專利名稱：類胰蛋白酶抑制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可作為類胰蛋白酶抑制劑使用的化合物的制備方法，涉及可用于制備這類化合物的中間體，涉及這類中間體的制備方法，以及涉及這類中間體在制備這類化合物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
肥大細(xì)胞介導(dǎo)的炎性病癥，尤其是哮喘，是日益引起關(guān)注的公共衛(wèi)生問題。哮喘的特征往往是氣管和支氣管對于免疫特異的變應(yīng)原和一般的化學(xué)或物理刺激逐漸產(chǎn)生高反應(yīng)性，從而導(dǎo)致慢性炎癥的發(fā)生。含IgE受體的白細(xì)胞，尤其是肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞，存在于支氣管的上皮及下層平滑肌組織內(nèi)。這些白細(xì)胞起初通過特定的吸入抗原與IgE受體結(jié)合而被激活，然后釋放出許多化學(xué)介質(zhì)。例如，肥大細(xì)胞的脫粒導(dǎo)致蛋白聚糖、過氧化物酶、芳基硫酸酯酶B、胃促胰酶(chymase)和類胰蛋白酶的釋放，從而導(dǎo)致細(xì)支氣管收縮。
類胰蛋白酶貯存于肥大細(xì)胞分泌粒中，是人肥大細(xì)胞的主要分泌蛋白酶。類胰蛋白酶與許多生物方法有關(guān)，包括引起血管擴(kuò)張和支氣管舒張的神經(jīng)肽的降解(Caughey等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1988，244，第133-137頁；Franconi等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1988，248，第947-951頁；及Tam等，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，1990，第3，27-32頁)以及支氣管對組胺的反應(yīng)的調(diào)節(jié)(Sekizawa等，J.Clin.Invest.，1989，83，第175-179頁)。
因此，類胰蛋白酶抑制劑被認(rèn)為可用作抗炎劑(K Rice，P.A.Sprengler，關(guān)于藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的目前見解(Current Opinion in Drug Discovery andDevelopment)，1999，2，第463-474頁)，尤其是可用于治療慢性哮喘(M.Q.Zhang，H.Timmerman，Mediators Inflamm.，1997，112，第311-317頁)，也可用于治療或預(yù)防過敏性鼻炎(S.J.Wilson等，Clin.Exp.Allergy，1998，28，第220-227頁)、炎性腸病(S.C.Bischoff等，Histopathology，1996，28，第1-13頁)、銀屑病(A.Naukkarinen等，Arch.Dermatol.Res.，1993，285，第341-346頁)、結(jié)膜炎(A.A.Irani等，J.Allergy Clin.Immunol.，1990，86，第34-40頁)、異位性皮炎(A.Jarvikallio等，Br.J.Dermatol.，1997，136，第871-877頁)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(L.C Tetlow等，Ann.Rheum.Dis.，1998，54，第549-555頁)、骨關(guān)節(jié)炎(M.G.Buckley等，J.Pathol.，1998，186，第67-74頁)、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎和關(guān)節(jié)軟骨破壞疾病。
此外，已發(fā)現(xiàn)類胰蛋白酶是成纖維細(xì)胞的有效促細(xì)胞分裂劑，這表明它參與了哮喘和間質(zhì)性肺病的肺纖維化(Ruoss等，J.Clin.Invest.，1991，88，第493-499頁)。
因此，類胰蛋白酶抑制劑被認(rèn)為可用于治療或預(yù)防纖維化病癥(J.A.Cairns和A.F.Walls，J.Clin.Invest.，1997，99，第1313-1321頁)，例如纖維化、硬皮病、肺纖維化、肝硬化、心肌纖維化、神經(jīng)纖維瘤和肥厚性瘢痕。
另外，類胰蛋白酶抑制劑被認(rèn)為可用于治療或預(yù)防心肌梗塞、中風(fēng)、心絞痛以及動脈粥樣硬化斑塊破裂的其它后果(M.Jeziorska等，J.Pathol.，1997，182，第115-122頁)。
人們還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)類胰蛋白酶可激活前基質(zhì)溶素(prostromelysin)，前基質(zhì)溶素又可激活膠原酶，從而分別引發(fā)軟骨和牙周結(jié)締組織的破壞。
因此，類胰蛋白酶抑制劑被認(rèn)為可用于治療或預(yù)防關(guān)節(jié)炎、牙周病、糖尿病性視網(wǎng)膜病及腫瘤生長(W.J.Beil等，Exp.Hematol.，(1998)26，第158-169頁)。同樣，類胰蛋白酶抑制劑被認(rèn)為可用于治療過敏癥(L.B.Schwarz等，J.Clin.Invest.，1995，96，第2702-2710頁)、多發(fā)性硬化癥(M.Steinhoff等，Nat.Med.(N.Y.)，2000，6，第151-158頁)、消化性潰瘍及合胞體病毒感染。
已經(jīng)式I化合物可用作為類胰蛋白酶抑制劑，
例如在文獻(xiàn)WO 01/90101和WO 2004/060884(國際專利申請PCT/US2003/040653)有公開。在這些專利申請中還公開了制備式I化合物的某些方法，但是，這些方法具有嚴(yán)重的缺陷和危險(xiǎn)，尤其是當(dāng)需要大規(guī)模制備式I化合物時。本發(fā)明提供了可用于制備式I化合物且能克服現(xiàn)有技術(shù)的方法的缺陷并避免其危險(xiǎn)的有利方法。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及制備式I化合物及其鹽的方法， 其中R1是H、F、CF3、OCF3、(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、3元至10元含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基、(C6-C14)芳基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C6-C14)芳氧基、二((C1-C8)烷基)氨基、二((C3-C10)環(huán)烷基)氨基或二((C6-C14)芳基)氨基；且R2是H、F、CF3、OCF3、(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、3元至10元含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基、(C6-C14)芳基、5元至10元含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜芳基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C6-C14)芳氧基、5元至10元含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜芳氧基、二((C1-C8)烷基)氨基、二((C3-C10)環(huán)烷基)氨基或二((C6-C14)芳基)氨基。
本發(fā)明還涉及可用于制備式I化合物的中間體，涉及這類中間體的制備方法，以及涉及這類中間體在制備這類化合物中的應(yīng)用。
發(fā)明詳述在第一方面，本發(fā)明提供了制備式I化合物或其鹽的方法， 其中R1是H、F、CF3、OCF3、(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、3元至10元含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基、(C6-C14)芳基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C6-C14)芳氧基、二((C1-C8)烷基)氨基、二((C3-C10)環(huán)烷基)氨基或二((C6-C14)芳基)氨基；且R2是H、F、CF3、OCF3、(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、3元至10元含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基、(C6-C14)芳基、5元至10元含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜芳基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C6-C14)芳氧基、5元至10元含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜芳氧基、二((C1-C8)烷基)氨基、二((C3-C10)環(huán)烷基)氨基或二((C6-C14)芳基)氨基；該方法包括以下步驟a)在溶劑如脂族醇或者脂族醇與醚的混合物、例如甲醇或者甲醇與四氫呋喃的混合物中，用堿金屬的氫氧化物、碳酸鹽或醇鹽或者堿土金屬的醇鹽處理式II的苯乙炔基甲硅烷化合物，
其中G是三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基或二甲基叔丁基甲硅烷基，且R2′是如上所定義的R2，或者是其被保護(hù)的衍生物或其前體基團(tuán)，以形成式III苯乙炔的溶液； 以及b)在均相鈀催化劑、亞銅鹽以及受阻的胺存在下，在溶劑如醚或者醚與脂族醇的混合物、如四氫呋喃或者四氫呋喃與甲醇的混合物中，使所得苯乙炔溶液與式IV化合物合并， 其中X是溴或碘，R1′是如上所定義的R1，或者是其被保護(hù)的衍生物或其前體基團(tuán)，且Boc是叔丁氧羰基，以形成被保護(hù)的式V化合物或其鹽， 其中R1′和R2′分別是如上所定義的R1和R2，或是它們的被保護(hù)的衍生物或其前體基團(tuán)，且Boc是叔丁氧羰基。
本發(fā)明該第一方面的具體實(shí)施方案是如下定義的化合物其中G是三甲基甲硅烷基，和/或X是溴，和/或均相鈀催化劑是雙(三苯膦)氯化鈀(II)，和/或亞銅鹽是碘化亞銅(I)，和/或受阻的胺是三乙胺。
該第一方面的特定實(shí)施方案規(guī)定了從被保護(hù)的式V化合物進(jìn)一步除去叔丁氧羰基，以及若適用的話，以標(biāo)準(zhǔn)方法除去和/或轉(zhuǎn)化可存在于式V化合物的R1′和/或R2′中的任何其它保護(hù)基團(tuán)和/或前體基團(tuán)，所述操作在溶劑如脂族醇或醚中進(jìn)行，以生成式I化合物或其鹽。該第一方面的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案規(guī)定了在酸、尤其是生理學(xué)上可接受的酸、例如甲磺酸的存在下，在溶劑如脂族醇或醚、例如異丙醇中，從被保護(hù)的式V化合物、尤其是從其中R1′和R2′分別是R1和R2的化合物中除去叔丁氧羰基，生成式I化合物或其鹽。
本發(fā)明的第二方面提供了制備4-[3-(氨基甲基)苯基]-1-[5-(2-氟苯乙炔基)-2-呋喃甲?；鵠哌啶、即式Ia化合物或其鹽的方法， 該方法包括以下步驟a)在溶劑如脂族醇或者脂族醇與醚的混合物、如甲醇或者甲醇與四氫呋喃的混合物中，用堿金屬的氫氧化物、碳酸鹽或醇鹽或者堿土金屬的醇鹽、例如用碳酸鉀的甲醇溶液處理式IIa的2-氟苯乙炔基甲硅烷基化合物， 其中G是三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基或二甲基叔丁基甲硅烷基，以形成2-氟苯乙炔的溶液；和b)在均相鈀催化劑、亞銅鹽以及受阻的胺存在下，在溶劑如醚或者醚與脂族醇的混合物、如四氫呋喃或者四氫呋喃與甲醇的混合物中，使所得2-氟苯乙炔溶液與式IVa化合物合并，
其中X是溴或碘，且Boc是叔丁氧羰基，以形成4-[3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]-1-[5-(2-氟苯乙炔基)-2-呋喃甲酰基]哌啶，即式Va化合物， 其中Boc是叔丁氧羰基。
本發(fā)明在第二方面的具體實(shí)施方案是這樣的化合物其中G是三甲基甲硅烷基，和/或X是溴，和/或均相鈀催化劑是雙(三苯膦)氯化鈀(II)，和/或亞銅鹽是碘化亞銅(I)，和/或受阻的胺是三乙胺。
在第二方面的一項(xiàng)特定實(shí)施方案規(guī)定了在溶劑中從式Va的4-[3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]-1-[5-(2-氟苯乙炔基)-2-呋喃甲?；鵠哌啶中進(jìn)一步除去叔丁氧羰基，生成式Ia化合物或其鹽。在第二方面的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案規(guī)定了在酸、尤其是生理學(xué)上可接受的酸、例如甲磺酸存在下，在溶劑如脂族醇或醚、例如異丙醇中，從式Va的4-[3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]-1-[5-(2-氟苯乙炔基)-2-呋喃甲?；鵠哌啶中除去叔丁氧羰基，生成式Ia化合物或其鹽，例如4-[3-(氨基甲基)苯基]-1-[5-(2-氟苯乙炔基)-2-呋喃甲?；鵠哌啶的甲磺酸鹽。
本發(fā)明的第三方面提供了制備式IV化合物的方法， 其中
R1′是H、F、CF3、OCF3、(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、3元至10元含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基、(C6-C14)芳基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C6-C14)芳氧基、二((C1-C8)烷基)氨基、二((C3-C10)環(huán)烷基)氨基或二((C6-C14)芳基)氨基，或其被保護(hù)的衍生物或其前體基團(tuán)；且X是溴或碘，該方法包括以下步驟a)活化5-溴-2-糠酸或5-碘-2-糠酸，例如通過將其轉(zhuǎn)化為活化的酸衍生物(其可原位制備或被分離出)，如?；u(尤其是酰氯)、活性酯或者酐或混合酐，例如，通過在溶劑如烴或氯代烴、例如甲苯中于約0℃至約120℃、例如于該溶劑的回流溫度下用鹵化劑如亞硫酰氯或草酰氯處理；或者通過在溶劑如鹵代烴或醚、如四氫呋喃中于約-10℃至約30℃溫度下用氯甲酸烷基酯(如氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯)和堿(如三乙胺)處理；或通過用肽化學(xué)中通常用于形成酰氨鍵的縮合劑或偶聯(lián)劑處理，所述縮合劑或偶聯(lián)劑例如是碳二亞胺(如二環(huán)己基碳二亞胺或二異丙基碳二亞胺)或羰基二唑如羰基二咪唑或O-((氰基(乙氧羰基)亞甲基)氨基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(TOTU)或丙基膦酸酐，任選在助劑如1-羥基苯并三唑存在下，例如在溶劑如鹵代烴或醚或酰胺、例如四氫呋喃或二甲基甲酰胺中，于約0℃至約30℃的溫度下，分別生成活化形式的5-溴-2-糠酸或5-碘-2-糠酸，例如5-溴-2-呋喃甲酰氯或5-碘-2-呋喃甲酰氯，所述活化形式可以以溶液如甲苯溶液的形式獲得并隨后加以使用；和b)在溶劑如烴、氯代烴或醚、例如甲苯或二氯甲烷中，任選在堿如叔胺如三乙胺存在下，使活化形式的5-溴-2-糠酸或5-碘-2-糠酸與式VI化合物合并，
