椎狹窄(Lumbar Stenosis)、早發(fā)性家族性淋巴水腫、家族性地中海熱、家族性多發(fā)性息肉病、家族性頸部皰(Nuchal Bleb)、家族性發(fā)作性多漿膜炎(Paroxysmal Polyserositis)、家族性結腸息肉病、原發(fā)性家族性肺動脈高壓、家族性腎性糖尿、家族性脾性貧血、家族性肌張力過度病、家族性內臟淀粉樣變性(VIII型)、FAMMM、FANCA、FANCB、FANCC、FANCD、FANCE、范康尼全骨髓病、范康全血細胞減少癥、范康尼II、范康尼’s貧血、范康尼’s貧血I型、范康尼’s貧血互補群、范康尼’s貧血互補群A、范康尼’s貧血互補群B、范康尼’s貧血互補群C、范康尼’s貧血互補群D、范康尼’s貧血互補群E、范康尼’s貧血互補群G、范康尼’s貧血互補群H、范康尼’s貧血Estren-Dameshek變異體(Variant)、FANF、FANG、FANH、FAP、FAPG、Farber′s病、Farber′s脂肪肉芽腫病、FAS、空腹低血糖、脂肪-誘導的高血脂癥、兒童致命性肉芽腫性疾病、脂肪氧化障礙、伴有腦病的脂肪肝、FAV、FCH、FCMD、FCS綜合征、FD、FDH、發(fā)熱性粘膜皮膚綜合征Stevens Johnson型、急性發(fā)熱性中性粒細胞性皮膚病、發(fā)熱性癲癇(Seizures)、Feinberg′s綜合征、Feissinger-Leroy-Reiter綜合征、假女性-特納綜合征、雙側股骨發(fā)育不全-Robin異常、雙側股骨發(fā)育不全、股骨顏面(FemoralFacial)綜合征、股骨發(fā)育不全-特殊面容(Unusual Facies)綜合征、胎兒酒精綜合征、胎兒抗驚厥藥綜合征、胎兒囊腫狀水瘤、酒精對胎兒作用、水痘對胎兒作用、反應停對胎兒作用、水痘帶狀皰疹病毒對胎兒作用、胎兒心肌心內膜纖維化、胎兒面容綜合征、胎兒虹膜炎綜合征、胎兒輸注綜合征、胎兒2-丙基戊酸鈉綜合征、胎兒丙戊酸暴露綜合征、胎兒水痘感染、胎兒水痘帶狀皰疹綜合征、FFDD型II、FG綜合征、FGDY、FHS、纖維蛋白穩(wěn)定因子缺乏、纖維形成酶缺乏、星形細胞纖維蛋白樣變性(fibrinoid degeneration)、纖維蛋白樣腦白質病變、纖維蛋白寡糖酶(Fibrinoligase)缺乏、神經周原始纖維細胞瘤、胰腺纖維性囊腫病、進行性骨化性纖維發(fā)育不良、纖維彈性(Fibroelastic)心內膜炎、纖維肌痛(Fibromyalgia)、纖維肌痛-纖維肌炎、纖維肌炎、纖維性(Fibrosing)膽管炎、纖維織炎、多關節(jié)(Multiple Joints)纖維性關節(jié)強直、纖維性海綿體炎、纖維性結構不良、陰莖纖維斑塊、陰莖纖維性硬化、Fickler-Winkler型、Fiedler病、Fifth Digit綜合征、Filippi綜合征、Finnish型淀粉樣變性(V型)、先天性第一度(First Degree)心傳導阻滯、第一和第二鰓弓(BranchialArch)綜合征、Fischer′s綜合征、FishOdor綜合征、裂紋舌、扁平(flat)腺瘤綜合征、Flatau-Schilder病、包含單加氧酶(Monooxygenase)2的黃素(flavin)、寬β脂蛋白病、Floating-Harbor綜合征、浮動脾、松軟嬰兒綜合征、瓣膜松弛綜合征、流暢性失語、FMD、FMF、成人肝形式(Adult Liver Form)的FMO、FMO2、FND、局限性皮膚(Focal Dermal)發(fā)育異常綜合征、局限性皮膚發(fā)育不全、局限性皮膚(Focal Dermato)-指骨發(fā)育異常、局限性張力障礙、局部性癲癇、局限性顏面皮膚發(fā)育異常II型、局限性神經性肌強直、FODH、愚笨(Folling)綜合征、Fong病、FOP、Forbes病、福-奧(Forbes-Albright)綜合征、Forestier′s病、福-埃(Forsius-Eriksson)綜合征(X-連鎖)、Fothergill病、Fountain綜合征、進行性視網膜中央凹(Foveal)營養(yǎng)障礙、FPO綜合征II型、FPO、Fraccaro型軟骨成長不全(IB型)、脆性(Fragile)X綜合征、Franceschetti-Zwalen-Klein綜合征、Francois Dyscephaly綜合征、Francois-Neetens斑點性(Speckled)營養(yǎng)障礙、斑點性(Flecked)角膜營養(yǎng)不良、Fraser綜合征、FRAXA、FRDA、Fredrickson I型高脂蛋白血癥、Freeman-Sheldon綜合征、Freire-Maia綜合征、Frey′s綜合征、Friedreich′s共濟失調、Friedreich′s病、弗里德賴希共濟失調、FRNS、Froelich′s綜合征、弗-希(Frommel-Chiari)綜合征、Frommel-Chiari綜合征Lactation-Uterus萎縮、額手指(Frontodigital)綜合征、額面鼻骨(Frontofacionasal)發(fā)育不全、額面鼻發(fā)育異常、額鼻發(fā)育異常、伴有冠狀顱縫早閉的額鼻發(fā)育異常、果糖-1-磷酸醛縮酶缺乏、果糖血癥、果糖尿、Fryns綜合征、FSH、FSHD、FSS、Fuchs營養(yǎng)障礙、巖藻糖苷病1型、巖藻糖苷病2型、巖藻糖苷病3型、Fukuhara綜合征、福山病、福山型肌營養(yǎng)不良、延胡索酰乙酰乙酸酶(Fumarylacetoacetase)缺乏、裂紋舌、G綜合征、G6PD缺乏、G6PD、GAI、GAIIB、GAIIA、GAII、GAII&MADD、非產后乳溢-閉經綜合征、非妊娠期乳溢-閉經、半乳糖胺-6-硫酸酯酶缺乏、半乳糖-1-磷酸鹽尿苷酰轉移酶缺乏、半乳糖血癥、GALB缺乏、Galloway-Mowat綜合征、Galloway綜合征、GALT缺乏、丙種球蛋白缺乏、GAN、神經節(jié)苷脂神經氨酸酶缺乏、神經節(jié)苷脂唾液酸酶缺乏、神經節(jié)苷脂沉積癥GM1 1型、神經節(jié)苷脂沉積癥GM2 2型、神經節(jié)苷脂沉積癥β氨基已糖苷酶B缺乏、加德納(Gardner)綜合征、脂肪軟骨營養(yǎng)不良、Garies-Mason綜合征、Gasser綜合征、胃內因子分泌衰竭、腸上皮細胞維生素B12、胃泌素瘤、胃炎、胃食管撕裂-出血(Laceration-Hemorrhage)、胃腸息肉病和外胚層變化、腹裂畸形、Gaucher病、Gaucher-Schlagenhaufer、Gayet-Wernicke綜合征、GBS、GCA、GCM綜合征、GCPS、Gee-Herter病、Gee-Thaysen病、Gehrig′s病、Gelineau′s綜合征、Genee-Wiedemann綜合征、全身性張力障礙、家族性全身性神經性肌強直、全身性纖維瘤病、全身性屈曲性(Flexion)癲癇、全身性糖原貯積病、全身性多汗癥、全身性脂褐質沉積癥(Lipofuscinosis)、全身性重癥肌無力、全身性肌強直、偶發(fā)性(Sporadic)全身性神經性肌強直、遺傳病、生殖性缺陷、生殖泌尿道缺陷、格斯特曼(Gerstmann)綜合征、格斯特曼四聯癥(Tetrad)、GHBP、GHD、GHR、巨大軸索病、巨大軸索神經病、巨大良性淋巴瘤、巨細胞性成膠質細胞瘤星形細胞瘤、巨細胞性動脈炎、巨細胞性肝病、巨細胞性肝炎、巨細胞性新生兒肝硬化、視網膜巨大囊腫、巨大淋巴結增生、遺傳性巨血小板綜合征、巨大舌、黃斑營養(yǎng)不良、Gilbert′s病、Gilbert綜合征、Gilbert-Dreyfus綜合征、Gilbert-Lereboullet綜合征、Gilford綜合征、Gilles de la Tourette’s綜合征、Gillespie綜合征、牙齦纖維瘤病-異常手指指甲鼻耳脾腫大、GLA缺乏、GLA、GLB1、視網膜神經膠質瘤、完全性失語、球樣細胞性腦白質營養(yǎng)不良、舌下垂小頜畸形和腭裂、葡糖腦苷脂酶缺乏、葡糖腦苷病(Glucocerebrosidosis)、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏、葡萄糖-6-磷酸鹽轉運缺陷、葡萄糖-6-磷酸轉位酶缺乏、葡萄糖-G-磷酸酶缺乏、葡萄糖-半乳糖吸收不良、葡萄糖神經酰胺脂沉積(GlucosylCeramide Lipidosis)、戊二酸尿I、戊二酸血癥I、戊二酸血癥II、戊二酸尿II、戊二酸尿II型、戊二酸尿III型、戊二酸血癥I、戊二酸血癥II、戊二酸尿I、戊二酸尿II、戊二酸尿IIA型、戊二酸尿IIB型、戊二酰輔酶A脫氫酶缺乏、戊二酸-天冬氨酸運輸缺陷、谷蛋白-敏感性腸病、肌肉VII型糖原病、糖原貯積病I、糖原貯積病III、糖原貯積病IV、糖原貯積病V型、糖原貯積病VI、糖原貯積病VII、糖原貯積病VIII、糖原貯積病II型、糖原貯積病-II型、糖原貯積病、糖原貯積病型I、糖原貯積病IA型、糖原貯積病IB型、糖原貯積病II型、糖原貯積病II型、糖原貯積病III型、糖原貯積病IV型、糖原貯積病V型、糖原貯積病VI型、糖原貯積病VII型、糖原貯積病VIII型、羥基乙酸尿、糖脂沉積癥(Glycolipid Lipidosis)、GM2神經節(jié)苷脂沉積癥1型、GM2神經節(jié)苷脂沉積癥1型、GNPTA、甲狀腺腫性自身免疫性甲狀腺炎、Goldenhar綜合征、Goldenhar-Gorlin綜合征、Goldscheider′s病、Goltz綜合征、Goltz-Gorlin綜合征、Gonadal發(fā)育不全45X、Gonadal發(fā)育不全XO、前房角發(fā)育不全-牙發(fā)育不全、Goodman綜合征、Goodman、Goodpasture綜合征、Gordon綜合征、Gorlin′s綜合征、Gorlin-Chaudhry-Moss綜合征、先天性進行性對稱性Gottron皮膚紅色角化病、Gottron′s綜合征、Gougerot-Carteaud綜合征、移植物抗宿主病、癲癇大發(fā)作、Granular型角膜營養(yǎng)不良、肉芽腫性動脈炎、肉芽腫性結腸炎、伴有嗜酸粒細胞增多的肉芽腫性皮炎、肉芽腫性回腸炎、Graves病、Graves、甲狀腺機能亢進、Graves’病、Greig頭多指并指(趾)畸形綜合征、Groenouw I型角膜營養(yǎng)不良、Groenouw II型角膜營養(yǎng)不良、Gronblad-Strandberg綜合征、Grotton綜合征、生長激素受體缺乏、生長激素結合蛋白缺乏、生長激素缺乏、Myhre生長-智能缺陷綜合征、生長遲緩-Rieger異常、GRS、Gruber綜合征、GS、GSD6、GSDS、GTS、鳥苷三磷酸-環(huán)式水解酶缺乏、鳥苷三磷酸-環(huán)式水解酶缺乏、Guenther卟啉癥、Guerin-Stern綜合征、Guillain-Barre、Guillain-Barre綜合征、Gunther病、H病、H.Gottron′s綜合征、習慣性痙攣、HAE、Hageman因子缺乏、Hageman因子、Haim-Munk綜合征、Hajdu-Cheney綜合征、HajduCheney、HAL缺乏、Hall-30Pallister綜合征、Hallermann-Streiff-Francois綜合征、Hallermann-Streiff綜合征、Hallervorden-Spatz病、Hallervorden-Spatz綜合征、Hallopeau-Siemens病、大拇指復制軸后多指(趾)和胼胝體缺乏、Halushi-Behcet′s綜合征、淋巴管錯構瘤、Hand-Schueller-Christian綜合征、HANE、Hanhart綜合征、快活木偶綜合征、原田綜合征、HARD+/-E綜合征、HARD綜合征、兔唇、斑色胎、花斑(Harlequin)型DOC6、花斑型魚鱗癬、Harley綜合征、Harrington綜合征、Hart綜合征、Hartnup病、Hartnup障礙、Hartnup綜合征、Hashimoto’s病、Hashimoto-Pritzker綜合征、Hashimoto’s綜合征、Hashimoto’s甲狀腺炎、Hashimoto-Pritzker綜合征、Hay Well’s綜合征、外胚層發(fā)育異常的Hay-Wells綜合征、HCMM、HCP、HCTD、HD、心-手綜合征(Holt-Oram型)、心臟病、Hecht綜合征、HED、Heerferdt-Waldenstrom和Lofgren′s綜合征、Hegglin′s病、Heinrichsbauer綜合征、血管瘤、家族性血管瘤、血管瘤-血小板減少綜合征、多發(fā)性血管瘤軟骨營養(yǎng)障礙、多發(fā)性血管瘤鰓裂(Hemangiomatous Branchial Clefts)-假唇裂(Lip Pseudocleft)綜合征、半側面部肢體發(fā)育不良、半巨腦、大腦性麻痹性輕偏癱、大腦性麻痹性偏癱、脊髓半切除、血色素沉著病、血色素沉著病綜合征、血液透析-有關的淀粉樣變性、血紅蛋白Lepore綜合征、新生兒溶血性貧血、溶血性寒冷抗體性貧血、新生兒溶血病、溶血性尿毒癥綜合征、血友病、血友病A、血友病B、血友病B因子IX、血友病C、出血性營養(yǎng)障礙性血小板減少、出血性白細胞缺乏癥、含鐵血黃素沉著癥、肝果糖激酶缺乏、肝磷酸化酶激酶缺乏、肝卟啉癥、肝卟啉癥、肝靜脈閉塞病、肝-腎臟綜合征、肝豆狀核變性、肝磷酸化酶缺乏、肝腎臟糖原貯積病、肝腎臟綜合征、肝′腎酪氨酸血癥、遺傳性紅斑性肢痛病、遺傳性尿黑酸尿、遺傳性淀粉樣變性、遺傳性血管神經性水腫、遺傳性反射消失性站立困難、共濟失調性多發(fā)神經形性遺傳病(Heredopathia Atactica Polyneuritiformis)、遺傳性共濟失調、遺傳性共濟失調Friedrich′s型、遺傳性良性黑棘皮病、遺傳性小腦性共濟失調、遺傳性舞蹈病、慢性進行性遺傳性舞蹈病、遺傳性結締組織障礙、遺傳性糞卟啉癥、遺傳性糞卟啉癥卟啉癥、遺傳性皮膚惡性黑色素瘤、遺傳性耳聾-色素性視網膜炎、遺傳性障礙鋅缺乏、遺傳性DNS、遺傳性異位性脂沉積、遺傳性肺氣腫、遺傳性果糖不耐癥、遺傳性出血性毛細血管擴張、遺傳性出血性毛細血管擴張I型、遺傳性出血性毛細血管擴張III型、遺傳性高尿酸血癥和舞蹈手足徐動癥綜合征、嚴重遺傳性薄紅細胞增多、輕型遺傳性薄紅細胞增多、遺傳性淋巴水腫、遺傳性Tarda淋巴水腫、遺傳性淋巴水腫I型、遺傳性淋巴水腫II型、遺傳性運動感覺神經病、遺傳性運動感覺神經病I、遺傳性運動感覺神經病型III、遺傳性腎炎、遺傳性腎炎和神經性耳聾、遺傳性腎病性淀粉樣變性、遺傳性腎病和耳聾、遺傳性非息肉性結直腸癌、遺傳性非息肉性結直腸癌、遺傳性非球形紅細胞性溶血的貧血、遺傳性生甲骨板發(fā)育不良、遺傳性眼視神經視網膜病變、遺傳性結腸息肉病、遺傳性感覺和自主神經性神經病I型、遺傳性感覺和自主神經性神經病II型、遺傳性感覺和自主神經性神經病III型、遺傳性感覺運動神經病、遺傳性感覺神經病I型、遺傳性感覺神經病I型、遺傳性感覺神經病II型、遺傳性感覺神經病III型、遺傳性感覺根的神經病I型、遺傳性感覺根的神經病I型、遺傳性感覺根的神經病II型、遺傳性部位特異性癌、遺傳性球形紅細胞性溶血的貧血、遺傳性球形紅細胞增多癥、遺傳性酪氨酸血癥I型、遺傳性結締組織障礙、Herlitz綜合征、Hermans-Herzberg斑痣性錯構瘤病、Hermansky-Pudlak綜合征、兩性畸形、帶狀皰疹、虹膜皰疹Stevens-Johnson型、Hers病、雜合性β地中海貧血、氨基己糖苷酶(Hexoaminidase)α-亞單位缺乏(變體B)、氨基己糖苷酶α-亞單位缺乏(變體B)、HFA、HIM、HGPS、HH、HHHO、HHRH、HHT、食管裂孔疝-小頭畸形-腎病Galloway型、化膿性汗腺炎、腋部汗腺炎、汗腺炎化膿性、有汗性外胚層發(fā)育不良、HIE綜合征、高度肛門閉鎖、高鉀、高肩胛骨、HIM、Hirschsprung′s病、獲得性Hirschsprung′s病、Hirschsprung病尺側多指(趾)&大拇趾和VSD、伴有D型短指(趾)畸形Hirschsprung病、多毛癥、HIS缺乏、組氨酸解氨酶(HAL)缺乏、組氨酸酶缺乏、組氨酸血癥、組織細胞增多病、組織細胞增多病X、HLHS、HLP II型、HMG、HMI、HMSN I、HNHA、HOCM、Hodgkin病、Hodgkin′s病、Hodgkin′s淋巴瘤、Hollaender-Simons病、Holmes-Adie綜合征、羧化全酶合成酶缺乏、前腦無裂畸形、前腦無裂畸形畸形復合體、前腦無裂系列系列畸形、Holt-Oram綜合征、Holt-Oram型心-手綜合征、高胱氨酸血癥、高胱氨酸尿、尿黑酸氧化酶缺乏、尿黑酸尿、純合α-1-抗胰蛋白酶缺乏缺乏、HOOD、Homer綜合征、Horton′s病、HOS、HOS1、Houston-Harris型Achrondrogenesis(IA型)、HPS、HRS、HS、HSAN I型、HSAN II型、HSAN-III、HSMN、HSMN III型、HSNI、HSN-III、Huebner-Herter病、Hunner′s斑(Patch)、Hunner′s潰瘍、Hunter綜合征、Hunter-Thompson型肢端中間發(fā)育異常、Huntington′s舞蹈病、Huntington′s病、Hurler病、Hurler綜合征、Hurler-Scheie綜合征、HUS、Hutchinson-Gilford早老綜合征、Hutchinson-Gilford綜合征、Hutchinson-Weber-Peutz綜合征、Hutterite綜合征Bowen-Conradi型、玻璃樣全神經病(HyalinePanneuropathy)、積水性無腦畸形、腦積水、腦積水無腦回畸型和視網膜發(fā)育異常、內部腦積水丹迪-沃克型、非交通性腦積水丹迪-沃克型、腦積水、伴有獨特面部表情的腎積水、羥化酶缺乏、頸部水囊瘤、超-IgE綜合征、超-IgM綜合征、醛固酮過多癥、伴有HypokalemicAlkatosis的醛固酮過多癥、無有高血壓的醛固酮過多癥、高氨血癥、由于氨甲酰磷酸合成酶缺乏的高氨血癥、由于鳥氨酸轉氨甲酰酶缺乏的高氨血癥、高氨血癥II型、超-β肌肽血、高膽紅素血癥I、高膽紅素血癥II、伴有腎鈣質沉著和尿藍母尿的家族性高血鈣、高血鈣-瓣膜上(Hypercalcemia-Supravalvar)主動脈瓣狹窄、高尿鈣性佝僂病、高碳酸血癥酸中毒、分解代謝過度性蛋白質丟失性腸病、高氯血癥性酸中毒、高膽固醇血癥、高膽固醇血癥IV型、高乳糜微粒血癥、高胱氨酸尿、Hyperekplexia、伸展過度性關節(jié)、高球蛋白血癥性紫癜、伴有酮酸中毒和乳酸性酸中毒Propionic型的高甘氨酸血癥、非酮病(Nonketotic)性高甘氨酸血癥、高促性腺素性功能減退癥、高免疫球蛋白E綜合征、高免疫球蛋白E-復發(fā)性感染綜合征、葡萄球菌性高免疫球蛋白血癥E、高鉀血癥、多動綜合征、高脂血癥性視網膜炎、高脂血癥I、高脂血癥IV、高脂蛋白血癥I型、高脂蛋白血癥III型、高脂蛋白血癥IV型、高草酸尿、伴有Pierre Robin綜合征的食指多指型-指彎曲、高苯丙氨酸血癥、增生型大皰性表皮松解、呼吸過度、高鉀血癥、高前β-脂蛋白血癥、高脯氨酸血癥I型、高脯氨酸血癥II型、脾功能亢進、伴有食管異常和尿道下裂的器官距離過遠、器官距離過遠-尿道下裂綜合征、肥大性心肌病、肥大性間質性神經病、肥大性間質性神經炎、肥大性間質性神經根神經病、肥大性Refsum神經病、肥厚型梗阻性心肌病、高尿酸血癥舞蹈手足徐動癥自身-multilation綜合征、高尿酸血癥-智力發(fā)育不全、高纈氨酸血癥鈣化不全(礦化過少)型、軟骨形成不全(Hypochondrogenesis)、軟骨發(fā)育不良、低-γ-球蛋白血癥、嬰兒短暫性低-γ-球蛋白血癥、伴有糖尿病傾向的低生殖性(Hypogenital)營養(yǎng)障礙、舌缺少-指(趾)缺少綜合征、低血糖、外源性低血糖、伴有巨舌的低血糖、低糖基化作用(Hypoglycosylation)綜合征la型、低糖基化作用綜合征la型、伴有嗅覺缺失癥的性腺功能減退、低促性腺激素的性腺功能減退和嗅覺缺失癥、少汗性外胚層發(fā)育異常、常染色體支配型少汗性外胚層發(fā)育異常、自動隱性(Auto-recessive)少汗性外胚層發(fā)育不良、低鉀血癥、伴有高鈣尿癥的低鉀性堿中毒、低鉀血綜合征、乳糖酶缺乏、成熟不足(Hypomaturation)型(Snow-Capped齒)、伊藤黑素減少癥、Hypomelia-毛發(fā)稀少-顏面血管瘤綜合征、髓鞘形成不足性神經病、甲狀旁腺功能減退、低磷酸酯酶癥、伴有高血鈣的高尿鈣低磷酸鹽佝僂病、色素減退、色素減退性黃斑損傷(Hypopigmentedmacularlesion)、伴有心臟缺陷的口角降肌發(fā)育不全、發(fā)育不全性貧血、先天性發(fā)育不全性貧血、發(fā)育不全性軟骨營養(yǎng)障礙、發(fā)育不全性釉質-甲松離-少汗癥(Enamel-Onycholysis-Hypohidrosis)、發(fā)育不全(發(fā)育不全-Explastic)型、發(fā)育不全性左心綜合征、發(fā)育不全-拇指三指節(jié)畸型、低鉀血綜合征、尿道下裂-吞咽困難綜合征、嗅覺減退、下丘腦性錯構胚細胞瘤垂體機能減退肛門閉鎖多指(趾)、下丘腦性幼稚型-肥胖、甲狀腺機能減退、張力過低-Hypomentia-性腺功能減退-肥胖綜合征、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶缺陷(完全缺乏)、I-細胞病、醫(yī)原性低血糖、IBGC、IBIDS綜合征、IBM、IBS、IC、I-細胞病、ICD、ICE綜合征Cogan-Reese型、冰島型淀粉樣變性(VI型)、I-細胞病、魚鱗癬樣紅皮癥累及角膜和耳聾、魚鱗癬樣紅皮癥毛發(fā)異常生長和男性(Men)、伴有白細胞空泡的魚鱗癬樣紅皮癥、魚鱗癬、先天性魚鱗癬、伴有毛發(fā)低硫營養(yǎng)不良的先天性魚鱗癬、高起魚鱗癬、高起魚鱗癬Gravior、回旋形線狀魚鱗病、單純魚鱗癬、魚鱗癬Tay綜合征、尋常性魚鱗癬、魚鱗癬性中性脂質貯積病、黃疸性鉤端螺旋體病(IctericLeptospirosis)、黃疸出血性鉤端螺旋體病、黃疸(慢性家族性)、黃疸重的新生兒、黃疸間歇性(Intermittens)Juvenalis、自發(fā)性肺泡通氣不足、自發(fā)性淀粉樣變性、Takayasu自發(fā)性動脈炎、自發(fā)性基底神經節(jié)鈣化(IBGC)、自發(fā)性臂叢神經病、自發(fā)性頸肌張力障礙、自發(fā)性肺動脈擴張、自發(fā)性面神經麻痹、家族性自發(fā)性高血脂癥、不明肥厚性主動脈瓣下狹窄、自發(fā)性低蛋白血癥、自發(fā)性免疫球蛋白缺乏、自發(fā)性新生兒肝炎、自發(fā)性非特異性潰瘍性結腸炎、自發(fā)性外周靜脈周炎、特發(fā)性肺纖維化、特發(fā)性頑固性鐵粒幼細胞性貧血、特發(fā)性腎性血尿、特發(fā)性脂肪瀉、自發(fā)性血小板增多癥、特發(fā)性血小板減少性紫癜、特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)、IDPA、IgA腎病、IHSS、回腸炎、回腸結腸炎、伊利諾斯(Illinois)型淀粉樣變性、ILS、IM、IMD2、IMD5、由于缺少胸腺的免疫缺陷、免疫性溶血性貧血發(fā)作性寒冷、伴有共濟失調毛細血管擴張的免疫缺陷、伴有免疫球蛋白合成異常的細胞免疫缺陷、通用變量不可分類的免疫缺陷、伴有超-IgM的免疫缺陷、伴有白細胞減少的免疫缺陷、免疫缺陷-2、免疫缺陷-5(IMD5)、免疫球蛋白缺乏、肛門閉鎖、伴有手足和耳異常的肛門閉鎖、閉鎖的鼻淚管和過早老化綜合征、嗜中性白細胞無能綜合征、不能完全張口和短手指-屈肌、INAD、尿素合成精氨酸酶型先天性障礙、尿素合成精氨琥珀型先天性障礙、尿素合成氨甲酰磷酸型先天性障礙、尿素合成瓜氨酸血癥型先天性障礙、尿素合成谷氨酸合成酶型先天性障礙、INCL、包涵體肌炎、不完全心房心室間隔缺損、不完全睪丸女性化、色素失禁癥、色素缺乏性色素失禁、伴有Pierre Robin綜合征的食指異常、印第安納型淀粉樣變性(II型)、無痛性系統(tǒng)性肥大細胞增多癥、獲得性嬰兒失語癥、嬰兒常染色體隱性多囊腎病、嬰兒腳氣、嬰兒腦神經節(jié)苷脂、嬰兒大腦癱瘓、嬰兒胱氨酸貯積癥、嬰兒癲癇、伴有胱氨酸貯積癥的嬰兒范康尼綜合征、嬰兒芬蘭(Finnish)型神經細胞蠟樣皮脂褐素病、嬰兒Gaucher病、嬰兒低血糖、嬰兒Hypophasphatasia、嬰兒葉性肺氣腫、嬰兒肌陣攣性腦病、嬰兒肌陣攣性腦病和多肌陣攣、嬰兒肌纖維瘤病(Myofibromatosis)、嬰兒壞死性(Necrotizing)腦病、嬰兒神經細胞蠟樣皮脂褐素病、嬰兒神經軸索性營養(yǎng)不良、嬰兒Schindler病發(fā)作、嬰兒植烷酸貯積病、嬰兒Refsum病(IRD)、嬰兒SipoidosisGM-2神經節(jié)苷脂病(S型)、嬰兒睡眠呼吸暫停、嬰兒痙攣、嬰兒脊髓性肌萎縮(全部型)、嬰兒脊髓性肌萎縮ALS、嬰兒脊髓性肌萎縮I型、嬰兒型神經細胞蠟樣質脂褐素病、傳染性黃疸、炎性乳腺癌、炎性線狀皮脂腺痣綜合征、枕骨裂腦露畸形、胰島素抗藥性棘皮病、胰島素脂肪代謝障礙、胰島素依賴性糖尿病、意向性肌陣攣、中間體(Intermediate)胱氨酸貯積癥、中間體槭糖尿病、伴有丙酮酸脫氫酶缺乏的間歇性共濟失調、間歇性槭糖尿病、腦內積水、間質性膀胱炎、包括(Included)4q的中間缺失、腸原性脂肪代謝障礙、噬脂性腸肉芽腫病、腸淋巴管擴張癥、腸息肉病I、腸息肉病II、腸息肉病III、腸息肉病-皮膚色素沉著綜合征、伴有眼外肌癱瘓的腸假的梗阻、顱內腫瘤(Neoplasm)、顱內腫瘤(Tumors)、顱內血管畸形、子宮內侏儒癥、子宮內粘連、反向(Inverted)微笑和隱性神經病性(Occult