專利名稱：用于調(diào)節(jié)5－h(huán)t6受體、5－h(huán)t2a受體或兩者的芳基磺酰基苯并二噁烷的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的苯并二烷和苯并嗪化合物、含有它們的藥物組合物、其在制備藥物中的用途及其制備方法。
神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-HT)是腦中主要的調(diào)節(jié)性神經(jīng)遞質(zhì)，其作用通過稱為5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7的多種受體家族介導(dǎo)?；谀X中5-HT6受體mRNA的高水平，據(jù)稱5-HT6受體可能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的病理學(xué)和治療中起作用。具體而言，已確定5-HT2選擇性配體和5-HT6選擇性配體可能用于治療某些CNS病癥，如帕金森病、亨廷頓舞蹈病、焦慮癥、抑郁癥、躁郁癥、精神病、癲癇、強迫癥、心境障礙、偏頭痛、阿爾茨海默病(增強認(rèn)知記憶)、睡眠障礙、進(jìn)食障礙如食欲缺乏、食欲過盛和肥胖、驚恐發(fā)作、注意缺陷多動癥(ADHD)、注意力缺陷癥(ADD)、濫用藥物如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮雜類引起的戒斷綜合征、精神分裂癥，以及與脊柱創(chuàng)傷和/或頭損傷相關(guān)的病癥如腦積水。還預(yù)計所述化合物可用于治療某些胃腸(GI)病癥如功能性腸病。參見例如B.L.Roth等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，1403-14120頁、D.R.Sibley等，Mol.Pharmacol.，1993，43，320-327、A.J.Sleight等，Neurotransmission，1995，11，1-5和A.J.Sleight等，Serotonin ID ResearchAlert，1997，2(3)，115-8。
盡管已經(jīng)公開了一些5-HT6和5-HT2A調(diào)節(jié)劑，但仍然需要用于調(diào)節(jié)5-HT6受體、5-HT2A受體或兩者的化合物。
本發(fā)明提供了式I化合物或其可藥用鹽 其中
m是0到3；n是1到3；p是0到3；Ar是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；x是-O-、-S-或-NRa-，其中Ra是氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基或C1-6烷基磺?；籖1和R2彼此獨立地是氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或羥基-C1-6烷基；或者R1和R2中的一個是氫或C1-6烷基且另一個是C1-6烷基羰基、C3-8環(huán)烷基、芳基-C1-6烷基或含有1或2個氮的五-或六元的雜芳基或雜環(huán)基；或者R1和R2與它們所連接的氮一起形成三-至七-元的環(huán)，所述的環(huán)任選地含有另外的選自N、O和S的雜原子；或者R1和R2與它們所連接的氮一起形成胍基、脒基、氨基甲酰基或脲基；各R3獨立地是C1-6烷基、羥基-C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；或者兩個R3與它們所連接的原子一起形成C4-6碳環(huán)；或者R3中的一個與R1和R2中的一個以及它們所連接的原子一起形成五或六元環(huán)；R4和R5彼此獨立地是氫或C1-6烷基；或者R4和R5中的一個與R1和R2中的一個以及它們所連接的原子一起形成五或六元環(huán)；或者R4和R5一起形成＝NRf，其中Rf是氫或C1-6烷基；并且各R6獨立地是鹵素、C1-6烷基、鹵代-C1-6烷基、雜-C1-6烷基、氰基、-SO2Rb、-C(＝O)-NRcRd、-SRc、-C(＝O)-Rc，其中各Rb、Rc和Rd獨立地是氫或C1-6烷基。
本發(fā)明還提供了制備上述化合物的方法。在某些實施方案中，該方法可包括將式1c化合物
其中n、p、Ar、R3和R6如本文所定義，與式g的胺反應(yīng)R1R2NH g；其中R1和R2如本文所定義，以形成式1d化合物 本發(fā)明還提供了包含上述本發(fā)明的化合物的組合物、以及上述本發(fā)明的化合物在制備用于治療或預(yù)防上述疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明提供了取代的喹啉酮化合物、其相關(guān)的組合物、其作為治療劑的使用方法及其制備方法。在具體的實施方案中，本發(fā)明提供了哌嗪基-取代的喹啉酮化合物和相關(guān)的藥物組合物及其在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病和胃腸道疾病中的使用方法。
在本文中將本說明書中引用的所有專利和出版物全文引入作為參考。
除非另外說明，本申請、包括說明書和權(quán)利要求中使用的下列術(shù)語具有下文給出的定義。必須注意的是，在說明書以及所附的權(quán)利要求中，單數(shù)形式也包括復(fù)數(shù)狀態(tài)，除非在上下文中另外進(jìn)行了清楚地說明。
“激動劑”是指增強另一種化合物或受體位點活性的化合物。
“烷基”意指僅由碳和氫原子組成、含1至12個碳原子的單價直鏈或支鏈飽和烴部分?！暗图壨榛笔侵?至6個碳原子的烷基，即C1-C6烷基。烷基的實例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
“亞烷基”意指1至6個碳原子的直鏈飽和二價烴基或3至6個碳原子的支鏈飽和二價烴基，例如亞甲基、亞乙基、2，2-二甲基亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、亞戊基等。
“亞鏈烯基”意指2至6個碳原子的直鏈不飽和二價烴基或3至6個碳原子的支鏈不飽和二價烴基，例如亞乙烯基(-CH＝CH-)、2，2-二甲基亞乙烯基、亞丙烯基、2-甲基亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基等。
“烷氧基”意指式-OR的部分，其中R為本文所定義的烷基部分。烷氧基部分的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
“烷氧基烷基”是指式-R’-R”的部分，其中R’是亞烷基且R”是本文所定義的烷氧基。示例性的烷氧基烷基包括例如2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
“烷基羰基”是指式-R’-R”的部分，其中R’是氧代，R”是本文所定義的烷基。
“烷基磺?；笔侵甘?R’-R”的部分，其中R’是-SO2-且R”是本文所定義的烷基。
“烷基磺?；榛笔侵甘絉a-SO2-Rb-的部分，其中Ra是烷基且Rb是本文所定義的亞烷基。示例性的烷基磺?；榛ɡ?-甲磺?；?、2-甲磺?；一?、2-甲磺酰基丙基等。
“氨基烷基”是指基團-R-R′，其中R′是氨基，R是本文所定義的亞烷基。“氨基烷基”包括氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等?！鞍被榛钡陌被糠挚梢员煌榛〈淮位騼纱?，以分別得到“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”?！巴榛被榛卑谆被谆?、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等。“二烷基氨基烷基”包括二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、N-甲基-N-乙基氨基乙基等。
“脒基”是指下式的基團 或 其中各R獨立地是氫或本文所定義的烷基。
“脒基烷基”是指基團-R-R′，其中R′是本文所定義的脒基，R是亞烷基。
“酰氨基”是指基團-C(O)-NRR′，其中R和R′彼此獨立地是氫或烷基。
“拮抗劑”是指可減弱或阻止另一種化合物或受體位點的作用的化合物。
“芳基”是指由單-、雙-或三環(huán)芳香環(huán)構(gòu)成的單價環(huán)芳烴部分。芳基可以如文中所述任選地被取代。芳基部分的例子包括但不限于任選取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并環(huán)戊二烯基、薁基、氧二苯基、聯(lián)苯基、亞甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基、二苯基磺?；?、二苯基亞異丙基、苯并二烷基、苯并呋喃基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并吡喃基、苯并嗪基、苯并嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并嗎啉基、亞甲二氧基苯基、亞乙二氧基苯基等，包括其部分氫化的衍生物。
“芳氧基”是指式-OR的部分，其中R是本文所定義的芳基部分。
可互換使用的“芳基烷基”和“芳烷基”是指基團-RaRb，其中Ra為亞烷基并且Rb為本文所定義的芳基；例如苯基烷基諸如芐基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的實例。
“芳烷氧基”是指式-OR的部分，其中R是本文所定義的芳烷基部分。
“氨基甲?；笔侵赶率降幕鶊F 其中Rg和Rh彼此獨立地是氫或烷基。
“氰基烷基”是指式-R’-R”的部分，其中R’是本文所定義的亞烷基，R”是氰基或腈。
“環(huán)烷基”意指由單-或雙環(huán)組成的單價飽和碳環(huán)部分。環(huán)烷基可任選地被一個或多個取代基取代，除非另外說明，否則其中的各取代基獨立地為羥基、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基。環(huán)烷基部分的實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等，包括其部分飽和的衍生物。
“環(huán)烷基烷基”是指式-R′-R″的部分，其中R′為亞烷基并且R″為本文所定義的環(huán)烷基。
本文所用的“胍基”是指下式的基團 其中R、R′、R″和R彼此獨立地是氫或烷基。
“雜烷基”是指本文定義的烷基，其中一個、兩個或三個氫原子被取代基取代，所述取代基獨立地選自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0-2的整數(shù))，應(yīng)當(dāng)理解，雜烷基的連接點是碳原子，其中Ra為氫、?；⑼榛?、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；Rb和Rc各自獨立地為氫、酰基、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；并且當(dāng)n為0時，Rd為氫、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，并且當(dāng)n為1或2時，Rd為烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氨基、?；被?、單烷基氨基或二烷基氨基。典型的實例包括但不限于2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基-1-羥基甲基乙基、2，3-二羥基丙基、1-羥基甲基乙基、3-羥基丁基、2，3-二羥基丁基、2-羥基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺?；谆被酋；一?、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺?；谆?、甲基氨基磺?；一?、甲基氨基磺?；?。
“雜芳基”是指含有至少一個芳環(huán)的5-12個環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)基團，其中所述芳環(huán)含有一個、兩個或三個選自N、O或S的環(huán)雜原子、其余的環(huán)原子為C，應(yīng)當(dāng)理解，雜芳基的連接點在芳環(huán)上。雜芳基環(huán)可以如文中所述任選地被取代。雜芳基部分的實例包括但不限于任選取代的咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、異吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮雜?；?、二氮雜基、吖啶基等，包括其部分氫化的衍生物。
“雜芳氧基”是指式-OR的部分，其中R是本文所定義的雜芳基部分。
可互換使用的“雜芳基烷基”和“雜芳烷基”是指基團-RaRb，其中Ra是亞烷基，Rb是本文所定義的雜芳基。
“雜芳烷氧基”是指式-OR的部分，其中R是本文所定義的雜芳烷基部分。
可互換使用的術(shù)語“鹵代”和“鹵素”是指取代基氟、氯、溴或碘。
“鹵代烷基”是指本文定義的烷基，其中一個或多個氫被相同或不同的鹵素替代。鹵代烷基的實例包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如-CF3)等。
“鹵代烷氧基”是指式-OR的部分，其中R是本文所定義的鹵代烷基部分。烷氧基部分的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
“羥基烷基”是指雜烷基的子集，尤其是指被一個或多個、優(yōu)選一個、兩個或三個羥基取代的本文所定義的烷基部分，條件是相同的碳原子不會帶有一個以上的羥基。代表性的實例包括但不限于羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2，3-二羥基丙基、2-羥基-1-羥基甲基乙基、2，3-二羥基丁基、3，4-二羥基丁基和2-(羥基甲基)-3-羥基丙基。
