作為鈣敏感受體調(diào)變劑的苯并[b][1，4]噁嗪衍生物的制作方法
【專利摘要】用于治療、管理和/或減輕與鈣敏感(CaSR)受體的調(diào)變相關(guān)聯(lián)的疾病、紊亂、綜合癥或病癥的式(I)的化合物和用于制備其的方法。式(I)的用于治療、管理和/或減輕與鈣敏感(CaSR)受體的調(diào)變相關(guān)聯(lián)的疾病、紊亂、綜合癥或病癥的方法。
【專利說明】作為鈣敏感受體調(diào)變劑的苯并[B] [1,4]噁嗪衍生物
[0001]相關(guān)申請
[0002]本申請要求2011年3月18日提交的印度專利申請n0.0367/K0L/2011的權(quán)益，該印度專利申請通過引用全部并入本申請。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明涉及取代的雜環(huán)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽類和用于治療、管理、和/或減輕與鈣敏感受體(CaSR)的調(diào)變相關(guān)聯(lián)的疾病、紊亂、綜合癥或病癥的嚴重性的藥物組合物。本發(fā)明還涉及治療、管理、和/或減輕與鈣敏感受體(CaSR)的調(diào)變相關(guān)聯(lián)的疾病、紊亂、 綜合癥或病癥的嚴重性的方法。本發(fā)明還涉及用于制備本發(fā)明的化合物的方法。
【背景技術(shù)】
[0004]Ca2+已知為胞內(nèi)第二信使，具有胞外鈣敏感受體(CaSR)的分子識別能力，其進一步開發(fā)了 Ca2+還作為細胞外部信使的可能性。通過這種獨特的受體關(guān)于Ca2+的胞外濃度的局部變化的信息被傳送至多種類型的細胞的的內(nèi)部。
[0005]鈣敏感受體(CaSR)為G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)通過磷脂酶C的激活發(fā)信號，增加肌醇1，4，5_三磷酸酯和細胞溶膠鈣的水平。CaSR屬于GPCR總科的亞科C。結(jié)構(gòu)上，CaSR具有格外大的氨基末端胞外(ECD)結(jié)構(gòu)域(約600個氨基酸)，這是科C GPCR的所有成員共有的特征。
[0006]哺乳動物中，CaSR的表達是普遍存在的，且甲狀旁腺中的CaSR的存在在甲狀旁腺素(PTH)的分泌中發(fā)揮重要作用。血清鈣的減少導(dǎo)致PTH的分泌。因此，PTH分泌通過增加Ca2+的腎截留和腸吸收而導(dǎo)致血清Ca2+的保持。這通過活性維生素D代謝物25- 二羥基維生素D的PTH誘導(dǎo)的合成間接地發(fā)生。此外，PTH的脈動作用對骨發(fā)育具有合成作用，且其不變的水平可導(dǎo)致分解代謝作用，其中如骨質(zhì)疏松癥的情況下的骨斷裂，釋放Ca2+。所有這些體系集中在保持基線血清Ca2+，且其涉及血清PTH與被不尋常受體CaSR介導(dǎo)的胞外鈣之間的嚴格調(diào)整。
[0007]在諸如原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥的情況下，由于腺的增生，存在甲狀旁腺素的過度分泌。原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥(PHPT)最常見的原因是克隆突變(-97%)和相關(guān)聯(lián)的高鈣血癥引起的甲狀旁腺腺瘤。在繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥(SHPT)的情況下，其在具有慢性腎功能衰竭的患者中最常見。腎未能將足夠的維生素D轉(zhuǎn)化為其活性形式，且還沒有充分排泄磷。過量的磷進一步耗盡血清鈣，形成磷酸鈣 (腎結(jié)石)，引起聞I丐血癥。
[0008]稱為鈣敏感受體激動劑(calcimimetics)的陽性變構(gòu)調(diào)變劑的小分子調(diào)變與改進受體對胞外鈣離子的已經(jīng)存在的環(huán)境的敏感性。最終這將轉(zhuǎn)化為降低血漿PTH水平，由此改善甲狀旁腺功能亢進癥、鈣平衡和骨新陳代謝的情況。
[0009]US2011/0028452 申請、W02010/150837 申請、W02010/136037 申請、W02010/042642 申請、W02010/038895 申請、W02009/065406 申請、W02008/059854 申請、W02006/123725 申請、TO2004/106280 申請、W02004/069793 申請、W02002/012181 申請和US2003/0199497 申請公開了用于治療由CaSR介導(dǎo)的各種疾病的與鈣敏感受體(CaSR)相關(guān)的化合物。且J.Med.Chem.(2006)，盤，5119-5128也公開了與鈣敏感受體(CaSR)有關(guān)的化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]根據(jù)一個方面，本發(fā)明提供了具有式⑴的結(jié)構(gòu)的化合物，
【權(quán)利要求】
1.一種式⑴的化合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，具有式(II):
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，具有式(III):
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中L為鍵、-(CReRd)m -C(O)-, -C(O)NR7-, -C(O) CH2和-CH2C(O)-,其中R。和Rd獨立地選自氫、鹵素、取代或未取代的烷基、和取代或未取代的鹵烷基；R7為氫、或取代或未取代的烷基；且‘m’在I至3范圍內(nèi)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q為
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ra為
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X選自鍵、-(CReRf)m、-0_、-0(CReRf)m-、-(CReRf) m0-、-C(O) (CReRf)m-, -C(O)NR7-, -C(O)NR7(CReRf)m-,-亞環(huán)烷基-、和 _0_ 亞環(huán)烷基-;其中 Re和Rf可相同或不同，且獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的鹵烷基、和取代或未取代的環(huán)烷基；或R6和Rf形成取代或未取代的3元至7元飽和碳環(huán)；R7為氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、或取代或未取代的芳基； 且‘m’為I或2。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為-OR6，其中R6為氫、或取代或未取代的烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為-NR7R8,其中R7和R8為氫、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的環(huán)烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X選自鍵、-(CReRf)m、-0-、-0(CReRf)m-、-(CReRf) mO-、-C(O) (CReRf)m-, -C(O)NR7-, -C(O)NR7(CReRf)m-,-亞環(huán)烷基-、和 _0_ 亞環(huán)烷基-;其中 Re和Rf可相同或不同，且獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的鹵烷基、和取代或未取代的環(huán)烷基；或R6和Rf形成取代或未取代的3元或7元飽和碳環(huán)；‘m’為I或2 ;且R1為-OR6或-NR7R8,其中R6為氫或烷基；R7和R8為氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基或取代或未取代的芳基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R9選自鹵素、硝基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的鹵烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、-OR6, -C(O) R6, -C(O)OR6, -(CH2)r-C(O)OR6, -O(CH2)r-C(O)OR6, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O) R6、-S (0) 0_2R6、-S (0) 2NR7R8和-NR7S (0) 2R6 ;R6選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的鹵烷基；R7和R8獨立地選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烷基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜芳基、 取代或未取代的雜芳烷基、取代或未取代的雜環(huán)基、和取代或未取代的雜環(huán)基烷基；‘r’在 I至3范圍內(nèi)且‘q’在0至3范圍內(nèi)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rltl選自鹵素、硝基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的鹵烷基、取代或未取代的羥烷基、-OR6, -C(O)R6, -NR7R8, -NR7C(O) R6、-S (0) 0_2R6、-S (0) 2NR7R8和-NR7S (0) 2R6 ;R6選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的鹵烷基；R7和R8獨立地選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烷基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜芳基、 取代或未取代的雜芳烷基、取代或未取代的雜環(huán)基、和取代或未取代的雜環(huán)基烷基；且‘P’ 在0至2范圍內(nèi)。