專利名稱：硫取代的芳基甲基亞磺酰衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)組合物、用于制備其的方法及該組合物的用途。具體而言，本發(fā)明涉及式(A)的化合物的組合物 以及它們?cè)谥委熂膊≈械挠猛?，包括治療睡眠、促進(jìn)和/或改善清醒(wakefulness)、優(yōu)選在過(guò)度睡眠的患者中改善清醒，所述過(guò)度睡眠與昏睡病、睡眠性呼吸暫停、優(yōu)選阻塞性睡眠呼吸暫停/呼吸減弱和倒班工作障礙相關(guān)；治療帕金森病；阿爾茨海默??；腦缺血；中風(fēng)；進(jìn)食障礙；注意力缺陷障礙(“ADD”)、注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥(“ADHD”)；抑郁癥；精神分裂癥；疲勞，優(yōu)選與癌或神經(jīng)疾病(例如，多發(fā)性硬化癥和慢性疲勞綜合征)相關(guān)的疲勞；刺激食欲增加體重和改善認(rèn)知功能紊亂。
背景技術(shù)：
在此公開的化合物涉及莫達(dá)非尼的生物學(xué)和化學(xué)類似物。莫達(dá)非尼(C15H15NO2S，也稱為2-(二苯甲基亞磺?；?乙酰胺或2-[(二苯基甲基)亞磺?；鵠乙酰胺，一種具有促進(jìn)清醒活性的合成的乙酰胺衍生物)已經(jīng)描述于法國(guó)專利No.7805510和美國(guó)專利No.4,177,290(“′290專利”)中。美國(guó)食品和藥物管理局已經(jīng)核準(zhǔn)其用于治療與昏睡病相關(guān)的過(guò)度的白天睡眠。用于制備莫達(dá)非尼及數(shù)種衍生物的方法已經(jīng)描述于′290專利中。莫達(dá)非尼的左旋異構(gòu)體以及其它的莫達(dá)非尼衍生物描述于美國(guó)專利No.4,927,855中，并據(jù)報(bào)道可用于治療睡眠過(guò)度、抑郁癥、阿爾茨海默病以及對(duì)癡呆癥狀以及記憶喪失(特別是在老年人中)具有功效。
作為在治療帕金森病中(美國(guó)專利No.5,180,745)；在保護(hù)腦組織免于缺血中(美國(guó)專利No.5,391,576)；在治療大小便失禁中(美國(guó)專利No.5,401,776)；在治療睡眠呼吸暫停和源于中樞神經(jīng)的病癥中(美國(guó)專利No.5,612,379)有用的藥劑莫達(dá)非尼也已得以描述。而且，莫達(dá)非尼可用于在人或動(dòng)物中治療進(jìn)食障礙，或用于促進(jìn)增加體重或刺激食欲(美國(guó)專利No.6,455,588)，或用于治療注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥(美國(guó)專利No.6,346,548)，或用于疲勞，特別是與多發(fā)性硬化癥相關(guān)的疲勞(美國(guó)專利No.6,488,164)。美國(guó)專利No.4,066,686描述了多種二苯甲基亞磺酰胺衍生物，其可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的療法。
數(shù)個(gè)已發(fā)表的專利申請(qǐng)案描述了莫達(dá)非尼的衍生物形式以及莫達(dá)非尼的衍生物在治療多種疾病中的用途。例如，PCT出版物WO 99/25329描述了莫達(dá)非尼的多種經(jīng)取代的苯基類似物，其可用于治療藥物引起的睡眠，特別是與施用嗎啡給癌患者相關(guān)的睡眠。美國(guó)專利No.5,719,168和PCT出版物No.95/01171描述了可用于改變攝食行為的莫達(dá)非尼衍生物。PCT出版物No.02/10125描述了數(shù)種莫達(dá)非尼的衍生物以及莫達(dá)非尼的多種多晶型。
其它描述莫達(dá)非尼衍生物的出版物包括美國(guó)專利No.6,492,396和PCT出版物No.WO 02/10125。
Terauchi，H等描述了可用作ATP酶抑制劑的煙酰胺衍生物(Terauchi，H等，J.Med.Chem.，1997，40，313-321)。特別是，描述了數(shù)種N-烷基取代的2-(二苯甲基亞磺?；?煙酰胺。
美國(guó)專利No.4,980,372和4,935,240描述了苯甲?；被窖趸∷嵫苌?。特別是公開了莫達(dá)非尼的硫化衍生物，所述的衍生物含有苯基和在硫和羰基之間的經(jīng)取代的苯基連接物以及在末端酰胺位置的經(jīng)取代的芳基。
已經(jīng)公開了其它的莫達(dá)非尼衍生物，在所述的衍生物中末端苯基受連接基團(tuán)的約束。例如，在美國(guó)專利No.5,563,169中，報(bào)道了某些在末端酰胺位置具有經(jīng)取代的芳基的咕噸基和硫代呫噸基衍生物。
其它的咕噸基和硫代咕噸基衍生物公開于Annis，I；Barany，G.Pept.Proc.Am.Pept.Symp.15th(會(huì)議日期是1997)343-344，1999(preparation of a xanthenyl derivative of Ellman′s Reagent，useful as a reagent in peptide synthesis)；Han，Y.；Barany，G.J.Org.Chem.，1997，62，3841-3848(preparation of S-xanthenylprotected cysteine derivatives，useful as a reagent in peptidesynthesis)以及El-Sakka，I.A.等Arch.Pharm.(Weinheim)，1994，327，133-135(thiaxanthenol derivatives of thioglycolic acid)中。
因而，需要具有有利特性的新的化合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，一類化合物(在此稱為經(jīng)取代的硫代乙酰胺化合物)可用于治療或預(yù)防在此公開的多種疾病或障礙。
發(fā)明概述本發(fā)明的一方面針對(duì)式(A)的多種新的化合物 以及其立體異構(gòu)體形式、立體異構(gòu)體形式的混合物或它們的可藥用鹽形式，其中組成成員如下文定義。
本發(fā)明的另一目標(biāo)是提供包含本發(fā)明化合物的藥物組合物，其中藥物組合物含有一種或多種可藥用賦形劑和治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或酯的形式。
本發(fā)明的另一目標(biāo)是提供治療或預(yù)防疾病或病癥的方法，包括治療睡眠、促進(jìn)和/或改善清醒、優(yōu)選在具有過(guò)度睡眠的患者中改善清醒，所述的過(guò)度睡眠與昏睡病、睡眠性呼吸暫停、優(yōu)選阻塞性睡眠呼吸暫停/呼吸減弱和倒班工作障礙相關(guān)；治療帕金森??；阿爾茨海默??；腦缺血；中風(fēng)；進(jìn)食障礙；注意力缺陷障礙(“ADD”)、注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥(“ADHD”)；抑郁癥；精神分裂癥；疲勞，優(yōu)選與癌或神經(jīng)疾病(例如，多發(fā)性硬化癥和慢性疲勞綜合征)相關(guān)的疲勞；刺激食欲增加體重和改善認(rèn)知功能紊亂。
這些以及其它目標(biāo)、式(A)化合物的特性和優(yōu)勢(shì)將在本專利公開內(nèi)容的以下詳述中公開。
發(fā)明詳述在第一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(A)的新的化合物及其立體異構(gòu)形式、立體異構(gòu)形式的混合物或它們的可藥用鹽形式 其中Ar獨(dú)立地選自C6-C10芳基和5-10元雜芳基其中C6-C10芳基和雜芳基用1-3個(gè)基團(tuán)任選取代，所述的基團(tuán)選自F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22和S(O)yR22；X是O、S(O)y、N(R10)、OC(R22)2、C(R22)2、C(R22)2NR21、NR21C(R22)2、C(＝O)N(R21)、NR21C(＝O)、S(O)2NR22、NR22S(O)2、C(R22)2C(R22)2、CR21＝CR21、C≡C；Y是C1-C6亞烷基；或(C1-C4亞烷基)m-Z-(C1-C4亞烷基)n；其中所述的亞烷基用1-3個(gè)R20基任選取代；Z是O、NR10A、S(O)y、CR21＝CR21、C≡C、C6-C10亞芳基、5-10元雜亞芳基、C3-C6環(huán)亞烷基或3-6元雜環(huán)亞烷基；其中所述的亞芳基、雜亞芳基、環(huán)亞烷基和雜環(huán)亞烷基用1-3個(gè)R20基任選取代；R1選自H、C6-C10芳基、NR12R13、NR21C(＝O)R14、C(＝O)R14、CO2R11、OC(＝O)R11、C(＝O)NR12R13、C(＝NR11)NR12R13、OC(＝O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(＝O)NR12R13和NR21S(O)2NR12R13；
其中所述的芳基用1-3個(gè)R20基任選取代；R2和R3每個(gè)獨(dú)立的選自H、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22和S(O)yR22；R10和R10A每個(gè)獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C(＝O)R14和S(O)yR14；其中所述的烷基和芳基用1-3個(gè)R20基任選取代；R11每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基，優(yōu)選C3-C7烷基和C6-C10芳基；其中所述的烷基和芳基用1-3個(gè)R20基任選取代；R12和R13每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基，或者R12和R13與它們連接的氮原子一起形成3-7元雜環(huán)；其中所述的烷基和芳基以及雜環(huán)用1-3個(gè)R20基任選取代；R14每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C6-C10芳基和芳基烷基；其中所述的烷基、芳基和芳基烷基用1-3個(gè)R20基任選取代；R20每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、用1-3個(gè)OH任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、＝O、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24和S(O)yR22；R21每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基；R22每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基；R23和R24每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基，或者R23和R24與它們連接的氮原子一起形成3-7元雜環(huán)；R25每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是羧基的羥基被除去后的氨基酸殘基；m是0或1；n是0或1；q是0、1或2；y是0、1或2；
以下化合物除外，所述的化合物中Y是用1-3個(gè)C1-C6亞烷基和/或NR23R24和/或NR21CO2R22取代的C2亞烷基；以及R1是C(＝O)NR12R13；或Y是用1-3個(gè)C1-C6烷基取代的C2亞烷基；以及R1是用1-3個(gè)R20基團(tuán)任選取代的苯基；或Y是CH2-Z-(CH2)n，其中n＝0或1，以及Z是經(jīng)任選取代的環(huán)丙基或環(huán)丁基；以及R1是H或用1-3個(gè)R20基團(tuán)任選取代的苯基；或Y是CH2；以及R1是用1-3個(gè)R20基團(tuán)任選取代的苯基；或Ar是用1-3個(gè)選自CF3、NR21C(＝O)R22、NO2或CO2H的基團(tuán)任選取代的5-10元雜芳基或苯基；和/或X是S(O)y；以及Y＝CH2或CH2CH2；和R1是H。
以下化合物也除外N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-2-[[4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]甲基]硫]-乙酰胺；四氫-2-[[{4-(苯硫基)苯基]甲基}硫]乙酰基]-2H-1，2-_嗪；以及2-氯-1-[3-[(甲磺?；?甲基]-4-硝基苯氧基]-4-(三氟甲基)-苯。
在第二個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(I)的化合物及其立體異構(gòu)形式、立體異構(gòu)形式的混合物或它們的可藥用鹽形式 其中Ar獨(dú)立地選自C6-C10芳基和5-10元雜芳基其中C6-C10芳基和雜芳基用1-3個(gè)基團(tuán)任選取代，所述的基團(tuán)選自F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22和S(O)yR22；X是O、S(O)y、N(R10)、OC(R22)2、C(R22)2O、C(R22)2NR21、NR21C(R22)2、C(＝O)N(R21)、NR21C(＝O)、S(O)2NR22、NR22S(O)2、C(R22)2C(R22)2、CR21＝CR21、C≡C；Y是C1-C6亞烷基；(C1-C4亞烷基)m-Z1-(C1-C4亞烷基)n；C1-C4亞烷基-Z2-C1-C4亞烷基；其中所述的亞烷基用1-3個(gè)R20基任選取代；Z1是CR21＝CR21、C≡C、C6-C10亞芳基、5-10元雜亞芳基、C3-C6環(huán)亞烷基或3-6元雜環(huán)亞烷基；其中所述的亞芳基、雜亞芳基、環(huán)亞烷基和雜環(huán)亞烷基用1-3個(gè)R20基團(tuán)任選取代；Z2是O、NR10A或S(O)y；R1選自H、C6-C10芳基、NR12R13、NR21C(＝O)R14、C(＝O)R14、CO2R11、OC(＝O)R11、C(＝O)NR12R13、C(＝NR11)NR12R13、OC(＝O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(＝O)NR12R13和NR21S(O)2NR12R13；其中所述的芳基用1-3個(gè)R20基任選取代；R2和R3每個(gè)獨(dú)立的選自H、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22和S(O)yR22；R10和R10A每個(gè)獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C(＝O)R14和S(O)yR14；其中所述的烷基和芳基用1-3個(gè)R20基任選取代；R11每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基；其中所述的烷基和芳基用1-3個(gè)R20基任選取代；R12和R13每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基，或者R12和R13與它們連接的氮原子一起形成3-7元雜環(huán)；其中所述的烷基和芳基以及雜環(huán)用1-3個(gè)R20基任選取代；R14每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C6-C10芳基和芳基烷基；其中所述的烷基、芳基和芳基烷基用1-3個(gè)R20基任選取代；R20每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、用1-3個(gè)OH任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、＝O、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22和S(O)yR22；R21每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基；R22每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基；R23和R24每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基，或者R23和R24與它們連接的氮原子一起形成3-7元雜環(huán)；R25每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是羧基的羥基被除去后的氨基酸殘基；m是0或1；n是0或1；q是0、1或2；y是0、1或2。
在另外的優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方案中，提供了式(Ia)的化合物及立體異構(gòu)形式、立體異構(gòu)形式的混合物或它們的可藥用鹽形式
其中Ar獨(dú)立地選自C6-C10芳基和5-10元雜芳基其中C6-C10芳基和雜芳基用1-3個(gè)基團(tuán)任選取代，所述的基團(tuán)選自F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、C1-C6烷基、苯基、芳基烷基和C(＝O)R22；X是O、S(O)y、N(R10)、OC(R22)2、C(R22)2O、C(R22)2NR21、NR21C(R22)2、C(＝O)N(R21)、NR21C(＝O)、S(O)2NR22、NR22S(O)2；Y是C1-C6亞烷基；C1-C4亞烷基-Z1-(C1-C4亞烷基)n；或C1-C4亞烷基-Z2-C1-C4亞烷基；其中所述的亞烷基用1-3個(gè)R20基任選取代；Z1是CR21＝CR21、C≡C、C6-C10亞芳基、5-10元雜亞芳基、C3-C6環(huán)亞烷基或3-6元雜環(huán)亞烷基；Z2是O、NR10A或S(O)y；R1選自NR21C(＝O)R14、C(＝O)R14、CO2R11、OC(＝O)R11、C(＝O)NR12R13、C(＝NR11)NR12R13、OC(＝O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(＝O)NR12R13和NR21S(O)2NR12R13；R2和R3每個(gè)獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、C(＝O)R22；R10和R10A每個(gè)獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、C(＝O)R14和S(O)yR14；其中所述的烷基用1-3個(gè)R20基任選取代；R11每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基；其中所述的烷基用1-3個(gè)R20基任選取代；R12和R13每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基，或者R12和R13與它們連接的氮原子一起形成3-7元雜環(huán)；
其中所述的烷基和芳基以及雜環(huán)用1-3個(gè)R20基任選取代；R14每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C6-C10芳基和芳基烷基；其中所述的烷基、芳基和芳基烷基用1-3個(gè)R20基任選取代；R20每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、苯基、芐基、＝O、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21C(＝S)R22和S(O)yR22；R21每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基；R22每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基；R23和R24每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基，或者R23和R24與它們連接的氮原子一起形成3-7元雜環(huán)；R25每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是羧基的羥基被除去后的氨基酸殘基；n是0或1；y是0、1或2。
本發(fā)明的另外方面包括式(A)以及式(I)和(Ia)化合物，其中Y是C1-C6亞烷基、C1-C4亞烷基-Z1-C1-C4亞烷基或C1-C4亞烷基-Z2-C1-C4亞烷基，其中所述的亞烷基用1-3個(gè)C1-C6烷基任選取代；Z1是CR21＝CR21、C≡C或苯基；Z2是O、NR10A或S(O)y；R1選自NR21C(＝O)R14、C(＝O)R14、CO2R11、OC(＝O)R11和C(＝O)NR12R13。在其它方面，Y是C1-C6亞烷基或C1-C4亞烷基-Z1-C1-C4亞烷基。在另外的方面，Y是C1-C6亞烷基。在更進(jìn)一步的方面，R1是C(＝O)NR12R13。
在本發(fā)明的某些方面，包括了式(A)以及式(I)和(Ia)的化合物，其中Ar是苯基。其它方面包括其中Ar是萘基(napthyl)的化合物。其它方面包括其中Ar是噻吩基的化合物。其它方面包括其中Ar是呋喃基的化合物。
在本發(fā)明的另外的方面中，包括了式(A)以及式(I)和(Ia)的化合物，其中Ar具有前述實(shí)施方案的任何值以及q是1。
在本發(fā)明的其它方面，包括了式(A)以及式(I)和(Ia)的化合物，其中X是O、S(O)y、N(R10)、OC(R22)2、C(R22)2NR21、C(＝O)N(R21)、S(O)2NR22。
在本發(fā)明的其它方面，包括了式(A)以及式(I)和(Ia)的化合物，其中X是O、S(O)y、N(R10)、OC(R22)2、C(R22)2NR21、C(＝O)N(R21)、S(O)2NR22以及q是1。
本發(fā)明的其它方面包括了式(A)以及式(I)和(Ia)的化合物，其中Ar和X和q具有前述實(shí)施方案的任何值，以及Y是C1-C6亞烷基，特別是那些其中Y是CH2或CH2CH2的化合物，以及最優(yōu)選其中Y是CH2的那些化合物。
本發(fā)明的另外方面包括式(A)以及式(I)和(Ia)的化合物，其中Ar、X和q具有前述實(shí)施方案的任何值，以及Y是(C1-C4亞烷基)m-Z1-(C1-C4亞烷基)n，，其中Z1是CR21＝CR21、C≡C、C6-C10亞芳基、5-10元雜亞芳基、C3-C6環(huán)亞烷基或3-6元雜環(huán)亞烷基。其它方面包括其中Y是C1-C4亞烷基-Z1的那些化合物。其它方面包括其中Y是Z1-C1-C4亞烷基的那些化合物。另外的方面包括其中Y是C1-C4亞烷基-Z1-C1-C4亞烷基的化合物。
本發(fā)明的進(jìn)一步的方面包括式(A)以及式(I)和(Ia)的化合物，其中Ar、X、Y和q具有前述實(shí)施方案的任何值，并且Z1是CR21＝CR21或C≡C。其它方面包括其中Z1是C6-C10亞芳基或C3-C6環(huán)亞烷基的化合物，特別是其中Z1是苯基的那些化合物。其它方面包括其中Z1是5-10元雜亞芳基或3-6元雜環(huán)亞烷基的化合物。
本發(fā)明的進(jìn)一步的方面包括式(A)以及式(I)和(Ia)的化合物，其中Ar、X和q具有前述實(shí)施方案的任何值，以及Y是(C1-C4亞烷基)m-Z2-(C1-C4亞烷基)n(其中Z2是O、NR10A或S(O)y)。其它方面包括其中Y是C1-C4亞烷基-Z2的那些化合物(其中R1不能是H)。其它的方面包括其中Y是C1-C4亞烷基-Z2-C1-C4亞烷基的那些化合物。另外的方面包括Y的任意上述實(shí)施方案，其中Z2是O。另外的方面包括Y的任意上述實(shí)施方案，其中Z2是NR10A。
本發(fā)明的另外的方面包括式(A)以及式(I)和(Ia)的化合物，其中Ar、Y、Z1和Z2以及q具有前述實(shí)施方案的任何值，并且R1可以是選自下面12個(gè)列舉的段落的任何值。
1.H.
2.NR12R13.
3.NR21C(＝O)R14.
4.C(＝O)R14.
5.CO2R11.
6.OC(＝O)R11.
7.C(＝O)NR12R13.
8.C(＝NR11)NR12R13.
9.OC(＝O)NR12R13.
10.NR21S(O)2R11.
11.NR21C(＝O)NR12R13.
12.NR21S(O)2NR12R13.