其中R1′如式IV中定義且Boc是叔丁氧羰基。
在第三方面的進(jìn)一步的實(shí)施方案提供了制備其中X是溴的式IV化合物、即式IVb化合物的方法， 其中R1′是H、F、CF3、OCF3、(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、3元至10元含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基、(C6-C14)芳基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C6-C14)芳氧基、二((C1-C8)烷基)氨基、二((C3-C10)環(huán)烷基)氨基或二((C6-C14)芳基)氨基，或其被保護(hù)的衍生物或其前體基團(tuán)；且Boc是叔丁氧羰基，該方法包括以下步驟a)活化5-溴-2-糠酸以生成活化形式的5-溴-2-糠酸；且b)在溶劑中，任選在堿存在下，使活化形式的5-溴-2-糠酸與式VI化合物合并，上述所有關(guān)于本發(fā)明第三方面的解釋也適用于該進(jìn)一步的實(shí)施方案。例如，5-溴-2-糠酸可通過在回流甲苯中用亞硫酰氯處理來活化，生成5-溴-2-呋喃甲酰氯的甲苯溶液，后者接著在堿如叔胺存在下、在甲苯或二氯甲烷中與式VI化合物反應(yīng)。
本發(fā)明的第四方面提供了制備其中R1′是氫的式IV化合物、即式IVa化合物的方法， 其中X是溴或碘；且Boc是叔丁氧羰基，該方法包括以下步驟a)活化5-溴-2-糠酸或5-碘-2-糠酸，例如通過將其轉(zhuǎn)化為活化的酸衍生物(其可原位制備或被分離出)，如酰基鹵(尤其是酰氯)、活性酯或者酐或混合酐，例如，通過在溶劑如烴或氯代烴、例如甲苯中于約0℃至約120℃、例如于該溶劑的回流溫度下用鹵化劑如亞硫酰氯或草酰氯處理；或者通過在溶劑如鹵代烴或醚、如四氫呋喃中于約-10℃至約30℃溫度下用氯甲酸烷基酯(如氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯)和堿(如三乙胺)處理；或通過用肽化學(xué)中通常用于形成酰氨鍵的縮合劑或偶聯(lián)劑處理，所述縮合劑或偶聯(lián)劑例如是碳二亞胺(如二環(huán)己基碳二亞胺或二異丙基碳二亞胺)或羰基二唑如羰基二咪唑或O-((氰基(乙氧羰基)亞甲基)氨基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(TOTU)或丙基膦酸酐，任選在助劑如1-羥基苯并三唑存在下，例如在溶劑如鹵代烴或醚或酰胺、例如四氫呋喃或二甲基甲酰胺中，于約0℃至約30℃的溫度下，分別生成活化形式的5-溴-2-糠酸或5-碘-2-糠酸，例如5-溴-2-呋喃甲酰氯或5-碘-2-呋喃甲酰氯，所述活化形式可以以溶液如甲苯溶液的形式獲得并隨后加以使用；和b)在溶劑如烴、氯代烴或醚、例如甲苯或二氯甲烷中，任選在堿如叔胺如三乙胺存在下，使活化形式的5-溴-2-糠酸或5-碘-2-糠酸與式VIa化合物合并，
其中Boc是叔丁氧羰基。
在第四方面的一項(xiàng)特定實(shí)施方案提供了制備其中X是溴的式IVa化合物、即式IVc化合物的方法， 其中Boc是叔丁氧羰基，該方法包括以下步驟a)活化5-溴-2-糠酸以生成活化形式的5-溴-糠酸，以及b)在溶劑中，任選在堿存在下，使活化形式的5-溴-2-糠酸與式VIa化合物合并， 其中Boc是叔丁氧羰基，上述所有關(guān)于本發(fā)明第四方面的解釋也適用于該特定實(shí)施方案。例如，5-溴-2-糠酸可通過在回流甲苯中用亞硫酰氯處理來活化，生成5-溴-2-呋喃甲酰氯，優(yōu)選是其甲苯溶液的形式，其然后在堿如叔胺存在下、在甲苯或二氯甲烷中與式VIa化合物反應(yīng)。
本發(fā)明的第五方面提供了制備式VI化合物或其鹽的方法，
其中R1′是H、F、CF3、OCF3、(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、3元至10元含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基、(C6-C14)芳基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C6-C14)芳氧基、二((C1-C8)烷基)氨基、二((C3-C10)環(huán)烷基)氨基或二((C6-C14)芳基)氨基，或其被保護(hù)的衍生物或其前體基團(tuán)；且Boc是叔丁氧羰基，該方法包括以下步驟a)在溶劑如鹵代烴如二氯甲烷中，在堿如叔胺如三乙胺存在下，用1，2-雙(氯二甲基甲硅烷基)乙烷處理式VII的3-鹵代芐胺的鹽， 生成式VIII的1-(3-鹵代芐基)-2，2，5，5-四甲基-1-氮雜-2，5-二硅雜環(huán)戊烷； b)在溶劑如醚如四氫呋喃中，于約-80℃至約-40℃溫度下，用烷基鋰化合物如正丁基鋰和1-芐基-4-哌啶酮處理式VIII的1-(3-鹵代芐基)-2，2，5，5-四甲基-1-氮雜-2，5-二硅雜環(huán)戊烷，生成式IX的醇；
c)在溶劑如鹵代烴如二氯甲烷中，用酸、例如無機(jī)酸、例如磷酸處理式IX的醇，生成式X的羥基哌啶基芐胺，為該酸的鹽形式； d)用濃的非氧化性酸于約70℃至約150℃溫度下處理式X的羥基哌啶基芐胺或其鹽，再予以堿化，生成式XI的烯烴； e)在溶劑、例如脂族醇如甲醇、乙酸乙酯、醚如四氫呋喃、鹵代烴如二氯甲烷、這些溶劑中兩種或兩種以上溶劑的混合物或者這些溶劑中一種或一種以上的溶劑與水的混合物中，在堿、例如堿金屬的氫氧化物、碳酸鹽或醇鹽或者叔胺、例如氫氧化鈉或三乙胺存在下，優(yōu)選于約0℃至約40℃溫度下，用焦碳酸二叔丁酯處理式XI的烯烴，生成式XII的被保護(hù)的胺，
其中Boc是叔丁氧羰基，且式IX、X、XI和XII中的Ph是苯基，式VII和VIII中的X′是溴或碘，式VII、VIII、IX、X、XI和XII中的R1′如上文式VI中定義。
在第五方面的一項(xiàng)特定實(shí)施方案是其中X′是溴的化合物。
在第五方面的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案規(guī)定了在溶劑如脂族醇或乙酸乙酯中，在鈀催化劑存在下，在有機(jī)酸或無機(jī)酸、例如乙酸存在下，用氫于約200kPa至約3000kPa壓力下進(jìn)一步處理式XII的被保護(hù)的胺， 其中Boc是叔丁氧羰基，Ph是苯基和R1′如上文式VI中定義，生成式VI化合物， 其中R1′如上文式VI中定義且Boc是叔丁氧羰基，為其鹽的形式，如果期望的化為式VI化合物的游離形式。
本發(fā)明的第六方面提供了制備式VI化合物或其鹽的方法， 其中R1′是H、F、CF3、OCF3、(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、3元至10元含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基、(C6-C14)芳基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C6-C14)芳氧基、二((C1-C8)烷基)氨基、二((C3-C10)環(huán)烷基)氨基或二((C6-C14)芳基)氨基，或其被保護(hù)的衍生物或其前體基團(tuán)；且Boc是叔丁氧羰基，該方法包括以下步驟a)在溶劑如脂族醇中，任選在堿存在下，于約0℃至約40℃溫度下用羥胺或羥胺的鹽處理式XIII的3-(4-吡啶基)苯甲醛， 生成式XIV的肟或其鹽； b)在溶劑、例如極性有機(jī)溶劑、如脂族醇、如甲醇中，在鈀催化劑存在下，于約20℃至約50℃溫度下，用氫于約300kPa至約1500kPa壓力下處理式XIV的肟或其鹽，生成式XV的3-(4-吡啶基)芐胺或其鹽；
c)在溶劑、例如脂族醇如甲醇、乙酸乙酯、醚如四氫呋喃、鹵代烴如二氯甲烷、這些溶劑中兩種或兩種以上溶劑的混合物或者這些溶劑中一種或多種溶劑與水的混合物中，在堿如堿金屬的氫氧化物、碳酸鹽或醇鹽或者叔胺、例如氫氧化鈉或三乙胺的存在下，優(yōu)選于約0℃至約40℃溫度下，用焦碳酸二叔丁酯處理式XV的3-(4-吡啶基)芐胺或其鹽，生成式XVI的Boc-保護(hù)的3-(4-吡啶基)芐胺， 其中Boc是叔丁氧羰基；且d)在溶劑、例如脂族醇、例如乙醇中，在鉑催化劑和酸如鹽酸或硫酸存在下，用氫于約2000kPa至約6000kPa壓力下處理式XVI的Boc-保護(hù)的3-(4-吡啶基)芐胺，生成式VI化合物或其鹽；其中式XIII、XIV、XV和XVI中的R1′如上文式VI中定義。
該第六方面的具體實(shí)施方案提供了制備式VI化合物或其鹽的方法， 其中R1′是H、F、CF3、OCF3、(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、3元至10元含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基、(C6-C14)芳基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C6-C14)芳氧基、二((C1-C8)烷基)氨基、二((C3-C10)環(huán)烷基)氨基或二((C6-C14)芳基)氨基，或其被保護(hù)的衍生物或其前體基團(tuán)；且Boc是叔丁氧羰基，該方法包括以下步驟a)在溶劑、例如脂族醇如甲醇中，于約0℃至約40℃溫度下，用羥胺鹽酸鹽處理式XIII的3-(4-吡啶基)苯甲醛， 生成式XIVa的肟鹽酸鹽； b)在溶劑、例如極性有機(jī)溶劑、例如脂族醇、例如甲醇中，在鈀催化劑存在下，于約20℃至約50℃溫度下，用氫于約300kPa至約1500kPa壓力下處理式XIVa的肟鹽酸鹽，生成式XVa的3-(4-吡啶基)芐胺鹽酸鹽； c)在溶劑、例如脂族醇如甲醇、乙酸乙酯、醚如四氫呋喃、鹵代烴如二氯甲烷、這些溶劑中兩種或兩種以上溶劑的混合物或者這些溶劑中一種或多種溶劑與水的混合物中，在堿如堿金屬的氫氧化物、碳酸鹽或醇鹽或者叔胺、例如氫氧化鈉或三乙胺的存在下，優(yōu)選于約0℃至約40℃溫度下，用焦碳酸二叔丁酯處理式XVa的3-(4-吡啶基)芐胺鹽酸鹽，生成式XVI的Boc-保護(hù)的3-(4-吡啶基)芐胺， 其中Boc是叔丁氧羰基；且d)在溶劑、例如脂族醇、例如乙醇中，在鉑催化劑和鹽酸或硫酸存在下，用氫于約2000kPa至約6000kPa壓力下處理式XVI的Boc-保護(hù)的3-(4-吡啶基)芐胺，生成式VI化合物或其鹽；其中式XIII、XIVa、XVa和XVI中的R1′如上文式VI中定義。
本發(fā)明的第七方面提供了制備式VI化合物或其鹽的方法， 其中R1′是H、F、CF3、OCF3、(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、3元至10元含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基、(C6-C14)芳基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C6-C14)芳氧基、二((C1-C8)烷基)氨基、二((C3-C10)環(huán)烷基)氨基或二((C6-C14)芳基)氨基，或其被保護(hù)的衍生物或其前體基團(tuán)；且Boc是叔丁氧羰基，該方法包括以下步驟a)將式XVII的3-(4-吡啶基)芐腈在鈀催化劑和酸如鹽酸存在下用氫于約2000kPa至約6000kPa壓力下處理，或者用復(fù)合氫化物如氫化鋁鋰、硼氫化鋰或硼氫化鈉處理，任選在助劑如酸或三甲基氯硅烷存在下，在溶劑、例如脂族醇或醚如四氫呋喃中進(jìn)行， 生產(chǎn)式XV的3-(4-吡啶基)芐胺或其鹽， b)在溶劑、例如脂族醇如甲醇、乙酸乙酯、醚如四氫呋喃、鹵代烴如二氯甲烷、這些溶劑中兩種或兩種以上溶劑的混合物或者這些溶劑中一種或多種溶劑與水的混合物中，在堿如堿金屬的氫氧化物、碳酸鹽或醇鹽或者叔胺、例如氫氧化鈉或三乙胺的存在下，優(yōu)選于約0℃至約40℃溫度下，用焦碳酸二叔丁酯處理式XV的3-(4-吡啶基)芐胺或其鹽，生成式XVI的Boc-保護(hù)的3-(4-吡啶基)芐胺， 其中Boc是叔丁氧羰基；且c)在溶劑、例如脂族醇、例如乙醇中，在鉑催化劑和酸如鹽酸或硫酸存在下，用氫于約2000kPa至約6000kPa壓力下處理式XVI的Boc-保護(hù)的3-(4-吡啶基)芐胺，生成式VI化合物或其鹽；其中式XV、XVI和XVII中的R1′如上文式VI中定義。
本發(fā)明的第八方面提供了制備4-[3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]哌啶或其鹽的方法，該方法包括以下步驟a)在鹵代脂族烴中，在叔胺存在下，用1，2-雙(氯二甲基甲硅烷基)乙烷處理3-溴芐胺鹽酸鹽或3-碘芐胺鹽酸鹽，生成相應(yīng)的1-(3-鹵代芐基)-2，2，5，5-四甲基-1-氮雜-2，5-二硅雜環(huán)戊烷，其中的鹵代基是溴或碘；b)在醚中，于約-80℃至約-40℃溫度下，用烷基鋰化合物和1-芐基-4-哌啶酮處理1-(3-鹵代芐基)-2，2，5，5-四甲基-1-氮雜-2，5-二硅雜環(huán)戊烷，生成1-[3-(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)芐基]-2，2，5，5-四甲基-1-氮雜-2，5-二硅雜環(huán)戊烷；c)在鹵代烴中，用無機(jī)酸處理1-[3-(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)芐基]-2，2，5，5-四甲基-1-氮雜-2，5-二硅雜環(huán)戊烷，生成3-(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)芐胺，為該無機(jī)酸的鹽形式；d)用濃的非氧化性酸于約70℃至約150℃溫度下處理3-(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)芐胺，再予以堿化，生成3-(1-芐基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)芐胺；和e)在脂族醇如甲醇、乙酸乙酯、醚如四氫呋喃、鹵代烴如二氯甲烷、這些溶劑中兩種或兩種以上溶劑的混合物或者這些溶劑中一種或多種溶劑與水的混合物中，在堿金屬的氫氧化物、碳酸鹽或醇鹽或者叔胺、例如氫氧化鈉或三乙胺的存在下，優(yōu)選于約0℃至約40℃溫度下，用焦碳酸二叔丁酯處理3-(1-芐基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)芐胺，生成3-(1-芐基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)芐基氨基甲酸叔丁酯。