“雜環(huán)氨基”是指其中至少一個環(huán)原子為N、NH或N-烷基并且其余的環(huán)原子形成亞烷基的飽和環(huán)。
“雜環(huán)基”是指由1-3個環(huán)組成的單價飽和部分，含有一個、兩個、三個或四個雜原子(選自氮、氧或硫)。雜環(huán)基環(huán)可以如文中所述任選地被取代。雜環(huán)基部分的實例包括但不限于任選取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮雜?；?、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、唑烷基、異唑烷基、嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、奎寧環(huán)基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并唑烷基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基等。
“雜環(huán)基烷基”是指基團-R-R′，其中R′是本文所定義的雜環(huán)基，R是亞烷基。
本文所用的“咪唑啉基”是指下式的基團 其中R′是氫或烷基。咪唑啉基可任選地被取代，如本文所定義的那樣。
“咪唑啉基烷基”是指基團-R-R′，其中R′是本文所定義的咪唑啉基，R是亞烷基。
“咪唑啉基氨基烷基”是指基團-R-R′-R″，其中R″是本文所定義的咪唑啉基，R′是氨基，R是亞烷基?！斑溥蜻被榛钡陌被糠挚扇芜x地被烷基所取代。
“嘧啶基氨基烷基”是指基團-R-R′-R″，其中R″是嘧啶基(優(yōu)選嘧啶-2-基)，R′是氨基，R是亞烷基?！班奏せ被榛钡泥奏せ糠挚扇芜x地被取代，如本文所定義的那樣，并且“嘧啶基氨基烷基”的氨基部分可任選地被烷基所取代。
“四氫嘧啶基”是指1，4，5，6-四氫嘧啶基，優(yōu)選1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基，并且可任選地被取代，如本文所定義的那樣?！八臍溧奏せ卑?，5-二甲基-1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基。
“四氫嘧啶基氨基烷基”是指基團-R-R′-R″，其中R″是四氫嘧啶基，R′是氨基，R是亞烷基?！八臍溧奏せ被榛钡陌被糠挚扇芜x地被烷基所取代。
“脲”是指下式的基團 其中Rg、Rh和Ri彼此獨立地是氫或烷基。
“脲烷基”是指基團R-R′，其中R′是脲且R是亞烷基。
當(dāng)與“芳基”、“苯基”、“雜芳基”或“雜環(huán)基”結(jié)合使用時，“任選取代的”是指任選地被1-4個取代基，優(yōu)選一個或兩個取代基獨立地取代的芳基、苯基、雜芳基或雜環(huán)基，所述取代基選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜烷基、羥基烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、?；被?、單-烷基氨基、二-烷基氨基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜烷基、-COR(其中R為氫、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR′R″)n-COOR(其中n是0到5的整數(shù)，R′和R″獨立地為氫或烷基，并且R為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR′R″)n-CONRaRb(其中n是0到5的整數(shù)，R′和R″獨立地為氫或烷基并且Ra和Rb各自獨立地為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)。
“離去基團”意指具有合成有機化學(xué)中通常與之相關(guān)的含義的基團，即在取代反應(yīng)條件下可被置換的原子或基團。離去基團的實例包括但不限于鹵素、鏈烷-或亞芳基磺酰基氧基，如甲磺酰基氧基、乙磺?；趸?、甲硫基、苯磺?；趸⒓妆交酋；趸?，以及噻吩基氧基、二鹵代膦?；趸?、任選地被取代的芐氧基、異丙氧基、酰氧基等。
“調(diào)節(jié)劑”是指與靶相互作用的分子。該相互作用包括但不限于本文定義的激動劑、拮抗劑等。
“任選的”或“任選地”意指之后所描述的事件或情形可以但不是必須發(fā)生，并且該描述包括其中所述的事件或情形發(fā)生的情況和其中所述的事件或情形不發(fā)生的情況。
“疾病”和“疾病狀態(tài)”意指任何疾病、病癥、癥狀或適應(yīng)癥。
“惰性有機溶劑”或“惰性溶劑”意指在與之相關(guān)的所述反應(yīng)條件下為惰性的溶劑，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、二烷、吡啶等。除非作出相反的說明，否則本發(fā)明的反應(yīng)中所用的溶劑均為惰性溶劑。
“可藥用的”意指可用于制備通常安全、無毒并且不具有生物學(xué)上或其它方面不希望的性質(zhì)的藥物組合物，并且其含義包括對于獸用以及人用藥物而言是可接受的。
化合物的“可藥用鹽”是指本文所定義的可藥用的且具有所期望的母體化合物的藥理學(xué)活性的鹽。這些鹽包括與無機酸形成的酸加成鹽，所述的無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者與有機酸形成的酸加成鹽，所述的有機酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羥基萘甲酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三甲基乙酸等；或者當(dāng)母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子、或者被鋁離子替代時；或者與有機或無機堿配位時所形成的鹽。可接受的有機堿包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等?？山邮艿臒o機堿包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉。
優(yōu)選的可藥用鹽為由乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、馬來酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、鈉、鉀、鈣、鋅和鎂形成的鹽。
應(yīng)當(dāng)理解所有對可藥用鹽的提及均包括相同酸加成鹽的本文所定義的溶劑加合形式(溶劑化物)或晶體形式(多晶型物)。
本文中可互換使用的術(shù)語“前體藥物”和“前藥”是指，當(dāng)所述前體藥物給予哺乳動物個體時，可在體內(nèi)釋放式I的活性母體藥物的任何化合物。式I化合物的前體藥物通過以可在體內(nèi)裂解以便釋放母體化合物的修飾方式修飾式I化合物的一個或多個功能基來制備。前體藥物包括其中式I化合物中的羥基、氨基或巰基與可在體內(nèi)裂解分別再產(chǎn)生游離羥基、氨基或巰基的任何基團結(jié)合的式I化合物。前體藥物的實例包括但不限于式I化合物中羥基功能基的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)；氨基功能基的N-?；苌?例如N-乙酰基)、N-Mannich堿、Schiff堿和烯胺酮；式I化合物中的酮和醛功能基的肟、縮醛、縮酮和烯醇酯等，參見Bundegaard，H.“藥物前體的設(shè)計”，p1-92，Elesevier，New York-Oxford(1985)等。
“保護(hù)基”意指可在多官能團化合物中選擇性阻斷一個反應(yīng)位點從而使化學(xué)反應(yīng)可以選擇性地在另一個未受保護(hù)的反應(yīng)位點進(jìn)行的基團，其具有合成化學(xué)中通常與之相關(guān)的含義。本發(fā)明的一些方法依靠保護(hù)基阻斷反應(yīng)物中存在的活性氮和/或氧原子。例如，術(shù)語“氨基保護(hù)基”和“氮保護(hù)基”在本文可互換使用，是指那些旨在在合成方法中保護(hù)氮原子不發(fā)生不期望的反應(yīng)的有機基團。舉例性的氮保護(hù)基包括但不限于三氟乙?；?、乙酰氨基、芐基(Bn)、芐氧基羰基(苯甲氧甲?；?，CBZ)、對甲氧基芐氧基羰基、對硝基芐氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)等。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道如何選擇易于離去并且能夠經(jīng)受住隨后的反應(yīng)的基團。
“溶劑化物”意指含有化學(xué)計量或非化學(xué)計量的溶劑的溶劑加合形式。一些化合物傾向于在結(jié)晶固體形態(tài)中捕獲固定摩爾比的溶劑分子，從而形成溶劑化物。如果溶劑為水，則形成的溶劑化物為水合物，當(dāng)溶劑為醇時，形成的溶劑化物為醇合物。水合物是通過一個或多個水分子與一種水在其中可保持其分子態(tài)如H2O的物質(zhì)組合而形成的，所述組合能夠形成一種或多種水合物。
“個體”指哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物指哺乳動物綱的任一成員，包括但不僅限于人類、非人類靈長類例如黑猩猩屬和其它猿類和猴種；耕畜例如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家畜例如兔、狗和貓；實驗室動物，包括嚙齒動物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳動物的實例包括但不僅限于鳥類等?！皞€體”不指特別的年齡或性別。
“治療”疾病狀態(tài)包括(i)預(yù)防疾病狀態(tài)，即，使疾病狀態(tài)的臨床癥狀不在可能暴露于或傾向于罹患該疾病狀態(tài)但尚未經(jīng)歷或表現(xiàn)出該疾病狀態(tài)的癥狀的個體中發(fā)展。
(ii)抑制疾病狀態(tài)，即，阻礙疾病狀態(tài)或其臨床癥狀的發(fā)展，或(iii)減輕疾病狀態(tài)，即，使疾病狀態(tài)或其臨床癥狀暫時或永久性消退。
當(dāng)提及化學(xué)反應(yīng)時，術(shù)語“處理”、“接觸”和“反應(yīng)”意指在適宜的條件下加入或混合兩種或更多種試劑以產(chǎn)生所示的和/或所期望的產(chǎn)物。應(yīng)當(dāng)理解產(chǎn)生所示的和/或所期望的產(chǎn)物的反應(yīng)并不必然由最初加入的兩種試劑的組合直接產(chǎn)生，即，可以存在一種或多種在最終導(dǎo)致所示的和/或所期望的產(chǎn)物形成的混合物中生成的中間體。
一般而言，本申請中所用的命名法基于AUTONOMTM4.0版，一種用于產(chǎn)生IUPAC系統(tǒng)命名的Beilstein Institute計算機化系統(tǒng)。本文中所示化學(xué)結(jié)構(gòu)式使用ISIS2.2版繪制。在本文的化學(xué)結(jié)構(gòu)中，碳、氧或氮原子上的任何空化合價應(yīng)被理解為表示存在氫。本發(fā)明的苯并二烷、苯并嗪和苯并噻嗪化合物的環(huán)位置編號按照下式進(jìn)行 本發(fā)明提供了式I化合物或其可藥用鹽 其中m是0到3；n是1到3；p是0到3；Ar是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；X是-O-、-S-或-NRa-，其中Ra是氫、C1-6烷基、G1-6烷基羰基或C1-6烷基磺?；?；R1和R2彼此獨立地是氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或羥基-C1-6烷基；或者R1和R2中的一個是氫或C1-6烷基且另一個是C1-6烷基羰基、C3-8環(huán)烷基、芳基-C1-6烷基、羥基或含有1或2個氮的五-或六元的雜芳基或雜環(huán)基；
或者R1和R2與它們所連接的氮一起形成三-至七-元的環(huán)，所述的環(huán)任選地含有另外的選自N、O和S的雜原子；或者R1和R2與它們所連接的氮一起形成胍基、脒基、氨基甲?；螂寤桓鱎3獨立地是C1-6烷基、羥基-C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；或者R3中的兩個與它們所連接的原子一起形成C4-6碳環(huán)；或者R3中的一個與R1和R2中的一個以及它們所連接的原子一起形成五或六元環(huán)；R4和R5彼此獨立地是氫或C1-6烷基；或者R4和R5中的一個與R1和R2中的一個以及它們所連接的原子一起形成五或六元環(huán)；或者R4和R5一起形成＝NRf，其中Rf是氫或C1-6烷基；并且各R6獨立地是鹵素、C1-6烷基、鹵代-C1-6烷基、雜-C1-6烷基、氰基、-SO2Rb、-C(＝O)-NRcRd、-SRc、-C(＝O)-Rc，其中各Rb、Rc和Rd獨立地是氫或C1-6烷基。
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的范圍不僅包含各種可能存在的異構(gòu)體，也包括各種可能形成的異構(gòu)體混合物。而且，本發(fā)明的范圍也包括該化合物的溶劑化物、鹽和前藥。
在式I的許多實施方案中，X是-O-。
在本發(fā)明的某些實施方案中，所述的化合物是式II化合物 其中m、n、p、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定義。
在式I或式II的某些實施方案中，R4和R5是氫。
在式I或式II的某些實施方案中，m是0。