本發(fā)明的另外的其它方面包括式(A)以及式(I)和(Ia)的化合物，其中Ar、Y、Z1和Z2以及q具有前述實(shí)施方案的任何值，并且R1可以是選自前面12個(gè)列舉的段落的任何值的組合。前面12個(gè)列舉的段落可以組合來(lái)進(jìn)一步定義本發(fā)明化合物的另外優(yōu)選的實(shí)施方案。例如，一個(gè)這種組合包括NR12R13、NR21C(＝O)R14、C(＝O)R14、CO2R11、OC(＝O)R11、C(＝O)NR12R13、C(＝NR11)NR12R13、OC(＝O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(＝O)NR12R13和NR21S(O)2NR12R13。
另一這種組合包括NR12R13，其中R12和R13每個(gè)獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基；NR21C(＝O)R14；C(＝O)NR12R13；C(＝NR11)NR12R13；和NR21C(＝O)NR12R13。
第三種這類組合包括C(＝O)R14、CO2R11、OC(＝O)R11、C(＝O)NR12R13、OC(＝O)NR12R13、NR21S(O)2R11和NR21S(O)2NR12R13。
第四個(gè)這種組合包括NR21C(＝O)R14、C(＝O)R14、CO2R11、OC(＝O)R11和C(＝O)NR12R13。
第五個(gè)這種組合包括NR21C(＝O)R14和C(＝O)NR12R13。
在本發(fā)明的更進(jìn)一步方面，包括了式(Ib)的化合物
其中Ar、X和Y具有前述實(shí)施方案的任意值。
本發(fā)明的另外方面包括式(A)以及式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物，其中Ar、X、Y、Z1、Z2、R1以及q具有前述實(shí)施方案的任何值，并且R12和R13每個(gè)獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基。
本發(fā)明的其它方面包括式(A)以及式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物，其中Ar、Y、Z1、Z2、R1以及q具前述實(shí)施方案的任何值，并且R12和R13與它們連接的氮原子一起形成3-7元雜環(huán)，特別是其中雜環(huán)是雜環(huán)烷基的那些化合物，并且更特別是其中雜環(huán)是吡咯烷或哌啶的那些化合物。在某些方面，雜環(huán)用一個(gè)R20取代。在其它方面，雜環(huán)未經(jīng)取代。
本發(fā)明的其它方面包括式(A)以及式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物，其中Y是C1-C6亞烷基和/或R1選自NR12R13、NR21C(＝O)R14、C(＝O)R14、CO2R11、OC(＝O)R11、C(＝O)NR12R13、C(＝NR11)NR12R13、OC(＝O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(＝O)NR12R13和NR21S(O)2NR12R13。
根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，Ar是C6-C10芳基，更優(yōu)選地是苯基或萘基。
根據(jù)另一優(yōu)選的實(shí)施方案，Ar是5-10元雜芳基，特別是5或6元雜芳基，例如噻吩基或呋喃基。
Ar用1-3個(gè)基團(tuán)任選取代，所述的基團(tuán)優(yōu)選選自鹵素原子(F、Cl、Br、I)、OR22或苯基。
在那個(gè)情況下，以下Ar取代基是特別優(yōu)選的。
優(yōu)選地，鹵素原子是Cl和F。
優(yōu)選地，OR22是O(C1-C6)烷基，例如O-甲基、O-乙基、O-異丙基。
根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，X是O、S(O)y、N(R10)、OC(R22)2、C(R22)2O、C(R22)2NR21、NR21C(R22)2、C(＝O)N(R21)、NR21C(＝O)、S(O)2NR22、NR22S(O)2。
優(yōu)選地，X是O、S(O)y、NH、OCH2、CH2O、CH2NH、NHCH2、C(＝O)NH、NHC(＝O)、S(O)2NH、NHS(O)2，更優(yōu)選地是O、S、SO、NH、OCH2、CH2NH、C(＝O)NH、S(O)2NH。
根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，Y是(C1-C6)亞烷基，優(yōu)選未經(jīng)取代的(C1-C6)亞烷基并且更優(yōu)選CH2。
根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，R1選自H、CO2R11、C(＝O)NR12R13，以及更優(yōu)選的是C(＝O)NR12R13。
優(yōu)選地，R12和R13每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基，或者R12和R13與它們連接的氮原子一起形成3-7元雜環(huán)。
根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，R12和R13與它們連接的氮原子一起形成3-7元雜環(huán)，更優(yōu)選5-6元雜環(huán)。
優(yōu)選地，雜環(huán)是環(huán)烷基，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子(更優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè))用-N-代替。
優(yōu)選地，雜環(huán)選自吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基。
雜環(huán)可以用1-3個(gè)R20基團(tuán)取代，所述的基團(tuán)優(yōu)選獨(dú)立地選自用1-3個(gè)OH任選取代的C1-C6烷基、C(＝O)R22、CO2R22、C(＝O)NR23R24。
代表C(＝O)R22基團(tuán)的R20的實(shí)例特別是其中R22代表C1-C6烷基的基團(tuán)，例如R22代表乙酰基(C(＝O)CH3)或乙基羰基(C(＝O)CH2CH3)。
代表CO2R22基團(tuán)的R20的實(shí)例特別是其中R22是H或C1-C6烷基的CO2R22，例如R22代表叔丁氧基羰基(Boc)(CO2(tBu))。
代表用1-3個(gè)羥基任選取代的C1-C6烷基的R20的實(shí)例特別是羥乙基。
根據(jù)另一優(yōu)選的實(shí)施方案，R12和R13每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地選自H或C1-C6烷基。
代表C1-C6烷基的R12、R13的實(shí)例特別是用1-3個(gè)R20基團(tuán)(特別是OH或CN)任選取代的甲基、乙基、叔丁基。
C(＝O)NR12R13(其中R12和R13獨(dú)立地選自H或C1-C6烷基)的實(shí)例特別是C(＝O)NH2或C(＝O)NMe2、C(＝O)NH(CH2)2OH、C(＝O)NHCMe3。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供了式(A)和式(I)化合物
其中Ar、X、R2以及R3、q、Y-R1在下面表1中定義。
在表1中，術(shù)語(yǔ)“位置”指與-CH2-S(O)q-Y-R1相比在中心苯環(huán)上的Ar-X側(cè)鏈的位置。
而且，Ar基團(tuán)上和中心的核心苯基上的取代基的位置是按如下編號(hào)
表1
Ph＝苯基，ClPh＝氯苯基，DiClPh＝二氯苯基，F(xiàn)Ph＝氟苯基(Fluoprophenyl)。
*位置Ortho是位置2’，meta是位置3’以及para是位置4’。
在第二個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于治療疾病的方法，所述的方法包括施用給需要的受試者治療有效量的式(A)和式(I)化合物或其可藥用鹽。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防疾病或病癥的方法，包括治療睡眠、促進(jìn)和/或改善清醒、優(yōu)選在具有過(guò)度睡眠的患者中改善清醒，所述過(guò)度睡眠與昏睡病、睡眠性呼吸暫停、優(yōu)選阻塞性睡眠呼吸暫停/呼吸減弱和倒班工作障礙相關(guān)；治療帕金森病；阿爾茨海默?。荒X缺血；中風(fēng)；進(jìn)食障礙；注意力缺陷障礙(“ADD”)、注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥(“ADHD”)；抑郁癥；精神分裂癥；疲勞，優(yōu)選與癌或神經(jīng)疾病(例如，多發(fā)性硬化癥和慢性疲勞綜合征)相關(guān)的疲勞；刺激食欲增加體重和改善認(rèn)知功能紊亂。
在第三個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供含有式(A)和式(I)的化合物的藥物組合物，其中藥物組合物含有一種或多種可藥用賦形劑和治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物，或其可藥用鹽或酯的形式。
在第四個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(A)和式(I)的化合物或其可藥用鹽用于生產(chǎn)用來(lái)治療疾病或病癥的藥物的用途。
這些以及其它目標(biāo)、芐基-硫代烷基衍生物的特性和優(yōu)勢(shì)將在本專利公開內(nèi)容的以下詳述中公開。
定義在此包含的以下術(shù)語(yǔ)和表述如下定義如此處使用的，術(shù)語(yǔ)“大約”指所述值的±10％的值的范圍。例如，短語(yǔ)“大約50mg”包括50的±10％，或從45-55mg。
如此處使用的，“x-y”或“x至y”，或“x到y(tǒng)”形式的值的范圍包括整數(shù)x、y，以及在它們之間的整數(shù)。例如，短語(yǔ)“1-6”、“1至6”或“1到6”旨在包括整數(shù)1、2、3、4、5和6。優(yōu)選的實(shí)施方案包括在該范圍內(nèi)的每個(gè)獨(dú)立的整數(shù)以及這些整數(shù)的任意組合子集。例如，“1-6”的優(yōu)選整數(shù)可以包括1、2、3、4、5、6、1-2、1-3、1-4、1-5、2-3、2-4、2-5、2-6等。
如此處使用的“穩(wěn)定的化合物”或“穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)”指足夠穩(wěn)定以便能成功地從反應(yīng)混合物中分離而達(dá)到有用的純化程度，并優(yōu)選是能配制成有效治療劑的化合物。本發(fā)明只涉及穩(wěn)定的化合物。
如此處使用的，術(shù)語(yǔ)“烷基”指具有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、己基、辛基等。含有烷基的基團(tuán)(例如烷氧基、烷氧基羰基和烷基氨基羰基)中的烷基部分具有與上述定義的烷基相同的含義。低級(jí)烷基(是優(yōu)選的)是含有1-4個(gè)碳原子的如上定義的烷基基團(tuán)。名稱例如“C1-C4烷基”指含有1-4個(gè)碳原子的烷基。
如此處使用的，術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”指2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴鏈，其具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵。名稱例如“C2-C8鏈烯基”指含有2-8個(gè)碳原子的鏈烯基。鏈烯基的實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、2，4-戊二烯基等。
如此處使用的，術(shù)語(yǔ)“炔基”指2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴鏈，其具有至少一個(gè)碳-碳三鍵。名稱“C2-C8炔基”指含有2-8個(gè)碳原子的炔基。實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、異丙炔基、3，5-己二炔基等。
如此處使用的，術(shù)語(yǔ)“亞烷基”指1-8個(gè)碳原子的經(jīng)取代或未經(jīng)取代的、支鏈或直鏈的烴，其通過(guò)除去兩個(gè)氫原子而形成。名稱例如“C1-C4亞烷基”指含有1-4個(gè)碳原子的亞烷基。實(shí)例包括亞甲基(-CH2-)、亞丙基(CH3CH2CH＝)、1，2-乙二基(-CH2CH2-)等。
如此處使用的，術(shù)語(yǔ)“亞苯基”指有額外一個(gè)氫原子移除了的苯基，即具有以下結(jié)構(gòu)的部分 如此處使用的，術(shù)語(yǔ)“碳環(huán)”指經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的、穩(wěn)定的單環(huán)的或雙環(huán)的烴環(huán)體系，其為飽和的、部分飽和的或未飽和的，并且含有3-10個(gè)環(huán)碳原子。因此碳環(huán)基團(tuán)可以是芳香的或非芳香的，并包括此處定義的環(huán)烷基和芳基化合物。連接碳環(huán)基團(tuán)的環(huán)內(nèi)碳原子的鍵可以是單鍵、雙鍵、三鍵或是稠合的芳香部分的部分。
如此處使用的，術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”指含有3-10個(gè)碳原子的飽和的或部分飽和的單-或雙環(huán)烷基環(huán)體系。名稱例如“C5-C7環(huán)烷基”指含有5-7個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基。優(yōu)選的環(huán)烷基包括含有5或6個(gè)環(huán)碳原子的那些環(huán)烷基。環(huán)烷基的實(shí)例包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、蒎烯基和金剛烷基。
如此處使用的，術(shù)語(yǔ)“芳基”指含有6-12個(gè)環(huán)碳原子的經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的、單-或雙環(huán)烴芳香環(huán)體系。實(shí)例包括苯基和萘基。優(yōu)選的芳基包括未經(jīng)取代的或經(jīng)取代的苯基和萘基。包括在“芳基”的定義內(nèi)的是稠合的環(huán)體系，包括例如其中芳香環(huán)稠合至環(huán)烷基環(huán)上的環(huán)體系。這種稠合環(huán)體系的實(shí)例包括例如茚滿、茚和四氫萘。
如此處使用的，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”指經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的碳環(huán)基團(tuán)，其中環(huán)部分包括至少一個(gè)雜原子例如O、N或S。氮和硫雜原子可以任選被氧化，非芳香環(huán)上的氮原子可被任選取代。雜環(huán)旨在包括雜芳基和雜環(huán)烷基。
如此處使用的，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”指其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子用至少一個(gè)雜原子(例如-O-、-N-或-S-)代替的環(huán)烷基。雜環(huán)烷基的實(shí)例包括吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、pyrazalinyl、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫呋喃基、二硫雜環(huán)戊二烯基、oxathiolyl、二_唑、oxathiazolyl、吡喃基、_嗪基、oxathiazinyl和oxadiazinyl。
如此處使用的，術(shù)語(yǔ)“雜芳基”指其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子用至少一個(gè)雜原子(例如-O-、-N-或-S-)代替的含有5-10個(gè)環(huán)碳原子的芳香基團(tuán)。雜芳基的實(shí)例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、異_唑基、_唑基、oxathiolyl、_二唑基、三唑基、_三唑基、呋咱基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并硫苯基、硫茚基、苯并_唑基、苯并異_唑基、噌啉基、酞嗪基、naphthyridinyl和喹_啉基。包括在“雜芳基”的定義內(nèi)的是稠合的環(huán)體系，包括例如其中芳香環(huán)稠合至雜環(huán)烷基環(huán)上的環(huán)體系。這種稠合環(huán)體系的實(shí)例包括，例如鄰苯二酰胺、鄰苯二甲酸酐、二氫吲哚、異二氫吲哚、四氫異喹啉、色滿、異色滿、色烯和異色烯。
如此處使用的，術(shù)語(yǔ)“芳基烷基”指用芳基取代的烷基。芳基烷基的實(shí)例包括(但不限于)芐基、溴芐基、苯乙基、二甲苯基、二苯甲基、三苯甲基、二苯乙基、萘甲基等。
如此處使用的，術(shù)語(yǔ)“氨基酸”指含有氨基和羧基兩者的基團(tuán)。氨基酸的實(shí)施方案包括α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸。α-氨基酸具有通式HOOC-CH(側(cè)鏈)-NH2。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物的取代基包括在除去羧基的羥基部分后的氨基酸的殘基；即式-C(＝O)CH(NH2)-(側(cè)鏈)的基團(tuán)。氨基酸可以存在于它們的D、L或外消旋構(gòu)型。氨基酸包括天然出現(xiàn)的和非天然出現(xiàn)的部分。天然出現(xiàn)的氨基酸包括在蛋白質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)的20種α-氨基酸，例如甘氨酸、絲氨酸、酪氨酸、脯氨酸、組氨酸、谷氨酰胺等。天然-出現(xiàn)的氨基酸也可以包括非-α-氨基酸(例如β-丙氨酸、γ-氨基丁酸，高半胱氨酸等)、稀有氨基酸(例如4-羥脯氨酸、5-羥賴氨酸、3-甲基組氨酸等)和非-蛋白質(zhì)氨基酸(例如瓜氨酸、鳥氨酸、刀豆氨酸等)。非-天然出現(xiàn)的氨基酸是本領(lǐng)域所周知的，并且包括天然氨基酸的類似物。參見Lehninger，A.L.Biochemistry，2nded.；Worth PublishersNewYork，1975；71-77，在此將其公開內(nèi)容通過(guò)引用作為參考。非天然出現(xiàn)的氨基酸也包括其中側(cè)鏈用合成的衍生物代替了的α-氨基酸。天然出現(xiàn)的和非-天然出現(xiàn)的α-氨基酸的代表性側(cè)鏈在以下表2中顯示。
表2
如此處使用的，術(shù)語(yǔ)“受試者”指已經(jīng)患有或可能患有在此描述的一種或多種疾病和病狀的溫血?jiǎng)游铮绮溉閯?dòng)物，優(yōu)選人或兒童。
如此處使用的，“治療有效量”指有效預(yù)防或治療特定疾病的癥狀的本發(fā)明化合物的量。這種病癥包括(但不限于)與在此描述的受體的異?；钚韵嚓P(guān)的那些病理性的和神經(jīng)性的病癥，其中治療或預(yù)防包括通過(guò)將受體與本發(fā)明化合物接觸來(lái)抑制、誘導(dǎo)或增強(qiáng)它們的活性。
如此處使用的，術(shù)語(yǔ)“可藥用”指那些化合物、物質(zhì)、組合物和/或劑型，其在可靠的醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)適于與人和動(dòng)物的組織接觸而無(wú)過(guò)多的毒性、刺激性、變應(yīng)性應(yīng)答，或其它不好的并發(fā)癥，具有合理的利/弊比。
如此處使用的，術(shù)語(yǔ)“單位劑量”指單次劑量，其能施用至患者，并且其可以方便地進(jìn)行處理和包裝，保持為含有活性化合物本身的在物理上和化學(xué)上穩(wěn)定的單位劑量或作為可藥用組合物，如下文描述的。
所有其它用于本發(fā)明描述的術(shù)語(yǔ)具有它們?nèi)绫绢I(lǐng)域周知的含義。
在另一方面，本發(fā)明涉及上面描述化合物的可藥用鹽。如此處使用的，“可藥用鹽”包括源于這種化合物與非毒性酸或堿加成鹽的本發(fā)明化合物的鹽。
酸加成鹽包括無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸和磷酸)以及有機(jī)酸(例如乙酸、檸檬酸、丙酸、酒石酸、谷氨酸、水楊酸、草酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、琥珀酸和安息香酸)以及相關(guān)的無(wú)機(jī)和有機(jī)酸。
堿加成鹽包括那些源于無(wú)機(jī)堿(例如銨以及堿和堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)的那些以及源于堿性有機(jī)胺(例如脂族和芳族胺、脂族二胺、羥基氨基醇等)的鹽?？捎糜谥苽浔景l(fā)明鹽的這類堿因而包括氫氧化銨、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈣、甲胺、二乙胺、乙二胺、環(huán)己胺、乙醇胺等。
除了可藥用鹽，其它鹽包括在本發(fā)明中。它們可以在化合物的純化中、在其它鹽的制備中或在鑒定和表征化合物或中間產(chǎn)物中用作中間產(chǎn)物。
本發(fā)明化合物的可藥用鹽也可以以多種溶劑化物存在，例如與水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯等形成的溶劑化物。也可以制備這些溶劑化物的混合物。這種溶劑化物的來(lái)源可以是來(lái)自結(jié)晶的溶劑、制備或結(jié)晶的溶劑中固有的，或加入到這種溶劑中。這種溶劑化物是在本發(fā)明的范疇內(nèi)。
本發(fā)明也包含在此公開的化合物的可藥用前藥。如此處使用的，“前藥”旨在包括通過(guò)受試者體內(nèi)的代謝過(guò)程轉(zhuǎn)化為具有本發(fā)明范圍內(nèi)的化學(xué)式的活性藥劑的任何化合物。因?yàn)橐阎八幠茉鰪?qiáng)許多理想的藥學(xué)性質(zhì)(例如溶解性、生物利用度、制造上的優(yōu)勢(shì))，本發(fā)明的化合物可以以前藥形式遞送。用于選擇和制備合適的前藥衍生物的常規(guī)方法描述于例如Prodrugs，Sloane，K.B.，Ed.；Marcel DekkerNew York，1992中，將其通過(guò)全文引用作為參考。
據(jù)知本發(fā)明化合物可以存在于多種立體異構(gòu)形式。據(jù)此，本發(fā)明化合物既包括非對(duì)映體又包括對(duì)映體?；衔锿ǔＶ苽錇橥庀衔锊⒖梢赃@樣使用，但如果需要可以通過(guò)常規(guī)的技術(shù)分離或合成單獨(dú)的對(duì)映體。這種外消旋化合物和單獨(dú)的對(duì)映體及其混合物構(gòu)成了本發(fā)明的部分。
如何制備和分離這種光學(xué)活性形式是本領(lǐng)域周知的。使用純對(duì)映體或?qū)τ丑w富集的起始材料通過(guò)立體有擇合成可以制備特定的立體異構(gòu)體。起始材料或前藥的特定立體異構(gòu)體可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的技術(shù)拆分和回收，例如外消旋形式的拆分、標(biāo)準(zhǔn)化、反向和手性色譜、再結(jié)晶、酶促拆分或通過(guò)用于該目的的試劑形成的加成鹽的分級(jí)再結(jié)晶。用于拆分和回收特定立體異構(gòu)體的有用的方法描述于Eliel，E.L.；Wilen，S.H.Stereochemistry of Organic Compounds；WileyNewYork，1994和Jacques，J.等，Enantiomers，Racemates，andResolutions；WileyNew York，1981，將其每篇通過(guò)全文引用作為參考。