該第八方面的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案規(guī)定了在脂族醇或乙酸乙酯中，在鈀催化劑和有機(jī)或無機(jī)酸存在下，用氫于約200kPa至約3000kPa壓力下進(jìn)一步處理3-(1-芐基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)芐基氫基甲酸叔丁酯，生成4-[3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]-哌啶，為該有機(jī)或無機(jī)酸的鹽形式。
本發(fā)明的第九方面提供了制備4-[3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]哌啶或其鹽的方法，該方法包括以下步驟a)在脂族醇中，任選在堿存在下，于約0℃至約40℃溫度下，用羥胺或其鹽處理3-(4-吡啶基)苯甲醛，生成3-(4-吡啶基)苯甲醛肟或其鹽；
b)在脂族醇中，在鈀催化劑存在下，于約20℃至約50℃溫度下，用氫于約300kPa至約1500kPa壓力下處理3-(4-吡啶基)苯甲醛肟或其鹽，生成3-(4-吡啶基)芐胺或其鹽；c)在脂族醇如甲醇、乙酸乙酯、醚如四氫呋喃、鹵代烴如二氯甲烷、這些溶劑中兩種或兩種以上溶劑的混合物或者這些溶劑中一種或多種溶劑與水的混合物中，在堿金屬的氫氧化物、碳酸鹽或醇鹽或者叔胺、例如氫氧化鈉或三乙胺存在下，優(yōu)選于約0℃至約40℃溫度下，用焦碳酸二叔丁酯處理3-(4-吡啶基)芐胺或其鹽，生成3-(4-吡啶基)芐基氨基甲酸叔丁酯；和d)在脂族醇中，在鉑催化劑和酸例如鹽酸或硫酸存在下，用氫于約2000kPa至約6000kPa壓力下處理3-(4-吡啶基)芐基氨基甲酸叔丁酯。
該第九方面的一項(xiàng)特定實(shí)施方案提供了制備4-[3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]哌啶或其鹽的方法，該方法包括以下步驟a)在脂族醇中，于約0℃至約40℃溫度下，用羥胺鹽酸鹽處理3-(4-吡啶基)苯甲醛，生成3-(4-吡啶基)苯甲醛肟鹽酸鹽；b)在脂族醇中，在鈀催化劑存在下，于約20℃至約50℃溫度下，用氫于約300kPa至約1500kPa壓力下處理3-(4-吡啶基)苯甲醛肟鹽酸鹽，生成3-(4-吡啶基)芐胺鹽酸鹽；c)在脂族醇如甲醇、乙酸乙酯、醚如四氫呋喃、鹵代烴如二氯甲烷、這些溶劑中兩種或兩種以上溶劑的混合物或者這些溶劑中一種或多種溶劑與水的混合物中，在堿金屬的氫氧化物、碳酸鹽或醇鹽或者叔胺、例如氫氧化鈉或三乙胺存在下，優(yōu)選于約0℃至約40℃溫度下，用焦碳酸二叔丁酯處理3-(4-吡啶基)芐胺鹽酸鹽，生成3-(4-吡啶基)芐基氨基甲酸叔丁酯；和d)在脂族醇中，在鉑催化劑和酸例如鹽酸或硫酸存在下，用氫于約2000kPa至約6000kPa壓力下處理3-(4-吡啶基)芐基氨基甲酸叔丁酯。
本發(fā)明的第十方面提供了制備4-[3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]哌啶或其鹽的方法，該方法包括以下步驟a)將3-(4-吡啶基)芐腈在鈀催化劑存在下、在脂族醇或者脂族醇與水的混合物中用氫于約2000kPa至約6000kPa壓力下處理，或者在脂族醇或醚、例如甲醇或四氫呋喃中用復(fù)合氫化物如氫化鋁鋰、硼氫化鋰或硼氫化鈉處理，溫度為約0℃至約50℃，生成3-(4-吡啶基)芐胺或其鹽；b)在脂族醇如甲醇、乙酸乙酯、醚如四氫呋喃、鹵代烴如二氯甲烷、這些溶劑中兩種或兩種以上溶劑的混合物或者這些溶劑中一種或多種溶劑與水的混合物中，在堿金屬的氫氧化物、碳酸鹽或醇鹽或者叔胺、例如氫氧化鈉或三乙胺存在下，優(yōu)選于約0℃至約40℃溫度下，用焦碳酸二叔丁酯處理3-(4-吡啶基)芐胺或其鹽，生成3-(4-吡啶基)芐基氨基甲酸叔丁酯；和c)在脂族醇中，在鉑催化劑和酸例如鹽酸或硫酸存在下，用氫于約2000kPa至約6000kPa壓力下處理3-(4-吡啶基)芐基氨基甲酸叔丁酯。
本發(fā)明還提供了可用于本發(fā)明的式I化合物或其鹽的制備方法的新的中間體， 其中R1是H、F、CF3、OCF3、(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、3元至10元含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基、(C6-C14)芳基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C6-C14)芳氧基、二((C1-C8)烷基)氨基、二((C3-C10)環(huán)烷基)氨基或二((C6-C14)芳基)氨基；且R2是H、F、CF3、OCF3、(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、3元至10元含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基、(C6-C14)芳基、5元至10元含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜芳基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C6-C14)芳氧基、5元至10元含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜芳氧基、二((C1-C8)烷基)氨基、二((C3-C10)環(huán)烷基)氨基或二((C6-C14)芳基)氨基；其包括式VIII化合物， 其中R1′是H、F、CF3、OCF3、(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、3元至10元含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基、(C6-C14)芳基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C6-C14)芳氧基、二((C1-C8)烷基)氨基、二((C3-C10)環(huán)烷基)氨基或二((C6-C14)芳基)氨基，或其被保護(hù)的衍生物或其前體基團(tuán)；式IX化合物， 其中R1′是H、F、CF3、OCF3、(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、3元至10元含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基、(C6-C14)芳基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C6-C14)芳氧基、二((C1-C8)烷基)氨基、二((C3-C10)環(huán)烷基)氨基或二((C6-C14)芳基)氨基，或其被保護(hù)的衍生物或其前體基團(tuán)；且Ph是苯基；式X化合物或其鹽，
其中R1′是H、F、CF3、OCF3、(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、3元至10元含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基、(C6-C14)芳基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C6-C14)芳氧基、二((C1-C8)烷基)氨基、二((C3-C10)環(huán)烷基)氨基或二((C6-C14)芳基)氨基，或其被保護(hù)的衍生物或其前體基團(tuán)；且Ph是苯基；式XI化合物或其鹽， 其中R1′是H、F、CF3、OCF3、(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、3元至10元含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基、(C6-C14)芳基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C6-C14)芳氧基、二((C1-C8)烷基)氨基、二((C3-C10)環(huán)烷基)氨基或二((C6-C14)芳基)氨基，或其被保護(hù)的衍生物或其前體基團(tuán)；且Ph是苯基；式XII化合物或其鹽，
其中R1′是H、F、CF3、OCF3、(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、3元至10元含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基、(C6-C14)芳基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C6-C14)芳氧基、二((C1-C8)烷基)氨基、二((C3-C10)環(huán)烷基)氨基或二((C6-C14)芳基)氨基，或其被保護(hù)的衍生物或其前體基團(tuán)；Boc是叔丁氧羰基；且Ph是苯基；式XIV化合物或其鹽， 其中R1′是H、F、CF3、OCF3、(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、3元至10元含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基、(C6-C14)芳基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C6-C14)芳氧基、二((C1-C8)烷基)氨基、二((C3-C10)環(huán)烷基)氨基或二((C6-C14)芳基)氨基，或其被保護(hù)的衍生物或其前體基團(tuán)；式XV化合物或其鹽， 其中R1′是H、F、CF3、OCF3、(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、3元至10元含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基、(C6-C14)芳基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C6-C14)芳氧基、二((C1-C8)烷基)氨基、二((C3-C10)環(huán)烷基)氨基或二((C6-C14)芳基)氨基，或其被保護(hù)的衍生物或其前體基團(tuán)；式XVI化合物或其鹽，
其中R1′是H、F、CF3、OCF3、(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、3元至10元含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基、(C6-C14)芳基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C6-C14)芳氧基、二((C1-C8)烷基)氨基、二((C3-C10)環(huán)烷基)氨基或二((C6-C14)芳基)氨基，或其被保護(hù)的衍生物或其前體基團(tuán)；且Boc是叔丁氧羰基；和式IVb化合物或其鹽， 其中R1′是H、F、CF3、OCF3、(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、3元至10元含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基、(C6-C14)芳基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C6-C14)芳氧基、二((C1-C8)烷基)氨基、二((C3-C10)環(huán)烷基)氨基或二((C6-C14)芳基)氨基，或其被保護(hù)的衍生物或其前體基團(tuán)；且Boc是叔丁氧羰基；以及在本發(fā)明的另一方面還提供了這些化合物各自作為中間體、尤其是作為制備式I化合物或其鹽的中間體的應(yīng)用， 其中R1和R2如上所定義。
在具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了可用于本發(fā)明的4-[3-(氨基甲基)苯基]-1-[5-(2-氟苯乙炔基)-2-呋喃甲酰基]哌啶或其鹽的制備方法的新的中間體，其包括1-(3-溴芐基)-2，2，5，5-四甲基-1-氮雜-2，5-二硅雜環(huán)戊烷；1-[3-(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)芐基]-2，2，5，5-四甲基-1-氮雜-2，5-二硅雜環(huán)戊烷；3-(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)芐胺或其鹽；3-(1-芐基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)芐胺或其鹽；3-(1-芐基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)芐基氨基甲酸叔丁酯或其鹽；3-(4-吡啶基)苯甲醛肟或其鹽；3-(4-吡啶基)芐胺或其鹽；3-(4-吡啶基)芐基氨基甲酸叔丁酯或其鹽；和4-[3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]-1-[5-溴-2-呋喃甲?；鵠哌啶；以及在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方案中提供了這些化合物各自作為制備4-[3-(氨基甲基)苯基]-1-[5-(2-氟苯乙炔基)-2-呋喃甲酰基]哌啶或其鹽的中間體的用途。
除非另行說明，如本文中所用的下列術(shù)語應(yīng)理解為具有下述含義。
“烷基”指脂族飽和烴基殘基，它可以是直鏈或支鏈的，含有約1至約8個碳原子，例如含有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子。優(yōu)選的烷基是含有約1至約6個碳原子、尤其是約1至約4個碳原子的那些。示例性的烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、庚基以及辛基。
“環(huán)烷基”指飽和單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)的殘基，含有約3至約10個環(huán)碳原子，例如含有3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子。優(yōu)選的環(huán)烷基是含有約3至約7個碳原子的那些。示例性的環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基以及環(huán)辛基。