在式I或式II的某些實施方案中，n是1或2。優(yōu)選n是1。
在式I或式II的某些實施方案中，p是0。
在式I或式II的某些實施方案中，R1和R2彼此獨立地是氫或C1-6烷基，或R1和R2與它們所連接的氮一起形成三、四、五或六元環(huán)。
在式I或式II的某些實施方案中，R1和R2彼此獨立地是氫或C1-6烷基。
在式I或式II的某些實施方案中，R1和R2與它們所連接的氮一起形成三、四、五或六元環(huán)。
在式I或式II的某些實施方案中，Ar是任選取代的苯基。
在式I或式II的某些實施方案中，R4和R5一起形成＝NRf，其中Rf是氫或C1-6烷基。
在式I或式II的某些實施方案中，R1和R2中的一個是氫或C1-6烷基且另一個是C1-6烷基羰基、C3-8環(huán)烷基、芳基-C1-6烷基、羥基或含有1或2個氮的五-或六元的雜芳基或雜環(huán)基。
在式I或式II的某些實施方案中，R4和R5中的一個與R1和R2中的一個以及它們所連接的原子一起形成五或六元環(huán)。
在式I或式II的某些實施方案中，R1和R2與它們所連接的氮一起形成胍基、脒基、氨基甲?；螂寤?。在該實施方案中優(yōu)選R1和R2與它們所連接的氮一起形成胍基。
在式I或式II的某些實施方案中，R1和R2與它們所連接的氮一起形成三-至七-元的環(huán)，所述的環(huán)任選地含有另外的選自N、O和S的雜原子。
在式I或式II的某些實施方案中，R1和R2與它們所連接的氮一起形成三元環(huán)。
在式I或式II的某些實施方案中，R1和R2與它們所連接的氮一起形成四元環(huán)。
在式I或式II的某些實施方案中，R1和R2與它們所連接的氮一起形成五元環(huán)。
在式I或式II的某些實施方案中，R1和R2與它們所連接的氮一起形成六元環(huán)。
在式I或式II的某些實施方案中，m是1且R3是烷基。
在式I或式II的某些實施方案中，m是1，R1和R2中的一個與R3以及它們所連接的原子一起形成五或六元環(huán)。
在式I或式II的某些實施方案中，n是1、m是0、p是0，R4和R5是氫。
在式I或式II的某些實施方案中，n是1、m是0、p是0，R4和R5是氫，Ar是任選取代的苯基。
在式I或式II的某些實施方案中，n是1、m是0、p是0、R4和R5是氫、Ar是任選取代的苯基，R1和R2彼此獨立地是氫或C1-6烷基。
在式I或式II的某些實施方案中，n是1、m是0、p是0、R4和R5是氫、Ar是任選取代的苯基，R1和R2與它們所連接的氮一起形成三-至七-元的環(huán)，所述的環(huán)任選地含有另外的選自N、O和S的雜原子。
在式I或式II的某些實施方案中，n是1、m是0、p是0、R4和R5是氫、Ar是任選取代的苯基，R1和R2與它們所連接的氮一起形成胍基、脒基或脲基。在該實施方案中，優(yōu)選R1和R2與它們所連接的氮一起形成胍基。
在式I或式II的某些實施方案中，n是1、m是0、p是0、R4和R5是氫、Ar是任選取代的苯基、R1和R2中的一個是氫或C1-6烷基且另一個是C1-6烷基羰基、C3-8環(huán)烷基、芳基-C1-6烷基或含有1或2個氮的五-或六元的雜芳基或雜環(huán)基。優(yōu)選的雜芳基包括咪唑基、吡唑基、吡啶基和嘧啶基。優(yōu)選的雜環(huán)基包括咪唑啉基和四氫嘧啶基。
在式I或式II的某些實施方案中，n是1、m是0、p是0、R4和R5是氫、Ar是任選取代的苯基，R1和R2中的一個是氫或C1-6烷基且另一個是C1-6烷基羰基。在該實施方案中，優(yōu)選R1是氫且R2是乙?；?。
在式I或式II的某些實施方案中，n是1、m是0、p是0、R4和R5是氫、Ar是任選取代的苯基、R1和R2中的一個是氫或C1-6烷基且另一個是C3-8環(huán)烷基。
在式I或式II的某些實施方案中，n是1、m是0、p是0、R4和R5是氫、Ar是任選取代的苯基、R1和R2中的一個是氫或C1-6烷基且另一個是芳基-C1-6烷基。在該實施方案中，優(yōu)選R1是氫且R2是芐基。
在式I或式II的某些實施方案中，n是1、m是0、p是0、R4和R5是氫、Ar是任選取代的苯基、R1和R2中的一個是C1-6烷基且另一個是羥基。
在本發(fā)明的某些實施方案中，所述的化合物是式III化合物 其中n是1或2；q是0到4；各R7獨立地是鹵素、C1-6烷基、鹵代-C1-6烷基、雜-C1-6烷基、氰基、-SO2Rb、-C(＝O)-NRcRd、-SRc、-C(＝O)-Rc，其中各Rb、Rc和Rd獨立地是氫或C1-6烷基；并且m、p、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定義。
在式III的某些實施方案中，R4和R5是氫。
在式III的某些實施方案中，m是0。
在式III的某些實施方案中，n是1或2。優(yōu)選n是1。
在式III的某些實施方案中，p是0。
在式III的某些實施方案中，R1和R2彼此獨立地是氫或C1-6烷基，或R1和R2與它們所連接的氮一起形成三、四、五或六元環(huán)。
在式III的某些實施方案中，R1和R2彼此獨立地是氫或C1-6烷基。
在式III的某些實施方案中，R1和R2與它們所連接的氮一起形成三、四、五或六元環(huán)。
在式III的某些實施方案中，R4和R5一起形成＝NRf，其中Rf是氫或C1-6烷基。
在式III的某些實施方案中，R1和R2中的一個是氫或C1-6烷基且另一個是C1-6烷基羰基、C3-8環(huán)烷基、芳基-C1-6烷基、羥基或含有1或2個氮的五-或六元的雜芳基或雜環(huán)基。
在式III的某些實施方案中，R4和R5中的一個與R1和R2中的一個以及它們所連接的原子一起形成五或六元環(huán)。
在式III的某些實施方案中，R1和R2與它們所連接的氮一起形成胍基、脒基、氨基甲?；螂寤Ｔ谠搶嵤┓桨钢袃?yōu)選R1和R2與它們所連接的氮一起形成胍基。
在式III的某些實施方案中，R1和R2與它們所連接的氮一起形成三-至七-元的環(huán)，所述的環(huán)任選地含有另外的選自N、O和S的雜原子。
在式III的某些實施方案中，R1和R2與它們所連接的氮一起形成三元環(huán)。
在式III的某些實施方案中，R1和R2與它們所連接的氮一起形成四元環(huán)。
在式III的某些實施方案中，R1和R2與它們所連接的氮一起形成五元環(huán)。
在式III的某些實施方案中，R1和R2與它們所連接的氮一起形成六元環(huán)。
在式III的某些實施方案中，m是1且R3是烷基。
在式III的某些實施方案中，m是1，R1和R2中的一個與R3以及它們所連接的原子一起形成五或六元環(huán)。
在式III的某些實施方案中，n是1、m是0、p是0，R4和R5是氫。
在式III的某些實施方案中，n是1、m是0、p是0、R4和R5是氫、q是0到2，R7是C1-6烷基、鹵素、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基。
在式I或式II的某些實施方案中，n是1、m是0、p是0、R4和R5是氫、q是0到2、R7是C1-6烷基、鹵素、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基，R1和R2彼此獨立地是氫或C1-6烷基。
在式III的某些實施方案中，n是1、m是0、p是0、R4和R5是氫、q是0到2、R7是C1-6烷基、鹵素、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基，R1和R2與它們所連接的氮一起形成三-至七-元的環(huán)，所述的環(huán)任選地含有另外的選自N、O和S的雜原子。
在式III的某些實施方案中，n是1、m是0、p是0、R4和R5是氫、q是0到2、R7是C1-6烷基、鹵素、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基，R1和R2與它們所連接的氮一起形成胍基、脒基或脲基。在該實施方案中，優(yōu)選R1和R2與它們所連接的氮一起形成胍基。
在式III的某些實施方案中，n是1、m是0、p是0、R4和R5是氫、q是0到2、R7是C1-6烷基、鹵素、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基、R1和R2中的一個是氫或C1-6烷基且另一個是C1-6烷基羰基、C3-8環(huán)烷基、芳基-C1-6烷基或含有1或2個氮的五-或六元的雜芳基或雜環(huán)基。優(yōu)選的雜芳基包括咪唑基、吡唑基、吡啶基和嘧啶基。優(yōu)選的雜環(huán)基包括咪唑啉基和四氫嘧啶基。
在式III的某些實施方案中，n是1、m是0、p是0、R4和R5是氫、q是0到2、R7是C1-6烷基、鹵素、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基、R1和R2中的一個是氫或C1-6烷基且另一個是C1-6烷基羰基。在該實施方案中優(yōu)選R1是氫且R2是乙?；?。
在式III的某些實施方案中，n是1、m是0、p是0、R4和R5是氫、q是0到2、R7是C1-6烷基、鹵素、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基、R1和R2中的一個是氫或C1-6烷基且另一個是C3-8環(huán)烷基。
在式III的某些實施方案中，n是1、m是0、p是0、R4和R5是氫、q是0到2、R7是C1-6烷基、鹵素、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基、R1和R2中的一個是氫或C1-6烷基且另一個是芳基-C1-6烷基。在該實施方案中優(yōu)選R1是氫且R2是芐基。
在式III的某些實施方案中，n是1、m是0、p是0、R4和R5是氫、q是0到2、R7是C1-6烷基、鹵素、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基、R1和R2中的一個是C1-6烷基且另一個是羥基。
在某些實施方案中，式III化合物可以更具體地是式IV化合物 其中n、p、q、R1、R2、R3、R6和R7如本文所定義。
在某些實施方案中，式III化合物可以更具體地是式V化合物 其中n、p、q、R1、R2、R3、R6和R7如本文所定義。
在式IV或式V的某些實施方案中，n是1或2。優(yōu)選n是1。
在式IV或式V的某些實施方案中，p是0。
在式IV或式V的某些實施方案中，R1和R2彼此獨立地是氫或C1-6烷基，或R1和R2與它們所連接的氮一起形成三、四、五或六元環(huán)。
在式IV或式V的某些實施方案中，R1和R2彼此獨立地是氫或C1-6烷基。
在式IV或式V的某些實施方案中，R1和R2與它們所連接的氮一起形成三、四、五或六元環(huán)。
在式IV或式V的某些實施方案中，R1和R2中的一個是氫或C1-6烷基且另一個是C1-6烷基羰基、C3-8環(huán)烷基、芳基-C1-6烷基、羥基或含有1或2個氮的五-或六元的雜芳基或雜環(huán)基。
在式IV或式V的某些實施方案中，R1和R2與它們所連接的氮一起形成胍基、脒基、氨基甲?；螂寤?。在該實施方案中優(yōu)選R1和R2與它們所連接的氮一起形成胍基。
在式IV或式V的某些實施方案中，R1和R2與它們所連接的氮一起形成三-至七-元的環(huán)，所述的環(huán)任選地含有另外的選自N、O和S的雜原子。
在式IV或式V的某些實施方案中，R1和R2與它們所連接的氮一起形成三元環(huán)。
在式IV或式V的某些實施方案中，R1和R2與它們所連接的氮一起形成四元環(huán)。
在式IV或式V的某些實施方案中，R1和R2與它們所連接的氮一起形成五元環(huán)。
在式IV或式V的某些實施方案中，R1和R2與它們所連接的氮一起形成六元環(huán)。
在式IV或式V的某些實施方案中，n是1且p是0。
在式IV或式V的某些實施方案中，n是1，p是0，q是0到2，R7是C1-6烷基、鹵素、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基。
在式IV或式V的某些實施方案中，n是1、p是0、q是0到2、R7是C1-6烷基、鹵素、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基，R1和R2彼此獨立地是氫或C1-6烷基。
在式IV或式V的某些實施方案中，n是1、p是0、q是0到2、R7是C1-6烷基、鹵素、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基，R1和R2與它們所連接的氮一起形成三-至七-元的環(huán)，所述的環(huán)任選地含有另外的選自N、O和S的雜原子。
在式IV或式V的某些實施方案中，n是1、p是0、q是0到2、R7是C1-6烷基、鹵素、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基，R1和R2與它們所連接的氮一起形成胍基、脒基或脲基。在該實施方案中，優(yōu)選R1和R2與它們所連接的氮一起形成胍基。
在式IV或式V的某些實施方案中，n是1、p是0、q是0到2、R7是C1-6烷基、鹵素、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基、R1和R2中的一個是氫或C1-6烷基且另一個是C1-6烷基羰基、C3-8環(huán)烷基、芳基-C1-6烷基或含有1或2個氮的五-或六元的雜芳基或雜環(huán)基。優(yōu)選的雜芳基包括咪唑基、吡唑基、吡啶基和嘧啶基。優(yōu)選的雜環(huán)基包括咪唑啉基和四氫嘧啶基。
在式IV或式V的某些實施方案中，n是1、p是0、q是0到2、R7是C1-6烷基、鹵素、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基、R1和R2中的一個是氫或C1-6烷基且另一個是C1-6烷基羰基。在該實施方案中優(yōu)選R1是氫且R2是乙酰基。
在式IV或式V的某些實施方案中，n是1、p是0、q是0到2、R7是C1-6烷基、鹵素、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基、R1和R2中的一個是氫或C1-6烷基且另一個是C3-8環(huán)烷基。
