專利名稱：作為激酶抑制劑的單環(huán)雜環(huán)的制作方法
相關(guān)申請(qǐng)本發(fā)明根據(jù)條款35§119(e)項(xiàng)，要求2004年4月23日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?0/564,842和2004年12月23日提交的60/639,178的優(yōu)先權(quán)，通過引用其內(nèi)容結(jié)合到本文中。
發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及抑制蛋白生長(zhǎng)因子受體例如c-Met的酪氨酸激酶活性，從而使它們用作抗癌藥物的化合物。含有這些化合物的藥用組合物也可用于治療與通過生長(zhǎng)因子和抗血管發(fā)生受體例如c-Met起作用的信號(hào)傳導(dǎo)途徑有關(guān)的非癌癥疾病。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及下述可用于治療癌癥的具有式I和II的化合物
或其對(duì)映體、非對(duì)映體、水合物、溶劑合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R1是H、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基、取代的芳基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、雜環(huán)烷基或取代的雜環(huán)烷基； 每個(gè)R2獨(dú)立是H、鹵素、氰基、NO2、OR5、NR6R7、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳烷基、取代的芳烷基、雜環(huán)烷基或取代的雜環(huán)烷基； B是O、NR8、NR8CH2、S、SO、SO2或CR9R10； V是NR11或-(CR37R38)p-，前提是當(dāng)VR11為N時(shí)，R1為烷基或環(huán)烷基； W和X各自獨(dú)立是C或N； Y選自O(shè)、S和NR12； Z為-CR13R14-或-(CR13R14)1NR15-； 1為0-2； 如果W和X都是C時(shí)，n為0-4；如果X或W中的一個(gè)是N時(shí)，n為0-3，而如果X和W都是N，則n為0-2； p為1-4； R3、R5、R6、R7、R8、R11和R15獨(dú)立選自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基； R4選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)烷基和取代的雜環(huán)烷基，前提是 (a)如果R4是苯基 (i)R4不被羥基和酰氨基兩者取代；和 (ii)R4不被-NRSO2R-取代，其中R是烷基或芳基； (b)如果R4是吡啶基，R4不被羥基和甲氧基兩者取代；和 (c)如果R4是嘧啶基，它不被＝O取代； R9和R10獨(dú)立選自H、鹵素、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)烷基或取代的雜環(huán)烷基； R12選自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、CN、NO2或SO2NH2； R13和R14獨(dú)立選自H、鹵素、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基，或連在一起形成3-8個(gè)原子的碳環(huán)或雜環(huán)； A選自以下之一
其中 D是S或O； m為0-6； R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27獨(dú)立選自H、鹵素、NR30R31、OR32、CO2R33、CONR34R35、SO2R36、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、-CN、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)烷基或取代的雜環(huán)烷基； R28和R29獨(dú)立選自H、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基，或連在一起形成3-8個(gè)原子的碳環(huán)或雜環(huán)； R30、R31、R32、R33、R34、R35和R36獨(dú)立選自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜環(huán)烷基或取代的雜環(huán)烷基；和 R37和R38各自獨(dú)立是H、鹵素或烷基。
發(fā)明闡述
本發(fā)明提供以上定義的式I和II化合物、含有此類化合物的藥用組合物和使用此類化合物治療癌癥的方法。

除另有定義外，本文中單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)一部分使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”是指由含1-12個(gè)碳原子的基團(tuán)衍生的單價(jià)烷(烴)。優(yōu)選的烷基是具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。烷基是任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀飽和烴。烷基可在任何可使用的連接點(diǎn)上被取代。被另外的烷基取代的烷基又稱為“支鏈烷基”。示例性烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。示例性取代基包括但不限于一種或多種以下基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-CN、芳基、雜芳基、鹵素(例如F、Cl、Br、I)、鹵代烷基(例如CCl3或CF3)、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、-COOH、-COOR、-C(O)R、-OCOR、氨基、氨基甲?；?-NHCOOR-或-OCONHR-)、脲(-NHCONHR-)或硫醇(-SH)。

本文中單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)一部分使用的術(shù)語(yǔ)“烯基”是指含2-12個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴。烯基也可在任何可用的連接點(diǎn)上被取代。烯基的示例性取代基包括以上對(duì)烷基中列舉的那些。

本文中單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)一部分使用的術(shù)語(yǔ)“炔基”是指含2-12個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳三鍵的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴。炔基也可在任何可用的連接點(diǎn)上被取代。炔基的示例性取代基包括以上對(duì)烷基中列舉的那些。

符號(hào)″C ″后下標(biāo)的數(shù)字定義具體的基團(tuán)可含有的碳原子數(shù)。例如“C1-6烷基”表示具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和碳鏈；實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、異戊基和正己基。根據(jù)上下文，“C1-6烷基”也可指橋接兩個(gè)基團(tuán)的C1-6亞烷基；實(shí)例包括丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基、2-甲基-丁烷-1，4-二基等?！癈2-6烯基”表示具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵和2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈碳鏈；實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基和己烯基。根據(jù)上下文，“C2-6烯基”也可指橋接兩個(gè)基團(tuán)的C2-6亞烯基；實(shí)例包括乙烯-1，2-二基(1，2-亞乙烯基)、2-甲基-2-丁烯-1，4-二基、2-己烯-1，6-二基等?！癈2-6炔基”表示具有至少一個(gè)碳-碳三鍵和2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈碳鏈；實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和己炔基。

本文中單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)一部分使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是含3-15個(gè)碳原子的烷基種類，碳原子之間的雙鍵不發(fā)生變換或共振。它可含1-4個(gè)環(huán)。示例性基團(tuán)包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷基等。環(huán)烷基可在任何可利用的連接點(diǎn)被取代。示例性的取代基包括一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)鹵素，例如F、Br或Cl；羥基、烷基、烷氧基、氨基、硝基、氰基、硫醇、烷硫基和在以上烷基中所述的任何取代基。

本文中單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)一部分使用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”或“烷硫基”表示分別通過氧鍵(-O-)或硫鍵(-S-)結(jié)合的上述烷基。

本文中單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)一部分使用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基羰基”表示通過羰基結(jié)合的烷氧基。烷氧基羰基由式-C(O)OR代表，其中R基團(tuán)是直鏈或支鏈C1-6烷基、環(huán)烷基，芳基或雜芳基。

本文中單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)一部分使用的術(shù)語(yǔ)“烷基羰基”是指通過羰基結(jié)合的烷基。

本文中單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)一部分使用的術(shù)語(yǔ)“烷基羰基氧基”表示通過氧鍵結(jié)合的烷基羰基。

本文中單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)一部分使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”是指單環(huán)或雙環(huán)芳環(huán)，例如苯基，取代的苯基等以及稠合的基團(tuán)，例如萘基，菲基等。因此芳基含有至少一個(gè)具有至少6個(gè)原子的環(huán)，存在含最高達(dá)5個(gè)此類環(huán)，其中含最高達(dá)22個(gè)原子，相鄰碳原子或適宜的雜原子之間的雙鍵發(fā)生變換(共振)。芳基可任選被一個(gè)和多個(gè)基團(tuán)取代，它們包括但不限于鹵素、烷基、烷氧基、羥基、羧基、氨基甲?；⑼檠趸驶?、硝基、鏈烯氧基、三氟甲基、氨基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、氰基、烷基S(O)m(m＝0、1、2)或硫醇。

本文中單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)一部分使用的術(shù)語(yǔ)“芳基烷基”或“芳烷基”表示通過上述烷基結(jié)合的上述芳基。芳烷基的實(shí)例是芐基。

本文中單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)一部分使用的術(shù)語(yǔ)“氨基”是指-NH2?！鞍被笨扇芜x被以下一個(gè)或兩個(gè)可相同或不同的取代基取代烷基、芳基、芳基烷基、烯基、炔基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)雜烷基、環(huán)雜烷基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷硫基、羰基或羧基。這些取代基可進(jìn)一步被本文列出的任何羧酸、烷基或芳基取代基取代。在某些實(shí)施方案中，氨基可被羧基或羰基取代，形成N-?；騈-氨基甲?；苌铩?br>
本文中單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)一部分使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指在至少一個(gè)環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子(O、S或N)的取代的和未取代的5元或6元單環(huán)、9元或10元雙環(huán)和11元-14元三環(huán)芳基。每個(gè)含雜原子的雜芳環(huán)可含有一個(gè)或兩個(gè)氧或硫原子和/或1-4個(gè)氮原子，前提是每個(gè)環(huán)中的雜原子總數(shù)等于或小于4，且每個(gè)環(huán)具有至少一個(gè)碳原子。構(gòu)成雙環(huán)和三環(huán)的稠合環(huán)可只含有碳原子，且可以飽和、部分飽和或不飽和。氮和硫原子可任選氧化，且氮原子可任選季化。雙環(huán)或三環(huán)類雜芳基必須包括至少一個(gè)完全的芳環(huán)，但其它稠合的環(huán)或環(huán)可以是芳環(huán)或非芳環(huán)。雜芳基可在任何環(huán)的任何可利用的氮或碳原子上連接。雜芳環(huán)系統(tǒng)可含有選自以下的0、1、2或3個(gè)取代基鹵素、烷基、取代的烷基、烯基、炔基、芳基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、＝O、-CO2H、-C(＝O)H、-CO2-烷基、-C(＝O)烷基、苯基、芐基、苯乙基、苯氧基、苯硫基、壞烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、-NR′R″、-C(＝O)NR′R″、-CO2NR’R″、-C(＝O)NR′R″、-NR’CO2R″、-NR′C(＝O)R″、-SO2NR’R″和-NR’SO2R″，其中R’和R″各自獨(dú)立選自氫、烷基、取代的烷基和環(huán)烷基，或R’和R”一起形成雜環(huán)或雜芳環(huán)。

示例性單環(huán)雜芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、唑基、二唑基、異唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基等。

示例性雙環(huán)雜芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、benzoxaxolyl、苯并噻吩基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、肉啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氫異吲哚基、四氫喹啉基等。

示例性三環(huán)雜芳基包括咔唑基、benzidolyl、菲咯啉基(phenanthrollinyl)、吖啶基、菲啶基、呫噸基等。

本文中單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)一部分使用的“雜環(huán)基環(huán)”是指含5-7個(gè)環(huán)碳原子和其它選自氮、硫和/或氧的原子的穩(wěn)定的飽和或部分不飽和的單環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選地，雜環(huán)是5元或6元單環(huán)，且含有選自氮、氧和/或硫的1、2或3個(gè)雜原子。雜環(huán)可任選被取代，表示雜環(huán)可在一個(gè)或多個(gè)可取代的環(huán)位置上被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代烷基(優(yōu)選低級(jí)烷基)、烷氧基(優(yōu)選低級(jí)烷氧基)、硝基、單烷基氨基(優(yōu)選低級(jí)烷基氨基)、二烷基氨基(優(yōu)選二[低級(jí)]烷基氨基)、氰基、鹵素、鹵代烷基(優(yōu)選三氟甲基)、烷?；?、氨基羰基、單烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基酰氨基(優(yōu)選低級(jí)烷基酰氨基)、烷氧基烷基(優(yōu)選低級(jí)烷氧基[低級(jí)]烷基)、烷氧基羰基(優(yōu)選低級(jí)烷氧基羰基)、烷基羰基氧基(優(yōu)選低級(jí)烷基羰基氧基)和芳基(優(yōu)選苯基)、所述芳基任選被以下基團(tuán)取代鹵素、低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基。此類雜環(huán)的實(shí)例是異唑基、咪唑啉基、噻唑啉基、咪唑烷基、吡咯基、吡咯啉基、吡喃基、吡嗪基、哌啶基、嗎啉基和三唑基。雜環(huán)可通過能形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)的雜環(huán)基的碳原子或通過任何雜原子與母體結(jié)構(gòu)連接。

術(shù)語(yǔ)“雜原子”表示獨(dú)立選擇的O、S或N。應(yīng)注意，推定具有未飽和鍵的任何雜原子具有填充這些鍵的氫原子。

術(shù)語(yǔ)“鹵素”或“鹵代”是指獨(dú)立選擇的氯、溴、氟或碘。

當(dāng)官能團(tuán)被稱為“保護(hù)”時(shí)，表示該基團(tuán)的修飾形式，以便在保護(hù)部位排除不需要的副反應(yīng)。按照本領(lǐng)域技術(shù)水平，并參考標(biāo)準(zhǔn)課本例如Greene，T.W.等，Protective Groups in OrganicSynthesis，Wiley，N.Y.(1991)，可從本申請(qǐng)認(rèn)識(shí)到本發(fā)明化合物的適宜保護(hù)基團(tuán)。

本文中使用的術(shù)語(yǔ)“患者”包括所有哺乳動(dòng)物類。

具有無(wú)機(jī)或有機(jī)酸根的本發(fā)明化合物的鹽的合適的實(shí)例是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽和磷酸鹽。還包括不適宜藥用但可用于例如分離或純化游離的式I或II化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽的鹽。

一般而言，本發(fā)明包括具有式I或II的化合物
或其對(duì)映體、非對(duì)映體、水合物、溶劑合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R1是H、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基、取代的芳基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、雜環(huán)烷基或取代的雜環(huán)烷基； 每個(gè)R2獨(dú)立是H、鹵素、氰基、NO2、OR5、NR6R7、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜環(huán)烷基或取代的雜環(huán)烷基； B是O、NR8、NR8CH2、S、SO、SO2或CR9R10； V是NR11或-(CR37R38)p-，前提是當(dāng)V是N時(shí)，R1是烷基或環(huán)烷基； W和X各自獨(dú)立是C或N； Y選自O(shè)、S和NR12； Z是-CR13R14-或-(CR13R14)1NR15-； 1為0-2； 如果W和X都是C時(shí)，n為0-4；如果X或W中的一個(gè)是N，n為0-3，如果X和W都是N，n為0-2； p為1-4； R3、R5、R6、R7、R8、R11和R15獨(dú)立選自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基； R4選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)烷基和取代的雜環(huán)烷基，前提是 (a)如果R4是苯基 (i)R4不被羥基和酰氨基兩者取代；和 (ii)R4不被-NRSO2R-取代，其中R是烷基或芳基； (b)如果R4是吡啶基，R4不被羥基和甲氧基兩者取代；和 (c)如果R4是嘧啶基，它不被＝O取代； R9和R10獨(dú)立選自H、鹵素、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)烷基或取代的雜環(huán)烷基； R12選自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、CN、NO2或SO2NH2； R13和R14獨(dú)立選自H、鹵素、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基，或結(jié)合在一起形成3-8個(gè)原子的碳環(huán)或雜環(huán)； A選自以下之一
其中 D是S或O； m為0-6； R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27獨(dú)立選自H、鹵素、NR30R31、OR32、CO2R33、CONR34R35、SO2R36、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、-CN、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)烷基或取代的雜環(huán)烷基； R28和R29獨(dú)立選自H、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基，或結(jié)合在一起形成3-8個(gè)原子的碳環(huán)或雜環(huán)； R30、R31、R32、R33、R34、R35和R36獨(dú)立選自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜環(huán)烷基或取代的雜環(huán)烷基；和 R37和R38各自獨(dú)立是H、鹵素或烷基。

在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，R1是取代的或未取代的苯基，例如氟苯基、取代的或未取代的C1-C4烷基例如甲基；或取代的或未取代的C3-C8環(huán)烷基，例如環(huán)己基或環(huán)戊基。

在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，R2是C1-C4烷基、鹵素或鹵代烷基。

在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，R4是任選取代的苯基，或5元或6元含氮雜芳基，例如吡啶基、吡啶酮(pyridinone)、吡唑基或吡咯烷基。

按照本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，B是O、NHCH2、CH2或CH(OH)；Y是O或S，Z是-CR13R14或-NR15，其中R13、R14和R15各自是H。

在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，A是任選取代的吡啶或嘧啶，其中取代基是烷基、烯基、炔基、鹵素、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-NR39COR40、-NR39C(O)2R40、-NR41R42或-C(O)NR43R44，其中R39、R40、R41、R42、R43和R44獨(dú)立是H、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、羥基烷基、氨基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基，或-NR43R44形成雜環(huán)烷基。

在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，A是被以下基團(tuán)取代的吡啶-NR41R42、-NR39COR40、-C(O)NR43R44、鹵素、任選被羥基、羥基烷基氨基、烷基氨基、氨基烷基氨基或雜芳基烷基取代的C1-C4烷基；或-C＝C-R45、-C≡C-R46，其中R45和R46是烷基、羥基烷基、氨基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-C(O)R47、-NR39COR40、芳基或雜芳基；或被芳基例如苯基取代的吡啶，所述芳基可進(jìn)一步被以下基團(tuán)取代CONH2、甲基、氨基乙基、羥乙基、-CONHCH2CH2NHCH3或CH2CONH2；所述吡啶還可被吡啶基或哌啶基取代。

在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，A是任選取代的嘧啶。優(yōu)選的取代基包括-NR41R42或-NR39CO2R40，其中優(yōu)選R41和R42是H或甲基，優(yōu)選R39和R40是H或烷基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，化合物具有下式III
其中 R1是任選取代的苯基或烷基；Z是NH或NCH3；R2是F、Cl、CH3或CF3，R3是H；Y是O或S。在某些實(shí)施方案中，R1是C3-C7環(huán)烷基、取代的或未取代的苯基或-(CH2)n-R50，其中n為1-3，R50是H、取代的或未取代的苯基、氨基、酰氨基、CN、-C(O)2H或-C(O)2CH3。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，化合物具有下式IV
其中R2是鹵素或H；R3是H；R4是任選取代的苯基、任選取代的吡唑或任選取代的吡啶基、吡啶酮或吡啶-N-氧化物。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，化合物具有下式V
其中R1是任選的烷基或環(huán)烷基；A是任選取代的嘧啶或吡啶；R2是鹵素或H；R13和R14或者H，或者與它們連接的碳一起形成環(huán)烷基，例如環(huán)丙基。

本發(fā)明還通過給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物類有效量的以上定義的式I或II化合物，提供治療增殖性疾病例如癌癥的方法。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明通過聯(lián)合(同時(shí)或序貫)給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物類有效量的以上定義的式I或II化合物和至少一種其它抗癌藥物，提供通過調(diào)節(jié)Met激酶治療增殖性疾病的方法。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，增殖性疾病是癌癥。

按照以下流程1-14，通?？芍苽淠承┦絀和II化合物?？捎帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的合成方法容易地合成這些化合物。式I和II化合物的溶劑合物(例如水合物)也在本發(fā)明范圍內(nèi)。在本領(lǐng)域中通常已知溶劑化方法。因此，本發(fā)明化合物可以是游離或水合物形式，可通過以下流程舉例說明的方法得到。

在流程1中闡述獲得本發(fā)明中所述吡啶和嘧啶類似物的總路徑?？稍趬A例如氫化鈉、氫氧化鈉或碳酸鉀存在下，用官能化苯酚2、4和8處理適當(dāng)取代的吡啶或嘧啶1，分別得到所需的醚3、5和9。在甲醇中，用HCl水溶液除去化合物3的乙酰胺保護(hù)基團(tuán)，得到關(guān)鍵中間體5?；蛘?，通過在氫化條件下，用或者鋅粉和氯化銨或者Adams′催化劑(氧化鉑(IV))還原硝基，可由化合物9得到苯胺5。然后可通過用例如異氰酸酯、酰氯將苯胺5?；?，或用羧酸和偶合劑，例如苯并噻唑-1-基氧基三(三甲基氨基)磷六氟磷酸鹽(BOP試劑)、溴三吡咯烷基磷六氟磷酸鹽(PyBroP)、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N’-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)處理可制備類似物6和7。可通過用適當(dāng)取代的異硫氰酸酯處理苯胺5，實(shí)現(xiàn)形成?；螂?(Y＝S，Z＝NH)。
流程1
T＝CR19或N L＝離去基團(tuán)，例如鹵素或NO2
可用流程2和3中概括的合成途徑制備兩種不同的區(qū)域異構(gòu)體氨基嘧啶類似物14和19。可用流程1中概括的相同化學(xué)方法，將由市售的2，4-二氯嘧啶(10，Aldrich)衍生的PMB-保護(hù)的氨基嘧啶11經(jīng)過苯胺12轉(zhuǎn)化為醚13?？捎萌宜岷蛙钕忝褜?shí)現(xiàn)除去13的PMB基團(tuán)，得到化合物14。
流程2

同樣，在PMB脫保護(hù)步驟(流程3)后，可將由市售的4，6-二氯嘧啶(15，TCI America)衍生的PMB保護(hù)的氨基嘧啶16轉(zhuǎn)化為醚17。用過量的二碳酸二叔丁酯處理二-Boc(叔丁氧基羰基)保護(hù)的胺17，然后用Adams′催化劑氫化，得到苯胺18。在?；蛄螂逍纬刹襟E和在酸性條件下除去Boc保護(hù)基團(tuán)后，可由化合物18得到胺19。
流程3

可用流程4中概括的合成途徑制備氨基噠嗪衍生物26，流程4基于以下參考文獻(xiàn)中引用的類似化學(xué)Chung，H.-A.等J.Heterocyclic Chem.1999，36，905-910和Bryant R. D.等J. HeterocyclicChem.1995，32，1473-1476，其內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中?？捎美缢臍溥拎?THP)基團(tuán)保護(hù)4，5-二氯噠嗪-3(2H)-酮(20，Aldrich)，得到中間體21用適當(dāng)取代的苯酚和堿(例如氫化鈉)處理化合物21，隨后在催化氫化條件下還原含硝基的中間體，可得到苯胺22。將22苯胺基團(tuán)保護(hù)為氨基甲酸二芐酯(Cbz)，隨后在酸性條件下除去THP基團(tuán)，可得到化合物23。在堿例如三乙胺或二異丙基乙胺的存在下，用三氟乙酸酐(TFAA)、磷酰氯或磷酰溴(phosphorous oxybromide)處理化合物23，可在化合物24的3位引入必需的離去基團(tuán)。用適當(dāng)取代的胺置換化合物24的離去基團(tuán)X，可隨后除去Cbz基團(tuán)，得到中間體25?？捎昧鞒?-3中的前述化學(xué)，將苯胺25轉(zhuǎn)化為需要的3-氨基噠嗪類似物26。
流程4

可用流程5和6中概括的合成路線制備2-氨基吡啶衍生物。當(dāng)與Cu粉和碳酸鉀在芐胺中一起加熱時(shí)，可將由流程1中所述化學(xué)衍生的苯胺27轉(zhuǎn)化為中間體28(流程5)。在披鈀碳催化氫化條件下，除去化合物28的芐基保護(hù)基團(tuán)，得到氨基吡啶29。可在偶合試劑存在下，分別用異硫氰酸酯30、異硫氰酸酯32和羧酸34處理中間體28或29，得到?；螂?1、?；?3和酰胺35。
流程5

在有關(guān)方法中，用3-氯過氧苯甲酸(m-CPBA)在氯仿中將2-氯吡啶中間體36(用流程1中所述化學(xué)獲得)轉(zhuǎn)化為N-氧化物37(參見WO2004/002410)(流程6)。用適當(dāng)取代的胺處理化合物37，可得到中間體38。在酸性條件下，用例如三苯膦還原化合物38的N-氧化物，隨后除去乙酰胺保護(hù)基團(tuán)，可得到苯胺39?？捎昧鞒?-5中前述化學(xué)完成將苯胺39轉(zhuǎn)化為需要的類似物40。
流程6

在與40有關(guān)的化合物的備選方法中，可按照流程7中闡述的合成順序制備2-氨基吡啶衍生物47和48。最后，用涉及亞硫酰氯的兩步法，隨后用氨的甲醇溶液可將4-氯吡啶甲酸(41，TCI America)轉(zhuǎn)化為4-氯吡啶酰胺(42)。在堿例如叔丁醇鉀的存在下，使中間體42與4-氨基苯酚衍生物43偶合，可得到吡啶酰胺衍生物44。使中間體44?；蛐纬甚；?，可得到中間體例如45和46。用二-(三氟乙酰氧基)-碘苯、吡啶和DMF在水中或溴、氫氧化鉀在水中處理吡啶酰胺衍生物45和46，促使Hofmann重排，得到需要的2-氨基吡啶衍生物47和48。
流程7

可用流程8-10中所述合成路線制備含噻唑的化合物53、57和62。分別用苯胺/苯酚50置換49(流程8)或54(流程9)的離去基團(tuán)，可得到中間體51和55。用在THF-MeOH中的鋅粉和氯化銨分別還原51和55的硝基取代基，應(yīng)得到苯胺52和56。用前述化學(xué)(同上)可完成將苯胺52和56轉(zhuǎn)化為需要的化合物53和57。
流程8
流程9

可用WO 2004/001059(通過引用全文結(jié)合到本文)中所述方法，用適當(dāng)取代的苯胺59將醛58還原性胺化，可得到硝基中間體60(流程10)。然后可用類似于流程8和9中所述化學(xué)得到需要的氨基噻唑衍生物62。
流程10

可用流程11中概括的化學(xué)實(shí)現(xiàn)在吡啶核的3位引入各種取代基。最后，可在堿例如二異丙基乙胺(Hunig′s堿)的存在下，使4-氯-3-碘代吡啶(63，Tabanella，S.等Org.Biomol.Chem.2003，1，4254-4261)與4-硝基苯酚衍生物8偶合，得到需要的碘化物中間體64。然后可用碘化物衍生物64實(shí)施多種有機(jī)金屬介導(dǎo)的偶合反應(yīng)，它們的實(shí)例在流程11中闡述。在鈀或銅催化劑的存在下，可分別用胺(R″R′NH)、取代的炔66、芳基硼化物67、乙烯基錫烷(stannanes)和α，β-不飽和酯處理碘化物64，得到中間體65、68-71可用例如在THF-MeOH中的鋅粉和氯化銨的混合物還原化合物65和68-71的硝基部分，可用流程1-5中前述化學(xué)使得到的苯胺中間體?；?。

然后將中間體71轉(zhuǎn)化為α，β-不飽和酰胺73(流程12)。可在偶合試劑例如但不限于EDCI、TBTU、DCC的存在下，使由酯71在酸催化水解衍生的化合物72與各種胺(R″R′NH)偶合，得到需要的酰胺中間體73。可用流程1-5中前述化學(xué)還原73的硝基部分，隨后使需要的苯胺中間體?；?。
流程11

還可將中間體74進(jìn)一步修飾，以制備炔丙胺76(流程13)?？稍趬A例如二異丙基乙胺(Hunig′s堿)的存在下，用甲磺酰氯使炔丙醇74甲磺?；玫郊谆撬狨?5。用各種胺(R″R′NH)置換化合 流程12
物75的甲磺酸酯基團(tuán)，得到炔丙胺76?？捎昧鞒?-5中前述化學(xué)還原76硝基部分，隨后使需要的苯胺中間體?；?。
流程13

可通過流程14中所述合成路線制備3-氨基吡啶衍生物79和80。最后，可在堿例如氫化鈉的存在下，在DMF中，使4-氯-3-硝基吡啶(77，Lancaster Synthesis Ltd.)與4-氨基苯酚偶合，得到硝基中間體78?？捎们笆龌瘜W(xué)將中間體78轉(zhuǎn)化為需要的化合物79和80。也可例如通過烷基化、酰化、芳基化或磺酰化，進(jìn)一步修飾79和80的氨基取代基。
流程14

可用碘化物中間體83和86在2-氨基吡啶環(huán)的5位或3位分別加入取代基(流程15和16)。可用流程7中前述Hofmann重排方案，將2-甲酰胺衍生物81轉(zhuǎn)化為2-氨基吡啶衍生物82?？捎肗-碘代琥珀酰亞胺在乙腈-異丙醇的混合物中使化合物82的5位碘化。得到需要的碘化物中間體83。或者，可在低溫下，通過涉及正丁基鋰的THF溶液的兩步法，將4-氯吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(84，CBResearch and Development Inc.)轉(zhuǎn)化為4-氯-3-碘代吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(85)，隨后加入碘。通過與溴化氫水溶液一起回流，除去85的N-Boc(氨基甲酸叔丁酯)保護(hù)基團(tuán)，隨后在高溫下，在二異丙胺(Hunig′s堿)的存在下，在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，使氯化物中間體與4-硝基苯酚衍生物8偶合，可得到碘化物中間體86。可用與流程11中前述相似的化學(xué)進(jìn)一步處理碘化物中間體83和86。
流程15
流程16

可按照流程17中概括的合成順序制備亞甲基鍵接(B＝CH2)的類似物93和94?？稍诘蜏叵?，依次用甲基溴化鎂、叔丁基鋰和2-氯異煙醛(isonicotinaldehyde)(Frey，L F.等Tetrahedron Lett.2001，42，6815-6818)處理由N-Boc保護(hù)的4-溴苯胺衍生物87衍生的化合物88，得到中間體90。用3-氯過氧苯甲酸(m-CPBA)氧化90的吡啶環(huán)，隨后用胺(R’NH2)置換氯取代基，然后可用鋅和甲酸銨在甲醇中還原N-氧化物中間體，得到中間體91。當(dāng)烯丙胺用作親核胺(R’NH2)時(shí)，可用銠催化劑在乙醇-水的混合液中除去91胺的烯丙基?？赏ㄟ^兩種不同的方法除去91的羥基。例如，在鈀催化劑的存在下氫解化合物91，隨后在酸性條件(HCl的甲醇溶液)下，進(jìn)行苯胺上的N-Boc基團(tuán)的去保護(hù)，可得到化合物92?；蛘?，可通過使91的醇?；S后在鈀催化劑存在下，在酸性條件(三氟乙酸的二氯甲烷溶液)下氫解中間體，除去N-Boc保護(hù)基團(tuán)，得到化合物92。然后可用流程1-5中前述化學(xué)使中間體92?；?，得到需要的化合物93和94。
流程17
R’＝H，3-二甲基氨基丙基
可按照流程18和19中所述合成路線制備雜環(huán)酰胺衍生物100和105。最后，可按兩步法，以市售的2-(3-甲氧基亞-2-丙烯基(allylidene))丙二酸(E)-二甲基酯(95)(流程18)為原料，得到2-氧代-1-苯基-1，2-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(97)。因此在室溫下，用苯胺處理化合物95，可得到中間體96，然后在堿例如氫化鈉的存在下，在二甲亞砜中，可使它環(huán)合，得到97。在堿性條件下水解中間體97，可得到2-氧代-1-苯基-1，2-二氫吡啶-3-甲酸(98)。然后，可在偶合試劑例如1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)和羥基苯并三唑(HOBt)的存在下，在DMF中，使甲酸98與苯胺衍生物99偶合，得到需要的化合物100。
流程18

可通過兩步法得到吡啶基N-氧化物中間體104(流程19)，其中在鈀(0)催化劑和碳酸鈉的存在下，使市售的6-溴吡啶甲酸(101)與苯基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)己烷(dioxaborinane)102(Aldrich)偶合，隨后在高溫下，將需要的中間體103氧化。使中間體104與苯胺衍生物99偶合，可得到需要的化合物105。
流程19

式I和II化合物可用于治療多種癌癥，它們包括但不限于以下 (a)癌它們包括膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝癌、包括小細(xì)胞肺癌在內(nèi)的肺癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌和包括鱗狀細(xì)胞癌在內(nèi)的皮膚癌； (b)淋巴系造血性腫瘤包括白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、急性成淋巴細(xì)胞白血病、B-細(xì)胞白血病、T-細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤和Burkett’s淋巴瘤； (c)骨髓系造血性腫瘤它們包括急性和慢性骨髓性白血病、脊髓發(fā)育不良綜合征和前髓細(xì)胞白血??； (d)源自間充質(zhì)的腫瘤包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤； (e)中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤包括星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；和 (f)其它腫瘤包括黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸形瘤(teratocarcinoma)、骨肉瘤、xenoderoma pigmentosum、keratoctanthoma、甲狀腺癌濾泡癌和卡波濟(jì)氏肉瘤。

一般而言，由于蛋白激酶在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖中的關(guān)鍵作用，抑制劑可用作可逆性細(xì)胞抑制劑，它們可用于治療特征為異常細(xì)胞增殖的任何疾病過程，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤息肉病、神經(jīng)纖維瘤病、動(dòng)脈粥樣硬化、肺纖維變性、關(guān)節(jié)炎、銀屑病、腎小球腎炎、血管成形術(shù)或血管手術(shù)后的再狹窄、肥大性疤痕形成、炎性腸道疾病、移植排斥、內(nèi)毒素性休克和真菌感染。

作為細(xì)胞程序死亡調(diào)節(jié)劑的式I和II化合物可用于治療癌癥(包括但不限于上文介紹的那些)、病毒感染(包括但不限于皰癥病毒、痘病毒、EB病毒、辛培斯病毒(Sindbis virus)和腺病毒)、防止感染HIV的個(gè)體的AIDS發(fā)展、自身免疫性疾病(包括但不限于全身性狼瘡、紅斑(erythematosus)、自身免疫介導(dǎo)的腎小球腎炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、炎性腸道疾病和自身免疫性糖尿病)、神經(jīng)變性疾病(包括但不限于早老性癡呆、與AIDS相關(guān)的癡呆、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化、色素性視網(wǎng)膜炎、脊肌肉萎縮和小腦退化)、脊髓發(fā)育不良綜合征、再生障礙性貧血、與心肌梗死有關(guān)的局部缺血性損傷、中風(fēng)和再灌注損傷、心律失常、動(dòng)脈粥樣硬化、毒素引起的或與酒精有關(guān)的肝病、血液病(包括但不限于慢性貧血和再生障礙性貧血)、肌與骨骼系統(tǒng)的變性疾病(包括但不限于骨質(zhì)疏松癥和關(guān)節(jié)炎)阿司匹林過敏性鼻竇炎、囊性纖維化、多發(fā)性硬化、腎癌和癌疼痛。

式I和II化合物可調(diào)節(jié)細(xì)胞合成RNA和DNA的水平。因此，這些藥物可用于治療病毒感染(包括但不限于HIV、人乳頭瘤病毒、皰癥病毒、痘病毒、EB病毒、辛培斯病毒和腺病毒)。

式I和II化合物可用于化學(xué)預(yù)防癌癥。化學(xué)預(yù)防定義為通過阻滯誘變事件啟動(dòng)或通過阻滯已受到損害的癌前期細(xì)胞進(jìn)展抑制侵襲性癌發(fā)展或抑制腫瘤復(fù)發(fā)。

式I和II化合物還可用于抑制腫瘤血管發(fā)生和轉(zhuǎn)移。

術(shù)語(yǔ)“抗癌”藥包括可用于治療癌癥的任何已知藥物，包括17α-炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟甲睪酮、丙酸曲他雄酮、睪內(nèi)酯、醋酸甲地孕酮、甲潑尼龍、甲睪酮、潑尼松龍、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、氨魯米特、雌莫司汀、醋酸甲羥孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、諾雷德、基質(zhì)金屬蛋白激酶抑制劑；VEGF抑制劑，包括抗VEGF抗體例如Avastin，和小分子例如ZD6474和SU6668、vatalanib、BAY-43-9006、SUI 1248、CP-547632和CEP-7055。也可使用Genentech的抗Her2抗體(例如曲妥單抗)。適宜的EGFR抑制劑包括gefitinib、erlotinib和西妥昔單抗。Pan Her抑制劑包括canertinib、EKB-569和GW-572016。還包括Src抑制劑和Casodex(比卡魯胺，Astra Zeneca)、他莫昔芬、MEK-1激酶抑制劑、MAPK激酶抑制劑、PI3抑制劑和PDGF抑制劑例如伊馬替尼。還包括通過中斷血流至實(shí)體腫瘤、通過剝奪其營(yíng)養(yǎng)致使癌細(xì)胞靜止的抗血管發(fā)生和抗血管藥物。還可使用也能導(dǎo)致依賴雄激素的癌不增殖的閹割。還包括IGF1R抑制劑、非酪氨酸激酶受體和酪氨酸激酶受體抑制劑和整聯(lián)蛋白信號(hào)抑制劑。其它抗癌藥物包括微管穩(wěn)定藥物，例如紫杉醇(又稱為Taxol)、多西他塞(又稱為Taxotere)、7-O-甲硫基甲基紫杉醇(公開在美國(guó)專利5,646,176)、4-去乙酰基-4-甲基碳酸紫杉醇、3′-叔丁基-3′-N-叔丁氧基羰基-4-去乙?；?3′-脫苯基-3′-N-脫苯甲?；?4-O-甲氧基羰基-紫杉醇(公開在2000年11月14日提交的USSN 09/712,352)、C-4甲基碳酸紫杉醇、大環(huán)內(nèi)酯A(epothiloneA)、大環(huán)內(nèi)酯B、大環(huán)內(nèi)酯C、大環(huán)內(nèi)酯D、去氧大環(huán)內(nèi)酯A、去氧大環(huán)內(nèi)酯B、[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7-11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮雜-17氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(公開在WO 99/02514)、[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氨基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4-17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(公開在USP 6,262,094)及其衍生物；和微管破裂藥物。CDK抑制劑、抗增殖細(xì)胞周期抑制劑、epidophyllotoxin；抗腫瘤酶；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑；丙卡巴肼；米托蒽醌；鉑配位絡(luò)合物，例如順鉑和卡鉑；生物反應(yīng)調(diào)節(jié)物；生長(zhǎng)抑制劑；抗激素治療藥物；亞葉酸；替加氟；和造血生長(zhǎng)因子也合適的。