“雜環(huán)烷基”指約3元至約10元(例如3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元)的飽和單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)的殘基，它含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，通過任何適宜的環(huán)碳原子或環(huán)氮原子鍵合，并且其中的氮原子可互相獨(dú)立地帶有選自氫、(C1-C8)烷基、(C6-C14)芳基和(C6-C14)芳基-(C1-C4)-烷基的殘基。雜環(huán)烷基包括例如(i)含約3至約7個環(huán)成員的環(huán)烷基，其中1、2或3個環(huán)成員是選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，即飽和單環(huán)雜環(huán)基，以及(ii)含約6至約10個環(huán)成員的飽和多環(huán)(例如雙環(huán)或三環(huán))雜環(huán)基，其中1、2或3個環(huán)成員是選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，其中飽和單環(huán)雜環(huán)基與一個或多個(例如一個或兩個)環(huán)烷基和/或飽和單環(huán)雜環(huán)基稠合，以形成多環(huán)的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。示例性的雜環(huán)烷基包括哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫吡喃基或四氫噻吩基。
“芳基”作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分，指單環(huán)或多環(huán)環(huán)狀系統(tǒng)的殘基，它含有約6至約14個環(huán)碳原子，例如含有6、8、9、10、12、13或14個環(huán)碳原子。芳基包括(i)單環(huán)或多環(huán)(例如雙環(huán)或三環(huán))芳香碳環(huán)基團(tuán)，它含有約6至約14個環(huán)碳原子，其中所有的環(huán)都是芳香性的，如苯基或萘基；或者(ii)部分飽和多環(huán)(例如雙環(huán)的或三環(huán))芳香碳環(huán)基團(tuán)，其中芳基和環(huán)烷基稠合在一起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，如四氫萘基或二氫化茚基。
“雜芳基”指約5元至約10元(例如5元、6元、8元、9元或10元)雜芳香性環(huán)狀系統(tǒng)的殘基，它含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，可通過任何適宜的環(huán)碳原子或環(huán)氮原子鍵合，其中的氮原子可互相獨(dú)立地帶有選自氫、(C1-C8)烷基、(C6-C14)芳基和(C6-C14)芳基-(C1-C4)-烷基-的殘基。雜芳基包括(i)單環(huán)或雙環(huán)芳香性雜環(huán)基團(tuán)，其中所有的環(huán)都是芳香性的，例如包括如下基團(tuán)苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲嗪基、異唑基、異喹啉基、異噻唑基、二唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基或三唑基或(ii)部分飽和雙環(huán)雜芳香性基團(tuán)，其中雜芳基和環(huán)烷基或者芳基和雜環(huán)烷基或者雜芳基和雜環(huán)烷基稠合在一起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，例如氮雜全氫茚基(pyrindanyl)。
“烷氧基”指烷基-O-殘基，其中的烷基如本文所述。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基和庚氧基。
“環(huán)烷氧基”指環(huán)烷基-O-殘基，其中的環(huán)烷基如本文所述。
“芳氧基”指芳基-O-殘基，其中的芳基如本文所述。
“雜芳氧基”指雜芳基-O-殘基，其中的雜芳基如本文所述。
“二烷基氨基”指-N(烷基)(烷基)殘基，其中的烷基可為相同或不同并如本文所述。
“二環(huán)烷基氨基”指-N(環(huán)烷基)(環(huán)烷基)殘基，其中的環(huán)烷基可為相同或不同并如本文所述。
“二芳基氨基”指-N(芳基)(芳基)殘基，其中的芳基可為相同或不同并如本文所述。
在本發(fā)明的方法和化合物中，與本文結(jié)構(gòu)式中所描繪的苯環(huán)相連的基團(tuán)R1、R1′、R2和R2′可互相獨(dú)立地存在一次或一次以上，例如一次、兩次或三次。優(yōu)選它們互相獨(dú)立地存在一次或兩次。更優(yōu)選存在一個R1或R1′基團(tuán)以及存在一個R2或R2′基團(tuán)。當(dāng)存在一個以上的R1、R1′、R2和R2′中任一個時，它們都可以互相獨(dú)立地具有本文所指出的含義并且可以相同或不同。在本文結(jié)構(gòu)式中所描繪的苯環(huán)中，在不帶R1、R1′、R2或R2′基團(tuán)或其它基團(tuán)的位置上帶有氫原子。即，在存在一個R1基團(tuán)和一個R2基團(tuán)的式I化合物中，帶有R1的苯環(huán)除R1基團(tuán)和-CH2NH2基團(tuán)外帶有3個氫原子，帶有R2基團(tuán)的苯環(huán)除R2基團(tuán)外帶有4個氫原子。在存在兩個R2基團(tuán)的式I化合物中，帶有R2基團(tuán)的苯環(huán)除R2基團(tuán)外帶有3個氫原子。R1、R1′、R2和R2′基團(tuán)可存在于任何所希望的位置。例如，在存在一個不同于氫的R2基團(tuán)的式I化合物中，R2可存在于相對于乙炔基(定義為1-位)而言的2-、3-和4-位。如果存在兩個不同于氫的R2基團(tuán)，則它們可存在于2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-以及3，5-位。類似地，如果式I化合物中-CH2NH2基團(tuán)或者在本發(fā)明的其它化合物中由-CH2NH2基團(tuán)衍生的基團(tuán)的位置被指定為5-位，那么，如果存在一個不同于氫的R1基團(tuán)，則它存在于相對于哌啶(位于1-位)位置而言的2-、3-、4-和6-位(如果-CH2-NH2基團(tuán)的位置被指定為3-位，則R1基團(tuán)可存在于2-、4-、5-和6-位)。
本發(fā)明的或與本發(fā)明有關(guān)的化合物的鹽尤其是由相應(yīng)的化合物和無機(jī)或有機(jī)酸(包括礦物酸和有機(jī)羧酸及磺酸)形成的酸加成鹽，所謂本發(fā)明的或與本發(fā)明有關(guān)的化合物，即用于本文所述的方法、通過本文所述的方法獲得或在本文所述的方法中作為中間體出現(xiàn)的任意化合物，包括其本身為本發(fā)明的主題的化合物，它含有一個或多個堿性基團(tuán)，即可質(zhì)子化的基團(tuán)，如氫基、哌啶基、吡啶基和/或其它堿性雜環(huán)基團(tuán)?？尚纬蛇@類鹽的酸的實(shí)例是氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、檸檬酸、三氟乙酸、乳酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等。含有兩個或兩個以上堿性基團(tuán)的化合物可與一個當(dāng)量的酸或者兩個或兩個以上當(dāng)量的酸形成酸加成鹽。尤其是在式I和Ia化合物意欲用于生產(chǎn)藥物組合物或用作藥理學(xué)活性成分時，優(yōu)選的鹽是生理學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的鹽，它們是無毒的，并展現(xiàn)出適于預(yù)期用途的性能特點(diǎn)。但是，本發(fā)明還包括這樣一些鹽，它們由于生理學(xué)兼容性低而不適合直接在醫(yī)藥中使用，但可用作例如化學(xué)反應(yīng)的中間體或用于制備生理學(xué)上可接受的鹽，例如通過離子交換法來制備。這些鹽可通過本文所述的任何方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法制得，例如通過在溶劑中使堿性化合物與酸接觸或由其它鹽通過離子交換法制得。同樣，如果需要的話，例如如果作為鹽而分離出的中間體在隨后的反應(yīng)步驟中需要作為游離堿使用的話，那么，通過應(yīng)用常規(guī)方法如使鹽與堿在溶劑中接觸，可將鹽轉(zhuǎn)化為游離堿。
在本發(fā)明的方法和化合物中，尤其是對R1和R2的各變量而言，有利的或者必要的是，當(dāng)終產(chǎn)品中需要反應(yīng)活性官能團(tuán)時使這些反應(yīng)活性官能團(tuán)被保護(hù)，或者使它們最初以前體基團(tuán)的形式存在，前體基團(tuán)稍后被轉(zhuǎn)化為所需的基團(tuán)，以避免它們在本發(fā)明的制備方法中參與不希望它們參與的反應(yīng)。常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)和前體基團(tuán)以及將它們引入和除去或轉(zhuǎn)化為所需基團(tuán)的方法可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)做法來利用，例如按照下述文獻(xiàn)所述T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in OrganicChemistry”(有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán))，John Wiley and Sons，1991。
在本發(fā)明的方法和化合物中，R1和R1′優(yōu)選是H、F、CF3、OCF3、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、苯基、(C1-C4)-烷氧基、苯氧基或二((C1-C4)-烷基)氨基，更優(yōu)選是H、F、CF3、OCF3、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基或二((C1-C4)-烷基)氨基，特別優(yōu)選是H、F、CF3、OCF3、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基，特別優(yōu)選是H、F、CF3、OCF3、CH3或OCH3，尤其優(yōu)選是H或F，更優(yōu)選是H。如果在式I化合物中-CH2NH2基團(tuán)或者本發(fā)明的其它化合物中由-CH2NH2基團(tuán)衍生的基團(tuán)的位置被指定為5-位，那么，當(dāng)存在一個R1或R1′殘基(為F)時，則該氟原子優(yōu)選存在于相對于1-位哌啶殘基而言的2-位。R2和R2′優(yōu)選是H、F、CF3、OCF3、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、苯基、(C1-C4)-烷氧基、苯氧基或二((C1-C4)-烷基)氨基，更優(yōu)選是H、F、CF3、OCF3、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基或二((C1-C4)-烷基)氨基，特別優(yōu)選是H、F、CF3、OCF3、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基，更特別優(yōu)選是H、F、CF3、OCF3、CH3或OCH3，尤其優(yōu)選是H或F。當(dāng)存在一個R2或R2′殘基時，在本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2或R2′是F，尤其是位于乙炔基鄰位的氟原子。
本發(fā)明的方法通常在溶劑(或稀釋劑)存在下進(jìn)行，但根據(jù)具體情況，也可以不加入溶劑而進(jìn)行?？刹捎玫娜軇┌o機(jī)溶劑(如水)和有機(jī)溶劑。有機(jī)溶劑的實(shí)例有烴類，包括脂族烴和芳香烴，例如戊烷、己烷、庚烷、石油醚、揮發(fā)油、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯、甲苯或二甲苯；鹵代烴，包括鹵代脂族烴和芳香烴，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、氯苯或二氯苯；醚類，包括脂族醚和環(huán)醚，例如二乙醚、二正丙基醚、二異丙基醚、二丁基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、四氫呋喃或二烷；酯類，例如乙酸乙酯、乙酸丁酯或碳酸二甲酯；酰胺，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮；醇類，包括脂族醇，例如甲醇、乙醇、丙醇(包括正丙醇和異丙醇)、丁醇(包括正丁醇和異丁醇)或乙二醇；酸類，包括脂族酸，例如甲酸、乙酸或三氟乙酸；和其它化合物，例如丙酮、丁酮、二甲基亞砜或乙腈。本文中所用的術(shù)語“溶劑”除單一溶劑外還包括兩種或兩種以上溶劑的混合物，它們可以是相溶的、部分相溶的或者是不相溶的，可能形成兩相或多相。因此，術(shù)語“溶劑”包括兩種或兩種以上有機(jī)溶劑的混合物(如醚和醇的混合物或醚和烴的混合物)以及一種或兩種或兩種以上有機(jī)溶劑(例如甲醇、四氫呋喃或二氯甲烷)與水的混合物。對有利地用于具體制備方法的適宜溶劑的選擇可由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)反應(yīng)、所用和所生成化合物、技術(shù)方面和其它方面的特征來作出。通常采用惰性溶劑，它們不與所用的化合物及試劑和/或所獲得的化合物發(fā)生不希望的反應(yīng)。根據(jù)具體情況，優(yōu)選使用溶解所用的化合物及試劑和/或所獲得的化合物的溶劑，或者溶解所用的化合物及試劑和/或所獲得的化合物至一定程度的溶劑，或者只能略微溶解所用的化合物及試劑和/或所獲得的化合物的溶劑。在上下文中解釋本發(fā)明的方法時，給出了一些適宜溶劑的實(shí)例。