另外據(jù)知，式I化合物上存在的官能團(tuán)可以含有保護(hù)基團(tuán)。例如，式I化合物的氨基酸側(cè)鏈取代基可以用保護(hù)基團(tuán)例如芐氧羰基或叔丁氧羰基取代。保護(hù)基團(tuán)本身是已知為可選擇性掛上至官能團(tuán)(例如羥基和羧基)并從其上除去的化學(xué)官能性基團(tuán)。這些基團(tuán)存在于化合物中以使得該官能團(tuán)在該化合物所曝露的化學(xué)反應(yīng)條件下是惰性的。本發(fā)明可能采用眾多保護(hù)基團(tuán)的任何一種。優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)包括芐氧羰基(Cbz；Z)和叔丁氧羰基(Boc)。根據(jù)本發(fā)明的其它優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)可在Greene，T.W.and Wuts，P.G.M.，“Protective Groups inOrganic Synthesis”2d.Ed.，Wiley&Sons，1991中找到。
合成本發(fā)明的化合物可以以多種本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備，所述的方法包括(但不限于)下面描述的那些，或通過(guò)應(yīng)用有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員所知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)通過(guò)這些方法的修改方法合成。與本發(fā)明相關(guān)的所有公開的方法都考慮用來(lái)在任何規(guī)模上實(shí)踐，包括毫克、克、數(shù)克、千克、數(shù)千克或商業(yè)上的工業(yè)規(guī)模。
應(yīng)該理解本發(fā)明化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)經(jīng)不對(duì)稱取代的碳原子，并可以以光學(xué)活性或外消旋形式進(jìn)行分離。因而，結(jié)構(gòu)的所有手性的、非對(duì)映體的、外消旋形式以及所有幾何異構(gòu)形式是受到考慮的，除非特定地指出了具體的立體化學(xué)或異構(gòu)體形式。如何制備這種光學(xué)活性形式是本領(lǐng)域周知的。例如，立體異構(gòu)體的混合物可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)分離，所述的技術(shù)包括(但不限于)外消旋形式的拆分、常規(guī)色譜、反相色譜及手性色譜，優(yōu)先鹽形成法、再結(jié)晶等等，或通過(guò)從活性起始材料手性合成或通過(guò)有意地手性合成靶標(biāo)中心。
很容易知道，式I化合物上存在的官能團(tuán)可以含有保護(hù)基團(tuán)。例如，式I化合物的氨基酸側(cè)鏈取代基可以用保護(hù)基團(tuán)例如芐氧羰基或叔丁氧羰基取代。保護(hù)基團(tuán)本身是已知為可選擇性掛上至官能團(tuán)(例如羥基和羧基)和除去的化學(xué)官能性基團(tuán)。這些基團(tuán)存在于化合物中以使得該官能團(tuán)在該化合物所曝露的化學(xué)反應(yīng)條件下是惰性的。本發(fā)明可能采用眾多保護(hù)基團(tuán)的任何一種。優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)包括芐氧羰基(Cbz；Z)和叔丁氧羰基(Boc)。根據(jù)本發(fā)明的其它優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)可在Greene，T.W.and Wuts，P.G.M.，“Protective Groups inOrganic Synthesis”2d.Ed.，Wiley&Sons，1991中找到。
制備本發(fā)明的表1中顯示的實(shí)例的一般途徑在方案A、方案B、方案C和方案D中顯示。試劑和起始材料可商購(gòu)獲得，或可容易地通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的技術(shù)合成。合成方案中的所有取代基(除非另外說(shuō)明)是如前面定義的。
通式(A)和/或(I)的化合物根據(jù)方案A制備。
方案A，通式I的化合物的合成步驟1通式C化合物的合成將通式A的合適的芳族的或雜芳族的醇或硫醇與通式B的合適的鹵代-芳基或鹵代-雜芳基醛或酸在極性質(zhì)子惰性溶劑如DMF等中在回流溫度下反應(yīng)產(chǎn)生相應(yīng)的醛或酸化合物C，其中Ar、X、R2和R3如在終產(chǎn)物中定義的并且W表示酸或醛基。通式A的合適的芳族或雜芳族醇或硫醇是其中Ar是如終產(chǎn)物中定義的以及X表示氧或硫原子的化合物。通式B的合適的鹵代-芳基或鹵代-雜芳基芳香醛或酸是其中R2和R3是如終產(chǎn)物中定義的，W是酸或醛基以及hal是鹵素原子F、Cl、Br的化合物。
完成后，用合適的淬滅劑淬滅反應(yīng)混合物并通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員通常采用的常規(guī)方法分離產(chǎn)物(化合物C)。通式C的化合物也可以通過(guò)商業(yè)獲得。
步驟2通式D化合物的合成前面步驟的合適化合物C(溶解于質(zhì)子極性溶劑例如異丙醇等等)可以用適當(dāng)?shù)倪€原劑如金屬氫化物處理。例如，可用硼氫化鈉(或其它標(biāo)準(zhǔn)的還原條件如LiAlH4、二異丁基氫化鋁等)處理化合物C以便提供相應(yīng)的通式D的醇。
當(dāng)起始材料是帶有酸性官能團(tuán)(W是COOH)的化合物C時(shí)，還原反應(yīng)可以在用活化劑如異丁基氯甲酸酯等活化羧基部分后進(jìn)行，或通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員通常采用的常規(guī)方法進(jìn)行。
步驟3通式E化合物的合成在步驟3中，化合物D的醇部分轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的硫脲鹽(thiouronium)。
在一特定的實(shí)施方案中，通過(guò)將化合物D與合適的酸反應(yīng)形成化合物E。在某些方面，合適的酸選自氫溴酸、鹽酸或硫酸。
例如，將適當(dāng)量的在48％HBr和水中的硫脲加熱(優(yōu)選60-70℃)，隨后加入化合物D?；亓鞣磻?yīng)混合物并繼續(xù)攪拌另外的一段時(shí)間來(lái)完成反應(yīng)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫(在某些情況下，可能需要冰-浴)并任選過(guò)濾沉淀了的固體并且用水徹底洗滌產(chǎn)生化合物E。
有時(shí)候是油而不是固體在這種情況下，通過(guò)傾析用水徹底洗滌并直接用于步驟4。
步驟4其中q是0的通式I的化合物的合成首先將通式E的硫脲鹽轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的硫醇，其進(jìn)一步與通式LG-Y-R1(其中Y是如終產(chǎn)物中定義的并且LG是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)(例如Cl、Br))的合適反應(yīng)物進(jìn)行取代反應(yīng)產(chǎn)生化合物I，其中q是0。
在步驟4中，將來(lái)自前面步驟的濕的固體(或含有殘留水的油)加入另外的水中并用含水堿(優(yōu)選氫氧化鈉溶液)處理。將混合物優(yōu)選升溫至70-80℃，但在一些情況下可能需要更高的溫度，并加入適量的水(或在一些情況下，是醇溶劑)中的LG-Y-R1至其中。將反應(yīng)混合物回流合適的一段時(shí)間，冷卻，加入水中，并用有機(jī)溶劑(優(yōu)選醚)洗滌數(shù)次。用無(wú)機(jī)酸溶液(例如含水HCl溶液)酸化該堿性含水層。然后將含水(酸性)溶液萃取幾次進(jìn)入有機(jī)溶劑中(例如乙醚或乙酸乙酯)。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(MgSO4或Na2SO4)并濃縮得到可直接用于下個(gè)步驟的粗產(chǎn)物。然而，可采用已知的純化技術(shù)(例如再結(jié)晶或柱層析)來(lái)獲得純化以提供純的化合物I，其中q是0，Ar、X、R1、Y1、R2和R3是如終產(chǎn)物中定義的。
而且，在步驟4中，當(dāng)獲得的化合物I是酸(R1是COOH)時(shí)，適當(dāng)?shù)?，其可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員通常采用的常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的烷基酯。
步驟5其中q是1或2的通式I的化合物的合成可將通式I(其中q是0)的化合物任選氧化產(chǎn)生其中q是1或2的式I化合物。通過(guò)使化合物I(其中q是0)在合適的溶劑中與合適的氧化劑反應(yīng)而在溫和條件下制備化合物I(其中q是1)。合適的氧化劑是氧化化合物I(其中q是0)的硫基的化合物。通過(guò)本領(lǐng)域熟知的方法分離和純化相應(yīng)的產(chǎn)物。
例如，將乙酸中的合適的氧化劑(例如30％wt H2O2，1當(dāng)量)緩慢加入至乙酸中的化合物I(其中q是0)的溶液中。在低溫下繼續(xù)攪拌直至起始材料消失，這可通過(guò)多種分析技術(shù)證實(shí)。濃縮反應(yīng)混合物。如果需要，通過(guò)采用已知的純化技術(shù)(優(yōu)選通過(guò)柱層析和/或結(jié)晶)純化期望的產(chǎn)物(其中q是1的化合物I)。在一些情況下，通過(guò)采用冰醋酸溶劑中的50％H2O2來(lái)進(jìn)行氧化。
其中q是2的通式I化合物可從合適的其中q是0或1的式I化合物在更劇烈的反應(yīng)條件下，例如在酸介質(zhì)中的H2O2(多于2當(dāng)量)，在加熱下，在室溫至溶劑的沸騰溫度的溫度下，優(yōu)選在40和60℃之間，反應(yīng)足夠的時(shí)間(大約2-10小時(shí)之間，優(yōu)選約8小時(shí))來(lái)獲得。
以下方案(方案B)對(duì)應(yīng)其中R1是C(＝O)NR12R13的通式I的化合物的合成。
方案B，其中R1是C(＝O)NR12R13的通式I的化合物的合成不同的步驟1、2、3和4是如方案A中描述的。
而且，在步驟4中，當(dāng)獲得的化合物I是酸(R是H)時(shí)，適當(dāng)?shù)?，其可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員通常采用的常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的烷基酯。
然后，可任選使用兩種不同的合成途徑來(lái)產(chǎn)生其中R1是C(＝O)NR12R13的化合物I。
途徑A步驟5其中q是0的通式I的化合物的合成在步驟5中，將通式I(其中q是0)的合適羧酸或酯與通式NHR12R13的合適胺反應(yīng)并轉(zhuǎn)化為其中q是0以及Ar、X、R2、R3、Y、R12和R13是如終產(chǎn)物中定義的通式I的相應(yīng)酰胺。
可將化合物I(其中q是0以及R1是COOMe)與氫氧化銨(例如28％的含水溶液)或氨氣反應(yīng)得到期望的化合物I(其中q是0以及R12和R13是H)。備選地，可將化合物I(其中q是0以及R1是COOH)與通式NHR12R13的合適胺、偶聯(lián)劑(例如EDCI或DCCI)或聚合物支持的偶聯(lián)劑(N-環(huán)己基碳二亞胺)，以及任選HOBT，在質(zhì)子惰性溶劑(例如二氯甲烷)中反應(yīng)產(chǎn)生其中q是0的通式I的酰胺。合適的胺是與如終產(chǎn)物定義的R12和R13關(guān)聯(lián)的胺。在一些情況下，當(dāng)合適的酰胺在第二個(gè)氮基團(tuán)上攜帶有保護(hù)基團(tuán)如叔丁氧羰基(“BOC”)等時(shí)，N-boc胺在隨后的步驟中去保護(hù)?？梢栽谑覝叵峦ㄟ^(guò)酸處理(例如1，4-二_烷中的4N HCl或CH2Cl2中的三氟乙酸)進(jìn)行去保護(hù)。
步驟6其中q是1或2的通式I的化合物的合成可根據(jù)方案A中(步驟5)描述的方法將其中q是0的結(jié)構(gòu)I的化合物任選氧化產(chǎn)生其中q是1或2的結(jié)構(gòu)I的化合物。
途徑B可備選地使用途徑B來(lái)加工其中R1是C(＝O)NR12R13的合適的化合物I。
在步驟5中，方法包括氧化其中q是0的合適化合物I來(lái)產(chǎn)生如前面步驟6中描述的相應(yīng)的亞砜或砜，其隨后與通式NHR12R13的合適的胺在下一個(gè)步驟反應(yīng)，產(chǎn)生了如上面的步驟5中描述的相應(yīng)的酰胺(其中q是1或2的化合物I)。
方案C對(duì)應(yīng)于產(chǎn)生其中X是不同于O或S的通式I的化合物的備選途徑。
方案C，通式I的化合物的合成步驟1通式J的化合物的合成將通式H的合適的芳族或雜芳族鹵化物(其在如終產(chǎn)物中定義的適當(dāng)位置用硝基取代)與結(jié)構(gòu)HS-Y-R1(其中R1是H或烷基，以及Y是如終產(chǎn)物中定義的)的合適的硫醇-取代的烷基羧酸或酯在質(zhì)子惰性溶劑(例如丙酮等)中并在存在無(wú)機(jī)堿(如碳酸鉀)和催化劑(如碘化鉀等)時(shí)反應(yīng)產(chǎn)生化合物J。反應(yīng)在回流溫度下進(jìn)行。
步驟2通式M的化合物的合成途徑Ai)氧化反應(yīng)通式L的化合物的合成然后，通式J(其中R1、R2和R3以及Y是如終產(chǎn)物中定義的)的化合物通過(guò)將合適的溶劑中的化合物J與合適的氧化劑反應(yīng)而制備。合適的氧化劑是氧化化合物J的硫基團(tuán)的化合物。相應(yīng)的產(chǎn)物通過(guò)本領(lǐng)域熟知的方法分離和純化。
例如，將乙酸中的合適的氧化劑(例如30％bw H2O2，1當(dāng)量)緩慢加入至乙酸中的化合物J的溶液中。繼續(xù)攪拌直至起始材料消失，這可通過(guò)多種分析技術(shù)證實(shí)。濃縮反應(yīng)混合物。如果需要，通過(guò)采用已知的純化技術(shù)(優(yōu)選通過(guò)柱層析和/或結(jié)晶)純化期望的產(chǎn)物(其中q是1的化合物L(fēng))。在一些情況下，通過(guò)采用冰醋酸溶劑中的50％H2O2來(lái)進(jìn)行氧化。
其中q是2的式L的化合物可以在更劇烈的反應(yīng)條件例如酸性介質(zhì)中的H2O2下(多于2個(gè)當(dāng)量)、在加熱下，優(yōu)選在室溫至溶劑沸騰溫度之間的溫度下，優(yōu)選在40-60℃之間，反應(yīng)足夠的時(shí)間(通常是約2-10小時(shí)，優(yōu)選約8小時(shí))來(lái)獲得。
ii)催化加氫通式M的合適的氨基化合物可以通過(guò)催化加氫從式L的合適硝基化合物產(chǎn)生。加氫反應(yīng)在醇溶劑(例如甲醇等)中在氫氣氛和催化條件(使用例如披鈀碳或氧化鉑等的催化劑)下進(jìn)行。
途徑Bi)通式K的化合物的合成在進(jìn)行氧化反應(yīng)前，適當(dāng)?shù)兀蓪⑵渲蠷1是羧酸的化合物J與結(jié)構(gòu)NHR12R13的合適胺反應(yīng)。使用偶聯(lián)劑如EDCI或DCCI或聚合物支持的偶聯(lián)劑(N-環(huán)己基碳二亞氨)以及任選HOBT在質(zhì)子惰性溶劑(例如二氯甲烷等)中進(jìn)行酰胺化作用，以得到所需的通式K的酰胺。
備選地，可通過(guò)本領(lǐng)域通常采用的常規(guī)方法將其中R1是羧酸的化合物J轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的烷基酯。
然后，將該酯與通式NHR12R13的合適的胺在存在例如三甲基氫化鋁時(shí)或與氫氧化銨(例如28％的含水溶液)或氨氣反應(yīng)產(chǎn)生期望的化合物K。
ii)化合物K的氧化和催化加氫然后根據(jù)上面描述的用于途徑A的方法將其中R1是酰胺的化合物K氧化產(chǎn)生相應(yīng)的式L的化合物，該化合物然后根據(jù)上面描述的用于途徑A的方法還原為化合物M。
途徑C將其中R1是合適的酰胺C(＝O)NHR12R13，R2和R3以及Y是如終產(chǎn)物(通過(guò)化合物J的酰胺化制備)中定義的通式K的化合物根據(jù)上面途徑A中描述的方法還原為化合物M’。
然后根據(jù)在途徑A中描述的氧化方法產(chǎn)生相應(yīng)的其中q是1或2的化合物M。
步驟3其中X是NH、C(R22)2NH、C(＝O)NH，S(O)2NH的通式I的化合物的合成。
通式I的化合物(其中Ar、X、q、R2、R3、Y和R1是如終產(chǎn)物中定義的)可以在合適的試驗(yàn)條件下(以獲得目標(biāo)的X定義)的一步過(guò)程中制備。
例如，其中X是NH的的式I化合物可以通過(guò)將合適的胺M與合適的硼酸在質(zhì)子惰性溶劑(例如二氯甲烷等)中偶聯(lián)而獲得。該反應(yīng)在存在堿例如2，6-二甲基吡啶以及例如吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺并在催化條件下(使用醋酸銅(II))進(jìn)行。合適的硼酸是與如在終產(chǎn)物中定義的Ar相關(guān)的硼酸。
通式I的化合物(其中X是C(R22)2NH)可以通過(guò)在質(zhì)子惰性溶劑(例如DMF、二氯甲烷等)用合適的烷化劑烷基化合適的胺M在一步過(guò)程中制備。合適的烷化劑是與如在終產(chǎn)物中定義的Ar和R22相關(guān)的烷化劑。
其中X是酰胺的式I化合物可以通過(guò)在質(zhì)子惰性溶劑(例如二氯甲烷等)中用合適的芳族或雜芳族鹵化物使合適的胺M芳?；@得。反應(yīng)在存在堿(例如吡啶和三乙胺、二異丙基乙胺等)時(shí)進(jìn)行。合適的芳族或雜芳族鹵化物是與如在終產(chǎn)物中定義的Ar相關(guān)的鹵化物。
通式I的化合物(其中X是S(O)2NH)可以通過(guò)在質(zhì)子惰性溶劑中用合適的芳族或雜芳族磺酰氯使合適的胺M磺化而在一步的方法中制備。反應(yīng)在存在堿(例如吡啶和三乙胺、二異丙基乙胺等)時(shí)進(jìn)行。合適的芳族或雜芳族磺酰氯是與如在終產(chǎn)物中定義的Ar相關(guān)的鹵化物。
通式I的化合物可以根據(jù)方案D產(chǎn)生。
方案D，通式I的化合物的合成方案D，通式I的化合物的合成步驟1通式O的化合物的合成將在如終產(chǎn)物中定義的合適位置攜帶兩個(gè)離去基團(tuán)的通式N的合適二甲苯與其中Y和R1是如終產(chǎn)物中定義的結(jié)構(gòu)HS-Y-R1的合適硫醇反應(yīng)產(chǎn)生通式O的化合物。反應(yīng)在質(zhì)子惰性溶劑(例如DMF等)和在存在無(wú)機(jī)堿(如碳酸鉀)時(shí)并在室溫下氬氣氛中進(jìn)行。
步驟2其中q是0的通式I的化合物的合成然后將化合物O與合適的芳基或雜芳基醇、胺或硫醇反應(yīng)產(chǎn)生其中q是1以及Ar、X、R1、R2和R3是如終產(chǎn)物中定義的通式I的化合物。
而且，當(dāng)R1是酯官能團(tuán)時(shí)，在酰胺化作用步驟前可將化合物在溶劑回流溫度下并在存在無(wú)機(jī)堿時(shí)水解。
步驟1和步驟2可以無(wú)需分離中間產(chǎn)物O而進(jìn)行(單釜法)步驟3其中q是1或2的通式I的化合物的合成i)氧化反應(yīng)然后，通式I的化合物(其中R1、R2、R3、X、q以及Y是如終產(chǎn)物中定義的)通過(guò)將合適的溶劑中的化合物I與合適的氧化劑反應(yīng)而制備。合適的氧化劑是氧化化合物I的硫基團(tuán)的氧化物。相應(yīng)的產(chǎn)物通過(guò)本領(lǐng)域熟知的方法分離和純化。
例如，將乙酸中的合適的氧化劑(例如30％wt H2O2，1當(dāng)量)緩慢加入至乙酸中的化合物I的溶液中。繼續(xù)攪拌直至起始材料消失，這可通過(guò)多種分析技術(shù)證實(shí)。濃縮反應(yīng)混合物。如果需要，通過(guò)采用已知的純化技術(shù)(優(yōu)選通過(guò)柱層析和/或結(jié)晶)純化期望的產(chǎn)物(其中q是1的化合物I)。在一些情況下，通過(guò)采用冰醋酸溶劑中的50％H2O2來(lái)進(jìn)行氧化。
其中q是2的式I的化合物可以在更劇烈的反應(yīng)條件例如酸性介質(zhì)中的H2O2下(多于2個(gè)當(dāng)量)、在加熱下，優(yōu)選在室溫至溶劑沸騰溫度之間的溫度下，優(yōu)選在40-60℃之間，反應(yīng)足夠的時(shí)間(通常是約2-10小時(shí)，優(yōu)選約8小時(shí))來(lái)獲得。
ii)其中R1是C(＝O)NHR12R13的通式I的化合物的合成在進(jìn)行氧化反應(yīng)之前，適當(dāng)?shù)?，可將其中q是0以及R1是酯或酸官能團(tuán)的化合物I與結(jié)構(gòu)NHR12R13的合適胺反應(yīng)，如已經(jīng)在方案B途徑A中描述了的。
然后根據(jù)上面描述的方法氧化其中R1是酰胺的化合物I產(chǎn)生相應(yīng)的其中q是1或2的化合物I。
實(shí)施例本發(fā)明的其它特征將在以下的示例性實(shí)施方案的描述中變得明顯。這些實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明。
I-根據(jù)方案A和B制備的化合物。
下面的實(shí)施例1-112是根據(jù)方案A和B合成。
A-化合物C的制備化合物1化合物C，其中Ar是3，4-二氯苯基、X是O，在對(duì)位上取代，W是C(＝O)H。
將對(duì)氟苯甲醛(化合物B；26mL；242mmol)、碳酸銫(80g；250mmol)加入至DMF(200mL)中的A(其中Ar是3，4-二氯苯基、X是O的醛，39g，239mmol)的攪拌溶液中?；亓骰旌衔?小時(shí)并然后冷卻至室溫。用鹽水(800mL)稀釋后，用Et2O(4×250mL)萃取得到的沉淀。用鹽水(3×300mL)、水(2×300mL)洗滌有機(jī)層，并然后在MgSO4上干燥并真空中濃縮。用冷Et2O研碎得到的殘余物，過(guò)濾并在真空下干燥得到42g(157mmol)的化合物1米白色固體。
收率＝66％。
Rf＝0.94(95∶5二氯甲烷/甲醇)。
根據(jù)如描述化合物1的方法，下列化合物得以制備。
化合物2化合物C，其中Ar是3，4-二氯苯基、X是0，在鄰位上取代，W是C(＝O)H。
試劑化合物A(其中Ar是3，4-二氯苯基、X是0，39g，239mmol)和鄰氟苯甲醛(化合物B；26mL；242mmol)。
收率＝35％(22.3g；83mmol的化合物2)。
Rf＝0.73(洗脫液8∶2環(huán)己烷/乙酸乙酯)。
化合物3化合物C，其中Ar是4-氯苯基、X是S，在對(duì)位上取代，W是C(＝O)H。
試劑化合物A(其中Ar是4-氯苯基、X是S，26.3g，182mmol)和對(duì)氟苯甲醛(化合物B；20mL；242mmol)。
收率＝88％(40g；160mmol的化合物3黃色粉末)。
Rf＝0.57(洗脫液8∶2環(huán)己烷/乙酸乙酯)。
化合物4化合物C，其中Ar是4-氯苯基、R2是3-Cl、X是0，在對(duì)位上取代，W是C(＝O)H。
將2-氯-4-氟苯甲醛(化合物B；28.8mL；182mmol)和碳酸銫(61g；187mmol)加入至DMF(150mL)中的A(其中Ar是4-氯苯基、X是0，23.4g，182mmol)的攪拌溶液中?；亓骰旌衔?小時(shí)并然后冷卻至室溫。用鹽水(800mL)稀釋后，用Et2O(4×250mL)萃取得到的沉淀。用鹽水(3×300mL)、水(2×300mL)洗滌有機(jī)層，并然后在MgSO4上干燥并真空中濃縮。通過(guò)快速層析(洗脫液環(huán)己基/乙酸乙酯9/1)純化粗產(chǎn)物得到化合物4(20.5g；77mmol)。
收率＝42％。
Rf＝0.75(9∶1環(huán)己烷/乙酸乙酯)。
化合物4a化合物C，其中Ar是4-氯苯基，X是0，R2是4’-Cl，R3是H，在鄰位上取代，W是C(＝O)H。
將4-氯-2-氟苯甲醛(化合物B；25g；158mmol)和碳酸鉀(30g；217mmol)加入至DMF(150mL)中的4-氯酚(化合物A，其中Ar是4-氯苯基、X是0，20.3g，155mmol)的攪拌溶液中。攪拌混合物15小時(shí)。用鹽水(300mL)稀釋后，用Et2O(4×250mL)萃取得到的沉淀。用鹽水(3×300mL)、水(2×300mL)洗滌有機(jī)層，并然后在MgSO4上干燥并真空中濃縮得到化合物4a的油。
收率＝100％(41.4g；155mmol)。
Rf＝0.61(8∶2環(huán)己烷/乙酸乙酯)。
B-化合物D的制備化合物5化合物D，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是0，在鄰位上取代。