在式IV或式V的某些實施方案中，n是1、p是0、q是0到2、R7是C1-6烷基、鹵素、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基，R1和R2中的一個是氫或C1-6烷基且另一個是芳基-C1-6烷基。在該實施方案中，優(yōu)選R1是氫且R2是芐基。
在式IV或式V的某些實施方案中，n是1、p是0、q是0到2、R7是C1-6烷基、鹵素、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基、R1和R2中的一個是C1-6烷基且另一個是羥基。
在式IV的某些實施方案中，R3中的一個是C1-6烷基且另一個是氫。
在式IV的某些實施方案中，兩個R3均是氫。
在式IV的某些實施方案中，兩個R3均是C1-6烷基。
在式IV的某些實施方案中，兩個R3與它們所連接的原子一起形成C4-6碳環(huán)。
在式V的某些實施方案中，R3是C1-6烷基。
在式V的某些實施方案中，R3是氫。
在式V的某些實施方案中，R3與R1和R2中的一個以及它們所連接的原子一起形成五-或六-元環(huán)。在該實施方案中優(yōu)選R3與R1和R2中的一個以及它們所連接的原子一起形成五元環(huán)。
在某些實施方案中，所述的化合物可以是式VI化合物 其中n、q、R1、R2和R7如本文所定義。
在某些實施方案中，所述的化合物可以是式VII化合物 其中n、q、R1、R2和R7如本文所定義。
在式VI或式VII的某些實施方案中，n是1或2。優(yōu)選n是1。
在式VI或式VII的某些實施方案中，R1和R2彼此獨立地是氫或C1-6烷基，或R1和R2與它們所連接的氮一起形成三、四、五或六元環(huán)。
在式VI或式VII的某些實施方案中，R1和R2彼此獨立地是氫或C1-6烷基。
在式VI或式VII的某些實施方案中，R1和R2與它們所連接的氮一起形成三、四、五或六元環(huán)。
在式VI或式VII的某些實施方案中，R1和R2中的一個是氫或C1-6烷基且另一個是C1-6烷基羰基、C3-8環(huán)烷基、芳基-C1-6烷基、羥基或含有1或2個氮的五-或六元的雜芳基或雜環(huán)基。
在式IV或式V的某些實施方案中，R1和R2與它們所連接的氮一起形成胍基、脒基、氨基甲?；螂寤?yōu)選在該實施方案中R1和R2與它們所連接的氮一起形成胍基。
在式VI或式VII的某些實施方案中，R1和R2與它們所連接的氮一起形成三-至七-元的環(huán)，所述的環(huán)任選地含有另外的選自N、O和S的雜原子。
在式VI或式VII的某些實施方案中，R1和R2與它們所連接的氮一起形成三元環(huán)。
在式VI或式VII的某些實施方案中，R1和R2與它們所連接的氮一起形成四元環(huán)。
在式VI或式VII的某些實施方案中，R1和R2與它們所連接的氮一起形成五元環(huán)。
在式VI或式VII的某些實施方案中，R1和R2與它們所連接的氮一起形成六元環(huán)。
在式VI或式VII的某些實施方案中，n是1、q是0到2，R7是C1-6烷基、鹵素、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基。
在式VI或式VII的某些實施方案中，n是1、q是0到2、R7是C1-6烷基、鹵素、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基，R1和R2彼此獨立地是氫或C1-6烷基。
在式VI或式VII的某些實施方案中，n是1、q是0到2、R7是C1-6烷基、鹵素、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基，R1和R2與它們所連接的氮一起形成三-至七-元的環(huán)，所述的環(huán)任選地含有另外的選自N、O和S的雜原子。
在式VI或式VII的某些實施方案中，n是1、q是0到2、R7是C1-6烷基、鹵素、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基，R1和R2與它們所連接的氮一起形成胍基、脒基或脲基。在該實施方案中優(yōu)選R1和R2與它們所連接的氮一起形成胍基。
在式VI或式VII的某些實施方案中，n是1、q是0到2、R7是C1-6烷基、鹵素、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基，R1和R2中的一個是氫或C1-6烷基且另一個是C1-6烷基羰基、C3-8環(huán)烷基、芳基-C1-6烷基或含有1或2個氮的五-或六元的雜芳基或雜環(huán)基。優(yōu)選的雜芳基包括咪唑基、吡唑基、吡啶基和嘧啶基。優(yōu)選的雜環(huán)基包括咪唑啉基和四氫嘧啶基。
在式VI或式VII的某些實施方案中，n是1、q是0到2、R7是C1-6烷基、鹵素、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基，R1和R2中的一個是氫或C1-6烷基且另一個是C1-6烷基羰基。優(yōu)選在該實施方案中R1是氫且R2是乙?；?。
在式VI或式VII的某些實施方案中，n是1、q是0到2、R7是C1-6烷基、鹵素、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基，R1和R2中的一個是氫或C1-6烷基且另一個是C3-8環(huán)烷基。
在式VI或式VII的某些實施方案中，n是1、q是0到2、R7是C1-6烷基、鹵素、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基，R1和R2中的一個是氫或C1-6烷基且另一個是芳基-C1-6烷基。優(yōu)選在該實施方案中R1是氫且R2是芐基。
在式VI或式VII的某些實施方案中，n是1、q是0到2、R7是C1-6烷基、鹵素、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基，R1和R2中的一個是C1-6烷基且另一個是羥基。
在某些實施方案中，所述的化合物可以是式VIII化合物 其中q、R1、R2和R7如本文所定義。
在某些實施方案中，所述的化合物可以是式IX化合物 其中q、R1、R2和R7如本文所定義。
在式VIII或式IX的某些實施方案中，R1和R2彼此獨立地是氫或C1-6烷基，或R1和R2與它們所連接的氮一起形成三、四、五或六元環(huán)。
在式VIII或式IX的某些實施方案中，R1和R2彼此獨立地是氫或C1-6烷基。
在式VIII或式IX的某些實施方案中，R1和R2與它們所連接的氮一起形成三、四、五或六元環(huán)。
在式VIII或式IX的某些實施方案中，R1和R2中的一個是氫或C1-6烷基且另一個是C1-6烷基羰基、C3-8環(huán)烷基、芳基-C1-6烷基、羥基或含有1或2個氮的五-或六元的雜芳基或雜環(huán)基。
在式VIII或式IX的某些實施方案中，R1和R2與它們所連接的氮一起形成胍基、脒基、氨基甲酰基或脲基。優(yōu)選在該實施方案中R1和R2與它們所連接的氮一起形成胍基。
在式VIII或式IX的某些實施方案中，R1和R2與它們所連接的氮一起形成三-至七-元的環(huán)，所述的環(huán)任選地含有另外的選自N、O和S的雜原子。
在式VIII或式IX的某些實施方案中，R1和R2與它們所連接的氮一起形成三元環(huán)。
在式VIII或式IX的某些實施方案中，R1和R2與它們所連接的氮一起形成四元環(huán)。
在式VIII或式IX的某些實施方案中，R1和R2與它們所連接的氮一起形成五元環(huán)。
在式VIII或式IX的某些實施方案中，R1和R2與它們所連接的氮一起形成六元環(huán)。
在式VIII或式IX的某些實施方案中，q是0到2，R7是C1-6烷基、鹵素、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基。
在式VIII或式IX的某些實施方案中，q是0到2、R7是C1-6烷基、鹵素、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基，R1和R2彼此獨立地是氫或C1-6烷基。
在式VIII或式IX的某些實施方案中，q是0到2、R7是C1-6烷基、鹵素、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基，R1和R2與它們所連接的氮一起形成三-至七-元的環(huán)，所述的環(huán)任選地含有另外的選自N、O和S的雜原子。
在式VIII或式IX的某些實施方案中，q是0到2、R7是C1-6烷基、鹵素、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基，R1和R2與它們所連接的氮一起形成胍基、脒基或脲基。在該實施方案中優(yōu)選R1和R2與它們所連接的氮一起形成胍基。
在式VIII或式IX的某些實施方案中，p是0、q是0到2、R7是C1-6烷基、鹵素、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基，R1和R2中的一個是氫或C1-6烷基且另一個是C1-6烷基羰基、C3-8環(huán)烷基、芳基-C1-6烷基或含有1或2個氮的五-或六元的雜芳基或雜環(huán)基。優(yōu)選的雜芳基包括咪唑基、吡唑基、吡啶基和嘧啶基。優(yōu)選的雜環(huán)基包括咪唑啉基和四氫嘧啶基。
在式VIII或式IX的某些實施方案中，q是0到2、R7是C1-6烷基、鹵素、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基，R1和R2中的一個是氫或C1-6烷基且另一個是C1-6烷基羰基。優(yōu)選在該實施方案中R1是氫且R2是乙?；?。
在式VIII或式IX的某些實施方案中，n是1、p是0、q是0到2、R7是C1-6烷基、鹵素、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基，R1和R2中的一個是氫或C1-6烷基且另一個是C3-8環(huán)烷基。
在式VIII或式IX的某些實施方案中，q是0到2、R7是C1-6烷基、鹵素、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基，R1和R2中的一個是氫或C1-6烷基且另一個是芳基-C1-6烷基。優(yōu)選在該實施方案中R1是氫且R2是芐基。
在式VIII或式IX的某些實施方案中，q是0到2、R7是C1-6烷基、鹵素、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基，R1和R2中的一個是C1-6烷基且另一個是羥基。
在式VIII的某些實施方案中，q是0或1、R7是鹵素、R1和R2中的一個是C1-6烷基且另一個是氫。
在R1、R2、R3、R4、R5、R6或R7中的任何一個是烷基或含有烷基部分的情況下，所述的烷基優(yōu)選是低級烷基，即C1-C6烷基，更優(yōu)選C1-C4烷基。
本發(fā)明的方法的代表性化合物如表1所示。表1中所示的熔點代表相應(yīng)的鹽酸鹽，除非另有指明。
表1
表1本發(fā)明的化合物可通過下文舉例性合成反應(yīng)方案中顯示和描述的各種方法來制備。
制備這些化合物使用的原料和試劑通?？缮藤?，例如從Aldrich化學(xué)品公司購得，或通過下列文獻(xiàn)中描述的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來制備，如Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis；Wiley & Sons紐約，1991，1-15卷；Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds，Elsevier科學(xué)出版社，1989，1-5卷和增補卷；和Organic Reactions，Wiley & Sons紐約，1991，1-40卷。下列合成反應(yīng)方案僅僅是一些可以合成本發(fā)明化合物的方法的舉例說明，在閱讀了本申請中公開的內(nèi)容后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對這些合成反應(yīng)方案進(jìn)行和提出各種修飾。
如果需要，可以使用常規(guī)技術(shù)，包括但不限于，過濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜法等來分離和純化合成反應(yīng)方案中的原料和中間體。這些物質(zhì)可以使用常規(guī)方法來確定，包括物理常數(shù)和波譜數(shù)據(jù)。
除非另有說明，本文中所描述的反應(yīng)優(yōu)選在惰性氣氛中、大氣壓力下、約-78℃到約150℃，更優(yōu)選約0℃到約125℃，并且最優(yōu)選和方便地在室溫(或環(huán)境溫度)，例如約20℃下進(jìn)行。
下文反應(yīng)方案A舉例說明了一種可用于制備本發(fā)明的化合物的合成方法，其中n、X、Ar、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定義。
方案A在方案A的步驟1中，將芳基磺?；衔颽用乙酰氯或類似的酰鹵在路易斯酸諸如三氯化鋁的存在下進(jìn)行處理以得到酰基芳基磺?；衔颾。如上所述，X可以是O、S或NRa，因此芳基磺?；衔颽可以是苯酚、苯硫酚或苯胺化合物。在其中的X是NRa且Ra是氫的實施方案中，可使用常規(guī)的胺保護(hù)基技術(shù)。芳基磺?；衔颽可通過將芳基磺酰鹵或雜芳基磺酰鹵與適當(dāng)保護(hù)的苯酚(其中X是O)、苯硫酚(其中X是S)或苯胺(其中X是NRa)反應(yīng)、隨后脫保護(hù)來制得。一種這樣的制備芳基磺?；衔颽的方法由Sun-Eun等人記載于EP 0 514 935 B1中。