Neuropathic)膀胱、Iowa型淀粉樣變性(IV型)、IP、IPA、虹膜角膜內皮綜合征、虹膜角膜內皮(ICE)綜合征Cogan-Resse型、虹膜前房角發(fā)育不全軀體異常、虹膜萎縮角膜水腫和青光眼、虹膜痣綜合征、鐵超負荷性(Iron Overload)貧血、鐵超負荷病、腸易激惹綜合征、激惹性結腸綜合征、Isaacs綜合征、Isaacs-Merten綜合征、缺血性心肌病、孤立性(Isolated)無腦回系列征、異亮氨酸33淀粉樣變性、異戊酸輔酶A脫氫酶缺乏、異戊酸血癥、異戊酸血癥、異戊酰輔酶A羧化酶缺乏、ITO黑素減少癥、ITO、ITP、IVA、Ivemark綜合征、Iwanoff囊腫、屈體(Jackknife)驚厥、Jackson-Weiss顱縫早閉、Jackson-Weiss綜合征、Jacksonian癲癇、Jacobsen綜合征、Jadassohn-Lewandowsky綜合征、Jaffe-Lichenstein病、Jakob’s病、Jakob-Creutzfeldt病、JanewayI、Janeway異常丙種球蛋白血癥、Jansen干骺端骨發(fā)育不全、Jansen型干骺端軟骨發(fā)育異常、Jarcho-Levin綜合征、Jaw-Winking、JBS、JDMS、Jegher′s綜合征、空腸閉鎖、空腸炎、空腸回腸炎、Jervell和Lange-Nielsen綜合征、Jeune綜合征、JMS、Job綜合征、Job-Buckley綜合征、Johanson-Blizzard綜合征、JohnDalton、Johnson-Stevens病、Jonston′s脫發(fā)、Joseph′s病、Joseph′s病I型、Joseph′s病II型、Joseph′s病III型、Joubert綜合征、Joubert-Bolthauser綜合征、JRA、JubergHayward綜合征、Juberg-Marsidi綜合征、Juberg-Marsidi精神發(fā)育遲緩綜合征、Jumping Frenchmen、Maine的Jumping Frenchmen、幼年關節(jié)炎、幼年常染色體隱性多囊腎病、幼年胱氨酸貯積癥、幼年(兒童)皮肌炎(JDMS)、幼年糖尿病、幼年Gaucher病、幼年痛風舞蹈手足徐動癥和精神發(fā)育遲緩綜合征、幼年維生素B12腸吸收不良、幼年維生素B12腸吸收不良、幼年黃斑變性、幼年惡性貧血、幼年視網膜分層剝離、幼年風濕性關節(jié)炎、包括的幼年脊髓性肌萎縮、包括ALS的幼年脊髓性肌萎縮、幼年脊髓性肌萎縮III型、近關節(jié)的痛性肥胖癥、腎小球旁細胞增生、歌舞伎臉譜綜合征、Kahler病、Kallmann綜合征、Kanner綜合征、Kanzaki病、Kaposi病、κ-輕鏈缺乏、Karsch-Neugebauer綜合征、Kartagener綜合征-慢性鼻旁竇支氣管疾病和右位心、卡塔格內三征、Kasabach-Merritt綜合征、Kast綜合征、Kawasaki病、Kawasaki綜合征、KBG綜合征、KD、Kearns-Sayre病、Kearns-Sayre綜合征、Kennedy病、Kennedy綜合征、Kennedy型脊髓和延髓性肌萎縮、Kennedy-Stefanis病、Kenny病、Kenny綜合征、Kenny型管狀(Tubular)狹窄、Kenny-Caffe綜合征、角膜炎魚鱗癬耳聾綜合征、圓錐角膜、后面局限性(Posticus Circumscriptus)圓錐角膜、角質分離、先天性剝脫性角質分離、角質分離性冬天(Winter)紅斑、角膜軟化、濾泡角化癥、濾泡角化癥Spin ulosaDecalvans、濾泡角化癥Spinulosa Decalvans魚鱗癬、微黑角化癥、具有牙周病和甲彎曲的角化病Palmoplantaris、先天性角化病Palmoplantaris平底足甲彎曲牙周變性蜘蛛樣指、先天性角化病Palmoplantaris、平底足、甲彎曲、牙周變性、蜘蛛樣指、肢端骨質溶解、角化病Rubra帶花紋的(Figurata)、脂溢性角化病、酮酸脫羧酶缺乏、酮酸尿、酮病性甘氨酸血癥、KFS、角膜炎-鱗癬-耳聾綜合征、腎發(fā)育不全、腎囊腫性-視網膜發(fā)育不良Joubert綜合征、Killian綜合征、Killian/Teschler-Nicola綜合征、Kiloh-Nevin綜合征III、發(fā)絞纏病、Kinsbourne綜合征、苜蓿葉形頭顱畸形、Kleine-Levin綜合征、Kleine-Levin冬眠綜合征、Klinefelter、Klippel-Feil綜合征、Klippel-Feil綜合征I型、Klippel-Feil綜合征II型、Klippel-Feil綜合征III型、KlippelTrenaunay綜合征、Klippel-Trenaunay-Weber綜合征、Kluver-Bucy綜合征、KMS、Kniest發(fā)育異常、Kniest綜合征、Kobner′s病、Koebberling-Dunnigan綜合征、Kohlmeier-Degos病、Kok病、Korsakoff精神病、Korsakoff’s綜合征、Krabbe’s病包括、Krabbe’s腦白質病變、Kramer綜合征、KSS、KTS、KTW綜合征、Kufs病、Kugelberg-Welander病、Kugelberg-Welander綜合征、Kussmaul-Landry麻痹、KWS、L-3-羥基-酰基輔酶A脫氫酶(LCHAD)缺乏、Laband綜合征、Labhart-Willi綜合征、迷路(Labyrinthine)綜合征、迷路水腫、淚管(Lacrimo)-心房-齒-手指綜合征、分離的(Isolated)乳糖酶不耐癥、乳糖酶缺乏、哺乳期-子宮萎縮、乳酸性酸中毒Leber遺傳性視神經病變、伴有碳水化合物敏感的乳酸和丙酮酸血癥、伴有偶發(fā)性共濟失調和虛弱的乳酸和丙酮酸血癥、乳酸和丙酮酸、乳酸性酸中毒、成年乳糖不耐癥、乳糖不耐癥、兒童乳糖不耐癥、LADD綜合征、LADD、包括的Lafora病、LaforaBody病、Laki-Lorand因子缺乏、LAM、Lambert型魚鱗癬、Lambert-Eaton綜合征、Lambert-Eaton肌無力綜合征、層板狀隱性魚鱗癬、層板狀魚鱗癬、Lancereaux-Mathieu-Weil螺旋體病、Landau-Kleffner綜合征、Landouzy Dejerine肌營養(yǎng)不良、Landry上行性麻痹、Langer-Salidino型軟骨成長不全(II型)、LangerGiedion綜合征、Langerhans-細胞肉芽腫病、Langerhans-細胞組織細胞增多病(LCH)、巨大(Large)房和心室的缺陷、Laron侏儒癥、Laron型垂體性侏儒癥、Larsen綜合征、喉張力障礙、爪哇譫妄病(在馬來西亞觀察到)、Late嬰兒神經軸突營養(yǎng)不良、Late嬰兒神經軸突營養(yǎng)不良、Late發(fā)作科凱恩綜合征型III(型C)、Late-發(fā)作張力障礙、Late-發(fā)作免疫球蛋白缺乏、晚期(Late)發(fā)作Pelizaeus-Merzbacher腦硬化癥、格子(Lattice)角膜營養(yǎng)不良、格子營養(yǎng)障礙、Launois-Bensaude、Launois-Cleret綜合征、Laurence綜合征、Laurence-Moon綜合征、Laurence-Moon/Bardet-Biedl、Lawrence-Seip綜合征、LCA、LCAD缺乏、LCAD、LCAD、LCADH缺乏、LCH、LCHAD、LCPD、LeJeune綜合征、Leband綜合征、Leber′s黑朦、Leber′s先天性黑朦、視網膜桿狀細胞(Rods)和錐狀細胞(Cones)先天性缺乏、Leber′s先天性視網膜毯層變性、Leber′s先天性視網膜毯層發(fā)育異常、Leber′s病、Leber′s眼萎縮、Leber′s視神經病變、左心室纖維變性、腿部潰瘍、Legg-Calve-Perthes病、Leigh′s病、Leigh′s綜合征、Leigh′s綜合征(亞急性壞死性腦脊髓病)、Leigh壞死性腦病、Lennox-Gastaut綜合征、Lentigio-Polypose-消化(Digestive)綜合征、Lenz畸形形成綜合征、Lenz發(fā)育異常、Lenz小眼畸形綜合征、Lenz綜合征、豹皮綜合征、矮怪病、軟腦膜血管瘤病、鉤端螺旋體性黃疸、Leri-Weill病、Leri-Weil軟骨骨生成障礙、Leri-Weil綜合征、Lermoyez綜合征、Leroy病、LeschNyhan綜合征、嬰兒致死性心肌病、致死性新生兒侏儒癥、致死性骨軟骨發(fā)育異常、Letterer-Siwe病、異常白細胞性白化病、伴有血小板異常的白細胞Inclusions、腦白質病變、伴有Rosenthal纖維的腦白質病變、同中心性軸周腦白質炎、Levine-Critchley綜合征、果糖尿、Levy-Hollister綜合征、LGMD、LGS、LHON、LIC、尖銳紅苔癬(LichenRuberAcuminatus)、尖銳苔癬(LichenAcuminatus)、淀粉樣苔癬(Lichen)、扁平苔癬、毛發(fā)紅糠疹、Lignac-Debre-Fanconi綜合征、Lignac-Fanconi綜合征、木質化(Ligneous)結膜炎、肢帶型肌營養(yǎng)不良、肢畸形-齒-手指綜合征、糖元貯積病III型、線狀痣樣色素沉著過多、線狀皮脂腺痣綜合征、線狀硬皮病、系列線狀皮脂腺痣、線狀皮脂腺痣綜合征、舌裂(Lingua Fissurata)、皺襞舌、陰囊舌(Lingua Scrotalis)、舌顏面運動障礙、唇假裂-血管瘤樣鰓裂囊腫綜合征、脂質肉芽腫病、脂質組織細胞增多病、脂質Kerasin型、脂質貯積病、與SCAD缺乏有關的脂質-貯積肌病、嬰兒神經節(jié)苷脂脂沉積、脂肪萎縮性糖尿病、脂肪代謝障礙、類脂角膜營養(yǎng)不良、類脂增生-假男性-兩性畸形、先天性胰腺脂肪過多癥、脂粘多糖貯積病I型、脂肪瘤性脊髓脊膜突出、家族性脂蛋白脂酶缺乏、LIS、LIS1、無腦回癥1、無腦回癥I型、伴有胼胝體發(fā)育不全小腦發(fā)育不全或其它異常的無腦回癥變異型、先天性痙攣性雙癱(Little disease)、肝磷酸化酶缺乏、LKS、LM綜合征、腦葉萎縮、大腦腦葉萎縮、葉性(Lobar)前腦無裂畸形、葉性張力(Tension)嬰兒肺氣腫、Lobstein病(I型)、蝦爪螯狀畸形、局限性(Localized)大皰性表皮松解、局限性脂肪代謝障礙、肩胛帶(Shoulder Girdle)局限性神經炎、Loeffler′s病、伴有嗜酸粒細胞增多的Loeffler心肌心內膜纖維化、Loeffler縮窄性心內膜炎、Loken綜合征、Loken-Senior綜合征、長鏈3-羥?；o酶A脫氫酶(LCHAD)、長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏、長鏈?；o酶A脫氫酶(ACADL)、長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏、無有耳聾的長QT間期綜合征、Lou Gehrig′s病、LouGehrig′s病包括、Louis-Bar綜合征、低血糖、低密度β脂蛋白缺乏、低肛門閉鎖、低鉀綜合征、Lowe綜合征、Lowe’s綜合征、Lowe-Bickel綜合征、Lowe-Terry-MacLachlan綜合征、LS、LTD、Lubs綜合征、Luft病、腰部管(LumbarCanal)狹窄、腰部椎管狹窄、腰骶部椎管狹窄、Lundborg-Unverricht病、Lundborg-Unverricht病包括、狼瘡、紅斑狼瘡、Luschka-Magendie孔閉鎖、Lyell綜合征、Lyelles綜合征、淋巴結樣甲狀腺腫、淋巴管擴張性蛋白質-丟失性腸病、Lymphangioleiomatosis、Lymphangioleimyomatosis、淋巴管瘤、淋巴管(Lymphatic)畸形、Lynch綜合征、Lynch綜合征I、Lynch綜合征II、溶酶體α-N-乙酰半乳糖胺酶缺乏Schindler型、溶酶體甘氨酸(Glycoaminoacid)貯積病-全身型血管角質瘤、溶酶體葡糖苷酶缺乏、MAA、Machado病、Machado-Joseph病、巨腦、大頭畸形、大頭畸形偏側肥大、伴有多發(fā)性脂肪瘤和血管瘤的大頭畸形、伴有假性視神經乳頭水腫和多發(fā)性血管瘤的大頭畸形、巨球蛋白血癥、巨舌、巨舌-臍疝-內臟肥大綜合征、巨口無瞼(Ablepheron)綜合征、家族性巨(Macro)血小板減少Bernard-Soulier型、黃斑變性、黃斑淀粉樣變性、黃斑變性、盤狀黃斑變性、老年黃斑變性、黃斑營養(yǎng)障礙、黃斑型角膜營養(yǎng)不良、MAD、Madelung′s病、Maffucci綜合征、癲癇大發(fā)作、吸收不良、吸收不良-外胚層發(fā)育異常-鼻翼(Alar)發(fā)育不全、羅杰病、抽動穢語綜合征、男性(Male)肢和腎畸形、男性Turner綜合征、惡性棘皮癥、惡性棘皮病、惡性星形細胞瘤、惡性萎縮丘疹病、惡性熱、惡性高苯丙氨酸血癥、惡性高熱、惡性高熱、惡性黑色素瘤、中樞神經系統(tǒng)惡性腫瘤、Mallory-Weiss撕裂(Laceration)、Mallory-Weiss撕裂(Tear)、Mallory-Weiss綜合征、乳腺佩吉特(Paget′s)病、下頜骨(Mandibular)成釉細胞瘤、下頜骨顏面骨發(fā)育不全、躁郁病(ManicDepressionIllnessDisease)、甘露糖苷過多癥、Map-Dot-指紋型角膜營養(yǎng)不良、槭糖尿病、大理石骨、Marchiafava-Micheli綜合征、MarcusGunnJaw-Winking綜合征、MarcusGunn現象(Phenomenon)、伴有頜動瞬目(Jaw-Winking)的MarcusGunn上瞼下垂、MarcusGunn綜合征、MarcusGunn(頜動瞬目)綜合征、MarcusGunn上瞼下垂(伴有頜動瞬目)、Marden-Walker綜合征、Marden-Walker型結締組織疾病、Marfan′s生活力缺損、Marfan-Achard綜合征、Marfan綜合征、Marfan′s綜合征I、Marfan′s變異型、馬方綜合征樣超活動性綜合征、邊緣性角膜營養(yǎng)不良、Marie′s共濟失調、Marie病、Marie-Sainton病、MarieStrumpell病、Marie-Strumpell脊椎炎、Marinesco-Sjogren綜合征、Marinesco-Sjogren-Gorland綜合征、MarkerX綜合征、MaroteauxLamy綜合征、Maroteaux型肢端中間發(fā)育異常、伴有視覺和聽覺缺陷的Marshall′s外胚層發(fā)育異常、Marshall-Smith綜合征、Marshall綜合征、Marshall型耳聾-近視-白內障-鞍鼻、Martin-Albright綜合征、Martin-Bell綜合征、Martorell綜合征、MASA綜合征、大量的(Massive)肌陣攣、肥大細胞白血病、肥大細胞病、伴有相關血液學障礙的肥大細胞病、Maumenee角膜營養(yǎng)不良、上頜骨(Maxillary)成釉細胞瘤、上頜面骨發(fā)育不全、上頜鼻發(fā)育異常、上頜鼻發(fā)育異常Binder型、上頜眼瞼聯動、May-Hegglin異常、MCAD缺乏、MCAD、McArdle病、McCune-Albright、MCD、McKusick型干骺端軟骨發(fā)育異常、MCR、MCTD、Meckel綜合征、Meckel-Gruber綜合征、面中裂綜合征、地中海貧血、中鏈?；o酶A脫氫酶(ACADM)、中鏈酰基輔酶A脫氫酶(MCAD)缺乏、中鏈?；o酶A脫氫酶缺乏、腎髓質囊腫病、髓狀海綿腎、MEF、巨食管、巨腦、伴有玻璃樣包含物的巨腦、伴有玻璃樣總神經病(Panneuropathy)的巨腦、巨幼細胞貧血、妊娠期巨幼細胞貧血、巨角膜-精神發(fā)育遲緩綜合征、Meier-Gorlin綜合征、Meige’s淋巴水腫、Meige’s綜合征、黑皮性腦白質病變、口粘膜黑斑-腸息肉病、口粘膜黑斑-腸息肉病、MELAS綜合征、MELAS、Melkersson綜合征、Melnick-Fraser綜合征、Melnick-Needles骨發(fā)育異常、Melnick-Needles綜合征、膜性脂肪代謝障礙、MendesDaCosta綜合征、Meniere病、Ménière’s病、腦脊膜毛細血管血管瘤病、Menkes病、Menke’s綜合征I、精神發(fā)育遲緩失語癥曳步拇指內收(MASA)、精神發(fā)育遲緩-耳聾-骨骼異常-有豐滿嘴唇(FullLips)的粗糙面容、伴有發(fā)育不全的第五手指甲和腳趾甲的精神發(fā)育遲緩、伴有骨軟骨性異常的精神發(fā)育遲緩、伴有生長延緩-耳聾-小生殖器-X-連鎖的精神發(fā)育遲緩(MentalRetradation)、Menzel型OPCA、美人魚(Mermaid)綜合征、MERRF、MERRF綜合征、Merten-Singleton綜合征、MES、腎小球膜性IGA腎病、腸系膜性脂肪代謝障礙、楔形牙(Mesiodens)-白內障綜合征、中胚層畸形營養(yǎng)障礙、肢中部性侏儒癥-Madelung畸形、代謝性酸中毒、異染腦白質病變、跖內翻、間向性侏儒癥綜合征、間向性發(fā)育異常、間向性發(fā)育異常I、間向性發(fā)育異常II、甲基丙二酸血癥、甲基丙二酸尿、Meulengracht′s病、MFD1、MG、MH、MHA、腦過小、小頭性原發(fā)性侏儒癥I、小頭畸形、小頭畸形-食管裂孔疝-腎病Galloway型、小頭畸形-食管裂孔疝-腎病綜合征、微囊性(Microcystic)角膜營養(yǎng)不良、小紅細胞癥、小無腦回癥(Microlissencephaly)、小眼畸形、伴有相關異常的小眼畸形或無眼、伴有肌營養(yǎng)不良的多小腦回、小耳畸形缺少髕骨小頜畸形綜合征、微絨毛包涵體病、MID、收縮中期卡嗒音-收縮晚期雜音綜合征、Miescher′sI型綜合征、Mikulicz綜合征、Mikulicz-Radecki綜合征、Mikulicz-Sjogren綜合征、輕度常染色體隱性、輕度中間體槭糖尿病、輕度槭糖尿病、Miller綜合征、Miller-Dieker綜合征、Miller-Fisher綜合征、Milroy病、Minkowski-Chauffard綜合征、癲癇小發(fā)作、Minot-Von Willebrand病、鏡像右位心、線粒體β-氧化障礙、Mitrochondrial和胞質、線粒體細胞病、線粒體細胞病、Kearn-Sayre型、線粒體腦病、線粒體腦肌病(EncephaloMyopathy)乳酸性酸中毒和中風樣發(fā)作(StrokelikeEpisodes)、線粒體肌病、線粒體肌病腦病乳酸性酸中毒中風樣發(fā)作、線粒體PEPCK缺乏、二尖瓣脫垂、混合性窒息、混合性結締組織病、混合性肝卟啉癥、混合性非-流暢性失語、混合性睡眠呼吸暫停、混合性強直的(Tonic)和陣攣性斜頸、MJD、MKS、MLI、MLII、MLIII、MLIV、ML障礙I型、ML障礙II型、ML障礙III型、ML障礙IV型、MLNS、MMR綜合征、MND、MNGIE、MNS、MobitzI、MobitzII、Mobius綜合征、Moebius綜合征、Moersch-Woltmann綜合征、Mohr綜合征、念珠狀發(fā)、單模式(Monomodal)視性失語、多發(fā)性神經炎、外周性單神經炎、外周性單神經病、單體性3p2、單體性9p部分、單體性l1q部分、單體性13q部分、單體性18q綜合征、單體性X、單骨性纖維發(fā)育異常、Morgagni-Turner-Albright綜合征、硬斑病、Morquio病、Morquio綜合征、Morquio綜合征A、Morquio綜合征B、Morquio-Brailsford綜合征、Morvan病、Mosaic四體性9p、運動神經元病、運動神經元綜合征、運動神經元病、運動神經元病、運動神經元病、運動系統(tǒng)病(局灶性(Focal)和緩慢(Slow))、Moya-Moya病、MPS、MPSI、MPSIH、MPS1H/SHurler/Scheie綜合征、MPSISScheie綜合征、MPSII、MPSIIA、MPSIIB、MPSII-AR常染色體隱性Hunter綜合征、MPSII-XR、MPSII-XR嚴重的常染色體隱性、MPSIII、MPSIIIA、B、C和D、SanfiloppoA、MPSIV、MPSIVA和BMorquioA、MPSV、MPSVI嚴重的中間體輕度Maroteaux-Lamy、緩慢的(Sly)MPSVII綜合征、MPSVIII、MPS障礙、MPS障礙VI、MRS、MS、MSA、MSD、MSL、MSS、MSUD、MSUD、MSUDIb型、MSUDII型、粘膜皮膚淋巴結綜合征、粘脂病I、粘脂病II、粘脂病III、粘脂病IV、粘多糖病、粘多糖病I-H、粘多糖病I-S、粘多糖病II、粘多糖病III、粘多糖病IV、粘多糖病VI、粘多糖病VII、粘多糖病I型、粘多糖病II型、粘多糖病III型、粘多糖病VII型、Mucosis、多硫酸酯酶缺乏癥、粘液性結腸炎、粘液粘稠病、Mulibrey侏儒癥、Mulibrey矮小綜合征、中腎旁管(繆勒式Duct)發(fā)育不全-腎發(fā)育不全-頸胸廓性體節(jié)(Somite)發(fā)育異常、中腎旁管-腎臟-頸胸廓性-上肢缺陷、伴有上肢和肋骨異常的中腎旁管和腎發(fā)育不全、繆勒式(Mullerian)-腎臟-頸胸廓性體節(jié)異常、多梗塞癡呆Binswanger′s型、多中心性(Multicentric)巨大淋巴結增生(Castleman′sdisease)、多局灶性嗜酸細胞肉芽腫、多?；o酶A脫氫酶缺乏、多?；o酶A脫氫酶缺乏/戊二酸尿II型、多發(fā)性血管瘤和內軟骨瘤(endochondromas)、多羧化酶缺乏、多發(fā)性軟骨性內生軟骨瘤、多發(fā)性軟骨性外生骨疣、多發(fā)性軟骨發(fā)育異常、多發(fā)性內分泌物缺乏綜合征II型、多發(fā)性骺性發(fā)育異常、多發(fā)性外生骨疣、多發(fā)性外生骨疣綜合征、家族性多發(fā)性息肉病、多發(fā)性黑痣綜合征、多發(fā)性骨髓瘤、多發(fā)性肩胛帶神經炎、多發(fā)性骨軟骨瘤病、多發(fā)性外周神經炎、結腸多發(fā)性息肉病、多發(fā)性翼狀胬肉綜合征、多發(fā)性硬化、多硫酸酯酶缺乏、多發(fā)性對稱性脂肪過多癥、多系統(tǒng)萎縮癥、多骨結合性骨發(fā)育不全、伴有長骨骨折的多骨結合性骨發(fā)育不全、Mulvihill-Smith綜合征、MU RCS聯合征、MurkJansen型干骺端軟骨發(fā)育異常、肌肉肉堿缺乏、肌肉核(Core)病、肌肉磷酸果糖激酶缺乏、肌肉中樞性核病、肌營養(yǎng)不良、典型(classic)X-連鎖隱性肌營養(yǎng)不良、伴有中樞神經系統(tǒng)內涵物的先天性肌營養(yǎng)不良、伴有精神發(fā)育遲緩的先天性進行性肌營養(yǎng)不良、面肩肱骨的肌營養(yǎng)不良、肌肉風濕病、肌強直-進行性痙攣、肌與骨骼疼痛綜合征、損害性四肢病、緘默癥、mvp、MVP、MWS、重癥肌無力、Lambert-Eaton肌無力綜合征、脫髓鞘性(Myelinoclastic)彌漫性硬化、骨髓瘤病、Myhre綜合征、肌陣攣性起立不能的(Astatic)癲癇小發(fā)作癲癇、肌陣攣性張力障礙、嬰兒肌陣攣性腦病、肌陣攣性癲癇、肌陣攣性癲癇Hartung型、與粗紅纖維有關的肌陣攣性癲癇、肌陣攣性癲癇和粗紅纖維病、家族性進行性肌陣攣性癲癇、家族性進行性肌陣攣性癲癇、肌陣攣發(fā)作、肌陣攣、肌陣攣性癲癇、肌腦病(Myoencephalopathy)粗紅纖維病、肌纖維瘤病、先天性肌纖維瘤病、肌原性面-肩-腓骨綜合征、肌肉神經胃腸(Myoneurogastointestinal)障礙和腦病、先天性肌病性肌發(fā)育不全、肌病性肉堿缺乏、中樞性原纖維性(Fibrillar)肌病、先天性非進行性肌病、伴有中心軸的先天性非進行性肌病、伴有肉堿棕櫚酰轉移酶缺乏的肌病、肌病-Marinesco-Sjogren綜合征、肌病-代謝性肉堿棕櫚酰轉移酶(Palmitoyltransderase)缺乏、線粒體性肌病-腦病-乳酸性酸中毒-中風、伴有肌漿體(SarcoplasmicBodies)和中間絲的肌病、肌磷酸化酶缺乏、進行性骨化性肌炎、萎縮性肌強直、先天性肌強直、先天性間歇性(Intermittens)肌強直、強直性肌營養(yǎng)不良、肌強直性肌病侏儒癥軟骨營養(yǎng)障礙眼睛和顏面異常、肌小管肌病、X-連鎖性肌小管肌病、Myproic酸、西伯利亞痙跳病(Myriachit)(在西伯利亞觀察到)、粘液性水腫、N-乙酰氨基葡萄糖-I-磷酸轉移酶缺乏、N-乙?；劝彼岷铣擅溉狈?