在本發(fā)明的各方法中采用了堿，例如為了產(chǎn)生化學(xué)轉(zhuǎn)化、為了使化合物脫質(zhì)子或?yàn)榱藦钠潲}中釋放出堿性初始化合物或者為了清除在反應(yīng)過程中形成的酸?？梢圆捎玫膲A包括有機(jī)堿，例如胺類，包括叔胺如三乙胺、三丁胺、乙基二異丙基胺或N-甲基嗎啉；和無機(jī)堿。無機(jī)堿通常是堿金屬鋰、鈉和鉀和堿土金屬鎂和鈣的堿性化合物，包括氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈣；碳酸鹽和碳酸氫鹽，例如碳酸鈉、碳酸氫鈉或碳酸鉀；醇鹽，例如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、叔丁醇鉀、甲醇鎂、乙醇鎂、甲醇鈣或乙醇鈣；以及其它化合物，例如氫化鈉、氨基化鈉、二異丙基氨基化鋰、Na2HPO4、Na3PO4或乙酸鈉。除了單一的堿外，也可使用兩種或兩種以上堿的混合物。對有利地用于具體制備方法的適宜的堿的選擇可由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)反應(yīng)、所用和所生成化合物以及技術(shù)和其它方面的特征來作出。在上下文解釋本發(fā)明的方法時，給出了一些適宜的堿的實(shí)例。
下文對本發(fā)明的方法給出了進(jìn)一步解釋。在如下流程圖中，基團(tuán)如R1、R2、R1′和R2′如上所定義，Boc是叔丁氧羰基，Ph是苯基且nBu是正丁基。
式I化合物通過本發(fā)明的方法來制備，如流程

圖1所示。
流程圖1在溶劑、例如脂族醇或者脂族醇與醚的混合物、如甲醇或乙醇或甲醇和四氫呋喃的混合物中，于約0℃至約50℃、優(yōu)選約10℃至約30℃下，用堿金屬的氫氧化物、碳酸鹽或醇鹽(例如各自的鈉或鉀化合物)或堿土金屬的醇鹽(例如鎂或鈣的醇鹽)、優(yōu)選用碳酸鉀處理式II的苯乙炔基甲硅烷化合物，其中G是三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基或二甲基叔丁基甲硅烷基，生成相應(yīng)的式III的苯乙炔基化合物的溶液，其中苯乙炔基化合物未予以分離，從而避免了與處理不穩(wěn)定的苯乙炔基化合物相關(guān)的危險(xiǎn)?？墒褂么呋康膲A，例如相對于每摩爾式II化合物以約0.02至約0.05mol的量使用，或者以直至約當(dāng)量的較高量使用，例如相對于每摩爾式II化合物使用約0.02至約1.1mol的一價(jià)堿。
將該苯乙炔基化合物的溶液與式IV酰胺在溶劑、例如醚(如四氫呋喃、二烷或1，2-二甲氧基乙烷)或碳酸二甲酯或醚與脂族醇如甲醇或乙醇的混合物中合并，并在均相鈀催化劑如Pd(PPh3)2Cl2、亞銅鹽如碘化亞銅(I)、溴化亞銅(I)、氯化亞銅(I)或三氟甲烷磺酸亞銅(I)(亞銅鹽也可由銅鹽如乙酸銅(II)原位制得)以及受阻的胺如三乙胺、三丁胺、乙基二異丙基胺、二乙胺、吡咯烷或哌啶存在下、于約30℃至約70℃下反應(yīng)。式III或II化合物各自的用量優(yōu)選略微過量，例如相對于每摩爾式IV化合物使用約1至約1.5mol。鈀催化劑和亞銅鹽各自的用量相對于每摩爾式IV化合物優(yōu)選為約0.005至約0.2、更優(yōu)選是約0.005至約0.05mol，受阻的胺的用量相對于每摩爾式II化合物優(yōu)選是約1至約10，更優(yōu)選是約1至約5mol。
反應(yīng)混合物的后處理可采用常規(guī)方法進(jìn)行，如本發(fā)明的所有方法所用的，包括用鹽水、稀釋鹽酸以及碳酸鈉水溶液處理有機(jī)相，生成式V的Boc-保護(hù)的化合物。在本發(fā)明出乎意料的方面，存在于處理式II苯乙炔基甲硅烷基化合物所生成的溶液中的試劑不干擾隨后與式IV化合物的偶聯(lián)反應(yīng)。
式V的Boc-保護(hù)的化合物可用作式I化合物的儲存形式。例如，如果需要制備式I化合物本身或其鹽，式V花盒可如下依次去保護(hù)裂除Boc基團(tuán)，并且若適用的話，除去任何其它保護(hù)基團(tuán)和/或轉(zhuǎn)化可能存在于R1′和/或R2′中的前體基團(tuán)。優(yōu)選式V化合物在酸性條件下去保護(hù)，特別是由其中R1′和R2′是R1和R2的化合物去保護(hù)，有利地通過生理學(xué)上可接受的酸如甲磺酸進(jìn)行，例如在溶劑如異丙醇中，例如于約10℃至約80℃溫度下，生成式I化合物或其鹽，優(yōu)選是與去保護(hù)步驟中所用的酸形成的鹽。
式IV化合物可如流程圖2所示來制備。當(dāng)從式XVIII的5-溴-2-糠酸或5-碘-2-糠酸(其中X是溴或碘)開始時，首先如上所述將該酸活化，生成式XIX的活化的酸衍生物(其中X是溴或碘且A是離去基團(tuán)如氯或溴)，或者，式XIX代表由酸和縮合劑如碳二亞胺獲得的加合物或由酸和氯甲酸烷基酯獲得的混合酐。優(yōu)選式XVIII的酸用亞硫酰氯在回流甲苯中處理，直至不再逸出氣體，生成式XIX的酰氯(其中A是氯)的溶液，如果需要的話，該溶液未經(jīng)分離出酰氯可用于隨后的步驟。在溶劑中，任選在堿如叔胺如三乙胺存在下，通常于約-10℃至約40℃、優(yōu)選于約10℃至約30℃溫度下，使式XIX的活化的酸衍生物與式VI的4-[3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]哌啶合并，生成相應(yīng)的式IV酰胺。通過用堿如堿金屬的氫氧化物或醇鹽、例如氫氧化鈉處理，將式VI化合物萃取至溶劑如甲苯或二氯甲烷，以及隨后干燥溶液，從式VI化合物的鹽(例如對甲苯磺酸鹽)中釋放出式VI的4-[3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]哌啶。
流程圖2先前描述的制備式I化合物的方法包括制備具體化合物4-[3-(氨基甲基)苯基]-1-[5-(2-氟苯乙炔基)-2-呋喃甲?；鵠哌啶甲磺酸鹽的方法，該方法在WO 2004/060884(國際專利申請PCT/US2003/040653)中有描述并如流程圖3所示。
流程圖3按照先前描述的方法，式IIIa的2-氟苯乙炔與式XX的5-溴-2-糠酸甲酯經(jīng)鈀介導(dǎo)的方法進(jìn)行偶聯(lián)。經(jīng)后處理和色譜法后，生成式XXI的5-(2-氟苯乙炔基)-2-糠酸甲酯，后者經(jīng)皂化和重結(jié)晶后得到各自的式XXII的酸。該酸向式XXIII的酰氯的轉(zhuǎn)化采用草酰氯實(shí)現(xiàn)。式VIa的4-[3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]哌啶(按照現(xiàn)有方法，如下所述采用昂貴的試劑以繁瑣的方法制備)與酰氯進(jìn)行酰化，生成式Va的N-Boc-保護(hù)的4-[3-(氨基甲基)苯基]-1-[5-(2-氟苯乙炔基)-2-呋喃甲?；鵠哌啶。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法、然后與二乙醚/戊烷一起研磨或重結(jié)晶而純化。通過用甲磺酸處理，除去Boc基團(tuán)，得到式Ib的4-[3-(氨基甲基)苯基]-1-[5-(2-氟苯乙炔基)-2-呋喃甲?；鵠哌啶甲磺酸鹽。
早期所公開方法的嚴(yán)重缺陷是使用苯乙炔類作為原料，已知苯乙炔類是不穩(wěn)定的。例如，2-氟苯乙炔于約120℃劇烈分解。因此，苯乙炔類的使用帶來了安全隱患，尤其是在大規(guī)模生產(chǎn)中如此。本發(fā)明提供了可用于制備式I化合物的有利方法，其獨(dú)特之處是由甲硅烷基化合物原位生成苯乙炔而不需要分離出苯乙炔，從而可避免處理危險(xiǎn)性化合物。
在本發(fā)明的方法中可用作中間體的式VI的4-[3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]哌啶可通過本發(fā)明的方法來制備，例如如流程圖4所示。
流程圖4因此，在溶劑如鹵代脂族烴如二氯甲烷中，在堿如叔胺如三乙胺存在下，優(yōu)選于約10℃至約30℃溫度下，用約等摩爾量的1，2-雙(氯二甲基甲硅烷基)乙烷處理式VII的3-碘芐胺或3-溴芐胺的鹽如鹽酸鹽。反應(yīng)混合物的后處理可通過過濾、蒸發(fā)濾液并將殘余物用脂族烴或芳香烴如戊烷處理以除去任何殘余的胺鹽來完成，得到相應(yīng)的式VIII的3-鹵代芐基化合物，即相應(yīng)的1-(3-溴芐基)-2，2，5，5-四甲基-1-氮雜-2，5-二硅雜環(huán)戊烷或1-(3-碘芐基)-2，2，5，5-四甲基-1-氮雜-2，5-二硅雜環(huán)戊烷。
然后，將式VIII化合物在溶劑如醚、例如二乙醚或四氫呋喃中用烷基鋰化合物如正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰或己基鋰處理，隨后用1-芐基-4-哌啶酮處理，于降低溫度如約-80℃至約-40℃、例如約-60℃下進(jìn)行，生成相應(yīng)的式IX的醇，若需要，后者可未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。相對于每摩爾式VIII化合物而言，烷基鋰化合物和1-芐基-4-哌啶酮的用量通常分別為約1至約1.2mol和約1至約1.1mol。
然后，在溶劑如鹵代脂族烴如二氯甲烷中，在水存在下，于約10℃至約30℃溫度下，用無機(jī)酸如硫酸、鹽酸或磷酸、優(yōu)選用磷酸(稀酸或濃酸)處理式IX的醇，生成相應(yīng)的式X的芐胺，為所用酸的鹽的形式，若需要，后者可未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。
然后，使式X芐胺的鹽于升高溫度、例如約70℃至約150℃、優(yōu)選約100℃下用濃的非氧化性強(qiáng)酸如磷酸、硫酸、三氟乙酸或甲苯磺酸、優(yōu)選用磷酸脫水，隨后用堿如堿金屬的氫氧化物、碳酸鹽或醇鹽、例如氫氧化鈉予以堿化，生成相應(yīng)的式XI烯烴，若需要，后者可未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。
然后，在溶劑、例如脂族醇如甲醇、乙酸乙酯、醚如四氫呋喃、鹵代烴如二氯甲烷、這些溶劑中兩種或兩種以上溶劑的混合物或者這些溶劑中一種或多種溶劑與水的混合物中，在堿如堿金屬的氫氧化物、碳酸鹽或醇鹽或者叔胺、例如氫氧化鈉或三乙胺的存在下，優(yōu)選于約0℃至約40℃、更優(yōu)選約10℃至約30℃溫度下，用焦碳酸二叔丁酯(Boc2O)(通常其用量略微過量為約1至約1.2摩爾當(dāng)量)處理式XI化合物，生成式XII的Boc-保護(hù)的胺。
然后，在溶劑、例如脂族醇如甲醇、乙醇或異丙醇或者乙酸乙酯中，在鈀催化劑如披鈀炭或披氫氧化鈀炭如Pearlman’s催化劑以及有機(jī)酸或無機(jī)酸、例如乙酸存在下，于約10℃至約40℃溫度下，用氫于約200kPa至約3000kPa壓力下以同時可還原烯烴雙鍵和除去芐基的有利方式處理式XII的Boc-保護(hù)的胺，生成相應(yīng)的式VI的哌啶，為所用酸的鹽的形式。若需要，可通過用堿如堿金屬的氫氧化物、碳酸鹽或醇鹽處理將該鹽轉(zhuǎn)化為式VI的4-[3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]哌啶。
如上所指出的，在本發(fā)明的制備式XII和VI化合物的方法中，若需要，多種中間體可未經(jīng)單獨(dú)的純化步驟和中間分離而有利地用于下一反應(yīng)步驟。
在本發(fā)明的方法中可用作中間體的4-[3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]哌啶也可通過本發(fā)明的方法來制備，例如如流程圖5所示。
流程圖5因此，在溶劑、例如脂族醇如甲醇、乙醇或異丙醇中，任選在堿、例如叔胺如三乙胺、堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉或堿金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉存在下，于約0℃至約40℃、優(yōu)選約10℃至約30℃溫度下，用羥胺或羥胺的鹽如羥基氯化銨、羥基硫酸銨或羥基磷酸銨處理式XIII的3-(4-吡啶基)苯甲醛，生成相應(yīng)的式XIV的肟或其鹽。若需要，該肟的溶液可未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。
然后，在鈀催化劑如披鈀炭或氫氧化鈀存在下，于約20℃至約50℃、例如約35℃下，將在溶劑、例如極性有機(jī)溶劑如脂族醇或羧酸、如甲醇、乙醇、異丙醇或乙酸中的式XIV的肟或其鹽用氫于約300kPa至約1500kPa、例如約500kPa壓力下處理，生成相應(yīng)的式XV的芐胺或其鹽。經(jīng)過濾除去催化劑后，若需要，該溶液可未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。
然后，在溶劑、例如脂族醇如甲醇、乙酸乙酯、醚如四氫呋喃、鹵代烴如二氯甲烷、這些溶劑中兩種或兩種以上溶劑的混合物或者這些溶劑中一種或多種溶劑與水的混合物中，在堿如堿金屬的氫氧化物、碳酸鹽或醇鹽或者叔胺、例如氫氧化鈉或三乙胺的存在下，優(yōu)選于約0℃至約40℃、更優(yōu)選約10℃至約30℃溫度下，用焦碳酸二叔丁酯(Boc2O)(通常其用量略微過量為約1至約1.2摩爾當(dāng)量)處理式XV的芐胺或其鹽，生成相應(yīng)的式XVI的Boc-保護(hù)的胺，若需要，可未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。
然后，在鉑催化劑如披鉑炭或氧化鉑、例如5％披鉑炭存在下，于約20℃至約80℃、例如約50℃溫度下，在酸如礦物酸如鹽酸或硫酸存在下，用氫于約2000kPa至約6000kPa壓力下處理在溶劑如脂族醇如乙醇或異丙醇中的式XVI的3-(4-吡啶基)芐基氨基甲酸叔丁酯。在本發(fā)明出乎意料的方面，Boc-保護(hù)基團(tuán)可經(jīng)受住還原混合物中酸的存在。當(dāng)氫吸收完全后，對于產(chǎn)物的后處理而言，真空除去溶劑，然后用堿的水溶液、例如氫氧化鈉水溶液處理該混合物，并且萃取入有機(jī)溶劑、例如二氯甲烷或甲苯中。溶劑蒸發(fā)后，若需要，可接著將殘余物用酸如對甲苯磺酸處理，生成所需的式VI的哌啶，為鹽形式，例如為對甲苯磺酸鹽的形式。
如上所概述，除了由式XIII的吡啶基苯甲醛出發(fā)通過將其轉(zhuǎn)化為肟并氫化肟官能團(tuán)來制備，式XV的胺或其鹽還可由式XVII的吡啶基芐腈出發(fā)還原腈官能團(tuán)來制備，例如通過在鈀催化劑如披鈀炭存在下催化氫化或通過復(fù)合氫化物還原劑來制備。腈官能團(tuán)的催化氫化優(yōu)選在溶劑、例如脂族醇如甲醇或者脂族醇與水的混合物中，于約10℃至約40℃溫度下，于約2000kPa至約6000kPa的氫壓下，在酸如礦物酸如鹽酸存在下進(jìn)行。通過復(fù)合氫化物使腈官能團(tuán)的還原優(yōu)選在溶劑、例如質(zhì)子溶劑(當(dāng)使用硼氫化鈉之類的復(fù)合氫化物時)如脂族醇如甲醇或乙醇或者非質(zhì)子溶劑(當(dāng)使用氫化鋁鋰之類的復(fù)合氫化物時)如醚如四氫呋喃、于約0℃至約50℃溫度下進(jìn)行。若需要，式XV的胺或其鹽可未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟，在下一步驟中，如上所解釋，其用焦碳酸二叔丁酯進(jìn)行處理。初始的式XIII和XVII化合物可從市場購得或可通過文獻(xiàn)所述的或與之類似的方法制備，例如WO 98/21210，Z.Y.Wang等人，Chin.Chem.Lett.2003，14，第13-16頁或M.A.Massa等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，第1625-1628頁中所述的方法。