在步驟2中，將?；蓟酋；衔颾與鹵代烷基環(huán)狀氧化物諸如鹵代甲基環(huán)氧乙烷c進(jìn)行烷基化反應(yīng)以得到芳基磺?；谆h(huán)氧乙烷醚化合物d。該反應(yīng)可以在弱堿的存在下在極性溶劑條件下進(jìn)行。
Bayer-Villager氧化在步驟3中通過用過酸諸如間氯過苯甲酸(MCPBA)或其它過酸處理化合物d來進(jìn)行，以形成芳基磺?；宜狨ブ虚g體(未示出)，將該中間體用堿諸如氫氧化鉀處理以進(jìn)行環(huán)化得到醇化合物e?；衔飁可以是苯并二烷(其中X是O)、苯并噻嗪(其中X是S)或苯并嗪(其中X是NRa)。
甲磺酸酯化合物f在步驟4中通過用甲磺酰氯處理醇e來形成。步驟5的反應(yīng)可以在極性非質(zhì)子溶劑條件下在三烷基胺催化劑的存在下來完成。
在步驟5中，將甲磺酸酯化合物f與胺g反應(yīng)以得到化合物h。該反應(yīng)可以在極性質(zhì)子溶劑條件下在加熱下進(jìn)行?；衔飄是本發(fā)明的式I化合物。
方案A的方法提供了如下本發(fā)明的化合物，其中芳基磺酰基和氨基烷基相對于核心苯并二烷(或苯并嗪或苯并噻嗪)環(huán)系而言位于“間位”的關(guān)系。換言之，芳基磺?；挥诤诵沫h(huán)系的7-位上，并且氨基烷基位于核心環(huán)系的2-位上。如上所述，當(dāng)通過以上方法制得時，化合物h就環(huán)系2-位上的立體化學(xué)而言可以是對映異構(gòu)體純的。
在方案A的方法中可以進(jìn)行許多改變。例如，步驟5中的胺g可以是其中R1和R2形成環(huán)的環(huán)狀胺?？捎们杷狨ゴ姘穏與甲磺酸酯f反應(yīng)，還原氰基和必需的烷基化后得到其中n＝2的式I化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員還可建議其它的改變。
以上方案A的方法生成與鹵代甲基環(huán)氧乙烷c具有相同的立體化學(xué)的化合物h。
以下方案B舉例說明另一種可用于制備本發(fā)明化合物的合成方法，其中原料的立體化學(xué)保留在終產(chǎn)物中。在方案B中，p、Ar、R1、R2、R3、R4、R5和R6同樣如本文所定義。
方案B在方案B的步驟1中，將芳基磺酰基苯酚i與二氧戊環(huán)甲苯磺酸酯i反應(yīng)以形成醚化合物k。該反應(yīng)在碳酸鉀或類似的弱堿的存在下在極性非質(zhì)子溶劑條件下進(jìn)行。
將醚化合物k在步驟2中水解以得到二醇化合物l。
利用S.L.Buchwald等人的方法(J.Am.Chem.Soc.2001，123，12202-12206)，將二醇l在步驟3中進(jìn)行環(huán)化以得到醇化合物m。
在步驟4中，將醇化合物m轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的甲磺酸酯n，在步驟5中將其與胺g按照與以上方案A所述的相同的方式進(jìn)行反應(yīng)以得到氨基烷基苯并二烷化合物o，它是本發(fā)明的式I化合物。
以下的方案C舉例說明了另一種可用于制備本發(fā)明的化合物的合成方法，其中p、Ar、X、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定義。
方案C在方案C的步驟1中，將芳基磺?；衔颾用芐基溴烷基化以得到芐基醚化合物p。如上所述，在其中的X是NRa的實施方案中，在該步驟和其它步驟中可使用適當(dāng)?shù)陌繁Ｗo(hù)基技術(shù)。
在步驟2中，Bayer-Villager氧化通過用過酸按照方案A的步驟3所述的方式處理化合物p來進(jìn)行，以形成乙酸酯化合物q。
在步驟3中將乙酸酯化合物q進(jìn)行堿催化的水解以從化合物q中除去乙酸酯基團得到苯酚化合物r。
在步驟4中，用鹵代烷基環(huán)狀氧化物諸如鹵代甲基環(huán)氧乙烷c烷基化化合物r的反應(yīng)按照以上方案A的步驟2所述的方式進(jìn)行以得到甲基環(huán)氧乙烷醚s。
環(huán)化反應(yīng)在步驟5中按照如下描述進(jìn)行通過s的脫芐基化形成苯酚中間體(未示出)，然后將其進(jìn)行環(huán)化得到醇化合物t?；衔飔可以是苯并二烷(其中X是O)、苯并噻嗪(其中X是S)或苯并嗪(其中X是NRa)。與以上方案A的情況相同，方案C的步驟5的環(huán)化反應(yīng)保留了與鹵代甲基環(huán)氧乙烷c有關(guān)的立體化學(xué)(未示出)，從而得到了就環(huán)系化合物t的2-位而言對映體純的產(chǎn)物。
在步驟6中，甲磺酸酯化合物u通過將醇化合物t與甲磺酰氯按照以上方案A的步驟5所述的方式反應(yīng)來形成。
在方案C的步驟7中，按照以上方案A的步驟5所述的方式將甲磺酸酯化合物u與胺g反應(yīng)以得到化合物v?；衔飗是本發(fā)明的式I化合物，并且就環(huán)系2-位的立體化學(xué)而言可以是對映體純的。另外，還可以將甲磺酸酯化合物u與氰酸酯反應(yīng)，隨后進(jìn)行還原和烷基化以得到其中n＝2的式I化合物。
方案C的方法的許多變化形式也是可能的并且包括在本申請的范圍之內(nèi)。
以下方案D舉例說明了另一種可用于制備本發(fā)明化合物的合成方法，其中p、Ar、X、R1、R2、R3和R6如本文所定義。在該方案中，Ar在每次出現(xiàn)時可以相同或不同。
方案D
在方案D的步驟1中，將芳基磺?；鶅翰璺踊衔飛用二芳基磺酸酯x諸如二甲苯磺酸酯烷基化得到苯并二烷y。苯并二烷y可以是區(qū)域異構(gòu)體的混合物，所述混合物可在該步驟或隨后的步驟中分離，或者不經(jīng)分離一起使用。在步驟2中，將保護(hù)基P從苯并二烷y中除去以得到醇z。在步驟3中，通過與甲磺酰氯或類似的烷基磺酰鹵按照以上所述的方式反應(yīng)將醇化合物z轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的甲磺酸酯1a。在步驟4中，甲磺酸酯1a與胺g按照以上方案A所述的相同方式反應(yīng)以得到氨基烷基苯并二烷化合物1b，它是本發(fā)明的式I化合物。
當(dāng)R1和R2是氫時，本發(fā)明的化合物可以進(jìn)行進(jìn)一步的反應(yīng)以得到一烷基氨基、二烷基氨基、脒基、胍基、咪唑啉基、咪唑啉基氨基和其它的官能團，如方案E所示。
方案E在方案E中，將芳基磺?；坊衔?e進(jìn)行保護(hù)，在還原條件下進(jìn)行甲基化，然后脫保護(hù)以得到甲基氨基化合物1f。然后將化合物1f進(jìn)行另外的烷基化(未示出)以得到相應(yīng)的二甲基氨基或其它的二烷基氨基化合物。
化合物1e還可以與1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽在胺催化劑的存在下在極性非質(zhì)子溶劑條件下反應(yīng)以得到脲化合物1g。另外，化合物1e還可以與二甲基甲酰胺二甲縮醛反應(yīng)以得到脲化合物1h。另外，化合物1e還可以與2-甲硫基-4，5-二氫-1H-咪唑反應(yīng)以得到咪唑啉基氨基化合物1i。另外，化合物1e還可以與亞胺酸乙酯(亞氨基乙酸乙酯)反應(yīng)以得到乙脒化合物1i。
方案D的方法中的許多變化形式也是可能的并且包括在本申請的范圍之內(nèi)。
制備本發(fā)明化合物的更為具體的描述見下文的實施例部分。
本發(fā)明化合物具有選擇性5-HT受體、包括5-HT6和5-HT2A受體或兩者的親和性并因此預(yù)計可用于治療某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病如帕金森病、亨廷頓舞蹈病、焦慮、抑郁、躁郁癥、精神病、癲癇、強迫癥、心境障礙、偏頭痛、阿爾茨海默病(增強認(rèn)知記憶)、睡眠障礙、進(jìn)食障礙如食欲缺乏、食欲過盛和肥胖、驚恐發(fā)作、靜坐不能、注意缺陷多動癥(ADHD)、注意力缺陷癥(ADD)、濫用藥物如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮雜類引起的戒斷綜合征、精神分裂癥，以及與脊柱創(chuàng)傷和/或頭損傷相關(guān)的病癥如腦積水。這些化合物也有希望用于治療某些GI(胃腸)疾病如功能性腸疾病和腸易激綜合征。
通過本領(lǐng)域認(rèn)可的方法來確定本發(fā)明化合物的藥理作用。用于在放射性配體結(jié)合和功能分析中測定供試化合物對5-HT6受體和5-HT2A受體的親和性的體外技術(shù)如下所述。
本發(fā)明包括藥物組合物，它含有至少一種本發(fā)明的化合物，或各個異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其可藥用鹽或溶劑化物，以及至少一種可藥用載體，和任選的其它治療和/或預(yù)防成分。
一般來說，本發(fā)明化合物將以治療有效量通過給予類似用途活性劑所公認(rèn)的方式來給藥。合適的劑量范圍通常為每日1-500mg，優(yōu)選每日1-100mg，并且最優(yōu)選每日1-30mg，這取決于各種因素如被治療疾病的嚴(yán)重程度、個體的年齡和相對健康狀態(tài)、所使用化合物的作用強度、給藥的途徑和形式、給藥所針對的適應(yīng)癥和主治醫(yī)生的偏愛和經(jīng)驗。無需過多試驗且根據(jù)個人知識和本申請的公開內(nèi)容，治療所述疾病領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能夠確定用于給定疾病的本發(fā)明化合物的治療有效量。
本發(fā)明化合物以藥物制劑的形式給藥，所述藥物制劑包括適于口服(包括含服和舌下)、直腸、鼻腔、局部、肺部、陰道或胃腸外(包括肌內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))給藥的形式或適于吸入或吹入給藥的形式。優(yōu)選的給藥方式通常為口服，使用方便的日劑量方案，并可根據(jù)疾病的程度來調(diào)節(jié)。
可以將本發(fā)明的一種或多種化合物以及一種或多種常規(guī)的輔劑、載體或稀釋劑制成藥物組合物形式和單位劑型。藥物組合物和單位劑型可含有常規(guī)配比的常規(guī)成分、含或不含另外的活性化合物或成分、并且單位劑型可含有任何合適的有效量活性成分，其量相當(dāng)于每日使用的劑量范圍。藥物組合物可以作為下列劑型來使用用于口服使用的固體形式如片劑或填充膠囊、半固體、粉末、緩釋制劑或液體形式如溶液劑、混懸劑、乳劑、酏劑或填充膠囊；或用于直腸或陰道給藥的栓劑形式；或用于非胃腸道使用的無菌注射液形式。因此，每片含有約一(1)毫克或更廣范圍的、約0.01到約一百(100)毫克活性成分的制劑是合適的代表性的單位劑型。
本發(fā)明化合物可以被配制為各種口服給藥劑型。藥物組合物和劑型可含有作為活性成分的一種或多種本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽?？伤幱幂d體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉末、片劑、丸劑、膠囊、扁囊、栓劑和可分散顆粒。固體載體可以是一種或多種作為稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包囊材料的物質(zhì)。在粉末中，載體通常為與細(xì)分散的活性成分混合的細(xì)分散固體。片劑中，活性成分通常以合適的配比與具有所需粘合能力的載體混合并壓制成所需的形狀和大小。粉末和片劑優(yōu)選含有約百分之一(1)到約七十(70)的活性化合物。合適的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃耆膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術(shù)語“制劑”旨在包括由活性化合物與作為載體的包囊材料形成的制劑，由此得到其中含或不含載體的活性成分被與其結(jié)合的載體所包裹的膠囊。類似地，也包括扁囊劑和錠劑。片劑、散劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑和錠劑可以是適于口服施用的固體形式。
適于口服施用的其它形式包括液體形式的制劑，其包括乳劑、糖漿劑、酏劑、水溶液、水混懸液或用于在臨用前轉(zhuǎn)變成液體形式制劑的固體形式制劑。乳劑可在溶液、例如丙二醇水溶液中制備，或者可含有乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠。水溶液劑可通過將活性成分溶于水并加入適宜的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來制備。水混懸液可通過將細(xì)分散的活性成分用粘性物質(zhì)如天然或合成的樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其它公知的助懸劑分散在水中來制備。液體形式的制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑，并且除活性成分外還可含有著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人造和天然的甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
本發(fā)明的化合物可被配制用于胃腸外施用(例如通過注射、例如推注或連續(xù)輸注)，并且可以以單位劑量形式存在于安瓿、預(yù)填充的注射器、小容量輸液中或存在于添加了防腐劑的多劑量容器中。組合物可采用的形式如在油性或水性賦形劑中的混懸劑、溶液劑或乳劑，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液劑。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)和注射用有機酯(例如油酸乙酯)，并且可含有制劑物質(zhì)如防腐劑、濕潤劑、乳化劑或助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘撸钚猿煞忠部梢允峭ㄟ^無菌固體的無菌分離或通過溶液凍干獲得的粉末形式，用前用合適的載體，例如無菌、無熱原的水配制。