其它細(xì)胞毒藥物包括美法侖、六甲蜜胺、塞替哌、cytarabin、idatrexate、三甲曲沙、達(dá)卡巴嗪、L-天冬酰胺酶、喜樹堿、托泊替康、比卡魯胺、氟他胺(flutamide)、亮丙立德、吡啶并苯并吲哚衍生物、干擾素和白介素。

含活性成分的藥用組合物可以是適用于口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑?？砂凑毡绢I(lǐng)域中任何已知制備藥用組合物的方法制備口服用組合物，此類組合物可含有一種或多種選自以下的成分甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用制劑。片劑含有活性成分和用于混合的適宜制備片劑的無(wú)毒的藥學(xué)上可接受的賦型劑。這些賦型劑可以是例如惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、玉米淀粉或藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯膠和潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。這些片劑可不包衣或可通過掩蓋藥物的不愉快味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)提供緩釋作用的已知技術(shù)將它們包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物質(zhì)例如羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素，或延長(zhǎng)時(shí)間物質(zhì)例如乙基纖維素、醋酸丁酸纖維素。

也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合的硬明膠膠囊，或其中活性成分與水溶性載體例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合的軟明膠膠囊提供口服制劑。

水混懸液含有活性物質(zhì)和用于混合的適宜制備水混懸液的賦型劑。此類賦型劑是懸浮劑，例如羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或濕潤(rùn)劑可以是天然產(chǎn)生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，例如十七碳亞乙基氧基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxy)，或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的縮合產(chǎn)物，例如聚環(huán)氧乙烷山梨醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚環(huán)氧乙烷脫水山梨醇單油酸酯。水混懸液也可含有一種或多種防腐劑例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。

可通過使活性成分懸浮于植物油例如落花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或礦物油例如液體石蠟中配制油混懸液。油混懸液可含有增稠劑，例如峰蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？杉尤胩鹞秳├缟鲜瞿切┖统C味劑，以提供可口的制劑?？赏ㄟ^加入抗氧劑例如丁羥茴醚或α-生育酚保存這些組合物。

通過加入水，可使適用于制備水混懸液的可分散粉末和顆粒提供活性成分和用于混合的分散劑或濕潤(rùn)劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑。適宜的分散劑或濕潤(rùn)劑和懸浮劑可提供上述那些舉例說明。也可加入其它賦型劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。通過加入抗氧劑例如抗壞血酸保存這些組合物。

本發(fā)明的藥用組合物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油例如橄欖油或落花生油，或礦物油例如液體石蠟或這些的混合物。適宜的乳化劑可以是天然產(chǎn)生的磷脂，例如大豆卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯例如山梨坦單油酸酯，和所述偏酯和環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物例如聚環(huán)氧乙烷脫水山梨醇單油酸酯。乳劑也可含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。

可用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖漿和酏劑。此類制劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。

藥用組合物可以是無(wú)菌注射水溶液形式。在可使用的可接受的溶媒和溶劑中有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。

無(wú)菌注射制劑也可以是其中活性成分溶于油相的無(wú)菌注射水包油微乳。例如，可先將活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后將油溶液加入水和甘油的混合物中，處理，形成微乳。

可通過局部大劑量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中?；蛘?，最好按可保持本發(fā)明化合物恒定循環(huán)濃度的方式給予溶液或微乳。為保持這種恒定濃度，可使用連續(xù)靜脈內(nèi)遞藥裝置。這種裝置的實(shí)例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。

藥用組合物可以是用于肌內(nèi)和皮下給藥的無(wú)菌注射水或油混懸液的形式?？砂匆阎夹g(shù)，用上述那些適宜的分散劑或濕潤(rùn)劑和懸浮劑配制該混懸液。無(wú)菌注射制劑也可以是在無(wú)毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中制備的無(wú)菌注射溶液或混懸液，例如在1，3-丁二醇中制備的溶液。此外，可方便地用無(wú)菌固定油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可使用包括合成甘油單或二酯在內(nèi)的任何調(diào)和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可用于制備注射劑。

可按用于直腸給藥的栓劑形式給予式I和II化合物?？赏ㄟ^將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸溫度下是液體，因而在直腸中會(huì)熔化而釋放藥物的適宜的無(wú)刺激性賦型劑混合，制備這些組合物。此類物質(zhì)包括可可脂、甘油明膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。

對(duì)于局部使用，使用含式I化合物的霜?jiǎng)?、軟膏劑、凝膠劑、溶液劑或混懸劑等。(在該用途中，局部使用應(yīng)包括洗口液和漱口劑)。

可通過局部使用適宜的鼻內(nèi)溶媒和遞藥裝置或用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的透皮貼劑的那些形式，通過透皮途徑給予鼻內(nèi)形式的本發(fā)明化合物。為按透皮遞藥系統(tǒng)的形式給藥，在整個(gè)給藥方案中，給予劑量自然要連續(xù)而非間斷。也可按采用基質(zhì)例如可可脂、甘油明膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物的栓劑遞送本發(fā)明化合物。

當(dāng)給予病人本發(fā)明化合物時(shí)，通常由簽署處方的醫(yī)師決定日劑量，劑量通常根據(jù)個(gè)體患者的年齡、體重、性別和反應(yīng)以及患者癥狀的嚴(yán)重性而定。

如果配制成固定劑量，此類組合產(chǎn)物使用上述劑量范圍中的本發(fā)明化合物和在其被批準(zhǔn)的劑量范圍內(nèi)的其它藥物活性成分或治療。當(dāng)組合制劑不合適時(shí)，也可序貫給予式I和II化合物與已知抗癌或細(xì)胞毒藥物。本發(fā)明不限于該給藥順序；可在給予已知抗癌或細(xì)胞毒藥物之前或之后給予式I和II化合物。
測(cè)定
可通過多種藥理測(cè)定驗(yàn)證本發(fā)明化合物的藥理性質(zhì)。用本發(fā)明化合物及其鹽進(jìn)行以下舉例說明的藥理學(xué)測(cè)定。
Met激酶測(cè)定
用于Met激酶測(cè)定的溫育混合物含合成底物聚GluTyr，(4∶1)，ATP，ATP-γ-33P和含Mn++和/或Mg++，DTT，BSA的緩沖液和Tris緩沖液。將反應(yīng)物在27℃下溫育60分鐘，通過加入冷三氟乙酸(TCA)至終濃度4％終止反應(yīng)。用Filtermate通用收獲器(Packard InstrumentCo.，Meriden，CT)，在GF/Cunifilter板(Packard Instrument Co.，Meriden，CT)上收集TCA沉淀，用TopCount 96孔液體閃爍計(jì)數(shù)器(PackardInstrument Co.，Meriden，CT)定量濾器。制備劑量反應(yīng)曲線，測(cè)定抑制50％激酶活性所需濃度(IC50)。將化合物以10mM溶于二甲亞砜(DMSO)，在6種濃度下評(píng)價(jià)，每種濃度按一式四份操作。測(cè)定的DMSO終濃度為1％。由非線性回歸分析推導(dǎo)IC50值，變異系數(shù)(SD/平均，n＝6)＝16％。

優(yōu)選的本發(fā)明化合物抑制Met激酶的IC50值為0.01-100μM。最優(yōu)選的化合物的IC50值小于0.5μM。

本發(fā)明的另一個(gè)主題內(nèi)容也包括具有上述用途的藥物，這些用途包括控制癌癥、炎癥和關(guān)節(jié)炎，這些藥物含有至少一種以上定義的式I和II化合物或其至少一種藥理上可接受的酸加成鹽；和用以上定義的式I和II化合物制備具有包括抗癌、抗炎和/或關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的抗前述增殖性疾病活性的藥物。

以下實(shí)施例和制備闡述制備和使用本發(fā)明的方式和方法，用于說明而非限制本發(fā)明。應(yīng)理解，可能存在在本文所附權(quán)利要求定義的本發(fā)明精神和范圍中的其它實(shí)施方案。
實(shí)施例
現(xiàn)通過以下工作實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明，它們是優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方案。所有反應(yīng)均在連續(xù)的磁攪拌下，在干燥氮?dú)饣驓鍤鈿夥障逻M(jìn)行。所有蒸發(fā)和濃縮均在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓進(jìn)行。接收的市售試劑未經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。溶劑為市售無(wú)水級(jí)，未經(jīng)進(jìn)一步干燥或純化直接使用。用硅膠(EMerck Kieselgel 60，0.040-0.060mm)進(jìn)行快速層析。

用Phenomenex Luna C18S54.6mm×50mm柱或YMCS5ODS4.6×50mm柱進(jìn)行分析型反相(RP)HPLC。在每一情況下，使用4min線性梯度(從100％A％0B至0％A100％B)，應(yīng)用以下流動(dòng)相系統(tǒng)A＝90％H2O/MeOH+0.2％H3PO4；B＝90％MeOH/H2O+0.2％H3PO4，流速＝4mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)220nm。

用線性梯度洗脫液進(jìn)行制備型反相(RP)HPLC，用10％甲醇，90％水，0.1％TFA(溶劑A)和90％甲醇，10％水，0.1％TFA(溶劑B)洗脫，檢測(cè)波長(zhǎng)220nm，使用下列柱之一A-Shimadzu S5ODS-VP 20×100mm柱，流速20mL/min；B-YMC S5ODS 30×100mm柱，流速20mL/min；C-Phenomonex 30×250mm柱，流速10mL/min；D-YMC S5ODS 20×250mm柱，流速10mL/min；E-YMC S10ODS50×500mm柱，流速50mL/min；或F-YMC S10ODS 30×500mm柱，流速20mL/min。

所有終產(chǎn)物均通過1HNMR、RPHPLC、電噴霧離子化(ESIMS)或大氣壓離子化(APIMS)質(zhì)譜表征。在500MHzJEOL或400MHzBruker儀上獲得1HNMR譜。在100或125MHz下記錄13CNMR譜。場(chǎng)強(qiáng)以相對(duì)于溶劑峰的δ單位(每百萬(wàn)分?jǐn)?shù)，ppm)表示，峰多重性規(guī)定如下s，單峰；d，雙峰；dd，雙重雙峰；dm，多重雙峰；t，三重峰；q，四重峰；br s，寬單峰；m，多重峰。

以下縮寫用于代表常用試劑Boc或BOC氨基甲酸叔丁酯；Fmoc9H-芴基甲基氨基甲酸酯；TEA三乙胺；NMMN-甲基嗎啉；Ms甲磺酰基；DIEA或DIPEA二異丙基乙胺或Hunig′s堿；NMPN-甲基吡咯烷酮；BOP試劑苯并三唑-1-基氧基三(三甲基氨基)磷六氟磷酸鹽；DCC1，3-二環(huán)己基碳二亞胺；EDCI1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；RT或rt室溫；tR保留時(shí)間；h小時(shí)；min分鐘；PyBroP溴三吡咯烷基磷六氟磷酸鹽；TBTUO-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽；DMAP4-N，N-二甲基氨基吡啶；HOBt或HOBT羥基苯并三唑；Na(OAc)3BH三乙酸基硼氫化鈉；HOAc乙酸；TFA三氟乙酸；LiHMDS二(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰；DMSO二甲亞砜；MeCN乙腈；MeOH甲醇；EtOAc乙酸乙酯；DMF二甲基甲酰胺；THF四氫呋喃；DCE1，2-二氯乙烷；Et2O乙醚；DCM二氯甲烷；m-CPBA4-氯過氧苯甲酸。
實(shí)施例1
N-(4-氟苯基)-N-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)丙二酰胺
A)4-(4-氨基苯氧基)吡啶
用4-氨基苯酚(Aldrich，2.1g，20.0mmol)和氫化鈉珠(2.0g，50.0mmol)處理4-氯吡啶鹽酸鹽(Aldrich，3.0g，20.0mmol)的二甲亞砜(40mL)溶液，將混合物在100℃下加熱18h。將混合物冷卻至室溫，傾入冰-水(300g)混合物中，用Et2O(3×150mL)萃取。用鹽水洗滌合并的萃取液，干燥(MgSO4)，濃縮，得到4-(4-氨基苯氧基)苯胺，為淺黃色固體(3.5g，94％)。
1HNMR(DMS0-d6)δ8.38(dd，2H，J＝5.5，1.5Hz)，6.83-6.79(m，4H)，6.63-6.59(m，2H)，5.13(br s，2H)；MS(ESI+)m/z 187.2(M+H)+.
B)3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸
在0℃下，向3-氯-3-氧代丙酸乙酯(Aldrich，5.0mL，40mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入二異丙基乙胺(8.4mL，48mmol)，隨后加入4-氟苯胺(Aldrich，3.6mL，38mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后用100mL飽和NaHCO3溶液猝滅。用氯仿(3×100mL)萃取水層。合并的有機(jī)萃取液經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，真空濃縮，得到粗產(chǎn)物，為黃色油狀物，靜置后固化(10g)。
1H NMR(CDCl3)δ9.30(br s，1H，7.55(m，2H)，7.05(t，2H，J＝8.8Hz) 4.28(q，2H，J＝7.2Hz)，3.49(s，2H)，1.35(t，3H，J＝7.1Hz)；MS(ESI+)m/z226.11(M+H)+.
將以上酯溶于100mL乙醇，冷卻至0℃。加入1N NaOH水溶液(100mL)，將反應(yīng)物在0℃下攪拌1h。將反應(yīng)物真空濃縮，除去乙醇。用EtOAc(50mL)萃取水溶液，然后用1N HCl水溶液制成酸性。用EtOAc(5×100mL)萃取水溶液。合并的有機(jī)萃取液經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，真空濃縮，得到粗產(chǎn)物，為黃色固體(6.31g，84％)，使用時(shí)無(wú)須再純化。
1H NMR(DMS0-d6)δ12.9(brs，1H)，10.3(brs，1H)，7.59(m，2H)，7.16(t，2H，J＝8.9Hz)，3.34(s，2H)；MS(ESI+)m/z 198.43(M+H)+. C)N-(4-氟苯基)-N-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)丙二酰胺
用3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(99mg，0.50mmol)、DIPEA(113μL，0.65mmol)和TBTU(209mg，0.65mmol)處理4-(4-氨基苯氧基)吡啶(93mg，0.50mmol)的DMF溶液，將混合物在室溫下攪拌2h。濃縮混合物，除去DMF，使殘留物在EtOAc和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。將EtOAc相用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，得到標(biāo)題化合物，為灰白色泡沫狀物(140mg，76％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，10.24(s，1H)，8.43(dd，2H，J＝5.5，1.5Hz)，7.70(d，2H，J＝9.1Hz)，7.63-7.60(m，2H)，7.17-7.14(m，4H)，6.89(dd，2H，J＝5.5，1.5Hz)，3.46(s，2H)；MS(ESI+)m/z365.9(M+H)+. 實(shí)施例2
1-(4-(6-氯嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?硫脲
A)4-氯-6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶
用碳酸鉀(0.72g，5.2mmol)處理4，6-二氯嘧啶(Aldrich，0.74g，5.0mmol)、2-氟-4-硝基苯酚(Aldrich，0.79g，5.0mmol)和DMF(10ml)的混合物，在80℃下加熱3h。將混合物冷卻，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌乙酸乙酯萃取液，干燥(MgSO4)，濃縮，得到粗產(chǎn)物，為黃色固體。用異丙基醚研磨粗產(chǎn)物，得到4-氯-6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶，為黃色固體(1.3g，94％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，8.51(dd，1H，J＝8.6，2.5Hz)，8.31(d，1H，J＝9.1Hz)，7.87(d，1H，J＝9.1Hz)，7.84(s，1H).
B)4-氯-6-(2-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶
用Raney鎳(1.5g，水漿狀物)處理4-氯-6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶(1.3g，4.8mmol)的甲醇(120mL)溶液，在氫氣(由乳膠氣球提供)覆蓋下，在室溫下，攪拌反應(yīng)混合物3h。濾去催化劑，濃縮濾液，使殘留物在CH2Cl2和水之間分配。分離二氯甲烷相，干燥(MgSO4)，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化，用1-2％MeOH/CH2Cl2作洗脫液，得到4-氯-6-(2-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶，為白色固體(600mg，52％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.64(s，1H)，7.39(s，1H)，6.97(dd，1H，J＝8.8，8.8Hz)，6.46(dd，1H，J＝13.1，2.5Hz)，6.33(dd，1H，J＝8.6，2.5Hz)，5.44(br s，2H)；MS(ESI+)m/z240.04(M+H)+. C)1-(4-(6-氯嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲
將4-氟苯基乙酰氯(Lancaster，0.52g，3.0mmol)加入NaSCN(0.27g，3.3mmol)和EtOAc(12mL)的混合物中，將得到的混合物在室溫下攪拌30min。將該混合物加入4-氯-6-(2-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶的1∶1的EtOAc/CH2Cl2(5ml)溶液中，將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮混合物，將殘留物在EtOAc/H2O之間分配。分離EtOAc相，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)和濃縮。產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化，用10-35％EtOAc/己烷作洗脫液，得到標(biāo)題化合物，為黃色結(jié)晶固體(0.85g，65％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.40(s，1H)，11.81(s，1H)，8.67(s，1H)，7.90(dd，1H，J＝12.1，2.0Hz)，7.62(s，1H)，7.47-7.41(m，2H)，7.38-7.35(m，2H)，7.17(t，2H，J＝8.8Hz)，3.81(s，2H)；MS(ESI+)m/z434.98(M+H)+. 實(shí)施例3
1-(2-(4-氟苯基)乙?；?-3-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)硫脲
用4-(4-氨基苯氧基)吡啶(實(shí)施例1的化合物A)和與制備實(shí)施例2中所述化合物C相似的方法制備標(biāo)題化合物。收率10％。
1H NMR(CDCI3)δ12.3(s，1H)，8.63(s，1H)，8.49，(d，2H，J＝6.2Hz)，7.71(d，2H，J＝8.9Hz)，7.31-7.27(m，2H)，7.14-7.09(m，4H)，6.90(dd，2H，J＝4.8，1.4Hz)，3.73(s，2H)；MS(ESI+)m/z 382.2(M+H)+. 實(shí)施例4
N1-(4-(6-氯嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(4-氟苯基)丙二酰胺
用DIPEA(24μl，0.14mmol)和TBTU(46mg，0.14mmol)處理4-氯-6-(2-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶(29mg，0.12mmol，實(shí)施例2的化合物B)、3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(26mg，0.13mmol，實(shí)施例1的化合物B)的DMF(1.5mL)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，用EtOAc(25mL)稀釋，用鹽水(3×20mL)洗滌有機(jī)相，干燥(MgSO4)，濃縮。產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化，用1-3％MeOH/CH2Cl2作洗脫液，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(35mg，78％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，10.25(s，1H)，8.65(s,1H)，7.78(d，1H，J＝12.1Hz)，7.63-7.57(m，3H)，7.40-7.34(m，2H)，7.16(t，2H，J＝8.8Hz)，3.48(s，2H)；MS(ESI+)m/z419.21(M+H)+. 實(shí)施例5
N1-(3-氟-4-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基氧基)苯基)-N3(4-氟苯基)丙二酰胺
用2M甲胺/THF(0.2mL)處理N1-(4-(6-氯嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(4-氟苯基)丙二酰胺(100mg，0.42mmol，實(shí)施例4)的n-BuOH(3mL)溶液，將瓶蓋旋緊，在80℃下加熱12h。將混合物濃縮，殘留物經(jīng)制備型HPLC純化，使用含0.1％TFA的MeOH-H2O梯度液。將含產(chǎn)物的流分凍干，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(60mg，34％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，10.36(br s，2H)，8.19(br s，1H)，7.76(d，1H，J＝12.1Hz)，7.64-7.62(m，2H)，7.36-7.27(m，2H)，7.15(dd，2H，J＝8.8，8.8Hz)，5.95(br s，1H)，3.49(s，2H)，2.80(s，3H)；MS(ESI+)m/z414.16(M+H)+. 實(shí)施例6
6-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酰氨基)苯氧基)嘧啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
A)N-(2，4，6-三甲氧基芐基)-6-氯嘧啶-4-胺
在100℃下，將4，6-二氯嘧啶(Aldrich，1.48g，10.0mmol)、2，4，6-三甲氧基芐胺鹽酸鹽(2.33g，10.0mmol)，DIPEA(4.8mL，27.7mmol)和n-BuOH(50mL)的混合物加熱2h。將混合物冷卻，用水(200mL)稀釋，在布氏漏斗上真空過濾，收集沉淀產(chǎn)物。產(chǎn)物用冷水、乙醚洗滌，真空干燥，得到灰白色固體(2.8g，90％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.28(s，1H)，7.38(s，1H)，6.49(s，1H)，6.25(s，2H)，4.34(s，2H)，3.77(s，9H).
B)6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-胺
將N-(2，4，6-三甲氧基芐基)-6-氯嘧啶-4-胺(2.2g7.11mmol)、2-氟-4-硝基苯酚(1.1g，7.0mmol)和2-甲氧基乙基醚(50mL)的混合物在160℃下加熱60h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，傾入H2O(200mL)中。收集固體，用2M Na2CO3水溶液和H2O洗滌，然后在布氏漏斗上真空干燥。用TFA(20mL)的二烷(40mL)溶液處理粗產(chǎn)物，在室溫下攪拌4h。濃縮反應(yīng)混合物，使殘留物在EtOAc和飽和NaHCO3溶液之間分配。分離EtOAc相，干燥(MgSO4)，濃縮，粗產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化，用1-2％MeOH/CH2Cl2作洗脫液，得到6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-胺(440mg，31％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.31(dd，1H，J＝10.4，2.5Hz)，8.14(dd，1H，J＝9.8，2.0Hz)，8.04(s，1H)，7.61(dd，1H，J＝8.3，8.3Hz)，7.07(s，2H)，6.02(s，1H)；MS(ESI+)m/z251.15(M+H)+.
C)6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
將6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-胺(439mg，1.2mmol)、BOC2O(261mg，1.2mmol)、DMAP(10mg)和THF(10mL)的混合物在室溫下攪拌1h，然后真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化，用1-2％MeOH/CH2Cl2作洗脫液，得到6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基氨基甲酸叔丁酯，為白色固體(110mg，26％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，8.39(dd，1H，J＝8.8，1.1Hz)，8.32(dd，1H，J＝10.3，2.4Hz)，8.15(ddd，1H，J＝9.1，2.5，1.0Hz，7.67(dd，1H，J＝8.8，8.8Hz)，7.45(s，1H)，1.44(s，9H)；MS(ESR-)m/z349.08(M-H).
D)6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
用PtO2處理6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(11mg，0.031mmol)的MeOH(2mL)溶液，在氫氣(由乳膠氣球提供)覆蓋下，將反應(yīng)混合物攪拌2h。濾去催化劑，濃縮濾液，得到6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(8mg，81％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.62(s，1H)，8.43(d，1H，J＝2.5Hz)，8.36(dd，1H，J＝9.8，2.5Hz)，8.36(dd，1H，J＝9.8，2.5Hz)，8.20-8.17(m，1H)，7.71(dd，1H，J＝8.8，8.8Hz)，7.49(s，1H)，1.48(s，9H). E)6-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酰氨基)苯氧基)嘧啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
用與實(shí)施例1中所述制備化合物C相似的方法，由6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(8mg，0.025mmol)和(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(6mg，0.031mmol，實(shí)施例1中化合物B)、TBTU(11mg，0.034mmol)和DIPEA(6μL，0.030mmol)制備標(biāo)題化合物。用1-1.5％MeOH/CH2Cl2作洗脫液，進(jìn)行快速層析，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(10mg，80％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，10.46(s，1H)，10.25(s，1H)，8.39(s，1H)，7.74-7.77(m，1H)， 7.62(d，1H，J＝5.5Hz)，7.61(d，1H，J＝4.9Hz)，7.36-7.30(m，2H)，7.1％7.13(m，2H)，3.48(s，2H)，1.46(s，9H)；MS(ESI+)m/z500.12(M+H)+. 實(shí)施例7
6-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酰氨基)苯氧基)嘧啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
A)6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
將6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例6中化合物C，44mg，0.13mmol)的無(wú)水DMF(1mL)溶液在冰浴中冷卻，用60％NaH(44mg，0.16mmol)處理，在相同溫度下攪拌30分鐘。用甲基碘(10μL，0.15mmol)處理反應(yīng)混合物，在0-5℃下攪拌10min。讓反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌30min。用H2O(10mL)稀釋混合物，用EtOAc(2×10mL)萃取。將合并的萃取液干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到產(chǎn)物(35mg，74％)，為淺黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.57(d，1H，J＝1.1Hz)，8.37(dd，1H，J＝9.8，3.0Hz)，8.19(ddd，1H，J＝9.1，2.5，1.0Hz)，7.71(dd，1H，J＝8.8，8.8Hz)，7.66(s，1H)，3.38(s，3H)，1.51(s，9H).
B)6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
用PtO2(10mg)處理6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯和1∶1的EtOH/MeOH(2mL)的混合物，在H2(由乳膠氣球提供)覆蓋下，將反應(yīng)混合物攪拌2h。過濾反應(yīng)混合物，濃縮，得到需要的產(chǎn)物(30mg，75％)，為淺棕色固體。MS(ESI+)m/z 365.13(M+H)+。
C)6-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酰氨基)苯氧基)嘧啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
用與制備實(shí)施例2的化合物C中所述相似方法，由6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.068mmol)、4-氟苯基乙酰氯(Lancaster，15mg，0.088mmol)和NaSCN(9mg，0.11mmol)的EtOAc/CH2Cl2溶液制備標(biāo)題化合物。用1-40％EtOAc/己烷作洗脫液，進(jìn)行SiO2快速層析，得到標(biāo)題化合物(30mg，83％)，為白色固體。
1HNMR(DMSO-d6)δ12.40(s，1H)，11.79(s，1H)，8.55(s，1H)，7.86(dd，1H，J＝12.1，2.5Hz)，7.54(d，1H，J＝1.1Hz)，7.45-7.35(m，4H)，7.20-7.14(ddd，2H，J＝8.8，8.8，2.1Hz)，3.81(s，2H)，3.36(s，3H)，1.49(s，9H)；MS(ESI+)m/z 530.09(M+H)+. 實(shí)施例8
1-(3-氟-4-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?硫脲
用4M HCl的1，4-二烷(3mL)溶液處理6-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酰氨基)苯氧基)嘧啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例7，25mg，0.047mmol)，在室溫下攪拌4h，真空濃縮。將殘留物在飽和NaHCO3水溶液和EtOAc之間分配。分離EtOAc相，干燥(MgSO4)，真空濃縮。用1％MeOH/CH2Cl2作洗脫液，進(jìn)行SiO2快速層析，得到標(biāo)題化合物(10mg，50％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.37(s，1H)，11.77(s，1H)，8.09(s，1H)，7.82(d，1H，J＝11.6Hz)，7.41-7.35(m，5H)，7.32-7.28(m，1H)，7.19-7.14(m，2H)，3.81(s，2H)，2.78(s，3H)；MS(ESI+)m/z430.07(M+H)+. 實(shí)施例9
1-(4-(6-氨基嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?硫脲
A)6-(N，N-二叔丁氧基羰基)氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶
將6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-胺(實(shí)施例6中的化合物B，150mg，0.60mmol)、BOC2O(275mg，1.26mmol)、DMAP(5mg)和THF(20mL)的混合物在室溫下攪拌2.5h。真空濃縮反應(yīng)混合物，得到粗產(chǎn)物。用5-15％EtOAc/己烷作洗脫液，在SiO2上進(jìn)行快速層析，得到標(biāo)題化合物(180mg，67％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.62(d，1H，J＝1.0Hz)，8.42-8.39(m，1H)，8.21(ddd，1H，J＝9.1，2.5，1.0Hz)，7.77(dd，1H，J＝8.8，8.8Hz)，7.49(d，1H，J＝1.1Hz)，1.49(s，18H)；MS(ESI+)m/z 451.12(M+H)+.
B)6-(N，N-二叔丁氧基羰基)氨基-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶
用PtO2(35mg)處理6-(N，N-二叔丁氧基羰基)氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶(175mg，0.38mmol)在甲苯(5mL)和MeOH(3mL)中的混合物，在H2(由乳膠氣球提供)覆蓋下，將反應(yīng)混合物攪拌15h。濾除催化劑，真空濃縮濾液，使殘留物在SiO2上經(jīng)快速層析純化，用1-10％MeOH/CH2Cl2作洗脫液，得到產(chǎn)物(110mg，68％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.56(s，1H)，7.17(s，1H)，6.97(dd，1H，J＝8.8，8.8Hz)，6.46(dd，1H，J＝12.6，2.5Hz)，6.38(dd，1H，J＝8.8，2.5Hz)，5.40(s，2H)，1.89(s，18H).
C)1-(4-(N，N-二叔丁氧基羰基6-氨基嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲
用與制備實(shí)施例2的化合物C中所述相似方法，由6-(N，N-二叔丁氧基羰基)氨基-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶(20mg，0.048mmol)、4-氟苯基乙酰氯(Lancaster，10mg，0.062mmol)和NaSCN(95mg，0.062mmol)的EtOAc/CH2Cl2溶液制備標(biāo)題化合物。進(jìn)行SiO2快速層析，用10-20％EtOAc/己烷作洗脫液，得到標(biāo)題化合物(23mg，77％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.40(s，1H)，11.79(s，1H)，8.59(s，1H)7.88(dd，1H，J＝12.5，1.8Hz)，7.46-7.41(m，2H)，7.38-7.35(m，3H)，7.17(dd，2H，J＝8.8，8.8Hz)，3.81(s，2H)，1.47(s，18H)；MS(ESI+)m/z 616.12(M+H)+. D)1-(4-(6-氨基嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?硫脲
將1-(4-N，N-二叔丁基羰基6-氨基嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?硫脲(18mg，0029mmol)和4M HCl在二烷(1.5mL)中的混合物在室溫下攪拌18h，然后濃縮，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物在EtOAc和飽和NaHCO3水溶液之間分配。分離EtOAc相，干燥(MgSO4)，真空濃縮，使殘留物在SiO2上經(jīng)快速層析純化，用1-2％MeOH/CH2Cl2洗脫，得到標(biāo)題化合物(12mg，99％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.38(s，1H)，11.77(s，1H)，8.05(s，1H)，7.83(dd，1H，J＝12.3，1.8Hz)，7.41-7.35(m，3H)，7.31(dd，2H，J＝8.8，8.8Hz)，7.17(t，1H，J＝8.8Hz)7.02(s，2H)，5.89(s，1H)，3.81(s，2H)；MS(ESI+)m/z 416.06(M+H)+. 實(shí)施例10
N1-1-(4-(6-氨基嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(4-氟苯基)丙二酰胺
A)N1-(4-(N，N-二叔丁基羰基6-氨基嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(4-氟苯基)丙二酰胺
用類似于制備實(shí)施例1的化合物C中所述的方法，由6-(N，N-二叔丁氧基羰基)氨基-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶(實(shí)施例9中的化合物B，20mg，0.048mmol)、3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(實(shí)施例1中的化合物B，14mg，0.072mmol)、DIPEA(12μL，0.069mmol)在DMF中的混合物制備標(biāo)題化合物。進(jìn)行SiO2快速層析，用15-50％EtOAc/己烷作洗脫液，得到標(biāo)題化合物(23mg，80％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，10.24(s，1H)，8.58(d，1H，J＝1Hz)，7.77(dd，1H，J＝12.9，1.8Hz)，7.63-7.60(m，2H)，7.37-7.36(m，2H)，7.32(s，1H)，7.15(t，2H，J＝8.8Hz)，1.47(s，18H)；MS(ESI+)m/z 600.17(M+H)+. B)N1-(4-(6-氨基嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)N3-(4-氟苯基)丙二酰胺
用類似于制備實(shí)施例9的化合物D中所述的方法，由N-1-(4-(N，N-二叔丁基羰基6-氨基嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-3-(4-氟苯基)丙二酰胺(20mg，0.032mmol)制備標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物(13mg，98％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.42(s，1H)，10.24(s，1H)，8.03(s，1H)，7.73(d，1H，J＝11.0Hz)，7.61(dd，2H，J＝9.2，4.9Hz)，7.33-7.30(m，1H)，7.28-7.23(m，1H)，7.18-7.13(m，2H)，6.89(s，2H)，5.80(s，1H)，3.47(s，2H)；MS(ESI+)m/z 400.09(M+H)+. 實(shí)施例11
1-(4-(6-(4-甲氧基芐基氨基)嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲
A)N-(4-甲氧基芐基)-6-氯嘧啶-4-胺
將4，6-二氯嘧啶(Aldrich，3.6g，24.2mmol)、4-甲氧基芐胺(2.7g，19.7mmol)、DIPEA(5ml，28.8mmol)和n-BuOH的混合物回流加熱3h。濃縮混合物，用H2O(150mL)和EtOAc(175mL)處理殘留物。分離EtOAc相，用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，得到標(biāo)題化合物(4.5g)，使用時(shí)無(wú)須進(jìn)一步純化。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.29(s，1H)，8.13(brs，1H)，7.25(d，2H，J＝8.2Hz)，6.90(d，2H，J＝8.2Hz)，6.56(s，1H)，4.48(s，2H)，3.75(s，3H).
B)N-(4-甲氧基芐基)-6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-胺
在密封壓力瓶中，將N-(4-甲氧基芐基)-6-氯嘧啶-4-胺(2.3g，9.2mmol)、2-氟-4-硝基苯酚(1.45g，9.2mmol)、DIPEA(15mL)和2-甲氧基乙基醚(75mL)的混合物在160℃下加熱50h。將混合物冷卻，傾入碎冰(200g)中，用EtOAc(200mL)處理。劇烈攪拌10min后，濾除不溶性物質(zhì)。EtOAc相用飽和Na2CO3水溶液(100mL)、鹽水(3×100mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮。用異丙醚研磨得到的粘性固體，得到標(biāo)題化合物(1.75g，76％)，為棕色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.32(dd，1H，J＝10.2，2.0Hz)，8.15(d，2H，J＝9.2Hz)，8.05(brs，1H)，7.61(dd，1H，J＝8.4，8.4Hz)，7.26(d，2H，J＝8.5Hz)，6.91(d，2H，J＝8.5Hz)，6.14(brs，1H) 4.48(brs，2H)，3.74(s，3H).
C)N-(4-甲氧基芐基)-6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-胺
用氯化銨(0.22g，4.1mmol)和鋅粉(＜20微米，0.27g，4.2mmol)處理N-(4-甲氧基芐基)-6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-胺(150mg，0.41mmol)的1∶1的MeOH/THF(20mL)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h。將另一份鋅粉(150mg)加入混合物，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h，在70℃下加熱20min。過濾混合物，除去無(wú)機(jī)固體，真空濃縮，將殘留物在EtOAc和鹽水之間分配。分離EtOAc相，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(145mg，99％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.10(brs，1H)，7.76(br s，1H)，7.21(d，2H，J＝8.6Hz)，6.88(d，3H，J＝8.6Hz)，6.44(dd，1H，J＝-12.7，2.0Hz)，6.36(dd，1H，J＝8.3，2.3Hz)，5.79(s，1H)，4.41(brs，2H)，3.73(s，3H)；MS(ESI+)m/z 341.18(M+H)+.
D)2-(4-氟苯基)乙?；惽杷狨?
在室溫下，將氰酸銀(0.912g，6.08mmol，1.05當(dāng)量)加入4-氟苯基乙酰氯(Lancaster，0.794ml，5.79mmol，1.0當(dāng)量)的甲苯(16ml)溶液中。使反應(yīng)混合物避光，加熱至回流。60分鐘后，將混合物冷卻至室溫，過濾(Acrodisc，PTFE 0.2μM)，得到0.36M 2-(4-氟苯基)乙?；惽杷狨サ募妆饺芤?，使用時(shí)無(wú)須進(jìn)一步純化。
E)1-(4-(6-(4-甲氧基芐氨基)嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
用0.36M 2-(4-氟苯基)乙?；惽杷狨サ募妆?0.72mL，0.26mmol)溶液處理N-(4-甲氧基芐基)-6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-胺(88mg，0.26mmol)的THF(2mL)溶液，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h。真空濃縮混合物，用異丙醚研磨得到的固體，得到標(biāo)題化合物(125mg，93％)，為灰白色固體。
1HNMR(DMSO-d6)δ11.00(s，1H)，10.50(s，1H)，8.09(s，1H)，7.85(brs，0.5H)，7.66(d，1H，J＝12.6Hz)，7.36-7.15(m，9.5H)，6.88(d，1H，J＝8.1Hz)，5.91(s，1H)，4.42(br s，2H)，3.72(s，2H)，3.71(s，3H)；MS(ESI+)m/z 520.14(M+H)+. 實(shí)施例12
N1-(4-(6-(4-甲氧基芐基氨基)嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(4-氟苯基)丙二酰胺
用類似于制備實(shí)施例1的化合物C中所述的方法，由N-(4-甲氧基芐基)-6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-胺(實(shí)施例11中的化合物C，200mg，0.59mmol)、3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(實(shí)施例1中的化合物B，128mg，0.65mmol)、TBTU(228mg，0.71mmol)和DIPEA(123μL，0.71mmol)的DMF溶液制備標(biāo)題化合物。通過用異丙醚研磨純化粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(250mg，82％)，為灰白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.43(s，1H)，10.25(s，1H)，8.09(s，1H)，7.85(s，1H)，7.72(dd，1H，J＝9.1，5.0Hz)，7.62(dd，2H，J＝8.8，5.0Hz)，7.31-7.21(m，4H)7.15(dd，2H，J＝8.8，8.8Hz)，6.88(m，2H)，5.90(s，1H)，4.42(brs，2H)，3.71(s，3H)，3.46(s，2H)；MS(ESI+)m/z 520.14(M+H)+. 實(shí)施例13
1-(4-(6-氨基嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲
A)N-(3-氟-4-羥基苯基)乙酰胺
按照Burckhalter，J.H.等(J.Am.Chem.Soc.1948，70，1363)的方法，由市售的2-氟-4-硝基苯酚制備標(biāo)題化合物。將硝基苯酚(5.73g，36.5mmol)和乙酸酐(3.72g，36.5mmol)溶于乙酸(20mL)，然后加入PtO2(150mg)。在H2氣氛(50psi)下，在室溫下，將反應(yīng)混合物振搖24h。通過真空過濾收集形成的沉淀，用乙酸(25mL)洗滌濾紙。真空濃縮合并的濾液和洗滌液，得到標(biāo)題化合物(2.0g)。用MeOH處理殘留在濾紙上的固體，將產(chǎn)物溶解，濾除Pt2O。真空濃縮濾液，用1∶1的EtOAc/己烷(200mL)研磨得到的固體，得到第二批標(biāo)題化合物(1.8g，62％合計(jì))。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.83(s，.1H)，9.51(s，1H)，7.50(dd，1H，J＝13.6，2.5Hz)，7.03(d，1H，J＝8.5Hz)，6.84(dd，1H，J＝9.3，9.3Hz)，1.98(s，3H)；MS(ESI+)m/z 170.23(M+H)+.
B)N-(4-(6-氯嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)乙酰胺
在70℃下，將4，6-二氯嘧啶(1.50g，10.0mmol)、N-(3-氟-4-羥基苯基)乙酰胺(1.70g，10.0mmol)、K2CO3(1.8g，13.0mmol)和DMF(15mL)的混合物加熱1.5h。將混合物濃縮至其起始體積的一半，在冰浴中冷卻。用H2O(100mL)處理混合物，使產(chǎn)物沉淀，通過真空過濾收集沉淀。用H2O洗滌產(chǎn)物，在漏斗上真空干燥過夜，得到標(biāo)題化合物(2.0g，71％)，為灰色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.26(s，1H)，8.67(s，1H)，7.78(dd，1H，J＝12.6，2.0Hz)，7.56(s，1H) 7.37-7.30(m，2H)，2.08(s，3H)；MS(ESI+)m/z 282.10(M+H)+.
C)N-(4-(6-氨基嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)乙酰胺
在密封壓力瓶中，將N-(4-(6-氨基嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)乙酰胺(1.0g，3.5mmol)和約7M NH3在MeOH(5mL)中的混合物在100℃加熱2h。真空濃縮混合物，使殘留物在EtOAc和飽和NaHCO3水溶液之間分配。分離EtOAc相，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮.在SiO2上進(jìn)行快速層析，先用50％EtOAc/己烷，然后用5％MeOH/CH2Cl2作洗脫液，得到標(biāo)題化合物(175mg，20％)，為棕色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.17(s，1H)，8.02(s，1H)，7.70(dd，1H，J＝13.2，2.2Hz)，7.26(dd，1H，J＝8.8，2.2Hz)，7.22(dd，1H，J＝8.8，8.8Hz)，6.89(br s，2H)，2.05(s，3H)；MS(ESI+)m/z 263.15(M+H)+.
D)6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-胺
將N-(4-(6-氨基嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)乙酰胺(175mg，0.67mmol)、1M HC1(6mL)和MeOH(2mL)的混合物回流加熱3h。冷卻反應(yīng)混合物，用Na2CO3水溶液制成堿性(pH8)，用EtOAc(2×25mL)萃取。將合并的萃取液干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(140mg，96％)，為棕色固體。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.02(s，1H)，6.89(dd，1H，J＝9.0，9.0Hz)，6.80(brs，2H)，6.43(dd，1H，J＝12.7，2.8Hz)，6.35(dd，1H，J＝8.8，2.2Hz)，5.67(s，1H)，5.34(br s，2H). E)1-(4-(6-氨基嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
由6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-胺(92mg，0.42mmol)和上述實(shí)施例11中的0.36M 2-(4-氟苯基)乙?；惽杷狨サ募妆?實(shí)施例11中的化合物D，1.3mL，0.45mmol)在THF中制備標(biāo)題化合物。通過依次用1∶1的EtOH/H2O、無(wú)水EtOH研磨，純化粗產(chǎn)物。真空干燥產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(100mg，60％)。通過萃取合并的濾液，用EtOAc洗滌，得到第二批不很純的產(chǎn)物(45mg，27％) 1H NMR (DMSO-d6)δ10.99(s，1H) 10.50(s，1H)，8.01(s，1H)，7.65(dd，1H，J＝12.6，2.1Hz)，7.33(dd，2H，J＝8.1，6.0Hz)，7.28(dd，1H，J＝8.6，2.0Hz)，7.22(dd，1H，J＝8.8，8.8Hz)，7.17-7.12(m，2H) 6.89(br s，2H) 5.80(s，1H)，3.71(s，2H)；MS(ESI+)m/z 400.09(M+H)+. 實(shí)施例14
N1-(4-(2-(4-甲氧基芐基氨基)嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(4-氟苯基)丙二酰胺
A)2-氯-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶
在100℃下，將2，4-二氯嘧啶(Aldrich，0.74g，5.0mmol)、2-氟-4-硝基苯酚(Avacado，0.79g，5.0mmol)、K2CO3(0.76g，5.5mmol)和DMF(50mL)的混合物加熱2h。冷卻混合物，用飽和NaHCO3溶液(100mL)稀釋，用EtOAc萃取。用鹽水洗滌EtOAc萃取液，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到2-苯氧基-和4-苯氧基嘧啶區(qū)域異構(gòu)體的混合物，為黃色固體。通過快速層析分離這些區(qū)域異構(gòu)體，用10-40％EtOAc/己烷作洗脫液，得到標(biāo)題化合物(0.71g53％)，為白色固體。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.76(dd，，1H，J＝6.0，1.6Hz)8.43(dt，1H，J＝9.8，2.2Hz)，8.23(dd，1H，J＝8.8，1.6Hz)，7.80(dt，1H，J＝9.8，2.2Hz)，7.48(dd，1H，J＝6.0，2.2Hz).
B)N-(4-甲氧基芐基)-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-2-胺
在100℃下，將2-氯-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶(0.66g，2.44mmol)、4-甲氧基芐胺(0.34g，3.45mmol)、K2CO3(0.37g，2.66mmol)和DMF(15mL)的混合物加熱1h。冷卻混合物，用H2O(100mL)稀釋，用EtOAc(100mL)萃取。有機(jī)相用飽和NaHCO3溶液和鹽水各洗滌兩次。將有機(jī)物干燥(MgSO4)，濃縮，得到粗產(chǎn)物。在SiO2上進(jìn)行快速層析，用1-3％MeOH/CH2Cl2作洗脫液，得到標(biāo)題化合物(275mg，29％)，為淺黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.40-8.21(m，2H)，8.16(dd，1H，J＝8.8，1.7Hz)7.98(brs，0.5H)，7.73-7.55(m，1.5H)，7.16(brs，1H)，6.85-6.71(m，3H)，6.37(s，1H)，4.43(br s，1H)，3.95(brs，1H)，3.69(s，3H).
C)N-(4-甲氧基芐基)-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-2-胺
用類似于制備實(shí)施例11的化合物C中所述的方法，通過用鋅粉(475mg，7.3mmol)和NH4Cl(387mg，7.3mmol)的1∶1的THF/MeOH(20mL)溶液還原N-(4-甲氧基芐基)-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-2-胺(270mg，0.73mmol)，得到標(biāo)題化合物。進(jìn)行SiO2快速層析，用1-3％MeOH/CH2Cl2作洗脫液，得到標(biāo)題化合物(235mg，95％)，為棕色薄膜狀物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.01(s，1H)，7.65(brs，0.5H)，7.49(brs，0.5H)，7.08(brs，1H)，6.83(brs，2H)，6.81(m，1H)，6.69(brs，2H)，6.39(brs，0.5H)，6.31(brs，0.5H)，6.01(m，1H)，5.26(brs，2H)，4.24(brs，1H)，3.95(br s，1H)，3.61(s，3H)；MS(ESI+)m/z 341.16(M+H)+. D)N1-(4-(2-(4-甲氧基芐基氨基)嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(4-氟苯基)丙二酰胺
用類似于制備實(shí)施例1的化合物C中所述的方法，由N-(4-甲氧基芐基)-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-2-胺(34mg，0.10mmol)、3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(實(shí)施例1中的化合物B，22mg，0.11mmol)、TBTU(39mg，0.12mmol)和DIPEA(23mL，0.17mmol)得到標(biāo)題化合物。用3∶1的異丙醚/EtOAc研磨粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(35mg，61％)，為灰白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.47(brs，1H)，10.26(s，1H)，8.15(s，1H)，7.77(m，3H)，7.61(m，2H)，7.35-7.25(M，2H)，7.15(dd，2H，J＝8.8，8.8Hz)，6.81-6.73(m，2H)，6.24(s，1H)，4.32(brs，1H)，3.96(br s，1H)，3.68(s，1H)，3.48(s，2H)；MS(ESI+)m/z 520.14(M+H)+. 實(shí)施例15
1-(4-(2-(4-甲氧基芐基氨基)嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲
用0.36M 2-(4-氟苯基)乙酰基異氰酸酯的甲苯溶液(實(shí)施例11中的化合物D，0.31mL，0.11mmol)處理N-(4-甲氧基芐基)-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-2-胺(實(shí)施例14中的化合物C，34mg，0.10mmol)的THF(1ml)溶液，在室溫下，攪拌混合物1h。真空濃縮混合物，依次用3∶1的異丙醚/EtOAc、CH2Cl2研磨得到的固體，得到標(biāo)題化合物(32mg，62％)，為灰白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，10.26(s，1H)，8.15(s，1H)，7.76(d，1H，J＝12.6Hz)，7.61(dd，3H，J＝9.1，5.0Hz)，7.29(s，2H)，7.31-7.21(m，3H)，6.81(s，3H)，6.24(s，1H)，4.32(s，1H)，3.96(s，1H)，3.68(s，3H)，3.48(s，2H)；MS(ESI+)m/z 520.14(M+H)+. 實(shí)施例16
N1-(4-(2-氨基嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(4-氟苯基)丙二酰胺
在85℃下，將N1-(4-(2-(4-甲氧基芐氨基)嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(4-氟苯基)丙二酰胺(實(shí)施例14，25mg，0.048mmol)、茴香醚(52mg，0.48mmol)在TFA(1mL)中的混合物加熱6h。真空下除去TFA，將殘留物在EtOAc和飽和NaHCO3水溶液之間分配。用鹽水洗滌EtOAc相，干燥(MgSO4)，真空濃縮。進(jìn)行SiO2快速層析，依次用EtOAc、1-2％MeOH/CH2Cl2作洗脫液，得到標(biāo)題化合物(12mg，63％)，為灰白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.00(s，1H)，10.51(s，1H)，8.02(s，1H)，7.66(dd，1H，J＝12.6，2.0Hz)，7.42-7.31(m，2H)，7.32-7.27(m，1H)，7.23(t，2H，J＝8.6Hz)，7.16(t，2H，J＝9.1Hz)，6.91(s，2H)，3.73(s，2H)；MS(ESI+)m/z 400.11(M+H)+. 實(shí)施例17
1-(4-(2-氨基嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲
用類似于實(shí)施例16中所述方法，由1-(4-(2-(4-甲氧基芐基氨基)嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲(實(shí)施例15，20mg，0.039mmol)制備標(biāo)題化合物。在SiO2上進(jìn)行快速層析，依次用EtOAc、1-2％MeOH/CH2Cl2洗脫，得到標(biāo)題化合物(10mg，62％)，為灰白色固體。
1H NMR (DMSO-d6)δ11.01(s，1H)，10.52(s，1H)，8.20(d，1H，J＝6.0Hz)，7.70(dd，1H，J＝12.1，2.0Hz)，7.36-7.30(m，6H)，7.16(dd，2H，J＝8.8，8.8Hz)，6.45(d，1H，J＝6.1Hz)，3.73(s，2H)；MS(ESI+)m/z 400.09(M+H)+. 實(shí)施例18
N1-(3-氟-4-(2-(2-嗎啉代乙氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N3-(4-氟苯基)丙二酰胺，鹽酸鹽
A)N-(4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)乙酰胺
在100℃下，將N-(3-氟-4-羥基苯基)乙酰胺(實(shí)施例13中的化合物A，1.33g，7.87mmol)、2-氯-4-硝基吡啶(Aldrich，1.24g，7.87mmol)、K2CO3(1.6g，11.8mmol)和DMF(25mL)的混合物加熱9h。真空濃縮反應(yīng)混合物，使殘留物在EtOAc和飽和NaHCO3溶液之間分配。用鹽水洗滌EtOAc相，干燥(MgSO4)，濃縮。進(jìn)行快速層析，用30-80％EtOAc/己烷作洗脫液，得到標(biāo)題化合物(1.6g，73％)，為淺黃色固體。
1HNMR(DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，8.65(s，1H)，7.89-7.64(m，1H)，7.56(s，1H)，7.46-7.19(m，2H)，2.06(s，3H)；MS(ESI+)m/z 281.16(M+H)+.
B)N-(4-(2-氯吡啶-4-基氧基-1-氧化物)-3-氟苯基)乙酰胺
將N-(4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)乙酰胺(0.98g，3.5mmol)、間-氯過氧苯甲酸(＞90％，1.3g，7.6mmol)在CHCl3(50mL)中的混合物在室溫下攪拌60h。濃縮混合物，用Et2O(2×100mL)研磨殘留物，得到標(biāo)題化合物(0.89g，87％)，為淺黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.25(s，1H)，8.34(d，1H，J＝7.1Hz)，7.80(d，1H，J＝13.2Hz)，7.49(d，1H，J＝3.3Hz)，7.33(d，2H，J＝4.9Hz)，7.02(dd，1H，J＝7.1，3.3Hz)，2.06(s，3H)；MS(ESI)m/z 295.04(M-H).
C)N-(3-氟-4-(2-(2-嗎啉代乙氨基)吡啶-4-基氧基-1-氧化物)苯基)乙酰胺
將N-(4-(2-氯吡啶-4-基氧基-1-氧化物)-3-氟苯基)乙酰胺(205mg，0.62mmol)、4-(2-氨基乙基)嗎啉(Aldrich，169mg，1.30mmol)和無(wú)水EtOH的混合物回流加熱16h。真空濃縮反應(yīng)混合物，用H2O(3mL)處理殘留物，加載到10g Varoan C-18柱上。依次用H2O、30％MeOH/H2O洗脫該柱。合并含需要的產(chǎn)物的流分，濃縮至5mL體積，用EtOAc萃取3次。用鹽水洗滌合并的萃取液，干燥(MgSO4)，濃縮，得到標(biāo)題化合物(100mg，40％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.22(s，1H)，7.84(d，1H，J＝6.1Hz)，7.77(dd，1H，J＝13.2，2.2Hz)，7.31(dd，1H，J＝8.8，2.2Hz)，7.24(t，1H，J＝8.8Hz)，6.41(m，1H)，6.13(dd，1H，J＝5.5，2.2Hz)，5.81(d，1H，J＝2.2Hz)，3.60-3.52(m，4H)，3.31-3.28(m，2H)，2.38(t，2H，J＝7.1Hz)，2.34(m，4H)，2.06(s，3H)；MS(ESI+)m/z 405.22(M+H)+.
D)N-(3-氟-4-(2-(2-嗎啉代乙氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)乙酰胺，三氟乙酸鹽
在135℃下，將N-(3-氟-4-(2-(2-嗎啉代乙氨基)吡啶-4-基氧基-1-氧化物)苯基)乙酰胺(100mg，0.26mmol)和聚苯乙烯聚合物(500mg)載體上的三苯膦(1.4-2.0mmol/g)和DMF(2mL)的混合物攪拌15h。過濾混合物，除去樹脂，用DMF和EtOAc洗滌樹脂。合并濾液和洗滌液，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC(Shimadzu S5VP-ODS 20×100mm)純化，得到標(biāo)題化合物(45mg，46％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，8.02.(d，1H，J＝6.6Hz)7.84(dd，1H，J＝13.2，2.0Hz)，7.39-7.31(m，2H)，6.52(s，1H)，6.10(s，1H)，3.83(brs，4H)，3.64(m，2H)，3.28(m，6H)，2.08(s，3H)；MS(ESI+)m/z375.12(m+H)+.
E)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-(2-嗎啉代乙基)吡啶-2-胺，鹽酸鹽
將N-(3-氟-4-(2-(2-嗎啉代乙基氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)乙酰胺三氟乙酸鹽(40mg)、MeOH(1mL)和6M HCl(0.2mL)的混合物回流加熱3h。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮反應(yīng)混合物，凍干殘留物，得到標(biāo)題化合物(30mg，76％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.12(brs，1h)，8.85(br s，1H)，7.95(d，1H，J＝7.2Hz)，7.08(dd，1H，J＝8.8，8.8Hz)，6.65-6.63(m，2H)，6.54(d，1H，J＝8.3Hz)，6.31(brs，1H)，3.85(m，6H)，3.33(m，6H)；MS(ESI-)m/z 373.14(M，-H). F)N1-(3-氟-4-(2-(2-嗎啉代乙氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N3-(4-氟苯基)丙二酰胺
用類似于制備實(shí)施例1的化合物C中所述的方法，由4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-(2-嗎啉代乙基)吡啶-2-胺，鹽酸鹽(15mg，0.043mmol)、3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(實(shí)施例1中的化合物B，10mg，0.052mmol)、TBTU(17mg，0.052mmol)、DIPEA(30μL)和DMF(1mL)的混合物制備標(biāo)題化合物。通過制備型HPLC (Shimadzu S5VP-ODS 20×100mm)純化粗產(chǎn)物。用1M HCl處理由HPLC純化得到的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(10mg，40％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.37(s，1H)，10，05(s，1H)，9.90(brs，1H)，7.90(d，1H，J＝6.1Hz)，7.75(d，1H，J＝13.2Hz)，7.58-7.55(m，2H)，7.53-7.50(M，1H)，7.40(d，1H，J＝8.8Hz)，7.24(t，1H，J＝8.8Hz)，7.08-7.03(m，3H)，6.39(d，1H，J＝6.1Hz)，6.11(s，1H)，3.80-3.81(m，4H)，3.67-3.65(m，2H)，3.47(brs，2H)，3.20(brs，4H)；MS(ESI+)m/z 512.12(M+H)+. 實(shí)施例19
N1-(3-氟-4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-N3-(4-氟苯基)丙二酰胺
A)N1-(3-氟-4-羥基苯基)-N3-(4-氟苯基)丙二酰胺
在0℃下，向2-氟-4-硝基苯酚(Avacado，1.00g，6.37mmol)的4mL四氫呋喃和6mL甲醇溶液中加入鋅粉(2.08g，31.8mmol，＜10微米)，隨后加入氯化銨(1.70g，31.8mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。使非均相混合物通過含甲醇的Celite硅藻土薄墊過濾，真空濃縮濾液，得到4-氨基-2-氟苯酚，為棕色固體，使用時(shí)無(wú)須進(jìn)一步純化(656mg，81％)。