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q為 R31_| R5
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ra為 R31_| R5
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述藥學(xué)上可接受的鹽為鹽酸鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物選自:4-(2-( (((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽；4-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪_4(3H)_基) 苯甲酸甲酯鹽酸鹽；3-(2-( (((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)氨基)甲基)_2H_苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽；3-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪_4(3H)_基) 苯甲酸甲酯鹽酸鹽；4-(2-((((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸；4-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪_4(3H)_基) 苯甲酸鹽酸鹽；4-(2-( (((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-4 (3H)-基)-N，N- 二甲基苯甲酰胺；N，N-二甲基-4-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪_4 (3H)-基)苯甲酰胺；3-(2-( (((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)氨基)甲基)_2H_苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸鹽酸鹽； 3-(3-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)_2H_ 苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯基)丙酸甲酯；3-(4-(2-( (((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-4(3H)_基)苯基)丙酸甲酯；2-(3-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)_2H_ 苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯氧基)乙酸甲酯；2-氟-5-(2-((((R)_1_(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)_2H_ 苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸甲酯；2-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪_4(3H)_基) 苯甲酸甲酯；3-甲氧基-5-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基))氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸甲酯；4-甲氧基-3-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4(3H)基)苯甲酸甲酯；.2-甲氧基-3-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸甲酯；.2-氯-5-(2-((((R)_1_(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)_2H_ 苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸酯；.2-甲基-3-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸甲酯；.2-(2-甲基-4-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基))氨基)甲基)-2H-苯并[b][I，4]噁嗪-4(3H)_基)苯氧基)乙酸甲酯； .5-(2-( (((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4(3H)_基)-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯；.3-甲基-5-((R)-2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基))氨基)甲基)-2H-苯并[b][1,4] 噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸甲酯；.2,6-二甲基-3-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸乙酯；.4-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4(3H)_基)-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯；.2-甲基-5-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸乙酯鹽酸鹽；.2-羥基-5-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基))氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸甲酯；.2-甲氧基-5-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-4-(3H)_基)苯甲酸甲酯；.2-異丙基-5-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸甲酯；.2-(3-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)_2H_ 苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯基)乙酸甲酯；.2-甲基-5-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸甲酯；.3-氟-5-(2-((((R)_1_(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)_2H_苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸酯；.2-(4-(2-( (((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-4(3H)_基)苯氧基)乙酸甲酯；.2-甲基-4-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸甲酯；.2-(2-甲基-5-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-4(3H)_基)苯氧基)乙酸甲酯；.2-甲基-2-(2-甲基-5-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪_4(3H)_基)苯氧基)丙酸甲酯；3-(2-甲基-5-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-4(3H)_基)苯基)丙酸甲酯；2-氟-3-(2-((((R)_1_(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)_2H_ 苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸甲酯；5-(2-( (((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-4(3H)_基)-2-甲基苯甲酸甲酯；2-甲基-5-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-3-氧代-2H-苯并[b][I, 4]噁嗪_4(3H)_基)苯甲酸甲酯；3-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪_4(3H)_基) 苯甲酸鹽酸鹽；4-(2-((((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基))氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4 (3H)-基)-N-甲基苯甲酰胺；N-甲基-4-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基))氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪_4 (3H)-基)苯甲酰胺；3-(2-( (((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基))氨基)甲基)_2H_苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4 (3H)-基)-N-甲基苯甲酰胺；N-甲基-3-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基))氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪_4 (3H)-基)苯甲酰胺； 3-(2-( (((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基))氨基)甲基)_2H_苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4 (3H)-基)-N，N- 二甲基苯甲酰胺鹽酸鹽；N，N-二甲基-3-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-4 (3H)-基)苯甲酰胺鹽酸鹽；3-(4-(2-( (((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-4(3H)_基)苯基)丙酸；2-(4-(2-( (((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；2-(3-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)_2H_ 苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；2-氟-5-(2-((((R)_1_(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)_2H_ 苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸鹽酸鹽；5-(2-((((R)-l-(3-甲氧基苯基)乙基))氨基)甲基)2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4 (3H)-基)-2-甲基苯甲酸鹽酸鹽；2-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基))氨基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪_4(3H)_基) 苯甲酸鹽酸鹽；3-甲氧基-5-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸鹽酸鹽；4-甲氧基-3-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸鹽酸鹽；4-甲氧基-3-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽；.2-甲氧基-3-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸鹽酸鹽；.2-甲基-3-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸鹽酸鹽；.2-(2-甲基-4-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；.5-(2-( (((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4 (3H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲酸鹽酸鹽；.3-甲基-5-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸鹽酸鹽；.2.6-二甲基-3-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸鹽酸鹽；.4-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4 (3H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲酸鹽酸鹽；.2-異丙基-5-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸鹽酸鹽；.2-羥基-5-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸鹽酸鹽；.2-甲氧基-5-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸鹽酸鹽；.3-(3-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)_2H_苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4 (3H)-基)苯基)丙酸鹽酸鹽；.2-(3-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)_2H_ 苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4 (3H)-基)苯基)乙酸鹽酸鹽；.2.6-二甲基-3-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸鹽酸鹽；.2-甲基-5-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸鹽酸鹽；.3-氟-5-(2-((((R)_1_(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)_2H_苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸鹽酸鹽；.2-甲基-4-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸鹽酸鹽；.2-氟-3-(2-((((R)_1_(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)_2H_ 苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸鹽酸鹽；.2-氯-5-(2-((((R)_1_(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)_2H_ 苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸鹽酸鹽；.2-(2-甲基-5-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；2-甲基-2-(2-甲基-5-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪_4(3H)_基)苯氧基)丙酸鹽酸鹽；3-(2-甲基-5-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4 (3H)-基)苯基)丙酸鹽酸鹽；2-(2-甲基-5-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酰胺基)乙酸鹽酸鹽；2-甲基-5-(2-(2-(((S)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸甲酯；3-((2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪_4(3H)_基) 甲基)苯甲酸甲酯；3-((2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪_4(3H)_基) 甲基)苯甲酸鹽酸鹽；5-(7-氟-2-((((R)_1_(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)_2H_ 苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)-2-甲基苯甲酸甲酯；5-(7-氟-2-((((R )_1_(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)_2H_ 苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4 (3H)-基)-2-甲基苯甲酸鹽酸鹽；2-甲基-5-(2-甲基-2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b] [I, 4]噁嗪_4(3H)_基)苯甲酸甲酯；2-甲基-5-(2-甲基-2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b] [I, 4]噁嗪-4 (3H)-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-甲基-5-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-3-氧代-2H-苯并[b] [I, 4]噁嗪-4 (3H)-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-甲基-5-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸甲酯；3-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)_2H_苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸甲酯；2-甲基-4-(2-(2-(((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸甲酯；5-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基))-2H-苯并[b] [1，4]噁嗪-4(3H) 基)-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯；2-(2-甲基-5-(2-(2-(((R)_1_(萘-1-基)乙基))氨基)乙基))_2H_ 苯并[b] [I, 4]噁嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸甲酯；2-異丙基_5_ (2- (2- (((R) -1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)基)苯甲酸甲酯；2-(3-(2-(2-(((R)-1(萘-1-基)乙基)氨基)乙基))_2H_ 苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯氧基)乙酸甲酯；3-(4- (2- (2- (((R) -1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)_2H_ 苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯基)丙酸甲酯；2-甲基-3-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)-基)苯甲酸甲酯；.2-甲氧基-5-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-4(3H)-基)苯甲酸甲酯；.2-羥基-5-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] 噁嗪-4(3H)-基)苯甲酸甲酯；.2- (4- (2- (2- (((R) -1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基))-2H-苯并[b] [1,4] 噁嗪-4(3H)-基)苯基)乙酸甲酯；.2-(2-甲基-4-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] 噁嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸甲酯；.4-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H- 苯并[b] [1,4] 噁嗪-4(3H)-基)苯甲酸甲酯；.2-(4- (2- (2- (((R) -1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H- 苯并[b] [1,4] 噁嗪-4(3H)-基)苯氧基)乙酸甲酯；.2,6-二甲基-3-(2-(2-( ((R)-1-(萘-1-基)乙基))氨基)乙基))-2H-苯并[b] [1, 4]噁嗪-4(3H)-基)苯甲酸甲酯；.3-(3- (2- (2- (((R) -1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H- 苯并[b] [1,4] 噁嗪-4(3H)-基)苯基)丙酸甲酯；.3-甲基-5-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4] 噁嗪-4(3H)-基)苯甲酸甲酯；.2-氟-5-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] 噁嗪-4(3H)-基)苯甲酸甲酯；.4-甲基-3-(2-(2-(((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)苯甲酸甲酯；.2-(2-氟-3-(2-(2-( ((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基))-2H-苯并[b] [1,4] 噁嗪-4(3H)-基)苯氧基)乙酸甲酯；.2-(2-氟-5-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] 噁嗪-4(3H)-基)苯氧基)乙酸乙酯；.2-氟-3-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] 噁嗪-4(3H)-基)苯甲酸甲酯；.2-(4-氟-3-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4] 噁嗪-4(3H)-基)苯氧基)乙酸甲酯；.3-氟-5-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4] 噁嗪-4(3H)-基)苯甲酸甲酯；.2-(3-氟-5-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] 噁嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸乙酯；.2-甲基-5- (2-甲基-2- (2- (((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基))-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽；.5-(7-氟-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4] 噁嗪-4(3H)-基)-2-甲基苯甲酸甲酯；5-(8-氟-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)-2-甲基苯甲酸甲酯；3-(8-氟-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基))-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸甲酯；2-(4-(8-氟-2-(2-(((R) _1_(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯氧基)乙酸甲酯；2-(3-(8-氟-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯氧基)乙酸甲酯；2-(4-(7-氟-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯氧基)乙酸甲酯；2-(3-(7-氟-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯氧基)乙酸甲酯；2-氟-5-(7-氟-2-(2-(((R)_1_(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)_2H_ 