如上所指出，在本發(fā)明的從式XIII或XVII化合物制備式VI化合物的方法中，若需要，中間體可以未經(jīng)單獨(dú)的純化步驟和中間分離以有利的方式用于下一反應(yīng)步驟。
依照本發(fā)明的方法，式VI的4-[3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]哌啶可以以比以前所描述的方法顯著簡單的方式并采用與之相比較便宜的試劑來制備。以前所描述的制備4-[3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]哌啶的方法包括流程圖6所示的方法，其在WO 2004/060884(國際專利申請PCT/US2003/040653)中公開。
流程圖6以前所描述的方法的第一步，即，采用從1，1′-羰基二咪唑(CDI)和2-(三甲基甲硅烷基)乙醇原位產(chǎn)生的氨基甲酸酯將式XXIV的4-哌啶酮衍生物保護(hù)為式XXV的N-Teoc(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基)衍生物，需要將產(chǎn)物于156-160℃進(jìn)行高真空蒸餾，并且需要使用昂貴的試劑2-(三甲基甲硅烷基)乙醇。式XXV的酮的烯醇化需要于-78℃與雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰在四氫呋喃中反應(yīng)，然后用另一種非常昂貴的試劑N-苯基-雙(三氟甲烷磺酰亞胺)終止烯醇化，生成式XXVI的三氟甲磺酸乙烯酯。式XXVI的三氟甲磺酸酯用于與昂貴的試劑3-氰基苯基硼酸在昂貴的催化劑四(三苯膦)鈀(O)存在下進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)，生成式XXVII的腈，后者必須經(jīng)色譜法純化。使用Pd/C在氯化氫存在下氫化腈官能團(tuán)和雙鍵，生成所需的式XXVIII的胺鹽酸鹽和部分被還原的式XXIX的腈的混合物。該胺必須洗滌直至不含腈，然后在焦碳酸二叔丁酯(Boc2O)存在下轉(zhuǎn)化為式XXX的Boc-保護(hù)的衍生物。殘余的式XXIX的腈可轉(zhuǎn)化為所需的胺，并在NiCl2(毒性試劑)、Boc2O和NaBH4存在下被保護(hù)為式XXX的Boc衍生物。式XXX的Boc衍生物必須加以分離并通過用戊烷研磨而進(jìn)一步純化，或者可以從環(huán)己烷/己烷中重結(jié)晶。用四正丁基氟化銨于50℃除去N-Teoc基，與二乙醚/戊烷一起研磨后，得到所需的式VIa哌啶，即其中R1′是氫的式VI化合物。
制備式VIa哌啶的現(xiàn)有方法一個步驟中需要較低溫度，需要數(shù)個色譜法和純化步驟、中間體分離，以及需要使用有毒和昂貴的試劑。如本文所述的本發(fā)明方法采用毒性較低和較不昂貴的試劑提供了式VI化合物，并且分離較少中間體，需要較少的中間體純化步驟，因此在經(jīng)濟(jì)和技術(shù)方面使這些方法更適合于這類化合物的商業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)。
通過下述示例性的方法對本發(fā)明作進(jìn)一步解釋和說明。但是，這些實(shí)例絕不應(yīng)被解釋為限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例14-[3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]哌啶a)1-(3-溴芐基)-2，2，5，5-四甲基-1-氮雜-2，5-二硅雜環(huán)戊烷向攪拌中的3-溴芐胺鹽酸鹽(310g，1.39mol)在二氯甲烷(2L)中的混懸液中加入三乙胺(437g，4.32mol)，然后加入1，2-雙(氯二甲基甲硅烷基)乙烷(300g，1.39mol)的二氯甲烷(700mL)溶液。將所得混懸液攪拌30分鐘，然后過濾。將濾液真空濃縮，加入戊烷。過濾后，真空除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(435g，95％)，為無色油。1H NMR(CDCl3)δ＝7.4-7.1(m，4H)，4.0(s，2H)，0.8(t，4H)，0.2(s，12H)。
b)3-(1-芐基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)芐基氨基甲酸叔丁酯于-60℃向1-(3-溴芐基)-2，2，5，5-四甲基-1-氮雜-2，5-二硅雜環(huán)戊烷(435g，1.33mol)的四氫呋喃溶液(4L)中加入2.5M正丁基鋰(n-BuLi)溶液(609mL，1.52mol)。30分鐘后，于該溫度加入1-芐基-4-哌啶酮(276g，1.46mol)的四氫呋喃溶液。再攪拌30分鐘后，加入甲醇終止反應(yīng)并使其溫?zé)嶂潦覝?。真空濃縮溶液，得到醇粗品，為黏性棕色油。
將以上所得的粗殘余物溶于二氯甲烷(1.5L)。向此溶液中加入濃磷酸(H3PO4)(1當(dāng)量)并將混合物真空濃縮。加入庚烷以固化淡黃色磷酸鹽并過濾分離。
將以上所得的固體干燥后加入濃H3PO4(1.5L)中，將所得混合物于100℃加熱2小時。冷卻至室溫后，將溶液用水稀釋并用乙醚萃取。然后用氫氧化鈉堿化水層。將沉淀物經(jīng)過濾分離并未經(jīng)干燥用于下一步驟。
將以上所得固體的混懸于含氫氧化鈉(10.0g，0.25mol)的甲醇(4L)與水(2L)的混合物中。加入Boc2O(290g，1.33mol)并于室溫?cái)嚢柙摶旌衔镞^夜。經(jīng)過濾分離固體，然后真空干燥，得到標(biāo)題化合物(390g，76％)，為淺黃色固體。1H NMR(CDCl3)δ＝7.1-7.4(m，9H)，6.03(m，1H)，4.90(m，1H)，4.25(d，2H)，3.68(s，2H)，3.18(m，2H)，2.69(m，2H)，2.57(m，2H)，1.42(s，9H)。MS m/z 379(M+H)，380(M+2H)。
c)4-[3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]哌啶乙酸鹽于室溫和345kPa氫壓下，使3-(1-芐基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)芐基氨基甲酸叔丁酯(190g，0.50mol)、Pearlman’s催化劑(Pd(OH)2/C)(9.5g)和乙酸(60.2g，1.0mol)在甲醇中的混合物氫化過夜。過濾和蒸發(fā)后，將所得油溶于二異丙基醚，使反應(yīng)產(chǎn)物沉淀析出。真空干燥后，分離出純的標(biāo)題化合物(159g，90％)，為淺黃色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.1-7.4(m，4H)，4.89(m，1H)，4.29(d，2H)，3.42(m，2H)，2.86(m，2H)，2.69(m，1H)，2.05(s，3H)，1.97(m，4H)，1.45(s，9H)。MS m/z 291(M+H)，292(M+2H)。
d)4-[3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]哌啶將4-[3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]哌啶乙酸鹽(147g，0.42mol)溶于稀鹽酸中并用乙醚萃取該溶液。用氫氧化鈉堿化水相并用乙醚萃取。真空濃縮有機(jī)相，使產(chǎn)物從戊烷/乙醚中沉淀析出，得到標(biāo)題化合物(105g，86％)，為灰白色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.25(m，1H)，7.07-7.13(m，3H)，5.12(m，1H)，4.29(d，2H)，3.17(m，3H)，2.72(m，2H)，2.60(m，1H)，1.81(m，2H)，1.55-1.70(m，2H)，1.46(s，9H)。MS(ESI)m/z 291(M++1，100)。
實(shí)施例24-[3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]哌啶對甲苯磺酸鹽a)3-(4-吡啶基)苯甲醛肟鹽酸鹽將3-(4-吡啶基)苯甲醛(100g，546mmol)溶于甲醇(500mL)，然后加入羥胺鹽酸鹽(40.2g，573mmol)的甲醇溶液(260mL)中。轉(zhuǎn)化完全后，取少量該反應(yīng)混合物的樣品真空濃縮。MS(DCI)m/z 181.1，199.1，200.2。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.56(t，J＝7.7Hz，1H)，7.70-7.75(m，3H)，7.79-7.83(m，1H)，7.97-7.99(m，1H)，8.25(s，1H)，8.65-8.67(m，2H)，11.4(s，1H)。
b)3-(4-吡啶基)芐胺鹽酸鹽將以上所得的3-(4-吡啶基)苯甲醛肟鹽酸鹽的甲醇溶液加入披鈀炭(13.1g，5％Pd/C)。于35℃和500kPa氫壓下攪拌該混合物直至不再消耗氫。濾除催化劑。HPLC顯示轉(zhuǎn)化完全。取少量該反應(yīng)溶液的樣品真空濃縮。MS(DCI)m/z 185.2，186.2。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝4.10(s，2H)，7.54-7.61(m，2H)，7.74-7.77(m，2H)，7.83(dt，J＝2.1，6.6Hz，1H)，8.02-8.05(m，1H)，8.53(bs，2H)，8.67-8.70(m，2H)。
c)3-(4-吡啶基)芐基氨基甲酸叔丁酯將以上所得的3-(4-吡啶基)芐胺鹽酸鹽的甲醇溶液加入NaHCO3(109g，1.30mol)。攪拌該混合物直至不再逸出氣體。加入焦碳酸二叔丁酯(139g，623mmol)的甲醇溶液(450mL)。于室溫?cái)嚢柙摶旌衔镏敝罤PLC顯示轉(zhuǎn)化完全。真空餾出四分之三甲醇。加入水(500mL)并真空餾出剩余甲醇。用二氯甲烷萃取水相。真空除去溶劑并將殘余物溶于乙醇(100mL)。取少量該反應(yīng)溶液的樣品真空濃縮。MS(DCI)m/z 229.3，285.4，286.4，287.4。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.48(s，9H)，4.37-4.44(m，2H)，4.95(bs，1H)，7.34-7.39(m，1H)，7.42-7.48(m，1H)，7.48-7.51(m，2H)，7.52-7.56(m，2H)，8.64-8.67(m，2H)。
d)4-[3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]哌啶對甲苯磺酸鹽將活性炭(17g)加入一半以上所得3-(4-吡啶基)芐基-氨基甲酸叔丁酯的乙醇溶液中。將混合物于室溫?cái)嚢璨⑦^濾，濾器用另外的乙醇(260mL)沖洗。將所得溶液加入披鉑炭(44.7g，5％Pt/C)中。加入濃鹽酸(31g)和乙醇(250mL)的混合物。用乙醇(500mL)稀釋反應(yīng)混合物，然后于50℃和3000kPa氫壓下氫化直至不再消耗氫。濾除催化劑。HPLC顯示轉(zhuǎn)化完全。真空除去四分之三乙醇。加入水(310mL)和氫氧化鈉溶液(33％，33g)的混合物，再真空除去剩余乙醇。用二氯甲烷萃取水溶液。真空除去溶劑并將殘余物溶于異丙醇(65mL)和二異丙基醚(2.8L)。將溶液冷卻至0℃，然后加入對甲苯磺酸(57.5g)的異丙醇溶液(260mL)。然后于0℃攪拌該混合物1小時。濾除沉淀物，用二異丙基醚洗滌并真空干燥，得到94.5g標(biāo)題化合物，為白色固體(4步總產(chǎn)率77％)。MS(ESI)m/z 291.26，292.28，293.28。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.39(s，9H)，1.70-1.95(m，4H)，2.29(s，3H)，2.76-2.85(m，1H)，2.96-3.05(m，2H)，3.25-3.40(m，1H)，4.08-4.13(m，2H)，7.05-7.14(m，4H)，7.23-7.30(m，1H)，7.36-7.40(m，1H)，7.46-7.56(m，2H)，8.37(bs，2H)。
實(shí)施例33-(4-吡啶基)芐胺二鹽酸鹽將鹽酸(34.0g，30％w/w)和披鈀炭(12.0g，10％Pd/C)加入3-(4-吡啶基)芐腈(25.0g，139mmol)在甲醇/水中的溶液(1∶1，250mL)中。于室溫和3000kPa氫壓下攪拌該混合物直至不再消耗氫。濾除催化劑。HPLC顯示轉(zhuǎn)化完全。取少量反應(yīng)溶液的樣品真空濃縮。MS(DCI)m/z 185.3。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝4.15(s，2H)，7.62-7.66(m，1H)，7.72(d，J＝7.6Hz，1H)，7.99(d，J＝7.8Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.41(d，J＝6.5Hz，2H)，8.92(d，J＝6.5Hz，2H)。
實(shí)施例44-[3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]-1-[5-溴-2-呋喃甲?；鵠哌啶向4-[3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]哌啶對甲苯磺酸鹽(185g，0.40mol)在甲苯中的混懸液中加入氫氧化鈉水溶液(1.1當(dāng)量)，于室溫?cái)嚢柙摶旌衔?0分鐘。分離各相并用水洗滌甲苯層。經(jīng)共沸蒸餾除去部分甲苯加以干燥。向此溶液中加入三乙胺(72mL，0.52mol)。將此混合物直接用于下一步驟。
向回流的5-溴-2-糠酸(80.8g，0.44mol)在甲苯(400mL)中的混懸液中加入亞硫酰氯(37mL，0.52mol)。將該混合物再回流30分鐘，然后餾出部分溶劑加以濃縮。將所得溶液冷卻至室溫并加入上述所得胺溶液中。攪拌1小時后，加入水，分離出有機(jī)層并用庚烷稀釋。過濾出固體并真空干燥。將粗產(chǎn)物從異丙醇/水中重結(jié)晶，得到純的標(biāo)題化合物(143g，77％)，為灰白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.34(m，1H)，7.24(t，J＝7.6Hz，1H)，7.12(m，2H)，7.06(m，1H)，7.02(d，J＝3.4Hz，1H)，6.75(d，J＝3.4Hz，1H)，4.40(bs，2H)，4.10(d，J＝6.1Hz，2H)，3.25-2.90(bs，2H)，2.87-2.79(m，1H)，1.83(m，2H)，1.63-1.53(m，2H)，1.39(s，9H)。MS(ESI)m/z 363(M+-100，100)。