將3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(實(shí)施例1中的化合物B197mg，1.00mmol)溶于二甲基甲酰胺(4mL)。加入三乙胺(140μL，1.00mmol)，冷卻溶液至0℃。加入4-氨基-2-氟苯酚(實(shí)施例19中的步驟A，127mg，1.00mmol)，隨后加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷六氟磷酸鹽(BOP試劑，442mg，1.00mmol)。讓反應(yīng)物升溫至室溫，然后在室溫下攪拌3h。濃縮反應(yīng)混合物，除去二氯甲烷，加入水使產(chǎn)物沉淀。過濾，用水研磨，得到標(biāo)題化合物(211mg，69％)，為白色固體。
1H NMR(CD3OD)δ7.61-7.57(m，2H)，7.51(dd，1H，J＝13，2.5Hz)，7.08-6.99(m，3H)，6.88(t，1H，J＝9.4Hz)，3.51(s，2H)；MS(ESI+)m/z 307.44(M+H)+. B)N1-(3-氟-4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-N3-(4-氟苯基)丙二酰胺
將N1-(3-氟-4-羥基苯基)-N3-(4-氟苯基)丙二酰胺(31mg，0.10mmol)、乙酸銅(II)(27mg，0.15mmol)、吡啶-4-基硼酸(25mg，0.20mmol)和吡啶(16μL，0.20mmol)依次放入壓力管中。向該管中加入二氯甲烷(0.5mL)，密封。將反應(yīng)物在120℃下攪拌5h。使反應(yīng)混合物通過硅膠過濾，用5％甲醇/乙酸乙酯洗脫。濃縮后，通過制備型HPLC純化粗產(chǎn)物。濃縮合適的流分，除去甲醇，用飽和NaHCO3溶液(5mL)將得到的水溶液制成堿性。用EtOAc(3×10mL)萃取水溶液，合并的有機(jī)萃取液經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，真空濃縮。用4N HCl的二烷溶液處理產(chǎn)物，濃縮。凍干除去水，得到標(biāo)題化合物(8mg，21％)，為黃色固體。
1HNMR(CD3OD)δ8.31(d，2H，J＝6.1Hz)，7.72(dd，1H，J＝12.7，2.4Hz)，7.4-7.46(m，2H)，7.27-7.25(m，1H)，7.15(t，1H，J＝8.8Hz)，6.97(t，2H，J＝8.7Hz)，6.85(dd，2H，J＝5.1，1.2Hz)，3.46(s，2H)；MS(ESI+)m/z 384.21(M+H)+. 實(shí)施例20
N1-(4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(4-氟苯基)丙二酰胺
A)2-氟-4-氨基苯酚
在50psi H2氣氛下，將氧化鉑(0.010g)和2-氟-4-硝基苯酚(Aldrich，1.24g，7.78mmol，1.0當(dāng)量)在MeOH(100ml)中的混合物在室溫下攪拌。通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(1.00g，100％)，為固體，使用時(shí)無(wú)須進(jìn)一步純化。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.57(s，1H)，6.46-6.47(m，1h)，6.33-6.46(m，1H)，6.19-6.21(m，1H)，4.79(s，2H)；MS(ESI+)m/z 128(M+H)+.
B)4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(benzenamine)
在室溫下，將氫化鈉(60％，0.104g，2.60mmol，1.1當(dāng)量)加入2-氟-4-氨基苯酚(0.30g，2.36mmol，1.0當(dāng)量)的DMF(6.5mL)溶液中，攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。加入2-氯-4-硝基吡啶(Aldrich，0.374g2.36mmol，1.0當(dāng)量)，將反應(yīng)混合物加熱至90℃，保持12h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用飽和NaCl水溶液猝滅，用乙酸乙酯(3×70mL)萃取。合并的有機(jī)萃取液用10％LiCl水溶液(3×70mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(0.430g，76％)，使用時(shí)無(wú)須進(jìn)一步純化。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.27(d，1H，J＝5.7Hz)，6.90-7.04(m，3H)，6.42-6.54(m，2H)，5.54(s，2H)；MS(ESI+)m/z 239(M+H)+； HRMS(ESI+)理論值239.0387，實(shí)測(cè)值239.0391。
C)N1-(4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(4-氟苯基丙二酰胺
在0℃下，將二異丙基乙胺(0.091mL，0.525mmol，2.5當(dāng)量)加入4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(0.050g，0.21mmol，1.0當(dāng)量)、3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(實(shí)施例1中的化合物B，0.041g，0.21mmol，1.0當(dāng)量)和PyBroP(0.117g，0.252mmol，1.2當(dāng)量)的CH2Cl2(1.0mL)溶液中。使反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌12h。用飽和NaCl水溶液猝滅反應(yīng)混合物，用CH2Cl2(3×20mL)萃取混合物。合并的有機(jī)提取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮濾液。殘留物經(jīng)硅膠快速層析(Merck，40-63μM，230-240目，用3/1乙酸乙酯/己烷洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物(0.056g，64％)，為固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.61(s，1H)，10.34(s，1H)，8.36-8.38(m，1H)，7.91-7.93(m，1H)，7.67-7.71(m，2H)，7.46-7.48(m，2H)，7.04-7.26(m，4H)，3.56(s，2H)；MS(ESI+)m/z 418(M+H)+； HRMS(ESI+)理論值418.0770，實(shí)測(cè)值418.0767。
實(shí)施例21
1-(4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?硫脲
在室溫下，將4-氟苯基乙酰氯(Aldrich，0.072mL，0.525mmol，2.5當(dāng)量)加入硫氰酸鈉(0.056g，0.695mmol，3.3當(dāng)量)的乙酸乙酯(2.0mL)溶液中，攪拌反應(yīng)混合物1.5h，得到2-(4-氟苯基)乙?；惲蚯杷狨?0.263M)溶液。將4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(0.050g，0.21mmol，1.0當(dāng)量)的CH2Cl2(1.0mL)溶液滴加到2-(4-氟苯基)乙?；惲蚯杷狨ト芤褐校瑢⒎磻?yīng)混合物在室溫下攪拌12h。真空濃縮反應(yīng)混合物，得到的殘留物經(jīng)硅膠快速層析(Merck，40-63μM，230-240目，用3/1己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(0.058g，64％)，為固體。
1HNMR(DMSO-d6)δ12.46(s，1H)，11.84(s，1H)，8.35-8.33(m，1H)，8.02-8.33(m，1H)，6.99-7.52(m，8H)，3.84(s，2H)；MS(ESI+)m/z 434(M+H)+； HRMS(ESI+)理論值434.0542，實(shí)測(cè)值434.0547。
實(shí)施例22
N1-(4-(2-(芐基氨基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(4-氟苯基)丙二酰胺
A)4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯
將二碳酸二叔丁酯(0.920g，4.22mmol，4.5當(dāng)量)加入4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(實(shí)施例20中化合物B，0.224g，0.939mmol，1.0當(dāng)量)和三乙胺(0.391mL，3.00mmol，3.0當(dāng)量)的THF(10mL)溶液中，將反應(yīng)混合物在55℃下加熱14h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用1N HCl猝滅。用CH2Cl2(3×70mL)萃取該溶液，合并的有機(jī)提取物用1N NaOH(100mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠快速層析(Merck，40-63μM，230-240目，用4∶1的己烷/乙酸乙酯洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物(0.270g，85％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.35-8.36(m，1H) 7.55-7.57(m，1H)，7.45-7.46(m，1H)，7.21-7.24(m，1H)，6.96-6.97(m，2H)，1.40(s，9H)；MS(ESI+)m/z 339(M+H)+； HRMS(ESI+)理論值339.0912，實(shí)測(cè)值339.0915。

B)4-(2-(芐基氨基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯
在室溫下，將4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(0.100g，0.295mmol，1.0當(dāng)量)加入脫氣的dppf.PdCl2(MatrixScientific，0.011g，0.0148mmol，0.05當(dāng)量)、dppf(0.012g，0.022mmol，0.075當(dāng)量)和NaOt-Bu(0.040g，0.414mmol，1.4當(dāng)量)的甲苯溶液中。將芐胺(0.045mL，0.414mmol，1.4當(dāng)量)加入反應(yīng)混合物，將得到的溶液在80℃下攪拌4h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用1N HCl猝滅，用CHCl3(3×50mL)萃取溶液。用1N NaOH(70mL)洗滌合并的有機(jī)萃取液，干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠快速層析(Merck，40-63μM，230-240目，2∶1的己烷/乙酸乙酯洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物(0.020g，17％)。
1H NMR.(CDCl3)δ7.80-7.90(m，1H)，7.35-7.45(m，1H)，7.19-7.24(m，3H)，6.91-6.93(m，2H)，6.59(brm，1H)，6.10-6.20(m，1H)，5.75(brm，1H)，5.30-5.40(m，1H)，4.34(s，2H)，1.46(s，9H)；MS(ESI+)m/z 410(M+H)+； HRMS(ESI+)理論值410.1880，實(shí)測(cè)值410.1884。

C)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-芐基吡啶-2-胺，鹽酸鹽
將無(wú)水HCl的二烷(4N，2.00mL，8.00mmol，165當(dāng)量)溶液加入4-(2-(芐基氨基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(0.020g，0.0489mmol，1.0當(dāng)量)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12h。真空濃縮反應(yīng)混合物，得到標(biāo)題化合物固體(0.017g，100％)，使用時(shí)無(wú)須進(jìn)一步純化。MS(ESI+)m/z 310(M+H)+；HRMS(ESI+)理論值310.1356，實(shí)測(cè)值310.1364。
D)N1-(4-(2-(芐基氨基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(4-氟苯基)丙二酰胺
在0℃，將二異丙基乙胺(0.014mL，0.081mmol，3.5當(dāng)量)加入4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-芐基吡啶-2-胺，鹽酸鹽(0.008g，0.023mmol，1.0當(dāng)量)、3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(實(shí)施例1中的化合物B，0.005g，0.023mmol，1.0當(dāng)量)和PyBroP(0.013g，0.028mmol，1.2當(dāng)量)的CH2Cl2(1.0mL)溶液中。使反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌16h。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘留物經(jīng)反相HPLC層析(YMC-ODS-A，C-18，S10，30×500mm，用20-90％MeOH/0.1％TFA水溶液梯度洗脫30min)純化。真空濃縮合適的流分，用飽和NaHCO3溶液中和，用CHCl3(3×10mL)萃取混合物。將合并的有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.0025g，45％)，為固體。MS(ESI+)m/z 489(M+H)+；HRMS(ESI+)理論值489.1738，實(shí)測(cè)值489.1743。
實(shí)施例23
1-(3-氟-4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲
A)3-氟-4-(吡啶-4-基氧基)苯胺
于室溫下，將氫化鉀(30％，0.520g，3.90mmol，3.0當(dāng)量)加入2-氟-4-氨基苯酚(實(shí)施例20中的化合物A，0.254g，2.00mmol，1.5當(dāng)量)的DMF(5.0mL)溶液中，將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。加入4-氯-吡啶(Aldrich，0.200g，1.30mmol，1.0當(dāng)量)，將反應(yīng)混合物在150℃下加熱2h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用1N NaOH猝滅，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取該溶液。合并的有機(jī)萃取液依次用1N NaOH水溶液(2×30mL)、10％LiCl水溶液(3×50mL)洗滌。將合并的有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.44-8.46(m，2H)，6.89-7.03(m，1H)，6.87-6.88(m，2H)，6.44-6.56(m，2H)，5.51(s，2H)；MS(ESI+)m/z205(M+H)+； HRMS(ESI+)理論值205.0777，實(shí)測(cè)值205.0775。
B)1-(3-氟-4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲
在室溫下，避光，將氰酸銀(0.912g，6.08mmol，1.05當(dāng)量)加入4-氟苯基乙酰氯(Aldrich，0.794mL，5.79mmol，1.0當(dāng)量)的甲苯(16mL)溶液中。將反應(yīng)混合物回流加熱60分鐘，然后冷卻至室溫。在室溫下，過濾(Acrodisc，PTFE 0.2μM)反應(yīng)混合物，將得到的2-(4-氟苯基)乙?；惽杷狨ト芤?0.36M，0.75mL，0.27mmol，1.1當(dāng)量)加入3-氟-4-(吡啶-4-基氧基)苯胺(0.050g，0.245mmol，1.0當(dāng)量)的CH2Cl2(2.0mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h，用飽和NaCl水溶液猝滅，用CH2Cl2(3×30mL)萃取混合物。將合并的有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠快速層析(Merck，40-63μM，230-240目，用0-5％MeOH/CHCl3洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物(0.043g，46％)，為固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，10.60(s，1H)，8.47(s，2H)，7.77-7.80(M，1H)，6.92-7.48(m，8H)，3.75(s，2H)；MS(ESI+)m/z384(M+H)+； HRMS(ESI+)理論值384.1160，實(shí)測(cè)值384.1147。
實(shí)施例24
1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲
A)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-芐基吡啶-2-胺
將芐胺(9.1mL，83.8mmol，20當(dāng)量)加入在密封管中的4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(實(shí)施例20中的化合物B，1.0g，4.19mmol，1.0當(dāng)量)、銅粉(0.266g，4.19mmol，1.0當(dāng)量)和K2CO3(0.578g，4.19mmol，1.0當(dāng)量)中，加熱反應(yīng)混合物至160℃，保持12h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用飽和NaCl水溶液猝滅。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取該溶液，干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)萃取液，過濾，真空濃縮。殘留物經(jīng)制備型反相HPLC(YMC C-18ODS-A S1050×500mm，用10-90％MeOH/0.1％TFA水溶液梯度洗脫30分鐘)純化，真空濃縮合適的流分。用飽和NaHCO3水溶液中和濃縮物，用CH2Cl2(3×100mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)萃取液，過濾，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.675g，52％)，為固體。
1HNMR(CD3OD)δ7.78-7.80(m，1H)，7.28-7.30(M，5H)，6.80-6.90(m，1H)，6.52-6.55(m，2H)，6.18-6.20(m，1H)，5.87-5.88(m，1H)，4.40(s，2H)；MS(ESI+)m/z310(M+H)+； HRMS(ESI+)理論值310.1356，實(shí)測(cè)值310.1360。