本發(fā)明化合物可被制成軟膏、乳膏或洗劑，或透皮貼劑用于表皮局部給藥。軟膏劑和乳膏劑可以例如用水性或油性基質(zhì)并添加適宜的增稠劑和/或膠凝劑進(jìn)行配制。洗劑可以用水性或油性基質(zhì)配制并且通常還含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、助懸劑、增稠劑或著色劑。適于口腔局部給藥的制劑包括含有位于矯味基質(zhì)、通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠中的活性成分的錠劑；含有位于惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的活性成分的錠劑；以及含有位于適宜液體載體中的活性成分的漱口劑。
本發(fā)明化合物可被配制為給藥栓劑?？墒紫葘⒌腿埸c蠟如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂熔化，并將活性成分例如通過攪拌均勻分散。然后將熔融的均勻混合物倒入合適的有形模具中，使其冷卻并固化。
本發(fā)明的化合物可被配制為陰道給藥用的。除活性成分外還含有本領(lǐng)域公知載體的陰道栓、止血墊、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑(foam)或噴霧劑是適宜的。
本發(fā)明的化合物可被配制用于經(jīng)鼻給藥。可將溶液劑或混懸劑通過常規(guī)方法、例如用滴管、吸管或噴霧器直接應(yīng)用于鼻腔。制劑可以是單劑量或多劑量形式。對于滴管或吸管的多劑量形式，這可以通過患者施用適宜的、預(yù)定體積的溶液劑或混懸劑來實現(xiàn)。對于噴霧器，這可以例如通過計量霧化噴霧泵來實現(xiàn)。
本發(fā)明的化合物可被配制用于氣霧劑給藥，特別是施用于呼吸道并且包括鼻內(nèi)給藥?；衔锿ǔ＞哂行〉牧６?，例如5微米或更小數(shù)量級的粒度。所述的粒度可通過本領(lǐng)域公知的方法、例如通過微粉化獲得?；钚猿煞忠院羞m宜拋射劑如含氯氟烴(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或者二氧化碳或其它適宜氣體的加壓包裝提供。氣霧劑還可適當(dāng)?shù)睾斜砻婊钚詣┤缏蚜字?。藥物劑量可通過計量閥控制?；蛘?，活性成分可以以干燥粉末形式、例如在適宜粉末基質(zhì)如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的化合物的粉末混合物形式提供。粉末載體將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑量形式例如以例如明膠膠囊劑或藥筒或泡罩包裝形式存在，可通過吸入器由其中施用粉末。
需要時，制劑可以用適于緩釋或控釋活性成分的腸溶包衣進(jìn)行制備。例如，本發(fā)明的化合物可被配制成透皮或皮下藥物遞送裝置。當(dāng)必須緩釋化合物和當(dāng)患者對治療方案的依從性至關(guān)重要時，這些遞送系統(tǒng)是有利的。透皮遞送系統(tǒng)中的化合物經(jīng)常附著在皮膚粘著性固體載體上。所關(guān)注的化合物也可以與滲透促進(jìn)劑、例如月桂氮酮(1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮)組合?？赏ㄟ^手術(shù)或注射將緩釋遞送系統(tǒng)皮下植入皮下層。皮下植入物將化合物包囊在脂溶性膜、例如硅橡膠或生物可降解的聚合物、例如聚乳酸中。
藥物制劑優(yōu)選為單位劑量形式。在該形式中，制劑被細(xì)分為含有適宜量活性成分的單位劑量。單位劑量形式可以是包裝的制劑、含有離散量制劑的包裝，如包裝的片劑、膠囊劑和在小瓶中的粉末或安瓿劑。另外，單位劑量形式可以是膠囊劑、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者其可以是包裝形式中的適宜數(shù)量的這些單位劑量形式中的任何一種。
其它適宜的藥用載體和它們的制劑在RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy 1995，E.W.Martin編輯，Mack Publishing Company，19版，Easton，Pennsylvania中有描述。含有本發(fā)明化合物的代表性藥物制劑如下文實施例中所述。
實施例給出以下制備方法和實施例的目的是使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠更清楚地理解和實施本發(fā)明。它們不應(yīng)被認(rèn)為是對本發(fā)明范圍的限制，而僅僅是其舉例性和代表性的說明。
實施例1(7-苯磺?；?2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-(R)-基甲基)-甲基-胺實施例1的合成方法如以下方案F所示。
方案F步驟11-(5-苯磺?；?2-羥基-苯基)-乙酮 步驟1所用的4-苯磺酰基-苯酚按照Sung-Eun等人在EP 0 514 935 B1中所述的方法通過用苯磺酰氯在AlCl3的存在下處理苯甲醚來制備，然后將形成的化合物用HBr在乙酸中于回流下處理以得到4-苯磺?；?苯酚。
將氯乙酰氯(2.35g；0.030mol)于0℃下加入到4-苯磺酰基-苯酚(2.34g；0.010mol)的二硫化碳(50mL)溶液中。在室溫下靜置10分鐘后，分成小份加入三氯化鋁。將反應(yīng)液在130℃下加熱回流，蒸出二硫化碳，然后將反應(yīng)液在180℃下加熱45分鐘。冷卻至室溫后，將混合物用10％HCl水溶液(25mL)處理，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。將固體殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷-乙酸乙酯；7∶3)得到白色固體狀的1-(5-苯磺?；?2-羥基-苯基)-乙酮(1.924g；70％)。將樣品用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶MS；(M)+276，m.p.155.5-157.3℃。
類似地制得1-[5-(3-氟-苯磺?；?-2-羥基-苯基1-乙酮M.p.164.5-165.1℃。
步驟21-(5-苯磺酰基-2-(S)-環(huán)氧乙基甲氧基-苯基)-乙酮 將(R)-(-)表氯醇(1.93g；0.021mol)加入到1-(5-苯磺?；?2-羥基-苯基)-乙酮(1.92g；0.007mol)和碳酸鉀(1.44g；0.011mol)的乙腈(5mL)懸浮液中。將混合物加熱回流18小時。冷卻至室溫后，將混合物用乙酸乙酯稀釋，過濾，用水和飽和碳酸氫鈉洗滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜純化(己烷-乙酸乙酯；7∶3)得到白色固體狀的1-(5-苯磺?；?2-(S)-環(huán)氧乙基甲氧基-苯基)-乙酮(1.456g；63％)。將樣品用二乙醚-己烷重結(jié)晶M.p.115.1-116.8℃。類似地，但是用(S)-(+)表氯醇代替(R)-(-)表氯醇，制得1-(5-苯磺?；?2-(R)-環(huán)氧乙基甲氧基-苯基)-乙酮。M.p.111.9-113.5℃。類似地，但是用1-[5-(3-氟-苯磺酰基)-2-羥基-苯基]-乙酮代替1-(5-苯磺?；?2-羥基-苯基)-乙酮，通過以上方法得到1-[5-(3-氟-苯磺酰基)-2-(S)-環(huán)氧乙基甲氧基-苯基]-乙酮M.p.112.7-114.9℃。用1-[5-(3-氟-苯磺?；?-2-羥基-苯基]-乙酮代替1-(5-苯磺酰基-2-羥基-苯基)-乙酮并且用(S)-(+)表氯醇代替(R)-(-)表氯醇得到1-[5-(3-氟-苯磺酰基)-2-(S)-環(huán)氧乙基甲氧基-苯基]-乙酮。M.p.118.3-120.5℃。
步驟3(7-苯磺酰基-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-(R)-基)-甲醇
將1-(5-苯磺?；?2-(S)-環(huán)氧乙基甲氧基-苯基)-乙酮(2.04g；0.059mol)和間氯過苯甲酸(4.13g；0.018mol，max.77％)的氯仿(20mL)溶液加熱回流18小時。冷卻至室溫后，將該混合物用氯仿稀釋，過濾，用水和飽和碳酸氫鈉洗滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。將溶于甲醇(5mL)的該粗殘余物(0.85g；0.0024mol)于0℃下加入到10％氫氧化鉀水溶液(4mL)中。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。真空除去溶劑，然后將殘余物溶于乙酸乙酯，用10％鹽酸水溶液和飽和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮得到油狀的(7-苯磺酰基-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2(R)-基)-甲醇(1.44g；77％)MS(M+H)+307。
步驟4甲磺酸7-苯磺?；?2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-(S)-基甲酯 將甲磺酰氯(0.550g；0.0048mol)于0℃下滴加到(7-苯磺?；?2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2(R)-基)-甲醇(0.73g；0.00238mol)和三乙基胺(0.48g；0.0048mol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。將該混合物在0℃下攪拌45分鐘，然后用二氯甲烷(20mL)稀釋，用水洗滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜純化(己烷-乙酸乙酯；1∶1)得到泡沫狀的甲磺酸7-苯磺?；?2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2(S)-基-甲酯(0.67g；73％)MS(M+H)+385。
步驟5(7-苯磺酰基-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-(R)-基甲基)-甲基-胺
將2M的甲基胺的甲醇(10mL)溶液和甲磺酸7-苯磺?；?2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2(S)-基-甲酯(0.87g，2.26mmol)在微波中于100℃下加熱3小時。減壓除去溶劑，將粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜純化(用二氯甲烷-甲醇；98∶2，v/v洗脫)得到白色固體狀的(7-苯磺?；?2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2(RS)-基甲基)-甲基-胺(0.557g；77％)，將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽MS(M)+319；m.p.240.0-243.6℃，[α]＝+40.5°(甲醇；c＝1)。
類似地制得(7-苯磺酰基-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2(S)-基甲基)-甲基-胺鹽酸鹽MS(M)+319；m.p.247.1-249.9℃，[α]＝-40°(甲醇；c＝1)；[7-(3-氟-苯磺酰基)-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2(R)-基甲基]-甲基-胺鹽酸鹽MS(M+H)+338；m.p.245.8-246.4℃，[α]＝+40°(甲醇；c＝0.5)；和[7-(3-氟-苯磺?；?-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2(S)-基甲基]-甲基-胺鹽酸鹽MS(M+H)+338；m.p.249.0-250.9℃，[α]＝-40°(甲醇；c＝0.5)。
實施例2(7-苯磺酰基-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-(R)-基甲基)-甲基-胺實施例2提供了制備(7-苯磺?；?2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-(R)-基甲基)-甲基-胺的另一種方法，并且該方法如以下方案G所示。
方案G步驟14-(S)-(4-苯磺?；?2-溴-苯氧基甲基)-2，2-二甲基-[3，3]二氧戊環(huán) 將甲苯-4-(R)-磺酸2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基-甲酯(0.99g；0.003mol)加入到4-苯磺?；?2-溴-苯酚(0.91g；0.003mol，通過Sung-Eun等人的方法按照實施例1所述的方法制得)和碳酸鉀(0.88g；0.0006mol)的乙腈(4mL)懸浮液中。將混合物加熱回流72小時。冷卻至室溫后，將該混合物用乙酸乙酯稀釋，過濾，用水和飽和碳酸氫鈉洗滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過用二乙醚-己烷結(jié)晶而純化得到白色結(jié)晶狀的4-(S)-(4-苯磺?；?2-溴-苯氧基甲基)-2，2-二甲基-[3，3]二氧戊環(huán)(1.41g；84％)。Mp.115.8-118.5℃，[α]＝+20.2°(甲醇；c＝1)。
步驟23-(4-苯磺?；?2-溴-苯氧基)-丙烷1-2-(R)-二醇