實(shí)施例54-[3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]-1-[5-(2-氟苯乙炔基)-2-呋喃甲酰基]哌啶將(2-氟苯乙炔基)三甲基甲硅烷(68.0g，0.35mol)的甲醇溶液(40mL)加入K2CO3(0.76g，5.51mmol)在甲醇(40mL)中的混懸液中。于室溫?cái)嚢柙撊芤?0分鐘，然后加入4-[3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]-1-[5-溴-2-呋喃甲?；鵠哌啶(126g，0.27mol)、Pd(PPh3)2Cl2(3.90g，5.56mmol)、CuI(1.0g，5.25mmol)和三乙胺(94mL)在四氫呋喃(550mL)中的混合物中。將反應(yīng)混合物回流1小時。加入三巰基三嗪三鈉鹽水溶液(0.2當(dāng)量)，并將該混合物再回流1小時。冷卻至室溫后，加入鹽水，分離出有機(jī)相并依次用稀鹽酸和碳酸鈉溶液洗滌。將有機(jī)相與活性炭一起回流30分鐘，過濾并真空濃縮。將所得棕色油溶于二氯甲烷(400mL)，并于室溫與DeloxanTHP II(135g)一起攪拌過夜。過濾后將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)物從異丙醇/二異丙基醚中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(74.6g，55％)，為黃色粉末。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.53(td，1H)，7.41-7.28(m，2H)，7.18-7.08(m，5H)，7.04(d，1H，J＝3.6Hz)，6.76(d，1H，J＝3.6Hz)，4.83(bs，1H)，4.72(bm，2H)，4.31(d，2H，J＝5.6Hz)，3.1(bs，1H)，2.82(m，2H)，1.96(m，2H)，1.79(td，2H，J＝12.8，4.0Hz)，1.46(s，9H)。MS(ESI)m/z 503(M++1，100)。
實(shí)施例64-[3-(氨基甲基)苯基]-1-[5-(2-氟苯乙炔基)-2-呋喃甲?；鵠哌啶甲磺酸鹽于70℃向4-[3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]-1-[5-(2-氟苯乙炔基)-2-呋喃甲?；鵠哌啶(67.4g，0.13mol)的異丙醇溶液(350mL)中加入甲磺酸(13.5g，0.14mol)。于該溫度攪拌該混合物三小時，然后緩慢地冷卻至室溫。過濾出沉淀物，用丙酮洗滌并真空干燥。粗產(chǎn)物在異丙醇/二異丙基醚水溶液中重結(jié)晶，得到分析純的標(biāo)題化合物(56.5g，84％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝8.12(bs，3H)，7.67(tm，1H，J＝7.5Hz)，7.54(qm，1H，J＝7.0Hz)，7.42-7.26(m，6H)，7.10(m，2H)，4.34(bs，2H)，4.02(q，2H，J＝5.5Hz)，3.5-2.7(bs，2H)，2.89(m，1H)，2.34(s，3H)，1.87(m，2H)，1.65(m，2H)。MS(ESI)m/z 403(M++1，100)。
實(shí)施例74-[5-(叔丁氧羰基氨基甲基)-2-氟苯基]哌啶該標(biāo)題化合物的制備與實(shí)施例1所述的4-[3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]哌啶的制備類似。簡言之，在步驟a)中，3-溴-4-氟芐胺鹽酸鹽被轉(zhuǎn)化為1-(3-溴-4-氟芐基)-2，2，5，5-四甲基-1-氮雜-2，5-二硅雜環(huán)戊烷。在步驟b)中，后一化合物與n-BuLi和1-芐基-4-哌啶酮于-75℃至-70℃反應(yīng)，得到1-[3-(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)-4-氟芐基]-2，2，5，5-四甲基-1-氮雜-2，5-二硅雜環(huán)戊烷，后者經(jīng)磷酸處理被轉(zhuǎn)化為3-(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)-4-氟芐胺(為磷酸鹽形式)，隨后轉(zhuǎn)化為3-(1-芐基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-4-氟芐胺。然后與Boc2O反應(yīng)，得到3-(1-芐基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-4-氟芐基氨基甲酸叔丁酯。在步驟c)中，后一化合物被氫化，得到4-[5-(叔丁氧羰基氨基甲基)-2-氟苯基]哌啶乙酸鹽，將其與叔丁基甲基醚一起研磨加以純化。在步驟d)中，上述乙酸鹽被轉(zhuǎn)化為4-[5-(叔丁氧羰基氨基甲基)-2-氟苯基]哌啶，從戊烷中作為白色固體被沉淀析出。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.10(m，2H)，6.95(m，1H)，4.84(bs，1H)，4.26(d，2H，J＝5.6Hz)，3.18(d，2H，J＝12.0Hz)，2.95(m，1H)，2.77(m，2H)，1.81-1.48(m，5H)，1.46(s，9H)。MS(ESI)m/z 309(M+H)。
權(quán)利要求
1.制備式I化合物或其鹽的方法， 其中R1是H、F、CF3、OCF3、(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、3元至10元含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基、(C6-C14)芳基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C6-C14)芳氧基、二((C1-C8)烷基)氨基、二((C3-C10)環(huán)烷基)氨基或二((C6-C14)芳基)氨基；且R2是H、F、CF3、OCF3、(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、3元至10元含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基、(C6-C14)芳基、5元至10元含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜芳基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C6-C14)芳氧基、5元至10元含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜芳氧基、二((C1-C8)烷基)氨基、二((C3-C10)環(huán)烷基)氨基或二((C6-C14)芳基)氨基；該方法包括以下步驟a)在溶劑中，用堿金屬的氫氧化物、碳酸鹽或醇鹽或者堿土金屬的醇鹽處理式II的苯乙炔基甲硅烷化合物， 其中G是三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基或二甲基叔丁基甲硅烷基，且R2′是如上所定義的R2，或者是其被保護(hù)的衍生物或其前體基團(tuán)，以形成式III苯乙炔的溶液； 以及b)在溶劑中，在均相鈀催化劑、亞銅鹽以及受阻的胺存在下，使所得苯乙炔溶液與式IV化合物合并， 其中X是溴或碘，R1′是如上所定義的R1，或者是其被保護(hù)的衍生物或其前體基團(tuán)，且Boc是叔丁氧羰基，以形成被保護(hù)的式V化合物或其鹽， 其中R1′和R2′分別是如上所定義的R1和R2，或者是其被保護(hù)的衍生物或其前體基團(tuán)，且Boc是叔丁氧羰基。
2.權(quán)利要求1所述的方法，用于制備式Ia的4-[3-(氨基甲基)苯基]-1-[5-(2-氟苯乙炔基)-2-呋喃甲?；鵠哌啶或其鹽， 該方法包括以下步驟a)在溶劑中，用堿金屬的氫氧化物、碳酸鹽或醇鹽或者堿土金屬的醇鹽處理式IIa的(2-氟苯乙炔基)甲硅烷基化合物， 其中G是三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基或二甲基叔丁基甲硅烷基，以形成2-氟苯乙炔的溶液；和b)在溶劑中，在均相鈀催化劑、亞銅鹽以及受阻的胺存在下，使所得2-氟苯乙炔溶液與式IVa化合物合并， 其中X是溴或碘，且Boc是叔丁氧羰基，以形成式Va的4-[3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]-1-[5-(2-氟苯乙炔基)-2-呋喃甲酰基]哌啶， 其中Boc是叔丁氧羰基。
3.權(quán)利要求1或2所述的方法，其中G是三甲基甲硅烷基。
4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的方法，其中X是溴。
5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的方法，其進(jìn)一步包括除去叔丁氧羰基和其它保護(hù)基團(tuán)和/或轉(zhuǎn)化存在于式V或Va化合物中的前體基團(tuán)，生成式I或Ia化合物或其鹽。
6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法，其進(jìn)一步包括在酸存在下，從式V或Va化合物中除去叔丁氧羰基，生成式I或Ia化合物或其鹽。
7.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的方法，其進(jìn)一步包括在甲磺酸存在下，從4-[3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]-1-[5-(2-氟苯乙炔基)-2-呋喃甲?；鵠哌啶中除去叔丁氧羰基，生成4-[3-(氨基甲基)苯基]-1-[5-(2-氟苯乙炔基)-2-呋喃甲?；鵠哌啶的甲磺酸鹽。
8.制備式IV化合物的方法， 其中R1′是H、F、CF3、OCF3、(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、3元至10元含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基、(C6-C14)芳基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C6-C14)芳氧基、二((C1-C8)烷基)氨基、二((C3-C10)環(huán)烷基)氨基或二((C6-C14)芳基)氨基，或其被保護(hù)的衍生物或其前體基團(tuán)；且X是溴或碘，該方法包括以下步驟a)活化5-溴-2-糠酸或5-碘-2-糠酸，生成活化形式的5-溴-2-糠酸或5-碘-2-糠酸；和b)在溶劑中，使活化形式的5-溴-2-糠酸或5-碘-2-糠酸與式VI化合物合并， 其中R1′如式IV中定義且Boc是叔丁氧羰基。
9.權(quán)利要求8所述的方法，其中R1′是氫。
10.權(quán)利要求8或9所述的方法，用于制備式IVc化合物， 其中Boc是叔丁氧羰基，該方法包括以下步驟a)用亞硫酰氯處理5-溴-2-糠酸，生成5-溴-2-呋喃甲酰氯，以及b)在溶劑中，在堿存在下，使5-溴-2-呋喃甲酰氯與式VIa化合物合并， 其中Boc是叔丁氧羰基。
11.制備式VI化合物或其鹽的方法 其中R1′是H、F、CF3、OCF3、(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、3元至10元含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基、(C6-C14)芳基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C6-C14)芳氧基、二((C1-C8)烷基)氨基、二((C3-C10)環(huán)烷基)氨基或二((C6-C14)芳基)氨基，或其被保護(hù)的衍生物或其前體基團(tuán)；且Boc是叔丁氧羰基，該方法包括以下步驟a)在溶劑中，在堿存在下，用1，2-雙(氯二甲基甲硅烷基)乙烷處理式VII的3-鹵代芐胺的鹽， 生成式VIII的1-(3-鹵代芐基)-2，2，5，5-四甲基-1-氮雜-2，5-二硅雜環(huán)戊烷； b)在溶劑中，于約-80℃至約-40℃溫度下，用烷基鋰化合物和1-芐基-4-哌啶酮處理式VIII的1-(3-鹵代芐基)-2，2，5，5-四甲基-1-氮雜-2，5-二硅雜環(huán)戊烷，生成式IX的醇； c)在溶劑中，用酸處理式IX的醇，生成式X的羥基哌啶基芐胺，為該酸的鹽形式； d)用濃的非氧化性酸于約70℃至約150℃溫度下處理式X的羥基哌啶基芐胺或其鹽，再予以堿化，生成式XI的烯烴； e)在溶劑中，在堿存在下，用焦碳酸二叔丁酯處理式XI的烯烴，生成式XII的被保護(hù)的胺 其中Boc是叔丁氧羰基，且式IX、X、XI和XII中的Ph是苯基，式VII和VIII中的X′是溴或碘，式VII、VIII、IX、X、XI和XII中的R1′如式VI中所定義。
12.權(quán)利要求11所述的方法，用于制備4-[3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]哌啶或其鹽，該方法包括以下步驟a)在鹵代脂族烴中，在叔胺存在下，用1，2-雙(氯二甲基甲硅烷基)乙烷處理3-溴芐胺鹽酸鹽或3-碘芐胺鹽酸鹽，生成相應(yīng)的1-(3-鹵代芐基)-2，2，5，5-四甲基-1-氮雜-2，5-二硅雜環(huán)戊烷，其中的鹵素是溴或碘；b)在醚中，于約-80℃至約-40℃溫度下，用烷基鋰化合物和1-芐基-4-哌啶酮處理1-(3-鹵代芐基)-2，2，5，5-四甲基-1-氮雜-2，5-二硅雜環(huán)戊烷，生成1-[3-(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)芐基]-2，2，5，5-四甲基-1-氮雜-2，5-二硅雜環(huán)戊烷；c)在鹵代烴中，用無機(jī)酸處理1-[3-(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)芐基]-2，2，5，5-四甲基-1-氮雜-2，5-二硅雜環(huán)戊烷，生成3-(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)芐胺，為該無機(jī)酸的鹽的形式；d)用濃的非氧化性酸于約70℃至約150℃溫度下處理3-(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)芐胺，再予以堿化，生成3-(1-芐基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)芐胺；和e)在脂族醇、乙酸乙酯、醚、鹵代烴、這些溶劑中兩種或兩種以上溶劑的混合物或者這些溶劑中一種或多種溶劑與水的混合物中，在堿金屬的氫氧化物、碳酸鹽或醇鹽或叔胺存在下，用焦碳酸二叔丁酯處理3-(1-芐基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)芐胺，生成3-(1-芐基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)芐基氨基甲酸叔丁酯。