B)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-胺
在氫氣(由氣球提供)覆蓋下，在室溫下，將披氫氧化鈀的碳(10％，0.050g)加入4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-芐基吡啶-2-胺(0.245g，0.790mmol，1.0當(dāng)量)的5％HCO2H-MeOH(10mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12h，通過Celite硅藻土過濾，真空濃縮濾液。殘留物經(jīng)反相制備型HPLC(YMC ODS-A S1030×500mm.，10-90％MeOH/0.1％TFA水溶液梯度洗脫30分鐘)純化，真空濃縮合適的流分。用飽和NaHCO3水溶液中和濃縮物，用CH2Cl2(3×35mL)萃取該混合物。干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)萃取液，過濾，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.045g，26％)，為固體。
1H NMR(CD3OD)δ7.62-7.63(m，1H)，6.77-6.82(M，1H)，6.38-6.47(m，2H)，6.09-6.11(m，1H)，5.83-5.84(m，1H)；MS(ESI+)m/z220(M+H)+； HRMS(ESI+)理論值220.0886，實(shí)測(cè)值220.0877。
C)1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲
在室溫下，將2-(4-氟苯基)乙?；惽杷狨?實(shí)施例11中的化合物D，0.362M，0.351mL，0.127mmol，1.3當(dāng)量)加入4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-胺(0.022g，0.100mmol，1.0當(dāng)量)的CH2Cl2(2.0mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌13h，然后真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠快速層析(Merck gel 40-63μM，230-240目，1∶1的乙酸乙酯/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物(0.025g，64％)，為固體。
1H NMR(CD3OD)δ7.62-7.67(m，2H)，7.23-7.29(m，2H)，7.07-7.12(m，2H)，6.95-6.99(m，2H)，6.12-6.14(m，1H)，5.86-5.87(m，1H)，3.61(s，2H)；MS(ESI+)m/z 399(M+H)+； HRMS(ESI+)理論值399.1269，實(shí)測(cè)值399.1269。

或者，按以下方式制備實(shí)施例24
A′)4-氯吡啶酰胺
將4-氯吡啶甲酸(TCI America，5.4g，34.2mmol，1.0當(dāng)量)和亞硫酰氯(30mL)的非均相混合物在80℃下加熱2h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空濃縮。在冰浴中，用氨的MeOH溶液(7N，45mL)處理殘留物，將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。然后撤去冰浴，使反應(yīng)物升溫至室溫，然后攪拌3h。真空濃縮反應(yīng)混合物，通過使殘留物在EtOAc重結(jié)晶純化，得到產(chǎn)物(5.14g，96％)，為固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.61-8.63(m，1H)，8.21(m，1H)，8.03-8.04(m，1H)，7.76-7.83(m，2H)；MS(ESI+)m/z 157(M+H)+.
B′)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶酰胺
于室溫下，用叔丁醇鉀(0.79g，7.1mmol，1.1當(dāng)量)處理4-氨基-2-氟苯酚(實(shí)施例20中的化合物A，0.81g，6.4mmol，1.0當(dāng)量)的DMF(6.5mL)溶液，攪拌反應(yīng)混合物1h。加入4-氯吡啶酰胺(1.0g，6.4mmol，1.0當(dāng)量)，將反應(yīng)混合物加熱至110℃，保持8h。將反應(yīng)物冷卻至室溫，用水猝滅反應(yīng)混合物。過濾得到的非均相溶液，用水洗滌固體物質(zhì)。依次用少量MeOH、Et2O研磨固體。過濾固體，真空干燥，得到產(chǎn)物(1.3g，82％)，為固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.49-8.50(m，1H)，8.12(brs，1H)，7.71(brs，1H)，7.35-7.36(m，1H)，7.14-7.16(m，1H)，7.01-7.06(m，1H)，6.44-6.47(m，2H)，5.53(s，2H)；MS(ESI+)m/z 248(M+H)+.
C’)1-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲
在室溫下，將2-(4-氟苯基)乙?；惽杷狨?實(shí)施例11中的化合物D，0.29M的甲苯溶液，54.9mL，15.9mmol，2.1當(dāng)量)溶液加入4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶酰胺(1.86g，7.53mmol，1.0當(dāng)量)的10/3DCM/DMF(65mL)溶液中，攪拌反應(yīng)混合物17h。真空濃縮反應(yīng)混合物，將殘留物溶于CHCl3。用飽和NaCl水溶液洗滌有機(jī)層，分離有機(jī)部分，干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析(用1/3己烷/EtOAc洗脫，然后用5％MeOH/CHCl3洗脫產(chǎn)物)純化，真空濃縮合適的流分，得到產(chǎn)物(2.2g，69％)，為固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，10.62(s，1H)，8.54(d，1H，J＝5.60Hz)，8.16-8.19(m，1H)，7.76-7.84(m，2H)，7.35-7.49(m，5H)，7.16-7.23(m，3H)，3.76(s，2H)；MS(ESI+)m/z 427(m+H)+. HRMS(ESI+)理論值427.1218，實(shí)測(cè)值427.1214。
D′)1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，鹽酸鹽
在室溫下，將二(三氟乙酸基)-碘苯(Aldrich，3.09g，7.20mmol，1.4當(dāng)量)加入1-(4-(2-氨基甲?；拎?4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(2.19g，5.14mmol，1.0當(dāng)量)、水(0.241mL，13.4mmol，2.6當(dāng)量)和吡啶(1.62mL，20mmol，3.9當(dāng)量)的DMF(20mL)溶液中，將反應(yīng)混合物攪拌5h。用1N HCl猝滅反應(yīng)混合物，用Et2O萃取水溶液，棄去有機(jī)層。水層用1N NaOH中和，用EtOAc萃取。用10％LiCl水溶液洗滌合并的有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析(用0-5％MeOH/CHCl3洗脫)純化，真空濃縮合適的流分。將殘留物溶于冷卻至0℃的THF(50mL)，用無(wú)水HCl(4N，10mL，40mmol，7.8當(dāng)量)處理。讓反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌2h，得到非均相溶液。過濾溶液，用Et2O洗滌固體，真空干燥，得到標(biāo)題化合物(1.38g，63％)，為固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，10.65(s，1H)，7.97-8.00(m，1H)，7.83-7.90(m，3H)，7.35-7.48(m，4H)，7.15-7.21(m，2H)，6.70-6.72(m，1H)，6.16-6.17(m，1H)，3.77(s，2H)；MS(ESI+)m/z399(M+H)+. HRMS(ESI+)理論值399.1269；實(shí)測(cè)值399.1258。元素分析C20H16N4O3F21.0HCl.0.22H2O理論值C；54.75，H；4.01，N；12.77，Cl；8.08。實(shí)測(cè)值C；54.75，H；4.35，N；4.35，Cl；8.06。
實(shí)施例25
N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氟-5-甲基苯甲酰胺
在室溫下，將二異丙基乙胺(0.035mL，0.200mmol，2.0當(dāng)量)加入4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-胺(實(shí)施例24中的化合物B，0.022g，0.100mmol，1.0當(dāng)量)、2-氟-5-甲基苯甲酸(Aldrich，0.015g，0.100mmol，1.0當(dāng)量)、EDCI(0.021g，0.11mmol，1.1當(dāng)量)和HOBT(0.014g，0.100mmol，1.0當(dāng)量)的DMF(0.700mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌8h，用飽和NaHCO3水溶液猝滅，用CHCl3(3×10mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)萃取液，過濾，真空濃縮。殘留物經(jīng)反相制備型HPLC(YMC ODS-A S1030×500mm，30-90％MeOH/0.1％TFA水溶液梯度洗脫30分鐘)純化，真空濃縮合適的流分。用飽和NaHCO3水溶液中和濃縮物，用CHCl3(3×30mL)萃取混合物。干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)液，過濾，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.014g，40％)，為固體。
1H NMR(CD3OD)δ7.67-7.80(m，2H)，7.36-7.45(m，3H)，7.03-7.14(m，2H)，6.14-6.16(m，1H) 5.89-5.90(m，1H)，2.29(s，3H)；MS(ESI+)m/z356(M+H)+； HRMS(ESI+)理論值356.1211，實(shí)測(cè)值356.1203。
實(shí)施例26
N1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(4-氟苯基丙二酰胺
在0℃下，將二異丙基乙胺(0.105mL，0.604mmol，3.3當(dāng)量)加入4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-胺(實(shí)施例24中的化合物B，0.040g，0.183mmol，1.0當(dāng)量)、3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(實(shí)施例1中的化合物B，0.054g，0.274mmol，1.5當(dāng)量)和PyBroP(0.139g，0.298mmol，1.6當(dāng)量)的CH2Cl2(2.0mL)溶液。使反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌18h。用飽和NaHCO3水溶液猝滅反應(yīng)混合物，用CHCl3(3×10mL)萃取該溶液。將合并的有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠快速層析(Merck 40-63μM，230-240目，用0-6％MeOH/CHCl3洗脫純化，得到標(biāo)題化合物(0.056g，77％)，為固體。
1H NMR(CD3OD)δ7.6-7.68(m，2H)，7.48-7.52(m，2H)，7.13-7.25(m，1H)，7.10-7.12(m，1H)，6.94-6.99(m，2H)，6.16-6.17(m，1H)，5.88-5.89(m，1H)，3.30(s，2H)；MS(ESI)m/z 399(M-H+)； HRMS(ESI+)理論值399.1269，實(shí)測(cè)值399.1261。
實(shí)施例27
1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?硫脲
在室溫下，將4-氟苯基乙酰氯(Aldrich，0.017mL，0.126mmol，2.5當(dāng)量)加入異氰酸鈉(0.014g，0.176mmol，3.5當(dāng)量)的乙酸乙酯(1.0mL)溶液中，將反應(yīng)混合物攪拌1.5h，得到2-(4-氟苯基)乙?；惽杷狨ト芤?0.126M)。將4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-胺(實(shí)施例24中的化合物B，0.011g，0.050mmol，1.0當(dāng)量)溶于CH2Cl2(1.0mL)，加入2-(4-氟苯基)乙?；惽杷狨?0.126M，0.50mL，0.063mmol，1.3當(dāng)量)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20h。真空濃縮反應(yīng)混合物，得到的殘留物經(jīng)硅膠快速層析(Merck，40-63μM，230-240目，用0-6％MeOH/CHCl3洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物(0.008g，38％)，為固體。
1H NMR(CD3OD)δ7.85-7.95(m，1H)，7.67-7.69(m，1H)，7.13-7.28(m,4H)，6.95-7.00(m，2H)，6.05-6.15(m，1H)，5.90-5.91(m，1H)，3.65(s，2H)；MS(ESI+)m/z 415(M+H)+； HRMS(ESI+)理論值415.1040，實(shí)測(cè)值415.1041。
實(shí)施例28
1-(3-氟-4-(2-(4-氟苯基氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲
A)N-(3-氟-4-(2-(4-氟苯基氨基)吡啶-4-基氧基-1-氧化物)苯基)乙酰胺
在140℃下，加熱N-(4-(2-氯吡啶-4-基氧基-1-氧化物)-3-氟苯基)乙酰胺(實(shí)施例18中的化合物B，62mg，0.21mmol)、4-氟苯胺(47mg，0.42mmol)和2-甲氧基乙基醚(91mL)的混合物，保持15min。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc(20mL)稀釋，用飽和NaHCO3溶液和鹽水(幾次)洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到4∶1的標(biāo)題化合物和母體吡啶的混合物，為淺棕色油狀物(45mg，58％)。產(chǎn)物用于后續(xù)步驟時(shí)無(wú)須進(jìn)一步純化。MS(ESI+)m/z 372.1(M+H)+。

B)N-(3-氟-4-(2-(4-氟苯基氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)乙酰胺
在135℃下，將N-(3-氟-4-(2-(4-氟苯基氨基)吡啶-4-基氧基-1-氧化物)苯基)乙酰胺(45mg)、聚苯乙烯聚合物載體(200mg，F(xiàn)luka)上的三苯膦(～3mmol/g)和DMF(3mL)的混合物加熱48h。濾除樹脂，用DMF和EtOAc洗滌。合并濾液和洗滌液，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化，用30-80％EtOAc/己烷作洗脫液，得到標(biāo)題化合物(22mg，51％)，為粉紅色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，8.99(s，1H)，8.03(d，1H，J＝6.3Hz)，7.80(dd，1H，J＝13.0，2.1Hz)，7.63-7.60(M，2H)，7.36-7.29(m，2H)，7.05(dd，1H，J＝9.1，8.6Hz)，6.44(dd，1H，J＝5.5，2.2Hz)，6.09(d，1H，J＝2Hz)，2.07(s，3H)；MS(ESI+)m/z356.7(M+H)+.
C)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-(4-氟苯基)吡啶-2-胺
將N-(3-氟-4-(2-(4-氟苯基氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)乙酰胺(18mg，0.051mmol)、6M HCl(0.1mL，0.60mmol)和MeOH(1.5mL)的混合物回流加熱2h。真空濃縮混合物，用飽和NaHCO3水溶液使殘留物呈堿性，然后用EtOAc萃取。將萃取液干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(14mg，88％)，為紅色膠質(zhì)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.97(s，1H)，7.98(d，1H，J＝5.8Hz)，7.64-7.60(m，2H)，7.05(dd，2H，J＝9.1，8.8Hz)，6.97(dd，1H，J＝9.4，8.8Hz)，6.51(dd，1H，J＝13.3，2.6Hz)，6.40(ddd，2H，J＝9.0，6.2，2.1Hz)，6.08(d，1H，J＝2.0Hz)，5.44(brs，2H)；MS(ESI+)m/z 314.17(M+H)+. D)1-(3-氟-4-(2-(4-氟苯基氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
在冰浴中，冷卻4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-(4-氟苯基)吡啶-2-胺(11mg，0.035mmol)的THF(1mL)溶液，用2-(4-氟苯基)乙?；惽杷狨?實(shí)施例11中的化合物D，250μL，0.070mmol)的甲苯溶液處理，在室溫下攪拌2h。真空濃縮混合物，用異丙醚研磨殘留物，得到標(biāo)題化合物(11mg，65％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.04(s，1H)，10.56(s，1H)，9.01(s，1H)，8.03(d，1H，J＝5.6Hz)，7.77(dd，1H，J＝13.3，2.0Hz)，7.63-7.60(m，2H)，7.41-7.31(m，5H)，7.19-7.14(m，2H)，7.05(dd，1H，J＝9.1，8.5Hz)，6.43(dd，1H，J＝6.2，2.1Hz)，6.10(d，1H，J＝2.1Hz)，3.74(s，2H)；MS(ESI+)m/z493.2(M+H)+. 實(shí)施例29
N1-(4-(6-(4-(芐氧基)苯氨基)嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(4-氟苯基)丙二酰胺
A)N-(4-(6-(4-(芐氧基)苯基氨基)嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)乙酰胺
在160℃下，將N-(4-(6-氯嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)乙酰胺(實(shí)施例13中的化合物B，281mg，1.00mmol)、4-芐氧基苯胺(Aldrich，398mg，2.00mmol)和2-甲氧基乙基醚(2mL)的混合物加熱45min。用H2O(50mL)處理已冷卻的混合物，用EtOAc(100mL)萃取。用鹽水(3×25mL)洗滌EtOAc萃取液，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(200mg，22％)，為紫色固體。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(s，1H)，9.43(s，1H)，8.23(s，1H)，7.72(dd，1H，J＝12.5，2.0Hz)，7.44-7.42(m，4H)，7.38(dd，2H，J＝8.0，6.9Hz)，7.33-7.23(m，3H)，6.98(d，2H，J＝9.0Hz)，6.07(s，1H)，5.07(s，2H)，2.05(s，3H)；MS(ESI+)m/z445.13(M+H)+.
B)6-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-(4-(芐氧基)苯基)嘧啶-4-胺
將N-(4-(6-(4-(芐氧基)苯基氨基)嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)乙酰胺(150mg，0.34mmol)、6M HCl(0.5mL)和MeOH(3mL)的混合物回流加熱2h。濃縮混合物，除去MeOH，用飽和NaHCO3溶液研磨殘留物，用EtOAc萃取。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(123mg，90％)，為粉紅色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，8.24(s，1H)，7.46-7.31(m，7H)，6.99-6.92(m，3H)，6.48(dd，1H，J＝12.5，2.7Hz)，6.39(dd，1H，J＝8.6，2.7Hz)5.97(s，1H)，5.39(brs，2H)，5.08(s，2H)；MS(ESI+)m/z403.09(M+H)+. C)N1-(4-(6-(4-(芐氧基)苯基氨基)嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(4-氟苯基)丙二酰胺
用類似于制備實(shí)施例1的化合物C中所述的方法，由6-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-(4-(芐氧基)苯基)嘧啶-4-胺(45mg，0.11mmol)、3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(實(shí)施例1中的化合物B，24mg，0.12mmol)、TBTU(48mg，0.15mmol)、DIPEA(0.26mL，0.15mmol)和DMF(1mL)的混合物制備標(biāo)題化合物。用異丙醚研磨粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(56mg，88％)，為粉紅色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，10.27(s，1H)，9.45(s，1H)，8.25(s，1H)，7.77(dd，1H，J＝12.7，2.0Hz)，7.65-7.62(m，2H)，7.46(d，4H，J＝7.3Hz)，7.40(dd，2H，J＝7.6，7.3Hz)，7.37-7.29(m，3H)，7.17(dd，2H，J＝9.0，8.3Hz)，7.00(d，2H，J＝9.0Hz)6.09(s，1H)，5.09(s，2H)3.49(s，2H)；MS(ESI+)m/z582.3(M+H)+. 實(shí)施例30
1-(4-(6-(4-(芐氧基)苯基氨基)嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲
用類似于制備實(shí)施例11中的化合物E所述的方法，由6-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-(4-(芐氧基)苯基)嘧啶-4-胺(實(shí)施例29中的化合物B，45mg，0.11mmol)和2-(4-氟苯基)乙?；惽杷狨?實(shí)施例11中的化合物D，0.13mmol)的THF溶液制備標(biāo)題化合物。用異丙醚研磨粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(58mg，90％)，為粉紅色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.02(s，1H)，10.54(s，1H)，9.46(s，1H)，8.24(s，1H)，7.70(dd，1H，J＝12.7，2.4Hz)，7.46-7.26(m，9H)7.18(dd，2H，J＝9.6，8.3Hz)，7.00(d，2H，J＝9.6Hz)，6.11(s，1H)，5.09(s，2H)，3.75(s，2H)；MS(ESI+)m/z 582.3(M+H)+. 實(shí)施例31
1-(3-氟-4-(2-(4-氟苯基氨基)嘧啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲
A)N-(4-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)乙酰胺
將2，4-二氯嘧啶(Aldrich，1.5g，10.0mmol)、N-(3-氟-4-羥基苯基)乙酰胺(0.85g，5.0mmol)、K2CO3(0.76g，5.5mmol)和CH3CN(100mL)的混合物回流加熱2h。濃縮混合物，使殘留物在EtOAc和飽和NaHCO3溶液之間分配。將EtOAc相用飽和NaHCO3溶液、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化，用30％EtOAc/己烷-100％EtOAc梯度，得到標(biāo)題化合物(1.1g，78％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.22(s，1H)，8.63(d，1H，J＝5.6Hz)，7.74(dd，1H，J＝12.6，2.4Hz)，7.34-7.26(m，3H)，2.01(s，3H).
B)N-(3-氟-4-(2-(4-氟苯基氨基)嘧啶-4-基氧基)苯基)乙酰胺
將N-(4-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)乙酰胺(100mg，0.36mmol)、4-氟苯胺(Aldrich，40mg，0.36mmol)和1，4-二烷(3mL)的混合物回流加熱2h。真空濃縮混合物，用乙醚研磨殘留物，得到灰色固體。將產(chǎn)物溶于MeOH，用硅膠(150mg)處理，濃縮混合物至干。使化合物濃縮在硅膠上，加載在硅膠柱上，依次用EtOAc、100∶1的MeOH/NH4OH/CH2Cl2洗脫，得到標(biāo)題化合物(40mg，31％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.19(s，1H)，9.61(s，1H)，8.33(d，1H，J＝5.6Hz)，7.71(d，1H，J＝12.7Hz)，7.40(s，2H)，7.30-7.26(m，2H)，6.86(dd，2H，J＝8.3，8.3Hz)，6.50(d，1H，J＝5.4Hz)，2.05(s，3H)；MS(ESI+)m/z 357.13(M+H)+.
C)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺
將N-(3-氟-4-(2-(4-氟苯基氨基)嘧啶-4-基氧基)苯基)乙酰胺(32mg，0.09mmol)、6M HCl(0.2mL)和MeOH(2mL)的混合物回流加熱2h。冷卻混合物，用EtOAc(20mL)稀釋，用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮。在SiO2進(jìn)行快速層析，用在己烷中的30-40％EtOAc/含1％Et3N洗脫，得到標(biāo)題化合物(15mg，46％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.55(s，1H)，8.25(d，1H，J＝5.5Hz)，7.43(brs，2H)，6.92-6.85(m，3H)，6.45(dd，1H，J＝13.5，2.1Hz)，6.38-6.35(m，2H)，5.35(brs，2H).MS(ESI+)m/z 315.17(M+H)+. D)1-(3-氟-4-(2-(4-氟苯基氨基)嘧啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲
將4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺(10mg，0.032mmol)的THF(1mL)溶液在冰浴中冷卻，用2-(4-氟苯基)乙?；惽杷狨?實(shí)施例11中的化合物D，228μL，0.064mmol)的甲苯溶液處理，在室溫下攪拌2h。真空濃縮反應(yīng)混合物，用異丙醚研磨殘留物，得到標(biāo)題化合物(15mg，93％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，10.56(s，1H) 9.68(s，1H)，8.39(d，1H，J＝5.7Hz)，7.76(dd，1H，J＝13.5，2.1Hz)，7.43(brs，2H)，7.46-7.35(m，6H)，7.18(dd，2H，J＝8.8，8.8Hz)，6.57(d，1H，J＝5.4Hz)，3.76(s，2H)；MS(ESI+)m/z 492.0(M+H)+. 實(shí)施例32
1-(2-(4-氟苯基)乙?；?-3-(4-((2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲基氨基)苯基)硫脲
A)N1-((2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲基)苯-1，4-二胺
在環(huán)境溫度下，攪拌2-(吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲醛(0.10g，0.49mmol，WO2004/001059)、苯-1，4-二胺(0.105g，0.97mmol)和三乙基硅烷(0.19mL，1.2mmol)的CH2Cl2-TFA(3∶1，4mL)溶液4h。真空濃縮反應(yīng)混合物，使殘留物在CH2Cl2和飽和NaHCO3水溶液之間分配。將有機(jī)相用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮。將含標(biāo)題化合物和原料醛和苯-1，4-二胺的粗產(chǎn)物直接帶入下一步。
B)1-(2-(4-氟苯基)乙?；?-3-(4-((2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲基氨基)苯基)硫脲
將4-氟苯基乙酰氯(7.4μL，0.053mmol)加入NaSCN(4.5mg，0.055mmol)的EtOAc(0.5mL)懸浮液中，將得到的混合物在室溫下攪拌30min。然后將該混合物加入以上A中獲得的混合物(14.5mg)的CH2Cl2(0.5ml)溶液中，將得到的混合物在環(huán)境溫度下攪拌2h。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘留物經(jīng)SiO2快速層析純化，用2-5％MeOH-CHCl3梯度洗脫液，得到標(biāo)題化合物(2mg)，為橙色薄膜狀物。MS(ESI+)m/z 493.2(M+H)+。
實(shí)施例33
1-(4-(3-乙基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，鹽酸鹽
A)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘代吡啶
在150℃下，將4-氯-3-碘代吡啶(1.50g，6.30mmol，按照Tabanella，S.等Org.Biomol.Chem.2003，1，4254-4261制備)、2-氟-硝基苯酚(Lancaster，2.0g，12.7mmol)、DIPEA(5mL)和NMP(10mL)的混合物加熱。12h后，再將2-氟-硝基苯酚(0.50g，3.18mmol)加入反應(yīng)混合物中，繼續(xù)加熱4h。在75℃下，除去大多數(shù)揮發(fā)性成分，用飽和NaHCO3水溶液(150mL)處理殘留物，用EtOAc(2×100mL)萃取。用鹽水洗滌合并的萃取液，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。經(jīng)硅膠快速層析純化，依次用0-100％CH2Cl2/己烷、2％MeOH/CH2Cl2洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.0g，43％)，為黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.96(s，1H)，8.47(d，2H，J＝5.5Hz)，8.44(dd，1H，J＝2.7，9.2Hz)，7.49(dd，1H，J＝8.8，8.2Hz)，7.07(d，1H，J＝5.5Hz)；MS(ESI+)m/z 361.05(M+H)+.
B)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-乙烯基吡啶
依次用CsF(169mg，1.12mmol)、(Ph3P)4Pd(36mg，0.031mmol)和CuI(10mg，0.056mmol)處理4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘代吡啶(200mg，0.56mmol)、三丁基乙烯基錫(212mg，0.67mmol)的DMF(1mL)溶液，在45℃下，加熱混合物1h。冷卻混合物，用CH2Cl2(15mL)和H2O(10mL)稀釋，劇烈振搖，然后通過Celite過濾。用1∶1的CH2Cl2/EtOAc洗滌濾餅，將洗滌液與濾液合并。用鹽水洗滌溶液，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到棕色油狀物。粗產(chǎn)物經(jīng)SiO2快速層析純化，用0-2％MeOH/CH2Cl2洗脫，得到半純產(chǎn)物。用2M HCl/Et2O(10mL)處理產(chǎn)物，過濾收集鹽酸鹽衍生物沉淀，用Et2O和EtOAc洗滌至黃色固體(145mg，87％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.11(s，1H)，8.64(s，1H)，8.51-8.48(m，1H)，8.24(d，1H，J＝7.7Hz)，7.83-7.79(m，1H)，7.28(d，1H，J＝6.0Hz)，7.02-6.95(m，1H)，6.24(d，1H，J＝17.6Hz)，5.68(d，1H，11.5Hz)；MS(ESI+)m/z 261.18(M+H)+.
將以上鹽酸鹽如下轉(zhuǎn)化為游離堿將鹽酸吡啶(230mg)和NaHCO3(25mL)和EtOAc(20mL)一起攪拌直至均相，分離EtOAc相，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮。得到標(biāo)題化合物(190mg)，為黃色油狀物。

C)4-(3-乙基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺
使4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-乙烯基吡啶(80mg，0.30mmol)的1∶1的EtOAc/MeOH(2mL)溶液經(jīng)10％鈀-碳(30mg)，用由乳膠氣球提供的H2氫化1h。將Pt2O(10mg)加入混合物中，繼續(xù)反應(yīng)1h。通過Celite過濾混合物，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(50mg，63％)，為黃色油狀物。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.33(s，1H)，8.22(d，1H，J＝5.6Hz)，6.96(dd，1H，J＝8.7，9.1Hz)，6.50(dd，1H，J＝2.0，13.7Hz)，6.56(d，1H，J＝5.6Hz)，6.41(dd，1H，J＝2.5，6.1Hz)，2.69(q，2H，J＝7.6Hz)，1.21(t，3H，J＝7.6Hz). D)1-(4-(3-乙基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，鹽酸鹽
用0.3M 2-(4-氟苯基)乙?；惽杷狨?實(shí)施例11中的化合物D，0.33mL，0.11mmol)的甲苯溶液處理4-(3-乙基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(23mg，0.10mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液，將混合物在室溫下攪拌2.5h。真空下濃縮混合物，用1∶1的異丙醚/EtOAc研磨殘留物，得到黃色固體。用無(wú)水MeOH(1mL)和2M HCl/Et2O(1mL)處理產(chǎn)物，在室溫下攪拌5min，真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物(15mg，36％)，為淺黃色固體。
1HNMR(DMSO-d6)δ11.04(s，1H)，10.57(s，1H)，8.41(s，1H)，8.26(d，1H，J＝5.6Hz)，7.76(dd，1H，J＝2.0，12.7Hz)，7.40-7.28(m，4H)，7.19-7.14(m，3H)，6.54(d，1H，J＝5.6Hz)，3.73(s，2H)，2.72(q，2H，J＝7.6Hz)，1.23(t，3H，J＝7.6Hz)；MS(ESI+)m/z 412.20(M+H)+. 實(shí)施例34
1-(4-(2-氨基-3-乙基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，三氟乙酸鹽
A)(4-氯-3-碘代吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
將(4-氯-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(CB Research andDevelopment Inc.，5.0g，22.0mmol)、TMEDA(8mL)的無(wú)水THF(100mL)溶液置于氮?dú)夥障?，冷卻至-70℃，在30min內(nèi)，滴加2.5M n-BuLi的己烷(22.0mL 54.8mmol)溶液處理。將混合物在-70℃下攪拌1h，然后在-70℃下，滴加I2(14g，110mmol)的無(wú)水THF(16mL)溶液處理。加入結(jié)束后，在-70℃下，攪拌反應(yīng)物30min，然后冷卻至室溫。用亞硫酸氫鈉(16g)的H2O(100mL)溶液處理混合物，攪拌30min，然后用EtOAc萃取。用鹽水洗滌萃取液，干燥(MgSO4)，真空濃縮。產(chǎn)物經(jīng)SiO2快速層析純化，用0-5％MeOH/CH2Cl2洗脫，得到標(biāo)題化合物(5.8g，78％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.46(s，1H)，8.29(d，1H，J＝5.6Hz)，7.46(d，1H，J＝5.0Hz)，1.44(s，9H)；MS(ESI-)m/z 352.99(M-H)-.
B)4-氯-3-碘代吡啶-2-胺
在100℃下，加熱(4-氯-3-碘-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(5.6g，15.8mmol)在48％氫溴酸中的懸浮液10min，得到澄清溶液。冷卻混合物，用碎冰處理，用6M NaOH使之成堿性。通過真空過濾收集沉淀產(chǎn)物，用H2O洗滌，部分抽干漏斗，得到白色固體。將產(chǎn)物溶于THF，溶液經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(3.7g，93％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.84(d，1H，J＝5.1Hz)，6.73(d，1H，J＝5.6Hz)，6.51(brs，2H)；MS(ESI+)m/z254.97(M+H)+.
C)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘代吡啶-2-胺
將4-氯-3-碘代吡啶-2-胺(3.6g，14.2mmol)和2-氟-4-硝基苯酚(Lancaster，4.5g，28.4mmol)、DIPEA(3.6mL，20.7mmol)和NMP(8mL)的混合物置于玻璃壓力容器中，快速加熱至170℃，繼續(xù)加熱18h。減壓濾除揮發(fā)性組分，將粘性殘留物傾入冰-水(150mL)中。將混合物超聲振動(dòng)15min，使膠質(zhì)固體破裂，用飽和NaHCO3水溶液將混合物pH調(diào)至7.5。通過真空過濾收集固體，用H2O洗滌，在漏斗上部分抽干。將部分干燥的固體懸浮于甲苯(150mL)中，真空濃縮混合物，重復(fù)該過程3次，得到棕色固體。將產(chǎn)物溶于MeOH(150mL)，用4M HCl/1，4-二烷(8mL)處理，在室溫下攪拌5min，然后真空濃縮混合物。用EtOAc洗滌和研磨由此得到的鹽酸鹽，將其在EtOAc和飽和NaHCO3水溶液之間分配。分離EtOAc相，用鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)。用活性碳處理EtOAc溶液，在室溫下攪拌10min，濾除碳。真空濃縮溶液，得到標(biāo)題化合物(3.9g，74％)，為黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.39(dd，1H，J＝2.5，10.7Hz)，8.12(dd，1H，J＝1.5，9.2Hz)，7.86(d，1H，J＝5.6Hz)，7.32(dd，1H，J＝8.6，8.6Hz)，6.40(br s，2H)，6.18(d，1H，J＝5.6Hz).
D)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-乙烯基吡啶-2-胺
按實(shí)施例33中步驟B所述方式，由4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘代吡啶-2-胺和三丁基乙烯基錫，通過Stille偶合反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6))δ8.35(dd，1H，J＝10.7，3.1Hz)，8.09(d，1H，J＝9.2Hz)，7.85(d，1H，J＝5.6Hz)，7.31-7.15(m，1H)，6.54(dd，1H，J＝17.8，11.7Hz)，6.24(br s，2H)，6.20(d，1H，J＝5.6Hz)，5.71(d，1H，J＝17.8Hz)，5.46(d，1H，J＝11.7Hz)；MS(ESI+)m/z276.17(M+H)+.
E)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-乙烯基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
在65℃下，用Boc2O(140mg，0.64mmol)處理4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-乙烯基吡啶-2-胺(60mg，0.22mmol)的1，4-二烷(0.5mL)和叔丁醇(1.5mL)溶液5h。冷卻混合物，使其在EtOAc和飽和NaHCO3水溶液之間分配。分離EtOAc相，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)SiO2快速層析純化，得到標(biāo)題化合物(50mg，60％)，為黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，8.41(dd，1H，J＝10.7，2.5Hz)，8.22(d，1H，J＝5.6Hz)，8.15(d，1H，J＝8.6Hz)，7.42(t，1H，J＝8.6Hz)，6.86(d，1H，J＝5.6Hz)，6.58(dd，1H，J＝17.8，11.7Hz)，5.82(d，1H，J＝16.3Hz)，5.52(d，1H，J＝11.7Hz)，1.42(s，9H)；MS(ESI+)m/z 376.18(M+H)+.
F)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3-乙基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
將使4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-乙烯基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(48mg，0.13mmol)溶液經(jīng)10％鈀-碳(10mg)和Pt2O(5mg)，用由來自橡膠氣球的H2氫化1.5h。通過Celite過濾混合物，真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(40mg，89％)，為淺黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.04(s，1H)，8.03(d，1H，J＝5.6Hz)，6.95(dd，1H，J＝8.6，8.6Hz)，6.50(dd，1H，J＝2.5，13.2Hz)，6.41(dd，1H，J＝2.5，9.4Hz)，6.36(d，1H，J＝5.6Hz)，5.44(s，2H)，2.67-2.62(m，2H)，1.43(s，9H)，1.11(t，3H，J＝7.1Hz)；MS(ESI+)m/z348.22(M+H)+.
G)3-乙基-4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲基)苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
按實(shí)施例33的步驟D的相同方式，由4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3-乙基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.058mmol)和0.3M 2-(4-氟苯基)乙?；惽杷狨?232μL，0.070mmol)在甲苯和THF中制備標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 527.31(M+H)+。
H)1-(4-(2-氨基-3-乙基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，三氟乙酸鹽
將3-乙基-4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲基)苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(16mg，0.03mmol)溶液溶于無(wú)水THF(0.5mL)，用4M HCl/1，4-二烷(1.5mL)處理，在室溫下攪拌3h。真空濃縮混合物，產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC方法A純化，得到標(biāo)題化合物(5mg，36％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，10.6(s，1H)，7.80-7.79(m，4H)，7.43-7.33(m，4H)，7.16(dd，2H，J＝8.9，8.9Hz)，6.19(d，1H，J＝7.1Hz)，3.73(s，2H)，2.71-2.66(m，2H)，1.10(t，3H，J＝7.1Hz)；MS(ESI+)m/z 427.18(M+H)+. 實(shí)施例35
1-(4-(3-(2-(4-氨基環(huán)己-1-烯基)乙炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲
A)4-(叔丁氧基羰基)環(huán)己-1-烯基三氟甲磺酸酯
將N-Boc-4-氨基環(huán)己酮(Astatech Inc.，213mg，1.0mmol)的THF(7mL)溶液冷卻至-70℃，用0.5M KHMDS的甲苯(2.4ml，1.2mmol)溶液處理。將混合物在-70℃下攪拌20min，滴加苯基三氟甲磺酰亞胺(392mg，1.1mmol)的THF(4mL)溶液處理，在-70℃下攪拌25min。用飽和NH4Cl水溶液猝滅混合物，用EtOAc稀釋，用10％Na2CO3和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)SiO2快速層析純化，用10-25％EtOAc/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(180mg，52％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ5.68(s，1H)，4.50(s，1H)，3.82(s，1H)，2.68-2.25(m，3H)，2.22-1.89(m，2H)，1.87-1.63(m，1H)，1.43(s，9H)，
B)4-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)環(huán)己-3-烯基氨基甲酸叔丁酯
向在反應(yīng)瓶中的4-(叔丁氧基羰基)環(huán)己-1-烯基三氟甲磺酸酯(170mg，0.49mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(138μL，0.98mmol)、Et3N(0.68mL)和THF(8mL)的混合物中充入氬氣，依次用CuI(14mg，0.072mmol)和(Ph3P)4Pd(27mg，0.024mmol)處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌25min，然后用EtOAc(50mL)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)SiO2快速層析純化，用0-25％EtOAc/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(116mg，81％)，為黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ6.06(s，1H)，4.50(s，1H)，3.76(s，1H)，2.46(d，1H，J＝18.8Hz)，2.36-2.14(m，2H)，2.00-1.78(m，2H)，1.66-1.50(m，1H)，1.43(s，9H)，0.27-0.05(m，9H).
C)4-乙炔基環(huán)己-3-烯基氨基甲酸叔丁酯
將4-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)環(huán)己-3-烯基氨基甲酸叔丁酯(112mg，0.38mmol)的THF溶液冷卻至-15℃，用1.0M氟化四丁銨的THF(Aldrich，440μL，0.44mmol)溶液處理，在-15℃下，攪拌混合物40min。用5％Na2CO3(25mL)處理混合物，用乙醚萃取。用5％Na2CO3和鹽水洗滌乙醚萃取液，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(83mg，99％)，為棕色油狀物。
1H NMR(DMSO-d6)δ6.09(s，1H)，4.51(s，1H)，3.77(s，1H)，2.82(s，1H)，2.47(d，1H，J＝18.3Hz)，2.35-2.16(m，2H)，2.04-1.79(m，2H)，1.72-1.51(m，1H)，1.43(s，9H).
D)4-(2-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)乙炔基)環(huán)己-3-烯基氨基甲酸叔丁酯
用Et3N(2mL)處理4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘代吡啶(實(shí)施例33中的化合物A，130mg，0.36mmol)和N-Boc-4-乙炔基環(huán)己-3-烯胺(80mg，0.36mmol)的無(wú)水THF(2mL)溶液，通過真空/氬氣吹掃脫氣。用四(三苯膦)合鈀(20mg，0.0018mmol)和CuI(10mg，0.054mmol)處理溶液，然后回流加熱2h。冷卻混合物，使其在飽和NaHCO3水溶液和EtOAc之間分配。分離EtOAc相，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化，用0-40％EtOAc/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(124mg，76％)，為黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.68(s，1H)，8.51(d，1H，J＝5.6Hz)，8.43(dd，1H，J＝2.5，10.7Hz)，8.15(d，1H，J＝9.2Hz)，7.49(dd，1H，J＝8.6，8.6Hz)，7.14(d，1H，J＝5.6Hz)，6.85(d，1H，J＝7.1Hz)，6.04-6.00(m，1H)，3.48-3.35(m，1H)，2.36-2.25(m，1H)，2.17-2.04(m，2H)，2.03-1.89(m，1H)，1.78-1.69(m，1H)，1.46-1.35(m，1H)，1.36(s，9H)；MS(ESI+)m/z 454.27(M+H)+.
E)4-(2-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)乙炔基)環(huán)己-3-烯基氨基甲酸叔丁酯
100℃下，將4-(2-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)乙炔基)環(huán)己-3-烯基氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.24mmol)、～325目的鐵粉(150mg，2.7mmol)、NH4Cl(280mg，5.3mmol)、DMF(1mL)、H2O(1mL)和EtOH(1mL)的混合物加熱30分鐘。通過Celite墊過濾混合物，用DMF洗滌濾餅，用飽和NaHCO3水溶液將濾液使成堿性(pH8)。用EtOAc萃取混合物兩次，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(105mg)，使用時(shí)無(wú)須任何進(jìn)一步純化。MS(ESI+)m/z424.27(M+H)+。