將硼氫化鈉(3.16g；83mmol)加入至異丙醇(120mL)中的化合物2(22.3g，83mmol)的攪拌溶液。室溫下攪拌混合物1小時(shí)，然后加入水(350mL)。攪拌另外3小時(shí)后，用Et2O(2×300mL)萃取含水層。用水(3×300mL)洗滌合并的有機(jī)層，在MgSO4上干燥并真空中濃縮得到化合物5的橙色油。
收率＝95％(21.3g；79mmol)。
Rf＝0.35(洗脫液二氯甲烷)。
下面的化合物根據(jù)描述化合物5的方法制備化合物6
化合物D，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是0，在對(duì)位上取代。
試劑化合物1(38g；142mmol)和硼氫化鈉(5.37g；142mmol)。
收率＝43％(16.6g；62mmol)。
Rf＝0.56(洗脫液5∶5二氯甲烷/甲醇)。
化合物7化合物D，其中Ar是4-氯苯基，X是S，在對(duì)位上取代。
試劑化合物3(40g；161mmol)和硼氫化鈉(6.09g；161mmol)。得到了黃色粉末的化合物7。
收率＝99％(40g；160mmol)。
Rf＝0.21(洗脫液二氯甲烷)。
化合物8化合物D，其中Ar是苯基，X是0，在鄰位上取代。
在N2下，將氯甲酸異丁酯(17ml；131mmol)加入至THF(100mL)中的化合物C(其中Ar是苯基，X是0，在鄰位上取代，W是C(＝O)OH；25g；117mmol)和N-甲基嗎啉(20ml；180mmol)的冰預(yù)冷溶液。攪拌15分鐘后，加入硼氫化鈉(12.5g；330mmol)，然后加入50mL水。移去冰浴并繼續(xù)攪拌過(guò)夜。冷卻后，用鹽酸酸化混合物并用Et2O(2×200mL)萃取。用水(2×200mL)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)至干。通過(guò)快速柱層析(洗脫液乙酸乙酯/環(huán)己烷(1/9))純化粗產(chǎn)物產(chǎn)生化合物8的無(wú)色油。
收率＝70％(16.4g；82mmol)。
Rf＝0.50(洗脫液7∶3環(huán)己烷/乙酸乙酯)。
下面的化合物根據(jù)如描述化合物8的方法制備化合物9化合物D，其中Ar是苯基，X是0，在對(duì)位上取代。
試劑化合物C(其中Ar是苯基，X是0，在對(duì)位上取代，W是C(＝O)OH；38g；142mmol)、氯甲酸異丁酯(13.6mL；105mmol)和硼氫化鈉(10g；264mmol)。
收率＝46％(8.6g；43mmol)。
Rf＝0.58(洗脫液1∶1環(huán)己烷/乙酸乙酯)。
化合物10化合物D(其中Ar是4-氯苯基，R2是3-Cl、X是0，在對(duì)位上取代)將硼氫化鈉(2.9g；77mmol)加入至異丙醇(100mL)中的化合物4(20.5g，77mmol)的攪拌溶液。室溫下攪拌混合物一夜，然后加入水(350mL)。攪拌另外3小時(shí)后通過(guò)傾析除去溶劑。將得到的殘余物加入至水(400mL)和乙醚(400mL)的混合物中。用水(2×150mL)洗滌有機(jī)層，在MgSO4上干燥并真空中濃縮得到油狀物，其通過(guò)柱層析(洗脫液為二氯甲烷)純化在溶劑蒸發(fā)后得到化合物10的黃色油。
收率＝30％(6.3g；23mmol)。
Rf＝0.45(洗脫液二氯甲烷)。
化合物10a化合物D，其中Ar是4-氯苯基，X是0，R2是4’-Cl，R3是H，在鄰位上取代將硼氫化鈉(6.8g；180mmol)加入至異丙醇(250mL)中的化合物4a(41.4g，155mmol)的攪拌溶液。室溫下攪拌混合物一夜，然后加入水(1.5mL)。攪拌另外3小時(shí)后，濾出得到的沉淀，用水洗滌并真空中干燥得到化合物10a白色粉末。
收率＝63％(26.2g；97mmol)。
Rf＝0.61(洗脫液98∶2二氯甲烷/甲醇)。
C-化合物E的制備化合物11化合物E，其中Ar是4-氯苯基，X是0，在對(duì)位上取代。
將根據(jù)方案A步驟1和2制備的化合物D(Ar是4-氯苯基、X是0，在對(duì)位上取代；14.6g；62mmol)分批加入至60℃下的硫脲(6g；79mmol)、48％HBr(34mL)和水(6mL)的攪拌的混合物中。將反應(yīng)混合物回流1小時(shí)，冷卻并過(guò)濾。用水(3×30mL)洗滌得到的殘余物并在真空下干燥得到21g主要產(chǎn)物化合物11。將其用于下個(gè)步驟而無(wú)需進(jìn)一步純化。
D-化合物I的制備-方案A實(shí)施例1化合物I，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是0，q是0，在對(duì)位上取代，Y-R1是CH2COOH。
將化合物6(16.6g；62mmol)分份加入至60℃下的硫脲(6g；79mmol)、48％HBr(34mL)和水(6mL)的攪拌的混合物中?；亓骰旌衔?小時(shí)并然后冷卻至室溫并過(guò)濾。用水(3×30mL)洗滌得到的殘余物并然后傾注入含水NaOH(32％，30mL)中。攪拌得到的含水混合物并加熱至70℃，然后逐滴加入含水碳酸氫鈉(16mL)中的氯乙酸(6.8g，72mmol)溶液。然后將混合物回流1小時(shí)，冷卻至室溫，用水稀釋(150mL)，用4N含水HCl酸化至pH2并然后萃取進(jìn)入Et2O(250mL)中。將干燥過(guò)的(MgSO4)有機(jī)相蒸發(fā)至干得到殘余物?？焖僦鶎游?洗脫液二氯甲烷/甲醇(1/9))純化粗產(chǎn)物產(chǎn)生實(shí)施例1的橙色油(13.2g；38.5mmol)。
收率＝62％。
Rf＝0.47(洗脫液9∶1二氯甲烷/甲醇)。
根據(jù)如上面描述的方法，下列化合物得以制備實(shí)施例2化合物I，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是0，q是0，在鄰位上取代；Y-R1是CH2COOH。
試劑按相同方法得到的化合物5(21.3g；79mmol)和氯乙酸(6.8g，72mmol)。
收率＝49％(16.8g；49mmol)。
Rf＝0.53(洗脫液9∶1二氯甲烷/甲醇)。
實(shí)施例3化合物I，其中Ar是4-氯苯基，X是S，q是0，在對(duì)位上取代，Y-R1是CH2COOH。
試劑化合物7(15.6g；62mmol)和氯乙酸(4.16g；44mmol)。
收率＝82％(16.5g；51mmol的獲得的化合物12的米白色固體)。
Rf＝0.44(洗脫液90∶10二氯甲烷/甲醇)。
實(shí)施例4化合物I，其中Ar是苯基，X是0，q是0，在對(duì)位上取代，Y-R1是CH2COOH。
試劑化合物9(8g；40mmol)和氯乙酸(4.16g；44mmol)。
收率＝90％(9.9g；36mmol)。
Rf＝0.42(洗脫液90∶10二氯甲烷/甲醇)。
實(shí)施例5化合物I，其中Ar是苯基，X是0，q是0，在鄰位上取代；Y-R1是CH2COOH。
試劑化合物8(8g；40mmol)和氯乙酸(4.16g；44mmol)。
收率＝64％(8.4g；31mmol)。
Rf＝0.49(洗脫液90∶10二氯甲烷/甲醇)。
實(shí)施例6化合物I，其中Ar是4-氯苯基，R2是3-Cl，X是0，q是0，在對(duì)位上取代，Y-R1是CH2COOH。
將化合物10(6.3g；23.4mmol)分份加入至60℃下的硫脲(2.2g；29mmol)、48％HBr(12mL)和水(2mL)的攪拌的混合物中?；亓骰旌衔?5分鐘，并然后冷卻至室溫并過(guò)濾。用水(3×30mL)洗滌得到的殘余物并然后傾注入含水NaOH(32％，12mL)中。攪拌得到的含水混合物并加熱至70℃，然后逐滴加入氯乙酸鈉(3g，26mmol)溶液。然后將混合物回流1小時(shí)，冷卻至室溫，用水稀釋(150mL)，用4N含水HCl酸化至pH2并然后萃取進(jìn)入Et2O(250mL)中。將干燥了的(MgSO4)有機(jī)相蒸發(fā)至干后得到實(shí)施例6(13.2g；38.5mmol)黃色油。
收率＝69％(6.9g；20mmol)。
Rf＝0.36(洗脫液93∶7二氯甲烷/甲醇)。
實(shí)施例7化合物I，其中Ar是4-氯苯基，X是0，q是0，在對(duì)位上取代，Y-R1是CH3。
將二甲基硫酸(2mL，18mmol)加入至0.6N的含水氫氧化鈉(20mL)中的化合物11(7.3g；19.5mmol)的攪拌的混合物中。然后將反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，冷卻并用1N含水氯化氫酸化。用乙醚(50mL)和乙酸乙酯(50mL)的混合物萃取沉淀。用水(2×100mL)洗滌有機(jī)層并在真空下濃縮。殘余物通過(guò)柱層析(洗脫液二氯甲烷)純化產(chǎn)生2.2g實(shí)施例7主產(chǎn)物(油)。將其用于下個(gè)步驟而無(wú)需進(jìn)一步純化。
實(shí)施例8
1-甲基亞磺?；谆?4-(4-氯苯氧基)-苯化合物I，其中Ar是4-氯苯基，X是0，q是1，在對(duì)位上取代，Y-R1是CH3。
將30％wt的過(guò)氧化氫溶液(0.99mL；9.7mmol)加入至實(shí)施例7(2.2g；8.3mmol)的乙酸(30mL)溶液中。攪拌混合物直至不再檢測(cè)(HPLC)到起始材料，在高真空下濃縮。殘余物通過(guò)柱層析(洗脫液二氯甲烷/甲醇95/5)純化產(chǎn)生油，將其吸收于二氯甲烷(100mL)中。用氫氧化鈉的含水溶液(2×50mL)、水(1×50mL)洗滌有機(jī)相，干燥(MgSO4)并真空中濃縮產(chǎn)生實(shí)施例8白色粉末。
收率＝39％(0.9g；3.2mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.45(d，2H)，7.3(d，2H)，7.0(m，4H)，4.2(d，1H)，3.9(d，1H)，2.45(s，3H).
MS303(M+Na)。
實(shí)施例9二[4-(4-氯-苯氧基)-苯基甲基]亞砜化合物I，其中Ar是4-氯苯基，X是0，q是1，在對(duì)位上取代，Y-R1是CH2[4(4-氯苯氧基)苯基]在制備實(shí)施例8白色粉末的過(guò)程中獲得了作為副產(chǎn)物的0.6g實(shí)施例9。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.45(d，2H)，7.3(d，2H)，7.0(m，4H)，4.2(d，1H)，3.8(d，1H)。
MS483(M+H)。
實(shí)施例101-甲基亞磺酰基甲基-4-(3，4-二氯苯氧基)-苯其中Ar是3，4-二氯苯基，X是0，q是1，在對(duì)位上取代，Y-R1是CH3的化合物I用合適的經(jīng)取代的芳基醇根據(jù)如方案A中描述的用于實(shí)施例8的相同多步通用方法制備。
MS337(M+Na)。
實(shí)施例10a化合物I，其中Ar是4-氯苯基，X是0，R2是4’-Cl，R3是H，q是0，在鄰位上取代，Y-R1是CH2COOH將化合物10a(17.4g；65mmol)分份加入至60℃下的硫脲(6g；79mmol)、48％HBr(34mL)和水(6mL)的攪拌的混合物中。將反應(yīng)混合物回流1小時(shí)，冷卻并過(guò)濾。用水(3×30mL)洗滌得到的殘余物并然后傾注入含水NaOH(32％，30mL)中。攪拌得到的含水混合物并加熱至70℃，然后逐滴加入水(16mL)中的氯乙酸鈉(8.4g，72mmol)溶液。然后將混合物回流1小時(shí)，冷卻至室溫，用水稀釋(150mL)，用4N含水HCl酸化至pH2并然后萃取進(jìn)入Et2O(250mL)中。將干燥過(guò)的(MgSO4)有機(jī)相蒸發(fā)至干得到殘余物?？焖僦鶎游?洗脫液二氯甲烷/甲醇(9/1))純化粗產(chǎn)物產(chǎn)生實(shí)施例10a的橙色粉末。
收率＝57％(12.6g；37mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.0(m，3H)，6.75(寬峰d，1H)，6.65(寬峰d，2H)，6.5(寬峰s，1H)，3.4(s，2H)，2.8(s，1H)。
MS341(M-1)。
E-化合物I(q是0)的合成-方案B，途徑A實(shí)施例11化合物I，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是0，q是0，在對(duì)位上取代，Y-R1是CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基。
將N-乙酰基哌嗪(0.94g；7.3mmol)和EDCI(1.4g；7.3mmol)加入至CH2Cl2(50mL)中的實(shí)施例1(2.27g；6.6mmol)的冷的溶液中。攪拌反應(yīng)混合物直至不再檢測(cè)到起始物質(zhì)。用1N HCl和水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)并在真空中濃縮?？焖僦鶎游?洗脫液二氯甲烷/甲醇98.5/1.5)純化粗產(chǎn)物產(chǎn)生實(shí)施例11的油。
收率＝76％(2.3g；5mmol)。
Rf＝0.26(洗脫液96∶4二氯甲烷/甲醇)。
下面的實(shí)施例根據(jù)如描述實(shí)施例11的方法制備實(shí)施例12化合物I，其中Ar是苯基，X是0，q是0，在鄰位上取代；Y-R1是CH2CONH(CH2)2OH。
試劑實(shí)施例5(0.7g，2.6mmol)和乙醇胺(0.18g；2.9mmol)。
收率＝56％(0.46g；1.4mmol)。
Rf＝0.5(洗脫液90∶10二氯甲烷/甲醇)。
實(shí)施例13化合物I，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是0，q是0，在對(duì)位上取代，Y-R1是CH2CO-1-(4-Boc)-哌嗪基。
將N-Boc哌嗪(4.8g；25.8mmol)和EDCI(4.9g；25.6mmol)和HOBT(3.5g；26mmol)加入至CH2Cl2(150mL)中的實(shí)施例1(8.8g；25.6mmol)的冷的溶液中。攪拌反應(yīng)混合物直至不再檢測(cè)到起始物質(zhì)。用1N HCl(2×100mL)、水(100mL)洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)并在真空中濃縮。用冷Et2O研制得到的殘余物，過(guò)濾并在真空下干燥得到實(shí)施例13白色固體。
收率＝70％(9g；18mmol)。
Rf＝0.13(洗脫液99∶1二氯甲烷/甲醇)。
實(shí)施例14化合物I，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是0，q是0，在對(duì)位上取代，Y-R1是CH2CO-N-哌嗪。
將1，4-二_烷(4N溶液；20ml)中的氯化氫加入至1，4-二_烷(20ml)中的實(shí)施例13(2g；3.9mmol)溶液中。室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后加入乙醚(200mL)。過(guò)濾并在真空下干燥得到粉末，將該粉末溶解于水(100mL)中。用NaOH(1N)堿化含水層并用乙醚(150mL)萃取得到的沉淀。將干燥過(guò)的(MgSO4)有機(jī)層蒸發(fā)至干得到實(shí)施例14的油。
收率＝87％(1.4g；3.4mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.5(s，2H)，7.7(d，1H)，7.4(d，1H)，7.3(d，1H)，7.05(d，1H)，6.95(dd，1H)，3.75(s，2H)，3.7(寬峰，4H)，3.4(s，2H)，3.15(寬峰，2H)，3.05(寬峰，2H)。
實(shí)施例15化合物I，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是0，q是0，在鄰位上取代；Y-R1是CH2CONH2。
將亞硫酰氯(4.2ml；57mmol)逐滴加入至甲醇(50mL)中的實(shí)施例2(3g，8.7mmol)的冷溶液中。室溫下攪拌1小時(shí)后，真空中除去溶劑。將油狀殘余物用MeOH(50mL)和28％NH4OH(50mL)的混合物吸收并攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。蒸發(fā)甲醇并加水(200mL)。過(guò)濾沉淀的固體，用水(4×50mL)洗滌并在真空下干燥得到實(shí)施例15的米白色固體。
收率＝77％(2.3g；6.7mmol)。
Rf＝0.38(洗脫液95∶5二氯甲烷/甲醇)。
實(shí)施例16化合物I，其中Ar是4-氯苯基，X是0，q是0，在對(duì)位上取代，Y-R1是CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基。
將N-乙?；哙?0.9g；7mmol)和EDCI(1.4g；7.3mmol)和HOBT(1g；7.4mmol)加入至CH2Cl2(50mL)中的實(shí)施例3(2.14g；6.6mmol)的冷的溶液中。攪拌反應(yīng)混合物直至不再檢測(cè)到起始物質(zhì)。用1N HCl(2×100mL)、水(100mL)洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)并在真空中濃縮。用Et2O研制得到的殘余物，過(guò)濾并在真空下干燥得到實(shí)施例16白色粉末。
收率＝74％(2.15g；4.9mmol)。
Rf＝0.27(洗脫液95∶5二氯甲烷/甲醇)。
實(shí)施例17化合物I，其中Ar是4-氯苯基，R2是3-Cl，X是0，q是0，在對(duì)位上取代，Y-R1是CH2CO-1-(4-乙?；?-哌嗪基。
將N-乙?；哙?1.33g；10.4mmol)和EDCI(2g；10.4mmol)和HOBT(1.41g；10.4mmol)加入至CH2Cl2(60mL)中的實(shí)施例6(3.18g；9.3mmol)的冷的溶液中。攪拌反應(yīng)混合物直至不再檢測(cè)到起始物質(zhì)。用1N HCl和水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)并在真空中濃縮。柱層析(洗脫液二氯甲烷/甲醇98/2)純化粗產(chǎn)物產(chǎn)生實(shí)施例17的油。
收率＝75％(1.6g；3.5mmol)。
Rf＝0.33(洗脫液95∶5二氯甲烷/甲醇)。
實(shí)施例18化合物I，其中Ar是4-氯苯基，R2是3-Cl，X是0，q是0，在對(duì)位上取代，Y-R1是CH2CONH2。
將亞硫酰氯(2.2ml；30mmol)逐滴加入至甲醇(100mL)中的實(shí)施例6(3.6g，10.5mmol)的冷溶液中。室溫下攪拌1小時(shí)后，真空中除去溶劑。將油狀殘余物用MeOH(75mL)和28％NH4OH(75mL)的混合物吸收并攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。蒸發(fā)甲醇并加水(200mL)。過(guò)濾沉淀的固體，用水(2×50mL)洗滌并通過(guò)柱層析(洗脫液二氯甲烷/甲醇98/2)純化產(chǎn)生實(shí)施例18白色固體。
收率＝58％(2.07g；6.0mmol)。
Rf＝0.52(洗脫液95∶5二氯甲烷/甲醇)。
實(shí)施例18a
化合物I，其中Ar是4-氯苯基，X是0，R2是4’-Cl，R3是H，q是0，在鄰位上取代，Y-R1是CH2CONH2將亞硫酰氯(3.8ml；52mmol)逐滴加入至甲醇(100mL)中的實(shí)施例10a(6.3g，18.3mmol)的冷溶液中。室溫下攪拌1小時(shí)后，真空中除去溶劑。將油狀殘余物用MeOH(100mL)和28％NH4OH(100mL)的混合物吸收并攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。蒸發(fā)甲醇并快速層析(洗脫液二氯甲烷/甲醇(95/5))純化殘余物產(chǎn)生實(shí)施例18a的白色粉末收率＝56％(3.5g；10.2mmol)。
Rf＝0.44(洗脫液95∶5二氯甲烷/甲醇)。
F-化合物I(q是1或2)的合成-方案B，途徑A實(shí)施例192-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基甲基亞磺?；鵠-1-哌嗪-1-基-乙酮化合物I，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是0，q是1，在對(duì)位上取代，Y-R1是CH2CO-N-哌嗪。
將30％wt的過(guò)氧化氫溶液(0.4mL；4mmol)加入至乙酸(10mL)中的實(shí)施例14(1.4g；3.4mmol)的溶液中。攪拌混合物直至不再檢測(cè)(HPLC)到起始材料，在高真空下濃縮。然后將水(100mL)加入至殘余物中。用NaOH(1N)堿化該含水溶液并用乙酸乙酯(150mL)萃取沉淀。在MgSO4干燥有機(jī)相并蒸發(fā)至干得到油。加入乙醇(30mL)并攪拌該溶液，然后加入富馬酸(0.11g；0.95mmol)。攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜并過(guò)濾。真空下干燥獲得的固體得到實(shí)施例19。
收率＝38％(0.63g；1.3mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.7(d，1H)，7.4(d，2H)，7.3(d，1H)，7.2(d，2H)，7.1(dd，1H)，6.5(s，1H)，4.25(d，1H)，4.05(d，1H)，3.9(m，2H)，3.5(寬峰，4H)，2.9(寬峰，4H)。
MS427(M+H)。
根據(jù)如描述實(shí)施例19的氧化方法，下列化合物得以制備實(shí)施例202-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基甲基亞磺酰基]-乙酰胺化合物I，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是0，q是1，在鄰位上取代，Y-R1是CH2CONH2。
試劑實(shí)施例15(2.3g；6.7mmol)和30％wt的過(guò)氧化氫(0.7mL；6.9mmol)。
收率＝79％(1.9g；5.3mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.7(寬峰s，1H)，7.65(d，1H)，7.5(寬峰d，1H)，7.40(寬峰t，1H)，7.35(寬峰s，1H)，7.25(寬峰s，1H)，7.20(t，1H)，7.0(寬峰，2H)，4.30(d，1H)，4.05(d，1H)，3.75(d，1H)，3.55(d，1H)。
MS358(M+H)。
實(shí)施例20a化合物I，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是0，q是1，(-)對(duì)映體，在鄰位上取代，Y-R1是CH2CONH2。
通過(guò)LC-Prep分離實(shí)施例20的兩種對(duì)映體。
HPLC分析按如下描述的進(jìn)行柱Chiralpak AS(10μm，250×4.6mm，D068)流動(dòng)相甲醇/乙醇1/1流速＝0.5mL/分鐘。
UV檢測(cè)220nm保留時(shí)間8.8分鐘。
旋光度[αD]20＝-47。
實(shí)施例20b化合物I，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是0，q是1，(+)對(duì)映體，在鄰位上取代，Y-R1是CH2CONH2。
通過(guò)LC-Prep分離實(shí)施例20的兩種對(duì)映體。
HPLC分析按如下描述的進(jìn)行柱Chiralpak AS(10μm，250×4.6mm，D068)流動(dòng)相甲醇/乙醇1/1流速＝0.5mL/分鐘。
UV檢測(cè)220nm保留時(shí)間10.9分鐘。
旋光度[αD]20＝+43。
實(shí)施例21N-(2-羥基-乙基)-2-(2-苯氧基-苯基甲基亞磺?；?-乙酰胺。
化合物I，其中Ar是苯基，X是0，q是1，在鄰位上取代，Y-R1是CH2CONH(CH2)2OH。
試劑實(shí)施例12(0.46g，1.45mmol)和30％wt的過(guò)氧化氫溶液(0.18mL；1.8mmol)。
收率＝62％(0.3g；0.9mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.25(t，1H)，7.45-7.25(m，4H)，7.2(t，2H)，7.0(d，2H)，6.8(d，1H)，4.7(t，1H)，4.3(d，1H)，4.05(d，1H)，3.75(d，1H)，3.6(d，1H)，3.4(q，2H)，3.2(m，2H)。
MS356(M+Na)。
實(shí)施例221-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基甲基亞磺?；鵠-乙酮化合物I，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是0，q是1，在對(duì)位上取代，Y-R1是CH2CO-1-(4-乙?；?-哌嗪基。