苯并[b] [1,4] 噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸甲酯；5-(7-氟-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基))氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)-2-甲基苯甲酸甲酯；5-(6-氟-2-(2-(((R)_1_(萘-1-基)乙基))氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)-2-甲基苯甲酸甲酯；3-(6-氟-2-(2-(((R)_1_(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸甲酯；2-(4-(6-氟-2-(2-( ((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基))-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯氧基)乙酸甲酯；2-(4-(6-氟-2-(2-( ((R)-1-(萘-1-基)`乙基)氨基)乙基))-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯氧基)乙酸甲酯；2-(3-(6-氟-2-(2-( ((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基))-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯氧基)乙酸甲酯；2-氟-5-(6-氟-2-(2-( ((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] 噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸甲酯；2-氟-5-(5-氟-2-(2-(((R) _1_(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)_2H_ 苯并[b] [1,4] 噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸甲酯；2-(3-(5-氟-2-(2-( ((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基))-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯氧基)乙酸甲酯；2-(4-(5-氟-2-(2-( ((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基))-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯氧基)乙酸甲酯；2-甲基-5-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸鹽酸鹽；2-甲基-4-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基))-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸鹽酸鹽；5-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)_2H_ 苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4 (3H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲酸鹽酸鹽；.2-(2-甲基-5-(2-(2-(( (R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)2H 苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；.2-異丙基_5_ (2- (2- (((R) -1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸鹽酸鹽；.2-(3- (2- (2- (((R) -1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)_2H_ 苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；.3-(4- (2- (2- (((R) -1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)_2H_ 苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4 (3H)-基)苯基)丙酸鹽酸鹽；.2-甲基-3-(2-(2-(((R) _1_(萘-1-基)乙基)氨基)乙基))_2H_ 苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸鹽酸鹽；.2-甲氧基-5-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸鹽酸鹽；.2-羥基-5-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸鹽酸鹽； .2- (4- (2- (2- (((R) -1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基))-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4 (3H)-基)苯基)乙酸鹽酸鹽；.2-(2-甲基-4-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4] 噁嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；.4-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)_2H_苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸鹽酸鹽；.3-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)_2H_苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸鹽酸鹽；.2-(4- (2- (2- (((R) -1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)_2H_ 苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；.2,6-二甲基-3-(2-(2-(((R)_1_(萘-1-基)乙基)氨基)乙基))_2H_ 苯并[b] [I, 4]噁嗪-4 (3H)-基)苯甲酸鹽酸鹽；.3-(3- (2- (2- (((R) -1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)_2H_ 苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4 (3H)-基)苯基)丙酸鹽酸鹽；.2-甲基-5-(2-甲基-2- (2- (((R)-1-(萘-1-基)乙基))氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪_4(3H)_基)苯甲酸鹽酸鹽；.3-甲基-5-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸鹽酸鹽；.2-氟-5-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸鹽酸鹽；.4-甲基-3-(2-(2-(((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸鹽酸鹽；.2-(2-氟-3-(2-(2-(((R)_1_(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；2-(2-氟-5-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] P惡嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；2-氟-3-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] P惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸鹽酸鹽；2-(4-氟-3-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1，4] P惡嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；3-氟-5-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4] P惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸鹽酸鹽；5-(8-氟-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基))_2H_ 