F)4-(2-(4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲基)苯氧基)吡啶-3-基)乙炔基)環(huán)己-3-烯基氨基甲酸叔丁酯
用0.3M 2-(4-氟苯基)乙?；惽杷狨?實(shí)施例11中的化合物D，0.8mL，0.24mmol)的甲苯溶液處理4-(2-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)乙炔基)環(huán)己-3-烯基氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.12mmol)的無(wú)水CH2Cl2(2mL)溶液，將混合物在室溫下攪拌1h。真空下蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化，用10-60％EtOAc/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(50mg，69％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.03(s，1H)，10.57(s，1H)，8.57(s，1H)，8.36(d，1H，J＝5.7Hz)，7.78(dd，1H，J＝1.8，13.1Hz)，7.41-7.29(m，3H)，7.16(dd，3H，J＝8.6，8.6Hz)，6.85(d，1H，J＝8.3Hz)，6.70(d，1H，J＝5.7Hz)，6.13-6.08(m，1H)，3.73(s，2H)，3.51-3.41(m，1H)，2.38-2.27(m，1H)，2.27-2.20(m，2H)，1.82-1.72(m，1H)，1.54-1.28(m，2H)，1.37(s，9H)；ESIMS)m/z 603.24(M+H)+. G)1-(4-(3-(2-(4-氨基環(huán)己-1-烯基)乙炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，二鹽酸鹽
將4-(2-(4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲基)苯氧基)吡啶-3-基)乙炔基)環(huán)己-3-烯基氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.066mol)的無(wú)水1，4-二烷(2mL)溶液冷卻至-10℃，用4M HCl/1，4-二烷(4mL)處理。在-5℃下攪拌混合物2.5h，然后在室溫下攪拌1h。真空下濃縮混合物，無(wú)須任何加熱，得到標(biāo)題化合物(32mg，84％)，為黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，10.61(s，1H)，8.69(s，1H)，8.44(d，1H，J＝6.1Hz)，8.06(d，1H，J＝2.0Hz)，7.80(dd，1H，J＝12.7，2.0Hz)，7.46-7.38(m，1H)，7.35(dd，1H，J＝8.6，5.6Hz)，7.19-7.13(m，1H)，6.82(d，1H，J＝5.6Hz)，6.17(s，1H)，3.74(s，2H)，3.73-3.62(m，2H)，3.62-3.54(m，1H)，3.34-3.22(m，1H)，2.31(s，1H)，1.99-1.96(m，1H)，1.71-1.66(m，1H)；MS(ESI+)m/z503.12(M+H)+. 實(shí)施例36
1-(4-(3-(3-(3-(氨基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，三鹽酸鹽
A)3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-醇
通過真空/氬氣吹掃，使4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘代吡啶(實(shí)施例33中的化合物A，300mg，0.83mmol)的炔丙醇(Aldrich，145μL，2.50mmol)、Et3N(2mL)和無(wú)水THF(2mL)溶液脫氣，用Pd(PH3P)4(31mg，0.027mmol)和CuI(10mg，0.054mmol)處理。在氬氣氛下，將混合物回流加熱10min，冷卻至室溫，用EtOAc(25mL)和H2O(20mL)稀釋。將EtOAc相用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮。粗殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化，用0-3％MeOH/CH2Cl2洗脫，得到需要的產(chǎn)物(185mg，77％)，為淺黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.69(s，1H)，8.49(d，1H，J＝5.6Hz)，8.43(dd，1H，J＝10.7，2.5Hz)，8.17(d，1H，J＝9.2Hz)，7.57(t，1H，J＝8.6Hz)，7.04(d，1H，J＝5.6Hz)，5.40(t，1H，J＝6.1)4.28(d，2H，J＝6.1Hz)；MS(ESI+)m/z 289.13(M+H)+.
B)(1-(3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)氮雜環(huán)丁烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
將3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-醇(43mg，0.15mmol)和DIPEA(45μL，0.26mmol)的無(wú)水THF(1.5mL)溶液冷卻至0℃，用甲磺酰氯(15mg，0.11mmol)分批處理。在0℃下攪拌1h后，減壓濃縮混合物。用DMF(1.0mL)、DIPEA(45μL，0.26mmol)和氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(Beta Pharma Inc.，145mg，0.78mmol)處理殘留物，在室溫下攪拌2h。使反應(yīng)混合物在EtOAc和飽和NaHCO3水溶液之間分配，分離EtOAc相，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮。殘留物經(jīng)SiO2快速層析純化，用1-5％MeOH/CH2Cl2洗脫，得到標(biāo)題化合物(33mg，48％)，為無(wú)色油狀物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.74(s，1H)，8.51(d，1H，J＝5.6Hz)，8.41(dd，1H，J＝10.7，2.5Hz)，8.15(d，1H，J＝9.2Hz)，7.53(t，1H，J＝8.6Hz)，7.09(d，1H，J＝6.1Hz)，6.86(t，1H，J＝5.6Hz)，3.39(s，2H)，3.24-3.14(M，2H)，3.07-2.98(M，2H)，2.94-2.87(m，2H)，2.37-2.26(m，1H)，1.33(s，9H)；MS(ESI+)m/z 401.20(100)，[(M-C4H9)]+；m/z457.20(25)，(M+H)+.
C)(1-(3-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)氮雜環(huán)丁烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
按與實(shí)施例35中步驟E相同的方式，通過用Fe粉(50mg，0.091mmol)和NH4Cl(96mg，1.82mmol)還原(1-(3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)氮雜環(huán)丁烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.66mmol)，制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)物用于后續(xù)反應(yīng)時(shí)無(wú)須任何純化。
MS(ESI+)m/z371.24(100)，[(M-C4H9)]+；m/z 427.27(25)，M+H)+.
D)(1-(3-(4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲基)苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)氮雜環(huán)丁烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
按與實(shí)施例33中步驟D相同的方式，由(1-(3-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)氮雜環(huán)丁烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.059mmol)和0.3M 2-(4-氟苯基)乙?；惽杷狨?實(shí)施例11中的化合物D，0.37mL，0.11mmol)的甲苯溶液制備標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(20mg，57％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.04(s，1H)，10.58(s，1H)，8.63(s，1H)，8.37(d，1H，J＝5.5Hz)，7.78(d，1H，J＝12.6Hz)，7.40-7.33(m，4H)，7.16(dd，2H，J＝8.8，8.9Hz)，6.89-6.87(m，1H)，6.68(d，1H，J＝5.5Hz)，3.73(s，2H)，3.45(s，2H)，3.26-3.24(m，2H)，3.07-3.04(m，2H)，2.98-2.96(m，2H)，2.38-2.35(m，2H)，1.32(s，9H)；MS(ESI+)m/z606.26(M+H)+. E)1-(4-(3-(3-(3-(氨基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，三鹽酸鹽
將(1-(3-(4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲基)苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)氮雜環(huán)丁烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.033mmol)溶于CH2Cl2(2mL)，用TFA(0.5mL)處理，在室溫下攪拌混合物1.5h。真空濃縮混合物，通過制備型HPLC(柱A)純化，得到TFA鹽。將TFA鹽溶于無(wú)水MeOH，用1.0M HCl/乙醚處理，攪拌5min，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(9mg，45％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，10.06(s，1H)，8.96(m，1H)，8.61-8.52(m，1H)，8.36-8.25(s，2H)，7.82(d，1H，J＝12.2Hz)，7.45-7.42(m，2H)，7.37-7.33(m，2H)，7.18-7.14(m，2H)，6.92(d，1H，J＝6.1Hz)，4.48(s，2H)，4.27-3.98(m，2H)，3.76(s，2H)，3.30-3.20(m，1H)，3.16-3.00(m，2H)；MS(ESI+)m/z 506.18(M+H)+.
按與實(shí)施例36中所述相似的方式制備實(shí)施例37-40。
實(shí)施例37
1-(4-(3-(3-(3-氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，三鹽酸鹽
MS(ESI+)m/z 492.17(M+H)+ 實(shí)施例38
1-(3-氟-4-(3-(3-(哌嗪-1-基)丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，三鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，10.63(s，1H)，9.44(s，1H)，8.91(s，1H)，8.50(d，1H，J＝6.2Hz)，7.84-7.78(m，1H)，7.45-7.39(m，2H)，7.38-7.32(m，2H)，7.16(t，2H，J＝8.8Hz)，6.85(d，1H，J＝6.2Hz)，4.26(s，2H)，3.75(s，2H)，3.34(brs，4H)，2.49(brs，4H)；MS(ESI+)m/z 506.23(M+H)+. 實(shí)施例39
1-(4-(3-(3-(4-氨基哌啶-1-基)丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，三鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，10.62(s，1H)，8.81(s，1H)，8.48(d，1H，J＝6.1Hz)，8.31(s，2H)，7.80(dd，1H，J＝2.2，12.7Hz)，7.44-7.33(m，4H)，7.19-7.13(m，2H)，6.78(d，1H，J＝5.7Hz)，4.40(s，2H)，3.74(s，2H)，3.64-3.60(m，2H)，3.34-3.22(m,1H)，3.19-3.13(M，2H)，2.16-2.13(m，2H)，1.99-1.88(m，2H)；MS(ESI+)m/z506.23(M+H)+. 實(shí)施例40
(±)-1-(4-(3-(3-(3-氨基吡咯烷-1-基)丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，三鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，10.65(s，1H)，8.96(s，1H)，8.54(d，1H，J＝6.1Hz)，7.83(d，1H，J＝12.7Hz)，7.43(s，2H)，7.37-7.33(m，2H)，7.16-7.14(m，2H)，6.90(d，1H，J＝5.6Hz)，4.62(s，2H)，4.06-3.87(m，1H)，3.75(s，2H)，3.70-3.55(m，3H)，3.49-3.44(m，2H)，2.25-2.08(m，1H)；MS(ESI+)m/z506.22(M+H)+. 實(shí)施例41
1-(3-氟-4-(3-(3-((3R，4R)-3-羥基-4-(吡咯烷-1-基)吡咯烷-1-基)丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，三鹽酸鹽
A)(3R，4R)-1-(3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)-4-(吡咯烷-1-基)吡咯烷-3-醇
將3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-醇(實(shí)施例36中的化合物A，43mg，0.15mmol)和DIPEA(45μL，0.26mmol)的無(wú)水THF(1.5mL)溶液冷卻至0℃，用甲磺酰氯(15mg，0.11mmol)分批處理，在0℃下攪拌1h后，減壓濃縮混合物。用DMF(1.0mL)、DIPEA(45μL，0.26mmol)和(3R，4R)-4-(吡咯烷-1-基)吡咯烷-3-醇(Lexicon Pharmaceutical Corp.，94mg，0.6mmol)處理殘留物，在室溫下攪拌2h。使反應(yīng)混合物在EtOAc和飽和NaHCO3水溶液之間分配，分離EtOAc相，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)SiO2快速層析純化，用0-1.5％MeOH/CH2Cl2洗脫，得到標(biāo)題化合物(38mg，59％)，為棕色油狀物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.72(s，1H)，8.54(d，1H，J＝5.6Hz)，8.40(dd，1H，J＝10.7，2.5Hz)，8.14(d，1H，J＝9.2Hz)，7.43(t，1H，J＝8.6Hz)，7.15(d，1H，J＝5.6Hz)，4.99-4.81(m，1H)，4.11-4.10(m，0.5H)，3.92-3.84(m，1H)，3.54(s，2H)，3.59-3.50(m，0.5H)，3.16-3.15(m，1H)，2.79-2.75(m，1H)，2.60-2.32(m，4H)，1.70-1.59(m，4H)；MS(ESI+)m/z427.24(M+H)+.
B)(3R，4R)-1-(3-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)-4-(吡咯烷-1-基)吡咯烷-3-醇
用Fe粉(67mg，1.2mmol，2.4mmol)處理(3R，4R)-1-(3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)-4-(吡咯烷-1-基)吡咯烷-3-醇(35mg，0.082mmol)、DMF(1mL)、EtOH(1mL)和H2O(1mL)的混合物，在100℃下加熱45min。通過Celite過濾混合物，用NaHCO3使之成堿性，真空濃縮。使殘留物在EtOAc和飽和NaHCO3水溶液之間分配。將EtOAc相干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到粗苯胺(16mg，50％)，無(wú)須進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。MS(ESI+)m/z397.28(M+H)+。
C)1-(3-氟-4-(3-(3-((3R，4R)-3-羥基-4-(吡咯烷-1-基)吡咯烷-1-基)丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，三鹽酸鹽
按與實(shí)施例33中步驟D相同的方式，由(3R，4R)-1-(3-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)-4-(吡咯烷-1-基)吡咯烷-3-醇(16mg，0.04mmol)和0.3M 2-(4-氟苯基)乙?；惽杷狨?實(shí)施例11中的化合物D，0.13mL，0.04mmol)的甲苯溶液制備標(biāo)題化合物。按與實(shí)施例36中步驟E相同的方式，將產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC(柱A)純化，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物(9mg，33％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，10.62(s，1H)，8.86(s，1H)，8.45(d，1H，J＝6.1Hz)，7.81(d，1H，J＝12.2Hz)，7.45-7.40(m，4H)，7.33-7.28(m，4H)，7.16(dd，2H，J＝9.2，8.6Hz)，6.80(d，1H，J＝6.1Hz)，4.64(s，1H)，4.34(s，2H)，3.84-3.70(m，4H)，2.70-3.55(m，2H)，3.55-2.98(m，3H)，2.08-1.92(m，2H)，1.92-1.75(m，2H)；MS(ESI+)m/z 576.25(M+H)+. 實(shí)施例42
1-(3-氟-4-(3-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰氨基)丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，二鹽酸鹽
A)N-Boc-炔丙胺
將二碳酸二叔丁酯(21.8mg，100.0mmol)溶于THF(25mL)，將溶液冷卻至0℃，滴加炔丙胺(Aldrich，5.0g，90.0mmol)溶液處理，保持溫度低于15℃。將混合物在室溫下攪拌1.5h，然后真空下濃縮。將殘留物溶于己烷，通過硅膠柱過濾，用0-100％CH2Cl2/己烷洗脫產(chǎn)物。真空濃縮含產(chǎn)物的洗脫液，得到無(wú)色油狀物，將它溶于己烷(150mL)，冷卻至0℃，得到白色結(jié)晶。過濾收集結(jié)晶，真空下干燥，得到標(biāo)題化合物(10.5g，75％)。1H NMR(CDCl3)δ4.75(s，1H)，3.95(s，2H)，2.25-2.24(m，1H)，1.48(s，9H)。

B)3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯
通過Sonagashira交聯(lián)偶合反應(yīng)，按實(shí)施例35中的步驟C，用Pd(Ph3P)4(9mg，0.008mmol)和CuI(1.5mg，0.008mmol)的1∶1的Et3N/THF(3mL)溶液，由N-Boc-炔丙胺(98mg，0.63mmol)和4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘代吡啶(實(shí)施例33中的化合物A，150mg，0.42mmol)制備標(biāo)題化合物。得到標(biāo)題化合物(124mg，76％)，為紅色油狀物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.66(s，1H)，8.50(d，1H，J＝5.6Hz)，8.40(dd，1H，J＝2.5，10.7Hz)，8.15(d，1H，J＝9.2Hz)，7.52(dd，1H，J＝8.1，8.6Hz)，7.33-7.30(m，1H)，7.07(d，1H，J＝5.6Hz)，3.95(d，2H，J＝5.6Hz)，1.35(s，9H)；MS(ESI+)m/z388.21(M+H)+.
C)3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-胺
用TFA(2mL)處理3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.78mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液，在室溫下攪拌45min。真空下濃縮混合物，使殘留物在EtOAc和飽和NaHCO3水溶液之間分配。分離EtOAc相，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(180mg，80％)，為紅色油狀物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.65(S，1H)，8.47(d，1H，J＝5.6Hz)，8.43(dd，1H，J＝10.7，2.5Hz)，8.17(d，1H，J＝8.6Hz)，7.54(t，1H，J＝8.6Hz)，7.04(d，1H，J＝5.6Hz)，3.49(s，2H)；MS(ESI+)m/z288.17(M+H)+.
D)N-(3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)-2-(吡咯烷基-1-基)乙酰胺
將3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-胺(80mg，0.26mmol)的無(wú)水CH2Cl2(2.5mL)溶液冷卻至0℃，用氯乙酰氯(40mg，0.37mmol)處理，在室溫下攪拌混合物1h。真空下濃縮混合物，除去溶劑和過量試劑，將殘留物溶于CH3CN(1.5mL)，用吡咯烷酮(55mg，0.78mmol)處理，在室溫下攪拌4h。使混合物在EtOAc和飽和NaHCO3水溶液之間分配，分離有機(jī)相，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，得到粗產(chǎn)物。殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化，用0-10％MeOH/CH2Cl2洗脫，得到標(biāo)題化合物(40mg，39％)，為棕色油狀物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.66(s，1H)，8.50(d，1H，J＝6.1Hz)，8.41(dd，1H，J＝2.8，10.4Hz)，8.18-8.15(m，2H)，7.51(dd，1H，J＝8.3，8.8Hz)，7.06(d，1H，J＝5.5Hz)4.10(d，2H，J＝5.5Hz)，3.01(s，2H)，2.47-2.43(m，4H)，1.67-1.63(m，4H)；MS(ESI+)m/z 399.27(M+H)+.
E)N-(3-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺
按類似于實(shí)施例35中步驟E的方式，用Fe粉(67mg，1.21mmol)和NH4Cl(128mg，2.42mmol)還原N-(3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺(35mg，0.088mmol)，制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)物用于后續(xù)反應(yīng)時(shí)無(wú)須純化。黃色油狀物(30mg，93％)。MS(ESI+)m/z 319.24(M+H)+。
F)1-(3-氟-4-(3-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰氨基)丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，二鹽酸鹽
按類似于實(shí)施例33中步驟D的方式，用THF(0.5ml)，由N-(3-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺(32mg，0.088mmol)和0.3M 2-(4-氟苯基)乙?；惽杷狨?實(shí)施例11中的化合物D，0.40ml，0.12mmol)的甲苯溶液制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC(柱B)純化。用過量1M鹽酸處理含產(chǎn)物的流分，真空濃縮，凍干，得到標(biāo)題化合物(30mg，63％)，為淺黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，10.62(s，1H)，10.09(s，1H)，9.17-9.14(m，1H)，8.65(s，1H)，8.43(d，1H，J＝5.6Hz)，7.81(dd，1H，J＝2.5，12.7Hz)，7.44-7.33(m，4H)，7.19-7.12(m，2H)，4.31(d，2H，J＝5.6Hz)，4.05(d，2H，J＝5.6Hz)，3.74(s，2H)，3.56-3.51(m，2H)，3.05-2.99(m，2H)，1.96-1.90(m，2H)，1.88-1.79(m，2H)；MS(ESI+)m/z 548.26(M+H)+. 實(shí)施例43
1-(3-氟-4-(3-(3-(2-(4-羥基哌啶-1-基)乙酰氨基)丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，二鹽酸鹽
A)N-(3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)乙酰胺
按與實(shí)施例42中步驟D相同的方式，由3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-胺(實(shí)施例36中的化合物A，80mg，0.26mmol)、4-羥基哌啶(79mmol，0.78mmol)和氯乙酰氯(40mg，0.36mmol)制備標(biāo)題化合物。殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化，用1-3％MeOH/CH2Cl2洗脫，得到白色泡沫狀物(40mg，36％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.65(s，1H)，8.49(d，1H，J＝5.5Hz)，8.41(dd，1H，J＝10.4，2.7Hz)，8.18-8.12(m，2H)，7.55-7.50(m，1H)，7.05(d，1H，J＝6.0Hz)，4.54(d，1H，J＝3.8Hz)，4.11(d，2H，J＝6.0Hz)，3.43-3.36(m，1H)，2.86(s，2H)，2.64-2.58(m，2H)，2.12-2.05(m，2H)，1.67-1.61(m，2H)，1.44-1.36(m，2H)；MS(ESI+)m/z 429.18(M+H)+.
B)N-(3-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)乙酰胺
按類似于實(shí)施例35中步驟E的方式，用Fe(粉末，67mg，1.21mmol)、NH4Cl(128mg，2.42mmol)還原N-(3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)乙酰胺(33mg，0.077mmol)，制備標(biāo)題化合物。得到產(chǎn)物(30mg，100％)，為黃色油狀物，直接用于后續(xù)步驟。MS(ESI+)m/z 399.27(M+H)+。
C)1-(3-氟-4-(3-(3-(2-(4-羥基哌啶-1-基)乙酰氨基)丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，二鹽酸鹽
按類似于實(shí)施例33中步驟D的方式，用THF(0.5ml)，由N-(3-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)乙酰胺(25mg，0.063mmol)和0.3M 2-(4-氟苯基)乙?；惽杷狨?實(shí)施例11中的化合物D，0.40mL，0.12mmol)的甲苯溶液制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC(柱B)純化。用過量1N鹽酸處理含產(chǎn)物的流分，濃縮，凍干，得到標(biāo)題化合物(10mg，30％)，為淺黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，10.64(s，1H)，9.83-9.72(m，1H)，9.25-9.20(m，1H)，8.66(s，1H)，8.45(d，1H，J＝6.1Hz)，7.83(dd，1H，J＝2.0，13.2Hz)，7.46-7.35(m，3H)，7.21-7.11(m，2H)，6.77(d，1H，J＝6.1Hz)，4.33-4.31(m，2H)，3.99-3.94(m，2H)，3.92-3.89(m，1H)，3.76(s，2H)，3.46-3.40(m，2H)，3.29-3.21(m，2H)，3.10-3.00(m，1H)，1.98-1.87(m，2H)，1.72-1.62(m，2H)；MS(ESI+)m/z 528.25(M+H)+. 實(shí)施例44
(S)-1-(3-氟-4-(3-(3-(2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-甲酰氨基)丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，二鹽酸鹽
A)(S)-N-(3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-甲酰胺
將3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-胺(實(shí)施例36中的化合物A，55mg，0.19mmol)溶于CH2Cl2(5mL)，用4-硝基苯基氯甲酸酯(0.38mg，0.19mmol)和吡啶(15μL，0.19mmol)處理。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物。1h后，用Et3N(30mL，0.20mmol)和(S)-(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷酮(Aldrich，32mg，0.21mmol)處理混合物，在室溫下攪拌15h。然后用CH2Cl2(50mL)稀釋混合物，用1MNaOH和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化，用0-10％MeOH/CH2Cl2洗脫，得到標(biāo)題化合物(53mg，60％)，為黃色油狀物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.65(s，1H)，8.49(d，1H，J＝6.1Hz)，8.41(dd，1H，J＝2.8Hz，10.5Hz)，8.16(d，1H，J＝7.7Hz)，7.52(dd，1H，J＝8.3，8.8Hz)，7.05(d，1H，J＝6.1Hz)，4.11-4.06(m，2H)，3.99-3.95(m，2H)，3.76(s，2H)，3.16-3.11(m，2H)，2.57-2.48(m，2H)，2.43-2.41(m，2H)，3.36-2.34(m，2H)，1.90-1.86(m，2H)，1.76-1.62(m，3H)；MS(ESI+)m/z 468.27(M+H)+.
B)(S)-N-(3-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-甲酰胺
按類似于實(shí)施例35中步驟E的方式，用Fe(粉末，67mg，1.21mmol)、NH4Cl(128mg，2.42mmol)還原(S)-N-(3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-甲酰胺(50mg，0.11mmol)，制備標(biāo)題化合物。得到產(chǎn)物(36mg，75％)，為黃色油狀物，可直接用于后續(xù)步驟。MS(ESI+)m/z438.30(M+H)+。
C)(S)-1-(3-氟-4-(3-(3-(2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-甲酰氨基)丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，二鹽酸鹽
按與實(shí)施例33中步驟D相同的方式，由(S)-N-(3-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-甲酰胺(36mg，0.057mmol)和0.3M 2-(4-氟苯基)乙?；惽杷狨?實(shí)施例11中的化合物D，0.37mL，0.11mmol)的甲苯溶液制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC(柱B)純化，按實(shí)施例43中步驟C，將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物(10mg，25％)，為琥珀色油狀物。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，10.60(s，1H)，9.56(s，1H)，8.58(s，1H)，8.38(d，1H，J＝5.6Hz)，7.80(dd，1H，J＝2.6，12.7Hz)，7.42(dm，1H，J＝10.6Hz)，7.38-7.31(m，2H)，7.30-7.25(m，1H)，7.20-7.10(m，2H)，6.69(d，1H，J＝6.1Hz)，4.26-.4.12(m，2H)，3.79-3.69(m,3H)，3.56(s，2H)，3.31-3.18(m，2H)，3.17-2.93(m，2H)，2.14-2.02(m，4H)，2.03-1.76(m，5H)，1.71-1.61(m，1H)；MS(ESI+)m/z 617.20(M+H)+. 實(shí)施例45
(E)-1-(4-(3-(3-(4-氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，雙三氟乙酸鹽
A)3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙烯酸(E)-叔丁基酯
通過真空/氬氣吹掃，使4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘代吡啶(實(shí)施例33中的化合物A，150mg，0.42mmol)、丙烯酸叔丁酯基(Aldrich，107mg，0.84mmol)、三正丁胺(0.21mL，0.92mmol)和DMF(2mL)的混合物脫氣，用Pd(OAc)2(17mg，0.078mmol)處理。在氬氣下，在100-130℃下，加熱混合物45min，然后將混合物冷卻至室溫，使其在EtOAc和飽和NaHCO3水溶液之間分配。分離各相，用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌EtOAc萃取液，干燥(MgSO4)，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)SiO2快速層析純化，用0-20％EtOAc/CH2Cl2洗脫，得到標(biāo)題化合物(118mg，78％)，為淺黃色油狀物，它在室溫下固化。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.02(s，1H)，8.49(d，1H，J＝5.5Hz)，8.46(dd，1H，J＝2.5，11.7Hz)，8.21(dm，1H，J＝9.2Hz)，7.74(d，1H，J＝16.3Hz)，7.65(dd，1H，J＝8.1，8.6Hz)，6.95(d，1H，J＝6.1Hz)，6.77(d，1H，J＝16.3Hz)，1.47(s，9H)；MS(ESI+)m/z 361.15(M+H)+.
B)(E)-3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙烯酸
用1∶1的TFA/CH2Cl2(6mL)處理3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙烯酸(E)-叔丁基酯(115mg，0.32mmol)，在室溫下攪拌1.5h。真空下濃縮混合物，用MeOH(5mL)和2M HCl/Et2O(15mL)處理殘留物，真空下濃縮。用MeOH(5mL)和2M HCl/Et2O(15mL)第二次處理，再濃縮，得到標(biāo)題化合物(120mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，8.62(d，1H，J＝6.6Hz)，8.50(dd，1H，J＝2.6，10.1Hz)，8.25(d，1H，J＝9.1Hz)，7.78(d，1H，J＝16.3Hz)，7.74(dd，1H，J＝8.1，8.6Hz)，7.17(d，1H，J＝6.1Hz)，6.87(d，1H，J＝16.3Hz)；MS(ESI+)m/z 305.11(M+H)+.
C)1-(3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙烯?；?哌啶-4-基氨基甲酸(E)-叔丁基酯
用DIPEA(160μL，0.92mmol)和TBTU(160mg，0.50mmol)處理(E)-3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙烯酸(143mg，0.42mmol)、4-N-Boc-氨基哌啶(Aldrich，84mg，0.42mmol)的DMF(1.5mL)溶液，在室溫下攪拌混合物2h。用EtOAc稀釋混合物，用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化，依次用30-100％EtOAc/己烷、5％MeOH/CH2Cl2洗脫，得到標(biāo)題化合物(110mg，54％)，為淺棕色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.15(s，1H)，8.48(d，1H，J＝5.6Hz)，8.44(dd，1H，J＝2.5，10.5Hz)，8.18(d，1H，J＝9.2Hz)，7.69(d，1H，J＝15.3Hz)，7.58(dd，1H，J＝8.6，8.6Hz)，7.50(d，1H，J＝15.7Hz)，6.97(d，1H，J＝5.6Hz)，6.89(d，1H，J＝7.6Hz)，4.31-4.16(m，2H)，3.55-3.46(m，1H)，3.20-3.14(m，1H)，2.83-2.81(m，1H)，1.82-1.71(m，2H)，1.34-1.18(m，2H)，1.37(s，9H)；MS(ESI+)m/z431.04(100)[(M-C4H9)+H]+；m/z487.10(90)(M+H)+.
D)1-(3-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)丙烯?；?哌啶-4-基氨基甲酸(E)-叔丁基酯
按類似于實(shí)施例35中步驟E的方式，用Fe粉(55mg，2.7mmol)、NH4Cl(280mg，5.3mmol)還原1-(3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙烯酰基)哌啶-4-基氨基甲酸(E)-叔丁基酯(100mg，0.21mmol)，制備標(biāo)題化合物。得到產(chǎn)物(90mg，95％)，為淺棕色固體，它可直接用于后續(xù)步驟。MS(ES1+)m/z 457.18(M+H)+。