、NADH-CoQ還原酶缺乏、Naegeli外胚層發(fā)育異常、Nager綜合征、Nager肢體面骨發(fā)育不全綜合征、Nager綜合征、NAGS缺乏、Nail營養(yǎng)障礙-耳聾綜合征、Nail發(fā)育不全和牙發(fā)育不全、Nail-髕骨綜合征、Nance-Horan綜合征、小頭侏儒、小頭畸形、小眼、發(fā)作性睡病、發(fā)作性睡病綜合征、NARP、鼻-額-面發(fā)育異常、鼻翼發(fā)育不全甲狀腺機能減退胰胃液缺乏先天性耳聾、鼻上頜發(fā)育不全、Nasu脂肪代謝障礙、NBIAI、ND、NDI、NDP、Leigh′s壞死性腦脊髓病、壞死性呼吸肉芽腫病、Neill-Dingwall綜合征、Nelson綜合征、纖維狀肌病、新生兒腦白質腎上腺萎縮癥、新生兒腦白質腎上腺萎縮癥(NALD)、新生兒腦白質腎上腺萎縮癥(ALD)、新生兒常染色體隱性多囊腎病、新生兒侏儒癥、新生兒肝炎、新生兒低血糖、新生兒乳糖不耐癥、由于滲出性腸病引起的新生兒淋巴水腫、新生兒早老狀(Progeroid)綜合征、Wiedemann-Rautenstrauch新生兒假性腦積水早老狀綜合征、腫瘤性蛛網膜炎、腎母細胞瘤、腎原性尿崩癥、家族性青年性腎消耗病、腎病性胱氨酸貯積癥、腎病-假性兩性畸形-Wilms腫瘤、腎病-小頭畸形綜合征、腎病-神經元Dysmigration綜合征、腎病-糖尿病性-侏儒癥-佝僂病-低血磷綜合征、Netherton病、Netherton綜合征、Netherton魚鱗癬綜合征、Nettleship Falls綜合征(X-相聯的)、Neu-Laxova綜合征、Neuhauser綜合征、神經管缺陷、神經痛性萎縮、神經氨酸酶缺乏、神經皮膚性黑變病、聽神經神經鞘瘤、神經鞘瘤、神經性棘形紅細胞癥、神經軸突營養(yǎng)不良Schindler型、伴有大腦鐵蓄積1型(NBIA1)的神經變性、聽神經神經纖維瘤、先天性神經原性肌發(fā)育不全、視神經脊髓炎、神經性肌強直、局灶性神經性肌強直、家族性全身性神經性肌強直、偶發(fā)性全身性神經性肌強直、神經元軸索營養(yǎng)障礙Schindler型、神經元蠟樣質脂褐素病成人型、神經元蠟樣皮脂褐素病幼稚型、神經元蠟樣質脂褐素病1型、神經元病性急性Gaucher病、神經病性淀粉樣變性、神經病性腳氣病、神經病共濟失調和色素性視網膜炎、Brachialpelxus神經病綜合征、遺傳性神經病感覺I型、遺傳性神經病感覺II型、中性脂質貯積病、Nevii、NevoidBasal細胞癌綜合征、痣、海綿形痣、粉刺樣痣、褪色痣、Jadassohn皮脂腺痣、Nezelof’s綜合征、Nezelof”s胸腺發(fā)育不全、Nezelof型重癥聯合免疫缺陷、NF、NF1、NF2、NF-1、NF-2、NHS、NiemannPick病、NiemanPick病A型(急性神經元病形式)、NiemanPick病B型、NiemanPick病C型(慢性神經元病形式)、NiemanPick病D型(NovaScotia變異型)、NiemanPick病E型、NiemanPick病F型(海藍組織細胞病)、夜盲、Nigrospinodentatal變性、Niikawakuroki綜合征、NLS、NM、Noack綜合征I型、夜間肌陣攣遺傳性特發(fā)性肌陣攣、結節(jié)狀角膜變性、非-大皰性CIE、先天性非大皰性魚鱗癬樣紅皮癥、非交通性腦積水、非缺失型α-地中海貧血/精神發(fā)育遲緩綜合征、非酮性高甘氨酸血癥I型(NKHI)、非酮病性高甘氨酸血癥、非脂質網狀內皮組織增殖、慢性非神經元病性成人Gaucher病、非瘢痕性大皰性表皮松解、非動脈硬化性腦鈣化、非關節(jié)風濕病、非大腦性青年Gaucher病、非糖尿病糖尿、非缺血性心肌病、由于MCAD缺乏的非酮病性低血糖和肉堿缺乏、由?；o酶A脫氫酶缺乏引起的非酮病性低血糖、非酮病性甘氨酸血癥、Nonne’s綜合征、Nonne-Milroy-Meige綜合征、非乳白色乳白色牙質、非產后乳溢-閉經、非分泌性骨髓瘤、非球形紅細胞性溶血性貧血、非熱帶口炎性腹瀉、Noonan綜合征、去甲腎上腺素、正常壓力腦積水、Norman-Roberts綜合征、NorrbottnianGaucher病、Norrie病、挪威型遺傳性膽汁郁積、NPD、NPS、NS、NSA、Nuchal張力障礙癡呆綜合征、營養(yǎng)性神經病、Nyhan綜合征、OAV譜、梗阻性窒息、梗阻性腦積水、梗阻性睡眠呼吸暫停、OCC綜合征、閉塞性主動脈血栓病(Thromboaortopathy)、OCCS、潛隱性(Occult)顱內血管畸形、系列潛隱性脊髓閉合不全、Ochoa綜合征、褐黃病、褐黃病性關節(jié)炎、OCR、OCRL、Octocephaly、眼睛白化病、眼睛皰疹、眼睛重癥肌無力、眼-心房-脊椎發(fā)育異常、眼-心房-脊椎譜、眼-Bucco-生殖器綜合征、伴有色素減退的眼-腦綜合征、眼-腦皮膚綜合征、眼-腦-腎臟、眼-腦腎臟營養(yǎng)障礙、眼-腦腎臟綜合征、眼-顱軀體性綜合征(廢棄的)、眼皮膚白化病、眼皮膚白化病Chediak-Higashi型、眼-齒-指發(fā)育異常、眼-齒指綜合征、眼-齒-骨發(fā)育異常、眼胃腸肌營養(yǎng)不良、眼胃腸肌營養(yǎng)不良、伴有毛發(fā)稀少的眼下頜骨顱面畸形、下頜骨眼面綜合征、伴有先天性攣縮和肌萎縮的眼球運動、眼交感神經麻痹、ODD綜合征、ODOD、牙源性腫瘤、Odontotrichomelic綜合征、OFD、OFD綜合征、Ohio型淀粉樣變性(VII型)、OI、OI先天性、OITarda、Oldfield綜合征、羊水過少系列畸形、智力發(fā)育不全小眼、智力發(fā)育不全性多種營養(yǎng)障礙、橄欖體腦橋小腦萎縮、伴有癡呆和錐體外系征的橄欖體腦橋小腦萎縮、伴有視網膜變性的橄欖體腦橋小腦萎縮、橄欖體腦橋小腦萎縮I、橄欖體腦橋小腦萎縮II、橄欖體腦橋小腦萎縮III、橄欖體腦橋小腦萎縮IV、橄欖體腦橋小腦萎縮V、Ollier病、Ollier骨軟骨瘤病、臍疝-內臟肥大-巨舌綜合征、Ondine’sCurse、洋蔥鱗莖(Onion-Bulb)神經病、洋蔥鱗莖多發(fā)性神經病、生甲骨板發(fā)育不良、伴有中性白細胞減少的甲毛發(fā)(Onychotricho)發(fā)育不良、OPCA、OPCAI、OPCAII、OPCAIII、OPCAIV、OPCAV、OPD綜合征、OPD綜合征I型、OPD綜合征II型、OPDI綜合征、OPDII綜合征、眼(Ophthalmo)關節(jié)病、眼肌麻痹-腸假性梗阻、眼肌麻痹、視網膜色素變性和心肌病、眼肌麻痹Plus綜合征、眼肌麻痹綜合征、Opitz BBB綜合征、Opitz BBB/G化合物綜合征、Opitz BBBG綜合征、Opitz-Frias綜合征、OpitzG綜合征、Opitz G/BBB綜合征、Opitz距離過遠-尿道下裂綜合征、Opitz-Kaveggia綜合征、Opitz眼-生殖器-喉綜合征、Opitz三角頭綜合征、Opitz綜合征、視性眼陣攣、視性眼陣攣-肌陣攣、視神經脊髓炎、視神經萎縮多發(fā)性神經病和耳聾、視神經腦脊髓病、視神經脊髓炎、眼脊髓炎(Opticomyelitis)、視交叉蛛網膜炎、口面裂、口面運動障礙、口面張力障礙、口-面-指(趾)綜合征、口-面-指(趾)綜合征I型、口-面-指(趾)綜合征I、口-面-指(趾)綜合征II、口-面-指(趾)綜合征III、口-面-指(趾)綜合征IV、伴有腦和局限性皮膚畸形的眶囊腫、鳥氨酸氨甲?；D移酶缺乏、鳥氨酸轉氨甲酰酶缺乏、口顱指(Orocraniodigital)綜合征、口面指綜合征、口下頜骨張力障礙、直立性低血壓、Osler-Weber-Rendu病、骨-眼-齒發(fā)育異常、骨-眼-齒發(fā)育異常、畸形性骨炎、畸形性骨軟骨營養(yǎng)障礙、骨軟骨生成、Melnick和Needles骨發(fā)育異常、成骨不全、成骨不全、先天性成骨不全、Tarda成骨不全、骨肥大性痣Flammeus、骨病骨肥大鞏膜復合幼稚型、骨病骨肥大鞏膜復合幼稚型、Osteopathyrosis、骨硬化癥、常染色體顯性骨硬化癥成人型、惡性常染色體隱性骨硬化癥嬰兒型、骨硬化癥-輕度常染色體隱性中間體型、骨硬化Fragilis Generalisata、骨硬化性骨髓瘤、原發(fā)孔型房間隔缺損(包括心內墊膜缺損)、繼發(fā)孔型房間隔缺損、OTC缺乏、耳-腭-指(趾)綜合征、耳-腭-指(趾)綜合征I型、耳-腭-指(趾)綜合征II型、耳齒發(fā)育異常、耳腭指(趾)綜合征、耳腭指(趾)綜合征II型、Oudtshoorn皮膚、卵巢性侏儒癥Turner型、卵巢發(fā)育不全Turner型、OWR、草酸鹽沉積癥、氧化酶缺乏、尖頭畸形、尖頭畸形-尖頭畸形、P-V、PA、PAC、甲肥厚魚鱗病樣、伴有胎生牙的先天性甲肥厚、先天性甲肥厚、先天性甲肥厚播散性局限性角化病(濾泡follicularis)、先天性甲肥厚Jadassohn-Lewandowsky型、伴有MSA的PAF、Paget′s病、骨的Paget′s病、胸部Paget′s病、乳頭佩吉特病、乳頭和乳暈Paget′s病、Pagon綜合征、痛性眼肌麻痹、PAIS、腭肌陣攣、腭-口-指(趾)綜合征、腭-口-指(趾)綜合征I型、腭-口-指(趾)綜合征II型、Pallister綜合征、Pallister-Hall綜合征、Pallister-Killian嵌合體(Mosaic)綜合征、Pallister非整倍性嵌合體、Pallister嵌合體綜合征、四體性12pPallister嵌合體綜合征、Pallister-W綜合征、Palmoplantar角化過度癥和脫發(fā)、麻痹、胰腺纖維變性、胰腺功能不全和骨髓功能異常、胰腺致潰瘍性腫瘤綜合征、全骨髓萎縮、全骨髓病、與神經變性相關的泛酸激酶(PKAN)、Papillon-Lefevre綜合征、乳頭狀假性脊髓癆(PapillotonicPsuedotabes)、麻痹周期性肌強直病、麻痹性腳氣病、麻痹性臂神經炎、下唇正中旁小窩-腘翼蹼綜合征、正中旁間腦綜合征、副淀粉樣變性、多發(fā)性肌陣攣、先天性肌強直、VonEulenburg先天性肌強直、帕金森氏病、陣發(fā)性房性心動過速、陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿癥、陣發(fā)性張力障礙、陣發(fā)性張力障礙Choreathetosis、陣發(fā)性運動所致張力障礙、陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿、陣發(fā)性正常性(Normal)血紅蛋白尿癥、發(fā)作性睡眠、Parrot綜合征、Parry病、Parry-Romberg綜合征、Parsonage-Turner綜合征、部分雄激素不敏感綜合征、染色體4短臂部分缺失、染色體5短臂部分缺失、染色體9短臂部分缺失、部分復制3q綜合征、部分復制15q綜合征、伴有泌尿器異常的部分面神經麻痹、手和足部分巨人癥痣-偏側肥大-大頭畸形、部分脂肪代謝障礙、染色體11長臂部分單體性、染色體13長臂部分單體性、部分脊髓感覺綜合征、部分三體性llq、Partington綜合征、PAT、動脈導管未閉、病理性肌陣攣、少數關節(jié)-幼年關節(jié)炎發(fā)作、Paulitis、PBC、PBS、PC缺乏、PC缺乏A組、PC缺乏B組、PC、Eulenburg病、PCC缺乏、PCH、PCLD、PCT、PD、PDA、PDH缺乏、Pearson綜合征丙酮酸羧化酶缺乏、兒科阻塞性睡眠呼吸暫停、皮膚剝脫(PeelingSkin)綜合征、Pelizaeus-Merzbacher病、Pelizaeus-Merzbacher腦硬化癥、糙皮病-小腦性共濟失調-腎氨基酸尿綜合征、骨盆疼痛綜合征、尋常星天皰瘡、Pena ShokeirII綜合征、Pena Shokeir綜合征II型、陰莖纖維瘤病、陰莖纖維變性、纖維性海綿體炎、PentaX綜合征、Cantrell五聯癥、五聯癥綜合征、五體性X、PEPCK缺乏、Pepper綜合征、Perheentupa綜合征、關節(jié)周纖維織炎、伴有生長衰竭的心包縮窄、膠原周(Pericollagen)淀粉樣變性、圍產期多囊腎疾病、會陰肛門、周期性淀粉樣綜合征、周期性腹膜炎綜合征、周期性瞌睡和病態(tài)饑餓、周期性綜合征、視網膜外周囊樣變性、外周骨發(fā)育不全-鼻發(fā)育不全-精神發(fā)育遲緩、外周神經炎、外周神經病、腹膜心包的膈疝、惡性貧血、伴有小頜畸形的四肢不全、腓骨肌萎縮、腓骨神經麻痹、Peroutka Sneeze、過氧化物酶?；o酶A氧化酶、過氧化物酶β-氧化障礙、過氧化物酶雙功能酶、過氧化物酶硫解酶、過氧化物酶硫解酶缺乏、永久性動脈干、Perthes病、癲癇小發(fā)作癲癇、癲癇小發(fā)作變異型、Peutz-Jeghers綜合征、Peutz-Touraine綜合征、Peyronie病、Pfeiffer、Pfeiffer綜合征I型、PGAI、PGAII、PGA III、PGK、PHI型、PH型I、咽囊綜合征、PHD短鏈?；o酶A脫氫酶缺乏、苯丙氨酸羥化酶缺乏、苯丙氨酸血癥、苯丙酮尿癥、苯丙酮酸尿性智力發(fā)育不全、短肢畸形、短肢畸形綜合征、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶缺乏、磷酸果糖激酶缺乏、磷酸甘油酸激酶缺乏、磷酸甘油激酶、磷酸化酶6激酶缺乏、磷酸化酶缺乏糖原貯積病、肝臟磷酸化酶激酶缺乏、光的噴嚏反射、光的噴嚏、光療性(Phototherapeutic)角膜切削術、PHS、物理學家John Dalton、植烷酸貯積病、Pi Pheno型ZZ、PI、大腦Pick病、Pick′s病、Pickwickian綜合征、Pierre Robin形態(tài)缺陷、PierreRobin復合體、Pierre Robin系列、Pierre Robin綜合征、伴有多指型和指彎曲的Pierre Robin綜合征、Pierre-Marie’s病、蒼白球黑質紅核的色素變性、扭轉發(fā)和神經性耳聾、扭轉發(fā)-感覺神經性聽力喪失、垂體性侏儒癥II、腎上腺切除術后垂體瘤、毛發(fā)糠疹、毛發(fā)紅糠疹、PJS、PKAN、PKD、PKD1、PKD2、PKD3、PKU、PKU1、斜頭、漿細胞骨髓瘤、漿細胞白血病、血漿促凝血酶原激酶組分缺乏、血漿谷氨酰胺轉移酶缺乏、陰莖海綿體硬結癥、陰莖海綿體硬結癥、PLD、裂縫舌、PLS、PMD、肺腎(Pneumorenal)綜合征、PNH、PNM、PNP缺乏、POD、POH、皮膚異色病Atrophicans和白內障、先天性皮膚異色病、Poland異常、Poland系列畸形、Poland并指(趾)畸形、Poland綜合征、腦灰質進行性營養(yǎng)不良、腸性多關節(jié)炎、結節(jié)性多動脈炎、多關節(jié)性-發(fā)作幼年關節(jié)炎I型、多關節(jié)性-發(fā)作幼年關節(jié)炎II型、多軟骨炎、多囊腎病、多囊腎病脊髓型、多囊肝病、多囊卵巢病、多囊性腎臟病、多指(趾)-Joubert綜合征、多種發(fā)育異常性(Polydysplastic)大皰性表皮松解、多種營養(yǎng)障礙性智力發(fā)育不全、多種營養(yǎng)障礙性侏儒癥、多腺性自身免疫綜合征III型、多腺性自身免疫綜合征II型、多腺性自身免疫綜合征I型、多腺性自身免疫綜合征II型、多腺性綜合征、多形性黃斑變性、多形性黃斑變性、多形性血小板糖蛋白Ib、遺傳性多形性角膜營養(yǎng)障礙、風濕性多肌痛、多肌炎和皮肌炎、原發(fā)性Aγ-球蛋白血癥、外周多發(fā)性神經炎、多發(fā)性神經病-耳聾-眼萎縮、外周多發(fā)性神經病、多發(fā)性神經病和多發(fā)性神經根神經病、多骨纖維結構不良、多骨硬化性組織細胞增多病、家族性息肉病、息肉病Gardner型、錯構瘤性腸息肉病、息肉病-骨瘤病-表皮樣囊腫綜合征、息肉病皮膚色素沉著脫發(fā)和指甲變化、息肉(Polyps)和斑點(Spots)綜合征、復發(fā)性多漿膜炎、多體性Y、伴有特殊顱骨形狀的多指并指(趾)畸形、多指并指(趾)畸形-畸形顱面Greig型、Pompe病、Pompe病、腘翼狀胬肉綜合征、豪豬(Porcupine)Man、腦穿通畸形、腦穿通畸形、膽色素原脫氨酶(PBG-D)、卟啉癥、急性間歇性卟啉癥、卟啉癥ALA-D、遲發(fā)性皮膚卟啉癥、遺傳性遲發(fā)性皮膚卟啉癥、癥狀性遲發(fā)性皮膚卟啉癥、雜色性肝卟啉癥、瑞典型卟啉癥、雜色性卟啉癥、急性間歇性卟啉癥、卟啉類、斑形脫發(fā)、葡萄酒色痣、葡萄牙型淀粉樣變性、感染后多神經炎、缺氧后意向性肌陣攣、軸后肢面骨發(fā)育不全、軸后多指(趾)、腦炎后意向性肌陣攣、遺傳性角膜后營養(yǎng)不良、后丘腦綜合征、脊髓造影術后蛛網膜炎、出生后大腦性麻痹、手術后膽汁郁積、產后乳溢-閉經綜合征、產后垂體機能減退、產后全垂體機能減退綜合征、產后全垂體機能減退、產后垂體壞死、體位性低血壓、鉀-丟失腎炎、鉀丟失綜合征、Potter I型嬰兒多囊腎病、Potter III型多囊腎病、PPH、PPS、Prader-Willi綜合征、Prader-Labhart-Willi Fancone綜合征、前白蛋白酪氨酸(Tyr)-77淀粉樣變性、預激綜合征、孕烯醇酮缺乏、房性過早收縮、早老綜合征、室上性過早收縮、過早心室復合波、出生前或出生時神經軸突營養(yǎng)不良、早老性癡呆、早老性視網膜黃斑變性、原發(fā)性腎上腺功能不全、原發(fā)性Aγ-球蛋白血癥、原發(fā)性醛固酮癥、原發(fā)性肺泡通氣不足、原發(fā)性淀粉樣變性、原發(fā)性貧血、原發(fā)性腳氣病、原發(fā)性膽管(biliary)、原發(fā)性膽管肝硬化、原發(fā)性Brown綜合征、原發(fā)性肉堿缺乏、原發(fā)性中樞性肺換氣不足綜合征、原發(fā)性睫毛(Ciliary)運動障礙Kartagener型、原發(fā)性皮膚淀粉樣變性、原發(fā)性張力障礙、原發(fā)性衰竭腎上腺皮質功能不全、家族性原發(fā)性上頜骨(Maxilla)發(fā)育不全、原發(fā)性血色素沉著病、原發(fā)性多汗癥、原發(fā)性高草酸尿[I型]、原發(fā)性高草酸尿I型(PHI)、原發(fā)性高草酸尿I型、原發(fā)性高草酸尿II型、原發(fā)性高草酸尿III型、原發(fā)性性腺功能減退、原發(fā)性腸淋巴管擴張癥、原發(fā)性側索硬化、原發(fā)性非遺傳性淀粉樣變性、原發(fā)性閉塞性肺血管病、原發(fā)性進行性多發(fā)性硬化、原發(fā)性肺動脈高壓、原發(fā)性閱讀無能、原發(fā)性腎性糖尿、原發(fā)性硬化性膽管炎、原發(fā)性血小板增多癥、中樞神經系統(tǒng)原發(fā)性腫瘤、原發(fā)性視覺失認癥、特發(fā)性直腸結腸炎、特發(fā)性直腸結腸炎、成年早衰癥、兒童早衰癥、早老狀侏儒癥、伴有色素痣的早老狀身材矮小、DeBarsy早老狀綜合征、伴有多發(fā)性系統(tǒng)萎縮的進行性自主神經性衰竭、進行性延髓麻痹、進行性延髓麻痹包括、進行性心肌病性雀斑樣痣病、家族性進行性小腦性其濟失調、進行性腦灰質萎縮、進行性脈絡膜萎縮、進行性骨干部發(fā)育不良、進行性偏側面萎縮、家族性進行性肌陣攣性癲癇、進行性一側面萎縮、進行性Hypoerythemia、進行性嬰兒灰質萎縮、進行性豆狀核變性、進行性脂肪代謝障礙、兒童進行性肌營養(yǎng)不良、進行性肌陣攣性癲癇、進行性骨發(fā)育異常、進行性蒼白球變性綜合征、進行性脊髓延髓性肌萎縮、進行性核上性麻痹、進行性全身性硬化、進行性脈絡膜毯層營養(yǎng)障礙、脯氨酸氧化酶缺乏、丙酸血癥、丙酸血癥I型(PCCA缺乏)、丙酸血癥II型(PCCB缺乏)、丙酰輔酶A羧化酶缺乏、紅色覺異常、紅色盲、繼發(fā)于充血性心臟衰竭的蛋白質-丟失性腸病、變形桿菌(Proteus)綜合征、4q近端缺失包括、PRP、PRS、PruneBelly綜合征、PS、假Hurler多種營養(yǎng)障礙、假多種營養(yǎng)障礙、假性黑棘皮病、假性軟骨發(fā)育不全、假膽堿酯酶缺乏、家族性假性痛風、假血友病、假兩性畸形、假兩性畸形-腎單位障礙-Wilm’s腫瘤、假肥大性肌營養(yǎng)不良、假性甲狀旁腺功能減退癥、假性低磷酸酯酶癥、假多種營養(yǎng)障礙、假反應停綜合征、彈性假黃瘤、銀屑病、PsorospermosisFollicularis、PSP、PSS、精神運動性驚厥、精神運動性癲癇、精神運動性等位(Eq uivalent)癲癇、PTC缺乏、翼狀胬肉、翼狀頸皮綜合征、泛發(fā)性(Universale)翼狀胬肉、翼狀淋巴管擴張(Pterygolymphangiectasia)、肺動脈瓣閉鎖、肺淋巴管肌瘤病、肺動脈瓣狹窄、肺動脈狹窄-室間隔缺損、髓石、牙髓發(fā)育異常、無脈病、純淋巴細胞缺乏、純皮膚組織細胞增多病、嘌呤核苷磷酸化酶缺乏、出血性紫癜、Purtilo綜合征、PXE、PXE支配型、PXE隱性型、骨發(fā)育障礙矮小癥(Pycnodysostosis)、骨發(fā)育障礙矮小癥、癲癇小發(fā)作、焦谷氨酸尿、焦谷氨酸尿、吡咯啉羧酸鹽脫氫酶缺乏、丙酮酸羧化酶缺乏、丙酮酸羧化酶缺乏A組、丙酮酸羧化酶缺乏B組、丙酮酸脫氫酶缺乏、丙酮酸激酶缺乏、q25-四分之一、q26或q27-四分之一、q31或32-四分之一、伴有細胞外Hypohypocalcinemia的QT延長、無先天性耳聾的QT延長、伴有先天性耳聾的延長的QT、大腦性麻痹的Quadriparesis、大腦性麻痹的四肢麻痹、量子Squander、量子Squander、r4、r6、r14、r18、r21、r22、脊柱后裂、橈骨發(fā)育不全-巨核細胞性(Amegakaryocytic)血小板減少、橈骨發(fā)育不全-血小板減少綜合征、橈神經麻痹、根性感覺神經病、隱性根性感覺神經病、根牙質發(fā)育異常、快速-發(fā)作張力障礙-帕金森氏綜合征、Rapp-Hodgkin綜合征、Rapp-Hodgkin(少汗性)外胚層發(fā)育異常綜合征、Rapp-Hodgkin少汗性外胚層發(fā)育不良、伴有多神經炎變化的罕見(Rare)遺傳性共濟失調和由植烷酸羥化酶的酶缺陷引起的耳聾、Rautenstrauch-Wiedemann綜合征、Rautenstrauch-Wiedemann型新生兒早老、Raynaud′s現象、RDP、反應性功能性低血糖、繼發(fā)于輕度糖尿病的反應性低血糖、隱性型Kenny-Caffe綜合征、Recklin隱性型先天性肌強直、Recklinghausen病、直腸會陰瘺、復發(fā)性嘔吐、反射神經血管性營養(yǎng)障礙、反射交感性營養(yǎng)障礙綜合征、屈光不正、頑固性貧血、冷卻(Refrigeration)麻痹、Refsum病、Refsum′s病、局限性腸炎、Reid-Barlow’s綜合征、Reifenstein綜合征、Reiger異常-生長遲緩、Reiger綜合征、Reimann周期性疾病、Reimann′s綜合征、Reis-Bucklers角膜營養(yǎng)不良、Reiter′s綜合征、Guillain-Barre綜合征復發(fā)、多發(fā)性硬化復發(fā)緩解、腎發(fā)育不全、遺傳性腎發(fā)育異常-盲、腎發(fā)育異常-視網膜發(fā)育不良Loken-Senior型、腎性糖尿、腎性糖尿A型、腎性糖尿B型、腎性糖尿O型、腎眼腦營養(yǎng)障礙、伴有腎髓質囊腫病的腎-視網膜發(fā)育異常、家族性腎-視網膜營養(yǎng)障礙、腎-視網膜綜合征、Rendu-Osler-Weber綜合征、呼吸酸中毒、呼吸鏈障礙、呼吸肌陣攣、多動腿綜合征、限制型心肌病、高血脂癥保持(Retention)、Rethore綜合征(廢棄的)、網狀組織發(fā)育不全、視網膜發(fā)育不全(Aplastic)-囊腎-Joubert綜合征、視錐變性、視錐營養(yǎng)障礙、視錐-桿營養(yǎng)障礙、色素性視網膜炎、色素性視網膜炎和先天性耳聾、視網膜母細胞瘤、視黃醇缺乏、視網膜襞裂癥、幼年視網膜襞裂癥、眼球退縮綜合征、眼球后神經病、晶狀體后綜合征、Rett綜合征、反向縮窄(ReverseCoarction)、Reye’s綜合征、RGS、Rh血液因子、Rh病、Rh因子不相容性、Rh不相容性、恒河猴(Rhesus)不相容性、風濕熱、風濕性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、鼻竇形成性(Rhinosinusogenic)腦蛛網膜炎、肢根性點狀軟骨發(fā)育異常(RCDP)、無過氧化氫酶血癥、典型性Refsum病、RHS、節(jié)奏性(Rhythmical)肌陣攣、伴有小頜畸形的肋骨間隙(Gap)缺陷、Ribbing病(廢棄的)、Ribbing病、Richner-Hanhart綜合征、Rieger綜合征、Rieter′s綜合征、右心室纖維變性、Riley-Day綜合征、Riley-Smith綜合征、Ring染色體14、Ring染色體18、Ring4、Ring4染色體、Ring6、Ring6染色體、Ring9、Ring9染色體R9、Ring14、Ring15、Ring15染色體(嵌合體型)、Ring18、Ring染色體18、Ring21、Ring21染色體、Ring22、Ring22染色體、Ritter病、Ritter-Lyell綜合征、RLS、RMSS、RobertsSC-短肢畸形綜合征、Roberts綜合征、Roberts四肢短肢畸形綜合征、Robertson′s外胚層發(fā)育異常、Robin形態(tài)缺陷、Robin系列畸