苯并[b] [1,4] P惡嗪-4 (3H)-基)-2-甲基苯甲酸鹽酸鹽；3-(8-氟-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基))氨基)乙基))-2H-苯并[b] [1,4] P惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸鹽酸鹽；2-(4-(7-氟-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1，4] P惡嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；2-(3-(7-氟-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] P惡嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；5-(7-氟-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] P惡嗪-4 (3H)-基)-2-甲基苯甲酸鹽酸鹽；2-(4-(8-氟-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] P惡嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；2-(3-(8-氟-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] P惡嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；5-(6-氟-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] P惡嗪-4 (3H)-基)-2-甲基苯甲酸鹽酸鹽；3-(6-氟-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4] P惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸；2-(4-(6-氟-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1，4] P惡嗪-4(3H)基)苯氧基)乙酸；2-(3-(6-氟-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1，4] P惡嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；2-氟-5-(5-氟-2-(2-( ((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] 噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸鹽酸鹽；2-(3-(5-氟-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] P惡嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；2-(4-(5-氟-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] P惡嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；2-甲基-5- ((2- (2- (((R) -1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] P惡嗪-4(3H)_基)甲基)苯甲酸甲酯；2-甲基-3-( (2-(2-( ((R)-1-(萘-1-基)乙基))氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] P惡嗪-4(3H)_基)甲基)苯甲酸甲酯；3-((2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)_2H_苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)甲基)苯甲酸甲酯；4-((2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)_2H_苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)甲基)苯甲酸甲酯；2-甲基-5- ((2- (2- (((R) -1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)甲基)苯甲酸鹽酸鹽；2-甲基-3-((2- (2- (((R) -1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)甲基)苯甲酸鹽酸鹽；3-((2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)_2H_苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)甲基)苯甲酸鹽酸鹽；4-((2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基))氨基)乙基)_2H_苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)甲基)苯甲酸鹽酸鹽；2-甲基-5-(2-(2-(((S)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸鹽酸鹽；2-氟-5-(6-氟-2-(2-(((R) _1_(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)_2H_ 苯并[b] [1,4] 噁嗪-4 (3H)-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-氟-5-(7-氟-2-(2-(((R) _1_(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)_2H_ 苯并[b] [1,4] 噁嗪-4 (3H)-基)苯甲酸鹽酸鹽；6-氟-2-甲基-3-(2-(2-(((R) _1_(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)_2H_ 苯并[b] [I, 4]噁嗪-4 (3H)-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-氟-6-甲基-3-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [I, 4]噁嗪-4 (3H)-基)苯甲酸鹽酸鹽；`2,6-二氟-3-(2-(2-( ((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸鹽酸鹽；3-氟-5-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸鹽酸鹽；`2，3- 二氟-5-(2- (2-(( (R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸鹽酸鹽；2-甲基-2-(4-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4] 噁嗪-4 (3H)-基)苯基)丙酸鹽酸鹽；`2,4- 二氟-5-(2-(2-(( (R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸鹽酸鹽；3-(2-氟-5-(2-(2-(((R)_1_(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4] Il惡嗪-4 (3H)-基)苯基)丙酸鹽酸鹽；3-(2-氟-3-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4 (3H)-基)苯基)丙酸鹽酸鹽；3-(3-氟-5-(2-(2-(((R)_1_(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4 (3H)-基)苯基)丙酸鹽酸鹽；.3-(4-氟-3-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4 (3H)-基)苯基)丙酸鹽酸鹽；.2-(3-氟-4-(2-(2-(((R)_1_(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；.2-(2-氟-4-(2-(2-(((R) _1_(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；.2-(3-甲基-4-(2-(2-(((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] 噁嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；.2-(2-甲基-5-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] 噁嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；.2-(2-甲基-3-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] 噁嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽； .2-(3-甲基-5-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] 噁嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；.2-(4-甲基-3-(2-(2-(((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] 噁嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；.2-甲基-2- (3- (2- (2- (((R) -1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] 噁嗪-4 (3H)-基)苯基)丙酸鹽酸鹽；.1- (3- (2- (2- (((R) -1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)_2H_ 苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4 (3H)-基)苯基)環(huán)丙烷羧酸鹽酸鹽；.1-(4- (2- (2- (((R) -1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)_2H_ 苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4 (3H)-基)苯基)環(huán)丙烷羧酸鹽酸鹽；.6-氟-3-(8-氟-2-(2-(((R) _1_(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)_2H_ 苯并[b] [1,4] 噁嗪-4(3H)_基)-2-甲基苯甲酸鹽酸鹽；.2-氟-3-(8-氟-2-(2-(((R)_1_(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)_2H_ 苯并[b] [1,4] 噁嗪-4(3H)_基)-6-甲基苯甲酸鹽酸鹽；.2.6-二氟-3- (8-氟-2- (2- (((R) -1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1.4]噁嗪_4(3H)_基)苯甲酸鹽酸鹽；.3-氟-5-(8-氟-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] 噁嗪-4 (3H)-基)苯甲酸鹽酸鹽；.2-氟-5-(8-氟-2-(2-(((R)_1_(萘-1-基)乙基))氨基)乙基)_2H_ 苯并[b] [I, 4]噁嗪_4(3H)_基)苯甲酸；.2.6-二氟-3- (7-氟-2- (2- (((R) -1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1.4]噁嗪_4(3H)_基)苯甲酸鹽酸鹽；.3-氟-5-(7-氟-2-(2-(((R)_1_(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)_2H_ 苯并[b] [1,4] 噁嗪-4 (3H)-基)苯甲酸鹽酸鹽；.6-氟-3-(6-氟-2-(2-( ((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] 噁嗪-4(3H)_基)-2-甲基苯甲酸鹽酸鹽；.2-氟-3-(6-氟-2-(2-( ((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-4(3H)-基)-6-甲基苯甲酸鹽酸鹽；- 2.6-二氟-3- (6-氟-2- (2- (((R) -1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b]-[1.4]噁嗪_4(3H)_基)苯甲酸鹽酸鹽； -3-氟-5-(6-氟-2-(2-(((R) _1_(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)_2H_ 苯并[b] [1,4] 噁嗪-4 (3H)-基)苯甲酸鹽酸鹽； -6-氟-3-(5-氟-2-(2-( ((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] 噁嗪-4(3H)_基)-2-甲基苯甲酸鹽酸鹽； -2-氟-3-(5-氟-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] 噁嗪-4(3H)_基)-6-甲基苯甲酸鹽酸鹽； -2.6-二氟-3- (5-氟-2- (2- (((R) -1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1.4]噁嗪_4(3H)_基)苯甲酸鹽酸鹽；和- -3-氟-5-(5-氟-2-(2-(((R)_1_(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)_2H_ 苯并[b] [1,4] 噁嗪-4 (3H)-基)苯甲酸鹽酸鹽；或其藥學(xué)上可接受的鹽類或其立體異構(gòu)體。
17.一種藥物組合物，包括一種或多種根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物、和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
18.一種治療、管理和/或減輕需要治療的受試者中的與所述鈣敏感受體(CaSR)的調(diào)變相關(guān)聯(lián)的疾病或紊亂、綜合癥或病癥的方法，其中所述方法包括將治療有效量的權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥至所述受試者。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述與鈣敏感受體(CaSR)的調(diào)變相關(guān)聯(lián)的疾病或紊亂、綜合癥或病癥選自:甲狀旁腺功能亢進癥、慢性腎功能衰竭(使用或不使用透析)、 慢性腎臟病(使用或不使用透析)和其并發(fā)癥。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中甲狀旁腺功能亢進癥為原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥或三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥。
21.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述與CaSR受體的調(diào)變相關(guān)聯(lián)的疾病、紊亂、 綜合征或病癥選自由下列組成的組:甲狀旁腺腺瘤，甲狀旁腺增生，甲狀旁腺癌，血管&心瓣膜鈣化，鈣平衡異常，高鈣血癥，磷平衡異常，低磷血癥，由甲狀旁腺功能亢進癥引起的與骨相關(guān)的疾病或并發(fā)癥，慢性腎臟病或甲狀旁腺癌，腎移植之后的骨質(zhì)疏松，囊性纖維性骨炎，無動力型骨病，腎性骨病，由甲狀旁腺功能亢進癥或慢性腎臟病引起的心血管并發(fā)癥， (Ca2+)。離子異常高的一些惡性腫瘤，心臟、腎或腸功能障礙，與足細胞有關(guān)的疾病，腸能動性異常，腹瀉，增加胃泌素或胃酸分泌以直接地或間接地改善萎縮性胃炎或通過增加胃液酸度促進對來自胃腸道的藥物組合物、藥物或添加物的吸收。
22.一種用于制備式(Ia)和(Ic)的化合物的方法:
23.一種用于制備式(Ii)的化合物的方法:
【文檔編號】A61K31/538GK103459377SQ201280013968
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2012年3月16日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月18日
【發(fā)明者】馬洛耶庫馬爾·拉普拉塞德·舒克拉, 沙德·甘加拉姆·安庫斯, 帕查普特·迪利普·維普爾, 馬克德·巴希爾·賽伊德, 馬哈德奧羅·巴斯卡·特雷安巴里克, 舍康·桑賈伊·帕瓦爾, 甘尼什·納溫錢德拉·格特, 桑吉夫·阿南塔·庫爾卡尼, 文卡塔·P·帕列, 拉金德·庫馬爾·坎博日 申請人:魯平有限公司