E)1-(3-(4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲基)苯氧基)吡啶-3-基)丙烯?；?哌啶-4-基氨基甲酸(E)-叔丁基酯
按類似于實(shí)施例33中步驟D的方式，由1-(3-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)丙烯?；?哌啶-4-基氨基甲酸(E)-叔丁基酯(42mg，0.092mmol)和0.3M 2-(4-氟苯基)乙酰基異氰酸酯(實(shí)施例11中的化合物D，0.50mL，0.15mmol)的甲苯溶液制備標(biāo)題化合物。使粗產(chǎn)物吸附在硅膠上，經(jīng)快速層析純化，用0-5％MeOH/EtOAc洗脫，得到產(chǎn)物(20mg，33％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，10.59(s，1H)，9.03(s，1H)，8.37(d，1H，J＝5.6Hz)，7.82-7.74(m，2H)，7.47(d，1H，J＝15.8Hz)，7.42-7.33(m，4H)，7.20-7.13(m，2H)，6.89(d，1H，J＝8.1Hz)，6.63(d，1H，J＝5.6Hz)，4.31(d，1H，J＝13.7Hz)，4.19(d，1H，J＝12.7Hz)，3.74(s，2H)，3.56-3.47(m，1H)，3.22-3.13(m，1H)，2.84-2.76(m，1H)，1.76(s，2H)，1.37(s，9H)，1.32-1.20(m，2H)；MS(ESI+)m/z 636.23(M+H)+. F)(E)-1-(4-(3-(3-(4-氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，雙三氟乙酸鹽
將1-(3-(4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲基)苯氧基)吡啶-3-基)丙烯?；?哌啶-4-基氨基甲酸(E)-叔丁基酯(15mg，0.024mmol)溶于無(wú)水MeOH(0.5mL)，用4M HCl/1，4-二烷(1.5mL)處理，在室溫下攪拌1h。真空下濃縮混合物，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)制備型HPLC(柱A)純化。用過量1M鹽酸處理含產(chǎn)物的流分，濃縮，凍干，得到標(biāo)題化合物(8mg，44％)，為淺黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，10.61(s，1H)，9.10(s，1H)，8.44(s，1H)，7.91(m，3H)，7.86-7.69(m，2H)，7.55-7.28(m，5H)，7.23-7.08(m，2H)，6.80-6.72(m，1H)，5.61-5.33(m，1H)，4.45-4.20(m，2H)，3.74(s，2H)，3.39-3.07(m，2H)，2.82-2.68(m，1H)，1.91-1.51(m，2H)，1.50-1.15(m，1H)；MS(ESI+)m/z536.16(M+H)+. 實(shí)施例46
1-(3-氟-4-(3-(2-(吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，二鹽酸鹽
A)2-(2-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)乙炔基)吡啶
通過真空/氬氣吹掃，使4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘代吡啶(實(shí)施例33中的化合物A，50mg，0.14mmol)和2-乙炔基吡啶(Aldrich，57mg，0.54mmol)、THF(1mL)和Et3N(1mL)的混合物脫氣，依次用CuI(3mg，0.016mmol)和(Ph3P)4Pd(10mg，0.009mmol)處理。在60℃下，加熱混合物45分鐘，冷卻，使其在EtOAc和飽和碳酸氫鈉之間干燥，干燥(MgSO4)EtOAc相，真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。殘留物經(jīng)SiO2快速柱層析純化，用0-1.5％MeOH/CH2Cl2洗脫，得到標(biāo)題化合物(42mg，89％)，為棕色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.91(s，1H)，8.60(d，1H，J＝4.5Hz)，8.45(dd，1H，J＝2.6，10.7Hz)，8.19(d，1H，J＝9.1Hz)，7.86-7.83(m，1H)，7.66(dd，1H，J＝8.7，8.7Hz)，7.57(d，1H，J＝7.6Hz)，7.45-7.42(m，2H)，7.14(d，1H，J＝4.5Hz)；MS(ESI+)m/z 336.20(M+H)+.
B)3-氟-4-(3-(2-(吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-4-基氧基)苯胺
按類似于實(shí)施例35中步驟E的方式，由2-(2-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)乙炔基)吡啶(30mg，0.090mmol)制備標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物(20mg)，為棕色固體。MS(ESI+)m/z 306.20(M+H)+。
C)1-(3-氟-4-(3-(2-(吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，二鹽酸鹽
按類似于實(shí)施例33中步驟D的方式，由3-氟-4-(3-(2-(吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-4-基氧基)苯胺(19mg，0.062mmol)和0.3M 2-(4-氟苯基)乙?；惽杷狨?實(shí)施例11中的化合物D，0.50mL，0.15mmol)的甲苯溶液制備標(biāo)題化合物。反應(yīng)混合物經(jīng)SiO2快速層析純化，用0-100％EtOAc/CH2Cl2洗脫，得到白色固體，按類似于實(shí)施例33中步驟D的方式，將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物(19mg，60％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，10.61(s，1H)，8.79(s，1H)，8.63(d，1H，J＝5.6Hz)，8.47(d，1H，J＝5.6Hz)，7.89-7.86(m，1H)，7.83(dd，1H，J＝1.5，12.7Hz)7.67(d，1H，J＝7.6Hz)，7.47-7.43(m，2H)，7.39～7.35(m，1H)，7.30-7.27(m，1H)，7.20-7.16(m，2H)，7.14-7.10(m，1H)，6.77(d，1H，J＝5.6Hz)，3.75(s，2H)；MS(ESI+)m/z485.17(M+H)+. 實(shí)施例47
1-(3-氟-4-(3-(2-(吡啶-3-基)乙炔基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，二鹽酸鹽
A)3-(2-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)乙炔基)吡啶
通過真空/氬氣吹掃，使4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘代吡啶(實(shí)施例33中的化合物A，50mg，0.14mmol)和3-乙炔基吡啶(57mg，0.54mmol)、THF(1mL)和Et3N(1mL)的混合物脫氣，依次用CuI(3mg，0.016mmol)和(Ph3P)4Pd(10mg，0.009mmol)處理。在60℃下，加熱混合物45分鐘，冷卻，使其在EtOAc和飽和碳酸氫鈉之間分配，干燥(MgSO4)EtOAc相，真空濃縮。殘留物經(jīng)SiO2快速層析純化，用0-1.5％MeOH/CH2Cl2洗脫，得到標(biāo)題化合物(33mg，77％)，為棕色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.86(s，1H)，8.65(s，1H)，8.61-8.57(m，2H)，8.45(dd，1H，J＝2.6，10.7Hz)，8.18(d，1H，J＝9.2Hz)，7.90(d，1H，J＝9.2Hz)，7.62(dd，1H，J＝8.7，8.7Hz)，7.46(dd，1H，J＝4.6，8.1Hz)，7.17(d，1H，J＝5.6Hz)；MS(ESI+)m/z 336.19(M+H)+.
B)3-氟-4-(3-(2-(吡啶-3-基)乙炔基)吡啶-4-基氧基)苯胺
按類似于實(shí)施例35中步驟E的方式，由3-(2-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)乙炔基)吡啶(30mg，0.090mmol)制備標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物，為棕色固體(25mg，93％)。MS(ESI+)m/z 306.20(M+H)+。
C)1-(3-氟-4-(3-(2-(吡啶-3-基)乙炔基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，二鹽酸鹽
按類似于實(shí)施例33中步驟D的方式，由3-氟-4-(3-(2-(吡啶-3-基)乙炔基)吡啶-4-基氧基)苯胺(22mg，0.072mmol)和0.3M2-(4-氟苯基)乙酰基異氰酸酯(實(shí)施例11中的化合物D，0.50mL，0.15mmol)的甲苯溶液制備標(biāo)題化合物。反應(yīng)混合物經(jīng)SiO2快速柱層析純化，用0-100％EtOAc/CH2Cl2洗脫，得到白色固體，按按類似于實(shí)施例33中步驟D的方式，將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物(15mg，38％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.04(s，1H)，10.59(s，1H)，8.76(s，1H)，8.74(d，1H，J＝1.1Hz)，8.60(dd，1H，J＝5.6，1.1Hz)，8.45(d，1H，J＝6.1Hz)，7.98(d，1H，J＝7.7Hz)，7.80(d，1H，J＝12.1Hz)，7.47-7.45(m，1H)，7.41(s，2H)，7.36-7.34(m，2H)，7.16(dd，2H，J＝8.8，8.9Hz)，6.78(d，1H，J＝5.5Hz)，3，74(s，2H)；MS(ESI+)485.13m/z. 實(shí)施例48
N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-溴異煙酰胺，三氟乙酸鹽
A)2-溴-異煙酰氯(isonicotinicacyl chloride)
將2-溴-異煙酸(Lancaster，70mg，0.34mmol)的亞硫酰氯(1.2mL)溶液加熱至回流溫度，保持1.5h。濃縮混合物，2-溴異煙酰氯的粗產(chǎn)物無(wú)須進(jìn)一步純化，直接用于下一步。
B)N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-溴異煙酰胺
在室溫下，向以上殘留物中加入4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-胺(實(shí)施例24中的化合物B，70mg，0.32mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液，攪拌反應(yīng)物1h。濃縮反應(yīng)混合物，殘留物經(jīng)制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(75mg，45％)，為黃色固體(TFA鹽)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.03(s，1H)，8.62(d，1H，J＝5.0Hz)，8.17(s，1H)，7.89-8.04(m，4H)，7.71(d，1H，J＝8.8Hz)，7.51(t，1H，J＝9.3Hz)，6.72(dd，1H，J＝7.1，2.2Hz)，6.18(d，1H，J＝2.2Hz)；MS(ESI+)m/z403，405(M+H)+. 實(shí)施例49
N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基氨基)異煙酰胺，雙三氟乙酸鹽
A)2-(4-氟苯基氨基)異煙酸
在室溫下，向2-氟-異煙酸(Aldrich，423mg，3.0mmol)和4-氟苯胺(555mg，5.0mmol)在DMF(18mL)中的混合物中加入NaH(500mg，60％在油中)，在85℃下，加熱混合物75min。將乙酸(0.7mL)加入反應(yīng)混合物中，真空濃縮。向殘留物中加入EtOAc(100mL)和水(20mL)，攪拌20min，過濾固體，用EtOAc洗滌，干燥，得到需要的產(chǎn)物(600mg，50％)，為棕褐色固體。
1H NMR(DMSO-d6))δ8.98(s，1H)，8.43(s，1H)，8.04(d，1H，J＝4.9Hz)，7.69(dd，2H，J＝8.8，4.9Hz)，7.24(s，1H)，7.05(dd，2H，J＝8.2，6.0Hz)；MS(ESI+)m/z 233.3(M+H)+.
B)2-(4-氟苯基氨基)異煙酰氯
將2-(4-氟苯基氨基)異煙酸(464mg，2.0mmol)和亞硫酰氯(10mL)的混合物回流加熱2h。真空濃縮反應(yīng)物，粗產(chǎn)物直接用于下一步。
C)N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基氨基)異煙酰胺
在冰浴溫度下，攪拌下，將4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-胺(實(shí)施例24中的化合物B，450mg，2.1mmol)的1，2-二氯乙烷(10mL)溶液緩慢加入以上得到的酰氯的1，2-二氯乙烷(10mL)溶液中。在室溫下，靜置反應(yīng)混合物過夜。向反應(yīng)混合物中加入EtOAc(150mL)和飽和NaHCO3水溶液(50mL)。分離EtOAc層，經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮。殘留物經(jīng)制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(69mg，6.3％)，為黃色固體(二TFA鹽)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.90(s，1H)，9.32(s，1H)，8.27(d，1H，J＝5.5Hz)，7.92-7.07(m，11H)，6.68(dd，1H，J＝7.1，2.2Hz)，6.10(d，1H，J＝2.2Hz)；MS(ESI+)m/z 217.9(M+H)+. 實(shí)施例50
N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-2-甲酰胺，三氟乙酸鹽
在室溫下，向6-羥基吡啶甲酸(Aldrich，28mg，0.20mmol)和HOBt(28mg，0.21mmol)的DMF(2mL)溶液中依次加入EDCI.HCl(50mg，0.26mmol)、4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-胺(實(shí)施例24中的化合物B，42mg，0.19mmol)，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物。反應(yīng)混合物經(jīng)制備型HPLC純化，得到需要的產(chǎn)物(24mg，25％)，為淺棕色固體(TFA鹽)。
1H NMR(CD3OD)δ8.03(dd，1H，J＝12.6，2.2Hz)，7.79-7.36(m，5H)，6.85(d，1H，J＝8.8Hz)，6.67(dd，1H，J＝7.2，4.4Hz)，6.22(d，1H，J＝2.2Hz)；MS(ESI+)m/z 341.3(M+H)+. 實(shí)施例51
N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸鹽
在室溫下，向2-羥基煙酸(Aldrich，42mg，0.30mmol)和HOBt(18mg)的DMF(2mL)溶液中依次加入EDCI.HCl(80mg，0.42mmol)、4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-胺(實(shí)施例24中的化合物B，65mg，0.30mmol)，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物20h。反應(yīng)混合物經(jīng)制備型HPLC純化，得到需要的產(chǎn)物(70mg，49％)，為米色固體(TFA鹽)。
1H NMR(CD3OD)δ8.59(dd，1H，J＝7.1，2.2Hz)，8.03(dd，1H，J＝12.6，2.2Hz)，7.83(d，1H，J＝7.7Hz)，7.75(dd，1H，J＝6.6，2.2Hz)，7.44(d，1H，J＝8.8Hz)，7.32(t，1H，J＝8.8Hz)，6.67(m，2H)，6.21(d，1H，J＝2.2Hz)；MS(ESI+)m/z 341.2(M+H)+. 實(shí)施例52
N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸鹽
在室溫下，向2-羥基-6-甲基煙酸(Lancaster，72mg，0.47mmol)和HOBt(50mg)的DMF(5mL)溶液中依次加入EDCI.HCl(130mg，0.68mmol)、4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-胺(實(shí)施例24中的化合物B，110mg，0.50mmol)，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物72h。反應(yīng)混合物經(jīng)制備型HPLC純化，得到需要的產(chǎn)物(125mg，55％)，為米色固體(TFA鹽)。
1H NMR(CD3OD)δ8.46(d，1H，J＝7.9Hz)，8.03(dd，1H，J＝12.7，2.8Hz)，7.83(d，1H，J＝7.1Hz)，7.44(dd，1H，J＝8.8，2.2Hz)，7.33(t，1H，J＝8.8Hz)，6.67(dd，1H，J＝7.7，2.7Hz)，6.45(d，1H，J＝7.7Hz)，6.21(d，1H，J＝2.8Hz)，2.40(s，3H)；MS(ESI+)m/z 355.2(M+H)+. 實(shí)施例53
N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-氯-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸鹽
在室溫下，向2-羥基-5-氯煙酸(Avocado，87mg，0.50mmol)和HOBt(40mg)的DMF(4mL)溶液中依次加入EDCI.HCl(130mg，0.68mmol)、4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-胺(實(shí)施例24中的化合物B，110mg，0.50mmol)，攪拌反應(yīng)混合物72h。反應(yīng)混合物經(jīng)制備型HPLC純化，得到需要的產(chǎn)物(115mg，45％)，為米色固體(TFA鹽)。
1H NMR(CD3OD)δ8.50(d，1H，J＝3.3Hz)，8.03(dd，1H，J＝12.6，2.1Hz)，7.84(m，2H)，7.46(d，1H，J＝8.8Hz)，7.34(t，1H，J＝8.8Hz)，6.67(dd，1H，J＝7.2，2.2Hz)，6.21(d，1H，J＝2.2Hz)；MS(ESI+)m/z 375.1，377.1(M+H)+. 實(shí)施例54
N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-溴-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸鹽
向2-羥基-5-溴-煙酸(147mg，0.67mmol，Syn.Comm.，1989，19，553-559)和HOBt(30mg)的DMF(4mL)溶液中依次加入EDCI.HCl(160mg，0.83mmol)、4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-胺(實(shí)施例24中的化合物B，147mg，0.67mmol)，在室溫下攪拌混合物過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(120mg，33％)，為米色固體(TFA鹽)。
1HNMR(DMSO-d6)δ13.22(s，1H)，12.23(s，1H)，8.40(d，1H，J＝2.8Hz)，8.14(d，1H，J＝2.8Hz)，8.12-7.46(m，5H)，6.68(dd，1H，J＝7.2，2.2Hz)，6.14(d，1H，J＝2.2Hz)；MS(ESI+)m/z419/421(M+H)+. 實(shí)施例55
N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-6-甲基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸鹽
在室溫下，向4-羥基-6-甲基-煙酸(Wako，77mg，0.50mmol)和HOBt(50mg)的DMF(5mL)溶液中依次加入EDCI.HCl(130mg，0.68mmol)、4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-胺(實(shí)施例24中的化合物B，110mg，0.50mmol)，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜，然后在75℃下加熱1.5h。反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，通過制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(70mg，29％)，為白色固體(TFA鹽)。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.22(brs，1H)，12.53(s，1H)，8.47(d，1H，J＝5.5Hz)，8.04(d，1H，J＝2.2Hz)，7.95(d，1H，J＝8.2Hz)，7.82(s，2H)，7.46-7.42(m，2H)，6.70(dd，1H，J＝7.7，2.7Hz)，6.39(s，1H)，6.14(d，1H，J＝2.2Hz)；MS(ESI+)m/z 355.3(M+H)+. 實(shí)施例56
N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-芐基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸鹽
A)3-溴-5-(羥基(苯基)甲基)吡啶-4-酚
在-78℃下，在Ar氣氛下，向3，5-二溴-4-羥基吡啶(2.53g，10mmol，按Synthesis，2001，14，2175-2179中的方法制備)在無(wú)水THF(20mL)中的非均相混合物加入苯基溴化鎂溶液(11mL，1M的THF溶液，11mmol)。攪拌15min后，加入n-BuLi溶液(5.5mL，2M的環(huán)己烷溶液)，在-78℃下，在Ar氣氛下，攪拌反應(yīng)混合物15min。向該混合物中加入苯甲醛(2.15mL)，在-78℃下，在Ar氣氛下，攪拌反應(yīng)混合物2h。通過加入HOAc(3mL)和TFA(3mL)猝滅反應(yīng)混合物，真空濃縮，殘留物經(jīng)硅膠快速柱層析純化，依次用己烷/EtOAc/MeOH//750∶250∶50、己烷/EtOAc/MeOH/Et3N//460∶460∶50∶10洗脫，得到需要的產(chǎn)物(2.85g，91％)，為白色固體。
1H NMR(CD3OD)δ8.13(s，1H)，8.04(s，1H)，7.41-7.20(m，5H)，5.94(s，1H)；MS(ESI+)m/z 280，282(M+H)+.
B)3-芐基-5-溴吡啶-4-酚
將3-溴-5-(羥基(苯基)甲基)吡啶-4-酚(2.55g，91mmol)、TFA(16mL)和Et3SiH在CH2Cl2(30ml)中的混合物在室溫下攪拌10h。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘留物經(jīng)硅膠快速柱層析純化，依次用己烷/EtOAc/MeOH//600∶300∶50、己烷/EtOAc/MeOH//400∶400∶50∶10洗脫，得到不純的產(chǎn)物，將其用少量MeOH和Et2O研磨，得到需要的產(chǎn)物(255mg，10％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.75(br s，1H)，8.13(s，1H)，7.54(s，1H)，7.26-7.14(m，5H)，2.49(s，2H).
C)5-芐基-4-羥基煙酸
在-78℃下，在Ar氣氛下，向3-芐基-5-溴吡啶-4-酚(220mg，0.83mmol)的無(wú)水THF(8mL)溶液中加入MeLi溶液(0.61mL，1.5M的THF溶液，0.92mmol)。攪拌5min后，加入n-BuLi溶液(0.5mL，2M的環(huán)己烷溶液，1.0mmol)，在-78℃下，在Ar氣氛下，攪拌混合物15min。在-78℃下，使二氧化碳通過反應(yīng)混合物鼓泡20min。然后加入HOAc(2mL)猝滅反應(yīng)混合物，真空濃縮，殘留物經(jīng)制備型HPLC純化，得到需要的產(chǎn)物(100mg，35％)，為白色固體(TFA鹽)。
1HNMR(DMF-d7)δ12.99(brs，1H)，8.69(s，1H)，8.28(s，1H)，7.35-7.19(m，5H)，3.90(s，2H)；MS(ESI+)m/z 230.1(M+H)+. D)N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-芐基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸鹽
在室溫下，向4-羥基-5-芐基煙酸(35mg，0.15mmol)和HOBt(30mg)的DMF(2.5mL)溶液中依次加入EDCI.HCl(80mg，0.42mmol)、4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-胺(實(shí)施例24中的化合物B，35mg，0.16mmol)，在室溫下，攪拌反應(yīng)混合物40h。反應(yīng)混合物經(jīng)制備型HPLC純化，得到需要的產(chǎn)物(35mg，43％)，為白色TFA固體鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.25(brs，1H)，12.44(s，1H)，8.59(d，1H，J＝4.9Hz)，8.08(dd，1H，J＝13.2，2.2Hz)，7.97(d，1H，J＝7.1Hz)，7.81(d，1H，J＝9.4Hz)，7.52-7.19(m，7H)，6.72(dd，1H，J＝7.2，2.2Hz)，6.15(d，1H，J＝2.5Hz)，3.81(s，2H)，3.51(brs，2H)；MS(ESI+)m/z 431.2(M+H)+. 實(shí)施例57
N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸鹽
A)2-(3-(苯基氨基)亞-2-丙烯基)丙二酸(E)-二甲基酯
在室溫下，向2-(3-甲氧基亞-2-丙烯基(allylidene))丙二酸二甲酯(Acros Organics，200mg，1.0mmol)的THF(2mL)溶液中加入苯胺(300mg，3.2mmol)，在60℃下，加熱反應(yīng)混合物8.5h。反應(yīng)混合物經(jīng)制備型HPLC純化，得到需要的產(chǎn)物(150mg，57％)，為黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.16(d，1H，J＝12.7Hz)，8.06(t，1H，J＝12.7Hz)，7.74(d，1H，J＝12.7Hz)，7.30(t，2H，J＝8.7Hz)，7.16(d，2H，J＝7.7Hz)，6.98(t，1H，J＝7.7Hz)，6.35(t，1H，J＝12.1Hz)，3.69(s，3H)，3.65(s，3H).
B)2-氧代-1-苯基-1，2-二氫吡啶-3-甲酸甲酯
在室溫下，向以上得到的苯胺加成物(130mg，0.50mmol)的甲醇(8mL)溶液中加入NaH(50mg，60％NaH在油中，1.2mmol)，在室溫下攪拌混合物3h。將乙酸(0.3mL)加入混合物，濃縮至～4mL體積，反應(yīng)混合物經(jīng)制備型HPLC純化，得到需要的產(chǎn)物(105mg，92％)，為黃色固體。
1HNMR(CD3OD)δ8.30(dd，1H，J＝7.2，2.2Hz)，7.87(dd，1H，J＝6.6，1.7Hz)，7.57-7.38(m，5H)，6.53(t，1H，J＝7.0Hz)，3.84(s，3H)；MS(ESI+)m/z230.3(M+H)+.
C)2-氧代-1-苯基-1，2-二氫吡啶-3-甲酸
在室溫下，攪拌2-氧代-1-苯基-1，2-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(70mg，0.31mmol)和LiOH(40mg)在甲醇(6mL)和水(1mL)中的混合物過夜。向反應(yīng)混合物中加入EtOAc(50mL)和1N HCl水溶液(15mL)，分離EtOAc層，經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮，得到產(chǎn)物(55mg，83％)，為淺黃色固體。
1H NMR(DMF-d7)δ11.77(brs，1H)，8.57(dd，1H，J＝7.4，2.0Hz)，8.26(dd，1H，J＝6.6，1.6Hz)，7.64-7.55(m，5H)，6.88(t，1H，J＝7.0Hz)；MS(ESI+)m/z 216.2(M+H)+. D)N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺
向2-氧代-1-苯基-1，2-二氫吡啶-3-甲酸(36mg，0.17mmol)和HOBt(18mg)的DMF(3mL)溶液中依次加入EDCI.HCl(45mg，0.23mmol)、4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-胺(實(shí)施例24中的化合物B，36mg，0.17mmol)，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(32mg，36％)，為米色固體(TFA鹽)。
1HNMR(DMSO-d6)δ13.35(brs，1H)，12.11(s，1H)，8.52(dd，1H，J＝7.3，2.1Hz)，8.08(dd，1H，J＝6.6，2.1Hz)，8.03(d，1H，J＝2.3Hz)，7.89(d，1H，J＝7.2Hz)，7.81(s，1H)，7.54-7.36(m，6H)，6.69-6.63(m，2H)，6.08(d，1H，J＝2.4Hz)，3.55(brs，1H)；MS(ESI+)m/z 417.2(M+H)+. 實(shí)施例58
N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-6-(4-氟苯基)吡啶基-N-氧化物-酰胺，三氟乙酸鹽
A)6-(4-氟苯基)吡啶甲酸
向2-溴-吡啶甲酸(Aldrich，2.02g，10mmol)的含4mL10％Na2CO3水溶液的DME溶液中充入Ar氣。向該混合物中依次加入Pd(PPh3)4、2-(4-氟苯基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧硼雜壬環(huán)(dioxaborinane)(Aldrich，2.40g，11.5mmol)和EtOH(20mL)，向混合物中充入Ar氣。在密封管中，在100℃下，加熱反應(yīng)混合物2.5h。再加入2-溴-吡啶甲酸(900mg)和Pd(PPh3)4，充入Ar氣后，在100℃下加熱4.5h。將三氟乙酸(20mL)加入反應(yīng)物中，真空濃縮混合物。將MeOH(150mL)加入殘留物，過濾不溶性物質(zhì)，真空濃縮濾液。殘留物經(jīng)快速柱層析純化，依次用EtOAc/MeOH//900∶100、EtOAc/MeOH/HOAc//700∶1500∶50洗脫，得到需要的產(chǎn)物(1.0g，按硼雜壬環(huán)(borinane)原料計(jì)40％)，為白色固體。
1H NMR(CD3OD)δ8.01(d，1H，J＝7.7Hz)，7.94-7.87(m，3H)，7.73(d，1H，J＝7.7Hz)，7.13(t，2H，J＝8.8Hz)；MS(ESI+)m/z 234(M+H)+.
B)6-(4-氟苯基)吡啶甲酸-N-氧化物
在室溫下，攪拌吡啶甲酸衍生物(1.0g，4.6mmol)、Na2HPO4(1.2)和m-CPBA(1.1g，～70％Aldrich產(chǎn))在CH2ClCH2Cl(30mL)中的混合物2h。將Na2HPO4(0.8g)和m-CPBA(1.0g)再加入反應(yīng)混合物中，在室溫下攪拌3h。再將Na2HPO4(0.5g)和m-CPBA(0.5g)加入反應(yīng)混合物中，在室溫下攪拌過夜。將CHCl3(160mL)和2NHCl水溶液(50mL)加入反應(yīng)混合物中，分離有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠快速柱層析純化，用EtOAc/MeOH/HOAc//700∶240∶60洗脫，得到需要的產(chǎn)物，其中混有m-CPBA。該不純物質(zhì)經(jīng)制備型HPLC純化，得到需要的產(chǎn)物(175mg，16％)，為白色固體。
1H NMR(DMF-d7)8.45(dd，1H，J＝8.3，2.2Hz)，8.15(d，1H，J＝2.2Hz)，8.13-8.00(m，4H)，7.45(t，2H，J＝8.7Hz). C)N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-6-(4-氟苯基)吡啶基-N-氧化物-酰胺，三氟乙酸鹽
在室溫下，向6-(4-氟苯基)吡啶甲酸-N-氧化物(23mg，0.1mmol)和HOBt(10mg)的DMF(2mL)溶液中依次加入EDCI.HCl(30mg，0.16mmol)、4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-胺(實(shí)施例24中的化合物B，22mg，0.1mmol)，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(25mg，46％)，為白色固體(TFA鹽)。
1H NMR(DMF-d7)δ14.00(S，1H)，8.43(dd，1H，J＝8.0，2.2Hz)，8.15(dd，1H，J＝12.8，2.4Hz)，8.08(d，1H，J＝7.1Hz)，7.99-7.37(m，9H)，6.72(dd，1H，J＝7.0，2.4Hz)，6.32(d，1H，J＝2.3Hz)，3.7(brs，2H)；MS(ESI+)m/z 417.2(M+H)+. 實(shí)施例59
1-(4-(3-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，鹽酸鹽
A)2-(4-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)苯基)乙酸
向25mL圓底燒瓶中加入4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘代吡啶(實(shí)施例33中的化合物A，120mg，0.33mmol)、2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)(dioxaborolan)-2-基)苯基)乙酸(FrontierScientific，131mg，0.50mmol)、四(三苯膦)合鈀(0)(Strem Chemicals，38mg，0.033mmol)和碳酸鈉(245mg，2.3mmol)。向該燒瓶中充入氮?dú)?，然后加入二烷和?各1mL)。在80℃下攪拌10h后，將混合物冷卻至室溫，然后真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速柱層析(30％MeOH/EtOAc)純化，得到標(biāo)題化合物(120mg，99％)，為白色固體。
1H NMR(CD3OD)δ8.61(s，1H)，8.48(d，1H，J＝5.6Hz)，8.22(dd，1H，J＝10.4，2.8Hz)8.14-8.11(m，1H)，7.54(d，2H，J＝8.1Hz)，7.41(d，2H，J＝8.0Hz)，7.40(m，1H)，7.05(d，1H，J＝5.7Hz)，3.56(s，2H)；MS(ESI+)m/z369.16(M+H)+.
B)2-(4-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺
向25mL圓底燒瓶中加入2-(4-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)苯基)乙酸(50mg，0.136mmol)、HOBT(46mg，0.34mmol)和EDCI(65mg，0.34mmol)。向該燒瓶中充入氮?dú)?，然后加入DMF(1mL)。在室溫下攪拌1h后，將溶液冷卻至0℃，然后加入氫氧化銨(0.5mL)。在0℃下，攪拌反應(yīng)物1h，然后用鹽水(5mL)稀釋，用乙酸乙酯(3×5mL)稀釋。合并的有機(jī)萃取液經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速柱層析(20％MeOH/EtOAc)純化，得到標(biāo)題化合物(33mg，66％)，為無(wú)色油狀物。
1H NMR(CD3OD)δ8.49(s，1H)，8.38(d，1H，J＝5.6Hz)，8.10(dd，1H，J＝10.4，2.4Hz)，7.99(m，1H)，7.45(d，2H，J＝8.2Hz)，7.30(d，2H，J＝8.2Hz)，7.28(m，1H)，6.93(d，1H，J＝5.6Hz)，3.44(s，2H)；MS(ESI+)m/z368.18(M+H)+. C)1-(4-(3-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲
依次用Zn粉(59mg，0.9mmol)、氯化銨(48mg，0.9mmol)處理2-(4-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺(33mg，0.09mmol)的THF(0.8mL)和甲醇(1.2mL)溶液。在室溫下，攪拌混合物4h，然后通過含甲醇的Celite薄墊過濾。濃縮濾液，使殘留物在EtOAc和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。EtOAc相經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，真空濃縮，得到粗產(chǎn)物(25mg，82％)，為黃色油狀物，它已足夠純，無(wú)須進(jìn)一步純化可直接用于下一步。
1H NMR(CD3OD)δ8.33(s，1H)，8.19(d，1H，J＝5.6Hz)，7.49(d，2H，J＝8.1Hz)，7.32(d，2H，J＝8.2Hz)，6.82(t，1H，J＝8.8Hz)，6.61(d，1H，J＝5.6Hz)，6.44(qd，1H，J＝12.8，2.8Hz)，3.48(s，2H)；MS(ESI+)m/z338.25(M+H)+.
將以上胺溶于THF(1mL)，然后加入2-(4-氟苯基)乙?；惽杷狨?實(shí)施例11中的化合物D，250μL，0.074mmol，0.3M的甲苯溶液)。在室溫下攪拌1h后，反應(yīng)物經(jīng)硅膠快速層析(10％MeOH/EtOAc)直接純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。將固體溶于二烷(2mL)，冷卻至0℃。加入無(wú)水HCl(2mL，1N的乙醚溶液)。在0℃下攪拌5min后，真空濃縮溶液。將在乙腈/水中得到的HCl鹽凍干，得到標(biāo)題化合物(23mg，57％)，為白色固體。
1HNMR(DMSO-d6)δ11.02(s，1H)，10.59(s，1H)，8.83(s，1H)，8.58(d，1H，J＝6.4Hz)，7.79(dd，1H，J＝12.8，2.4Hz)，7.60(d，2H，J＝8.4Hz)，7.46-7.34(m，4H)，7.31-7.28(m，2H)，7.11(t，2H，J＝8.7Hz)，6.88(d，1H，J＝5.6Hz)，3.70(s，2H)，3.40(s，2H)；MS(ESI+)m/z 517.19(M+H)+. 實(shí)施例60
1-(4-(3-(4-(氨基甲基)苯基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，三氟乙酸鹽
A)4-(4-(2-氟4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)苯甲醛
按類似于實(shí)施例59中步驟A的方式制備，得到標(biāo)題化合物(86％)，為無(wú)色油狀物。
1H NMR(CD3OD)δ9.92(s，1H)，8.56(s，1Ｈ)，8.41(d，1H，J＝6Hz)，8.12(dd，1H，J＝10.3，2.6Hz)，8.05-8.01(m，1H)，7.90(d，2H，J＝8.3Hz)，7.73(d，2H，J＝8.2Hz)7.35(t，1H，J＝8.4Hz)，6.95(d，1H，J＝6Hz)；MS(ESI+)m/z 339.19(M+H)+.
B)4-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)芐基氨基甲酸叔丁酯
向4-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)苯甲醛(81mg，0.24mmol)的甲醇(2mL)溶液中依次加入乙酸銨(185mg，2.4mmol)、氰基硼氫化鈉(16mg，0.24mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)物4h，然后真空濃縮。將殘留物溶于水(5mL)，用EtOAc(2×5mL)萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌合并的有機(jī)萃取液，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，真空濃縮。將粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷(2mL)，然后依次加入三乙胺(50μL，0.36mmol)、DMAP(匙突尖)和二碳酸二叔丁酯(Aldrich，57mg，0.26mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)物2h，然后經(jīng)硅膠快速柱層析(EtOAc)直接純化，得到標(biāo)題化合物(13mg，12％)，為無(wú)色油狀物。
1H NMR(CD3OD)δ8.50(s，1H)，8.37(d，1H，J＝5.6Hz)，8.09(dd，1H，J＝6.1，2.6Hz)，8.01-7.99(m，1H)，7.45(d，2H，J＝8Hz)，7.26(d，2H，J＝8.2Hz)，7.25(m，1H)，6.95(d，1H，J＝5.6Hz)，4.16(s，2H)，1.35(s，9H)；MS(ESI+)m/z440.19(M+H)+. C)1-(4-(3-(4-(氨基甲基)苯基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
按類似于實(shí)施例59中步驟C的方式制備。?；逍纬珊?，加入4N HCl的二烷(5mL)溶液。在室溫下攪拌5min，真空濃縮反應(yīng)物。將殘留物懸浮于EtOAc，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，真空濃縮。粗物質(zhì)經(jīng)制備型HPLC純化。真空濃縮合適的流分，除去甲醇。加入甲苯，然后濃縮(2×5mL)。將在乙腈/水中得到的固體凍干，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽(6mg，25％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.00(s，1H)，10.53(s，1H)，8.55(s，1H)，8.40(d，1H，J＝4Hz)，7.73(dd，1H，J＝12，4Hz)，7.67(d，2Ｈ,J＝8Hz)，7.51(d，2H，J＝8Hz)，7.34-7.27(m，4H)，7.13-7.09(m，2H)，6.73(d，1H，J＝4Hz)，4.03(s，2H)，3.68(s，2H)；MS(ESI+)m/z 489.18(M+H)+. 實(shí)施例61
1-(3-氟-4-(3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，鹽酸鹽
A)4-(5-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按類似于實(shí)施例59中步驟A的方式制備，得到標(biāo)題化合物(87％)，為無(wú)色油狀物。
1H NMR(CD3OD)δ8.62(s，1H)，8.46(d，1H，J＝6Hz)，8.36(d，1H，J＝2.4Hz)，8.24(dd，1H，J＝10.4，2.8Hz)，8.15-8.11(m，1H)，7.84(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，7.41(t，1H，J＝8.4Hz)，7.04(d，1H，J＝5.6Hz)，6.92(d，1H，J＝8.8Hz)，3.61-3.59(m，4H)，3.56-3.54(m，4H)，1.50(s，9H)；MS(ESI+)m/z496.23(M+H)+.
B)4-(5-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按類似于實(shí)施例59中步驟C的方式制備，得到標(biāo)題化合物(96％)，為無(wú)色油狀物。
1H NMR(CD3OD)δ8.34(s，1H)，8.29(d，1H，J＝2Hz)，8.18(d，1H，J＝6Hz)，7.78(dd，1H，J＝9.2，2.8Hz)，6.87-6.83(m，2H)，6.61(d，1H，J＝5.6Hz)，6.48(dd，1H，J＝12.8，2.8Hz)，6.44-6.41(m，1H)，3.50-3.46(m，8H)，1.38(s，9H)；MS(ESI+)m/z 466.25(M+H)+. C)1-(3-氟-4-(3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲
按類似于實(shí)施例59中步驟C的方式制備，得到標(biāo)題化合物(28％)，為HCl鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.33(s，1H)，10.76(s，1H)，9.09(s，1H)，8.74(d，1H，J＝6.8Hz)，8.57(d，1H，J＝2.4Hz)，8.16(dd，1H，J＝8.8，2Hz)，7.91(dd，1H，J＝12.8，2Hz)，7.61(t，1H，J＝8.8Hz)，7.55-7.50(m，1H)，7.42-7.38(m，2H)，7.28(d，1H，J＝6.5Hz)，7.27-7.18(m，3H)，3.98(m，4H)，3.82(s，2H)，3.23(m，4H)；MS(ESI+)m/z 545.19(M+H)+. 實(shí)施例62
N-(3-氟-4-(3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-2-氧代-1-基-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺，鹽酸鹽
向4-(5-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(實(shí)施例61中的化合物B，32mg，0.069mmol)的THF/DMF(各1mL)溶液中加入2-氧代-1-苯基-1，2-二氫吡啶-3-甲酸(實(shí)施例57中的化合物C，15mg，0.069mmol)、DIPEA(60μL，0.35mmol)，然后加入TBTU(Fluka，33mg，0.10mmol)。在室溫下攪拌18h后，用EtOAc(5mL)稀釋反應(yīng)物，依次用10％氯化鋰水溶液(2×5mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(1×5mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，真空濃縮。將殘留物懸浮于乙醚中，冷卻至0℃，用4N HCl的二烷(5mL)溶液處理。讓溶液升溫至室溫，然后在室溫下攪拌2h。真空濃縮溶液，得到的粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC純化。濃縮合適的流分，除去甲醇，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液使成堿性。用EtOAc(2×10mL)萃取水溶液，合并的有機(jī)萃取液經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，然后真空濃縮。將殘留物溶于THF(2mL)，冷卻至0℃，用1N HCl的乙醚(0.5mL)溶液處理。在0℃下攪拌5min，濃縮混合物。在乙腈/水中，將得到的白色固體凍干，得到標(biāo)題化合物的HCl鹽(26mg，56％)，為淺黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.16(s，1H)，8.92(s，1H)，8.59(d，1H，J＝6.4Hz)，8.53(dd，1H，J＝7.2，2Hz)，8.47(d，1H，J＝2.4Hz)，8.10(dd，1H，J＝6.4，2Hz)，8.04(d，1H，J＝12Hz)，7.99(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，7.54-7.46(m，7H)，7.20(d，1H，J＝6.4Hz)，7.97(d，1H，J＝9.2Hz)，6.68(t，1H，J＝6.8Hz)，3.82-3.80(m，4H)，3.12(m，4H)；MS(ESI+)m/z 545.19(M+H)+. 實(shí)施例63
N1-((R)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基)-N3-(3-氟-4-(3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡啶-4-基氧基)苯基)丙二酰胺，鹽酸鹽
向4-(5-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(實(shí)施例61中的化合物B，32mg，0.069mmol)的THF(1mL)溶液中依次加入DIPEA(60μL，0.35mmol)、3-氯-3-氧代丙酸乙酯(Aldrich，10μL，0.076mmol)。在室溫下攪拌2h后，用EtOAc(5mL)稀釋反應(yīng)物，用飽和碳酸氫鈉水溶液(1×5mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，真空濃縮。將得到的黃色油狀物(65mg)溶于THF(2mL)，然后加入1N氫氧化鈉水溶液(2mL)。在室溫下，攪拌溶液6h。濃縮溶液，除去THF，然后用1N HCl水溶液酸化至pH4-5。通過真空過濾收集固體，用水洗滌，得到相應(yīng)的酸，為白色固體(30mg，78％2步合計(jì))。MS(ESI+)m/z 552.21(M+H)+。