形、Robin綜合征、Robinow侏儒癥、Robinow綜合征、Robinow綜合征顯性型(DominantForm)、Robinow綜合征隱性型(Form)、Rod肌病、Roger病、Rokitansky′s病、Romano-Ward綜合征、Romberg綜合征、無根牙、Rosenberg-Chutorian綜合征、Rosewater綜合征、Rosselli-Gulienatti綜合征、Rothmund-Thomson綜合征、Roussy-Levy綜合征、RP、RSX-連鎖的、RS、RSDS、RSH綜合征、RSS、RSTS、RTS、先天性風疹、Rubinstein綜合征、Rubinstein-Taybi綜合征、RubinsteinTaybi寬拇指-大拇指綜合征、Rufous白化病、Ruhr′s綜合征、Russell′s間腦惡病質、Russell′s綜合征、Russell-Silver侏儒癥、Russell-Silver綜合征、X-連鎖的Russell-Silver綜合征、Ruvalcaba-Myhre-Smith綜合征(RMSS)、Ruvalcaba綜合征、伴有精神發(fā)育遲緩的Ruvalcaba型骨發(fā)育異常、骶骨退化、先天性骶骨發(fā)育不全、SAE、Saethre-Chotzen綜合征、Sakati、Sakati綜合征、Sakati-Nyhan綜合征、Salaam痙攣、涎汗(Salivosudoriparous)綜合征、Salzman結節(jié)狀角膜營養(yǎng)不良、Sandhoff病、Sanfilippo綜合征、SanfilippoA型、SanfilippoB型、Santavuori病、Santavuori-Haltia病、Boeck結節(jié)病、結節(jié)病、Sathre-Chotzen、星期六(Saturday)夜間麻痹、SBMA、SC短肢畸形綜合征、SC綜合征、SCA3、SCAD缺乏、SCAD缺乏成人-局限性發(fā)作、先天性全身性SCAD缺乏、SCAD、SCADH缺乏、燙傷皮膚綜合征、先天性頭皮缺陷、舟狀頭畸形、肩胛骨Elevata、肩腓骨肌病、肩腓骨肌營養(yǎng)不良、肩腓骨綜合征肌病性型、瘢痕形成大皰、SCHAD、Schaumann′s病、Scheie綜合征、Schereshevkii-Turner綜合征、Schilder病、Schilder腦炎、Sehilder′s病、Schindler病I型(嬰兒發(fā)作)、Schindler病嬰兒發(fā)作、Schindler病、Schindler病II型(成人發(fā)作)、Schinzel綜合征、Schinzel-Giedion綜合征、Schinzel胼胝體端綜合征、Schinzel-Giedion面中部-眼球退縮綜合征、腦裂、Schmid型干骺端軟骨發(fā)育異常、Schmid干骺端骨發(fā)育不全、Schmid-Fraccaro綜合征、Schmidt綜合征、Schopf-Schultz-Passarge綜合征、Schueller-Christian病、Schut-Haymaker型、Schwartz-Jampel-Aberfeld綜合征、Schwartz-Jampel綜合征IA和1B型、Schwartz-Jampel綜合征2型、SCID、硬皮病、家族性進行性系統(tǒng)性硬化癥、家族性彌漫性腦硬化癥、伴有精神發(fā)育遲緩的Scott顱-手指綜合征、裂紋舌、SCS、SD、SDS、SDYS、季節(jié)性結膜炎、皮脂腺痣綜合征、皮脂腺痣、脂溢性角化病、皮脂溢性疣、Seckel綜合征、Seckel型侏儒癥、先天性第二度心臟傳導阻滯、繼發(fā)性淀粉樣變性、繼發(fā)性瞼痙攣、繼發(fā)性非熱帶口炎性腹瀉、繼發(fā)性Brown綜合征、繼發(fā)性腳氣病、繼發(fā)性全身性淀粉樣變性、繼發(fā)性張力障礙、分泌成分缺乏、分泌性IgA缺乏、遲發(fā)性SED、先天性SED、SEDC、階段性(Segmental)線狀無色痣、階段性張力障礙、階段性肌陣攣、Seip綜合征、Seitelberger病、癲癇、選擇性IgG亞類缺乏、選擇性緘默癥、選擇性IgG亞類缺乏、選擇性IgM缺乏、選擇性緘默癥、選擇性IgA缺乏、自體愈合性(Self-Healing)組織細胞增多病、前腦半葉(Semi-lobar)無裂畸形、細精管發(fā)育不全、老年視網膜襞裂癥、老年疣、Senior-Loken綜合征、遺傳性感覺性神經病I型、遺傳性感覺性神經病II型、感覺性根性神經病、感覺性根性神經病隱性膿毒病、進行性膿性肉芽腫病、眼及透明隔發(fā)育不良、局限性漿液性腦膜炎、血清蛋白酶抑制劑缺乏、血清肌肽酶缺乏、Setleis綜合征、重癥聯合免疫缺陷、伴有腺苷酸脫氨酶缺乏的重癥聯合免疫缺陷、重癥聯合免疫缺陷(SCID)、性反轉、性幼稚癥、SGB綜合征、Sheehan綜合征、Shields型牙本質發(fā)生不全、帶狀皰疹、水痘-帶狀皰疹病毒、船行腳氣病、SHORT綜合征、短臂18缺失綜合征、短鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏、短鏈?；o酶A脫氫酶(SCAD)缺乏、身材矮小和面部毛細血管擴張、身材矮小顏面/骨骼異常-遲鈍-巨牙、身材矮小-過度伸展性-Rieger異常-出牙延遲、身材矮小-指(趾)甲發(fā)育異常、身材矮小面部毛細血管性紅斑、SHORT綜合征、Shoshin腳氣病、肩胛帶綜合征、Shprintzen-Goldberg綜合征、Shulman綜合征、Shwachman-Bodian綜合征、Shwachman-Diamond綜合征、Shwachman綜合征、Shwachman-Diamond-Oski綜合征、ShyDrager綜合征、Shy-Magee綜合征、SI缺乏、唾液酸酶缺乏、唾幼年液酸貯積癥I型、嬰兒唾液酸貯積癥II型、唾液酸貯積癥、唾液脂沉積(Sialolipidosis)、病態(tài)竇房結綜合征、鐮狀細胞性貧血、鐮狀細胞病、鐮狀細胞-血紅蛋白C病、鐮狀細胞-血紅蛋白D病、鐮狀細胞-地中海貧血病、鐮狀細胞特性、鐵粒幼細胞貧血、鐵粒幼細胞貧血、Sideroblastosis、SIDS、Siegel-Cattan-Mamou綜合征、Siemens-Bloch型色素沉著性皮膚病、Siemens綜合征、Siewerling-Creutzfeldt病、Siewert綜合征、Silver綜合征、Silver-Russell侏儒癥、Silver-Russell綜合征、Simmond′s病、Simons綜合征、單純性大皰性表皮松解癥、Simpson形態(tài)障礙(Dysmorphia)綜合征、Simpson-Golabi-Behmel綜合征、Sinding-Larsen-Johansson病、Singleton-Merten綜合征、竇性心律不齊、靜脈竇、竇性心動過速、并腿系列畸形、并腿畸胎(Sirenomelus)、內臟異位支氣管擴張癥和鼻竇炎、SJA綜合征、SjogrenLarsson綜合征魚鱗癬、Sjogren綜合征、Sjgren’s綜合征、SJS、骨骼發(fā)育異常、骨骼發(fā)育異常WeismannNetterStuhl型、皮膚剝脫綜合征、皮膚瘤、非對稱顱骨和輕度遲鈍、非對稱顱骨和輕度并指(趾)畸形、SLE、睡眠癲癇、睡眠呼吸暫停、SLO、Sly20綜合征、SMA、急性型嬰兒SMA、SMAI、SMAIII、SMAI型、SMAII型、SMAIII型、SMA3、SMAX1、SMCR、SmithLemliOpitz綜合征、SmithMagenis綜合征、Smith-Magenis染色體區(qū)域、Smith-McCort侏儒癥、Smith-Opitz-Inborn綜合征、Smith病、熏燒性(Smoldering)骨髓瘤、SMS、SNE、由于暴露于光線引起的噴嚏、丙戊酸鈉、孤立性骨漿細胞瘤、Sorsby病、Sotos綜合征、Souques-Charcot綜合征、南非遺傳性卟啉癥、痙攣性發(fā)音困難、痙攣性斜頸、痙攣性斜頸、痙攣性大腦性麻痹、結腸痙攣、痙攣性發(fā)音困難、痙攣性截癱、SPD鈣質沉著、伴有正常免疫球蛋白的特異性抗體缺乏、特異性閱讀無能、SPH2、球形紅細胞性貧血、球形紅細胞增多癥、球形晶狀體-短形(Brachymorphia)綜合征、鞘磷脂沉積、鞘磷脂酶缺乏、蜘蛛狀指、Spielmeyer-Vogt病、Spielmeyer-Vogt-Batten綜合征、脊柱裂、開口性脊柱裂、脊髓性蛛網膜炎、脊髓性動靜脈畸形、遺傳家族性(Hereditofamilial)脊髓性共濟失調、脊髓和延髓性肌萎縮、脊柱特發(fā)性彌漫性骨骼肥厚、脊髓DISH、脊髓性肌萎縮、脊髓性肌萎縮所有型、脊髓性肌萎縮ALS型、脊髓性小腿肌萎縮-肥大、脊髓性肌萎縮I型、脊髓性肌萎縮III型、脊髓性小腿肌萎縮-肥大、脊髓性骨化性蛛網膜炎、椎管狹窄、脊髓小腦性共濟失調、脊髓小腦性萎縮I型、脊髓小腦性共濟失調I型(SCAT)、脊髓小腦性共濟失調II型(SCAII)、脊髓小腦性共濟失調III型(SCAIII)、脊髓小腦性共濟失調IV型(SCAIV)、脊髓小腦性共濟失調V型(SCAV)、脊髓小腦性共濟失調10VI型(SCAVI)、脊髓小腦性共濟失調VII型(SCAVII)、鉤端螺旋體性黃疸、脾發(fā)育不全綜合征、脾下垂、脾下垂、手裂畸形-下頜骨顏面發(fā)育不全、手裂畸形、脊椎關節(jié)炎、脊椎肋骨(Spondylocostal)發(fā)育異常一I型、遲發(fā)性脊椎骨骺發(fā)育不良、胸椎(Spondylothoracic)發(fā)育異常、尾椎關節(jié)強直性(SpondyloticCaudal)神經根病、海綿腎、多形性海綿細胞瘤、自發(fā)性低血糖、Sprengel畸形、春季眼炎、SRS、ST、腐敗魚綜合征、葡萄球菌性(Staphyloccal)燙傷皮膚綜合征、Stargardt′s病、肌張力過度病、癲癇持續(xù)狀態(tài)、Steele-Richardson-Olszewski綜合征、似鋼(Steely)毛發(fā)病、Stein-Leventhal綜合征、Steinert病、Stengel’s綜合征、Stengel-Batten-Mayou-Spielmeyer-Vogt-Stock病、狹窄性膽管炎、腰部椎管狹窄、狹窄、類固醇硫酸酯酶缺乏、Stevanovic’s外胚層發(fā)育異常、Stevens Johnson綜合征、STGD、Stickler綜合征、Stiff-Man綜合征、Stiff Person綜合征、Still’s病、Stilling-Turk-Duane綜合征、Stillis病、刺激-敏感性肌陣攣、石人綜合征、石人、Streeter異常、常染色體性紋狀體黑質變性支配型、Striopallidodentate鈣質沉著、基質(Stroma)、后彈性層膜(Descemet′s Membrane)、基質性角膜營養(yǎng)不良、淋巴瘤性甲狀腺腫、Sturge-Kalischer-Weber綜合征、SturgeWeber綜合征、Sturge-Weber斑痣性錯構瘤病、亞急性壞死性腦脊髓病、亞急性海綿狀腦病、亞急性壞死性腦病、亞急性結節(jié)病、亞急性神經元病、主動脈瓣下狹窄、皮層下動脈硬化性腦病、心內膜下硬化、琥珀膽堿敏感性、先天性蔗糖酶-異麥芽糖酶缺乏、先天性蔗糖-異麥芽糖吸收不良、先天性蔗糖不耐受癥、嗜蘇丹性腦白質營養(yǎng)病變ADL、嗜蘇丹性腦白質病變Pelizaeus-Merzbacher型、嗜蘇丹性腦白質病變包括、嬰兒猝死綜合征、Sudeck′s萎縮、Sugio-Kajii綜合征、Summerskill綜合征、Summit尖頭并指(趾)畸形、Summitt′s尖頭并指(趾)畸形、Summitt綜合征、SuperiorOblique腱鞘綜合征、腎上腺、主動脈瓣上狹窄、室上性心動過速、Surdicardiac綜合征、Surdocardiac綜合征、SVT、汗腺膿腫、出汗味覺(SweatingGustatory)綜合征、Sweet綜合征、瑞士硬干酪軟骨(SwissCheeseCartilage)綜合征、并指(趾)尖頭畸形、伴有小頭畸形和精神發(fā)育遲緩的并指(趾)畸形I型、綜合征性(Syndromatic)肝管(Ductular)發(fā)育不全、脊髓空洞癥、系統(tǒng)性白細胞缺乏性(Aleukemic)網狀內皮組織增殖、系統(tǒng)性淀粉樣變、系統(tǒng)性肉堿缺乏、系統(tǒng)性彈性組織破裂、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性肥大細胞病、系統(tǒng)性肥大細胞增多癥、幼年關節(jié)炎系統(tǒng)性發(fā)作、系統(tǒng)性硬化、Systopic脾、T-淋巴細胞缺乏、食物進腸過速癥性低血糖、心動過速、Takahara綜合征、Takayasu病、Takayasu動脈炎、仰趾足、馬蹄內翻足、馬蹄足、內翻足、外翻足、串聯性(Tandem)椎管狹窄、Tangier病、視網膜毯層變性、TAR綜合征、遲發(fā)性張力障礙、遲發(fā)性肌營養(yǎng)不良、遲發(fā)性運動障礙、遲發(fā)性口運動障礙、遲發(fā)性張力障礙、遲發(fā)性尺側神經麻痹、靶細胞貧血、巨跟骨、Tarui病、TAS中線(Midline)缺陷包括、TAS中線缺陷、TaySachs神經鞘脂貯積癥、TaySachs病、Tay綜合征魚鱗癬、TaySachs神經鞘脂貯積癥、Tay綜合征魚鱗癬、Taybi綜合征I型、Taybi綜合征、TCD、TCOF1、TCS、TD、TDO綜合征、TDO-I、TDO-II、TDO-III、毛細血管擴張、伴有相關異常的內眥距過寬、內眥距過寬-尿道下裂綜合征、顳葉癲癇、顳動脈炎/巨細胞性動脈炎、顳動脈炎、TEN、腱鞘粘附Superior Obliqu、緊張性肌痛、4q末端缺失包括、Terrian角膜營養(yǎng)不良、Teschler-Nicola/Killian綜合征、脊髓束縛帶綜合征、束縛帶系列畸形、束縛帶綜合征、脊髓頸段束縛綜合征、四氫生物蝶呤缺乏、四氫生物蝶呤缺乏、Fallot四聯癥、四肢短肢畸形-血小板減少綜合征、四體性染色體9短臂、四體性9p、四體性染色體18短臂、丘腦綜合征、丘腦性疼痛綜合征、丘腦感覺過敏性感覺障礙、中間型地中海貧血、輕型地中海貧血、重型地中海貧血、硫胺素缺乏、硫胺素-應答性槭糖尿病、薄基底膜腎病、硫解酶缺乏、RCDP、?；o酶A磷酸二羥丙酮?；D移酶、第三和第四咽囊綜合征、第三度先天性(完全)心傳導阻滯、Thomsen病、胸腔-盆腔-指(趾)骨發(fā)育不良、胸段(Thoracic)椎管、胸腹部綜合征、胸腹部心臟異位綜合征、三M綜合征、三M纖細(Slender)骨性矮小、Glanzmann和Naegeli血小板機能不全、原發(fā)性血小板增多癥、血小板減少-橈骨(Radius)缺少綜合征、血小板減少-血管瘤綜合征、血小板減少-缺少橈骨(Radii)綜合征、由于ATIII的遺傳性血栓形成傾向、血栓性血小板減少性紫癜、血栓性潰瘍性結腸炎、伴有正常免疫球蛋白的胸腺發(fā)育異常、胸腺發(fā)育不全、胸腺發(fā)育不全DiGeorge型、包括原發(fā)性γ-球蛋白血癥的胸腺發(fā)育不全A、胸腺發(fā)育不全DiGeorge型、先天性胸腺發(fā)育不全、三叉神經痛、抽搐、Tinel’s綜合征、TolosaHunt綜合征、強直痙攣性斜頸、強直瞳孔綜合征、齒和指甲綜合征、Torch感染、TORCH綜合征、變形性肌張力障礙、斜頸、全身性脂肪營養(yǎng)不良、全身性(Total)肺靜脈結合異常、Touraine’s口瘡病、Tourette綜合征、Tourette’s障礙、Townes-Brocks綜合征、Townes綜合征、中毒性麻痹性貧血、中毒性表皮壞死松解、ToxopachyosteoseDiaphysaireTibio-Peroniere、Toxopachyosteose、弓形體病其它藥劑風疹巨細胞病毒單純皰疹、伴有或無有食管閉鎖的氣管食管瘺、氣管食管瘺、短暫性新生兒重癥肌無力、轉變型(Transitional)房室隔缺損、大動脈轉位、Transtelephonic檢測(Monitoring)、Transthyretin蛋氨酸-30淀粉樣變性(I型)、Trapezoidocephaly-多發(fā)性骨性連接綜合征、TreacherCollins綜合征、TreacherCollins-Franceschetti綜合征1、Trevor病、三心房(Triatrial)心臟、毛發(fā)-齒-骨綜合征、毛發(fā)灰質萎縮、毛發(fā)鼻指(趾)綜合征、三尖瓣閉鎖、三功能性蛋白質缺乏、三叉神經痛、甘油三酯貯積病損傷的(Impaired)長鏈脂肪酸氧化、膀胱三角區(qū)炎、三角頭、三角頭綜合征、三角頭″C″綜合征、Trimethylaminuria、拇指三指節(jié)畸型-發(fā)育不全性遠端指(趾)骨-指甲營養(yǎng)不良、拇指三指節(jié)畸型綜合征、Behcet三聯綜合征、三X綜合征、三X綜合征、三倍體綜合征、三倍性、三倍性綜合征、牙關緊閉-假性屈曲指綜合征、三體性、三體性G綜合征、三體性X、三體性6q部分、三體性6q部分綜合征、三體性9嵌合體、三體性9P綜合征(部分)包括、三體性l1q部分、三體性14嵌合體、三體性14鑲嵌綜合征、三體性21綜合征、三體性22嵌合體、三體性22鑲嵌綜合征、TRPS、TRPS1、TRPS2、TRPS3、真兩性畸形、動脈干、色氨酸吸收不良、色氨酸吡咯酶缺乏、TS、TTP、TTTS、結節(jié)性硬化癥、小管擴張、Turcot綜合征、Turner綜合征、Turner-Kieser綜合征、伴有正常染色體(核型)Turner表型、Turner-Varny綜合征、尖頭、孿生(Twin)-孿生輸血綜合征、孿生到孿生輸血綜合征、A型、B型、AB型、O型、I型糖尿病、I型家族性不完全男性、I型家族性不完全假男性兩性畸形、I型Gaucher病、I型(PCCA缺乏)、I型酪氨酸血癥、II型Gaucher病、II型組織細胞增多病、II型(PCCB缺乏)、II型高酪氨酸血癥、IIA型遠端先天性肌發(fā)育不全、III型Gaucher病、III型酪氨酸血癥、III型牙本質發(fā)生不全、典型性視網膜襞裂癥、酪氨酸酶陰性白化病(I型)、酪氨酸酶陽性白化病(II型)、急性型酪氨酸血癥I型、慢性型酪氨酸血癥I型、酪氨酸代謝病、UCE、潰瘍性結腸炎、慢性非特異性潰瘍性結腸炎、尺骨乳腺綜合征、Pallister尺骨乳腺綜合征、尺神經麻痹、UMS、未分類的FODs、非結合性良性膽紅素尿、甲狀旁腺機能低下、伴有同側畸形肢的單側魚鱗癬樣紅皮癥、單側軟骨瘤病、單側胸肌缺陷和手并指(趾)畸形、單側偏身發(fā)育異常型、單側巨腦、單側部分脂肪代謝障礙、單側腎發(fā)育不全、不穩(wěn)定結腸、Unverricht病、Unverricht-Lundborg病、Unverricht-Lundborg-Laf病、Unverricht綜合征、上肢一心血管綜合征(Holt-Oram)、上運動神經元病、上導氣管(UpperAirway)窒息、尿素循環(huán)缺陷或障礙、尿素循環(huán)障礙精氨酸酶型、尿素循環(huán)障礙精氨琥珀酸酶型、尿素循環(huán)障礙氨甲酰磷酸合成酶型、尿素循環(huán)障礙瓜氨酸血癥型、尿素循環(huán)障礙N-Acrtyl谷氨酸合成酶型、尿素循環(huán)障礙OTC型、尿道綜合征、尿道-眼-關節(jié)綜合征、尿苷二磷酸葡萄糖苷腺基轉移酶嚴重缺乏I型、泌尿道缺陷、Uro顏面綜合征、尿卟啉原III共合酶、色素性蕁麻疹、Usher綜合征、UsherI型、UsherII型、UsherIII型、UsherIV型、子宮粘連、UoporphyrinogenI-合酶、葡萄膜炎、色素膜腦膜炎綜合征、V-CJD、VACTEL聯合征、VACTERL聯合征、VACTERL綜合征、跟骨外翻、纈氨酸氨基轉移酶缺乏、纈氨酸血癥、丙戊酸、丙戊酸暴露、丙戊酸暴露、丙戊酸、VanBuren′s病、VanderHoeve-Habertsma-Waardenburg-Gauldi綜合征、變異型發(fā)作免疫球蛋白缺乏Dysγ-球蛋白血癥、變異型Creutzfeldt-Jakob病(V-CJD)、水痘胚胎病、雜色性卟啉癥、血管性胎記、血管性癡呆Binswanger′s型、血管性勃起組織瘤、血管性血友病、血管畸形、腦血管畸形、脈管炎、血管運動失調、血管加壓素-抗藥性尿崩癥、血管加壓素-敏感性尿崩癥、VATER聯合征、Vcf綜合征、Vcfs、腭-心-面綜合征、腭-心-面綜合征、性病關節(jié)炎、靜脈畸形、心室纖顫、室間隔缺損、先天性心室缺陷、室間隔缺損、心室心動過速、Venual畸形、VEOHD、蚓部發(fā)育不全、小腦蚓部發(fā)育不全、春季角膜結膜炎、疣、脊椎肛門氣管食管食管橈骨、關節(jié)強直性椎骨肥厚、很早發(fā)作的Huntington′s病、Very長鏈?；o酶A脫氫酶(VLCAD)缺乏、前庭神經鞘瘤、前庭神經鞘瘤神經纖維瘤病、前庭小腦、Virchow′s尖頭畸形、內臟黃肉芽腫病、內臟黃-肉芽腫病、內臟肌病-眼外肌癱瘓、內臟肥大-臍疝-巨舌綜合征、文字盲、維生素A缺乏、維生素B-1缺乏、卵黃(Vitelline)黃斑營養(yǎng)不良、白斑病、白塞爾薩斯白斑(VitiligoCapitis)、玻璃體視網膜營養(yǎng)障礙、VKC、VKH綜合征、VLCAD、Vogt綜合征、Vogt頭并指(趾)畸形、VogtKoyanagiHarada綜合征、VonBechterew-Strumpell綜合征、VonEulenburg先天性肌強直病、VonFrey′s綜合征、VonGierke病、VonHippel-Lindau綜合征、VonMikulicz綜合征、VonRecklinghausen病、VonWillebrandt病、VP、Vrolik病(II型)、VSD、Vulgaris型角化障礙、Vulgaris型魚鱗癬、W綜合征、Waardenburg綜合征、Waardenburg-Klein綜合征、Waardenburg綜合征I型(WS1)、Waardenburg綜合征II型(WS2)、Waardenburg綜合征IIA型(WS2A)、Waardenburg綜合征IIB型(WS2B)、Waardenburg綜合征III型(WS3)、Waardenburg綜合征IV型(WS4)、Waelsch′s綜合征、WAGR復合體、WAGR綜合征、Waldenstroem’s巨球蛋白血癥、Waldenstrom′s紫癜、Waldenstrom’s綜合征、Waldmann病、Walker-Warburg綜合征、游動脾、Warburg綜合征、熱抗體溶血性貧血、熱反應(WarmReacting)抗體病、Wartenberg綜合征、WAS、腦積水、Watson綜合征、Watson-Alagille綜合征、Waterhouse-Friderichsen綜合征、Waxy病、WBS、Weaver綜合征、Weaver-Smith綜合征、Weber-Cockayne病、Wegener′s肉芽腫病、Weil病、Weil綜合征、Weill-Marchesani、Weill-Marchesani綜合征、Weill-Reyes綜合征、Weismann-Netter-Stuhl綜合征、Weissenbacher-Zweymuller綜合征、Wells綜合征、Wenckebach、Werdnig-Hoffman病、Werdnig-Hoffman麻痹、Werlhof’s病、Werner綜合征、Wernicke’s(C)I綜合征、Wernicke’s失語癥、Wernicke-Korsakoff綜合征、West綜合征、濕腳氣、WHCR、Whipple’s病、吹口哨面容綜合征、吹口哨面容-風車翼樣手綜合征、White-Darier病、Whitnall-Norman綜合征、螺紋痣樣(Whorled Nevoid)色素沉著過多、WHS、Wieacker綜合征、Wieacher綜合征、Wieacker-Wolff綜合征、Wiedmann-Beckwith綜合征、Wiedemann-Rautenstrauch綜合征、Wildervanck綜合征、Willebrand-Juergens病、Willi-Prader綜合征、Williams綜合征、Williams-Beuren綜合征、Wilms’腫瘤、Wilms’腫瘤-無虹膜-性腺母細胞瘤-精神發(fā)育遲緩綜合征、Wilms腫瘤無虹膜性腺母細胞瘤精神發(fā)育遲緩、Wilms’腫瘤-無虹膜-生殖器泌尿器異常-精神發(fā)育遲緩綜合征、Wilms腫瘤-假的兩性畸形-腎病、Wilms腫瘤和假的兩性畸形、Wilms腫瘤-假兩性畸形-腎小球病、Wilson′s病、Winchester綜合征、Winchester-Grossman綜合征、Wiskott-Aldrich綜合征、Wiskott-Aldrich型免疫缺陷、頭皮白痂病(Witkop)外胚層發(fā)育不全、頭皮白痂病齒-指甲綜合征、Wittmaack-Ekbom綜合征、WM綜合征、WMS、WNS、Wohlfart-病、Wohlfart-Kugelberg-Welander病、Wolf綜合征、Wolf-Hirschhorn染色體區(qū)域(WHCR)、Wolf-Hirschhorn綜合征、Wolff-Parkinson-White綜合征、Wolfram綜合征、Wolman病(溶原體酸脂肪酶缺乏)、Woody Guthrie’s病、WPW綜合征、書寫痙攣、WS、WSS、WWS、Wyburn-Mason綜合征、X-連鎖的愛迪生病、X-連鎖腦白質腎上腺萎縮癥(X-ALD)、X-連鎖成人發(fā)作脊髓性肌萎縮、X-連鎖成人脊髓性肌萎縮、伴有生長激素缺乏的X-連鎖Aγ-球蛋白血癥、X-連鎖Aγ-球蛋白血癥、X-連鎖淋巴網狀細胞增生綜合征、X-連鎖心肌病和中性白細胞減少、X-連鎖中央核性肌病、X-連鎖缺銅癥、X-連鎖銅吸收不良、X-連鎖顯性Conradi-Hunermann綜合征、X-連鎖顯性遺傳胼胝體發(fā)育不全、X-連鎖張力障礙-Parkinsonism、X連鎖魚鱗癬、X-連鎖嬰兒Aγ-球蛋白血癥、X-連鎖嬰兒Nectrotizing腦病、X-連鎖幼年視網膜襞裂癥、X-連鎖無腦回癥、X-連鎖淋巴網狀細胞增生綜合征、X-連鎖精神發(fā)育遲緩-拇指緊握(Clasped)綜合征、伴有張力過低的X-連鎖精神發(fā)育遲緩、X-連鎖精神發(fā)育遲緩和巨睪丸癥(Macroorchidism)、X-連鎖進行性聯合(Combined)變異型免疫缺陷、X-連鎖隱性Conradi-Hunermann綜合征、X-連鎖隱性重癥聯合免疫缺陷、X-連鎖視網膜襞裂癥、X-連鎖脊椎骨骺發(fā)育不良、黃嘌呤氧化酶缺乏(遺傳性黃嘌呤尿缺乏)、黃嘌呤尿缺乏、遺傳性(黃嘌呤氧化酶缺乏)、全身性黃肉芽腫病、結節(jié)性黃瘤、著色性干皮病、著色性干皮病支配型、著色性干皮病A I XPA型典型型、著色性干皮病B IIXPB型、著色性干皮病E V XPE型、著色性干皮病C III XPC型、著色性干皮病D IV XPD型、著色性干皮病F VI XPF型、著色性干皮病G VII XPG型、著色性干皮病變異型XP-V型、干皮病-畸形足-和牙釉質缺陷、干皮病癡呆、干眼病、干燥性角膜炎、XLP、XO綜合征、XP、XX男性綜合征、性反轉、XXXXX綜合征、XXY綜合征、XYY綜合征、XYY染色體型(Pattern)、黃色突變型白化病、黃甲綜合征、YKL、年輕女性動脈炎、Yunis-Varon綜合征、YY綜合征、Z-E綜合征、Z-和-蛋白酶抑制劑缺乏、Zellweger綜合征、Zellweger腦-肝-腎臟綜合征、ZES、Ziehen-Oppenheim病(變形性肌張力障礙)、Zimmermann-Laband綜合征、先天性鋅缺乏、Zinsser-Cole-Engman綜合征、ZLS和/或Zollinger-Ellison綜合征。