試劑實(shí)施例11(2.3g，5.1mmol)和30％wt的過(guò)氧化氫溶液(0.6mL；5.9mmol)。
收率＝84％(2g；4.3mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.65(d，1H)，7.4(d，2H)，7.3(寬峰s，1H)，，7.1(d，2H)，7.0(寬峰d，1H)，4.25，(d，1H)，4.1(d，1H)，4.0(m，2H)，3.6-3.35(寬峰，8H)，2.0(s，3H)。
MS469(M+H)。
實(shí)施例231-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-[4-(4-氯-苯基硫烷基)-苯基甲基亞磺?；鵠-乙酮化合物I，其中Ar是4-氯苯基，X是S，q是1，在對(duì)位上取代，Y-R1是CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基。
試劑實(shí)施例16(1g；2.3mmol)和30％wt的過(guò)氧化氫溶液(0.25mL；2.5mmol)。
收率＝61％(0.65g；1.4mmol的化合物23粉末)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.45(寬峰d，2H)，7.3(m，6H)，4.25(d，1H)，4.05(d，1H)，3.95(m，2H)，3.5(寬峰，8H)，2(s，3H)。
MS473(M+Na)。
實(shí)施例241-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-[4-(4-氯-苯基亞磺酰基)-苯基甲基亞磺酰基]-乙酮化合物I，其中Ar是4-氯苯基，X是SO，q是1，在對(duì)位上取代，Y-R1是CH2CO-1-(4-乙?；?-哌嗪基。
試劑實(shí)施例16(1g，2.3mmol)和30％wt的過(guò)氧化氫溶液(0.25mL；2.5mmol)。
收率＝19％(0.2g；0.43mmol的實(shí)施例24粉末)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.75(寬峰d，4H)，7.7(d，2H)，7.5(d，2H)，4.3(d，1H)，4.1(d，1H)，4.0(寬峰s，2H)，3.4(寬峰，8H)，2.05(s，3H)。
MS489(M+Na)。
實(shí)施例251-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-[2-氯-4-(4-氯-苯氧基)-苯基甲基亞磺酰基]-乙酮化合物I，其中Ar是4-氯苯基，R2是3-Cl，X是0，q是1，在對(duì)位上取代，Y-R1是CH2CO-1-(4-乙?；?-哌嗪基。
將30％wt的過(guò)氧化氫溶液(0.82mL；8.1mmol)加入至乙酸(20mL)中的實(shí)施例17(3.15g；6.9mmol)的溶液中。攪拌混合物直至不再檢測(cè)(HPLC)到起始材料，并然后在高真空下濃縮。將得到的殘余物吸收至碳酸氫鈉(200mL)和乙酸乙酯(200mL)的水溶液混合物中。用水(1×100mL)洗滌有機(jī)層，在MgSO4上干燥并真空中濃縮得到化合物25的白色粉末。
收率＝83％(2.7g；5.8mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.5(dd，2H)，7.3(m，2H)，7.1(dd，2H)，6.8(寬峰，1H)，4.5(d，1H)，4.3(d，1H)，4.2(m，2H)，3.5(寬峰，8H)，2(s，3H)。
MS469(M+H)。
實(shí)施例262-[2-氯-4-(4-氯-苯氧基)-苯基甲基亞磺?；鵠-乙酰胺化合物I，其中Ar是4-氯苯基，R2是3-Cl，X是0，q是1，在對(duì)位上取代，Y-R1是CH2CONH2。
試劑實(shí)施例18(2.07g；6.0mmol)和30％wt的過(guò)氧化氫(0.7mL；6.9mmol)。
收率＝91％(1.95g；5.4mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.75(寬峰s，1H)，7.5(寬峰d，2H)，7.3(m，3H)，7.15(寬峰d，2H)，6.8(寬峰m，1H)，4.35(d，1H)，4.30(d，1H)，3.8(d，1H)，3.6(d，1H)。
MS380(M+Na)。
實(shí)施例271-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基甲磺?；鵠-乙酮化合物I，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是0，q是2，在對(duì)位上取代，Y-R1是CH2CO-1-(4-乙?；?-哌嗪基。
將30％wt的過(guò)氧化氫溶液(0.56mL；5.5mmol)加入至乙酸(20mL)中的實(shí)施例22(0.85g；1.8mmol)的溶液中。在55℃下攪拌混合物直至不再檢測(cè)(HPLC)到起始材料，并然后在高真空下濃縮。將得到的殘余物吸收至碳酸氫鈉(200mL)和乙酸乙酯(200mL)的水溶液混合物中。用水(1×100mL)洗滌有機(jī)層，在MgSO4上干燥并在真空中濃縮。柱層析(洗脫液二氯甲烷/甲醇95/5)純化得到的殘余物產(chǎn)生實(shí)施例27的白色粉末。
收率＝71％(0.62g；1.3mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.7(d，1H)，7.45(d，2H)，7.30(寬峰s，1H)，7.1(d，2H)，7.0(寬峰d，1H)，4.7(s，2H)，4.35(寬峰d，2H)，3.6-3.4(寬峰m，8H)，2(s，3H)。
MS507(M+Na)。
實(shí)施例27a化合物I，其中Ar是4-氯苯基，X是0，R2是4’-Cl，R3是H，q是1，在鄰位上取代，Y-R1是CH2CONH2將30％wt的過(guò)氧化氫溶液(1.36mL；13.3mmol)加入至乙酸(30mL)中的實(shí)施例10a(3.5g；10.2mmol)的溶液中。攪拌混合物直至不再檢測(cè)(HPLC)到起始材料，并然后在高真空下濃縮。在二乙基氧化物中研磨殘余物后，濾出得到的沉淀，用二乙基氧化物洗滌并真空中干燥得到實(shí)施例27a白色粉末。
收率＝93％(3.4g；9.5mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.7(寬峰s，1H)，7.45(寬峰m，3H)，7.3(寬峰s，1H)，7.25(寬峰d，1H)，7.1(寬峰d，2H)，6.9(寬峰s，1H)，4.30(d，1H)，4.05(d，1H)，3.75(d，1H)，3.5(d，1H)。
MS379.8(M+Na)。
實(shí)施例27b化合物I，其中Ar是4-氯苯基，X是0，R2是4’-Cl，R3是H，q是2，在鄰位上取代，Y-R1是CH2CONH2將30％wt的過(guò)氧化氫溶液(0.085mL；0.8mmol)加入至乙酸(5mL)中的實(shí)施例27a(0.07g；0.2mmol)的溶液中。在55℃下攪拌混合物直至不再檢測(cè)(HPLC)到起始材料，并然后冷卻至室溫。濾出得到的沉淀，用二乙基氧化物洗滌并在真空下干燥產(chǎn)生實(shí)施例27b白色粉末。
收率＝65％(0.48g；0.13mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.8(寬峰s，1H)，7.5(寬峰m，4H)，7.25(寬峰d，1H)，7.1(寬峰d，2H)，6.8(寬峰s，1H)，4.75(s，2H)，4.1(s，2H)。
MS396(M+Na)。
G-化合物I(q是0、1、2)的合成-方案B-途徑B實(shí)施例28化合物I，其中Ar是苯基，X是0，q是1，在對(duì)位上取代，Y-R1是CH2COOH。
將30％wt的過(guò)氧化氫溶液(1.9mL；18mmol)加入至乙酸(30mL)中的實(shí)施例4(4g；14.6mmol)的溶液中。攪拌該混合物直至不再檢測(cè)(HPLC)到起始材料，在高真空下濃縮并用乙醚研制得到實(shí)施例28米白色固體。
收率＝82％(3.5g；12mmol)。
Rf＝0.15(洗脫液90∶10二氯甲烷/甲醇)。
實(shí)施例29N-異丙基-2-(4-苯氧基-苯基甲基亞磺?；?-乙酰胺化合物I，其中Ar是苯基，X是0，q是1，在對(duì)位上取代，Y-R1是CH2CONHCH(CH3)2。
將異丙胺(0.095g；1.6mmol)和EDCI(0.31g；1.6mmol)和HOBT(0.22g；1.6mmol)加入至CH2Cl2(25mL)中的實(shí)施例28(0.4g；1.4mmol)的冷的溶液中。攪拌反應(yīng)混合物直至不再檢測(cè)到起始物質(zhì)。將二氯甲烷(100mL)加入至反應(yīng)混合物中并用1N HCl(2×100mL)、水(100mL)洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)并在真空中濃縮。柱層析(洗脫液二氯甲烷/甲醇93/7)純化得到的殘余物產(chǎn)生實(shí)施例29的粉末。
收率＝63％(0.35g；1mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.15(d，1H)，7.45(寬峰t，2H)，7.35(寬峰d，2H)，7.15(寬峰t，1H)，7.0(寬峰t，4H)，4.2(d，1H)，3.95(d，1H)，3.85(m，1H)，3.55(d，1H)，3.45(d，1H)，1.0(d，6H)。
MS354(M+Na)。
實(shí)施例30[4-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基甲基亞磺?；鵠-乙酸化合物I，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是0，q是1，在對(duì)位上取代，Y-R1是CH2COOH。
將30％wt的過(guò)氧化氫溶液(0.32mL；3.2mmol)加入至乙酸(20mL)中的實(shí)施例1(0.94g；2.7mmol)的溶液中。攪拌該混合物直至不再檢測(cè)(HPLC)到起始材料，在高真空下濃縮并用乙醚研磨得到實(shí)施例30米白色固體。
收率＝57％(0.55g；1.53mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.7(d，1H)，7.4-7.3(m，3H)，7.35(寬峰d，2H)，7.1(d，2H)，7.0(寬峰d，1H)，4.2(d，1H)，4.1(d，1H)，3.8(d，1H)，3.6(d，1H)。
MS381(M+Na)。
實(shí)施例30a[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基甲基亞磺?；鵠-乙酸化合物I，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是0，q是1，在鄰位上取代，Y-R1是CH2COOH。
在室溫下將35％的含水過(guò)氧化氫(6.6mL)加入至冰醋酸(60mL)中的實(shí)施例2(20.58g，60mmol)的溶液中。攪拌混合物直到檢測(cè)(TLC)不到起始材料。攪拌2小時(shí)后，亞砜沉淀；過(guò)濾沉淀，連續(xù)用水和二異丙基氧化物洗滌，在真空下干燥產(chǎn)生實(shí)施例30a(白色粉末；18.36g)收率＝85％。
Rt12.25分鐘。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)7.65(d，1H)7.45(d，1H)，7.4(t，1H)，7.3-7.15(m，2H)，7.05-6.9(m，2H)，4.25(d，1H)，4.1(d，1H)，3.9(d，1H)，3.65(d，1H)。
實(shí)施例30b[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基甲磺?；鵠-乙酸化合物I，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是0，q是2，在鄰位上取代，Y-R1是CH2COOH。
室溫下將35％的含水過(guò)氧化氫(1.5mL)加入至冰醋酸(5mL)中的實(shí)施例30a(1.79g，5mmol)的懸液中。使混合物加熱至50℃4小時(shí)直到檢測(cè)(HPLC)不到起始材料。濃縮后，在水中研磨殘余物得到沉淀，過(guò)濾沉淀，連續(xù)用水和二異丙醚洗滌，在真空下干燥產(chǎn)生實(shí)施例30b(白色粉末；0.78g)收率＝42％。
Rt13.5分鐘。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)7.6(d，1H)7.5(d，1H)，7.4(t，1H)，7.3-7.2(m，2H)，7.05-6.9(m，2H)，4.7(s，2H)，4.25(s，2H)。
MS373(M-H)；749(2M+H)實(shí)施例30c化合物I，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是0，q是0，在鄰位上取代，Y-R1是CH2COOH(1R，2S，5R)薄荷基。
將TBTU(o-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基四氟硼酸脲)(7g；21.8mmol)、N-甲基嗎啉(2.45mL；22.2mmol)和(1R，2S，5R)(-)薄荷醇加入至DMF(30mL)中的實(shí)施例2(5g；14.6mmol)的攪拌的溶液中。攪拌反應(yīng)混合物15小時(shí)，并然后將乙酸乙酯(200mL)和鹽水(200mL)加入至其中。蒸發(fā)得到的有機(jī)層并通過(guò)快速層析(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯(95/5))得到實(shí)施例30c黃色油。
收率＝60％(4.2g；8.7mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.7(寬峰d，1H)，7.45(寬峰d，1H)，7.30(寬峰t，1H)，7.2(寬峰，2H)，6.95(寬峰m，2H)，4.55(m，1H)，3.8(s，2H)，3.25(s，2H)，1.8(寬峰m，2H)，1.7(寬峰m，2H)，1.45(寬峰，1H)，1.30(寬峰t，1H)，1.0(寬峰，1H)，0.85(寬峰t，8H)，0.70(d，3H)。
實(shí)施例30d化合物I，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是0，q是1，在鄰位上取代，Y-R1是CH2COOH，對(duì)映體(-)。
將30％wt的過(guò)氧化氫溶液(0.39mL；4.4mmol)加入至乙酸(25mL)中的實(shí)施例30c(2.09g；4.35mmol)的溶液中。室溫下攪拌混合物直至不再檢測(cè)(HPLC)到起始材料，并然后蒸發(fā)溶劑。通過(guò)快速層析(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯(8/2))純化殘余物得到兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，將其通過(guò)LC制備色譜分離。HPLC分析按如下描述的進(jìn)行柱AGP-Chiral(5μm，150×4.mm)流動(dòng)相(含水乙酸銨0.1M)/正丁醇98.5/1.5流速＝0.8mL/分鐘。
UV檢測(cè)230nm結(jié)果非對(duì)映異構(gòu)體1保留時(shí)間8.1分鐘，非對(duì)映異構(gòu)體2保留時(shí)間9.7分鐘。
將氫氧化鋇八水合物(0.25g；0.8mmol)加入至甲醇(28mL)和四氫呋喃(75mL)中的非對(duì)映體2的溶液中。室溫下攪拌混合物直至不再檢測(cè)(HPLC)到起始材料，并然后蒸發(fā)溶劑。將二氯甲烷(50mL)加入其中。用水(1×50mL)洗滌有機(jī)層，在MgSO4上干燥并在真空中濃縮。用乙醚洗滌得到的殘余物得到白色粉末。將含水鹽酸溶液(3mL，0.5N)加入至該粉末在水(17mL)和乙醇(5mL)中的混合物中。于室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。濾出得到的沉淀，用水洗滌并在真空下干燥產(chǎn)生實(shí)施例30d白色粉末。
收率＝20％(0.317g；0.89mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.7(寬峰d，1H)，7.45(寬峰d，1H)，7.30(寬峰t，1H)，7.25(寬峰m，2H)，7.0(寬峰t，2H)，4.25(d，1H)，4.1(d，1H)，3.95(s，1H)，3.7(s，1H)。
旋光度[αD]20＝-49。
對(duì)映體過(guò)量＞98％。
實(shí)施例30e化合物I，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是0，q是1，在鄰位上取代，Y-R1是CH2COOH，對(duì)映體(+)。
將氫氧化鈉加入至乙醇(5mL)和水(7.5mL)中的非對(duì)映體1(在合成實(shí)施例30d過(guò)程中分離)的溶液中。室溫下攪拌混合物直至不再檢測(cè)(HPLC)到起始物質(zhì)。將含水鹽酸溶液(10mL，0.5N)和二氯甲烷(50mL)加入至其中。用水(1×50mL)洗滌有機(jī)層，在MgSO4上干燥并在真空中濃縮。在二乙基氧化物中研制殘余物并濾出沉淀的固體，用二乙基氧化物洗滌并真空中干燥得到實(shí)施例30e白色粉末。
收率＝16％(0.255g；0.71mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.7(寬峰d，1H)，7.45(寬峰d，1H)，7.30(寬峰t，1H)，7.25(寬峰m，2H)，7.0(寬峰t，2H)，4.25(d，1H)，4.1(d，1H)，3.95(s，1H)，3.7(s，1H)。
旋光度[αD]20＝+46。
對(duì)映體過(guò)量＞98％。
實(shí)施例30f[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基甲基硫烷基]-N，N-二甲基-乙酰胺化合物I，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是0，q是0，在鄰位上取代，Y-R1是CH2CON(CH3)2。
將二甲胺(0.495g，1.25mL，11mmol)、EDCI(2.1g，11mmol)和HOBT(1.48g，11mmol)依次加入至CH2Cl2(60mL)中的實(shí)施例2(3.43g，10mmol)的冷的(冰浴)溶液中。移除冰浴并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物一夜。然后將其用CH2Cl2(40ml)稀釋，依次用水(60ml)、含水NaHCO3、水(60ml)洗滌并在Na2SO4上干燥。濃縮后，該溶液生成橙色油，將其在二異丙醚中研制產(chǎn)生標(biāo)題化合物實(shí)施例30f(2.9g；淺褐色粉末)。
收率＝78％。
Rf(CH2Cl2/CH3OH9/1)＝0.65。
Rt15.86分鐘。
實(shí)施例30g[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基甲基亞磺?；鵠-N，N-二甲基-乙酰胺化合物I，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是0，q是1，在鄰位上取代，Y-R1是CH2CON(CH3)2。
室溫下將35％的含水過(guò)氧化氫(0.87mL)加入至冰醋酸(10mL)中的實(shí)施例30f(2.91g，7.9mmol)的懸液中。攪拌混合物3小時(shí)直至不再檢測(cè)(HPLC)到起始物質(zhì)。濃縮后，在二異丙醚中研制殘余物得到固體，將其過(guò)濾，并用二異丙醚洗滌并在真空下干燥產(chǎn)生實(shí)施例39g(有些淺褐色的粉末；0.78g)收率＝86％。
Rt12.32分鐘。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)7.65(d，1H)7.45(d，1H)，7.4(t，1H)，7.25-7.2(m，2H)，7(dd，2H)，4.25(d，1H)，4.15(d，1H)，3.95(s，2H)，2.95(s，3H)，2.75(s，3H)。
MS408(M+Na)。
在步驟5或6中利用合適的經(jīng)取代的胺-NR12R13按照如方案B中描述的相同的多步通用方法制備化合物31-112。
分析數(shù)據(jù)表示為如下面的表2中顯示的每種化合物的分子式和質(zhì)譜(M+H)或(M+Na)。
表2方案B，途徑A
方案B，途徑B
II-根據(jù)方案C制備的化合物實(shí)施例113-149根據(jù)方案C合成。
A-化合物J的制備化合物12化合物J，其中Y-R1是CH2COOCH3，NO2在鄰位上，R2和R3是H。
將甲基巰基乙酸酯(19ml；212mmol)、碘化鉀(0.2g；1.2mmol)和碳酸鉀(27.6g；200mmol)加入至干丙酮(200mL)中的2-硝基芐基溴(43.2g；200mmol)的攪拌的溶液中?；亓鞣磻?yīng)混合物4小時(shí)并然后除去溶劑。將得到的殘余物吸收進(jìn)水(500mL)和乙醚(500mL)的混合物中。用水洗滌有機(jī)層，在MgSO4上干燥并真空中濃縮得到化合物12的橙色油。
收率＝100％(48.2g；199.9mmol)。
Rf＝0.55(洗脫液二氯甲烷)。
化合物13化合物J，其中Y-R1是CH2COOH，NO2在鄰位上，R2和R3是H。
將巰基乙酸(8.5mL；122mm)、碘化鉀(0.09g；0.5mmol)和碳酸鉀(17.5g；127mmol)加入至干丙酮(100mL)中的2-硝基芐基溴(25g；116mmol)的攪拌的溶液中。將反應(yīng)混合物回流過(guò)夜并除去溶劑。將得到的殘余物吸收進(jìn)水(500mL)中并用鹽酸4N酸化冷卻的含水混合物至pH2。
用乙酸乙酯(500mL)萃取沉淀并用水(2×200mL)洗滌有機(jī)層，在MgSO4上干燥并在真空中濃縮得到油，將該油通過(guò)柱層析(洗脫液二氯甲烷/甲醇(9/1))純化在蒸發(fā)掉溶劑后得到化合物13的黃色粉末。
收率＝76％(19.9g；88mmol)。
Rf＝0.35(洗脫液9∶1二氯甲烷/甲醇)。
化合物13a化合物J，其中Y-R1是CH2COOCH3，NO2在對(duì)位上，R2和R3是H。
將甲基巰基乙酸酯(19ml；212mmol)、碘化鉀(0.2g；1.2mmol)和碳酸鉀(27.6g；200mmol)加入至干丙酮(200mL)中的4-硝基芐基溴(43.2g；200mmol)的攪拌的溶液中?；亓鞣磻?yīng)混合物4小時(shí)并然后除去溶劑。將得到的殘余物吸收進(jìn)水(500mL)和乙醚(500mL)的混合物中。用水洗滌有機(jī)層，在MgSO4上干燥并真空中濃縮得到化合物13a的橙色油。
收率＝100％(48.2g；199.9mmol)。
Rf＝0.95(洗脫液9∶1二氯甲烷/甲醇)。
B-化合物K的制備化合物14化合物K，其中Y-R1是CH2CONH2，NO2在鄰位上，R2和R3是H。
將28％NH4OH(50mL)加入至甲醇(50mL)中的化合物12(20g，82.9mmol)的攪拌溶液。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，蒸發(fā)甲醇并加入水(250mL)至混合物中。濾出得到的沉淀固體，用水洗滌并在真空下干燥產(chǎn)生實(shí)施例14黃色粉末。
收率＝81％(15.1g；67mmol)。
Rf＝0.28(洗脫液95∶5二氯甲烷/甲醇)。
化合物15化合物K，其中Y-R1是CH2CO-1-(4-乙?；?-哌嗪基，NO2在鄰位上，R2和R3是H。
將N-乙?；哙?7.3g；57mmol)和EDCI(10.9g；57mmol)和HOBT(7.8g；58mmol)加入至CH2Cl2(200mL)中的化合物13(12g，53mmol)的冷的溶液中。攪拌反應(yīng)混合物直至不再檢測(cè)到起始物質(zhì)。用1N HCl(2×100mL)、水(100mL)洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)并在真空中濃縮。用Et2O研制得到的殘余物，過(guò)濾并在真空下干燥得到化合物15的米白色固體。
收率＝92％(16.4g；49mmol)。
Rf＝0.23(洗脫液97∶3二氯甲烷/甲醇)。
化合物15a化合物K，其中Y-R1是CH2CONH，NO2在對(duì)位上，R2和R3是H。
將28％NH4OH(250mL)加入至甲醇(250mL)中的化合物13a(48.2g，200mmol)的攪拌溶液。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，蒸發(fā)乙醇并加入水(700mL)至混合物中。濾出得到的沉淀固體，用水洗滌并在真空下干燥產(chǎn)生實(shí)施例15a橙色粉末。