13.權(quán)利要求11或12所述的方法，其進(jìn)一步包括在溶劑中、在鈀催化劑和酸存在下用氫處理式XII的胺，生成式VI化合物或其鹽。
14.制備式VI化合物或其鹽的方法， 其中R1′是H、F、CF3、OCF3、(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、3元至10元含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基、(C6-C14)芳基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C6-C14)芳氧基、二((C1-C8)烷基)氨基、二((C3-C10)環(huán)烷基)氨基或二((C6-C14)芳基)氨基，或其被保護(hù)的衍生物或其前體基團(tuán)；且Boc是叔丁氧羰基，該方法包括以下步驟a)在溶劑中，用羥胺或羥胺的鹽處理式XIII的3-(4-吡啶基)苯甲醛， 生成式XIV的肟或其鹽； b)在溶劑中，在鈀催化劑存在下，用氫處理式XIV的肟或其鹽，生成式XV的3-(4-吡啶基)芐胺或其鹽； c)在溶劑中，在堿存在下，用焦碳酸二叔丁酯處理式XV的3-(4-吡啶基)芐胺或其鹽，生成式XVI的Boc-保護(hù)的3-(4-吡啶基)芐胺， 其中Boc是叔丁氧羰基；和d)在溶劑中，在鉑催化劑和酸存在下，用氫處理式XVI的Boc-保護(hù)的3-(4-吡啶基)芐胺，生成式VI化合物或其鹽；其中式XIII、XIV、XV和XVI中的R1′如上文式VI中定義。
15.權(quán)利要求14所述的方法，用于制備4-[3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]哌啶或其鹽，該方法包括以下步驟a)在脂族醇中，于約0℃至約40℃溫度下，用羥胺或其鹽處理3-(4-吡啶基)苯甲醛，生成3-(4-吡啶基)苯甲醛肟或其鹽；b)在脂族醇中，在鈀催化劑存在下，于約20℃至約50℃溫度下，用氫于約300kPa至約1500kPa壓力下處理3-(4-吡啶基)苯甲醛肟或其鹽，生成3-(4-吡啶基)芐胺或其鹽；c)在脂族醇、乙酸乙酯、醚、鹵代烴、這些溶劑中兩種或兩種以上溶劑的混合物或者這些溶劑中一種或多種溶劑與水的混合物中，在堿金屬的氫氧化物、碳酸鹽或醇鹽或者叔胺存在下，用焦碳酸二叔丁酯處理3-(4-吡啶基)芐胺或其鹽，生成3-(4-吡啶基)芐基氨基甲酸叔丁酯；和d)在脂族醇中，在鉑催化劑和酸存在下，用氫于約2000kPa至約6000kPa壓力下處理3-(4-吡啶基)芐基氨基甲酸叔丁酯。
16.制備式VI化合物或其鹽的方法， 其中R1′是H、F、CF3、OCF3、(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、3元至10元含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基、(C6-C14)芳基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C6-C14)芳氧基、二((C1-C8)烷基)氨基、二((C3-C10)環(huán)烷基)氨基或二((C6-C14)芳基)氨基，或其被保護(hù)的衍生物或其前體基團(tuán)；且Boc是叔丁氧羰基，該方法包括以下步驟a)將式XVII的3-(4-吡啶基)芐腈用氫在鈀催化劑和酸存在下或用復(fù)合氫化物處理，在溶劑中進(jìn)行， 生成式XV的3-(4-吡啶基)芐胺或其鹽； b)在溶劑中，在堿存在下，用焦碳酸二叔丁酯處理式XV的3-(4-吡啶基)芐胺或其鹽，生成式XVI的Boc-保護(hù)的3-(4-吡啶基)芐胺， 其中Boc是叔丁氧羰基；和c)在溶劑中，在鉑催化劑和酸存在下，用氫處理式XVI的Boc-保護(hù)的3-(4-吡啶基)芐胺，生成式VI化合物或其鹽；其中式XV、XVI和XVII中的R1′如上文式VI中定義。
17.權(quán)利要求16所述的方法，用于制備4-[3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]哌啶或其鹽，該方法包括以下步驟a)將3-(4-吡啶基)芐腈在鈀催化劑存在下、在脂族醇或者脂族醇與水的混合物中用氫于約2000kPa至約6000kPa壓力下處理，或者在脂族醇或醚中用復(fù)合氫化物處理，溫度為約0℃至約50℃，生成3-(4-吡啶基)芐胺或其鹽；b)在脂族醇、乙酸乙酯、醚、鹵代烴、這些溶劑中兩種或兩種以上溶劑的混合物或者這些溶劑中一種或多種溶劑與水的混合物中，在堿金屬的氫氧化物、碳酸鹽或醇鹽或者叔胺存在下，用焦碳酸二叔丁酯處理3-(4-吡啶基)芐胺或其鹽，生成3-(4-吡啶基)芐基氨基甲酸叔丁酯；和c)在脂族醇中，在鉑催化劑和酸存在下，用氫于約2000kPa至約6000kPa壓力下處理3-(4-吡啶基)芐基氨基甲酸叔丁酯。
18.式VIII化合物， 其中R1′是H、F、CF3、OCF3、(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、3元至10元含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基、(C6-C14)芳基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C6-C14)芳氧基、二((C1-C8)烷基)氨基、二((C3-C10)環(huán)烷基)氨基或二((C6-C14)芳基)氨基，或其被保護(hù)的衍生物或其前體基團(tuán)。
19.權(quán)利要求18所述的化合物，它是1-(3-溴芐基)-2，2，5，5-四甲基-1-氮雜-2，5-二硅雜環(huán)戊烷。
20.式IX化合物， 其中R1′是H、F、CF3、OCF3、(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、3元至0 10元含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基、(C6-C14)芳基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C6-C14)芳氧基、二((C1-C8)烷基)氨基、二((C3-C10)環(huán)烷基)氨基或二((C6-C14)芳基)氨基，或其被保護(hù)的衍生物或其前體基團(tuán)；且Ph是苯基。
21.權(quán)利要求20所述的化合物，它是1-[3-(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)芐基]-2，2，5，5-四甲基-1-氮雜-2，5-二硅雜環(huán)戊烷。
22.式X化合物或其鹽， 其中R1′是H、F、CF3、OCF3、(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、3元至10元含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基、(C6-C14)芳基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C6-C14)芳氧基、二((C1-C8)烷基)氨基、二((C3-C10)環(huán)烷基)氨基或二((C6-C14)芳基)氨基，或其被保護(hù)的衍生物或其前體基團(tuán)；且Ph是苯基。
23.權(quán)利要求22所述的化合物，它是3-(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)芐胺或其鹽。
24.式XI化合物或其鹽， 其中R1′是H、F、CF3、OCF3、(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、3元至10元含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基、(C6-C14)芳基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C6-C14)芳氧基、二((C1-C8)烷基)氨基、二((C3-C10)環(huán)烷基)氨基或二((C6-C14)芳基)氨基，或其被保護(hù)的衍生物或其前體基團(tuán)；且Ph是苯基。
25.權(quán)利要求24所述的化合物，它是3-(1-芐基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)芐胺或其鹽。
26.式XII化合物或其鹽， 其中R1′是H、F、CF3、OCF3、(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、3元至10元含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基、(C6-C14)芳基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C6-C14)芳氧基、二((C1-C8)烷基)氨基、二((C3-C10)環(huán)烷基)氨基或二((C6-C14)芳基)氨基，或其被保護(hù)的衍生物或其前體基團(tuán)；Boc是叔丁氧羰基；且Ph是苯基。
27.權(quán)利要求26所述的化合物，它是3-(1-芐基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)芐基氨基甲酸叔丁酯或其鹽。
28.式XIV化合物或其鹽， 其中R1′是H、F、CF3、OCF3、(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、3元至10元含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基、(C6-C14)芳基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C6-C14)芳氧基、二((C1-C8)烷基)氨基、二((C3-C10)環(huán)烷基)氨基或二((C6-C14)芳基)氨基，或其被保護(hù)的衍生物或其前體基團(tuán)。
29.權(quán)利要求28所述的化合物，它是3-(4-吡啶基)苯甲醛肟或其鹽。
30.式XV化合物或其鹽， 其中R1′是H、F、CF3、OCF3、(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、3元至10元含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基、(C6-C14)芳基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C6-C14)芳氧基、二((C1-C8)烷基)氨基、二((C3-C10)環(huán)烷基)氨基或二((C6-C14)芳基)氨基，或其被保護(hù)的衍生物或其前體基團(tuán)。
31.權(quán)利要求30所述的化合物，它是3-(4-吡啶基)芐胺或其鹽。
32.式XVI化合物或其鹽， 其中R1′是H、F、CF3、OCF3、(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、3元至10元含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基、(C6-C14)芳基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C6-C14)芳氧基、二((C1-C8)烷基)氨基、二((C3-C10)環(huán)烷基)氨基或二((C6-C14)芳基)氨基，或其被保護(hù)的衍生物或其前體基團(tuán)；且Boc是叔丁氧羰基。
33.權(quán)利要求32所述的化合物，它是3-(4-吡啶基)芐基氨基甲酸叔丁酯或其鹽。
34.式IVb化合物或其鹽， 其中R1′是H、F、CF3、OCF3、(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、3元至10元含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基、(C6-C14)芳基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C6-C14)芳氧基、二((C1-C8)烷基)氨基、二((C3-C10)環(huán)烷基)氨基或二((C6-C14)芳基)氨基，或其被保護(hù)的衍生物或其前體基團(tuán)；且Boc是叔丁氧羰基。
35.權(quán)利要求34所述的化合物，它是4-[3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]-1-[5-溴-2-呋喃甲酰基]哌啶。
36.權(quán)利要求18至35中任一項(xiàng)所述的化合物用作制備式I化合物或其鹽的中間體的應(yīng)用， 其中R1是H、F、CF3、OCF3、(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、3元至10元含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基、(C6-C14)芳基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C6-C14)芳氧基、二((C1-C8)烷基)氨基、二((C3-C10)環(huán)烷基)氨基或二((C6-C14)芳基)氨基；且R2是H、F、CF3、OCF3、(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、3元至10元含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基、(C6-C14)芳基、5元至10元含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜芳基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C6-C14)芳氧基、5元至10元含有1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜芳氧基、二((C1-C8)烷基)氨基、二((C3-C10)環(huán)烷基)氨基或二((C6-C14)芳基)氨基。
全文摘要
本發(fā)明涉及可作為類胰蛋白酶抑制劑使用的式(I)化合物及其鹽的制備方法，涉及可用于制備這類化合物的中間體，涉及這類中間體的制備方法，以及涉及這類中間體在制備這類化合物中的應(yīng)用。
文檔編號C07D211/02GK1950362SQ200580014049
公開日2007年4月18日 申請日期2005年2月18日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月2日
發(fā)明者C-D·格拉夫, C·塔佩爾佐芬, A·W·斯萊德斯基 申請人:安萬特藥物公司