用上述TBTU，使以上酸與D(-)-苯基甘氨酰胺(Bachem)偶合，得到標(biāo)題化合物的HCl鹽(32％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，8.89(s，1H)，8.74(d，1H，J＝8Hz)，8.56(d，1H，J＝5.6Hz)，8.46(d，1H，J＝2.4Hz)，7.96(d，1H，J＝8.8Hz)，7.84(d，1H，J＝12Hz)，7.74(s，1H)，7.46-7.37(m，4Ｈ)，7.31-7.22(m，5H)，7.06(d，1H，J＝9.2Hz)，5.34(d，1H，J＝8Hz)，3.81-3.78(m，4H)，3.40(s，2H)，3.12(m，4H)；MS(ESI+)m/z584.25(M+H)+. 實(shí)施例64
1-(3-氟-4-(3-(吡啶-3-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，鹽酸鹽
A)3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)吡啶
按類似于實(shí)施例59中步驟A的方式制備，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。
1H NMR(CD3OD)δ8.83(d，1H，J＝1.6Hz)，8.69(s，1H)，8.61(d，1H，J＝5Hz)，8.56(d，1H，J＝5.8Hz)，8.27(dd，1H，J＝10.4，2.8Hz)，8.20-814(m，2H)，7.72-7.55(m，1H)，7.53(t，1H，J＝8.6Hz)，7.08(d，1H，J＝6Hz)；MS(ESI+)m/z 312.15(M+H)+.
B)3-氟-4-(3-(吡啶-3-基)吡啶-4-基氧基)苯胺
按類似于實(shí)施例59中步驟C的方式制備，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。MS(ESI+)m/z 282.12(M+H)+。
C)1-(3-氟-4-(3-(吡啶-3-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
按類似于實(shí)施例59中步驟C的方式制備，得到標(biāo)題化合物的HCl鹽(步驟B和C的合計(jì)收率47％)，為黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.14(s，1H)，10.73(s，1H)，9.16(d，1H，J＝1.6Hz)，9.08(s，1H)，8.90(dd，1H，J＝5.2，1.2Hz)，8.78(d，1H，J＝6.4Hz)，8.56(d，1H，J＝8Hz)，7.95-7.90(m，2H)，7.60(t，1H，J＝8.8Hz)，7.55-7.52(m，1H)，7.44-7.41(m，2H)，7.26-7.21(m，3H)，3.82(s，2H)；MS(ESI+)m/z 461.16(M+H)+. 實(shí)施例65
1-(3-氟-4-(3-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，三鹽酸鹽
A)4-(4-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按類似于實(shí)施例59中步驟A的方式制備，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。
1H NMR(CD3OD)δ8.48(s，1H)，8.32(d，1H，J＝5.6Hz)，8.08(dd，1H，J＝l2，4Hz)，7.97(d，1H，J＝8Hz)，7.38(d，2H，J＝8.8Hz)，7.21-7.18(m，1H)，6.95-6.92(m，3H)，3.46(m，4H)，3.09-3.06(m，4H)，1.10(s，9H)；MS(ESI+)m/z495.23(M+H)+.
B)4-(4-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按類似于實(shí)施例59中步驟C的方式制備，得到標(biāo)題化合物(步驟A和B的合計(jì)收率94％)，為無(wú)色油狀物。
1H NMR(CD3OD)δ8.30(s，1H)，8.14(d，1H，J＝5.6Hz)，7.45(d，2H，J＝8.8Hz)，6.98(d，2H，J＝8.8Hz)，6.83(t，1H，J＝8.8Hz)，6.58(d，1H，J＝5.6Hz)，6.48(dd，1H，J＝12.8，2.4Hz)，6.43-6.41(m，1H)，3.49(m，4H)，3.11-3.09(m，4H)，1.16(s，9H)；MS(ESI+)m/z 465.24(M+H)+. C)1-(3-氟-4-(3-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲
按類似于實(shí)施例59中步驟C的方式制備，得到標(biāo)題化合物的HCl鹽(37％)，為淺黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.01(s，1H)，10.60(s，1H)，8.77(s，1H)，8.51(d，1H，J＝6.4Hz)，7.78(d，1H，J＝12Hz)，7.59(d，2H，J＝8.4Hz)，7.44-7.40(m，2H)，7.31-7.28(m，2H)，7.13-7.08(m，4H)，7.03(d，1H，J＝6.4Hz)，3.70(s，2H)，3.42(m，4H)，3.15(m，4H)；MS(ESI+)m/z544.26(M+H)+. 實(shí)施例66
N-(3-氟-4-(3-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡啶-4-基氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺，三鹽酸鹽
按類似于實(shí)施例62的方式制備，得到標(biāo)題化合物的HCl鹽(43％)，為淺黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.15(s，1H)，8.83(s，1H)8.56-8.52(m，2H)，8.10(dd，1H，J＝6.8，2.4Hz)，8.04(dd，1H，J＝11.6，2Hz)，7.61(d，2H，J＝8.8Hz)，7.55-7.45(m，7H)，7.15(d，1H，J＝6.8Hz)，7.09(d，2H，J＝8.8Hz)，6.61(t，1H，J＝6.8Hz)，3.44(m，4H)，3.15(m，4H)；MS(ESI+)m/z 562.36(M+H)+. 實(shí)施例67
N-(3-氟-4-(3-(4-(2-羥基乙基)苯基)吡啶-4-基氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺
A)3-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)苯基)-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶
按類似于實(shí)施例59中步驟A的方式制備，得到標(biāo)題化合物(77％)，為無(wú)色油狀物。
1H NMR(CD3OD)δ8.67(s，1H)，8.56(d，1H，J＝8Hz)，8.27(dd，1H，J＝12，4Hz)，8.16(d，1H，J＝8Hz)，7.58(d，2H，J＝8Hz)，7.39(d，2H，J＝8Hz)，7.36(m，1H)，7.15(d，1H，J＝4Hz)，3.91(t，2H，J＝8Hz)，2.90(t，2H，J＝8Hz)，0.90(s，9H)，0.00(s，6H)；MS(ESI+)m/z 469.25(M+H)+.
B)3-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)苯基)-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶
按類似于實(shí)施例59中步驟C的方式制備，得到標(biāo)題化合物(76％)，為淺黃色油狀物。
1H NMR(CD3OD)δ8.44(s，1H)，8.32(d，1H，J＝4Hz)，7.57(d，2H，J＝8Hz)，7.36(d，2H，J＝8.4Hz)，6.95(t，1H，J＝8Hz)，6.75(d，1H，J＝4Hz)，6.61(d，1H，J＝8Hz)，6.55(d，1H，J＝4Hz)，3.90(t，2H，J＝6.8Hz)，2.89(t，2H，J＝6.4Hz)，0.87(s，9H)，0.00(s，6H)；MS(ESI+)m/z 439.26(M+H)+. C)N-(3-氟-4-(3-(4-(2-羥基乙基)苯基)吡啶-4-基氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺
按類似于實(shí)施例62中步驟C的方式制備。酰胺形成后，將得到的黃色油狀物溶于THF(2mL)，然后在室溫下，用TBAF(Aldrich，180μL，1M的THF溶液)處理1h。用EtOAc(10mL)稀釋反應(yīng)物，依次用水和鹽水(各5mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析(10％甲醇/EtOAc)純化，得到標(biāo)題化合物(72％)，為淺黃色固體。
1H NMR(CD3OD)δ8.59(dd，1H，J＝7.6，2.0Hz)，8.41(s，1H)，8.26(d,1H，J＝5.6Hz)，7.91-7.85(m，2H)，7.55-7.46(m，5H)，7.41(d，2H，J＝6.7Hz)，7.29(d，2H，J＝8.1Hz)，7.26(m，1H)，7.13(t，1H，J＝8.7Hz)，6.69(d，1H，J＝6Hz)，6.64(t，1H，J＝7.2Hz)，3.73(t，2H，J＝7.2Hz)，2.82(t，2H，J＝6.8Hz)；MS(ESI+)m/z 522.27(M+H)+. 實(shí)施例68
N-(4-(3-(4-(2-氨基乙基)苯基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺，二氫鹽酸鹽
向N-(3-氟-4-(3-(4-(2-羥基乙基)苯基)吡啶-4-基氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(實(shí)施例67中的化合物C，40mg，0.077mmol)的THF(1mL)溶液中依次加入DIPEA(27μL，0.154mmol)、甲磺酰氯(Aldrich，7μL，0.092mmol)。在室溫下攪拌30min后，真空濃縮反應(yīng)物。將殘留物溶于3mL乙醇，轉(zhuǎn)移至壓力管中。加入氫氧化銨(7mL)，將管密封，在50℃下加熱8h。冷卻至室溫后，用EtOAc(10mL)稀釋反應(yīng)物，依次用水(2×10mL)、鹽水(1×10mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC純化。濃縮合適的流分，除去甲醇，用飽和碳酸氫鈉溶液堿化。用EtOAc(2×20mL)萃取水層，合并的有機(jī)萃取液用鹽水(1×10mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，濃縮。將殘留物溶于二烷(2mL)，加入1N HCl的乙醚(1mL)溶液。濃縮溶液，在乙腈/水中，將得到的固體凍干，得到標(biāo)題化合物的HCl鹽(24mg，53％)，為白色固體。
1HNMR(DMSO-d6)δ12.13(s，1H)，8.74(s，1H)，8.55-8.51(m，2H)，8.09(dd，1H，J＝6.4，2Hz)，8.03(m，1H)，7.64(d，2H，J＝6Hz)，7.63(m，1H)，7.54-7.41(m，6H)，7.38(d，2H，J＝8.4Hz)，7.04(d，1H，J＝6Hz)，6.68(t,1H，J＝6.8Hz)，3.02(m，2H)，2.89(m，2H)；MS(ESI+)m/z 521.27(M+H)+. 實(shí)施例69
N-(4-(3-(4-((2-(甲基氨基)乙基)氨基甲?；?苯基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺，二鹽酸鹽
A)4-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)苯甲酸甲酯
按類似于實(shí)施例59中步驟A的方式制備，得到標(biāo)題化合物(77％)，為無(wú)色油狀物。
1H NMR(CD3OD)δ8.66(s，1H)，8.52(d，1H，J＝6Hz)，8.22(dd，1H，J＝10.4，2.8Hz)，8.16-8.13(m，1H)，8.10(d，2H，J＝8.4Hz)，7.97(d，2H，J＝8Hz)，7.44(t，1H，J＝8.5Hz)，7.06(d，1H，J＝6Hz)，3.93(s，3H)；MS(ESI+)m/z369.22(M+H)+.
B)4-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)苯甲酸甲酯
按類似于實(shí)施例59中步驟C的方式制備，得到標(biāo)題化合物(99％)，為黃色油狀物。
1H NMR(CD3OD)δ8.38(s，1H)，8.24(d，1H，J＝6Hz)，8.01(d，2H，J＝8.4Hz)，7.66(d，2H，J＝8.4Hz)，6.85(t，1H，J＝9.2Hz)，6.65(d，1H，J＝6Hz)，6.48(dd，1H，J＝12.8，2.4Hz)，6.43(d，1H，J＝2.8Hz)，3.82(s，3H)；MS(ESI+)m/z339.28(M+H)+.
C)4-(4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰氨基)苯氧基)吡啶-3-基)苯甲酸甲酯
按類似于實(shí)施例62中步驟C的方式制備，得到標(biāo)題化合物(81％)，為黃色油狀物。
1H NMR(CD3OD)δ8.66(dd，1H，J＝7.2，2Hz)，8.56(s，1H)，8.40(d，1H，J＝6Hz)，8.13(d，2H，J＝8.4Hz)，7.97-7.95(m，2H)，7.78(d，2H，J＝8.4Hz)，7.55-7.52(m，2H)，7.38-7.31(m，3H)，7.26(t，1H，J＝7.2Hz)，6.82(d，1H，J＝5.6Hz)，6.72(t，1H，J＝6.7Hz)，3.94(s，3H)；MS(ESI+)m/z 554.21(M+H)+. D)N-(4-(3-(4-((2-(甲基氨基)乙基)氨基甲?；?苯基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺
向以上酯(159mg，0.29mmol)的THF(5mL)溶液中加入1N NaOH水溶液(5mL)。在室溫下攪拌20h后，濃縮反應(yīng)物，除去THF。用1N HCl水溶液將水溶液酸化至pH4。通過過濾收集酸，用水洗滌，得到需要的產(chǎn)物(144mg，92％)，為棕褐色固體。MS(ESI+)m/z 540.21(M+H)+。

按上述，用TBTU制備酰胺，得到標(biāo)題化合物的HCl鹽(62％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.21(s，1H)，8.93-8.90(m，2H)，8.68-8.64(m，2H)，8.21(dd，1H，J＝6.4，2Hz)，8.16(m，1H)，8.11(d，2H，J＝8Hz)，7.90(d，2H，J＝8.4Hz)，7.69-7.65(m，2H)，7.60-7.47(m，4H)，7.16(d，1H，J＝5.6Hz)，6.80(t，1H，J＝7Hz)，3.64(t，2H，J＝5.2Hz)，3.17(t，2H，J＝5.2Hz)，2.65(s，3H)；MS(ESI+)m/z 596.37(M+H)+. 實(shí)施例70
N-(4-(3-(4-((2-氨基乙基)氨基甲?；?苯基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺，二鹽酸鹽
按類似于實(shí)施例69的方式制備，得到標(biāo)題化合物的HCl鹽，為灰白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.17(s，1H)，8.87-8.85(m，2H)，8.64(d，1H，J＝6.4Hz)，8.59(dd，1H，J＝7.6，2.4Hz)，8.16(dd，1H，J＝6.8，2.4Hz)8.10(m，1H)，8.06(d，2H，J＝8.4Hz)，8.00(br s，2H)，7.85(d，2H，J＝8.4Hz)，7.64-7.60(m，2H)，7.55-7.42(m，4H)，7.13(d，1H，J＝6Hz)，6.75(t，1H，J＝7.2Hz)，3.56-3.53(m，2H)，3.04-2.99(m，2H)；MS(ESI+)m/z 582.32(M+H)+. 實(shí)施例71
N-(4-(3-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酰基)苯基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺，二鹽酸鹽
按類似于實(shí)施例69的方式制備，得到標(biāo)題化合物的HCl鹽(56％)，為灰白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.08(s，1H)，8.87(brs，1H)，8.75(s，1H)，8.54-8.51(m，2H)，8.08(dd，1H，J＝6.8，2.4Hz)，8.02(m，1H)，7.99(d，2H，J＝8.4Hz)，7.77(d，2H，J＝8.4Hz)，7.56-7.53(m，2H)，7.47-7.34(m，4H)，6.99(d，1H，J＝5.6Hz)，6.67(t，1H，J＝6.8Hz)，3.61-3.57(m，2H)，3.23-3.21(m，2H)，2.77(s，3H)，2.76(s，3H)；MS(ESI+)m/z 610.30(M+H)+. 實(shí)施例72
1-(4-(3-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲
A)3-氟-4-(3-硝基吡啶-4-基氧基)苯胺
在室溫下，在氮?dú)庀?，?-氨基-2-氟苯酚(參見實(shí)施例19中步驟A，127mg，1.0mmol)的DMF(5mL)溶液加入氫化鈉(80mg，2mmol，60％)。在室溫下攪拌10min后，加入4-氯-3-硝基吡啶鹽酸鹽(Lancaster，195mg，1.0mmol)。在室溫下，攪拌混合物1h，然后用EtOAc(50mL)稀釋，依次用水、10％氯化鋰水溶液、鹽水(1×各30mL)洗滌。有機(jī)層經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物硅膠快速柱層析純化，用EtOAc洗脫，得到標(biāo)題化合物(150mg，60％)，為黃色-橙色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.13(s，1H)，8.63(d，1H，J＝6Hz)，7.09(t，1H，J＝9.2Hz)，6.92(d，1H，J＝6Hz)，6.55(dd，1H，J＝13.2，2.4Hz)，6.45(dd，1H，J＝9.2，2.4Hz)，5.61(s，2H)；MS(ESI+)m/z250.18(M+H)+.
B)1-(3-氟-4-(3-硝基吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲
用2-(4-氟苯基)乙?；惽杷狨?實(shí)施例11中的化合物D，1.3mmol)的甲苯溶液處理3-氟-4-(3-硝基吡啶-4-基氧基)苯胺(158mg，0.63mmol)的THF(3mL)溶液，在室溫下攪拌2h，然后在50℃下攪拌5min。濃縮混合物，用DMF(15mL)和SiO2(150mg)處理殘留物，真空下濃縮混合物至干，加載在SiO2柱上。用20-60％EtOAc/己烷洗脫柱，得到產(chǎn)物，通過用異丙醚研磨，將其進(jìn)一步純化，得到淺黃色固體(120mg，25％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，10.63(s，1H)，9.19(s，1H)，8.67(d，1H，J＝5.6Hz)，7.85(d，1H，J＝11.7Hz)，7.46-7.45(m，2H)，7.39-7.35(m，2H)，7.18(dd，2H，J＝8.6，8.6Hz)，7.01(d，1H，J＝6.1Hz)，3.76(s，2H). C)1-(4-(3-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
使1-(3-氟-4-(3-硝基吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲(125mg，0.29mmol)的3∶1的MeOH/THF(20mL)懸浮液經(jīng)Pt2O(50mg)，用乳膠氣球提供的H2氫化6h，借助Celite濾除催化劑，濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(85mg，74％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.03(s，1H)，10.55(s，1H)，8.03(s，1H)，7.75(dd，1H，J＝2.5，13.2Hz)，7.65(d，1H，J＝5.1Hz)，7.38-7.35(m，3H)，7.23-7.16(m，3H)，6.42(d，1H，J＝5.1Hz)，5.26(s，2H)，3.75(s，2H)；MS(ESI+)m/z 399.35(M+H)+. 實(shí)施例73
1-(4-(3-((1S，4S)-4-氨基環(huán)己烷甲酰氨基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，三氟乙酸鹽
A)(1S，4S)-4((4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲基)苯氧基)吡啶-3-基)氨基甲?；?環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯
將N-Boc-順式-1，4-二氨基環(huán)己烷甲酸(Chem-ImprexInternational，24mg，0.10mmol)的THF(1mL)溶液冷卻至0℃，依次用Et3N和氯甲酸異丁酯處理。5min后，用1-(4-(3-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲(實(shí)施例72中的化合物C，27mg，0.068mmol)的THF(0.5mL)溶液處理混合物，在0℃下，繼續(xù)攪拌10min，然后在室溫下攪拌2h。使混合物在EtOAc和飽和NaHCO3水溶液之間分配，分離EtOAc相，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。殘留物經(jīng)SiO2快速柱層析純化，用50-100％EtOAc/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(13mg，21％)，為白色固體。MS(ESI+)m/z 624.25(M+H)+。
B)1-(4-(3-((1S，4S)-4-氨基環(huán)己烷甲酰氨基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，三氟乙酸鹽
將(1S，4S)-4-((4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲基)苯氧基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(10mg，0.016mmol)的無(wú)水MeOH(0.5mL)溶液冷卻至0℃，用4M HCl/1，4-二烷(2mL)處理。在0℃下，攪拌混合物1.5h，然后在室溫下攪拌20min，最后真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。殘留物經(jīng)制備型HPLC(柱A)純化，得到標(biāo)題化合物(4mg，33％)，為黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，10.64(s，1H)，9.28(s，1H)，8.40-8.37(m，1H)，7.94(s，1H)，7.83(dd，1H，J＝2.1，12.7Hz)，7.47-7.33(m，5H)，7.19-7.14(m，3H)，7.07-7.02(m，1H)，3.75(s，2H)，3.25-3.15(m，1H)，2.85-2.76(m，1H)，1.97-1.84(m，2H)，1.85-1.61(m，5H)；MS(ESI+)m/z 524.26(M+H)+. 實(shí)施例74
1-(4-(3-((1R，4R)-4-氨基環(huán)己烷甲酰氨基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，雙三氟乙酸鹽
A)(1R，4R)-4-((4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲基)苯氧基)吡啶-3-基)氨基甲?；?環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯
按類似于對(duì)實(shí)施例73的步驟A所述的方式，由1-(4-(3-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲(實(shí)施例72中的化合物C，57mg，0.14mmol)和N-Boc-反式-4-氨基環(huán)己烷-1-甲酸(Anaspec Inc.，51mg，0.21mmol)制備標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物(32mg，66％)，為白色固體。MS(ESI+)m/z 624.41(M+H)+。
B)1-(4-(3-((1R，4R)-4-氨基環(huán)己烷甲酰氨基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，雙三氟乙酸鹽
按類似于實(shí)施例73中所述方式，由(1S，4S)-4-((4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲基)苯氧基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(25mg)制備標(biāo)題化合物。反應(yīng)混合物經(jīng)制備型HPLC(柱A)純化，得到標(biāo)題化合物(7mg，23％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，10.61(s，1H)，9.94(s，1H)，9.19(s，1H)，8.28(d，1H，J＝5.6Hz)，7.82(dd，1H，J＝2.0，13.2Hz)，7.79-7.76(m，3H)，7.43(dd，1H，J＝2.0，8.6Hz)，7.38-7.33(m，2H)，7.17(dd，2H，J＝9.2，6.6Hz)，6.86(d，1H，J＝5.6Hz)，3.74(s，2H)，3.08-2.95(m，1H)，2.67-2.43(m，1H)，2.01-1.88(m，4H)，1.53-1.43(m，2H)，1.37-1.27(m，2H)；MS(ESI+)m/z524.35(M+H)+. 實(shí)施例75
1-(4-(3-((1R，4R)-4-(氨基甲基)環(huán)己烷甲酰氨基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲
A)((1R，4R)-4-((4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲基)苯氧基)吡啶-3-基)氨基甲?；?環(huán)己基)甲基氨基甲酸芐酯
按實(shí)施例73中步驟A，由1-(4-(3-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲(實(shí)施例72中的化合物C，50mg，0.13mmol)和反式-4-((芐氧基羰基)甲基)環(huán)己烷甲酸(40mg，0.14mmol，按Schaus，J.M.等J.Med.Chem.1998，41，1943-1955中所述合成路線制備)制備標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物(30mg，34％)，為白色固體。MS(ESI+)m/z 672.34(M+H)+。
B)1-(4-(3-((1R，4R)-4-(氨基甲基)環(huán)己烷甲酰氨基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲
使((1R，4R)-4-((4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲基)苯氧基)吡啶-3-基)氨基甲?；?環(huán)己基)甲基氨基甲酸芐酯(25mg 0.037mmol)的MeOH(1.5mL)溶液經(jīng)10％鈀-碳(15mg)，用由乳膠氣球提供的H2氫化4h。濾除催化劑，真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(18mg，90％)，為黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.62(s，1H)，9.64(s，1H)，9.01(s，1H)，8.17(d，1H，J＝5.6Hz)，7.79(dd，1H，J＝2.5，12.7Hz)，7.42-7.35(m，4H)，7.30(dd，1H，J＝8.6，9.2Hz)，7.18(m，2H)，6.66(d，1H，J＝5.6Hz)，3.75(s，2H)，2.39(d，2H，J＝6.6Hz)，1.87-1.81(m，4H)，1.46-1.35(m，1H)，1.33-1.10(m，1H)，0.95-0.77(m，4H)；MS(ESI+)m/z 538.28(M+H)+. 實(shí)施例76
1-(4-(3-(環(huán)己烷甲酰氨基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲
用Et3N(10μL，0.074mmol)和環(huán)己烷碳酰氯(Aldrich，11mg，0.074mmol)處理1-(4-(3-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(實(shí)施例72中的化合物C，25mg，0.062mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液，在室溫下攪拌2h。將另一份環(huán)己烷碳酰氯(11mg，0.074mmol)加入混合物中，反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行18h。用CH2Cl2稀釋混合物，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮。殘留物經(jīng)SiO2快速柱層析純化，用50-100％EtOAc/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(19mg，61％)，為白色固體。
1HNMR(DMSO-d6)δ11.03(s，1H)，10.57(m，1H)，9.60(m，1H)，8.99(s，1H)，8.15(d，1H，J＝5.6Hz)，7.76(dd，1H，J＝2.0，13.2Hz)，7.39-7.33(m，3H)，7.28(dd，1H，J＝8.6，9.2Hz)，7.18-7.14(m，2H)，6.65(d，1H，J＝5.1Hz)，3.73(s，2H)，1.81-1.71(m，5H)，1.64-1.61(m，1H)，1.43-1.34(m，2H)，1.29-1.14(m，3H)；MS(ESI+)m/z509.27(M+H)+. 實(shí)施例77
1-(4-(3-(4-氨基哌啶-1-甲酰氨基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，雙三氟乙酸鹽
A)1-(3-氟-4-(3-(4-(2-苯氧基乙酰氨基)哌啶-1-甲酰氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲
將三光氣(50mg，0.17mmol)的CH2Cl2(0.4mL)溶液冷卻至-10℃，用1-(4-(3-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲(實(shí)施例72中的化合物C，67mg，0.17mmol)和DIPEA(65μL，0.37mmol)的CH2Cl2(0.4mL)溶液處理。在-10℃下，攪拌混合物10min，然后用4((芐酯基)酰氨基)哌啶(40mg，0.17mmol，用Schaus，J.M.等J. Med Chem.1998，41，1943-1955中所述方法制備)和DIPEA(65μl，0.37mmol)的CH2Cl2(0.4mL)溶液處理。2分鐘后，將混合物升溫至室溫，然后加熱至40℃保持10min。用EtOAc稀釋混合物，用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮。產(chǎn)物經(jīng)SiO2快速柱層析純化，用0-5％MeOH/CH2Cl2洗脫，得到標(biāo)題化合物(50mg，45％)，為黃色固體。MS(ESI+)m/z 659.29(M+H)+。
B)1-(4-(3-(4-氨基哌啶-1-甲酰氨基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，雙三氟乙酸鹽
使1-(3-氟-4-(3-(4-(2-苯氧基乙酰氨基)哌啶-1-甲酰氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲(45mg，0.068mmol)的無(wú)水MeOH(2.5mL)溶液經(jīng)10％鈀-碳(15mg)，用由來自橡膠氣球的H2氫化2.5h。過濾催化劑，真空濃縮濾液，殘留物經(jīng)制備型HPLC(柱A)純化，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.57(s，1H)，8.55(s，1H)，8.27(m，1H)，8.14(d，1H，J＝5.6Hz)，7.75(dd，1H，J＝2.0，12.7Hz)，7.37-7.33(m，3H)，7.23-7.14(m，3H)，6.65(d，1H，J＝5.1Hz)，4.05-3.98(m，2H)，3.73(s，2H)，3.05-2.91(m，1H)，2.88-2.83(m，2H)，1.83-1.74(m，2H)，1.34-1.20(m，2H)；MS(ESI+)m/z 525.35(M+H)+. 實(shí)施例78
1-(4-(2-氨基-3-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，三氟乙酸鹽
A)2-(4-(2-氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)苯基)乙酸
通過真空/氬氣吹掃，使4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘代吡啶-2-胺(實(shí)施例34中的化合物C，88mg，0.23mmol)、4-(二羥基硼烷)苯基乙酸2-頻哪醇酯(Frontier Scientific Inc.，92mg，0.35mmol)、Na2CO3(170mg，1.61mmol)、1，4-二烷(2mL)和H2O(2mL)的混合物脫氣，用四(三苯膦)合鈀(27mg，0.023mmol)處理。在100℃下加熱3h后，用1N鹽酸將混合物pH調(diào)至pH6。真空濃縮混合物，使殘留物在EtOAc和磷酸鹽緩沖液pH7之間分配。用EtOAc萃取水相，將合并的萃取液干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。用2∶1的EtOAc/MeOH研磨產(chǎn)物，得到需要的產(chǎn)物(70mg，80％)，為橙色-棕色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.34(s，1H)，8.23(dd，1H，J＝3.1，10.5Hz)，8.05(d，1H，J＝10.2Hz)，7.94(d，1H，J＝6.1Hz)，7.32-7.25(m，5H)，6.26(d，1H，J＝6.1Hz)，5.62(s，2H)，3.57(s，2H)；MS(ESI+)m/z 384.16(M+H)+.
B)2-(4-(2-氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺
依次用PyBOP(125mg，0.24mmol)和HOBt(32mg，0.24mmol)、DIPEA(60μL，0.35mmol)和NH4Cl(19mg，0.35mmol)處理2-(4-(2-氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)苯基)乙酸(65mg，0.17mmol)的無(wú)水DMF(1.2mL)溶液。在室溫下攪拌20min后，真空濃縮混合物，使殘留物在EtOAc和飽和NaHCO3水溶液之間分配。用鹽水洗滌EtOAc相，干燥(MgSO4)，真空濃縮。產(chǎn)物經(jīng)SiO2快速柱層析純化，用0-8％MeOH/CH2Cl2洗脫，得到標(biāo)題化合物(40mg，62％)，為琥珀色油狀物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.23(dd，1H，J＝10.7，2.5Hz)，8.05(d，1H，J＝9.2Hz)，7.93(d，1H，J＝6.1Hz)，7.42-7.32(m，2H)，7.33-7.25(m，4H)，6.92(s，1H)，6.25(d，1H，J＝5.6Hz)，5.64(s，2H)，3.36(s，2H)；MS(ESI+)m/z 383.17(M+H)+.
C)2-(4-(2-氨基-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺
用Fe粉(67mg，1.2mmol)和NH4Cl(128mg，2.4mmol)處理2-(4-(2-氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺(32mg，0.086mmol)、DMF(1mL)、EtOH(1mL)和H2O(1mL)的混合物，在100℃下加熱混合物20min。通過Celite過濾混合物，用磷酸鹽緩沖液將濾液的pH調(diào)至pH7，然后用EtOAc萃取混合物。將有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，濃縮，得到需要的產(chǎn)物(20mg，67％)，黃色-棕色固體。MS(ESI+)m/z 353.32(M+H)+。
D)1-(4-(2-氨基-3-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲三氟乙酸鹽
按類似于對(duì)實(shí)施例33的步驟D所述的方式，由2-(4-(2-氨基-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺(19mg，0.054mmol)和0.3M 2-(4-氟苯基)乙?；惽杷狨?實(shí)施例11中的化合物D，0.27mL，0.081mmol)的甲苯溶液制備標(biāo)題化合物。反應(yīng)混合物經(jīng)制備型HPLC(柱A)純化，得到標(biāo)題化合物(9mg，26％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.03(s，1H)，10.57(s，1H)，7.93(d，1H，J＝7.1Hz)，7.76(dd，1H，J＝2.0，13.2Hz)，7.44-7.42(m，3H)，7.37-7.29(m，6H)，7.16(dd，2H，J＝8.6，8.8Hz)，6.94(s，1H)，6.31(d，1H，J＝7.1Hz)，3.72(s，2H)，3.43(s，2H)；MS(ESI+)m/z 532.24(M+H)+. 實(shí)施例79
1-(4-(2-氨基-3-(2-(吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，二鹽酸鹽
A)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-(2-(吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-2-胺
通過真空/氬氣吹掃，使4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘代吡啶-2-胺(實(shí)施例34中的化合物C，100mg，0.27mmol)和2-乙炔基吡啶(Aldrich，57mg，0.54mmol)、THF(2mL)和Et3N(2mL)的混合物脫氣，用CuI(6mg，0.032mmol)和(Ph3P)4Pd(20mg，0.017mmol)處理。
在60℃下，加熱混合物45分鐘，冷卻，使其在EtOAc和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。殘留物經(jīng)SiO2快速柱層析純化，用0-1.5％MeOH/CH2Cl2洗脫，得到標(biāo)題化合物(55mg，58％)，為棕色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.53(d，1H，J＝5.1Hz)，8.39(dd，1H，J＝2.5，10.7Hz)，8.15(dm，1H，J＝8.1Hz)，7.97(d，1H，J＝5.6Hz)，7.81(d，1H，J＝8.1Hz)，7.71(d，1H，J＝7.6Hz)，7.52(dd，1H，J＝8.6，8.6Hz)，7.38-7.34(m，1H)，6.71(s，2H)，6.21(d，1H，J＝5.6Hz)；MS(ESI+)m/z 351.25(M+H)+.
B)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3-(2-(吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-2-胺
用鋅粉(65mg，1.0mmol)和NH4Cl(53mg，1.0mmol)處理4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-(2-(吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-2-胺(35mg，0.1mmol)、THF(1.5mL)和MeOH(1.5ml)的混合物，在60℃下加熱45min。冷卻反應(yīng)混合物，過濾，真空濃縮。使殘留物在EtOAc和飽和NaHCO3水溶液之間分配。分離有機(jī)相，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，得到標(biāo)題化合物(25mg，78％)，為棕色固體。MS(ESI+)m/z 321.2(M+H)+。
C)1-(4-(2-氨基-3-(2-(吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，二鹽酸鹽
將4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3-(2-(吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-2-胺(25mg，0.078mmol)的THF(2mL)溶液冷卻至0℃，用0.3M 2-(4-氟苯基)乙?；惽杷狨?實(shí)施例11中的化合物D，0.26mL，0.078mmol)的甲苯溶液處理。1h后，使混合物升溫至室溫，攪拌15min。真空濃縮混合物，殘留物經(jīng)制備型HPLC(柱A)純化，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽。將該TFA鹽溶于無(wú)水MeOH，在0℃下，用1M HCl/Et2O處理，攪拌5min。然后真空濃縮混合物，得到標(biāo)題化合物(18mg，41％)，為棕色固體。
1HNMR(DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，10.63(s，1H)，8.62(d，1H，J＝4.5Hz)，8.22(s，2H)，7.99(d，1H，J＝7.1Hz)，7.94-7.81(m，3H)，7.48-7.44(m，3H)，7.37-7.33(m，2H)，7.16(dd，2H，J＝6.2，9.2Hz)，6.30(d，1H，J＝7.1Hz)，3.74(s，2H)；MS(ESI+)m/z 500.21(M+H)+. 實(shí)施例80
1-(4-(2-乙酰氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，鹽酸鹽
A)4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯
在65℃下，加熱4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶酰胺(實(shí)施例24中的化合物B′，190mg，0.76mmol)、叔丁醇(2mL)、1，4-二烷(1mL)、DMF(1mL)和Boc2O(167mg，0.76mmol)的混合物16h。16h和32h后，分別再加入另外的Boc2O(85mg和60mg)，加熱混合物合計(jì)40h。真空濃縮混合物，使殘留物在EtOAc和飽和NaHCO3水溶液之間分配。將EtOAc相干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。殘留物經(jīng)SiO2快速柱層析純化，用30-60％EtOAc/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(180mg，68％)，為棕色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.74(s，1H)，8.52(d，1H，J＝5.6Hz)，8.13(s，1H)，7.72(s，1H)，7.62(d，1H，J＝13.7Hz)，7.35-7.31(m，3H)，7.18(dd，1H，J＝5.6，2.5Hz)，1.39(s，9H)；MS(ESI+)m/z 348.22(M+H)+.
B)4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯
將KOH(280mg，5.0mmol)的H2O(2mL)溶液冷卻至0-5℃，滴加溴(162mg，1.0mmol)處理，攪拌混合物5min。將4-(2-氨基甲?；拎?4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯固體(347mg，1.0mmol)一次性加入混合物中，然后加入1，4-二烷(3mL)以溶解固體。在室溫下，攪拌反應(yīng)混合物30min，然后在55℃下攪拌45min。然后將混合物冷卻至室溫，用HOAc(0.5mL)處理，攪拌直至泡沫消退。將混合物再加熱至55℃保持20min，冷卻至室溫，用KOH(350mg)處理，用CH2Cl2萃取。將有機(jī)提取物干燥(MgSO4)，真空濃縮。殘留物經(jīng)SiO2快速柱層析純化，用30-70％EtOAc/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(265mg，83％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.67(s，1H)，7.77(d，1H，J＝6.1Hz)，7.56(d，1H，J＝11.7Hz)，7.26-7.18(m，2H)，6.12(dd，1H，J＝2.0，6.1Hz)，5.93(s，2H)，5.74(d，1H，J＝2.5Hz)，1.47(s，9H)；MS(ESI+)m/z320.23(M+H)+.
C)4-(2-乙酰氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯
將4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.47mmol)的無(wú)水吡啶(0.5mL)溶液冷卻至10℃，用乙酰氯(33μL，0.47mmol)處理，攪拌混合物45min。將另一份乙酰氯(16μL，0.24mmol)加入反應(yīng)物中，繼續(xù)攪拌25min。用EtOAc(20mL)稀釋混合物，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(115mg，68％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.55(s，1H)，9.71(s，1H)，8.16(d，1H，J＝5.5Hz)，7.63-7.55(m，2H)，7.29-7.23(m，2H)，6.68-6.63(m，1H)，2.02(s，3H)，1.48(s，9H)；MS(ESI+)m/z 362.22(M+H)+.
D)N-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基)乙酰胺
在0℃下，攪拌4-(2-乙酰氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.30mmol)的4M HCl/1，4-二烷(1.5mL)溶液20min，然后在室溫下攪拌25min。用EtOAc(25mL)和飽和NaHCO3水溶液(20mL)稀釋混合物，劇烈攪拌5min。用鹽水洗滌EtOAc相，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(69mg，87％)，為黃色固體。
1HNMR(DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，8.13(d，1H，J＝5.6Hz)，7.60(m，1H)，6.95(dd，1H，J＝8.6，9.2Hz)，6.60(dd，1H，J＝2.5，5.6Hz)，6.48(dd，1H，J＝2.5，13.2Hz)，6.40(dd，1H，J＝2.0，8.6Hz)，5.44(s，2H)，2.02(s，3H). E)1-(4-(2-乙酰氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，鹽酸鹽
用0.3M 2-(4-氟苯基)乙?；惽杷狨?實(shí)施例11中化合物D，0.26mL，0.77mmol)的甲苯溶液處理N-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基)乙酰胺(20mg，0.077mmol)的THF(1mL)溶液，在室溫下攪拌混合物1h。真空濃縮混合物，殘留物經(jīng)制備型HPLC(柱A)純化，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽。將該TFA鹽溶于無(wú)水MeOH，在0℃下，用1M HCl/Et2O處理，攪拌5min。然后真空濃縮混合物，得到標(biāo)題化合物(12mg，33％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.04(s，1H)，10.65(s，1H) 10.58(s，1H)，8.18(d，1H，J＝6.1Hz)，7.77(dd，1H，J＝2.0，12.7Hz)，7.56(m，1H)，7.40-7.30(m，5H)，7.18-7.14(m，2H)，6.71(dd，1H，J＝2.5，6.1Hz)，3.74(s，2H)，2.03(s，3H)；MS(ESI+)m/z 441.18(M+H)+. 實(shí)施例81
N-(4-(2-乙酰氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2，6-二氟苯甲酰胺，鹽酸鹽
用DIPEA(15μL，0.086mmol)和2-6-二氟苯甲酰氯(10mg，0.057mmol)處理N-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基)乙酰胺(實(shí)施例24中的化合物B′，15mg，0.057mmol)的THF(0.5mL)溶液，在室溫下攪拌混合物1.5h。真空濃縮混合物，殘留物經(jīng)制備型HPLC(柱A)純化，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽。將該TFA鹽溶于無(wú)水MeOH，在0℃下，用1M HCl/Et2O處理，攪拌5min。然后真空濃縮混合物，得到標(biāo)題化合物(15mg，60％)，為灰白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.17(s，1H)，10.79(s，1H)，8.21(d，1H，J＝6.1Hz)，7.89(dd，1H，J＝2.0，12.7Hz)，7.66-7.59(m，1H)，7.53-7.50(m，2H)，7.42(dd，1H，J＝8.6，9.2Hz)，7.28(dd，2H，J＝8.1，8.1Hz)，6.80(dd，1H，J＝2.0，6.1Hz)，2.06(s，3H)；MS(ESI+)m/z 402.13(M+H)+. 實(shí)施例82
1-(3-氟-4-(2-(2-嗎啉代乙基氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，二鹽酸鹽
A)N-(4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)乙酰胺
將N-(3-氟-4-羥基苯基)乙酰胺(實(shí)施例13的化合物A，1.33g，7.87mmol)、2-氯-4-硝基吡啶(Aldrich，1.24g，7.87mmol)、K2CO3(1.6g，11.8mmol)和DMF(25mL)的混合物在100℃下加熱9h。真空濃縮混合物，使殘留物在EtOAc和飽和NaHCO3水溶液之間分配。用鹽水洗滌EtOAc相，干燥(MgSO4)，真空濃縮。殘留物經(jīng)SiO2快速柱層析純化，用30-80％EtOAc/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.6g，73％)，為淺黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.25(s，1H)，8.35(d，1H，J＝7Hz)，7.80(d，1H，J＝14Hz)，7.50(d，1H，J＝3Hz)，7.33(m，2H)，7.02(m，1H)，2.06(s，3H)；MS(ESI+)m/z 281.16(M+H)+.
B)N-(4-(2-氯吡啶-4-基氧基-1-氧化物)-3-氟苯基)乙酰胺
在室溫下，攪拌N-(4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)乙酰胺(0.98g，3.5mmol)，＞90％，間-氯過氧苯甲酸(1.3g，7.6mmol)和CHCl3(50mL)的混合物60h。真空濃縮混合物，用Et2O(2×100mL)研磨殘留物，得到標(biāo)題化合物(0.89g，86％)，為淺黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.25(s，1H)，8.35(d，1H，J＝7.3Hz)，7.80(d，1H，J＝13Hz)，7.33-7.32(m，3H)，7.02(dd，1H，J＝3.5，7.5Hz)，2.06(s，3H)；MS(ESI-)m/z 295.04(M+H)+.
C)N-(3-氟-4-(2-(2-嗎啉代乙基氨基)吡啶-4-基氧基-1-氧化物)苯基)乙酰胺
將N-(4-(2-氯吡啶-4-基氧基-1-氧化物)-3-氟苯基)乙酰胺鹽酸鹽(205mg，0.62mmol)、4-(2-氨基乙基)嗎啉(Aldrich，169mg，1.30mmol)和無(wú)水EtOH的混合物回流加熱16h。真空濃縮反應(yīng)混合物，用H2O(3mL)處理殘留物，加載到10g Varian C-18柱上。該柱依次用H2O、30％MeOH/H2O洗脫。合并含需要的產(chǎn)物的洗脫液，濃縮至5mL體積，用EtOAc萃取3次。用鹽水洗滌合并的萃取液，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(100mg，40％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.22(s，1H)，7.84(d，1H，J＝6Hz)，7.77(dd，1H，J＝2，12Hz)，7.31(dd，1H，J＝2，9Hz)，7.24(dd，1H，J＝9，9Hz)，6.41(m，1H)，6.13(dd，1H，J＝2，6Hz)，5.81(d，1H，J＝2.5Hz)，3.56-3.48(m，2H)，3.31-3.19(m，4H)，2.38(t，2H，J＝7Hz)，2.40-2.28(m，4H)，2.06(s，3H)；MS(ESI+)m/z405.22(m+H)+.
D)N-(3-氟-4-(2-(2-嗎啉代乙基氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)乙酰胺，三氟乙酸鹽
在135℃下，將N-(3-氟-4-(2-(2-嗎啉代乙基氨基)吡啶-4-基氧基-1-氧化物)苯基)乙酰胺(100mg，0.26mmol)和聚苯乙烯聚合物載體(500mg)上的三苯膦(1.4-2.0mmol/g)和DMF(2mL)的混合物攪拌15h。過濾混合物，除去樹脂，用DMF和EtOAc洗滌樹脂。合并濾液和洗滌液，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC(柱A)純化，得到標(biāo)題化合物(45mg，24％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，8.02(d，1H，J＝7Hz)7.84(dd，1H，J＝2，13Hz)，7.39-7.31(m，2H)，6.52(s，1H)，6.10(s，1H)，3.83(s，4H)， 3.60-3.48(m，2H)，3.32-3.18(m，6H)，2.08(s，3H)；MS(ESI+)m/z375.12(M+H)+.
E)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-(2-嗎啉代乙基)吡啶-2-胺，鹽酸鹽
將N-(3-氟-4-(2-(2-嗎啉代乙基氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)乙酰胺三氟乙酸鹽(40mg)、MeOH(1mL)和6M HCl(0.2mL)的混合物回流加熱3h。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮混合物，凍干殘留物，得到標(biāo)題化合物(30mg)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，8.85(s，1H)，7.95(d，1H，J＝7Hz)，7.08(dd，1H，J＝9，9Hz)，6.65-6.63(m，2H)，6.54(d，1H，J＝8Hz)，6.31(s，1H)，3.90-3.75(m 6H)，3.37-3.21(m，6H)；MS(ESI-)m/z 373.14(M+H)+. F)1-(3-氟-4-(2-(2-嗎啉代乙基氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，二鹽酸鹽
用Et3N(2mL)處理4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-(2-嗎啉代乙基)吡啶-2-胺鹽酸鹽(15mg，0.045mmol)的MeOH(5mL)溶液，在室溫下攪拌混合物5min。真空濃縮混合物，除去MeOH，將殘留物懸浮于THF(1mL)中，用0.3M 2-(4-氟苯基)乙?；惽杷狨?實(shí)施例11中的化合物D，180mL，0.054mmol)的甲苯溶液處理。攪拌后，真空濃縮混合物，使殘留物在EtOAc和飽和NaHCO3之間分配。分離EtOAc相，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮。真空下濃縮混合物，殘留物經(jīng)制備型HPLC(柱A)純化，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽。將該TFA鹽溶于無(wú)水MeOH，在0℃下，用1N HCl/Et2O處理，攪拌5min。然后真空濃縮混合物，得到標(biāo)題化合物(10mg，43％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，10.61(s，1H)，7.98(d，1H，J＝7.1Hz)，7.86-7.73(m，1H)，7.48-7.38(m，1H)，7.37-7.30(m，3H)，7.24-7.04(m，2H)，6.60(s，1H)，6.26(s，1H)，3.98-3.60(m，8H)，3.74(s，2H)，3.39-3.19(m，4H)；MS(ESI+)m/z 512.2(M+H)+.
按類似于實(shí)施例82中所述方式制備實(shí)施例83-85。
實(shí)施例83
1-(3-氟-4-(2-(3-嗎啉代丙基氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，10.62(s，1H)，7.93(d，1H，J＝7.1Hz)，7.83(d，1H，J＝12.7Hz)，7.45-7.33(m，4H)，7.16(dd，2H，J＝8.6，9.2Hz)，6.64(s，1H)，6.23(s，1H)，335-3.76(m，4H)，3.74(s，2H)，3.70-3.48(m，4H)，3.48-3.35(m，2H)，3.20-3.-04(m，2H)，2.02-1.93(m，2H). 實(shí)施例84
1-(4-(2-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，10.62(s，1H)，10.37(s，1H)，7.93(d，1H，J＝7.1Hz)，7.82(dd，1H，J＝2.0，12.7Hz)，7.45(dd，1H，J＝2.6，8.6Hz)，7.40(d，1H，J＝8.6Hz)，7.37-7.33(m，2H)，7.16(dd，2H，J＝8.7，9.1Hz)，6.65(s，1H)，6.24(s，1H)，3.75(s，2H)，3.45-3.36(m，2H)，3.13-3.03(m，2H)，2.73(s，3H)，2.72(s，3H)，1.94-1.90(m，2H). 實(shí)施例85
1-(4-(2-(4-(二甲基氨基)丁基氨基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，鹽酸鹽
MS(ESI+)m/z 498.2(M+H)+。
實(shí)施例86
1-(4-(2，6-二氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，鹽酸鹽
A)4-氯吡啶-2，6-二甲酰胺
將白屈菜氨酸(3.19g，17.0mmol)、PCl5(2.1g)和CCl4(30mL)的混合物回流6h，然后冷卻至65℃，在和緩回流下，用MeOH(5mL)處理。將混合物回流5h，然后真空濃縮。用冰-水(50mL)處理殘留物，過濾，收集沉淀的固體，在漏斗上抽干，得到白色針狀2，6-二甲酯基-4-氯吡啶(2.4g)。用～7M NH3/MeOH處理產(chǎn)物，在室溫下攪拌1h。過濾混合物，收集標(biāo)題化合物，為白色固體(1.8g，53％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.91(s，2H)，8.15(s，2H)，7.87(s，2H).
B)4-(2，6-二氨基甲?；拎?4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯
用t-BuOK(124mg，1.1mmol)處理N-Boc-4-氨基-2-氟苯酚(228mg，1.0mmol)的DMF(2mL)溶液，在室溫下攪拌混合物2h。用4-氯吡啶-2，6-二甲酰胺(200mg，1.0mmol)和K2CO3(35mg，0.5mmol)處理混合物，在80℃下加熱1.5h。真空濃縮混合物，用EtOAc(10mL)和H2O(10mL)處理，過濾，除去不溶物。用鹽水洗滌EtOAc相，干燥(MgSO4)，真空濃縮。殘留物經(jīng)SiO2快速柱層析純化，用30-100％EtOAc/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(170mg，44％)，為含10％氯吡啶原料的白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.77(s，1H)，8.86(s，2H)，7.87(s，1H)，7.63(d，1H，J＝12.1Hz)，7.55(s，2H)，7.38-7.31(m，2H)，1.48(s，9H).
C)4-(2，6-二氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯
用類似于對(duì)實(shí)施例80的步驟B所述的方式，由4-(2，6-二氨基甲?；拎?4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.28mmol)制備標(biāo)題化合物。在SiO2上進(jìn)行快速層析，用0-2％MeOH/EtOAc洗脫，得到標(biāo)題化合物(60mg，63％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.60(s，1H)，7.50(dd，1H，J＝1.8，13.6Hz)，7.21(dd，1H，J＝2.2，8.7Hz)，7.13(dd，1H，J＝8.7，9.2Hz)，5.40(s，4H)，5.13(s，2H)，1.47(s，9H)；MS(ESI+)m/z335.23(M+H)+.
D)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2，6-二胺
用類似于所述實(shí)施例80中的步驟D的方式，由4-(2，6-二氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.089mmol)制備標(biāo)題化合物，得到澄清油狀物(20mg，100％)。MS(ESI+)m/z235.22(M+H)+。
E)1-(4-(2，6-二氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲、鹽酸鹽
用類似于實(shí)施例33的步驟D所述的方式，由4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2，6-二胺(19mg，0.081mmol)和2-(4-氟苯基)乙?；惽杷狨?0.3M，實(shí)施例11中的化合物D，0.27mL，0.081mmol)的甲苯溶液制備標(biāo)題化合物。反應(yīng)混合物經(jīng)制備型HPLC(柱A)純化，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽。在0℃下，將該TFA鹽溶于無(wú)水MeOH，用1M HCl/Et2O處理，攪拌5min。然后真空濃縮混合物，得到標(biāo)題化合物(8mg，24％)，為淺黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.01(s，1H)，10.51(s，1H) 7.68(dd，1H，J＝2.6，12.7Hz)，7.36-7.30(m，3H)，7.22-7.14(m，3H)，5.52(s，4H)，5.15(s，2H)，3.73(s，2H)；MS(ESI+)m/z 414.09(M+H)+. 實(shí)施例87
1-(4-((2-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)吡啶-4-基)甲基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，二鹽酸鹽
A)4-溴-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯
在室溫下，向4-溴-3-氟苯胺(Lancaster，7.05g，37.1mmol)的無(wú)水四氫呋喃(40mL)溶液中加入(Boc)2O(8.10g，37.1mmol)和三乙胺(5.17mL，37.1mmol)。將反應(yīng)混合物回流加熱過夜。冷卻后，減壓濃縮反應(yīng)混合物。殘留物經(jīng)SiO2快速柱層析純化，依次用20％二氯甲烷/己烷、20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到4-溴-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(5.30g，49％收率)。MS(ESI+)m/z290.2(M+H)+。