將4-(S)-(4-苯磺酰基-2-溴-苯氧基甲基)-2，2-二甲基-[3，3]二氧戊環(huán)(1.07g，0.0025mol)和吡啶甲苯-4-磺酸鹽(0.38g，0.0015mol)的丙酮(20mL)和水(5mL)溶液加熱回流12小時。減壓除去溶劑。將油狀殘余物溶于乙酸乙酯(100mL)，用冷的10％鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉洗滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。將殘余物重結(jié)晶(二乙醚-己烷)得到白色結(jié)晶狀的3-(4-苯磺?；?2-溴-苯氧基)-丙烷1-2-(R)-二醇。Mp.104.6-105.9℃。
步驟3(7-苯磺?；?2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-(R)-基)-甲醇 將3-(4-苯磺?；?2-溴-苯氧基)-丙烷1-2-(R)-二醇(0.390g，0.001mol)、Pd(OAc)2(0.007g，0.00003mol，3mol％)、外消旋-2-(二叔丁基膦)-1，1’-聯(lián)萘(0.012g，0.00003mol，3mol％)和K3PO4(0.320g，0.0015，1.5當(dāng)量)的甲苯(1mL)懸浮液在氬氣氛下于80℃下加熱5小時。冷卻至室溫后，將該混合物用乙酸乙酯(1mL)稀釋，用水和飽和氯化鈉洗滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜純化(用己烷-乙酸乙酯；1∶1，v/v洗脫)得到油狀的(7-苯磺酰基-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2(R)-基)-甲醇，其在靜置時固化(0.160g；52％)。M.p.112.0-113.5℃，[α]＝+36.7°(CHCl3，c＝1)。
步驟4甲磺酸7-苯磺?；?2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-(S)-基甲酯
利用實施例1的步驟4的方法制得甲磺酸7-苯磺?；?2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-(S)-基甲酯MS(M+H)+385。
步驟5(7-苯磺?；?2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-(R)-基甲基)-甲基-胺 利用實施例1的步驟5的方法制得鹽酸鹽形式的(7-苯磺酰基-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-(R)-基甲基)-甲基胺MS；(M+H)+320，m.p.218.2-220.5℃，[α]＝+49°(甲醇；c＝1)。
實施例3(6-苯磺?；?2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-(S)-基甲基)-甲基-胺實施例3的合成方法如以下方案H所示。
方案H步驟11-(5-苯磺?；?2-芐氧基-苯基)-乙酮 將芐基溴(1.443g；0.0087mol)加入到1-(5-苯磺?；?2-羥基-苯基)-乙酮(2.01g；0.0073mol)和碳酸鉀(2.01g；0.015mol)的乙腈(5.0mL)懸浮液中。將混合物加熱回流18小時。冷卻至室溫后，將混合物用乙酸乙酯稀釋，過濾，用水和飽和碳酸氫鈉洗滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜純化(己烷-乙酸乙酯；7∶3)得到白色固體狀的1-(5-苯磺?；?2-芐氧基-苯基)-乙酮(2.17g；81％)。將樣品用二乙醚-己烷重結(jié)晶M.p.80.5-82.4℃。
步驟2乙酸5-苯磺?；?2-芐氧基-苯酯 將1-(5-苯磺酰基-2-芐氧基-苯基)-乙酮(2.16g；0.059mol)和間氯過苯甲酸(3.98g；0.018mol，max.77％)的氯仿(20mL)溶液加熱回流18小時。冷卻至室溫后，將該混合物用氯仿稀釋，過濾，用水和飽和碳酸氫鈉洗滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜純化(己烷-乙酸乙酯；1∶1)得到乙酸5-苯磺?；?2-芐氧基-苯酯(2.1g；93％)M.p.106.9-111.1℃。
步驟35-苯磺?；?2-芐氧基-苯酚 將10％氫氧化鉀水溶液(4mL)于0℃下加入到5-苯磺酰基-2-芐氧基-苯酯(1.18g；0.0031mol)的甲醇(5mL)溶液中，然后將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。真空除去溶劑，然后將殘余物溶于乙酸乙酯，用10％鹽酸水溶液洗滌，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮得到白色固體狀的5-苯磺酰基-2-芐氧基-苯酚(0.865g；82.4％)。將樣品用二乙醚重結(jié)晶MS；(M-H)-339；m.p.144.5-147.8℃。
步驟42-(S)-(5-苯磺?；?2-芐氧基甲基)-環(huán)氧乙烷
按照以上實施例1的步驟2的方法制得2-(S)-(5-苯磺酰基-2-芐氧基甲基)-環(huán)氧乙烷MS(M+H)+397。
類似地制得2-(R)-(5-苯磺?；?2-芐氧基甲基)-環(huán)氧乙烷MS(M+H)+397。
步驟5(6-苯磺?；?2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-(R)-2-基)-甲醇 將2-(S)-(5-苯磺?；?2-芐氧基甲)-環(huán)氧乙烷(0.29g；0.73mmol)、甲酸鉀(0.307g；0.0036mol)和10％鈀炭(0.002g)在乙醇(5mL)中的混合物加熱回流30分鐘。冷卻至室溫后，將該混合物用乙酸乙酯稀釋并通過硅藻土過濾。將濾液用水、飽和氯化鈉洗滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜純化(用己烷-乙酸乙酯；1∶1，v/v洗脫)得到油狀的(6-苯磺?；?2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-(R)-基)-甲醇，其在靜置時固化(0.155g；69％)；MS(M+H)+307。
類似地制得(6-苯磺酰基-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-(S)-基)-甲醇。
步驟6甲磺酸6-苯磺酰基-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-(S)-基甲酯
利用實施例1的步驟4的方法制得甲磺酸6-苯磺?；?2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-(S)-基甲酯MS(M+H)+385。
類似地制得甲磺酸6-苯磺酰基-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-(R)-基甲酯。
步驟7(6-苯磺?；?2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-(R)-基甲基)-甲基胺
利用實施例1的步驟5的方法制得鹽酸鹽形式的(6-苯磺?；?2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-(R)-基甲基)-甲基胺MS；(M+H)+320，m.p.218.2-220.5℃，[α]＝+45°(甲醇；c＝1)。
按照相同的方法還可制得(6-苯磺?；?2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-(S)-基-甲基)-甲基胺鹽酸鹽MS；(M+H)+320，m.p.209.0-212.0℃，[α]＝-44°(甲醇；c＝0.5)。
實施例4制劑如下表所述配制通過各種途徑給藥的藥物制劑。表中所使用的“活性成分”或“活性化合物”是指一種或多種式I化合物。
口服給藥的組合物
將各成分混合并分裝到各含有約100mg的膠囊中；一粒膠囊接近一個總的日劑量。
口服給藥的組合物
合并各成分并利用溶劑如甲醇制粒。然后，將所述配方干燥并用適宜的壓片機制備片劑(含有約20mg活性化合物)。
口服給藥的組合物
將各成分混合制備口服給藥的混懸液。
胃腸外制劑
將活性成分溶解在部分注射用水中。然后在攪拌下加入足夠量的氯化鈉使溶液等滲。該溶液用剩余的注射用水加至足量，通過0.2微米薄膜濾器過濾并在無菌條件下包裝。
栓劑制劑
將各成分在蒸汽浴中一起融化并混合，然后傾入總?cè)萘繛?.5g的模具中。
局部用制劑
合并除水外的所有成分并在攪拌下加熱至約60℃。然后在劇烈攪拌下加入足夠量約60℃的水以便乳化各成分，再加入適量水至約100g。
鼻腔噴霧劑制劑制備一些含有約0.025-0.5％活性化合物的水懸浮液作為鼻腔噴霧劑。制劑可任選地含有非活性成分如，例如，微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖等?？杉尤臌}酸來調(diào)節(jié)pH。鼻腔噴霧劑可通過鼻腔噴霧計量泵釋放，通常每次釋放約50-100微升制劑。給藥時間通常為每4-12小時噴霧2-4次。
實施例5放射性配體結(jié)合研究該實施例闡述了式I化合物的體外放射性配體結(jié)合研究。
本發(fā)明化合物的體外結(jié)合活性如下測定。通過競爭結(jié)合來自穩(wěn)定表達(dá)重組人5-HT6受體的HEK293細(xì)胞的細(xì)胞膜中的[3H]LSD一式兩份地進(jìn)行5-HT6配體親和性測定。通過競爭結(jié)合來自穩(wěn)定表達(dá)重組人5-HT2A受體的CHO-K1細(xì)胞的細(xì)胞膜中的[3H]Ketanserin(3-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶醇)乙基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮)一式兩份地進(jìn)行5-HT2A配體親和性測定。所述的細(xì)胞膜從HEK 293細(xì)胞系按照Monsma等人，MolecularPharmacology，43卷，320-327頁(1993)所述的方法以及從CHO-K1細(xì)胞系按照Bonhaus等人，Br J Pharmacol.Jun；115(4)622-8(1995)所述的方法來制備。
對于對5-HT6受體親和性的評估，所有測定均以250微升反應(yīng)體積、于37℃下、在pH7.4的含有50mM Tris-HCl、10mM MgSO4、0.5mMEDTA、1mM抗壞血酸的測定緩沖液中進(jìn)行。對于對5-HT2A受體親和性的評估，所有測定均以250微升反應(yīng)體積、于32℃下、在pH 7.4的含有50mM Tris-HCl、5mM抗壞血酸、4mM CaCl2的測定緩沖液中進(jìn)行。
將含有[3H]LSD或[3H]Ketanserin(5nM)、競爭性配體和膜的測定試管在振搖的水浴中于37℃下保溫75分鐘(對于5-HT6)或者在32℃下保溫60分鐘(對于5-HT2A)，使用Packard 96孔細(xì)胞收集器過濾至Packard GF-B板(用0.3％PEI預(yù)先浸泡)上并在冰冷的50mM Tris-HCl中洗滌3次。使用Packard TopCount以每分鐘的放射活性計數(shù)測定結(jié)合的[3H]LSD或[3H]Ketanserin。
通過將濃度-結(jié)合數(shù)據(jù)擬合為一個4-參數(shù)對數(shù)方程定量[3H]LSD或[3H]Ketanserin從結(jié)合位點的置換
其中Hill為Hill斜率，[配體]為競爭性放射性配體的濃度，IC50為產(chǎn)生放射性配體半數(shù)最大特異性結(jié)合的放射性配體濃度。特異性結(jié)合窗為Bmax和基礎(chǔ)參數(shù)之差。
利用該實施例的方法，對式I化合物進(jìn)行試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)它們是選擇性5-HT6拮抗劑、選擇性5-HT2A拮抗劑或兩者。例如，化合物(7-苯磺?；?2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-(R)-基甲基)-甲基-胺對于5-HT6受體表現(xiàn)出的pKi約為9.78，[7-(3-氟-苯磺?；?-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-(S)-基甲基]-甲基-胺對于5-HT2A受體表現(xiàn)出的pKi約為7.74。
實施例6認(rèn)知增強本發(fā)明化合物的認(rèn)知增強性質(zhì)可以在動物認(rèn)知模型物體辨識任務(wù)模型中證實。使用4月齡的雄性Wistar大鼠(Charles River，荷蘭)。每天制備化合物，將其溶解在生理鹽水中并以三個劑量進(jìn)行試驗。總是在T1前60分鐘進(jìn)行i.p.施用(注射體積1ml/kg)。注射化合物后30分鐘注射氫溴酸東莨菪堿。兩個相等的試驗組均由24只大鼠組成并由兩名實驗人員進(jìn)行試驗。隨機確定各劑量的試驗順序。使用雙盲方案進(jìn)行實驗。所有大鼠均用每個劑量條件處理一次。如Ennaceur，A.，Delacour，J.，1988，用于大鼠記憶的神經(jīng)生物學(xué)研究的新的一次性試驗.1行為數(shù)據(jù).Behav.Brain Res.31，47-59中所述進(jìn)行物體辨識試驗。