收率＝78％(35.5g；157mmol)。
Rf＝0.55(洗脫液9∶1二氯甲烷/甲醇)。
C-化合物L(fēng)的制備化合物16化合物L(fēng)，其中Y-R1是CH2CONH2，q是1，NO2在鄰位上，R2和R3是H。
將30％wt的過(guò)氧化氫溶液(4.5mL；40mmol)加入至乙酸(120mL)中的化合物14(8g；35.4mmol)的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜并在高真空下濃縮。用乙酸乙酯研制得到的殘余物，過(guò)濾并在真空下干燥得到化合物16黃色粉末。
收率＝90％(7.86g；32mmol)。
Rf＝0.34(洗脫液9∶1二氯甲烷/甲醇)。
化合物17化合物L(fēng)，其中Y-R1是CH2CO-1-(4-乙?；?-哌嗪基，q是1，NO2在鄰位上，R2和R3是H。
將30％wt的過(guò)氧化氫溶液(2.8mL；28mmol)加入至乙酸(60mL)中的化合物15(8.2g；24.3mmol)的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌兩個(gè)小時(shí)并在高真空下濃縮。柱層析(洗脫液二氯甲烷/甲醇(9/1))純化得到的殘余物產(chǎn)生化合物17的黃色粉末。
收率＝74％(6.4g；18mmol)。
Rf＝0.40(洗脫液9∶1二氯甲烷/甲醇)。
D-化合物M’的制備化合物17a化合物M，其中Y-R1是CH2CONH2，q是0，NH2在對(duì)位上，R2和R3是H。
將鐵(6.7g，120mmol)加入至水(120mL)和乙酸(60mL)中的化合物15a(5.5g，24mmol)的攪拌溶液。將反應(yīng)混合物回流15分鐘。通過(guò)在硅藻土濾墊上過(guò)濾除去鐵，并蒸發(fā)濾液。柱層析(洗脫液二氯甲烷/甲醇(9/1))純化得到的殘余物產(chǎn)生化合物17a的灰色粉末。
收率＝71％(3.36g；17mmol)。
Rf＝0.46(洗脫液9∶1二氯甲烷/甲醇)。
E-化合物M的制備化合物18化合物M，其中Y-R1是CH2CONH2，q是1，NH2在鄰位上，R2和R3是H。
在氫氣壓(50 PSI)下于高壓器中在存在10％Pd/C(1.6g)時(shí)將DMF(50mL)和MeOH(50mL)的混合物中的化合物16(7.86g，32.5mmol)還原12小時(shí)。通過(guò)在硅藻土濾墊上過(guò)濾除去催化劑，并蒸發(fā)濾液。用乙酸乙酯研制得到的殘余物，過(guò)濾并在真空下干燥得到化合物18的米白色固體。
收率＝80％(5.6g；26mmol)。
Rf＝0.25(洗脫液5.6g；26mmol)。
化合物19化合物M，其中Y-R1是CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基，q是1，NH2在鄰位上，R2和R3是H。
在氫氣壓(50 PSI)下于高壓器中在存在10％Pd/C(0.2g)時(shí)將MeOH(50mL)中的化合物17(2.1g，5.9mmol)還原18小時(shí)。通過(guò)在硅藻土濾墊上過(guò)濾除去催化劑，并蒸發(fā)濾液。柱層析(洗脫液二氯甲烷/甲醇(96/4))純化得到的殘余物產(chǎn)生化合物19的白色粉末。
收率＝68％(1.3g；4mmol)。
Rf＝0.29(洗脫液9∶1二氯甲烷/甲醇)。
化合物19a化合物M，其中Y-R1是CH2CONH2，q是1，NH2在對(duì)位上，R2和R3是H。
將30wt％的過(guò)氧化氫溶液(0.6mL；5.9mmol)加入至乙酸(15mL)中的化合物17a(1g；5.09mmol)的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)并然后將二乙基氧化物加入混合物中。濾出得到的沉淀固體，用二乙基氧化物洗滌并在真空下干燥產(chǎn)生化合物19a黃色粉末。
收率＝65％(0.7g；3.3mmol)。
Rf＝0.20(洗脫液9∶1二氯甲烷/甲醇)。
F-化合物I的制備實(shí)施例113N-(2-氨甲?；谆鶃喕酋；谆?苯基)-4-氯-苯甲酰胺化合物I，其中Ar是4-氯苯基，X是CONH，q是1，在鄰位上取代，R2和R3是H，Y-R1是CH2CONH2。
將吡啶(0.76mL；9.4mmol)和4-氯苯甲酰氯(0.6mL；4.7mmol)加入至CH2Cl2(50mL)中的化合物18(1g；4.7mmol)的攪拌的溶液中。將反應(yīng)混合物回流1小時(shí)并過(guò)濾。用水和二氯甲烷洗滌得到的固體并在真空下干燥得到實(shí)施例13的固體。
收率＝81％(1.32g；3.8mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.6(s，1H)，8.0(寬峰d，2H)，7.75(寬峰，2H)，7.6(寬峰d，2H)，7.4(寬峰，3H)，7.25(寬峰，1H)，4.55(d，1H)，4.3(d，1H)，3.8(d，1H)，3.5(d，1H)。
MS373(M+Na)。
根據(jù)如描述實(shí)施例113的方法制備以下實(shí)施例。
實(shí)施例114N-(2-氨甲酰基甲基亞磺?；谆?苯基)-3，4-二甲氧基-苯甲酰胺化合物I，其中Ar是3，4-二氧甲基苯基，X是CONH，q是1，在鄰位上取代，R2和R3是H，Y-R1是CH2CONH2。
試劑化合物18(1g；4.7mmol)和3，4-二甲氧基苯甲酰氯(0.94g；4.7mmol)。實(shí)施例114是固體。
收率＝49％(0.87g；2.3mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.5(s，1H)，7.8(d，1H)，7.75(寬峰，1H)，7.6(d，1H)，7.55(寬峰，1H)，7.35(寬峰，3H)，7.2(t，1H)，7.1(d，1H)，4.5(d，1H)，4.3(d，1H)，3.85(s，6H)，3.75(d，1H)。
MS399(M+Na)。
實(shí)施例115萘-2-羧酸(2-氨甲?；谆鶃喕酋；谆?苯基)-酰胺化合物I，其中Ar是2-萘基，X是CONH，q是1，在鄰位上取代，R2和R3是H，HY-R1是CH2CONH2。
試劑化合物18(1g；4.7mmol)和2-萘甲酰氯(0.92g；4.7mmol)。實(shí)施例115是固體。
收率＝58％(1g；2.7mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.75(s，1H)，8.7(s，1H)，8.1(m，3H)，8.05(d，1H)，7.8(d，1H)，7.75(s，1H)，7.60(m，2H)，7.45(m，3H)，7.30(t，1H)，4.55(d，1H)，4.30(d，1H)，3.8(d，1H)，3.55(d，1H)。
MS367(M+H)。
實(shí)施例116N-{2-[2-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-氧-乙基亞磺酰基甲基]-苯基}-4-氯-苯甲酰胺化合物I，其中Ar是4-氯苯基，X是CONH，q是1，在鄰位上取代，R2和R3是H，HY-R1是CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪。
將吡啶(0.76mL；9.4mmol)和4-氯苯甲酰氯(0.6mL；4.7mmol)加入至CH2Cl2(40mL)中的化合物19(1g；3.7mmol)的攪拌的溶液中。攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)并然后除去溶劑。用乙酸乙酯研制得到的殘余物，過(guò)濾并在真空下干燥得到實(shí)施例116粉末。
收率＝65％(0.92g；2mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.55(s，1H)，8.0(d，2H)，7.75(d，1H)，7.65(dd，2H)，7.45(m，2H)，7.25(t，1H)，4.45(m，1H)，4.35(m，1H)，4.2(d，1H)，4.1(d，1H)，3.45(寬峰，8H)，2.0(s，3H)。
MS484(M+Na)。
按照如描述實(shí)施例116的方法的相同的多步通用方法，在步驟4中使用合適的經(jīng)取代的胺-NR12R13和合適的苯甲酰氯來(lái)制備實(shí)施例117至129。
表3
實(shí)施例130N-{2-[2-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-氧-乙基亞磺?；谆鵠-苯基}-3，4-二氯-苯磺酰胺化合物I，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是SO2NH，q是1，在鄰位上取代，R2和R3是H，Y-R1是CH2CO-1-(4-乙?；?-哌嗪基。
將吡啶(0.5mL；6.2mmol)和3，4-二氯苯磺酰氯(0.48mL；3.1mmol)加入至CH2Cl2(30mL)中的化合物19(1g；3.1mmol)的攪拌的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌12小時(shí)并然后將二氯甲烷(200mL)加入其中。用含水鹽酸溶液1N(1×150mL)洗滌得到的混合物并將其蒸發(fā)。柱層析(洗脫液二氯甲烷/甲醇9/1)純化得到的殘余物產(chǎn)生實(shí)施例130的白色粉末。
收率＝91％(1.5g；2.8mmol)。
Rf＝0.46(洗脫液9∶1二氯甲烷/甲醇)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.1(s，1H)，7.85(寬峰d，2H)，7.70(寬峰d，1H)，7.40-7.30(m，3H)，7.00(寬峰m，1H)，4.30(d，1H)，4.20-4.00(寬峰m，3H)，3.60-3.40(寬峰，8H)，2.0(s，3H)。
MS554(M+Na)。
按照如描述實(shí)施例130的方法的相同的多步通用方法，在步驟4中使用合適的經(jīng)取代的胺-NR12R13和合適的磺酰氯來(lái)制備實(shí)施例131至133。
分析數(shù)據(jù)表示為如下面的表4中顯示的每種化合物的分子式和質(zhì)譜(M+H)或(M+Na)。
表4
實(shí)施例1341-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-苯基甲基亞磺?；鵠-乙酮化合物I，其中Ar是4-氧甲基苯基，X是NH，q是1，在鄰位上取代，R2和R3是H，Y-R1是CH2CO-1-(4-乙?；?-哌嗪基。
將CH2Cl2(10mL)和2，6-二甲基吡啶(0.52mL；4.5mmol)中的化合物19(1.4g；4.3mmol)加入至CH2Cl2(10mL)中的4-甲氧基苯基硼酸(1g；6.6mmol)、肉豆蔻酸(0.3g；1.3mmol)和無(wú)水乙酸銅(II)(0.12g；0.66mmol)的攪拌的混合物中。將反應(yīng)混合物攪拌兩天。通過(guò)在硅藻土濾墊上過(guò)濾除去催化劑，并蒸發(fā)濾液。柱層析(洗脫液二氯甲烷/甲醇96/4)純化得到的殘余物產(chǎn)生實(shí)施例134的淺褐色粉末。
收率＝49％(0.9g；2.1mmol)。
Rf＝0.49(洗脫液9∶1二氯甲烷/甲醇).
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.70(s，1H)，7.20-7.10(m，2H)，7.05(寬峰d，1H)，6.90(寬峰d，2H)，6.85-6.70(m，3H)，4.30(寬峰dd，1H)，4.20(寬峰d，1H)，4.05(寬峰m，2H)，3.50(寬峰，8H)，2.00(s，3H).
MS452(M+Na)。
按照如描述實(shí)施例134的方法的相同的多步通用方法，在步驟4中使用合適的經(jīng)取代的胺-NR12R13和合適的經(jīng)取代的硼酸來(lái)制備實(shí)施例135至141。
分析數(shù)據(jù)表示為如下面的表5中顯示的每種化合物的分子式和質(zhì)譜(M+H)或(M+Na)。
表5
實(shí)施例142噻吩-2-羧酸{2-[2-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-氧-乙基亞磺?；谆鵠-苯基}-酰胺化合物I，其中Ar是2-噻吩，X是CONH，q是1，在鄰位上取代，R2和R3是H，Y-R1是CH2CO-1-(4-乙?；?-哌嗪基。
將吡啶(0.5mL；6.2mmol)和2-噻吩甲酰氯(0.46g；3.1mmol)加入至CH2Cl2(30mL)中的化合物19(1g；3.1mmol)的攪拌的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌12小時(shí)并然后將二氯甲烷(100mL)加入其中。用含水鹽酸溶液1N(2×100mL)洗滌得到的混合物并將其蒸發(fā)。柱層析(洗脫液二氯甲烷/甲醇9/1)純化得到的殘余物產(chǎn)生實(shí)施例142的白色粉末。
收率＝86％(1.16g；2.7mmol)。
Rf＝0.50(洗脫液9∶1二氯甲烷/甲醇)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.55(s，1H)，7.80(broad d，2H)，7.75(broad d，1H)，7.45-7.30(m，2H)，7.25-7.15(m，2H)，4.45(broad，2H)，4.20-4.00(broad m，2H)，3.50-3.40(broad，8H)，2.0(s，3H)。
MS456(M+Na)。
按照如描述實(shí)施例142的方法的相同的多步通用方法，在步驟4中使用合適的經(jīng)取代的胺-NR12R13和合適的碳酰氯來(lái)制備實(shí)施例143。
實(shí)施例143的分子式和質(zhì)譜(M+H)或(M+Na)在表6中顯示。
表6
實(shí)施例1441-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-{2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基甲基亞磺?；鶀-乙酮化合物I，其中Ar是2-噻吩，X是CH2NH，q是1，在鄰位上取代，R2和R3是H，Y-R1是CH2CO-1-(4-乙?；?-哌嗪基。
將2-噻吩甲醛(0.29g；2.6mmol)、三乙氧基硼氫化鈉(0.57g；2.7mmol)和乙酸(0.15mL)加入至1，2-二氯乙烷(10mL)中的化合物19(0.65g；2mmol)的冷的溶液中。將反應(yīng)混合物在氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)并然后將乙酸乙酯(100mL)加入其中。用含水碳酸氫鈉(1×100mL)、水溶液(1×100mL)洗滌得到的混合物并蒸發(fā)。柱層析(洗脫液二氯甲烷/甲醇9/1)純化得到的殘余物產(chǎn)生實(shí)施例144的白色粉末。
收率＝71％(0.6g；1.4mmol)。
Rf＝0.45(洗脫液9∶1二氯甲烷/甲醇)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.40(寬峰d，1H)，7.20-7.00(m，3H)，6.85-6.95(寬峰m，1H)，6.7-6.6(寬峰m，2H)，6.30(寬峰，1H)，4.50(寬峰d，1H)，4.30(寬峰d，1H)，4.20-4.00(寬峰m，3H)，3.55-3.45(寬峰，8H)，2.00(s，3H)。
MS442(M+Na)。
按照如描述實(shí)施例144的方法的相同的多步通用方法，在步驟4中使用合適的經(jīng)取代的胺-NR12R13和合適的醛來(lái)制備實(shí)施例145。
實(shí)施例145的分子式和質(zhì)譜(M+H)或(M+Na)在表7中顯示。
表7
實(shí)施例1461-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-[2-(3，4-二氯-芐基氨基)-苯基甲基亞磺?；鵠-乙酮化合物I，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是CH2NH，q是1，在鄰位上取代，R2和R3是H，Y-R1是CH2CO-1-(4-乙?；?-哌嗪基。
將二異丙基乙胺(0.6mL；3.4mmol)和3，4-二氯苯甲酰溴(0.74g；3.1mmol)加入至DMF(25mL)中的化合物19(1g；3.1mmol)的攪拌的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌12小時(shí)并然后將乙酸乙酯(250mL)加入其中。用鹽水(2×200mL)洗滌得到的混合物并蒸發(fā)。柱層析(洗脫液二氯甲烷/甲醇9/1)純化得到的殘余物產(chǎn)生實(shí)施例146的白色粉末。
收率＝51％(0.76g；1.6mmol)。
Rf＝0.47(洗脫液9∶1二氯甲烷/甲醇)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.70(寬峰s，1H)，7.60(寬峰d，1H)，(寬峰m，1H)，7.4(寬峰d，1H)，7.10(寬峰m，2H)，6.6(寬峰t，1H)，6.5(寬峰d，1H)，6.3(寬峰m，1H)，4.4-4.3(寬峰m，3H)，4.2-4.0(寬峰，3H)，3.55-3.35(寬峰，8H)，2.0(s，3H)。
MS504(M+Na)。
按照如描述實(shí)施例146的方法的相同的多步通用方法，在步驟4中使用合適的經(jīng)取代的胺-NR12R13和合適的芐基鹵來(lái)制備實(shí)施例147至149。
每個(gè)實(shí)施例的分子式和質(zhì)譜(M+H)或(M+Na)在表8中顯示。
表8
實(shí)施例149a化合物I，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是CONH，q是1，在對(duì)位上取代，R2和R3是H，Y-R1是CH2CONH2。
將吡啶(0.53mL；6.6mmol)和3，4-二氯苯甲酰氯(0.69g；3.3mmol)加入至CH2Cl2(30mL)中的化合物19a(0.7g；3.3mmol)的攪拌的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌8天并過(guò)濾。用水、乙酸乙酯和乙醇洗滌得到的固體，然后在真空下干燥得到實(shí)施例149a黃色固體。
收率＝59％(0.75g；1.9mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.5(s，1H)，8.25(寬峰s，1H)，7.9(寬峰d，1H)，7.8(寬峰d，1H)，7.75(寬峰d，2H)，7.7(寬峰s，1H)，7.3(寬峰m，3H)，4.25(d，1H)，4.0(d，1H)，3.6(d，1H)，3.45(d，1H)。
MS407(M+Na)。
III-根據(jù)方案D制備的化合物。
實(shí)施例150-153根據(jù)方案D合成。
A-化合物I的制備實(shí)施例150化合物I，其中Ar是苯基，X是OCH2，q是0，在鄰位上取代，R2和R3是H，Y-R1是CH2COOMe。
在室溫下氬氣下將DMF(干的，20mL)中的a，a’-二溴-o-二苯基(7.15g，27.1mmol)、羥基乙酸甲酯(2.87g，27.1mmol)和K2CO3(8.25g，59mmol)的混合物攪拌4小時(shí)。將苯酚(2.54g，27mmol)加入到反應(yīng)混合物中，并持續(xù)攪拌過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)混合物并用EtOAc洗滌殘余物數(shù)次。連續(xù)用0.5N NaOH、水(兩次)和鹽水洗滌合并的濾液和洗滌液，干燥(硫酸鎂)，并濃縮得到粗產(chǎn)物。將其通過(guò)快速層析(洗脫液己烷/乙酸乙酯85/15)純化得到實(shí)施例150的粘性油。
收率＝18％(1.48g；4.9mnol)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.74-6.81(一系列m，9H)，5.20(s，2H)，3.96(s，2H)，3.66(s，3H)，3.31(s，2H)。
MSm/e 325(M+Na)。
實(shí)施例151化合物I，其中Ar是苯基，X是OCH2，q是0，在鄰位上取代，R2和R3是H，Y-R1是CH2COOH。
將實(shí)施例150(1.48g，4.9mmol)、1N NaOH(25mL)和甲醇(25mL)的混合物在回流下保持4小時(shí)(混合物變得均勻)，冷卻，濃縮，并用水稀釋。然后將其用濃HCl中和并萃取進(jìn)乙酸乙酯中(兩次)。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(MgSO4)并濃縮產(chǎn)生實(shí)施例151的粘性油，將其直接用于下一步驟。
收率＝88％(1.25g；4.34mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.82-6.80(一系列m，9H)，5.20(s，2H)，3.98(s，2H)，3.14(s，2H)。
實(shí)施例152化合物I，其中Ar是苯基，X是OCH2，q是0，在鄰位上取代，R2和R3是H，Y-R1是CH2COONH2。
將DMF(15mL)中的實(shí)施例151(1.25g，4.34mmol)、HOBt.NH3絡(luò)合物(1.45g，9.53mmol)、TBTU(1.70g，5.29mmol)的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。用二氯甲烷將其稀釋并連續(xù)用水、2％檸檬酸、水、2％NaHCO3、水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并濃縮產(chǎn)生粗產(chǎn)物。將其通過(guò)快速層析(洗脫液己烷/乙酸乙酯1/4)純化得到實(shí)施例152。
收率＝67％(0.83g；2.89mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.74-6.96(一系列m，9H)，6.52(br s，1H)，5.39(br s，1H)，5.16(s，2H)，3.89(s，2H)，3.14(s，2H)。
實(shí)施例1532-(2-苯氧基甲基-苯基甲基亞磺?；?-乙酰胺化合物I，其中Ar是苯基，X是OCH2，q是1，在鄰位上取代，R2和R3是H，Y-R1是CH2COONH2。
將過(guò)氧化氫(在水中50％，200μL)加入至乙酸(10mL)中的實(shí)施例152(0.82g，2.87mmol)的溶液中。室溫下攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)，用含水NaHCO3溶液中和(小心的進(jìn)行)并將其萃取進(jìn)乙酸乙酯(兩次)中。
用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(MgSO4)并濃縮得到粗的產(chǎn)物，將該產(chǎn)物通過(guò)快速色譜(洗脫液二氯甲烷//MeOH 93/7)純化得到實(shí)施例153。
收率＝70％(0.61g；2.01mmol)。
m.p.153-154℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.71(s，1H)，7.52(s，1H)，7.37-6.93(一系列m，9H)，5.21(s，2H)，4.39(d，1H)，4.17(d，1H)，3.77(d，1H)，3.55(d，1H)。
MS326(M+Na)，
生物學(xué)數(shù)據(jù)方法學(xué)在大鼠中清醒促進(jìn)活性的評(píng)估用于評(píng)估試驗(yàn)化合物的清醒促進(jìn)活性的方法學(xué)是基于Edgar和Seidel，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，283757-769，1997的描述，并將其通過(guò)全文引用作為參考。
動(dòng)物外科手術(shù)。將成年的雄性Wistar大鼠(275-320g，來(lái)自Charles River Laboratories，Wilmington，MA)麻醉(戊巴比妥，45mg/kg，腹膜內(nèi))并通過(guò)手術(shù)準(zhǔn)備好用于記錄慢性EEG(腦造影)和EMG(肌電圖描記的)記錄的植入物。EEG植入物從商業(yè)提供的組件(Plastics One，Roanoke，VA)制成。EEG信號(hào)從不銹鋼電極記錄2個(gè)額部電極(離前囪+3.0mm AP，±2.0mm ML)和2個(gè)枕部電極(離前囪-4.0mm，±2.0mm ML)。將特弗隆(Teflon)包被的不銹鋼電線放置在頸背斜方肌下用以記錄EMG。將所有電極引線插入進(jìn)連接器底座，并用牙科上使用的丙烯酸將底座固定在顱骨上。手術(shù)后施用抗生素并將抗生素乳劑涂抹在傷口邊緣以防止感染。手術(shù)到記錄之間至少隔上一周。