可以理解除非另外指明，該主題發(fā)明不限于特定的組分制劑，生產方法，給藥方案等等，因為這些可以變化。也可以理解在此使用的術語只為用于描述特定實施方案的目的并不打算限制。
除非上下文另外清楚地指明，單數形式“a”、“an”和“the”包括復數方面。因而，例如，對PUFA的引用包括對單一PUFA以及兩個或更多個PUFA或PUFA家族的引用，藥劑包括單一藥劑，也包括兩個或更多個藥劑。
在描述和要求保護本發(fā)明中，按照下面陳述的定義使用下列術語。
術語“化合物”、“活化劑”、“化學試劑”、“藥理活性劑”、“藥物”、“活性的”和“藥品”在此可交換地使用，指的是引起預期的藥理學和/或生理學效應的化合物。所有這些術語同樣覆蓋天然產生的PUFA和其衍生物或修飾形式。這些術語也包括天然產生的PUFA和其衍生物或修飾形式。這些術語也包括在此特別提及的那些活性劑的藥學上可接受的和藥理學活性成分，包括但不限于鹽類、酯類、酰胺類、前藥類、活性代謝物類、類似物等等。當使用術語“化合物”、“活性劑”、“化學試劑”、“藥理活性劑”、“藥物”、“活性的”和“藥品”時，那么可以理解這個包括活性劑本身以及藥學上可接受的、藥理學活性鹽類、酯類、酰胺類、前藥類、代謝物類、類似物等。
對“化合物”、“活性劑”、“化學試劑”、“藥理活性劑”、“藥物”、“活性的”或“藥品”的引用包括兩個或更多個活性劑的組合例如兩個或更多個PUFA或PUFA的家族?！敖M合”也包括多部分例如兩部分組合物，其中藥劑分別提供并分別給予或配藥或在分配之前一起混合。例如，多部分藥物包裝可以有兩個或更多個單獨保持的藥劑。
此外，術語“組合”包含多價PUFA例如通過化學鍵連結的兩個或更多個PUFA。
此外，PUFA可以與一系列其它治療藥包括疼痛緩解劑，例如阿片類，優(yōu)選嗎啡，丁丙諾啡，左美沙酮，可待因，曲馬多或痛立定，非甾族鎮(zhèn)痛藥，例如乙酰水楊酸，撲熱息痛，雙氯芬酸，美洛昔康，布洛芬，賴氨酸布洛芬，以擠壓形式的布洛芬(如在WO 99/06038中所描述)，加巴噴丁或抗抑郁劑，優(yōu)選丙咪嗪，麥普替林，米安舍林，氟西汀，維洛沙嗪，苯環(huán)丙胺和/或摩氯苯胺共給藥。
在此使用的術語藥劑的″有效量″和″治療有效量″意思是指該藥劑(舉例來說，藥劑例如PUFA或其衍生物)提供預期治療或生理效果或結果的充足量。不希望的作用，舉例來說副作用，有時與期望的治療作用一起表現出來；因此，專業(yè)人員在決定什么是合適的″有效量″時要平衡潛在益處與潛在危險。需要的精確量將因受試者不同而不同，取決于受試者的物種、年齡和一般情況、施用方式等等。因此，要明確精確的″有效量″可能是不可能的。然而，本領域的普通技術人員可以通過只使用常規(guī)實驗，來確定在任意個案中的合適的″有效量″。
″藥學上可接受的″載體、賦形劑或稀釋劑意思是指由在生物學上或其它方面不是不期望的物質構成的藥學介質，也就是說，該物質可以與選擇的活化劑一起給受試者施用而不引起任何或實質的有害反應。載體可以包括賦形劑或其它添加劑例如稀釋劑、洗滌劑、著色劑、濕潤劑或乳化劑、pH緩沖劑、防腐劑等等。
同樣地，如在此提供的化合物的″藥理學上可接受″的鹽、酯、酰胺、前藥或衍生物是在生物學或其它方面不是不期望的鹽、酯、酰胺、前藥或衍生物。
″治療″受試者可包括在易感個體中預防病癥或其它不利的生理學事件以及通過改善病癥的癥狀治療臨床有癥狀的個體。
在此使用的″受試者″指的是動物，優(yōu)選哺乳動物并且更優(yōu)選人，其能從本發(fā)明的藥物制劑和方法中受益。在能從現在描述的藥物制劑和方法中受益的動物類型方面沒有限制。受試者不管是人還是非人類動物，可以被稱為個體、患者、動物、宿主或接受者。本發(fā)明的化合物和方法在人醫(yī)學、獸醫(yī)學以及通常在動物、家養(yǎng)或野生畜牧業(yè)中具有應用。在此預期的非人類動物包括家畜動物(舉例來說羊、豬、牛、馬、驢)、實驗室試驗動物(舉例來說小鼠、兔、大鼠、豚鼠)、伙伴動物(舉例來說狗、貓)和捕獲的野生動物。
術語″動物″包括禽類例如家禽(舉例來說雞、鴨、火雞、鵝)和野生禽及獵禽(舉例來說野鴨、野雞、鴯鹋)和飛禽飼養(yǎng)場禽。
通過下列非限制性實施例進一步進行描述本發(fā)明。
實施例1脂肪的化學工程化合物通過在WO 96/11908，WO 96/13507，WO 97/38688，WO01/21172和WO 01/21575中描述的方法產生并且命名為MP系列，PT系列和MP-PT雜化物。MP系列分子具有對氧化降解增加的穩(wěn)定性的特性。該對降解降低的易感性意味著它們非常更不可能引起作為天然ω-3脂肪酸代謝結果的氧自由基的產生。PT系列分子也具有該特性但此外更為可溶。雜化物MP-PT系列具有上面的特性并且證明期待的更高抗炎活性的結果。
天然魚油脂肪酸，ecosa五烯酸的結構，顯示于結構(a)中。這些類型脂肪酸的特征是長碳鏈、在鏈的一端有不飽和(雙鍵)和羧基(酸基)。
魚油脂肪酸(a)化學工程采用尤其是用氧原子(或硫)取代從羧基端起第二個碳的形式(b)。這稱為β-位置。與涉及脂肪代謝的酶結合的就是分子上的這個部位。由于該變化，該酶對該基團不能如未取代分子一樣有效地作用。因此，該脂肪被身體組織不同地處理。
β-氧雜-21:3n-3(b)實施例2治療炎性疾病已經發(fā)現自然產生的ω-3多不飽和物(例如魚油)用于炎性疾病的治療。這些疾病包括非常虛弱的慢性病例如類風濕性關節(jié)炎，多發(fā)性硬化，炎癥性腸病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。這些是進行處理但不能治愈的終生的疾病。主要機制涉及免疫系統(tǒng)的T-淋巴細胞和巨噬細胞和其它白細胞(見圖1)。這些不適當地附著于關節(jié)組織(關節(jié)炎中)、血管(狼瘡中)、腦(多發(fā)性硬化)和腸組織(炎癥性腸病)，然后損害該組織。
本發(fā)明的PUFA靶向T-淋巴細胞。當T-淋巴細胞暴露于MP5時，例如，細胞攝取脂肪作為營養(yǎng)需要象任何其它脂肪，但在這種情況下MP5在其結構上有輕微但至關重要的改變。MP5停止信號流入該細胞，預防T-淋巴細胞活化。
實施例3移植具有移植物的患者的處理包括使用免疫抑制的藥物，舉例來說，停止T-淋巴細胞活化的環(huán)孢菌素。移植組織的排斥以與遲發(fā)型過敏(DTH)反應類似的方式涉及T-淋巴細胞和巨噬細胞。因此，特別是因為MP5與目前使用的免疫抑制劑相比，具有安全性方面的優(yōu)勢，所以它具有在移植中用作合適的免疫抑制劑的潛力。
實施例4治療哮喘和過敏刺激組織可以產生脂肪酸衍生的激素樣分子，其被稱為″類二十烷酸″例如白細胞三烯。已知以不受控制的方式生產這些物質，導致嚴重疾病的出現。這些疾病包括哮喘和過敏性病癥。例如一些白細胞三烯作用于氣道的支氣管平滑肌，防止其松弛，導致如在哮喘中的呼吸困難。根據本發(fā)明，提供了新形式的多不飽和物作為類二十烷酸產生的抑制劑并因此作為治療哮喘和過敏性病癥的潛在藥物。
實施例5治療疼痛一些證據提示，新的脂肪可以作用于涉及產生疼痛的通道。結果，在兩個動物疼痛模型中已經篩選了一些。發(fā)現本發(fā)明工程化的多不飽和物以與阿司匹林相似的方式但通過不同的途徑起作用，相對于長期使用阿司匹林有關的毒性問題提供了較大的優(yōu)勢。一種特別有用的化合物是PT2(c)。這是包含共價結合于其羧基的氨基酸的多不飽和脂肪酸 20:4n-6Asp(PT2)(c)這些新分子的化學性質提示，它們可以容易地通過皮膚應用或經口施用傳輸。研究表明在攝食后，它們很快在靶器官(腦、腎、肺或皮膚)中出現。在大鼠中的初步研究中，這些分子的有效抗炎水平沒有顯示任何毒性副作用。這些分子的顯著抗炎特性以及止痛價值和其良性無毒特性使得這些化合物成為理想藥物。
實施例6PT2的止痛特性PT2對中性粒細胞活化作用的體外篩選。
PT2的結構顯示于上面的(c)中。在該篩選試驗中，中性粒細胞從健康志愿者的血液中制備。新鮮收集的血液在Hypaque-Ficoll密度1.114的培養(yǎng)基上分層并且在室溫400g離心30分鐘。離心后，白細胞解析為兩個明顯的條帶，中性粒細胞存在于第二條帶中(Ferrante和Thong，J.Immun.Methods 4881-85，1982)。
中性粒細胞NADPH氧化酶的活化通過硝酸雙-N-甲基吖啶-依賴的化學發(fā)光，在PT2(20μM，終濃度)用來自不同供體的1×106中性粒細胞孵育10分鐘后進行測量(Power等，J.Immunol.1592952-2959，1997)。花生四烯酸(20:4，n-6)用作氧化酶的陽性刺激物。
可以看到，PT2缺少刺激中性粒細胞呼吸爆發(fā)的能力。相反，花生四烯酸(和其它天然PUFA)能引發(fā)強烈的呼吸爆發(fā)(圖2)。
PT2的止痛特性進行了PT2對由苯喹啉酸(phenylquinolic acid)(PQ扭曲)和福爾馬林誘導的疼痛的作用的研究。在PQ扭曲試驗(圖3)和福爾馬林痛覺試驗(圖4)中，腹腔內接種施用的PT2減輕疼痛并且與通過阿司匹林(口服，100mg/kg)減輕疼痛比較是有利的。在這些試驗中，EPUFA在疼痛刺激前30分鐘施用并在20分鐘后記錄效果。
已進行了在福爾馬林-誘導的痛覺缺失模型中的研究，特別地觀察了雙相反應并顯示于表1中。在該模型中已經很好地證明，阿司匹林僅抑制與炎性過程相關的疼痛(施用福爾馬林15-20分鐘后)，而嗎啡在反應的兩個階段(0-5分鐘和15-20分鐘)中抑制疼痛。從表1中，可以看出PT2作用在其對疼痛反應的后一階段具有主要作用方面與阿司匹林相似。在該模型中MP5在抑制疼痛方面有效性更差得多。
表1 PT2對通過福爾馬林誘導的疼痛的作用
經足底下注射入右后爪施用福爾馬林(0.02ml，1％溶液)前30分鐘，腹膜內(ip)施用化合物。測定了隨后0-5分鐘期間(階段I反應)或15-20分鐘期間(階段II反應)記錄的誘導的舔后爪時間的縮短。表1中的數據是每組中5只動物的平均反應。
實施例7PUFA的硝基類似物(Lx)對PKC活化的作用測定了PUFA的硝基類似物對PKC活化的作用。20μM濃度的Lx化合物與HL-60細胞系(最終條件106細胞/ml)孵育60分鐘。然后努力使PKC活化由PMA進行誘導。PKC酶移位通過Western blot進行定量。結果顯示于表2中。
表2 PKC活化的抑制
+++＝強烈抑制PKC活化，-＝不抑制PKC活化，ND＝未測定顯然在不同Lx化合物抑制5個PKC同工酶譜的能力上存在實質差異。對于抗癌作用，δ和ε令人感興趣。已很清楚這些與細胞存活(ε)和細胞死亡(δ)有關。在Lx7和Lx8的實施例中，Lx7非常有效地殺死癌細胞，然而Lx8殺死細胞很差。表2中的數據顯示細胞凋亡保護性同工酶ε的活化明顯地被Lx7抑制而沒有大量抑制促進細胞凋亡的δ的活化。因此，細胞死亡。與Lx8形成對比，兩個同工酶被抑制。凈效果是存活。
對Lx9，該化合物同樣強烈殺死癌細胞并且δ和ε二者的抑制存在平衡(+)。
實施例8全身性脈管系統(tǒng)的治療實驗的目的是在試驗模型中在體內建立β-氧雜23:4n-6(MP3)有關抑制內皮上粘附分子表達正調節(jié)的最佳活性的條件并且測定是否MP3具有抗動脈粥樣硬化的特性。
已經提議β-氧雜23:4n-6(MP3)，通過其選擇性地抑制IκB激酶一NFκB信號途徑的能力，抑制在主動脈內皮上表達細胞粘附分子和單核細胞粘附于主動脈內皮，因而防止體內動脈粥樣硬化發(fā)生。
動脈粥樣硬化是一種慢性炎性血管病，其特征為由于脂質積聚和循環(huán)的單核細胞和T-淋巴細胞浸潤引起的血管壁增厚(動脈粥樣化)。在易于損傷的部位單核細胞補充進入內膜是早期動脈粥樣化中的關鍵事件。對于該事件的發(fā)生，單核細胞一定首先粘附到內皮，在由因素例如氧化的LDL、乳糜微粒殘留和/或高級糖基化終產物(AGE)引起的內皮損傷或功能異常部位(Koya等，Diabetes 47859-866，1998)。白細胞粘附到內皮并隨后遷移到內膜中是由白細胞-內皮細胞粘附分子(CAM)介導的。這些CAM包括白細胞L-選擇蛋白和內皮E-選擇蛋白、P-選擇蛋白、結合中性粒細胞的細胞間粘附分子(ICAM)-1和結合單核細胞和T細胞的血管細胞粘附分子(VCAM)-1。該過程由E-，L-，和P-選擇蛋白-介導的白細胞沿著內皮表面滾動而開始。這之后是包括β1和β2整合素和免疫球蛋白粘附超家族成員例如ICAM-1和VCAM-1的牢固粘附。然后白細胞遷移進入內膜，響應高膽固醇血癥-誘導的化學引誘物的產生(Koya等，1998上文)和由底層血管平滑肌細胞產生的其它活化分子(Chou等，Curr Biol.81069-77，1998)。單核細胞分化為巨噬細胞和LDL攝取修飾的形式以成為產生脂肪條斑的泡沫細胞?；罨木奘杉毎尫叛仔约毎蜃雍蜕L因子，其可以補充另外的血液單核細胞進入到發(fā)展中的損害并刺激平滑肌細胞遷移和增殖。這些過程為更高級的損害發(fā)展作好準備，這些損害包括結締組織的纖維脂肪基質、平滑肌和泡沫細胞，接著是致密纖維斑塊的形成(Koya等，1998上文)。
存在壓倒性的證據，CAMs在動脈粥樣化起關鍵作用。許多導致動脈粥樣化的因子，舉例來說已經報道高膽固醇血癥、溶血磷脂酰膽堿和AGE增加ICAM-1和VCAM-1在內皮細胞上的表達(Jaken等，Bioessays 22245-254，2000)。而氧化的LDL增強VCAM-1表達，它只在用細胞因子例如腫瘤壞死因子α(TNF)和白細胞介素1β刺激的內皮細胞中這樣起作用(Jaken等，2000上文)，其在炎癥部位產生。在體內，CAM表達的增加集中在伴有動脈粥樣硬化損害的人動脈并在小鼠和兔主動脈易于損害部位內(Koya等，1998上文；Xia等，J Clin.Invest.982018-2026，1996)。在動物模型中的研究也證明，通過滅活由同源重組引起的突變來防止CAM表達(Jaken等，2000上文；Koya等，J.Clin.Invest.100115-126，1997；Scivittaro等，Am.J.Physiol.278F676-F683，2000；Way等，Diabetic Medicine 18945-959，2001)，并且CAM的抗體中和減少了對動脈粥樣硬化斑塊單核細胞的補充并減少了損害大小(Jaken等，2000上文；Ferrante等，J.Clin.Invest.991445-1452，1997)。從而，減少CAM表達的策略對減少或阻止動脈粥樣硬化的發(fā)生是有吸引力的方法并且這形成了本申請的焦點。
對在內皮上CAM表達的正調節(jié)需要的基本因子之一是轉錄因子，NFκB。NFκB活性由細胞因子和其它刺激緊密地調節(jié)的。在靜息細胞內，NFκB二聚體是由IκB蛋白質在胞質中隔離。活化后，IκB由IκB激酶的信號體(signalosome)復合體進行磷酸化。磷酸化的IκB從NκB解離并進行蛋白體-介導的降解，允許NFκB的核移位。NFκB活化的抑制導致CAM表達的抑制。因而，NFκB信號途徑對開發(fā)抑制炎性疾病(Huang等，Circ.Res.80149-158，1997)，包括動脈粥樣硬化的藥物是有吸引力的靶標。
現在人們認為n-3脂肪酸和魚油具有心臟保護作用并且一個充分研究作用是抑制CAM表達(Pitt等，Chem.Phys.Lipids.9263-39，1998)。根據本發(fā)明，鑒定了新工程化的多不飽和脂肪酸，β-氧雜-23:4n-6(MP3)(圖5)其具有基于多不飽和脂肪酸的新類型藥物的標記并且可以用于預防和/或治療心血管疾病。MP3抑制CAM表達并因此抑制白細胞-內皮相互作用(圖6)。該分子，在碳骨架的β位包含一個氧原子，在抑制腫瘤壞死因子(TNF)-，脂多糖(LPS)-或佛波醇12-十四酸13-醋酸酯(PMA)-誘導的E-選擇蛋白、ICAM-1和VCAM-1在體外表達方面，好于二十二碳六烯酸(22:6n-3)。然而，不象22:6n-3是吞噬細胞呼吸爆發(fā)(AF30)的強烈刺激物，并因此是中性粒細胞-介導的組織損害的促進劑，MP3在刺激該反應時是相對弱的。初步研究已發(fā)現MP3在體內對抑制LPS-刺激的E-選擇蛋白在小鼠主動脈中表達的正調節(jié)和防止白細胞，包括單核細胞浸潤進入炎癥部位(圖7)是有效的。以50mg/kg靜脈內(i.v.)給藥，MP3在實驗期間(4天)對動物沒有引起任何可觀察到的痛苦跡象。初步的數據也已經證明了MP3抑制TNF活化IκB激酶-NFκB信號途徑(圖5)的能力。二十二碳六烯酸(22:6n-3)在該途徑拮抗TNF的作用方面比MP3較少有效，與其對抑制CAM表達比MP3能力更弱一致。因此，本發(fā)明的該實施方案的焦點是，MP3在抑制粘附分子在體內表達和動脈粥樣硬化的發(fā)生方面的功效。
實施例9
動物模型和MP3使用的動物模型含有載脂蛋白E-缺乏的(ApoE-/-)，以C57BL/6J為背景的小鼠。另一個模型包含使用NZ白兔。在兩個不同的模型中，每一個顯示不同程度的動脈粥樣硬化的發(fā)生，MP3保護免于動脈粥樣化的能力將是MP3在保護免于動脈粥樣化的功效更好的指示物。
ApoE，一種主要地在肝臟中合成的34kDa糖蛋白，是除LDL之外所有脂蛋白的結構性成分。它最重要的功能之一是介導通過肝臟極低密度脂蛋白(VLDL)和中密度脂蛋白(IDL)通過LDL受體以及肝臟乳糜微粒殘留通過LDL受體和乳糜微粒殘留受體二者(Pitt等，1997上文)的清除。伴有ApoE缺乏的人，雖然甘油三酯水平接近正常，但有伴有血漿膽固醇升高的III型高脂蛋白血癥，動脈粥樣硬化的早期發(fā)展和黃色充滿脂質的黃瘤皮膚結節(jié)(Pitt等，1997上文)。ApoE-/-小鼠具有顯著的高膽固醇血癥和自發(fā)性形成人動脈粥樣硬化的損害模式特征。大范圍脂肪條紋形成和高級斑塊在動脈樹的許多部位觀察到，舉例來說30-40周齡ApoE-/-小鼠的主動脈根、主動脈弓的彎曲、主動脈的主要分支，以及肺和頸動脈(Costabile等人，J.Immunol.1672980-2987，2001；Jirousek等人，J.Med.Chem.392664-2671，1996)。然而，早期動脈粥樣硬化發(fā)生的標記在容易損害的部位是明顯的，舉例來說主動脈弓，頭臂(bronchiocephalic)動脈口和腹主動脈分支點，在5-6周齡的早期可以檢測到(Dekker等，Biochem J.347285-289，2000)。如果飼喂西方型膳食，損害發(fā)展加速并且比飼喂正常固形食物的小鼠更加嚴重(Costabile等，J.Immunol.1672980-2987；Dekker等，2000上文；Couper等，Diabetologia37533-535，1994)。該小鼠被看作是組織學研究的出色模型。與本研究特別相關的是在ApoE-/-小鼠中的證明，已經觀察到在主動脈內皮上易于動脈粥樣硬化的部位，CAM表達增加(Dekker等，2000上文；Couper等，1994上文)。更加重要地，阻滯CAM表達，在主動脈有關易于損害部位阻滯白細胞粘附到內皮并從而減少動脈粥樣化這樣的概念，已經在ApoE-/-模型中證實有效，使用兩種遺傳方法和封閉不同CAM的抗體(Koya等，1998上文；Scivittaro等，2000上文，Way等，2001上文，Ferrante等，1997上文)。此外，實驗打算使用ApoE-/-小鼠進行。
NZ白兔當給予高脂肪脂肪-高膽固醇西方型膳食時，發(fā)生動脈粥樣硬化病變。到16周，動物明顯地為高膽固醇血癥，并且此時組織學研究揭示50-80％主動脈內膜為動脈粥樣硬化病變所覆蓋，包括脂肪斑紋和斑塊(Kikawa等，Diabetologia 37838-841，1994)。在這些動物的內膜中，細胞增殖、泡沫細胞和T細胞積聚及脂質沉積是正常的(Kikawa等，1994上文)。
ApoE-/-小鼠的群體(動物資源中心，Perth)已經在南澳大利亞Adelaide的婦女和兒童醫(yī)院建立，并且在初步研究中，已經證實在16周齡飼喂標準固形食物小鼠的主動脈弓，存在動脈粥樣硬化病變。所有ApoE-/-實驗動物要保持標準固形食物(standard chow)(4.5％脂肪，0.02％膽固醇，w/w)來開始。在適當的時候，它們的膳食將變?yōu)楦咧?高膽固醇西方型膳食(w/w)(21％脂肪-多不飽和的飽和的＝0.07，0.15％膽固醇)。
實施例10MP3施用對小鼠內皮粘附性的作用粘附分子表達從數據看很明顯MP3抑制IκB-NFκB途徑的活化和內皮CAM在體外表達的正調節(jié)和LPS-刺激的E-選擇蛋白在體內的表達。本申請的目的是確定是否MP3同樣抑制VCAM-1和ICAM-1表達。為此，用靜脈內40mg/kg或80mg/kg的MP3預處理C57BL/6J小鼠(6-8只動物每組，該數量對在Balb/c實驗中得出統(tǒng)計學顯著性差異是足夠的)1天(一次劑量)或1周(一次劑量/天)。這些濃度和施用途徑以前曾使用以證明在Balb/c小鼠主動脈中MP3對LPS-刺激E-選擇蛋白表達的抑制。脂肪酸存在于DPC(二棕櫚酰膽堿)微團(1∶4，MP3∶DPC，w/w)中，通過聲處理制備。對照小鼠接受等量的DPC。預處理期間之后，小鼠腹膜內注射LPS(50μg)，一種誘導E-選擇蛋白、ICAM-1和VCAM-1表達的藥劑。LPS施用后24小時，通過CO2窒息處死動物并分離包含主動脈弓的上升部分直到髂總動脈的分叉處的主動脈。然后將每一主動脈分成等長的兩段并切碎。組織在0.25％v/v戊二醛中固定并進行酶免疫分析處理。一半的主動脈用對小鼠VCAM-1的單克隆抗體染色而另一半用同型-匹配的對照IgG染色。此外，粘附分子表達通過免疫組織化學使用金綴合的的試劑進行評估(Dekker等，2000上文)。一旦關于預處理時間和要使用的MP3劑量的條件被優(yōu)化，重復實驗以檢查MP3對ICAM-1表達的作用。作為陰性對照，MP1(β-氧雜-23:0)，一種在體外試驗中無生物學活性的新脂肪酸，同樣進行試驗。
然后，在ApoE-/-小鼠中研究了MP3減少CAM表達的能力，舉例來說VCAM-1。研究了E-選擇蛋白和ICAM-1的表達。以前的研究發(fā)現早在5周齡，在ApoE-/-小鼠中，與對照小鼠比較，在易于損害部位VCAM-1表達輕度增加(Dekker等，2000上文)。到8周齡，VCAM-1染色更強并且這在飼喂西方型膳食的小鼠中增加更多。對于實驗，小鼠在4周齡斷奶(Dekker等，2000上文)。建議使用12只ApoE-/-小鼠/組(α＝0.5，β＝0.1)并且這些小鼠以組居住每籠6-7只。一些動物由于存在嚴重的非黃瘤皮膚損害或鼠泌尿綜合征已被除外(Lallena等，Mol.Cell.Biol.192180-2188，1999)。在5周，一組小鼠飼喂西方型膳食而其它保持標準固形食物。為了最大化在對照和MP3治療組之間的差異，選擇第5周開始治療。測試了兩套MP3治療方案。在第一個，在膳食更改前1天，小鼠用MP3、DPC或MP1，通過腹膜內注射進行治療。其它研究已證明當腹膜內施用時，工程化脂肪酸對抑制爪墊炎癥是有效的(AF45)。治療每日一次繼續(xù)5或15周。處死小鼠并且如上所述測定粘附分子。為測量MP3抑制粘附分子表達的程度，將結果與在那些飼喂正常固型食物并用DPC處理的年齡匹配的ApoE-/-和C57BL/6J小鼠中獲得的結果進行比較，預期固型食物-飼喂的C57BL/6J小鼠有很低水平的CAM表達，固型食物-飼喂的ApoE-/-小鼠有中等水平的表達和西方型膳食的ApoE-/-小鼠有最高水平的表達。如果MP3是有效的，CAM表達水平比西方型膳食的DPC-或MP1處理ApoE-1-小鼠中的要低。在第二套方案中，小鼠用MP3或MP1進行處理，在膳食更改后8周開始并且CAM表達將在MP3治療10周后測定。這允許發(fā)明人測定是否MP3停止或逆轉了動脈粥樣化。