雖然已根據(jù)其具體實施方案描述了本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解可以在不背離本發(fā)明的實質(zhì)精神和范圍的情況下進(jìn)行各種改變和等同方案(物)替換。另外，可以進(jìn)行多種修改以使特定條件、材料、物質(zhì)組成、方法、方法中的一個步驟或多個步驟適合本發(fā)明的目的、精神和范圍。所有這些修改均包括在所附的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽 其中m是0到3；n是1到3；p是0到3；Ar是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；X是-O-、-S-或-NRa-，其中Ra是氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基或C1-6烷基磺?；?；R1和R2彼此獨立地是氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或羥基-C1-6烷基；或者R1和R2中的一個是氫或C1-6烷基且另一個是C1-6烷基羰基、C3-8環(huán)烷基、芳基-C1-6烷基、羥基或含有1或2個氮的五-或六元的雜芳基或雜環(huán)基；或者R1和R2與它們所連接的氮一起形成三-至七元的環(huán)，所述的環(huán)任選地含有另外的選自N、O和S的雜原子；或者R1和R2與它們所連接的氮一起形成胍基、脒基、氨基甲酰基或脲基；各R3獨立地是C1-6烷基、羥基-C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；或者兩個R3與它們所連接的原子一起形成C4-6碳環(huán)；或者R3中的一個與R1和R2中的一個以及它們所連接的原子一起形成五或六元環(huán)；R4和R5彼此獨立地是氫或C1-6烷基；或者R4和R5中的一個與R1和R2中的一個以及它們所連接的原子一起形成五或六元環(huán)；或者R4和R5一起形成＝NRf，其中Rf是氫或C1-6烷基；并且各R6獨立地是鹵素、C1-6烷基、鹵代-C1-6烷基、雜-C1-6烷基、氰基、-SO2Rb、-C(＝O)-NRcRd、-SRc、-C(＝O)-Rc，其中各Rb、Rc和Rd獨立地是氫或C1-6烷基。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是-O-。
3.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4和R5是氫。
4.權(quán)利要求1所述的化合物，其中m是0。
5.權(quán)利要求1所述的化合物，其中n是1或2。
6.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1和R2彼此獨立地是氫或C1-6烷基，或R1和R2與它們所連接的氮一起形成三、四、五或六元環(huán)。
7.權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ar是任選取代的苯基。
8.權(quán)利要求1所述的化合物，其中p是0。
9.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述的化合物是式II化合物 并且其中m、n、p、R1、R2、R3、R4、R5和R6如權(quán)利要求1所述。
10.權(quán)利要求9所述的化合物，其中R4和R5是氫。
11.權(quán)利要求10所述的化合物，其中n是1。
12.權(quán)利要求11所述的化合物，其中m是0。
13.權(quán)利要求1所述的化合物，其中p是0。
14.權(quán)利要求13所述的化合物，其中R1和R2彼此獨立地是氫或C1-6烷基。
15.權(quán)利要求14所述的化合物，其中Ar是任選取代的苯基。
16.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述的化合物是式III化合物 其中n是1或2；q是0到4；各R7獨立地是鹵素、C1-6烷基、鹵代-C1-6烷基、雜-C1-6烷基、氰基、-SO2Rb、-C(＝O)-NRcRd、-SRc、-C(＝O)-Rc，其中各Rb、Rc和Rd獨立地是氫或C1-6烷基；并且m、p、R1、R2、R3、R4、R5和R6如權(quán)利要求1所述。
17.權(quán)利要求16所述的化合物，其中q是0。
18.權(quán)利要求16所述的化合物，其中q是1且R7是鹵素。
19.權(quán)利要求16所述的化合物，其中所述的化合物是式IV化合物 其中n、p、q、R1、R2、R3、R6和R7如權(quán)利要求16所述。
20.權(quán)利要求16所述的化合物，其中所述的化合物是式V化合物 其中n、p、q、R1、R2、R3、R6和R7如權(quán)利要求16所述。
21.權(quán)利要求16所述的化合物，其中所述的化合物是式VI化合物 其中n、q、R1、R2和R7如權(quán)利要求16所述。
22.權(quán)利要求16所述的化合物，其中所述的化合物是式VII化合物 其中n、q、R1、R2和R7如權(quán)利要求16所述。
23.權(quán)利要求21所述的化合物，其中所述的化合物是式VIIIa或式VIIIb的化合物
24.權(quán)利要求21所述的化合物，其中所述的化合物是式VIIIa或式IX的化合物 其中q、R1、R2和R7如權(quán)利要求21所述。
25.權(quán)利要求23所述的化合物，其中q是0或1；R7是鹵素；并且R1和R2中的一個是C1-6烷基且另一個是氫。
26.權(quán)利要求9所述的化合物，其中所述的化合物選自(+-)-(7-苯磺酰基-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-甲基-胺；(7-苯磺酰基-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-(S)-基甲基)-甲基-胺；(7-苯磺?；?2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-(R)-基甲基)-甲基-胺；(6-苯磺?；?2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-(R)-基甲基)-甲基-胺；(6-苯磺酰基-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-(S)-基甲基)-甲基-胺；(7-苯磺酰基-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)-甲基胺；[7-(3-氟-苯磺酰基)-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-(S)-基甲基]-甲基-胺；[7-(3-氟-苯磺酰基)-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-(R)-基甲基]-甲基-胺；C-[7-(3-氟-苯磺酰基)-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-(S)-基]-甲基胺；1-(7-苯磺?；?2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-(R)-基甲基)-吡咯烷；芐基-[7-(3-氟-苯磺?；?-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基]-胺；甲基-[7-(甲苯-4-磺?；?-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基]-胺；乙基-[7-(3-氟-苯磺?；?-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基]-胺；[7-(3-氟-苯磺?；?-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基]-二甲基-胺；[7-(3-氟-苯磺?；?-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基]-異丙基-胺；1-[7-(3-氟-苯磺?；?-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基]-氮雜環(huán)丁烷；[7-(3-氟-苯磺酰基)-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基]-(2-甲氧基-乙基)-胺；4-[7-(3-氟-苯磺?；?-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基]-嗎啉；1-(7-苯磺?；?2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-氮雜環(huán)丁烷；1-[7-(3-氟-苯磺酰基)-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基]-氮雜環(huán)丙烷；(7-苯磺?；?2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-芐基-胺；C-(7-苯磺?；?2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)-甲基胺；(7-苯磺?；?2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-二甲基-胺；(7-苯磺?；?2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-異丙基-胺；1-(7-苯磺?；?2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-氮雜環(huán)丙烷；(7-苯磺?；?2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-(2-甲氧基-乙基)-胺；(7-苯磺酰基-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-乙基-胺；甲基-[7-(甲苯-3-磺酰基)-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基]-胺；甲基-[7-(甲苯-2-磺?；?-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基]-胺；1-(7-苯磺?；?2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-哌嗪；N-(7-苯磺?；?2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-胍；7-苯磺?；?2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2，2′-螺-3-吡咯烷；N-(7-苯磺酰基-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-N-甲基-羥基胺；1-(7-苯磺酰基-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-1H-咪唑；N-(7-苯磺?；?2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-乙酰胺；2-(3-甲基氨基甲基-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-6-磺?；?-芐腈；1-(7-苯磺?；?2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-吡咯烷-3-醇；3-(3-甲基氨基甲基-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-6-磺酰基)-芐腈；(7-苯磺?；?2-甲基-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-甲基-胺；(7-苯磺?；?2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-脲；[2-(6-苯磺?；?2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)-乙基]-甲基-胺；和[2-(7-苯磺?；?2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)-乙基]-甲基-胺。
27.藥物組合物，其含有與可藥用載體相混合的有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
28.權(quán)利要求1至27中的任何一項所述的化合物在制備用于治療個體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病狀態(tài)的藥物中的用途。
29.權(quán)利要求28所述的用途，其中所述的疾病狀態(tài)選自精神病、精神分裂癥、躁郁癥、神經(jīng)病學(xué)疾病、記憶力障礙、注意力缺陷癥、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化、阿爾茨海默病、食物攝取障礙和亨廷頓舞蹈病。
30.權(quán)利要求1至26中的任何一項所述的化合物在制備用于治療個體的胃腸道疾病的藥物中的用途。
31.上文所述并要求的本發(fā)明。
全文摘要
式I化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥，其中m、n、p、Ar、X、R
文檔編號C07D265/36GK1960983SQ200580014368
公開日2007年5月9日 申請日期2005年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月5日
發(fā)明者J·伯格, S-H·趙 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司