記錄的環(huán)境。手術(shù)后，將大鼠在分隔開的房間成對(duì)圈養(yǎng)。任意的提供食物和水，環(huán)境溫度為21℃，濕度為55％。在記錄前至少24小時(shí)，將它們放置進(jìn)有金屬-格頂部的Nalgene容器(31×31×31cm)內(nèi)，在記錄當(dāng)天關(guān)閉進(jìn)入房間的出口，給藥除外。將容器放置在有兩層格子的架子上，每層架子4個(gè)容器。房間上的熒光設(shè)置為24小時(shí)的光照/黑暗循環(huán)(上午7點(diǎn)打開，下午7點(diǎn)關(guān)閉)。上層格子和下層格子上的容器內(nèi)的光照水平分別是38和25lux。保持房間內(nèi)的背景白噪聲(容器內(nèi)為68分貝)以掩蓋環(huán)境聲音。
數(shù)據(jù)獲得。將EEG和EMG信號(hào)經(jīng)由導(dǎo)線傳遞至轉(zhuǎn)換器(PlasticsOne)并傳遞至預(yù)放大器(model 1700，A-MSystems，Carlsborg，WA)。放大EEG和EMG信號(hào)(分別是10K和1K)，并且對(duì)EEG過(guò)濾帶通是在0.3和500Hz之間，以及對(duì)EMG是在10和500Hz之間。使用在Labview 5.1軟件下運(yùn)行的ICELUS睡眠研究軟件(M.Opp，U.Texas；見Opp，Physiology and Behavior 6367-74，1998，和Imeri，Mancia，and Opp，Neuroscience 92745-749，1999，在此將其通過(guò)全文引用作為參考)和數(shù)據(jù)獲取軟件(PCI-MIO-16E-4；National Instruments，Austin，TX)每秒在128個(gè)樣本上將這些信號(hào)數(shù)字化。在給藥的一天中，從早晨11時(shí)開始，記錄6-10個(gè)小時(shí)的數(shù)據(jù)。
藥物施用和研究設(shè)計(jì)。
在4-8只大鼠的組中評(píng)價(jià)化合物，所述的評(píng)價(jià)在一次或兩次單獨(dú)的測(cè)試中進(jìn)行。用不同的化合物或賦形劑測(cè)試每只動(dòng)物多到10周，連續(xù)的測(cè)試之間間隔至少7天。在所有的試驗(yàn)中包括賦形劑組，并且每只動(dòng)物每第4次測(cè)試接受賦形劑。將試驗(yàn)化合物以30mg/mL懸浮于無(wú)菌的0.25％的甲基纖維素(pH＝6.2；Upjohn Co.，Kalamazoo，MI)中。盡管化合物可以以大于100mg/kg的劑量施用并期望在數(shù)據(jù)分析的選擇標(biāo)準(zhǔn)下是有活性的，但是除非另外說(shuō)明，以100mg/kg的單次劑量施用化合物。給藥在中午進(jìn)行，這時(shí)大鼠主要在熟睡。將每只大鼠拎出容器，以5mL/kg的體積進(jìn)行腹膜內(nèi)注射，并放回容器。每只大鼠給藥需要大約30秒鐘。
睡眠/清醒評(píng)分。手動(dòng)用ICELUS軟件確定睡眠和清醒活動(dòng)。該程序隨著EEG頻譜隔6秒顯示EEG和EMG數(shù)據(jù)。根據(jù)EEG頻率的目視分析和振幅性質(zhì)以及EMG行為(Opp and Krueger，1994；Van Gelder，等，1991；Edgar，等，1991，1997；Seidel，et al，1995，在此將其全文引用作為參考)將喚醒狀態(tài)評(píng)定為清醒、眼速動(dòng)期(REM)或慢波或非REM睡眠(NREM)。基本上，清醒行為包括在頻帶0.5-6Hz中具有相對(duì)低的能量的相對(duì)低的振幅的EEG行為，伴隨著中等至高水平EMG活性。在特別清醒狀態(tài)(“θ-清醒”)中，EEG能量可以相對(duì)地集中在6-9Hz(e)的范圍，但顯著的EMG活性總是存在。NREM睡眠表征為在低頻帶0.5-6Hz中具有相對(duì)高的能量的相對(duì)高的振幅的EEG行為，伴隨著少的或沒(méi)有EMG行為。REM睡眠表征為集中在θ(6-9Hz)范圍內(nèi)的中等的和恒定的振幅的EEG，但沒(méi)有EMG活性。
數(shù)據(jù)分析和統(tǒng)計(jì)。兩種基本的結(jié)果測(cè)量法用于確定一種化合物是否表現(xiàn)出清醒-增強(qiáng)活性。第一種是每次給藥后30分鐘內(nèi)清醒時(shí)間百分比。第二個(gè)是給藥后3小時(shí)中清醒的總時(shí)間(3小時(shí)AUC；最大為180分鐘)。為了確定試驗(yàn)化合物的活性，將活性值與相應(yīng)的賦形劑值比較。賦形劑值為兩種類型。第一種是相應(yīng)的試驗(yàn)內(nèi)的賦形劑，即同時(shí)與試驗(yàn)化合物進(jìn)行的賦形劑組的值。第二“參照”賦形劑值包括平均的3小時(shí)AUC值，所述的3小時(shí)AUC值是在與評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物相同的時(shí)間期限內(nèi)進(jìn)行的59次獨(dú)立的試驗(yàn)中從234只動(dòng)物計(jì)算得來(lái)(平均值±SD＝69.22±20.12；95％置信限＝66.63-71.81)。對(duì)用藥物以及用賦形劑處理過(guò)的動(dòng)物的清醒時(shí)間值進(jìn)行雙尾非配對(duì)T-檢驗(yàn)，具有p≤0.05的化合物認(rèn)為是顯著地促進(jìn)清醒。如果其滿足以下三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)之一，則認(rèn)為試驗(yàn)化合物是“有活性的”。
(i)試驗(yàn)化合物的3小時(shí)AUC值顯著大于(p≤0.05)參照賦形劑組(N＝234)的平均清醒值。
(ii)試驗(yàn)化合物的3小時(shí)AUC顯著大于(p≤0.05)相同試驗(yàn)內(nèi)的賦形劑組的相應(yīng)值。
(iii)在試驗(yàn)化合物組中比在相同試驗(yàn)內(nèi)相應(yīng)的賦形劑組中給藥后0.5-2小時(shí)中的一個(gè)或多個(gè)半小時(shí)清醒時(shí)間值顯著大(p≤0.05)。
結(jié)果本發(fā)明的化合物或者已經(jīng)證明了或者預(yù)期能促進(jìn)清醒的效用。
例如，對(duì)于實(shí)施例22、40和113，參照賦形劑組和試驗(yàn)化合物的三-小時(shí)AUC值(平均值±sem)報(bào)告于表9中。這些試驗(yàn)化合物以100mg/kg的劑量通過(guò)腹膜內(nèi)途徑施用并且評(píng)估了從給藥前1小時(shí)至給藥后5小時(shí)清醒的時(shí)間百分比作為時(shí)間的函數(shù)的時(shí)-程。
表9參照賦形劑組和試驗(yàn)化合物的平均AUC0-3小時(shí)值(±sem)
AUC0-3h(清醒時(shí)間的％x小時(shí))-n＝每種試驗(yàn)化合物8只大鼠和每種對(duì)照組8只大鼠。
與對(duì)照組比較，實(shí)施例22、40和113的化合物產(chǎn)生了比在用賦形劑處理過(guò)的動(dòng)物中觀測(cè)到的值顯著大(p＜0.05)的清醒。
參考文獻(xiàn)下列參考在此通過(guò)明確引用作為參考，以提供示例性方法或其它對(duì)這里列出的那些內(nèi)容的詳細(xì)補(bǔ)充。
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功用本發(fā)明提供了在需要治療的受試者中治療疾病和病狀的方法，所述方法包括給所述的受試者施用治療有效量的式(I)化合物。例如，本發(fā)明的化合物可用于治療疾病，包括治療睡眠、促進(jìn)清醒、治療帕金森病、腦缺血、中風(fēng)、睡眠呼吸暫停、進(jìn)食障礙、促進(jìn)食欲和增加體重、治療注意缺陷/多動(dòng)癥(“ADHD”)、在與大腦皮層機(jī)能減退相關(guān)的病癥(包括但不限于抑郁癥、精神分裂癥、疲勞(特別是與神經(jīng)性疾病例如多發(fā)性硬化癥、慢性疲勞綜合征相關(guān)的疲勞)中增強(qiáng)功能以及改善認(rèn)知機(jī)能障礙。
劑量和制劑可以通過(guò)導(dǎo)致將活性藥劑與受試者中該藥劑的作用位點(diǎn)接觸的任何手段施用本發(fā)明的化合物用于治療目的。
可通過(guò)現(xiàn)有用于與藥物聯(lián)合的任何常規(guī)手段施用化合物，其或作為單獨(dú)的治療劑或與其它治療劑(例如止痛劑)組合，或與抗抑郁劑(包括但不限于三環(huán)抗抑郁劑((″TCAs″)、選擇性5-羥色氨酸再吸收抑制劑(″SSRIs″)、5-羥色氨酸和去甲腎上腺素再吸收抑制劑(″SNRIs″)、多巴胺再吸收抑制劑(“DRIs”)、去甲腎上腺素再吸收抑制劑(“NRUs”)、多巴胺、5-羥色氨酸和去甲腎上腺素再吸收抑制劑(“DSNRIs”)以及單胺氧化酶抑制劑(″MAOIs)(包括A型單胺氧化酶可逆抑制劑(RIMAs))組合。本發(fā)明的化合物優(yōu)選以治療有效量施用，用于治療這里描述的疾病和病癥。
治療有效量可以通過(guò)主治診斷醫(yī)生，作為本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)使用常規(guī)的技術(shù)很容易地測(cè)定。有效劑量將取決于多種因素變化，所述的因素包括活性劑的藥效動(dòng)力學(xué)、疾病或病癥的類型和發(fā)展的程度、特定患者的年齡、體重和健康、活性劑的制劑及其施用的模式和頻率以及具有最小副作用的理想療效。通常，將化合物以較低的劑量水平施用，逐漸增加直至獲得理想的療效。
通常的劑量范圍是每天約0.01mg/kg-約100mg/kg體重，優(yōu)選的劑量是每天約0.01mg/kg-10mg/kg體重。
用于成人的典型日劑量可以從約1-約1000mg活性藥劑，特別是從約1-約400mg，并包括25、50、85、100、150、170、200、255、250、255、340、400、425、500、600、700、750、800和900mg的劑量，以及等效劑量用于兒童。
化合物可以一個(gè)或多個(gè)單位劑量形式施用，并且它們可以以單個(gè)日劑量或每天兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)劑量施用。
單位劑量可以是從約1-約1000mg的范圍，特別是從約1至約400mg，并包括25、50、85、100、150、170、200、255、250、255、340、400、425、500、600、700、750、800和900mg單位劑量，以及等價(jià)單位劑量用于兒童。特別是，單位劑量從約1-約500mg，每天施用1-4次，優(yōu)選從約10mg-約300mg，一天兩次。在一備選的描述有效劑量的方法中，口服單位劑量是在患者中獲得約0.05-20μg/ml，并優(yōu)選為約1-20μg/ml的血清水平所需的劑量。本發(fā)明化合物可以通過(guò)與一種或多種可藥用賦形劑混合而配制成藥物組合物。活性劑可以以組合物重量的約0.5-95％存在。賦形劑是基于施用選取的途徑和標(biāo)準(zhǔn)的制藥實(shí)踐而選擇，例如如在RemingtonThe Science and Practiceof Pharmacy，20thed.；Gennaro，A.R.，Ed.；Lippincott Williams& WilkinsPhiladelphia，PA，2000中描述的。
可將組合物制備用于通過(guò)經(jīng)口途徑施用，包括片劑、丸劑、粉末、膠囊、藥片等等；腸胃外途徑施用，包括靜脈內(nèi)途徑、肌內(nèi)途徑和皮下途徑；局部或經(jīng)皮膚途徑，包括貼劑、乳劑、軟膏劑、洗劑、糊劑、凝膠劑、溶液劑、混懸劑、氣溶劑和粉劑等等；經(jīng)粘膜途徑，包括鼻、直腸、陰道、舌下和口腔途徑；眼或吸入途徑。優(yōu)選地，將組合物制備用于經(jīng)口施用，特別是以片劑、膠囊或糖漿劑的形式；經(jīng)腸胃外施用，特別是以粉劑、滴鼻劑或氣溶劑形式；或用于局部施用，例如貼劑、乳劑、軟膏劑和洗劑。
對(duì)于口服施用，片劑、丸劑、粉劑、膠囊劑、藥片等可含有一種或多種以下物質(zhì)稀釋劑或充填劑，例如淀粉或纖維素；粘合劑例如微晶纖維素、明膠或聚乙烯吡咯酮；崩解劑例如淀粉或纖維素衍生物；潤(rùn)滑劑例如滑石粉或硬脂酸鎂；助流劑例如二氧化硅膠體；甜味劑例如蔗糖或糖精；以及調(diào)味劑例如薄荷或櫻桃香料。膠囊可以包含任意上述成分，并可以還包括半固體或液體載體，例如聚乙二醇。固體口服劑型可以具有糖、蟲膠或腸內(nèi)吸收劑包衣。液體制劑可以是含水或油質(zhì)混懸液、溶液、乳劑、糖漿劑、酏劑等的形式，或可以表現(xiàn)為干的產(chǎn)品，用于在使用前與水或其它合適的載體重構(gòu)。這種液體制劑可以含有常規(guī)的添加劑，例如表面活性劑、助懸劑、乳化劑、稀釋劑、甜味劑、調(diào)味劑、染料和防腐劑。
組合物還可以通過(guò)經(jīng)腸胃外施用。用于可注射用法的可接受的藥物形式包括例如無(wú)菌含水溶液或混懸液。含水載體包括醇和水、緩沖介質(zhì)等的混合物。非含水溶劑包括醇和二元醇類，例如乙醇和聚乙二醇；油類，包括植物油；脂肪酸和脂肪酸酯等?？杉尤肫渌M分，所述的組分包括表面活性劑，例如羥丙纖維素；等滲劑，例如氯化鈉；流體和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑；電解質(zhì)補(bǔ)充劑；控制活性化合物釋放的試劑，例如單硬脂酸鋁，和多種共聚物；抗茵劑，例如氯丁醇或苯酚；緩沖劑；助懸劑；增稠劑等。腸胃外制劑可以包含于安瓿、一次性使用注射器或多劑量管形瓶中。其它潛在可用于活性化合物的經(jīng)腸胃外的遞送系統(tǒng)包括乙烯-醋酸乙烯共聚物粒子、滲透泵、可植入的輸注系統(tǒng)和脂質(zhì)體。
其它可能的施用模式包括用于吸入的制劑，其包括如干粉、氣溶劑或滴劑的手段。它們可以是含有例如聚氧乙烯-9-月桂醚、甘氨膽酸酯和脫氧膽酸酯的含水溶液或用于以滴鼻劑的形式施用的油質(zhì)溶液或作為經(jīng)鼻內(nèi)施加的凝膠。用于局部施用的制劑是以軟膏劑、乳劑或凝膠劑的形式。通常這些形式包括載體，例如凡士林、羊毛脂、硬脂醇、聚乙二醇或它們的組合，以及包括乳化劑(例如硫酸月桂酯鈉)或包括膠凝劑(例如西黃蓍膠)。適于經(jīng)皮膚施用的制劑可以表現(xiàn)為離散的貼劑(如在貯庫(kù)或微貯庫(kù)中)、粘性的擴(kuò)散控制體系或基質(zhì)分散類型的體系。用于口腔施用的制劑包括，例如錠劑或軟錠劑，并還可以包括香味基質(zhì)，例如蔗糖或阿拉伯膠，以及其它賦形劑例如甘氨膽酸鹽。適于直腸施用的制劑優(yōu)選表現(xiàn)為單位劑量的栓劑，其具有基于固體的載體，例如可可脂，并且可以包括水楊酸鹽。
本發(fā)明的組合物可以配制成控制和/或延緩活性劑的釋放。這種控制、延緩、持續(xù)或延長(zhǎng)釋放的組合物是本領(lǐng)域周知的，并可以包括例如貯庫(kù)或基質(zhì)擴(kuò)散產(chǎn)品，以及包括溶出體系。這種組合物可以利用例如生物相容的、生物可降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物作為賦形劑。
盡管本發(fā)明已經(jīng)描述得相當(dāng)詳細(xì)了，但本領(lǐng)域那些技術(shù)人員將理解，可對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方案和優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行多種改變和修飾并且可以進(jìn)行這種改變和修飾而不背離本發(fā)明的精神。因此，有意讓附帶的權(quán)利要求書覆蓋處于本發(fā)明范疇的所有等價(jià)改變形式。
權(quán)利要求
1.式(A)化合物及其立體異構(gòu)形式、立體異構(gòu)形式的混合物或它們的可藥用鹽形式 其中Ar獨(dú)立地選自C6-C10芳基和5-10-元雜芳基其中C6-C10芳基和雜芳基用1-3個(gè)基團(tuán)任選取代，所述的基團(tuán)選自F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、、5或6元雜芳基、芳基烷基、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22和S(O)yR22；X是O、S(O)y、N(R10)、OC(R22)2、(R22)2CO、C(R22)2NR21、NR21C(R22)2、C(＝O)N(R21)、NR21C(＝O)、S(O)2NR22、NR22S(O)2、C(R22)2C(R22)2、CR21＝CR21、C＝C；Y是C1-C6亞烷基；或(C1-C4亞烷基)m-Z-(C1-C4亞烷基)n；其中所述的亞烷基用1-3個(gè)R20基任選取代；Z是O、NR10A、S(O)y、CR21＝CR21、C＝C、C6-C10亞芳基、5-10元雜亞芳基、C3-C6環(huán)亞烷基或3-6元雜環(huán)亞烷基；其中所述的亞芳基、雜亞芳基、環(huán)亞烷基和雜環(huán)亞烷基用1-3個(gè)R20基任選取代；R1選自NR12R13、NR21C(＝O)R14、C(＝O)R14、CO2R11、OC(＝O)R11、C(＝O)NR12R13、C(＝NR11)NR12R13、OC(＝O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(＝O)NR12R13和NR21S(O)2NR12R13；其中所述的芳基用1-3個(gè)R20基任選取代；R2和R3每個(gè)獨(dú)立的選自H、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22和S(O)yR22；R10和R10A每個(gè)獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C(＝O)R14和S(O)yR14；其中所述的烷基和芳基用1-3個(gè)R20基任選取代；R11每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、C3-C7烷基和C6-C10芳基；其中所述的烷基和芳基用1-3個(gè)R20基任選取代。R12和R13每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基，或者R12和R13與它們連接的氮原子一起形成3-7元雜環(huán)；其中所述的烷基和雜環(huán)用1-3個(gè)R20基任選取代；R14每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C6-C10芳基和芳基烷基，其中所述的烷基、芳基和芳基烷基用1-3個(gè)R20基任選取代；R20每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、用1-3個(gè)OH任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22和S(O)yR22；R21每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基；R22每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基；R23和R24每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基，或者R23和R24與它們連接的氮原子一起形成3-7元雜環(huán)；R25每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是羧基的羥基被除去后的氨基酸殘基；m是0或1；n是0或1；q是0、1或2；y是0、1或2；不包括以下化合物，所述的化合物中Y是用1-3個(gè)C1-C6亞烷基和/或NR23R24和/或NR21CO2R22取代的C2亞烷基；以及R1是C(＝O)NR12R13；以及不包括以下化合物四氫-2-[[{4-(苯硫基)苯基]甲基}硫]乙?；鵠-2H-1，2-噁嗪。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y是C1-C6亞烷基；(C1-C4亞烷基)m-Z1-(C1-C4亞烷基)n；C1-C4亞烷基-Z2-C1-C4亞烷基；其中所述的亞烷基用1-3個(gè)R20基任選取代；Z1是CR21＝CR21、C≡C、C6-C10亞芳基、5-10元雜亞芳基、C3-C6環(huán)亞烷基或3-6元雜環(huán)亞烷基；其中所述的亞芳基、雜亞芳基、環(huán)亞烷基和雜環(huán)亞烷基用1-3個(gè)R20基團(tuán)任選取代；Z2是O、NR10A或S(O)y。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中q是1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物，其中R1是H。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物，其中R1選自NR12R13、NR21C(＝O)R14、C(＝O)R14、CO2R11、OC(＝O)R11、C(＝O)NR12R13、C(＝NR11)NR12R13、OC(＝O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(＝O)NR12R13和NR21S(O)2NR12R13。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R1選自NR12R13；NR21C(＝O)R14；C(＝O)NR12R13；C(＝NR11)NR12R13和NR21C(＝O)NR12R13。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中R1是C(＝O)NR12R13。
8.根據(jù)權(quán)利要求5-7任意之一的化合物，其中R12和R13各自獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求5-7任意之一的化合物，其中R12和R13與它們連接的氮形成3-7元雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)用一個(gè)R20基團(tuán)任選取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R1選自C(＝O)R14、CO2R11、OC(＝O)R11、C(＝O)NR12R13、OC(＝O)NR12R13、NR21S(O)2R11和NR21S(O)2NR12R13。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物，其中X是O、S(O)y、N(R10)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物，其中X是OC(R22)2、C(R22)2O、C(R22)2NR21、NR21C(R22)2、C(＝O)N(R21)、NR21C(＝O)、S(O)2NR22、NR22S(O)2、C(R22)2C(R22)2。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中X是OC(R22)2、C(R22)2NR21、C(＝O)N(R21)、S(O)2-NR22。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13任意之一的化合物，其中Y是C1-C6亞烷基。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中Y是CH2。
16.根據(jù)權(quán)利要求2-13任意之一的化合物，其中Y是(C1-C4亞烷基)m-Z1-(C1-C4亞烷基)n。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中Z1是C6-C10亞芳基或C3-C6環(huán)亞烷基。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中Z1是亞苯基。
19.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中Z1是5-10元雜亞芳基或3-6元雜環(huán)亞烷基。
20.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中Z1是CR21＝CR21或C≡C。
21.根據(jù)權(quán)利要求2-13任意之一的化合物，其中Y是C1-C4亞烷基-Z2-C1-C4亞烷基。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中Z2是O。