巨噬細胞對內皮的粘附為證實MP3減少在體內白細胞對內皮的粘附性，采用了基于Ferrante等描述的(J Clin.Invest.991445-1452，1997)試驗。將用熒光微球(分子探針)裝載的腹膜巨噬細胞(來自C57BL/6J小鼠)靜脈內注射到ApoE-/-小鼠中并且48小時后，計數在Valsalva竇水平粘附到主動脈根的數目。雖然在相同條件下未裝填的(unprimed)血液單核細胞也粘附到內皮，但發(fā)現腹膜巨噬細胞粘附水平比單核細胞要高，因此選擇腹膜巨噬細胞(Ferrante等，1997上文)。在ApoE-/-小鼠中，發(fā)現最嚴重的損害是在Valsalva竇水平的主動脈尖(Couper等，Diabetologia 37533-535，1994)。到6周齡，可觀察到飼喂正常固型食物，增加了單核細胞對內皮的粘附(Couper等，1994上文)。另外，5周齡的ApoE-/-小鼠，在12只動物的組中，飼喂西方型膳食(此膳食的最佳期基于上面獲得的結果)。小鼠用MP3、MP1或DPC進行處理。在處理的最后一天，小鼠靜脈內注射加載巨噬細胞(0.2ml中1×107)的微球。48h后，處死小鼠，通過左室頂點，用肝素化鹽水通過注射進行灌注并且分離心臟底部與升主動脈，在Tissue Tex冷凍培養(yǎng)基中封固并冷凍于液態(tài)N2中。覆蓋了主動脈根近端1mm的蘇木精-染色的切片(200連續(xù)的5μm切片)通過光學和熒光顯微術進行分析，并且以盲的方式計數粘附的熒光單核細胞數目。作為陽性對照，尚未用脂肪酸處理的小鼠，在注射加載巨噬細胞的微球之前，施用抗α4整連蛋白或ICAM-1抗體(陽性對照)(Ferrante等，1997上文)。
為提供另一個比較MP3抑制巨噬細胞-內皮相互作用的程度，同樣在DPC處理的年齡匹配的飼喂固型食物膳食的C57BL/6J小鼠中測定了巨噬細胞粘附。觀察到很少或沒有巨噬細胞會粘附到這些小鼠的內皮上。
實施例11MP3對動脈粥樣硬化發(fā)生的作用MP3的抗動脈粥樣硬化作用的考查首先在飼喂西方膳食的ApoE-/-小鼠中進行。在這些飼喂正常固型食物膳食的小鼠中，泡沫細胞損害早在8周齡就很明顯并且到15周可以觀察到嚴重損害(Couper等，1994上文)。飼喂西方膳食的小鼠比那些飼喂正常固型食物的有更嚴重的損害(Couper等，1994上文)。
小鼠(12只每組)，在4周齡斷奶，在5周齡從固型食物膳食轉換到西方型膳食并保持該膳食直到20周。每日用MP3(40mg/kg)、MP1或DPC處理，在轉換時開始。作為陽性對照，另一個組小鼠用抑制動脈粥樣化的丙丁酚處理(Suzuma等，J.Biol.Chem.2771047-1057，2002)。在不同時間，舉例來說在轉換后5和20周，處死小鼠并且動脈粥樣硬化程度如前所述進行評估(Costabile等，2001上文，Jirousek等，1996上文)但有改進。簡要地，通過心臟用多聚甲醛(4％w/v)對血管樹進行灌注并且完整地分離心臟和主動脈下至髂總動脈的分叉處。心臟和大約5mm長的升主動脈從主動脈的剩余部分清除并固定于福爾馬林中。在包埋入石蠟后，從升主動脈開始并繼續(xù)進行通過整個主動脈竇到達到心室腔為止，以25μm間隔制作4μm-厚切片。切片用蘇木精和伊紅染色并使用Olympus BX51顯微鏡評估泡沫細胞浸潤、細胞增殖和與潰瘍形成或血栓形成并發(fā)的纖維斑塊或動脈粥樣化性損害的存在。使用Olympus DP12數碼相機捕獲圖像。使用計算機輔助的圖像測量程序(Measure Master，Leading Edge，Australia)測定損傷尺寸(平均橫截面積)和損害占腔面積的百分比。合適時，切片用彈性Van Gieson和Masson′s三色進行染色以檢測膠原。使用抗小鼠巨噬細胞抗體，MAC 3(Sigma Aldrich)對一些切片同樣進行免疫染色巨噬細胞。同樣可能根據Stary和合作者描述的分級，對這些損害分等級(Lallena等，Mol.Cell.Biol.192180-2188，1999)。主動脈的剩余部分釘到板上，縱向切割，一半固定于中福爾馬林中，用油紅O/蘇丹IV染色并用蘇木精伊紅復染以檢測脂質負載細胞。另一半固定并且對圍繞腎動脈的腹主動脈中的12μm冰凍切片染色以檢測脂質負載細胞，如上所述測定損傷尺寸并且結果表示為損害區(qū)域相對于總內表面的百分比。已知有嚴重損害的年長小鼠(30周)同樣用MP3治療15周期間以測定是否動脈粥樣硬化能被停止或逆轉。
然后重復上面的實驗，但MP3或對照藥劑經口給藥。作為脂肪酸，期望MP3能穿過腸壁被吸收進入血流。確實，以前用另一個工程化的脂肪酸，MP5的研究，已證明該脂肪酸在經口施用后存在于血液和不同器官中。在狗中的研究已顯示當經口給藥時，飽和的β-氧雜脂肪酸容易吸收(Hii等，J.Biol.Chem.26620238-20243，1991)。因而，研究了當經口給藥時，MP3抑制動脈粥樣硬化是否有效。實驗基本上按照上面略述的計劃進行以確定是否MP3防止動脈粥樣硬化的發(fā)生。在合適長的時間(見上面)，通過管飼每日給小鼠施用MP3或對照化合物并評估動脈粥樣硬化的程度。最后，使用NZ白兔測試MP3抗動脈粥樣硬化的作用。16周的高膽固醇膳食后，這些動物顯示了明顯的高膽固醇血癥并且此時的組織學研究顯示50-80％的主動脈內膜被動脈粥樣硬化損害，包括脂紋和斑塊覆蓋。對于這些實驗，選擇飼喂標準固型食物，稱重為1.8-2.2kg并且血清膽固醇低于100mg/dl的兔。它們被分成5組，每組8只動物標準固型食物+DPC，標準固型食物+MP3，高膽固醇(2％w/w)膳食+DPC，高膽固醇膳食+MP3和高膽固醇膳食+丙丁酚(0.25％)。用MP3(40mg/kg)處理將與轉到高膽固醇膳食一致。動物保持其膳食并用MP3處理16周。在此期間末，通過在氯胺酮麻醉下心臟穿刺處死動物。摘除胸主動脈，縱向切割，一半釘于木板上，用油紅O固定和染色。切片如上所述進行照相并且以盲的方式測定在第一和第五肋間主動脈分支之間油紅O陽性區(qū)域的范圍并表示為總內表面的百分比。另一半進行光學顯微術處理并且從圍繞第一肋間分支的5mm段取4μm切片。在玻片上封固后，如上所述評估損害區(qū)域。這些切片同樣使用兔巨噬細胞抗體，RAM 11進行巨噬細胞免疫染色(Dako，CA)。
通過單因素方差分析(ANOVA)對結果進行統(tǒng)計學分析，繼之以適當post檢驗，舉例來說對多重比較的Bonferroni檢驗或Mann-Whitney U-檢驗。當P＜0.05時，認為結果具有統(tǒng)計學顯著性。
實施例12PUFA對糖尿病的作用本實施例的總體目標是評價化學工程的多不飽和脂肪酸，MP5(β-氧雜-21:3n-3)，通過靶向蛋白質激酶C(PKC)系統(tǒng)，治療與糖尿病有關發(fā)病機制的潛能。具體目標是(1)表征MP5對葡萄糖或高級糖基化作用最終產物-刺激PKC的活化的作用，舉例來說防止PKCβ用系膜細胞中的顆粒部分的激動劑刺激的結合；(2)確定是否MP5酯化為二?；视蛯P5的作用是必需的；(3)研究MP5在防止體外葡萄糖-誘導的反應，舉例來說，在腎小球系膜細胞中和鏈脲菌素糖尿病大鼠體內葡萄糖刺激的TGFβ產生方面是否有效。
MP5，憑借其結合入膜磷脂和二?；视?，通過防止PKC移位，選擇性地靶向腎小球系膜細胞中的蛋白質激酶Cβ同工型。這防止培養(yǎng)基腎小球系膜細胞中以及鏈脲菌素糖尿病大鼠的腎中葡萄糖和高級糖基化作用最終產物引起功能性變化。
大多數糖尿病患者不能達到接近正常的糖血。這使他們日后傾向于糖尿病性微血管和大血管并發(fā)癥的發(fā)生。因此，預防高血糖作用的新方法是對糖尿病的遠期處理是必需的。最近焦點集中于鑒別在引起血管和神經學功能異常中有意義的高血糖-誘導的生物化學變化。一個一致的觀察是在有發(fā)生糖尿病并發(fā)癥的危險時，組織中的葡萄糖刺激蛋白質激酶C(PKC)的活性和表達(Koya等，1998上文)。這增加了PKC可能是這些組織中葡萄糖作用重要介質的可能性。
PKC是普遍存在的磷脂-活化的絲氨酸/蘇氨酸激酶。至少由11個同工酶組成，PKC分成經典的(α，βI，βII和γ)，新的(δ，ε，θ，η和 )和非典型(ζ和ι/λ)同工酶(Chou等，1998上文)。當二?；视?DAG)和Ca2+積聚于適當刺激的細胞中時，刺激了經典PKC同工酶活性而新PKC同工酶的活化只需要DAG。典型的和新的PKC二者也可以由佛波醇酯例如佛波醇12-十四酸13-醋酸酯(PMA)直接活化。非典型同工酶的活化通過其他方式進行調節(jié)，舉例來說神經酰胺和磷酸化作用(Chou等，1998上文)。在未刺激的細胞中，通常在胞質中發(fā)現PKC并且其在刺激后移位到顆粒部分，在那里它與其結合配偶體例如RACKs(活化C激酶的受體)結合(Jaken等，2000上文)。
PKC以同工酶(s)-特異性方式調節(jié)不同范圍的細胞過程。存在非常強有力的證據證明在介導糖尿病中葡萄糖作用中牽涉PKC，特別是PKCβ。這包括糖尿病動物的腎小球，視網膜，主動脈和心臟和葡萄糖刺激的細胞中PKCβ的活化(Koya等，1998supra)。更為重要地，PKCβ-特異性抑制劑，LY333531對PKCβ的抑制倒轉/阻止了葡萄糖在這些組織中的作用。例如，在有短暫病史的糖尿病患者和動物的視網膜中，視網膜血流由于葡萄糖-誘導的血管收縮而減少(Koya等，1998上文)。當用佛波醇酯對PKC的直接刺激引起視網膜血管收縮時，PKC活性的抑制使糖尿病狗中視網膜血流正?；?Koya等，1998上文)。高血糖-誘導的內皮細胞對大分子的通透性增加(糖尿病中另一個特征性系統(tǒng)性血管異常)可以通過添加涉及引起該通透性改變的PMA和PKCβ得以再現(Koya等，1998上文)。在微血管和大血管中，高血糖-誘導的血管舒張和收縮性的增加，分別地，可以通過PKC的抑制劑逆轉(Koya等，1998上文)。引起腎組織中這些變化的因素之一是葡萄糖-誘導的腎素-血管緊張素系統(tǒng)的活性增加，并且PKC涉及血管緊張素的作用(Koya等，1998上文)。血管生成，新血管形成的增加和細胞外基質蛋白質的過度表達也是糖尿病的標記，并且這些被認為是由于葡萄糖-誘導產生血管-內皮細胞生長因子(VEGF)和TGFβ而引起的。盡管PKC的抑制抑制了VEGF對內皮細胞增殖的作用(Xia等，J Clin.Invest.982018-2026，1996)，但PKCβ的抑制有效地阻止高血糖-誘導腎小球系膜細胞和腎小球中TGFβ產生(Koya等，1997上文)以及細胞外基質的相關擴張。此外，廣泛地報道了糖尿病患者血管和神經元組織中Na+-K+-ATP酶活性的降低，并且已發(fā)現葡萄糖-誘導的腎小球系膜細胞和主動脈平滑肌細胞中Na+-K+ATP酶活性降低依賴于PKCβ。當前的證據也提示，通過PKC和胞質磷脂酶A2的順序活化產生的花生四烯酸是形成葡萄糖對鈉泵作用的原因。
當考查工程化的多不飽和物在人臍靜脈內皮細胞(HUVEC)和其他細胞-型中的生物學活性時，發(fā)現幾個顯示了比其天然對應物更加選擇性的作用范圍。這些之一，MP5(β-氧雜-21:3n-3)，在這些細胞-型中抑制PMA-刺激的PKCβI和βII到顆粒部分的移位。在Jurkat細胞內，MP5對PKCε移位有最小的作用(＜15％)并且對其他PKC同工酶的移位沒有作用。來自葡萄糖刺激的腎小球系膜細胞(圖9a)和糖尿病大鼠的腎小球(圖9b)初步的數據已經證實了MP5預防腎小球系膜細胞中PKCβI(主要β同工型)移位到顆粒部分的能力。長期體內實驗(直到3個月)顯示用MP5(至多100mg/kg)處理對健康動物，舉例來說皮毛外觀和活性/靈活性沒有看得見的不良作用，并且對肝和腎功能和電解質水平沒有明顯的不良作用。這些數據表明MP5具有用來阻滯葡萄糖作用的先導化合物的標記。
盡管LY33531通過結合到激酶的ATP-結合位點抑制PKCβ(Jirousek等，1996上文)，但MP5通過減少PKCβ與顆粒部分的結合起作用。因為該獨特的作用模式，也就是MP5不是激酶抑制劑，MP5直接影響任意激酶活性的可能性非常小。激酶抑制劑例如LY333531和衍生物影響其他激酶活性的潛能最近已經發(fā)表(Jirousek等，1996上文)。根據使用的濃度，在HUVEC中初步的數據已經證明MP5能夠區(qū)分PKCβI和PKCβII。
本實施例的目的是確定EPUFA例如MP5是否能被開發(fā)成新的治療劑以預防與使用腎作為模型的糖尿病有關的嚴重和威脅生命的病理學。這通過測試MP5阻礙葡萄糖-或AGE-刺激的PKCβ活化的能力和這是否需要MP5酯化為膜磷脂來完成。最后，測試了MP5在體外腎小球系膜細胞中抑制葡萄糖刺激的反應和在糖尿病實驗動物模型中高血糖-誘導的腎臟損害的有效性。
實施例13MP5(β-氧雜21:3n-3)對不同PKC同工酶活化/移位的作用因為葡萄糖在腎小球系膜細胞中刺激PKCα和βI的移位已經得到證明(Koya等，1997上文)，所以測定在葡萄糖刺激的腎小球系膜細胞中MP5對PKCα和βI與顆粒部分結合的作用。在葡萄糖刺激的腎小球系膜細胞中的初步研究已經表明MP5可以防止PKCβI移位顆粒部分(圖9)。如以前描述制備腎小球系膜細胞(Couper等，1994上文)。
設立四組細胞5.5mM葡萄糖+乙醇(0.1％w/v或v/v)，5.5mM葡萄糖+MP5(20μM，其在研究中是有效的)，25mM葡萄糖+乙醇和25mM葡萄糖+MP5。在一些實驗中，另外的細胞組用MP1(β-氧雜23:0)(20μM)，一種無活性脂肪酸處理。在用葡萄糖攻擊4天以前，細胞用MP5預孵育(30min-24h)。動力學研究已經發(fā)現在腎小球系膜細胞內葡萄糖刺激的PKC移位在治療第4天達到最大，與以前報道的發(fā)現(Koya等1997上文)一致。然后洗滌細胞，聲處理并且通過Western blot分析測定顆粒部分中每一PKC同工酶的量。保留可溶性部分來評價可溶性PKC(非顆粒部分-結合的)。發(fā)明者的研究證明，30分鐘用MP5預處理期間足以抑制激動劑-刺激的PKC與顆粒部分結合的增加并阻礙激動劑-刺激的功能性反應，但是IC50隨著預處理時間的增加而降低。當通過臺盼蘭排除試驗判斷時，在整個研究期間細胞保持活力。因為已證明AGE-HAS刺激PKCβII移位而沒有影響PKCα移位(Scivittaro等，2000上文)，所以用使用AGE人血清白蛋白(HSA)刺激的細胞進行重復研究?；旧先缜八觯ㄟ^在葡萄糖存在時孵育蛋白質制備AGE-HSA(無熱源)(Scivittaro等，2000上文)。對照HAS在無葡萄糖時進行孵育。AGE-HSA形成和AGE-HSA純化程度的分析如所描述進行(Scivittaro等，2000上文)。在除去剩余葡萄糖(centricon，10kDa截留)之后，在0.1-10μM測試AGE-HSA。
研究了MP5對葡萄糖刺激的PKC表達的作用，因為葡萄糖增加了PKCβ在腎小球系膜細胞中的表達(Koya等，1997上文)。這是通過狹線印跡分析，通過測定PKCβmRNA水平完成的(Ferrante等，1997上文)。探查了所有經典和新的PKC同工酶。在相同樣品中，通過與甘油醛3-磷酸脫氫酶mRNA水平比較，使PKC mRNA水平標準化。
腎小球系膜細胞表達PKCα，βI，ε，δ和ζ(Koya等，1997上文，Kikkawa等，1994上文)，并且較低水平表達βII(Koya等，1997上文)。為了檢查MP5對腎小球系膜細胞中其他PKC同工酶移位到顆粒部分能力的作用，在用PMA(1-100nM)進行刺激之前，這些細胞用MP5預處理。該藥劑刺激了所有經典和新的同工酶的移位。在HUVEC中的研究已證明MP5抑制PMA-刺激的PKCβI和βII與顆粒部分的結合。研究擴展到其他同工酶。對PKCγ(主要通過神經元細胞表達)，使用PMA-20刺激的PC12大鼠嗜鉻細胞瘤細胞測試了MP5的作用。為了評價MP5對非典型PKC同工酶例如PKCζ活化的作用，在用腫瘤壞死因子α(1000U/ml)進行刺激以前，用MP5預處理NIH3T3細胞，其在這些細胞中刺激PKCζ活性(Lallena等，1999上文)。同工酶進行免疫沉淀(抗體來自Santa Cruz)并且使用PKCε假底物肽或髓磷脂堿性蛋白作為底物測定激酶活性(Suzuma等，2002上文)。
實施例14MP5結合到二?；视椭性贛P5處理的HUVEC中，非酯化的MP5對非酯化的花生四烯酸的比率高至5∶1。因而，腎小球系膜細胞與葡萄糖和MP5的孵育可能導致包含MP5的DAG的形成?？梢韵氲叫纬筛鼮闃O性和構象不同的包含MP5的DAG干擾天然DAG刺激PKC移位的能力。該假說首先測試MP5不抑制葡萄糖刺激的DAG積聚但導致形成包含MP5的DAG。在增加葡萄糖濃度到25mM之前，腎小球系膜細胞與MP5(30μM 1h)孵育。4天后，提取(CHCl3∶CH3OH＝2∶1)脂質，通過薄層色譜法(TLC)分離DAG，從硅石中洗脫并且在從DAG中水解酯化的脂肪酸(Hii等，1991上文)并轉化釋放出的MP5為其甲酯衍生物后，通過GC/GCMS測定和定量在DAG中存在的MP5。19∶0甲酯用作標準(Robinson等，Biochem J.336611-617，1998)并且成功地使用該方法來測定DAG和磷脂中EPUFA的含量。為了定量DAG，使用了腎小球系膜細胞中開發(fā)并驗證的方法(Musial等，J.Biol.Chem.27021632-21638，1995)。從TLC板提取的DAG用14C-乙酸酐和吡啶乙酰化。通過TLC再次用色譜法分析后，DAG-醋酸鹽，在放射自顯影后，進行液體閃爍計數。一些培養(yǎng)物用無活性MP1進行孵育。如果MP1也摻入，那么意味著EPUFA的生物學活性通過其結構元素進行控制。EPUFA合成的基本原理是基于這個概念。關于這是否需要抑制葡萄糖刺激的PKCβI-顆粒部分結合，接下來測定了MP5的酯化為DAG。脂肪酸轉變?yōu)槠漭o酶A衍生物對代謝，包括酯化進入DAG是強制性的。在與MP5(20μM)進行孵育1hr前，將細胞與DMSO(對照)或triacin C，通常使用的長鏈?；o酶A合成酶抑制劑預孵育(Korchak等，J.Biol.Chem.26930281-30287，1994)10分鐘，因為在葡萄糖刺激的HUVEC和腎小球系膜細胞中該預處理時間足以阻止PMA-刺激的PKCβ移位。然后用PMA(100nM，0.5-3分鐘)或介質(DMSO)代替葡萄糖刺激細胞以縮短PKC活化需要的時間并最小化triacin C對正常脂肪酸代謝的作用。測定了顆粒部分中PKCβI和βII的量。Triacin C-介導的3H-棕櫚酸摻入DAG和磷脂酰膽堿(PC)的抑制(Hii等，1991上文)用以證實triacin C是活性的。
實施例15MP5對葡萄糖-或糖尿病-誘導的與發(fā)病機理相關的功能性變化的作用一旦證實MP5抑制腎小球系膜細胞中PKCβ與顆粒部分的結合，就檢查MP5其在體外抑制葡萄糖-誘導的功能性變化的參數的能力。數據對細胞蛋白質含量進行標準化。這些研究之后接著是檢查MP5在保護免于在糖尿病大鼠腎中高血糖-誘導的功能性變化的功效。
體外研究葡萄糖刺激產生TGFβ的抑制由腎小球系膜細胞通過生產TGFβ的葡萄糖-誘導的細胞外基質膨脹是糖尿病腎病的主要貢獻者并且葡萄糖的該作用可以通過PKCβ抑制劑進行阻止(Koya等，1998上文，Koya等，1997上文)。因而，研究了MP5抑制葡萄糖刺激的生產TGFβ能力。在用葡萄糖(25mM)進行刺激4天以前，細胞在DMEM(5.5mM葡萄糖)中用MP5(見上面)進行預處理。存在于孵育培養(yǎng)基中的TGFβ數量使用商業(yè)上可獲得的ELISA試劑盒(Biosource，USA)進行測定。MP1用作陰性對照。LY333531作為陽性對照進行測試。
磷脂酶A2活性的抑制已經涉及高血糖-誘導的前列腺素E2和I2產生對糖尿病中腎小球超過濾為起作用的因素(Koya等，1998上文)。這些血管舒張性前列腺素類化合物通過胞質磷脂酶A2(cPLA2)作用來源于花生四烯酸，并且在腎小球系膜細胞中葡萄糖以PKC-依賴的方式刺激cPLA2活性(Koya等，1997上文)。在用葡萄糖進行刺激之前，細胞用MP5進行預處理。在孵育期間末，收獲、裂解細胞，并使用商業(yè)試劑盒(CaymanChemical，美國)測定cPLA2活性(Robinson等，1998上文)。也測定了通過伊屋諾霉素(0.1μM，15分鐘)，MP5抑制PKC-獨立性cPLA2活化的能力。如果脂肪酸通過特異地抑制PKCβ移位起作用，伊屋諾霉素-刺激的cPLA2活性將不受脂肪酸的影響。
Na+K+ATP酶除了其在神經功能中的中心作用外，Na+-K+ATP酶也可以調節(jié)腎小球中屏障通透性和細胞完整性。已經廣泛地報道了葡萄糖和糖尿病抑制腎小球/腎小球系膜細胞和主動脈平滑肌細胞中的Na+-K+-ATP酶活性(Koya等，1998上文，Koya等，1997上文)。該作用被認為是由于葡萄糖刺激的花生四烯酸積聚，和通過主動脈平滑肌細胞和腎小球系膜細胞中的葡萄糖防止Na+-K+-ATP酶抑制的PKCβ抑制(Koya等，1998上文，Koya等，1997上文)。為確定是否MP5阻止了葡萄糖對Na+-K+-ATP酶活性的作用，細胞用MP5(見上面)進行預孵育并然后在25mM葡萄糖存在時孵育4天。86Rb+攝取，一種Na+-K+-ATP酶的標準測案方法，如所述進行測定(Koya等，1997上文)。
體內研究研究了鏈脲菌素-誘導的糖尿病性Sprague-Dawley大鼠中，MP5抑制腎臟TGFβ產生和蛋白尿的能力。對大鼠以直到100mg/kg長期給藥，MP5是無毒的，如通過肝和腎生物化學和電解質標記物所確定。它被組織，包括腎吸收，并在經口施用后結合入磷脂。動物(130-150g)隨機地放入5個組之一對照，MP5治療，糖尿病，糖尿病+MP5和糖尿病+MP1?；鶖?Power)分析(α＝0.5，β＝0.1)(預期至少減少50％和平均數的30％的SD)表明需要7-8只動物/組。使用鏈脲菌素(65mg/kg.I.P)使大鼠患有糖尿病并且48小時后測量血糖水平以證實糖尿病的發(fā)作(葡萄糖＞15mM)。對照和糖尿病組通過管飼施用介質(乙醇)或EPUFA。測試了兩個劑量20mg/kg和50mg/kg。對EPUFA在體內作用研究已證明脂肪酸當經口藥時是有效的。治療為每日一次12周時間(Koya等，1997上文)。每周測量血糖。動物每日用2U長效胰島素治療以保持體重并防止酮酸中毒但不使高血糖正?；?。在MP5治療期末，處死大鼠并且通過狹線印跡分析(Ferrante等，1997上文)確定腎小球中TGFβ mRNA水平(Kikkawa等1994上文)并通過與相同樣品中的GAPDH(甘油醛3-磷酸脫氫酶)mRNA水平(Ferrante等，1997上文)比較進行標準化。通過使用商業(yè)試劑盒(賓西法尼亞，費城，EXOCELL公司)測量尿中白蛋白數量。在更嚴重的(舉例來說15周)糖尿病的動物中確定是否MP5能停止/逆轉并發(fā)癥。糖尿病動物用MP5(20或50mg/kg，根據上面的結果)和胰島素(如上)一起每日一次達12周進行治療。如果時間允許，其他參數例如肝細胞生長因子通過腎小球產生(Couper等，1994上文)同樣可以進行檢查。
實施例16
IκB途徑活化的多不飽和脂肪酸(PUFA)調節(jié)本實施例的目的是生產基于PUFA，有許多PUFA的特性的藥劑，例如經口施用后吸收和結合入膜磷脂，但有更多可選擇性的歪斜于抗炎作用的生物學活性。
材料和方法脂肪酸脂肪酸，花生四烯酸(20:4n-6)，ecosa五烯酸20:5n-3(EPA)和二十二碳六烯酸22:6n-3(DHA)購自密蘇里州圣路易斯Sigma化學公司。β-氧雜和β-硫雜化合物使用公開技術進行合成。β-氧雜-23:4n-6甲酯通過用重氮甲烷在二乙醚中處理β-氧雜-23:4n-6而形成，β-氧雜-23:0通過在氧化鉑存在時氫化β-氧雜-23:4n-6來制備(Huang等，1997上文)，并且18-一氫過氧基-β-氧雜-23:4n-6通過用大豆脂氧化酶孵育β-氧雜-23:4n-6進行制備(Huang等，1997上文)。18-一羥基-β-氧雜-23:4n-6通過用氫硼化鈉還原18-一氫過氧基產物獲得(Huang等，1997上文)。
產物不單獨地純化，但通過1D TLC(Et2O/己烷/乙酸60∶40∶1)進行分離，使用溶于乙醇的二氯熒光黃(0.2％v/v)在UV光下觀察適當的脂質帶并通過將RF與那些相似結構類似物的進行比較來鑒別。其它單羥基化的材料是不明顯的，但更為極性的多羥基化化合物應已存在于色譜圖的極性部分(在基線)。
將脂肪酸和衍生物溶解于乙醇(0.1％最后，v/v)中(在體外)、二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPC)(Ferrante等，1997上文)或DSMO(7％v/v)(體內)。在這些濃度這些稀釋劑沒有影響細胞功能。薄層色譜法和氣-液相色譜-質譜分析顯示脂質純度為至少98％。
中性粒細胞呼吸爆發(fā)中性粒細胞呼吸爆發(fā)如以前所描述進行確定(Li等，J.Clin.Invest.971605-1609，1996).
