專利名稱：選擇性調(diào)節(jié)cb2受體的磺酰基化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)CB2受體的新化合物，及其用作藥物的用途。W02008014199、W02008039645討論了 CB2受體，并公開了其中的CB2受體激動(dòng)劑化合物的治療用途。據(jù)信激動(dòng)劑高度選擇性地活化CB2受體可提供利用此有利效果的途徑，同時(shí)避免伴隨著雙重CB1/CB2大麻素受體激動(dòng)劑所具有的不利作用(參見如Expert Opinion on Investigational Drugs Q005)，14 (6)，695-703)。因此，需要提供具有最小化 CBl活性的CB2激動(dòng)劑。W02008014199、W02008039645 及 W02009061652 公開了具有 CB2 激動(dòng)劑活性的砜
衍生物。本發(fā)明化合物在結(jié)構(gòu)上不同于上文所公開的化合物，如在下文所公開式(I)中的本發(fā)明R5。此外，本發(fā)明化合物具有比引用文獻(xiàn)中所公開化合物更低的CBl活性。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了結(jié)合并調(diào)節(jié)CB2受體且具有較低CBl受體活性的新化合物。通過給藥有效量本發(fā)明化合物，本發(fā)明還提供了治療炎癥的方法和藥物組合物。最后，通過給藥有效量本發(fā)明化合物，本發(fā)明提供了治療疼痛的方法和藥物組合物。發(fā)明詳述在最寬的一般實(shí)施方案1中，本發(fā)明提供下式化合物
權(quán)利要求
1.式(I)化合物
2.如權(quán)利要求1的化合物，且其中Het為
3.如權(quán)利要求2的化合物，且其中R1為C"烷基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氧雜環(huán)戊烷基、二氧雜環(huán)己烷基、氮雜環(huán)丁烷基、哌啶基、苯并咪唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡咯烷基或哌嗪基，各自任選被1-2個(gè)取代基所取代，所述取代基選自鹵素、C1^6烷基、CV4烷基磺?；?、C3_10環(huán)烷基C"烷基、羥基、C1^4烷氧基和氧代基團(tuán)；R2與R3獨(dú)立地為甲基、乙基、正-丙基、異丙基或氫，條件是，R2與R3兩者不能同時(shí)為氫；或R2與R3與其連接的碳一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基環(huán)； η為 或1 ； R5選自
4.如權(quán)利要求3的化合物，且其中 Het為
5.如權(quán)利要求4的化合物，且其中 Het為
6.如權(quán)利要求5的化合物，且其中R1為苯基或苯并咪唑基，各自任選被1-2個(gè)取代基所取代，所述取代基選自鹵素、Cp6烷基或C3_5環(huán)烷基Cp3烷基；或R1SCh5烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫吡喃基、四氫呋喃基或哌啶基， 各自任選被選自鹵素、Ci_4烷基、CV4烷氧基或Ci_4烷基磺酰基的取代基所取代。
7.式(II)化合物
8.
9.化合物，其選自
10.藥物組合物，其包含治療上有效量的如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的化合物，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和/或助劑。
11.一種治療疼痛的方法，包括給藥治療上有效量的如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物。
12.—種治療以下疾病或癥狀的方法肺病、風(fēng)濕性疾病、自身免疫性疾病、肌骨骼疾病、過敏性疾病、變態(tài)反應(yīng)、血管疾病、皮膚疾病、腎病、肝病、胃腸疾病、神經(jīng)退行性眼病，耳鼻喉疾病，神經(jīng)病學(xué)疾病、血液疾病、腫瘤、內(nèi)分泌疾病、器官與組織移植及移植物-抗-宿主疾病、重癥休克、急性疼痛、內(nèi)臟疼痛、胃腸道或子宮的痙攣、絞痛、神經(jīng)病原性疼痛、炎癥與感受傷害疼痛、癌癥疼痛、頭痛、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、再灌注損傷、充血性心力衰竭、心肌梗塞、熱損傷、創(chuàng)傷續(xù)發(fā)性多重器官損害、壞死性小腸結(jié)腸炎及與血液透析、白細(xì)胞清除與粒細(xì)胞輸注有關(guān)的綜合征、結(jié)節(jié)病、牙齦炎及發(fā)燒，包括給藥治療上有效量的權(quán)利要求1 至10中任一項(xiàng)的化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(I)化合物。根據(jù)本發(fā)明的化合物結(jié)合至CB2受體且為其激動(dòng)劑、拮抗劑或反激動(dòng)劑，并可用于治療炎癥。作為激動(dòng)劑的化合物還可用于治療疼痛。
文檔編號(hào)C07D413/04GK102164917SQ200980137604
公開日2011年8月24日 申請(qǐng)日期2009年9月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月25日
發(fā)明者亞歷山德拉.巴爾托洛茲, 吳立芬, 多里斯.里瑟, 尤金.R.?；? 斯蒂芬.P.伊斯特, 莫妮卡.厄爾曼, 雷內(nèi).津德爾 申請(qǐng)人:貝林格爾.英格海姆國(guó)際有限公司