23.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物及其立體異構(gòu)形式、立體異構(gòu)形式的混合物或它們的可藥用鹽形式，其具有下式 其中Ar獨(dú)立地選自C6-C10芳基和5-10元雜芳基其中C6-C10芳基和雜芳基用1-3個(gè)基團(tuán)任選取代，所述的基團(tuán)選自F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、C1-C6烷基、苯基、芳基烷基和C(＝O)R22；X是O、S(O)y、N(R10)、OC(R22)2、C(R22)2O、C(R22)2NR21、NR21C(R22)2、C(＝O)N(R21)、NR21C(＝O)、S(O)2NR22、NR22S(O)2；Y是C1-C6亞烷基；C1-C4亞烷基-Z1-(C1-C4亞烷基)n；或C1-C4亞烷基-Z2-C1-C4亞烷基；其中所述的亞烷基用1-3個(gè)R20基任選取代；Z1是CR21＝CR21、C≡C、C6-C10亞芳基、5-10元雜亞芳基、C3-C6環(huán)亞烷基或3-6元雜環(huán)亞烷基；Z2是O、NR10A或S(O)y；R1選自NR21C(＝O)R14、C(＝O)R14、CO2R11、OC(＝O)R11、C(＝O)NR12R13、C(＝NR11)NR12R13、OC(＝O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(＝O)NR12R13和NR21S(O)2NR12R13；R2和R3每個(gè)獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、C(＝O)R22；R10和R10A每個(gè)獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、C(＝O)R14和S(O)yR14；其中所述的烷基用1-3個(gè)R20基任選取代；R11每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H或C3-C7烷基，其中所述的烷基用1-3個(gè)R20基任選取代；R12和R13每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基，或者R12和R13與它們連接的氮原子一起形成3-7元雜環(huán)；其中所述的烷基和雜環(huán)用1-3個(gè)R20基任選取代；R14每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C6-C10芳基和芳基烷基；其中所述的烷基、芳基和芳基烷基用1-3個(gè)R20基任選取代；R20每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、苯基、芐基、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22和S(O)yR22；R21每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基；R22每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基；R23和R24每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基，或者R23和R24與它們連接的氮原子一起形成3-7元雜環(huán)；R25每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是羧基的羥基被除去后的氨基酸殘基。n是0或1；y是0、1或2。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的化合物，其中其中Y是C1-C6亞烷基、C1-C4亞烷基-Z1-C1-C4亞烷基或C1-C4亞烷基-Z2-C1-C4亞烷基，其中所述的亞烷基用1-3個(gè)C1-C6烷基任選取代；Z1是CR21＝CR21、C≡C或苯基；Z2是O、NR10A或S(O)y；X是O、S(O)y、N(R10)、OC(R22)2、C(R22)2O、C(R22)2NR21、NR21C(R22)2、C(＝O)N(R21)、NR21C(＝O)、S(O)2NR22、NR22S(O)2；以及R1選自NR21C(＝O)R14、C(＝O)R14、CO2R11、OC(＝O)R11和C(＝O)NR12R13。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的化合物，其中R1是C(＝O)NR12R13。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，所述的化合物具有式(Ib)
27.根據(jù)權(quán)利要求26的化合物，其中X是O、S(O)y、N(R10)、OC(R22)2、C(R22)2O、C(R22)2NR21、NR21C(R22)2、C(＝O)N(R21)、NR21C(＝O)、S(O)2NR22、NR22S(O)2。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的化合物，其中X是O、S(O)y、NH。
29.根據(jù)權(quán)利要求27的化合物，其中X是OCH2、CH2O、CH2NH、NHCH2、C(＝O)NH、NHC(＝O)、S(O)2NH、NHS(O)2。
30.根據(jù)權(quán)利要求27的化合物，其中X是NH、O-CH2、CH2NH、C(＝O)NH、S(O)2-NH。
31.根據(jù)權(quán)利要求1-30任意之一的化合物，其中R2和R3每個(gè)獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、C(＝O)R22。
32.根據(jù)權(quán)利要求26-31任意之一的化合物，其中Y是C1-C6亞烷基。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的化合物，其中Y是CH2。
34.根據(jù)權(quán)利要求26-31任意之一的化合物，其中Y是(C1-C4亞烷基)n-Z1-C1-C4亞烷基以及Z1是苯基、5-6元雜亞芳基、CR21＝CR21或C≡C。
35.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，所述的化合物根據(jù)下表選擇，其中 表1

Ph＝苯基，ClPh＝氯苯基，DiClPh＝二氯苯基，F(xiàn)Ph＝氟苯基，*位置與在中心苯環(huán)上-CH2-S(O)q-Y-R1相比ArX側(cè)面的側(cè)鏈的位置，Ortho是位置2’，meta是位置3’以及para是位置4’。
36.式(A)化合物及其立體異構(gòu)形式、立體異構(gòu)形式的混合物或它們的可藥用鹽形式的用途，所述的式(A)化合物是 其中Ar獨(dú)立地選自C6-C10芳基和5-10元雜芳基其中C6-C10芳基和雜芳基用1-3個(gè)基團(tuán)任選取代，所述的基團(tuán)選自F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22和S(O)yR22；X是O、S(O)y、N(R10)、OC(R22)2、(R22)2C-O、C(R22)2NR21、NR21C(R22)2、C(＝O)N(R21)、NR21C(＝O)、S(O)2-NR22、NR22S(O)2、C(R22)2C(R22)2、CR21＝CR21、C≡C；Y是C1-C6亞烷基；或(C1-C4亞烷基)m-Z-(C1-C4亞烷基)n；其中所述的亞烷基用1-3個(gè)R20基任選取代；Z是O、NR10A、S(O)y、CR21＝CR21、C≡C、C6-C10亞芳基、5-10元雜亞芳基、C3-C6環(huán)亞烷基或3-6元雜環(huán)亞烷基；其中所述的亞芳基、雜亞芳基、環(huán)亞烷基和雜環(huán)亞烷基用1-3個(gè)R20基任選取代；R1選自C6-C10芳基、NR12R13、NR21C(＝O)R14、C(＝O)R14、CO2R11、OC(＝O)R11、C(＝O)NR12R13、C(＝NR11)NR12R13、OC(＝O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(＝O)NR12R13和NR21S(O)2NR12R13；其中所述的芳基用1-3個(gè)R20基任選取代；R2和R3每個(gè)獨(dú)立的選自H、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22和S(O)yR22；R10和R10A每個(gè)獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C(＝O)R14和S(O)yR14；其中所述的烷基和芳基用1-3個(gè)R20基任選取代；R11每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基；其中所述的烷基和芳基用1-3個(gè)R20基任選取代；R12和R13每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基，或者R12和R13與它們連接的氮原子一起形成3-7元雜環(huán)；其中所述的烷基和芳基以及雜環(huán)用1-3個(gè)R20基任選取代；R14每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C6-C10芳基和芳基烷基；其中所述的烷基、芳基和芳基烷基用1-3個(gè)R20基任選取代；R20每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、用1-3個(gè)OH任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22和S(O)yR22；R21每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基；R22每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基；R23和R24每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基，或者R23和R24與它們連接的氮原子一起形成3-7元雜環(huán)；R25每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是羧基的羥基被除去后的氨基酸殘基；m是0或1；n是0或1；q是0、1或2；y是0、1或2；其用于生產(chǎn)藥物，其中所述的藥物用于治療疾病或病癥，所述的疾病或病癥選自與昏睡病、阻塞性睡眠呼吸暫?；虻拱喙ぷ髡系K相關(guān)的睡眠；帕金森?。话柎暮Ｄ。蛔⒁饬θ毕菡系K；注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥；抑郁癥；和疲勞。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的用途，其用于生產(chǎn)藥物，所述藥物用于治療與昏睡病相關(guān)的睡眠。
38.式(A)化合物及其立體異構(gòu)形式、立體異構(gòu)形式的混合物或它們的可藥用鹽形式的用途，所述的式(A)化合物是 其中Ar獨(dú)立地選自C6-C10芳基和5-10元雜芳基其中C6-C10芳基和雜芳基用1-3個(gè)基團(tuán)任選取代，所述的基團(tuán)選自F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22和S(O)yR22；X是O、S(O)y、N(R10)、OC(R22)2、(R22)2C-O、C(R22)2NR21、NR21C(R22)2、C(＝O)N(R21)、NR21C(＝O)、S(O)2-NR22、NR22S(O)2、C(R22)2C(R22)2、CR21＝CR21、C≡C；Y是C1-C6亞烷基；或(C1-C4亞烷基)m-Z-(C1-C4亞烷基)n；其中所述的亞烷基用1-3個(gè)R20基任選取代；Z是O、NR10A、S(O)y、CR21＝CR21、C≡C、C6-C10亞芳基、5-10元雜亞芳基、C3-C6環(huán)亞烷基或3-6元雜環(huán)亞烷基；其中所述的亞芳基、雜亞芳基、環(huán)亞烷基和雜環(huán)亞烷基用1-3個(gè)R20基任選取代；R1選自C6-C10芳基、NR12R13、NR21C(＝O)R14、C(＝O)R14、CO2R11、OC(＝O)R11、C(＝O)NR12R13、C(＝NR11)NR12R13、OC(＝O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(＝O)NR12R13和NR21S(O)2NR12R13；其中所述的芳基用1-3個(gè)R20基任選取代；R2和R3每個(gè)獨(dú)立的選自H、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22和S(O)yR22；R10和R10A每個(gè)獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C(＝O)R14和S(O)yR14；其中所述的烷基和芳基用1-3個(gè)R20基任選取代；R11每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基；其中所述的烷基和芳基用1-3個(gè)R20基任選取代；R12和R13每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基，或者R12和R13與它們連接的氮原子一起形成3-7元雜環(huán)；其中所述的烷基和芳基以及雜環(huán)用1-3個(gè)R20基任選取代；R14每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C6-C10芳基和芳基烷基；其中所述的烷基、芳基和芳基烷基用1-3個(gè)R20基任選取代；R20每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、用1-3個(gè)OH任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22和S(O)yR22；R21每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基；R22每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基；R23和R24每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基，或者R23和R24與它們連接的氮原子一起形成3-7元雜環(huán)；R25每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是羧基的羥基被除去后的氨基酸殘基；m是0或1；n是0或1；q是0、1或2；y是0、1或2；其用于生產(chǎn)藥物，所述藥物用于治療影響睡眠的疾病或病癥以促進(jìn)清醒。
39.式(A)化合物及其立體異構(gòu)形式、立體異構(gòu)形式的混合物或它們的可藥用鹽形式的用途，所述的式(A)化合物是 其中Ar獨(dú)立地選自C6-C10芳基和5-10元雜芳基其中C6-C10芳基和雜芳基用1-3個(gè)基團(tuán)任選取代，所述的基團(tuán)選自F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22和S(O)yR22；X是O、S(O)y、N(R10)、OC(R22)2、(R22)2C-O、C(R22)2NR21、NR21C(R22)2、C(＝O)N(R21)、NR21C(＝O)、S(O)2-NR22、NR22S(O)2、C(R22)2C(R22)2、CR21＝CR21、C≡C；Y是C1-C6亞烷基；或(C1-C4亞烷基)m-Z-(C1-C4亞烷基)n；其中所述的亞烷基用1-3個(gè)R20基任選取代；Z是O、NR10A、S(O)y、CR21＝CR21、C≡C、C6-C10亞芳基、5-10元雜亞芳基、C3-C6環(huán)亞烷基或3-6元雜環(huán)亞烷基；其中所述的亞芳基、雜亞芳基、環(huán)亞烷基和雜環(huán)亞烷基用1-3個(gè)R20基任選取代；R1選自C6-C10芳基、NR12R13、NR21C(＝O)R14、C(＝O)R14、CO2R11、OC(＝O)R11、C(＝O)NR12R13、C(＝NR11)NR12R13、OC(＝O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(＝O)NR12R13和NR21S(O)2NR12R13；其中所述的芳基用1-3個(gè)R20基任選取代；R2和R3每個(gè)獨(dú)立的選自H、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22和S(O)yR22；R10和R10A每個(gè)獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C(＝O)R14和S(O)yR14；其中所述的烷基和芳基用1-3個(gè)R20基任選取代；R11每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基；其中所述的烷基和芳基用1-3個(gè)R20基任選取代；R12和R13每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基，或者R12和R13與它們連接的氮原子一起形成3-7元雜環(huán)；其中所述的烷基和芳基以及雜環(huán)用1-3個(gè)R20基任選取代；R14每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C6-C10芳基和芳基烷基；其中所述的烷基、芳基和芳基烷基用1-3個(gè)R20基任選取代；R20每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、用1-3個(gè)OH任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22和S(O)yR22；R21每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基；R22每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基；R23和R24每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基，或者R23和R24與它們連接的氮原子一起形成3-7元雜環(huán)；R25每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是羧基的羥基被除去后的氨基酸殘基；m是0或1；n是0或1；q是0、1或2；y是0、1或2；其用于生產(chǎn)可用于治療神經(jīng)疾病或病癥的藥物，其中所述的疾病或病癥選自帕金森病；阿爾茨海默??；注意力缺陷障礙；注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥；抑郁癥和與神經(jīng)疾病或病癥相關(guān)的疲勞。
40.包含式(A)化合物及其立體異構(gòu)形式、立體異構(gòu)形式的混合物或它們的可藥用鹽形式以及一種或多種可藥用賦形劑的藥物組合物，所述的式(A)化合物是 其中Ar獨(dú)立地選自C6-C10芳基和5-10元雜芳基其中C6-C10芳基和雜芳基用1-3個(gè)基團(tuán)任選取代，所述的基團(tuán)選自F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22和S(O)yR22；X是O、S(O)y、N(R10)、OC(R22)2、(R22)2C-O、C(R22)2NR21、NR21C(R22)2、C(＝O)N(R21)、NR21C(＝O)、S(O)2-NR22、NR22S(O)2、C(R22)2C(R22)2、CR21＝CR21、C≡C；Y是C1-C6亞烷基；或(C1-C4亞烷基)m-Z-(C1-C4亞烷基)n；其中所述的亞烷基用1-3個(gè)R20基任選取代；Z是O、NR10A、S(O)y、CR21＝CR21、C≡C、C6-C10亞芳基、5-10元雜亞芳基、C3-C6環(huán)亞烷基或3-6元雜環(huán)亞烷基；其中所述的亞芳基、雜亞芳基、環(huán)亞烷基和雜環(huán)亞烷基用1-3個(gè)R20基任選取代；R1選自NR12R13、NR21C(＝O)R14、C(＝O)R14、CO2R11、OC(＝O)R11、C(＝O)NR12R13、C(＝NR11)NR12R13、OC(＝O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(＝O)NR12R13和NR21S(O)2NR12R13；其中所述的芳基用1-3個(gè)R20基任選取代；R2和R3每個(gè)獨(dú)立的選自H、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22和S(O)yR22；R10和R10A每個(gè)獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C(＝O)R14和S(O)yR14；其中所述的烷基和芳基用1-3個(gè)R20基任選取代；R11每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基；其中所述的烷基和芳基用1-3個(gè)R20基任選取代；R12和R13每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基，或者R12和R13與它們連接的氮一起形成3-7元雜環(huán)；其中所述的烷基和雜環(huán)用1-3個(gè)R20基任選取代；R14每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C6-C10芳基和芳基烷基；其中所述的烷基、芳基和芳基烷基用1-3個(gè)R20基任選取代；R20每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、用1-3個(gè)OH任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22和S(O)yR22；R21每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基；R22每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基；R23和R24每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基，或者R23和R24與它們連接的氮原子一起形成3-7元雜環(huán)；R25每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是羧基的羥基被除去后的氨基酸殘基；m是0或1；n是0或1；q是0、1或2；y是0、1或2。
41.用于制備根據(jù)權(quán)利要求1-35的化合物的方法，所述的方法包括以下步驟i)將硫脲鹽化合物(E)與結(jié)構(gòu)LG-YR1的反應(yīng)物反應(yīng)形成式(I)化合物 其中Ar、X、R2、R3、Y、R1是如權(quán)利要求1中定義的，q＝0以及LG表示離去基團(tuán)；并且任選地ii)分離形成的式(I)化合物。
42.權(quán)利要求41的方法，其中步驟i)包括a)將式(E)化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的硫醇化合物；并且b)將獲得的硫醇化合物與反應(yīng)物L(fēng)G-Y-R1反應(yīng)。
43.權(quán)利要求41或42的方法，其中化合物(E)通過(guò)將化合物(D)與硫脲和合適的酸HA反應(yīng)而形成 其中Ar、X、R2、R3是如權(quán)利要求1中定義的。
44.權(quán)利要求43的方法，其中化合物(D)通過(guò)將化合物(C)與合適的還原劑反應(yīng)形成 其中Ar、X、R2、R3是如權(quán)利要求1中定義，以及W是C(＝O)H或COOH。
45.根據(jù)權(quán)利要求44的方法，其中化合物(C)通過(guò)將化合物(A)與化合物(B)反應(yīng)而形成
46.根據(jù)權(quán)利要求41-45任意之一的方法，其中在步驟i)形成的化合物是其中q是O、R1是COOR以及R表示H或(C1-C6)烷基的式(I)化合物
47.根據(jù)權(quán)利要求46的方法，所述的方法另外包括a1)將式(I)的羧酸或酯與通用結(jié)構(gòu)為NHR12R13(其中R12和R13是如權(quán)利要求1中定義的)的合適胺反應(yīng)；并任選b1)分離獲得的式(I)化合物，其中R1是C(＝O)NR12R13。
48.權(quán)利要求46或47任意之一的方法，所述的方法另外包括a2)氧化式(I)化合物，其中q式0；并任選b2)分離獲得的式(I)化合物，其中q是1或2。
全文摘要
本發(fā)明涉及化學(xué)組合物、其制備方法以及該組合物的用途。特別地，本發(fā)明涉及式(A)化合物的組合物其中Ar、X、Y、R
文檔編號(hào)C07C323/60GK1972909SQ200580019416
公開日2007年5月30日 申請(qǐng)日期2005年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月13日
發(fā)明者B·萊蘇, P·盧韋, R·特里帕希 申請(qǐng)人:塞弗倫公司, 塞弗倫法國(guó)公司