中性粒細胞粘附到人臍靜脈內皮細胞(HUVEC)通過快速一步法(Ferrante等，J.Immun.Methods 36109-117，1980)制備的中性粒細胞粘附到分離自臍帶的HUVEC基本上如所描述(Huang等，1997上文)來完成。
內皮細胞粘附分子的測定用TNF、細菌脂多糖(LPS)或PMA刺激HUVEC 24小時。E-選擇蛋白、ICAM-1和VCAM-1的表達通過酶聯免疫吸附試驗(ELISA)或作為mRNA使狹線印跡技術(Huang等1997supra)來測定。
在腹膜內注射50μg LPS后測定BALB/c小鼠的主動脈內皮內LPS-誘導的E-選擇蛋白表達并且5小時后，分離包含主動脈弓上升部分直到髂總動脈分叉的主動脈。每個切為等長的兩段，切碎，固定于0.25％v/v戊二醛中，用對小鼠E-選擇蛋白的單克隆抗體(一半)或同型匹配的對照(另一半)(Becton Dickinson，Ca)孵育，接著用HRP-綴合的第二抗體然后與底物ABTS(ELISA方法)。
脂肪氧化酶產物的測定脂質從HUVEC培養(yǎng)基中提取并且通過薄層色譜法分離氧合脂肪酸衍生物?；厥盏难鹾系摩?氧雜-23:4n-6的衍生物根據Pitt等(Pitt等，1998上文)通過電噴射質譜分析進行表征。在Finnigan LCQ分光計上記錄電噴射電離質譜(ESI-MS)，以5.20kV噴射電壓運行，毛細管溫度200℃和毛細管電壓35V。分析在甲醇中進行并且離子報道為它們的M+H+，M+Na+，或M+K+離子。
細胞溶解產物的制備如前面關于IκB激酶(IKK)活性(Lee等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 959319-9324，1998)、IκBα降解、MAP激酶活性(Hii等，1998上文)和NFκB的核移位(p65 rel)(Jersmann等，Infect.Immun.691273-1279，2001)描述，制備細胞溶解產物。
Western blot分析以檢測NFκB和IκBα蛋白質(50μg)通過SDS PAGE(12％w/v凝膠)分離，轉移到硝酸纖維素并用抗NFκB p65或抗IκBα抗體(Santa Cruz Biotech，SantaCruz，Ca)探查。通過增強的化學發(fā)光檢測免疫復合體(Hii等，1998上文)。
IκB激酶激酶(IKK)試驗用抗IKKα(M-280)抗體(sc-7182，Santa Cruz，Biotech)免疫沉淀IKK并且如以前描述使用GST-IκBα(殘基5-55)測定激酶活性(Lee等，1998上文)。蛋白質通過SDS PAGE分級分離并且與GST-IκBa(殘基5-55)有關的放射性使用即時成像儀測定。
p38、ERK和JNK活性測定ERK和p38用抗ERK2(C-14，sc-154)和抗p38(C-20，sc-535)抗體分別地沉淀(Santa Cruz Biotech)并且使用髓磷脂堿性蛋白作為底物測定活性(Hii等，1995上文，Hii等，1998上文)。在固相試驗中使用GST c-Jun(殘基1-79)作為底物測定JNK活性(Hii等，1995上文，Hii等，1998上文)。
炎性反應將MP3(p-氧雜-23:4n-6)對體內炎性反應的作用測量為遲發(fā)性過敏(DTH)反應和BALB/c小鼠腹腔中LPS-誘導的中性粒細胞和單核細胞的流入。對于DTH實驗，小鼠皮下注射100μl 10％血細胞比容的綿羊紅細胞，6天后在后足墊用抗原(40％25μl)攻擊并在48小時后測量足墊腫脹程度(Ferrante等，Clin.&Exp.Immunol.3870-76，1979)。攻擊小鼠之前1小時腹膜內給予10mg/kg體重的脂肪酸。對腹膜炎癥，小鼠在靜脈內脂肪酸治療后6小時，腹膜內注射50μg的LPS。在24小時和72小時，用顯微鏡從Giemsa染色涂片中測定收獲腹膜滲出液并且中性粒細胞和巨噬細胞的數目和比例。
結果對中性粒細胞呼吸爆發(fā)的作用不象天然PUFA，β-氧雜和β-硫雜化合物不容易被β-氧化并因此顯示高水平的細胞內穩(wěn)定性(Pitt等，1998上文)。與20:4n-6和22:6n-3比較，發(fā)現β-取代的PUFA在人中性粒細胞中對刺激氧自由基產生是弱的。就MP3(β-氧雜23:4n-6)來說，直到30μmol/l的濃度未能引起任何顯著的呼吸爆發(fā)(化學發(fā)光反應)，而相同濃度的22:6n-3產生了顯著的反應，與強中性粒細胞活化劑，PMA(圖10)相似。
對TNF-誘導的中性粒細胞對HUVEC的粘附正調節(jié)的作用圖11中的數據顯示HUVEC用β-氧雜-PUFA(β-氧雜-23:4n-6，β-氧雜-21:3n-6，β-氧雜-21:3n-3)或β-硫雜-PUFA(β-硫雜-23:4n-6，β-硫雜-21:3n-6β-硫雜-21:3n-3)預處理1小時，抑制了它們被腫瘤壞死因子-α(TNF-α)刺激來增強中性粒細胞粘附的能力。相反，用天然存在的PUFA、20:4n-6、十八碳二烯酸(亞油酸，18:2n-6)和22:6n-3預處理，對細胞因子-誘導的白細胞對HUVEC的粘附沒有顯著效果。雖然用乙醇作為稀釋劑(最后濃度0.1％v/v)，脂肪酸出現于細胞，但使用混合的脂肪酸-DPC微團獲得相似結果。臺盼蘭排除并缺少從標記的細胞中的[51Cr]鉻酸鹽釋放顯示在這些實驗條件下細胞保持活力。此外，工程化的脂肪酸沒有影響HUVEC中DNA合成，葡萄糖代謝和G3PDH mRNA的表達。MP3引起TNF-α-誘導的中性粒細胞對HUVEC粘附的最大的抑制(圖11)并因此，在更進一步研究中使用。MP3抑制作用的大小依賴于預處理時間和濃度，預處理時間1小時并且濃度≥5μmol/l時觀察到顯著作用。此外，β-氧雜23:4n-6抑制通過細菌脂多糖(LPS)或PMA誘導的中性粒細胞對HUVEC粘附的增加。
MP3(β-氧雜-23:4n-6)衍生物的作用MP3到甲基化、飽和和18-一羥基-和氫過氧-形式的衍生消除了其對TNF-α-刺激的中性粒細胞粘附到HUVEC的抑制作用(圖12)，證明對活性來說不但母體分子的特異性，并且母體分子的結構是關鍵的。
對TNF-誘導的粘附分子在EC上的表達的作用β-氧雜-23:4n-6對粘附的抑制作用是與β-氧雜-PU FA抑制TNF-α-誘導的E-選擇蛋白(CD62E)、細胞間粘附分子-1(ICAM-1；CD54)和血管細胞粘附分子-1(VCAM-1；CD106)粘附分子在HUVEC表達的能力一致的。如在圖13中所示，在細胞因子處理4，6和12小時后，分別觀察到TNF-α-刺激的E-選擇蛋白、ICAM-1和VCAM-1表達的最大的抑制，其后直到24小時存在恢復(特別是E-選擇蛋白和ICAM-1)。細胞恢復其表達粘附分子能力的能力證實合成的脂肪酸沒有影響它們的生存力。β-氧雜-23:4n-6以濃度-依賴的方式抑制E-選擇蛋白、ICAM-1和VCAM-1分子的表達，其與減少中性粒細胞粘附需要的水平一致。與β-氧雜-23:4n-6比較，20:4n-6對HUVEC粘附分子表達沒有顯著效果。發(fā)現通過β-氧雜-23:4n-6處理，基本上抑制了TNF-α-誘導的E-選擇蛋白mRNA表達的增加(圖13)。β-氧雜-23:4n-6同樣抑制LPS和PMA-誘導的、由這些激動劑誘導的E-選擇蛋白、ICAM-1和VCAM-1的正調節(jié)。
β-氧雜-23:4n-6(MP3)的體內活性也發(fā)現了β-氧雜脂肪酸在體內具有活性。用綿羊紅細胞敏化的小鼠，如果在抗原攻擊前1天，給予注射β-氧雜23:4n-6，對該抗原顯示遲發(fā)性過敏反應的能力受到抑制(圖14A)。這闡明了可能通過抑制T細胞和單核細胞對內皮結合對慢性炎癥的作用。當急性炎性反應(24小時)在小鼠體內通過腹膜內注射LPS進行誘導時，用β-氧雜23:4n-6治療抑制了中性粒細胞流入(圖11A)。在72小時后在抑制單核細胞浸潤方面可以看到慢性炎癥類似的抑制(圖14A)。
在體外β-氧雜-23:4n-6對粘附分子在內皮細胞上表達的作用在用LPS處理的小鼠中得到證實(圖14B)。用β-氧雜-23:4n-6處理的小鼠在LPS-誘導的E-選擇蛋白在主動脈內皮中的表達方面顯示了顯著的降低。
β-氧雜23:4n-6在HUVEC中的代謝在HUVEC用β-氧雜-23:4n-6孵育60分鐘后，觀察到少量的三個氧合脂肪酸產物。組合產物的電噴射MS產生的總的離子色譜圖在m/z365(M++1)顯示了分子離子(對于β-氧雜-23:4n-6的單羥基化類似物預期的)。在m/z 264，224和132發(fā)現三個子離子，其分別地與C6H13O，C9H17O和C16H25O片段的丟失一致，由C17-C18，C14-C15和C7-C8鍵裂產生。這些片段清楚地證實了這三個氧合產物在碳18，15和8有單羥基的鑒定(圖15)。15-羥基化衍生物為主要成分(＞90％)。HUVEC用去甲二氫愈創(chuàng)脂酸(NDGA；非選擇性脂肪氧化酶抑制劑)預處理明顯地抑制了β-氧雜23:4n-6氧合脂肪酸產物的形成，然而吲哚美辛(環(huán)加氧酶抑制劑)沒有作用?？傊?，這些結果提供證據，HUVEC通過脂肪氧化酶酶途徑，也就是酶處理而不是通過自動氧化將β-氧雜-23:4n-6轉變?yōu)?8-，15-和8-單羥基化衍生物(圖15)。一羥基化的20:4n-6的同分異構形式由20:4n-6由細胞通過立體-特異性脂肪氧化酶作用合成(Spector等，Prog.Lipid.Res.27271-323，1988)。在HUVEC中，脂肪氧化酶活性主要地歸因于15-脂肪氧化酶(Buchanan等，Haemostasis18360-375，1988)。脂肪氧化酶位置異構物特異性是通過從脂肪酸底物甲基末端的碳鏈長度測定的。因為與20:4n-6比較，β-氧雜-23:4n-6在其鏈中有三個附加的碳原子，有可能在HUVEC中β-氧雜-23:4n-6的18-，15-和8-一羥基化衍生物分別是通過15-，12-和5-脂肪氧化酶形成的。
12-LO在β-氧雜23:4n-6作用中的重要性在96-孔組織培養(yǎng)板中，匯合第二代HUVEC用10μmol/1NDGA(非選擇性脂肪氧化酶抑制劑)；10μmol/l黃芩苷元(特異性12-脂肪氧化酶抑制劑)；500nM MK886(5-脂肪氧化酶活化蛋白抑制劑)，10μmol/l吲哚美辛(環(huán)加氧酶抑制劑)；10μmol/l維生素E(抗氧化劑)；稀釋劑(對照)預處理15分鐘。然后細胞用20μmol/l β-氧雜-23:4n-6或稀釋劑(對照)進一步孵育60分鐘，繼之以TNF-α(125U)孵育4小時。E-選擇蛋白粘附分子的表達通過ELISA進行測定。盡管沒有一個抑制劑/抗氧化劑影響TNF增強E-選擇蛋白在HUVEC上表達的能力，但當細胞用NDGA或黃芩苷元但不用吲哚美辛、維生素E或MK886預處理時，β-氧雜23:4n-6抑制TNF作用的能力降低(圖16)。這表明β-氧雜-23:4n-6通過12-脂肪氧化酶途徑轉化為氧合產物對脂肪酸的抑制活性是重要的。因為18-一羥基/氫過氧衍生物是無活性的(圖12)，所以通過15-脂肪氧化酶形成的氧合產物參與β-氧雜-23:4n-6的抑制作用是不可能的。
β-氧雜23:4n-6(MP3)對TNF-誘導的細胞內信號分子活化的作用。
對β-氧雜23:4n-6對參與TNF-誘導的這些粘附分子表達的細胞內信號分子作用的檢查，顯示用脂肪酸預處理HUVEC沒有影響TNF刺激p38、ERK和JNK的能力。
也檢查了β-氧雜PUFA對IKK-NFκB途徑的作用，其在刺激粘附分子在內皮細胞上的表達中是重要的(Read等，J.Biol.Chem.2722753-61，1997)。在該途徑中，IκB(其通常在胞質中隔離NFκB)，通過IKK磷酸化。該磷酸化作用靶向IκB用于降解，因此允許NFκB核移位。HUVEC用β-氧雜23:4n-6預處理顯示顯著地抑制了通過TNF誘導的IκBa降解(＞92％)(圖17A)。比較起來，相同濃度的DHA引起少于50％的TNF-刺激的IκB降解的抑制(圖17A)。
β-氧雜23:4n-6對TNF誘導的NFκB活化的作用通過檢查NFκB到細胞核移位進行證實。數據顯示了NFκB到細胞核移位的抑制(圖17B)。
為了解β-氧雜23:4n-6對IκBα降解的作用是否可能是由于抑制IKK活化引起，細胞用β-氧雜23:4n-6預處理，然后用TNF刺激并測定IKK活化。結果顯示β-氧雜23:4n-6顯著地抑制了IKK活化(圖17C)。
數據證明通過在PUFA的β-位放置氧或硫原子，可以產生生物學活性不同于天然n-3PUFA的分子。β-氧雜/β-硫雜-化合物的重要特性是它們大大降低了刺激中性粒細胞呼吸爆發(fā)的能力，但其保持或增加了由n-3PUFA顯示的抗炎特性。β-氧雜和β-硫雜PUFA顯著地減少激動劑-誘導的中性粒細胞到內皮的粘附的增加，而20:4n-6和22:6n-3顯示在這些條件下沒有抑制該反應。然而，以前已顯示HUVEC長期暴露于22:6n-3減少這些細胞粘附特性的正調節(jié)(De Caterina等，Arterioscler Thromb.141929-1936，1994，Weber等，ArteriosclerThromb.Vasc.Biol.15622-628，1995)。這些新近合成的化合物中最具活性是β-氧雜23:4n-6。相應的β-硫雜23:4n-6比該β-氧雜化合物活性較低。這闡明具有相同結構元素的脂肪酸活性可根據這些脂肪酸在β-位是否包含氧或硫原子而顯著變化。因此，新PUFA和特別是β-氧雜23:4n-6，在對15-HPETE的生物學特性上是相似的，其顯示了缺少在中性粒細胞中刺激氧自由基的能力，但抑制白細胞粘附到內皮細胞(Huang等，1997上文，Sethi等，J.Lab.Clin.Med.12827-38，1996)和巨噬細胞引起的TNF產生(Ferrante等，1997上文)。
那些本領域技術人員將理解，在此描述的本發(fā)明易于進行不同于特別描述的那些的變化和修改?？梢岳斫?，本發(fā)明包括所有這樣的變化和修改。本發(fā)明也包括所有在說明書中參考或指明的步驟、特征、組合物和化合物，單個地或集合地，以及任意和所有的任意兩個或更多個所述步驟或特征的組合。
文獻目錄Buchanan等，Haemostasis 18360-375，1988Chou等，Curr Biol.81069-77，1998Costabile等，J.Immunol.1672980-2987，2001Couper等，Diabetologia 37533-535，1994De Caterina等，Arterioscler Thromb.141929-1936，1994Dekker等，Biochem J.347285-289，2000Ferrante等，Clin.& Exp.Immunol.3870-76，1979Ferrante等，J.Immun.Methods 36109-117，1980Ferrante和Thong，J.Immun.Methods 4881-85，1982Ferrante等，J.Clin.Invest.991445-1452，1997Ferrante等，In The NeutrophilsNew outlook for the old cells [EdGarbilovich]Imperial College Press 479-150，1999Hii等，J.Biol.Chem.26620238-20243，1991Hii等，J.Biol.Chem.2704201-4204，1995Hii等，J.Biol.Chem.27319277-19282，1998Huang等，Circ.Res.80149-158，1997Jaken等，Bioessays 22245-254，2000Jersmann等，Infect.Immun.691273-1279，2001Jirousek等，J.Med.Chem.392664-2671，1996Kikkawa等，Diabetologia 37838-841，1994Korchak等，J.Biol.Chem.26930281-30287，1994Koya等，J.Clin.Invest.100115-126，1997Koya等，Diabetes 47859-866，1998Lallena等，Mol.Cell.Biol.192180-2188，1999Lee等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 959319-9324，1998Li等，J.Clin.Invest.971605-1609，1996Musial等，J.Biol.Chem.27021632-21638，1995Pitt等，Synthesis 111240-1242，1997
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1.一種治療或預防受試者中選自如下病癥的方法NFκB有關或相關的病癥、PKCβ有關或相關的病癥、血管或免疫學病癥例如糖尿病、炎癥、神經學病癥，心血管病和疼痛，所述方法包括給所述受試者施用有效量的具有式(1)結構的化合物 其中R1為大約9到大約26個碳原子的飽和或不飽和烴鏈并且其任選攜帶氧雜、硫雜、羥基、氫過氧基、環(huán)氧基和過氧基取代中的一個或多個；R2、R4和R6可以相同并且各選自O2，NO，NO2，S(O)x，C(H)y，H，COOH，P(X)δ(Y)，N(H)z，C＝O，OH， C1-6烷基，C1-6烷氧基，氨基，一-酸二-C1-6烷基氨基，C1-6烷硫基，S(O)x-C1-3烷基，C1-6烷氧羰基，選自氟、氯、溴和碘的鹵素，氧代，脒基和胍基，C2-12烯基，C2-12炔基，芳基，雜芳基和氰基，其中x和z是0、1或2并且y是0、1、2或3并且X是O、S或NR8，Y是OR9、SR10或NR11R12并且R8、R9、R10、R11和R12選自H，烷基，烯基，炔基，芳基和雜芳基，δ是0或1；R3、R5和R7各分別為[(CH2)j(COOH)k]l、[(CH2)m(COOH)n]o和[(CH2)p(COOH)q]r，其中j、m和p各為0、1、2、3、4、5或6，k、n和q各為0、1或2，并且l、o和r各為0或1，c、i和f各為0或1或2；a、d和g各為0或1或2；b、e和h各為0或1或2；上述施用持續(xù)一段時間并在一定條件下進行，其足以預防該病癥或改善該病癥的一個或多個癥狀。
2.權利要求1的方法，其中所述受試者為哺乳動物。
3.權利要求2的方法，其中所述哺乳動物是人。
4.權利要求1的方法，其中式(I)中i、c和f各是0(零)，i、c和f中的兩個是0(零)或i、c和f中的一個是0(零)；或i、c和f各是1；i、c和f中的兩個是1或i、c和f中的一個是1；或i、c和f各是2，i、c和f中的兩個是2，或i、c和f中的一個是2。
5.權利要求1或4的方法，其中式(I)中g、a和d各是0(零)，g、a和d中的兩個是0(零)或g、a和d中的一個是0(零)；或g、a和d各是1；g、a和d中的兩個是1或g、a和d中的一個是1；或g、a和d各是2，g、a和d中的兩個是2，或g、a和d中的一個是2。
6.權利要求1或4或5的方法，其中式(I)中h、b和e各是0(零)，h、b和e中的兩個是0(零)或h、b和e中的一個是0(零)；或h、b和e各是1；h、b和e中的兩個是1或h、b和e中的一個是1；或h、b和e各是2，h、b和e中的兩個是2，或h、b和a中的一個是2。
7.權利要求1或4或5或6的方法，其中L-氨基酸選自丙氨酸，精氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，半胱氨酸，谷氨酰胺，谷氨酸，甘氨酸，組氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，賴氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，脯氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，色氨酸，酪氨酸和纈氨酸。
8.權利要求1或4或5或6的方法，其中氨基酸的化學類似物選自α-氨基丁酸，α-氨基-α-甲基丁酸酯，氨基環(huán)丙烷-，羧化物，氨基異丁酸，氨基降冰片烷基-，羧化物，環(huán)己基丙氨酸，環(huán)戊基丙氨酸，D-丙氨酸，D-精氨酸，D-天冬氨酸，甲基蛋氨酸，D-半胱氨酸，N-甲基正亮氨酸，D-谷氨酰胺，D-谷氨酸，甲基鳥氨酸，D-組氨酸，N-甲基苯丙氨酸，D-異亮氨酸，D-亮氨酸，D-賴氨酸，D-蛋氨酸，D-鳥氨酸，D-苯丙氨酸，D-脯氨酸，D-絲氨酸，D-蘇氨酸，D-色氨酸，D-酪氨酸，D-纈氨酸，D-α-甲基丙氨酸，D-α-甲基精氨酸，D-α-甲基天冬酰胺，D-α-甲基天冬氨酸，D-α-甲基半胱氨酸，D-α-甲基谷氨酰胺，D-α-甲基組氨酸，D-α-甲基異亮氨酸，D-α-甲基亮氨酸，D-α-甲基賴氨酸，D-α-甲基蛋氨酸，D-α-甲基鳥氨酸，D-α-甲基苯丙氨酸，D-α-甲基脯氨酸，D-α-甲基絲氨酸，D-α-甲基蘇氨酸，D-α-甲基色氨酸，D-α-甲基酪氨酸，D-α-甲基纈氨酸，D-N-甲基丙氨酸，D-N-甲基精氨酸，D-N-甲基天冬酰胺，D-N-甲基天冬氨酸，D-N-甲基半胱氨酸，D-N-甲基谷氨酰胺，D-N-甲基谷氨酸，D-N-甲基組氨酸，D-N-甲基異亮氨酸，D-N-甲基亮氨酸，D-N-甲基賴氨酸，N-甲基環(huán)己基丙氨酸，D-N-甲基鳥氨酸，N-甲基甘氨酸，N-甲基氨基異丁酸酯，N-(1-甲基丙基)甘氨酸，N-(2-甲基丙基)甘氨酸，D-N-甲基色氨酸，D-N-甲基酪氨酸，D-N-甲基纈氨酸，γ-氨基丁酸，L-叔-丁基甘氨酸，L-乙基甘氨酸，L-高苯丙氨酸，L-α-甲基精氨酸，L-α-甲基天冬氨酸，L-α-甲基半胱氨酸，L-α-甲基谷氨酰胺，L-α-甲基組氨酸，L-α-甲基異亮氨酸，L-α-甲基亮氨酸，L-α-甲基蛋氨酸，L-α-甲基正纈氨酸，L-α-甲基苯丙氨酸，L-α-甲基絲氨酸，L-α-甲基色氨酸，L-α-甲基纈氨酸，N-(N-(2，2-二苯基乙基)氨甲?；谆?甘氨酸和1-羧基-1-(2，2-二苯基-乙氨基)環(huán)丙烷。
9.權利要求1或4或5或6的方法，其中細胞因子是選自BDNF，CNTF，EGF，EPO，FGF1，FGF2，FGF3，FGF4，FGF5，FGF6，FGF7，FGF8，FGF9，FGF10，FGF11，FGF12，FGF12，FGF13，FGF14，FGF15，FGF16，FGF17，FGF18，FGF19，FG F20，FGF21，FGF22，FGF23，G-CSF，GM-CSF，IFNα，IFNβ，IFNγ，IL1，IL2，IL3，IL4，IL5，IL6，IL7，IL8，IL9，IL10，IL11，IL12，IL13，IL14，IL15，LIF，MCP1，MCP2，MCP3，MCP4，MCP5，M-CSF，MIP1，MIP2，NGF，NT3，NT4，NT5，NT6，NT7，OSM，PBP，PBSF，PDGF，PF4，RANTES，SCF，TGFα，TGFβ，TNFα，TNFβ，TPO，VEGF，GH和胰島素。
10.權利要求1或4或5或6的方法，其中細胞凋亡蛋白選自A1，A9，A20，A46R，A52R，A53，A238L，Aac11，AATF，AATYK，ABIN1，ABIN-1，ABIN2，酸性鞘磷脂酶，腺泡，Act1，Act2，活化素，AD3LP，AD5，ADAR，腎上腺髓質素，聚集蛋白聚糖，AMAM17，33，AI1，AIF，AILIM，AIM2，AIR，AITR，Akt，ALCAM，ALG2，ALG3，ALG4，ALP，Alix，犰狳，AMAC1，AMH，AMID，Amida，血管緊張素原，錨蛋白，ANT1，AO7，AP1，Apaf-1，APC，APC2，APCL，APE1820，APJ，APO-1，APO-2，APO-3，Apopain，APP1，APP2，Apr，APRIL，ARA54，ARC，ARF，arkadia，ARIH1，2，ASC，Ash2，Ask1，Ask2，ASPP1，ASPP2，AT2R1，AT2R2，ATAR，ATF1，ATF2，ATF3，ATF4，ATM，atona，ATRl，AUF1，Aven，AVP，AvrA，AvrBsT，Axam，Axin，Axin2，Axi，b-連環(huán)蛋白，b-TrCP，B28R，B7-1，B7-2，B7h2，B7RP1，Bach2，Bad，BAFF，BAG-1，-2，-3，-4，-5，Bak，BALF1，Bam32，BAP-1，BAP31，BAP29，BAR，BARD1，BAT3，Bax，BBc3，BCA1，BCAN，Bcl-2，BCL2，Bcl-3，Bcl-10，BCL10，Bcl-G，Bcl-Rambo，Bcl-w，Bcl-x，beclin，BEHAB，BERP，Bfl-1，BFL1，BG1，BG2，BG4，BG5，BHP1，BHRF1，BI-1，Bid，Bif-1，Bik，Bis，Bim，Bimp-1，Bimp1，Bimp2，Bimp3，BIR1，BIRP，BL-CAM，BLC，Blk，BLNK，BLR1，BLyS，BMI-1，BmP109，BNIP3，BNIP3a，BNIP3L，Bok，骨唾液蛋白，bonus，Boo，BPI，BRAL1，BRAG-1，BRAP，Bravo，BRCA1，BRN3a，BRN3b，BRN3c，brevican，BPR，BSAC，BUFFY，C1q，C1r，C1s，C2，C3，C4a，C4b，C5，C6，C7，C8a，C8b，C8g，C9，C1qBP，C3aR，C4BPa，b，C5R1，CR2，CIITA，C5L，c-E10，c-FLIP，c-Fms，c-Fos，c-IAP1，cIAP1，c-IAP-1，c-IAP2，cIAP2，c-IAP-2，c-Jun，c-Myc，c-ReI，cactus，CAD，鈣黏著蛋白，E，N，P，VE，鈣調磷酸酶，CARD4，，CARD7，CARD9，CARD10，CARD11，CARD12，CARD14，CARDIAK，Carma1，CARMA-1，CARMA2，CARMA3，CARMA，CARM EN，CAP1，CAR1，CART1，CAS，CAS-L，半胱天冬酶-1，-2，-3，4，-5，-6，-7，-8，-9，-11，-12，-13，-14，Casper-1，-2，-3，-4，-5，-6，-7，-8，-9，-10，-11，-12，-13，-14，-15，-16，-17，-18，-19，-20，-21，-22，-23，-24，-25，-26，-27，-28，CASH，CBL，CBL-B，CBL-C，CC-CKR-6，CCF，CCL，CCPI，CCRs，CD2，CD3，CD4，CD5，CD6，CD7，CD8，CD9，CD11，CD14，CD18，CD19，CD20，CD21(CR2)，CD22，CD23，CD25，CD27，CD27L，CD28，CD28LG1，CD28LG2，CD29，CD30，CD31，CD32，CD33，CD34，CD35，CD36，CD40，CD40L，CD41，CD43，CD44，CD45，CD46，CD47，CD48，CD49，CD50，CD53，CD54，CD55，CD56，CD58，CD59，CD61，CD62E，L，H，CD66，CD63，CD64，CD66a-e，CD67，CD70，CD72，CD74，CD79a，b，CD80，CD84，CD85a-m，CD86，CD88，CD89，CD90，CD92，CD94，CD95，CD96，CD97，CD99，CD100，CD101，CD102，CD104，CD105，CD106，CD108，CD112，CD115，CD116，CD117，CD119，CD120a-b，CD121a-b，CD122，CD123，CD124，CD125，CD126，CD127，CD128a-b，CD130，CD131，CD132，CD134，CD135，CD136，CD137，CD140a，CD140b，CD143，CD144，CD146，CD147，CD148，CD150，CD151，CD152，CD153，CD154，CD155，CD158a-z，CD159，CD160，CD161，CD162，CD166，CD178，CD180，CD183，CD184，CD195，CD197，CD207，CD229，CD244，CDC2，CDC25，CDC42，CDK1，CDK2，CDK5，CDM，CEA，CEAL，CEACAM1，6，C/EBP，CED1，CED2，CED3，CED4，CED5，CED6，CED7，CED8，CED9，Ced-9，CED10，CED11，CED12，CED，CEP-1，CES1，CES2，CES3，CETP，CeTRAF，Cezanne，CGR19，CGRP，Che1，Che-1，CHFR，趨化因子，CHOP，CHUK，cIAP1，cIAP2，c-IAP1，c-IAP2，c-IAP-1，c-IAP-2，CIDE-A，CIDE-B，CIKS，CIN85，CIP-1，CIPER，CISK，Ckb-8，CKR1，2，3，4，5，CKRL1，Clan，CLAP，CLARP，CMD1，CMH1，CMKBR1，2，3，，4，5，6，CMPD1，conductin，Cop9亞單位3，COP11，COPS3，COPS5，COT，COX-1，COX-2，CPAN，CPP32，CPZ，CRADD，CRAF1，CR8，CREB，CREM，Crk-II，crinkled，crmA，crmB，CSBP1，CSMF，CSN3，Csp-1，Csp-2，Csp-3，CSPG2，3，Csx，CTACK，CTAP3，CTGF，CTLA4，細胞色素c，胞質PL A2，CXCLs，CXC-R3，DAAM1，Dad1，DAD-1，Damm，DAP1，DAP3，DAP5，DAP12，DAP激酶1，DAPP1，DAXX，Dborg1，dCAD，DCCK1，DCP1，Dcp-1，Dcp-2，DcR-1，DcR-2，DcR-3，DD2，Decay，DED，DEDAF，DEDD，DEDD2，dedprol，防衛(wèi)素，DEFT，dFADD，DFF，DFF35，DFF40，DFF45，DG17，Diablo，DIAP1，DIAP2，Dickkopf，DIF，DIF2，DIHA，DIK，果蠅屬IKK，PKCδ-相互作用的蛋白激酶，DIO1，DIP，disshevelled，雙泛素，DKK1，2，3，4，DLAK，DLK，DMDL，脫氧核糖核酸酶II，Diva，DONG1，Dorsal，DP1，DP2，DP5，Drob1，DRP-1，DocA，dock188，Dok1，Doom，dorfin，DR3，4，5，6，DRAK 1-2，DREAM，DREP-1，-2，-3，-4，DrICE，DRONC，DRP1，DTR，DTS，DUSP，E1.1，E1B 19K，E10，E2Fs，E4BP4，E4ORF4，E8，E4，E48，E3RS，eae7，Ear7，EBAF，EBI1，EBP1，EBI6，ECSIT，EDA，EDAR，Edradd，EFP，EGL1，Egr1-2-3，EHF，eIF-2aK，Eiger，ELAM，ELF2，ELK1-4，EMR1，ENA78，Endofin，內皮糖蛋白，吞蛋白B1，內皮素，ENG，eNOS，eotaxin 1，2，ERN1，ERICE，ES18，Ets-1-2，ER81，ErbAa，ERG，ERM，ESE2，Eskine，ETV1，2，3，4，5，6，exodus-1，exodus-2，exodus-3，FADD，與死亡結構域有關的Fas，FAF1，FAIM，FAN，FANCC，Fas，FAST，FAT10，fb1，FCAR，FELL，FEM-1，FEM-2，FHR1-2，FHR-3，FHR-4，FHR-5，FKBPs，FIGF，FIL1d，e，eta，zeta，FIP2，FIP3，FKSG2，FIST，FKHL12，FKHR，FKHRL1，FLAME-1，FLAME-3，FLAME3，FLASH，FLDED-1，FLI-1，FLI1，FLICE，FLICE2，FLICE-2，FLIP，FLT3L，Fliz1，Fln29，Fms，Fnk，fortilin，Fos，FOXO1A，FOXO3A，FOXE3，FPV039，Fra1，Fra2，Fractalkine，FRAP，FREAC8，Frizzled，Fzd，Fz，FRING，FRP1-2-3，FRP1(ATR)，frpHE，FRZB-PEN，Fsp27，FUS，FUS6，融合素，FXY，FY，G-偶聯的受體，G10P1，G25K，G4R，G6C，G6E，GADD34，GADD45，GADD153，GATA1，2，3，4，5，6，GBP2，GCP2，GDFs，凝溶膠蛋白，Gfi-1，Gfi1，GFRP1，GILZ，gingipain，GITR，GL50，生殖糖蛋白A，GM2A，gp34，GPR5，GPR9，GPR-9-6，粒酶B，Grim，GRMP，Groa，Grob，GRS，GSKβ，H2TF1，H731-like，Hakai，HB-EGF，Hck，HF1，HFB30，HFL3，HHARI，hIAP-1，hIAP1，Hid，HIF1α，HIP1，HIP116，HIPPI，HIPK1，2，3，組胺受體，HIVEP1，-3，HIV-EP1，HLTF，HM85，HM89，HM145，HMR，HNRPD，HRD1，Hrk，HtrA2，亨廷頓蛋白，HVEM，HVEML，HYP，IAP-1，IAP1，IAP2，IAP，iAPP，ICAD，ICBP90，ICE，ICEBERG，ICE-LAP3，ICE-LAP6，ICErel-II，ICErel-III，Ich1，ICH-1，Ich2，ICH-2，Ich3，ICH-3，ICOS，I-TRAF，I-FLICE，IEX-1mIFI，IFIT-1，IFIT-2，IFIT-3，IFIT-4，IFP35，IgE Fc受體，IGF1和其受體，IGFBP-3，IKAP，Ikaros，IKB-1，IkB-a，IkB-b，IkB-e，IKKAP1，IKK-1，IKK-2，IKK-a，IKK-b，IKKg，白細胞介素，白細胞介素受體，IL1拮抗劑，抗-IL1，IL1RacP，IL8R1，ILA，ILC，ILP，ILP-1，ILP-2，ILT1-11，ING1，ING2，ING3，抑制素，INK4，INK4A，整連蛋白，IP10，INP10，IP30，Ipaf，IRAK，IRAK2，IRAM-M，IRE1，RE1p，IRE，IRF，IRTA1-5，ISGF3g，ITA，It，Jab1，Jak1，2，3，JDP2，JIK，JN，K，K13，KARAP，KBF-1，KBF-2，KBF-3，KDS，KE05，KET，kf-1，KIAP，殺傷細胞(Killer)，KIR2DL1-5，KIR2DS1-6，KROX2，L-Myc，乳清蛋白α，LAG1，LAIR1，LALBA，LAM，LAP1，LAP3，LAR，LARD，LARC，LATS1，2，LBP，Lck，LCP2，LD78b，LEFTY，LESTR，Leu1，Leu8，Leu14，白細胞趨化因子，LFA3，LFG，LICE，LICE2，LIF，LIGHT，LIR1，LIR-2，LIR-3，LIR-4，LIR-5，LIR-6，LIR-7，LIR-8，Livin，LMP1，LMW5-HL，LOK，Lot1，LRDD，LRP，低親和力NGFR，LTa，LTb，LTbR，LTP2，Ly63，淋巴細胞趨化因子，Ly1，Lyf1，溶菌酶，Lyt-10，LYVE1，LZK，M11，M159L，M160L，MA-3，MACH，Mad，Mad3，MADD，Maf，c-Maf，makorin，MAL，MALT，MAP-1，MAPKKKKs，MAPKKKs，MAPKKs，MAPKs，Math1，Max，MBD4，MBLR，MBP1，MCL1，Mch2，Mch3，Mch4，Mch5，Mch6，MCP1，MCP2，MCP3，Mda-7，MD-1，MD-2，Mdm2，Mdm4，MdmX，MDP62，mE10，MEF2a，MEKKs，Mel-18，MEMD，跨膜肽酶，變性半胱天冬酶，MIC1，MID1，MIF，MIG，MIHC，MIP1-2-2a-2b，MIP-T3，MIR，MIS，MITF，MKK6，MKL1，MKP1，ML-1，ML-IAP，MLN64，MLX，MMP-1，MMP-2，MMP-3，MMP-4，MMP-5，MMP-6，MMP-7，MMP-8，MMP-9，MMP-10，MMP-11，MMP-12，MMP-13，MMP-14，MMP-15，MMP-16，MNDA，MNT，Mob1，mod(mdg4)，MORT1，MPIF1，2，MRFP，MRIT，Msx1，Msx2，MTAP44，Mtd，mTOR，MUC1，MUC2，MUL，MURF-1-2-3，myp-nop30，MxA，MxB，Mxi1，Mxi2，MYAK，Myc，MyD88，MyD118，MYLK，成肌細胞城，N-Myc，NAF1，NAIP，NALP1，NALP2，NAP2，NBAK3，Nbk，NBS1，NCA，NCAM，NCC-1，NCC-2，N CC-3，NCC-4，NDG1，神經鞘磷脂酶，neuralin，NEMO，neogenin，神經趨化因子，神經聚糖，NF-kB，NF-X1，NFATs，NFIL3，NFIL6，NFkB1，2，NIP1，NIP2，NIP3，NIPK，NIK，Nix，NKAT1-9，NKX2-5，nNOS，Notch，NOD-1，NOD-2，nop30，Nor-1，NOS2，NOS2B，NOS3，Nov，Noxa，NP10，Np95，Npc2，NPY3R，Nr-CAM，NR3，NR13，Nr-13，NRAGE，NRIF1，核仁素，Nur77，NY-REN-64，OCIF，ODF，ODFR，OIAS，ORF16，posteoprotegerin，OSX，OX40，OX40L，OPG，OPGL，Osi，骨粘連蛋白，骨橋蛋白，p14，p16，p33ING1，p35，p38，p49，p49，p55，p52，p53，p53AIP1，p53DINP1，p55，p60，p62，p62Dok，p63，p65，p73，p75NTR，p84，p100，p105，p193，p202，PAC1，PACAP，PACT，PAF400，PAG-3，PAG608，PAK1，PAK2，PAK3，PAP1，PAR4，副半胱天冬酶，PARC，Park2，帕金蛋白，PARP，PAX-2，PAX-3，PAX-5，PAX-8，PBEF，PBP，PD1，PDGF，PEA15，Pellino，PERK，PERP，PEK，Pelle，PEX10，PF4，PGRP，PI3K，Pidd，PIK-1，PLAB，Plk，Plk3，PKC，PKR，PKY，PLAGL1，PLAIDD，PLA2，PLC，PLD，Pli，Pml，PMP41，POSH，PP1A，PP14，PP2Ca，PRKR，PRSS25，多囊蛋白1，porimin，PRG1，Prk，PRL，促乳素受體，PS-1，PS-2，PSCA，PSMD-11，PSMD-12，PSMD-13，PSP-C，PSK，PSSALRE，PTEN，PTK1，PTPs，PTP1C，PTP2C，PTP1G，PTPL1，PU.1，折疊的，Pum，Q2/2，Rac，RAI，RANTES，RAX，Rb，Relish，RELT，Raf，RANK，RANKL，RAIDD，RBBP6，RBQ1，Rcm，Reaper，RelA，松弛素H1，H2，H3，RelB，Requiem，RFP，RFPL-1-2-3，RGS，RhoA，RICK，RIG-G，Ro52，Ro 60kDa，ROC-1，ROC-2，RORγ，ROX，RIFF，RIP，RIP2，RIP3，RNM561，RN F，RP-8，RP8，RP105，Rpr，RRP5，RYBP，S9，S152，SAG，Salvador，SAP1，SAPK2A，Sara，SARP 1，2，3，Sav，Sca2，SCA-2，SCC-S2，SCF，SCDGF，SCM1-1a，Scythe，SDF1，選擇蛋白L-E-P，SENP1，SENP2，sentrin/SUMO-特異性蛋白酶，SETA，SFRP1-2-3-4-5，SFTP2，SFTPC，SGK，SGL，SGN5，SH2D1A，SHP1，2，Siah，SIMPL，SIP27，SIP18，SIR2，SIVA，SLC，SLK，SLP-65，SLP-76，SLUG，Smac，SMADs，SMARCA3，SMN，SMT 3A，B，3C，SNAIL，SNF2L3，SODD，促生長素抑制素，Son3，SOX9，SP5，SP-C，SPARC，鞘磷脂酶，Smase，SPOP，SPP1，SPRK，Spatzle，SFRP1，2，5，SS-56，SSA，SSA1，SSA2，ST2L，穩(wěn)定素1-2，STATs，STCP1，STG6，STEP，STM-2，Stra3，STRICA，物質P，SUMO1，存活蛋白，SYK，SY，T細胞受體，T2BP，T6BP，TAB1，Tab2，Tabby，TACI，TACTILE，Tag7，速激肽，TAJ，TAK1，Tak1，TALL-1，TANK，TAO1，TAO2，TARC，TBX1，TBX-2，TBX-3，TBX-4，TBX-10，TBX-18，TBX-19，TBX-20，TBX-21，TBX-22，TCA3，TCA-3，TC1，TC2，TCR，TCTP，TDAG51，TEAP，TECK，TEGT，TEL，(TEL1)，TEL2(TELb)，端蛋白，TERF，TFT，TGb，TGFβ-1，TGFβ-2，TGFβ-3，THG1，THRa，Thy-1，TIA1，TIAP，TIEG，TIF1，TIFγ，TIL6，TIMP1-2-3，TIP49，Tip60，TIRAP，TIS，TLRs，TLS，TMS1，TNFa，TNFAIP3，A20，TNFAIP6，TNFb，TNF-C，TNFR1，TNFR2，TNFR-II，TNFRSF1-19，Toll，Tollo，Tollip，TONEBP，Toso，Tp44，TPL-2，TR3，TR2L，TRABID，TRADD，TRADE，TRAF1，TRAF1(Dm)，TRAF2，TRAF2(Dm)，TRAF3，TRAF4，TRAF5，TRAF6，TRAF6(Dm)，TRAFamn，TRAIL，TRAIL-R2，TRAMP，TRANCE，TRC8，TRIAD1-3，TRIF，TRIM，TRIP15，TRF-1，TRF-2，TRF1，TRF2，traube，TRDL-1，TRG，TRH，TRICK2，TRIP，三四脯氨酸，TROY，TRRAP，TSC-22，TSC-22R，TTRAP，Tube，TUCAN，TWEAK，TX，TXBP151，TY，Tyk，UBCH7BP，UL36，UL37，Ulp，Unc5，UNC5h3，尿的，石蛋白(SPP1)，USP7，usurpin，uterophi，加壓素，vav，vav1，vav2，vav3，vav-1，vav-2，vav-3，versican，vICA，VIAF1，vBcl-2，VEGI，VEGF，Ventroptin，VG-1，VG71，VHR，v-IAPs，VI，疣，Wengen，WIG1，WISP-1，2，3，Wnt，WSL-1，WT1，WW45，WWOX，XAF1，XAP4，XCL1，2，XEDAR，XIAP1，xRI，xRII，XICE，XICEa，XICE，Yama，YopJ，YY1AF，Zac，Zac1，ZAP70，ZBP89，zf3，ZFP26，ZFP127，ZH-DR，ZNF-40，ZNF-124，ZNF-148，as TFs，ZNF-144，ZNF-147，ZNF-179，ZNF-313，ZNF-364 as RING，ZIP-激酶，ZPR，18 wheeler，24.6K富含谷氨酸/脯氨酸，4-1BB，4-1BBL，4-1BB配體和53BP2，7TM。
11.權利要求1或4或5或6的方法，其中前生存蛋白選自Bcl-2、Bcl-XL、Mcl-1和A1。
12.權利要求1或4或5或6的方法，其中所述化合物選自 18:3n-3 22:6n-3 20:4n-6 23:4n-6 20:5n-3 15-OOH-20:4n-6 β-氧雜-23:4n-6(MP3) β-氧雜-21:4n-3(MP7) β-氧雜-21:3n-6(MP4) 16-OH-β-氧雜-21:3n-6(TR1) β-氧雜-21:3n-3(MP5)16-OH-β-氧雜-21:3n-3(TR2) β-氧雜-25:6n-3(MP6) β-硫雜-21:0(MP2) β-硫雜-25:6n-3(MP14) β-硫雜-21:3n-6(MP9) β-硫雜-23:4n-6(MP8) β-硫雜-21:3n-3(MP10) α-羧甲基β-硫雜-23:4n-6(MP15) γ-硫雜-22:3(n-6) γ-硫雜-24:4(n-6) γ-硫雜-22:3(n-3) γ-硫雜-25:6(n-3) 15-OOC(CH3)2OCH3-20:4n-6(MP16) 15-OOC(CH3)2OCH3-β-氧雜23:4n-6(MP17) 20:4n-6 Gly(PT1)22:6n-3 Asp(PT6) 20:4n-6 Asp(PT2)18:3n-6 Gly(PT7) 20:5n-3 Gly(PT3) 18:3n-6 Asp(PT8) 20:5n-3 Asp(PT4) 18:3n-3 Gly(PT9) 22:6n-3 Gly(PT5) 18:3n-3 AsP(PT10) 19:0-NO2(Lx1) 21:0γ-NO2(Lx6) 19:3(n-3)-NO2(Lx2) 23:4(n-6)γ-NO2(Lx7) 19:3(n-6)-NO2(Lx3) γ，γ(COOH)，19:0-NO2(Lx8) 21:4(n-6)-NO2(Lx4)γ，γ(COOH)，21:4(n-6)-NO2(Lx9) 23:6(n-3)-NO2(Lx5)
13.權利要求1的方法，其中所述治療用于疼痛尤其包括神經病性或神經疼痛，慢性疼痛，急性疼痛，偏頭痛，頭痛炎性疼痛，手術后疼痛，由多發(fā)性硬化、帕金森氏病或其他神經學或自身免疫障礙引起的疼痛或者焦慮之后或焦慮期間的疼痛、延遲發(fā)作性肌肉疼痛、燒傷或者感染之后或感染期間或驚厥的疼痛，脊髓灰質炎后疼痛，雙相性精神障礙，驚恐發(fā)作或癲癇。
14.權利要求1的方法，其中所述治療用于抑郁，包括重癥抑郁癥(單次發(fā)作，復發(fā)性，憂郁性)，非典型，精神抑郁癥，亞綜合征的，焦慮不安的，延遲的，與癌、糖尿病共病態(tài)的，或心肌梗塞后的，更年期的，雙相性精神障礙，精神病性抑郁，內源性和反應性，強迫觀念與行為障礙，或貪食癥；此外，NAALAD酶抑制劑可用于治療患有疼痛(單獨給予或與嗎啡，可待因，或右丙氧芬聯用)，強迫行為與觀念人格障礙，創(chuàng)傷后應激障礙，高血壓，動脈粥樣硬化，焦慮，神經性厭食癥，恐慌，社交恐怖癥，口吃，睡眠障礙，慢性疲勞，與阿爾茨海默氏病有關的認知缺陷，酒精濫用，食欲障礙，重量減輕，廣場恐怖癥，改善記憶，遺忘癥，吸煙停止，煙堿戒斷綜合征癥狀，與經前期綜合征有關的情緒和/或食欲障礙，與經前期綜合征有關的抑郁情緒和/或碳水化合物渴望，情緒障礙，食欲異?；蛴兄谂c煙堿戒斷有關的復發(fā)的障礙，晝夜節(jié)律障礙，邊緣型人格障礙，疑病癥，經前期綜合征(PMS)，黃體后期情緒障礙，經前期情緒障礙，拔毛發(fā)癖，其他抗抑郁藥停止后的癥狀，攻擊性/間歇性暴發(fā)性精神障礙，強迫性賭博，強迫性消費，強迫性性行為，精神作用物質使用障礙，性功能障礙，精神分裂癥，早泄，或選自應激，憂慮，憤怒，排斥敏感性和腦力或體力缺乏的精神病學癥狀的患者。
15.權利要求1的方法，其中所述治療用于中度精神發(fā)育遲緩，嚴重精神發(fā)育遲緩，深度精神發(fā)育遲緩，非特定精神發(fā)育遲緩，孤獨癥，蔓延性發(fā)育障礙NOS，注意渙散多動癥，群體型行為障礙，單獨攻擊型行為障礙，混合型行為障礙，圖雷特綜合征，慢性運動性或發(fā)聲抽搐障礙，短暫抽搐障礙，抽搐障礙NOS，老年性發(fā)作無并發(fā)癥的阿爾茨海默氏型原發(fā)性退變性癡呆，老年性發(fā)作伴有譫妄的阿爾茨海默氏型原發(fā)性退變性癡呆，老年性發(fā)作伴有妄想的阿爾茨海默氏型原發(fā)性退變性癡呆，老年性發(fā)作伴有抑郁的阿爾茨海默氏型原發(fā)性退變性癡呆，早老性發(fā)作無并發(fā)癥的阿爾茨海默氏型原發(fā)性退變性癡呆，早老性發(fā)作伴有譫妄的阿爾茨海默氏型原發(fā)性退變性癡呆，早老性發(fā)作伴有妄想的阿爾茨海默氏型原發(fā)性退變性癡呆，早老性發(fā)作伴有抑郁的阿爾茨海默氏型原發(fā)性退變性癡呆，無并發(fā)癥的多梗死性癡呆，伴有譫妄的多梗死性癡呆，伴有妄想的多梗死性癡呆，伴有抑郁的多梗死性癡呆，老年性癡呆NOS，早老性癡呆NOS，酒精戒斷性譫妄，酒精中毒性幻覺癥，與酒精中毒有關的酒精性癡呆，安非他明或類似作用的擬交感神經藥中毒，安非他明或類似作用的擬交感神經藥妄想性障礙，大麻妄想性障礙，可卡因中毒，可卡因譫妄，可卡因妄想性障礙，致幻劑幻覺癥，致幻劑妄想性障礙，致幻劑心境障礙，致幻劑致幻劑后知覺障礙，苯環(huán)利定(PCP)或類似作用的芳基環(huán)己胺中毒，苯環(huán)利定(PCP)或類似作用的芳基環(huán)己胺譫妄，苯環(huán)利定(PCP)或類似作用的芳基環(huán)己胺妄想性障礙，苯環(huán)利定(PCP)或類似作用的芳基環(huán)己胺心境障礙，苯環(huán)利定(PCP)或類似作用的芳基環(huán)己胺器質性精神障礙NOS，其它或非特定精神作用物質中毒，其它或非特定精神作用物質譫妄，其它或非特定精神作用物質癡呆，其它或非特定精神作用物質妄想性障礙，其它或非特定精神作用物質幻覺癥，其它或非特定精神作用物質心境障礙，其它或非特定精神作用物質焦慮癥，其它或非特定的精神作用物質人格障礙，其它或非特定精神作用物質器質性精神障礙NOS，譫妄，癡呆，器質性妄想性障礙，器質性幻覺癥，器質性心境障礙，器質性焦慮癥，器質性人格障礙，器質性精神障礙，強迫觀念與行為障礙，創(chuàng)傷后應激性障礙，泛化性焦慮癥，焦慮癥NOS，身體變形性障礙，疑病癥(或疑病性神經癥)，軀體癥狀化障礙，混合型軀體病樣障礙，軀體病樣障礙NOS，間歇性暴發(fā)性精神障礙，偷竊狂，病態(tài)嗜賭，縱火狂，拔毛發(fā)癖和沖動控制障礙NOS。
16.權利要求1的方法，其中所述治療用于亞慢性緊張型精神分裂癥，慢性緊張型精神分裂癥，伴有急性惡化的亞慢性緊張型精神分裂癥，急性惡化的慢性緊張型精神分裂癥，緩解中的緊張型精神分裂癥，非特定緊張型精神分裂癥，錯亂型慢性精神分裂癥，錯亂型伴有急性惡化的亞慢性精神分裂癥，錯亂型伴有急性惡化的慢性精神分裂癥，錯亂型緩解中的精神分裂癥，錯亂型非特定精神分裂癥，妄想型亞慢性精神分裂癥，妄想型慢性精神分裂癥，妄想型伴有急性惡化的亞慢性精神分裂癥，妄想型伴有急性惡化的慢性精神分裂癥，妄想型緩解中的精神分裂癥，妄想型非特定精神分裂癥，混合型亞慢性精神分裂癥，混合型慢性精神分裂癥，混合型伴有急性惡化的亞慢性精神分裂癥，混合型伴有急性惡化的慢性精神分裂癥，混合型緩解中的精神分裂癥，混合型非特定精神分裂癥，殘余亞慢性精神分裂癥，殘余慢性精神分裂癥，殘余伴有急性惡化的亞慢性精神分裂癥，殘余伴有急性惡化的慢性精神分裂癥，殘余緩解中的精神分裂癥，殘余非特定精神分裂癥，妄想型(類偏執(zhí)狂)障礙，短暫反應性精神病，精神分裂癥樣障礙，分裂情感性障礙，感應性精神病，精神病性精神障礙NOS(非典型精神病)，混合性嚴重的無精神病特征的雙相性精神障礙，躁狂性嚴重的無精神病特征的雙相性精神障礙，抑郁性嚴重的無精神病特征的雙相性精神障礙，混合性具有精神病特征的雙相性精神障礙，躁狂性具有精神病特征的雙相性精神障礙，抑郁性具有精神病特征的雙相性精神障礙，雙相性精神障礙NOS，單次發(fā)作具有精神病特征的重癥抑郁，復發(fā)性具有精神病特征的重癥抑郁，妄想性人格障礙，精神分裂樣人格障礙，分裂型人格障礙，反社會的人格障礙，和邊緣性人格障礙。
17.權利要求1的方法，其中所述治療用于焦慮癥，驚恐性障礙，伴有廣場恐怖癥的驚恐性障礙，無廣場恐怖癥的驚恐性障礙，沒有驚恐性障礙病史的廣場恐怖癥，社交恐怖癥，單純恐怖癥，器質性焦慮癥，精神作用物質焦慮癥，分離焦慮癥，青少年怯生癥和過度焦慮癥。
18.權利要求1的方法，其中所述治療用于心血管病，包括中風和全身性脈管系統(tǒng)的任何病癥并包括動脈粥樣硬化，慢性心力衰竭和普通心臟病。
19.通式(I)的化合物 其中R1為大約9到大約26個碳原子的飽和或不飽和烴鏈并且其任選攜帶氧雜、硫雜、羥基、氫過氧基、環(huán)氧基和過氧基取代中的一個或多個；R2、R4和R6可以相同或不同并且各選自O2，NO，NO2，S(O)x，C(H)y，H，COOH，P(X)δ(Y)，N(H)z，C＝O，OH， C1-6烷基，C1-6烷氧基，氨基，一-酸二-C1-6烷基氨基，C1-6烷硫基，S(O)x-C1-3烷基，C1-6烷氧羰基，選自氟、氯、溴和碘的鹵素，氧代，脒基和胍基，C2-12烯基，C2-12炔基，芳基，雜芳基和氰基，其中x和z是0、1或2并且y是0、1、2或3并且X是O、S或NR8，Y是OR9、SR10或NR11R12并且R8、R9、R10、R11和R12選自H、烷基、烯基、炔基、芳基和雜芳基，δ是0或1；R3，R5和R7各分別為[(CH2)j(COOH)k]l，[(CH2)m(COOH)n]o和[(CH2)p(COOH)q]r，其中j、m和p各為0、1、2、3、4、5或6，k，n和q各為0、1或2，并且l、o和r各為0或1，c、i和f各為0或1或2；a、d和g各為0或1或2；并且b、e和h各為0或1或2；
全文摘要
本發(fā)明一般性地涉及含有烴鏈部分的化合物并且更特別地涉及含有該烴鏈的化學衍生的化合物，其為有用的治療和預防分子。本發(fā)明進一步提供其中烴鏈部分為官能團、部分或藥劑的載體分子的化合物。本發(fā)明的化合物特別適用于治療和預防一系列病癥，這些病癥包括癌、與蛋白激酶c(PKC)－或－NFκB相關或有關的病癥、心血管病癥、疼痛、炎性病癥、血管或免疫學病癥例如糖尿病、神經學病癥和由一系列病毒或原核或真核生物引起的感染。本發(fā)明進一步提供了藥物組合物和醫(yī)學治療的方法。
文檔編號C07C409/42GK1934072SQ200580008891
公開日2007年3月21日 申請日期2005年1月28日 優(yōu)先權日2004年1月30日
發(fā)明者A·費蘭特, D·A·拉特延 申請人:派普林生物脂股份有限公司