B)4((2-氯吡啶-4-基)(羥基)甲基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯
在-78℃下，通過注射器向4-溴-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(2.60g，9.0mmol)的無(wú)水THF(30mL)溶液中加入MeMgBr(3.0M的Et2O溶液，3.1mL，9.3mmol)。在該溫度下，攪拌溶液10min，然后升溫至0℃，保持0.5h。再將溶液冷卻至-78℃，在4min內(nèi)，加入t-BuLi溶液(1.7M的己烷溶液，10.6mL，18.1mmol)。攪拌得到的溶液5min，然后在3min內(nèi)，加入2-氯異煙醛(isonicotinaldehyde)(1.41g，10mmol)(制備方法，參見Frey，L.F.等Tetrahedron Lett.2001，42，6815)的無(wú)水THF(25mL)溶液。在-78℃下，攪拌反應(yīng)混合物20min，加入2.0mL MeOH。然后減壓濃縮溶液，將殘留物溶于200mLEtOAc。隨后用H2O(2×50mL)、鹽水(2×50mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。過濾，濃縮后，殘留物經(jīng)SiO2快速層析純化，用0％-50％EtOAc/己烷洗脫，得到4-((2-氯吡啶-4-基)(羥基)甲基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(1.30g，41％收率)。MS(ESI+)m/z 353.28/355.24(M+H)+。

C)4-((2-氯吡啶-N-氧化物-4-基)(羥基)甲基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯
向4-((2-氯吡啶-4-基)(羥基)甲基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(1.20g，3.40mmol)下二氯甲烷(100mL)和乙酸乙酯(10mL)混合物中的溶液中加入m-CPBA(70％，2.34g，9.48mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2h，然后回流加熱5h。減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)SiO2快速層析純化，依次用50％EtOAc/己烷、100％EtOAc、10％MeOH/EtOAc洗脫，得到4-((2-氯吡啶-N-氧化物-4-基)(羥基)甲基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(840mg，67％收率)。MS(ESI+)m/z 369.13/371.13(M+H)+。

D)4-((2-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)吡啶-4-基)(羥基)甲基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯
向4-((2-氯吡啶-N-氧化物-4-基)(羥基)甲基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.22mmol)的EtOH(2.0mL)溶液中加入N1，N1-二甲基丙烷-1，3-二胺(225mg，2.2mmol)。在80℃下，加熱反應(yīng)混合物12h，除去溶劑，得到粗4-((2-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)吡啶-N-氧化物-4-基)(羥基)甲基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯，它可直接用于下一步。MS(ESI+)m/z 435.37(M+H)+。

向4-((2-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)吡啶-N-氧化物-4-基)(羥基)甲基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(～0.22mmol)的MeOH(2.0mL)溶液中加入鋅(114mg，1.75mmol)和NH4CO2H(139mg，2.20mmol)。將懸浮液回流過夜。再加入鋅(114mg)和NH4CO2H(139mg)，再回流懸浮液2h。冷卻后，過濾溶液，減壓濃縮濾液。然后殘留物經(jīng)SiO2快速層析純化，用10-30％MeOH/DCM洗脫，得到4-((2-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)吡啶-4-基)(羥基)甲基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(80mg，87％收率)。MS(ESI+)m/z 419.34(M+H)+。

E)4-(4-氨基-2-氟芐基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)吡啶-2-胺
向4-((2-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)吡啶-4-基)(羥基)甲基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.19mmol)的MeOH(5.0mL)溶液中加入2mL濃HCl和披鈀碳(10％，200mg)。在75℃下，在H2氣氛下，加熱懸浮液24h?；旌衔锢鋮s后，過濾，真空濃縮。將殘留物溶于1mL濃NH4OH，用DCM(5×5mL)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥。過濾后，真空濃縮，得到4-(4-氨基-2-氟芐基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)吡啶-2-胺(31mg，40％收率)。MS(ESI+)m/z 303.31(M+H)+。
F)1-(4-((2-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)吡啶-4-基)甲基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，二鹽酸鹽
向4-(4-氨基-2-氟芐基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)吡啶-2-胺(30mg，0.1mmol)的DCM(2mL)溶液中加入2-(4-氟苯基)乙?；惽杷狨?實(shí)施例11中的化合物D，0.347M的甲苯溶液，0.25mL)溶液。在室溫下，攪拌混合物0.5h，然后用MeOH猝滅。真空濃縮溶液，殘留物經(jīng)制備型HPLC純化。收集需要的流分，真空濃縮。將殘留物溶于MeOH，加入與聚合物結(jié)合的二亞乙基三胺(50mg)，除去三氟乙酸。過濾，濃縮后，加入1N HCl(0.5mL)，將殘留物轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，凍干，得到1-(4-((2-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)吡啶-4-基)甲基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲鹽酸鹽(8.0mg，14％收率)。MS(ESI+)m/z 482.24(M+H)+。
實(shí)施例88
1-(4-((2-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)吡啶-4-基)(羥基)甲基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲
A)4-((2-氯吡啶-4-基)(羥基)甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯
按類似于實(shí)施例87的步驟B所述的方式制備。將2-氯異煙醛(141mg，1.0mmol)轉(zhuǎn)化為4-((2-氯吡啶-4-基)(羥基)甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯(190mg，57％收率)。MS(ESI+)m/z 335.27/337.27(M+H)+。

B)4((2-氯吡啶-N-氧化物-4-基)(羥基)甲基)苯基氨基甲酸叔丁基酯
按類似于實(shí)施例87的步驟C所述的方式制備。將4-((2-氯吡啶-4-基)(羥基)甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯(78mg，0.23mmol)轉(zhuǎn)化為4-((2-氯吡啶-N-氧化物-4-基)(羥基)甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯(36mg，44％收率)。MS(ESI+)m/z 351.28/353.27(M+H)+。

C)4((2-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)吡啶-4-基)(羥基)甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯
按類似于實(shí)施例87的步驟D所述的方式制備。將4-((2-氯吡啶-N-氧化物-4-基)(羥基)甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯(36mg，0.1mmol)轉(zhuǎn)化為4-((2-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)吡啶-4-基)(羥基)甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯(16mg，40％收率)。MS(ESI+)m/z 401.38(M+H)+。

D)(4-氨基苯基)(2-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)吡啶-4-基)甲醇
向4-((2-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)吡啶-4-基)(羥基)甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯(16mg，0.04mmol)的1mL DCM溶液中加入Et3SiH(0.1mL)/TFA的DCM(10％，0.2mL)溶液。攪拌混合物1/2h，此時(shí)LC-MS應(yīng)檢測(cè)不到反應(yīng)物。再加入0.1mL Et3SiH和0.8mL TFA的DCM(10％)溶液，攪拌混合物2h。除去溶劑，經(jīng)固體萃取(WatersOasisMCX萃取柱)純化，得到(4-氨基苯基)(2-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)吡啶-4-基)甲醇(6.0mg，50％收率)。MS(ESI+)m/z 301.40(M+H)+。
E)1-(4-((2-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)吡啶-4-基)(羥基)甲基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲
按類似于實(shí)施例87的步驟F所述的方式制備。將4-氨基苯基-(2-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)吡啶-4-基)甲醇(6.0mg，0.02mmol)轉(zhuǎn)化為1-(4-((2-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)吡啶-4-基)(羥基)甲基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，二-三氟乙酸(6.1mg，43％收率)。
1H NMR(CD3OD)δ7.82(d，1H，J＝6.4Hz)，7.50(m，2H)，7.36(m，4H) 7.07(m，3H)，6.75(m，1H)，5.68(s，1H)，3.71(s，2H) 3.21-3.49(m，4H)， 2.90(s，6H)，2.08(m，2H)；MS(ESI+)；m/z 480.31(M+H)+. 實(shí)施例89
1-(4-((2-氨基吡啶-4-基)甲基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，三氟乙酸鹽
A)4-((2-(烯丙基氨基)吡啶-N-氧化物-4-基)(羥基)甲基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯
向4-((2-氯吡啶-N-氧化物-4-基)(羥基)甲基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例87中的步驟C，500mg，1.36mmol)的EtOH(14mL)溶液中加入烯丙胺(1.0mL，13.6mmol)。在80℃下，將混合物加熱過夜。冷卻后，除去溶劑，殘留物經(jīng)SiO2快速層析純化，用0％-15％MeOH/DCM洗脫，得到4-((2-(烯丙基氨基)吡啶-N-氧化物-4-基)(羥基)甲基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(440mg，83％收率)。MS(ESI+)m/z390.19(M+H)+。

B)4-((2-(烯丙基氨基)吡啶-4-基)(羥基)甲基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯
按類似于實(shí)施例87的步驟D所述的方式制備。將4-((2-(烯丙基氨基)吡啶-N-氧化物-4-基)(羥基)甲基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(440mg，1.13mmol)轉(zhuǎn)化為4-((2-(烯丙基氨基)吡啶-4-基)(羥基)甲基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(400mg，95％收率)。MS(ESI+)m/z374.33(M+H)+。

C)乙酸(2-(烯丙基氨基)吡啶-4-基)(4-(叔丁氧基羰基)-2-氟苯基)甲基酯
向4-((2-(烯丙基氨基)吡啶-4-基)(羥基)甲基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.1mmol)的THF(10mL)溶液中加入二異丙基乙胺(DIEA)(0.2mL，1.1mmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(360mg，3.0mmol)和Ac2O(0.29mL，3.0mmol)。將混合物攪拌過夜，然后回流加熱1h。冷卻后，減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)SiO2快速層析純化，用0％-100％EtOAc/己烷洗脫，得到(2-(烯丙基氨基)吡啶-4-基)(4-(叔丁氧基羰基)-2-氟苯基)甲基乙酸酯(390mg，85％收率)。MS(ESI+)m/z416.33(M+H)+。

D)乙酸(2-氨基吡啶-4-基)(4-(叔丁氧基羰基)-2-氟苯基)甲基酯
通過向溶液中通入N2鼓泡1h，使乙酸(2-(烯丙基氨基)吡啶-4-基)(4-(叔丁氧基羰基)-2-氟苯基)甲基酯(380mg，0.91mmol)在EtOH/H2O混合物(10∶1，40mL)中的溶液脫氣。向混合物中加入Rh(PPh3)3Cl(80mg，0.09mmol)?；亓魅芤?，除去溶劑，殘留物經(jīng)SiO2快速層析純化，然后通過制備型HPLC純化，得到乙酸(2-氨基吡啶-4-基)(4-(叔丁氧基羰基)-2-氟苯基)甲基酯、三氟乙酸鹽(185mg，42％收率)。MS(ESI+)m/z 376.26(M+H)+。

E)4-((2-氨基吡啶-4-基)甲基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯
向(2-氨基吡啶-4-基)(4-(叔丁氧基羰基)-2-氟苯基)甲基乙酸酯TFA鹽(180mg，0.37mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入10％Pd/C(90mg)。在H2氣氛下，攪拌懸浮液1h。除去催化劑，真空濃縮濾液。然后殘留物經(jīng)SiO2快速層析純化，用3％MeOH/DCM洗脫，得到4-((2-氨基吡啶-4-基)甲基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯的TFA鹽(73mg，46％收率)。MS(ESI+)m/z 318.24(M+H)+。

F)4-(4-氨基-2-氟芐基)吡啶-2-胺
向4-((2-氨基吡啶-4-基)甲基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯TFA鹽(73mg，0.17mmol)的DCM(4.0mL)溶液中加入TFA(1.0mL)。在室溫下，攪拌溶液2h，真空除去溶劑，得到4-(4-氨基-2-氟芐基)吡啶-2-胺，雙三氟乙酸鹽(70mg，93％收率)。MS(ESI+)m/z218.12(M+H)+。
G)1-(4-((2-氨基吡啶-4-基)甲基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，三氟乙酸鹽
按類似于實(shí)施例87的步驟F所述的方式制備。將4-(4-氨基-2-氟芐基)吡啶-2-胺2TFA鹽(19mg，0.042mmol)轉(zhuǎn)化為1-(4-((2-氨基吡啶-4-基)甲基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，三氟乙酸鹽(19mg，88％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.94(s，1H)，10.47(s，1H)，7.76(m，3H)，7.50(d，1H，J＝11.5Hz)，7.10-7.26(m，4H)，7.10(m，2H)，6.65(d，1H，J＝6.5Hz)，6.55(s，1H)，3.89(s，2H)，3.65(s，2H)；MS(ESI+)m/z 397.26(M+H)+. 實(shí)施例90
1-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氯苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲
A)4-(4-氨基-2-氯苯氧基)吡啶酰胺
在室溫下，向4-氨基-2-氯苯酚(Aldrich，430mg，3.0mmol)的DMF(2.0mL)溶液中加入KOt-Bu(352mg，3.2mmol)。在室溫下，攪拌混合物1h。然后向溶液中加入4-氯吡啶酰胺(468mg，3.0mmol)和K2CO3(221mg，1.6mmol)。將得到的懸浮液在90℃下加熱過夜。冷卻后，用100mL EtOAc和50mL H2O稀釋懸浮液。分離有機(jī)層，用鹽水(2×25mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。過濾，濃縮后，用50mL DCM研磨固體。然后收集固體，用DCM(2×20mL)、EtOAc(5.0mL)洗滌，干燥，得到4-(4-氨基-2-氯苯氧基)吡啶酰胺(320mg，40％收率)。MS(ESI+)m/z 264.12/266.07(M+H)+。

B)1-(4-(2-氨基甲?；拎?4-基氧基)-3-氯苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
按類似于所述實(shí)施例87中的步驟F的方式制備。將4-(4-氨基-2-氯苯氧基)吡啶酰胺(79mg，0.30mmol)的DMF(1.0mL)溶液轉(zhuǎn)化為1-(4-(2-氨基甲?；拎?4-基氧基)-3-氯苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲(65mg，49％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，10.58(s，1H)，8.52(d，1H，J＝4.5Hz)，8.15(s，1H)，7.98(s，1H)，7.70(s，1H)，7.55(m，1H)，7.39(m，3H)，7.27(m，1H)，7.16(m，3H)，3.73(s，2H)；MS(ESI+)m/z443.17(M+H)+. 實(shí)施例91
1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氯苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，鹽酸鹽
在室溫下，向1-(4-(2-氨基甲?；拎?4-基氧基)-3-氯苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(實(shí)施例90，27mg，0.06mmol)的DMF(1.0mL)溶液中加入H2O(2.2mg，0.12mmol)、吡啶(0.04mL)和二(三氟乙酸基)碘苯(Aldrich，39mg，0.09mmol)。將溶液攪拌過夜，然后經(jīng)制備型HPLC純化，得到需要的產(chǎn)物，通過加入1N HCl溶液(0.5mL)，將其進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氯苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲鹽酸鹽(19mg，70％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.50(s，1H)，11.02(s，1H)，10.57(s，1H)，7.80-7.95(m，4H)，7.55(m，1H)，7.37(m，1H)，7.30(m，2H)，7.11(m，2H)，6.60(m，1H)，6.00(s，1H)，3.70(s，2H)；MS(ESI+)m/z 415.16(M+H)+. 實(shí)施例92
1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氯苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲
A)1-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-2-氨苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲
按類似于實(shí)施例90的步驟A中所述的方式制備。經(jīng)制備型HPLC純化后，將4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶酰胺(39mg，0.19mmol)在DMF(1.0mL)中轉(zhuǎn)化為1-(4-(2-氨基甲?；拎?4-基氧基)-2-氯苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲(18mg，41％收率)。MS(ESI+)m/z443.13/445.14(M+H)+。
B)1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氯苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
按類似于實(shí)施例91中所述方式制備。將1-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-2-氯苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(18mg，0.04mmol)在DMF(1.0mL)中轉(zhuǎn)化為1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氯苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(10mg，55％收率)。
1HNMR(DMSO-d6)δ13.47(s，1H)，11.26(s，1H)，11.08(s，1H)，8.37(d，1H，J＝8.5Hz)，7.95(d，1H，J＝7.5Hz)，7.88(s，2H)，7.62(s，1H)，7.35(m，3H)，7.17(m，2H)，6.64(d，1H，J＝7.5Hz)，6.13(s，1H)，3.76(s，2H)；MS(ESI+)m/z 415.18/417.17(M+H)+. 實(shí)施例93
1-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-甲基苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲
A)4-(4-氨基-2-甲基苯氧基)吡啶酰胺
按類似于實(shí)施例90的步驟A中所述的方式制備。將4-氨基-2-甲基苯酚(246mg，2.0mmol)轉(zhuǎn)化為4-(4-氨基-2-甲基苯氧基)吡啶酰胺(230mg，47％收率)。MS(ESI+)m/z 244.15(M+H)+。
B)1-(4-(2-氨基甲?；拎?4-基氧基)-3-甲基苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲
按類似于實(shí)施例87的步驟F所述的方式制備。將4-(4-氨基-2-甲基苯氧基)吡啶酰胺(48mg，0.2mmol)在DMF(1.0mL)中轉(zhuǎn)化為1-(4-(2-氨基甲?；拎?4-基氧基)-3-甲基苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(35mg，41％收率。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.92(s，1H)，10.44(s，1H)，8.44(d，1H，J＝5.5Hz)，8.06(s，1H)，7.63(s，1H)，7.50(s，1H)，7.42(m，1H)，7.31(m，2H)，7.24(d，1H，J＝2.0Hz)，7.06-7.12(m，4H)，3.69(s，2H)，2.02(s，3H)；).MS(ESI+)m/z 423.17(M+H)+. 實(shí)施例94
1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-甲基苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，鹽酸鹽
按類似于實(shí)施例91的步驟A中所述的方式制備。經(jīng)HPLC純化后，將1-(4-(2-氨基甲?；拎?4-基氧基)-3-甲基苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(27mg，0.06mmol)在DMF(1.0mL)中轉(zhuǎn)化為1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-甲基苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，鹽酸鹽(24mg，88％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.18(s，1H)，10.93(s，1H)，10.45(s，1H)，7.88(d，1H，J＝7.0Hz)，7.73(s，2H)，7.50(m，2H)，7.29(m，2H)，7.10(m，3H)，6.56(d，1H，J＝7.0Hz)，5.91(d，1H，J＝2.5Hz)，3.68(s，2H)，2.02(s，3H)；MS(ESI+)m/z 395.20(M+H)+. 實(shí)施例95
1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，鹽酸鹽
A)4-氨基-3-(三氟甲基)苯酚
向4-硝基-3-(三氟甲基)苯酚(Aldrich，414mg，2.0mmol)的10mL MeOH溶液中加入10％Pd/C(100mg)。在H2氣氛下，攪拌懸浮液12h，然后過濾，真空濃縮，得到4-氨基-3-(三氟甲基)苯酚(350mg，95％收率)，它足夠純，可用于下一步。MS(ESI+)m/z 178.02(M+H)+。

B)4-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶酰胺
按類似于實(shí)施例90的步驟A中所述的方式制備。將4-氨基-3-(三氟甲基)苯酚(177mg，1.0mmol)在DMF(2.0mL)中轉(zhuǎn)化為4-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶酰胺(180mg，61％收率)。MS(ESI+)m/z298.20(M+H)+。

C)1-(4-(2-氨基甲?；拎?4-基氧基)-2-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲
按類似于實(shí)施例87的步驟F所述的方式制備。將4-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶酰胺(30mg，0.1mmol)在DMF(1.0mL)中轉(zhuǎn)化為1-(4-(2-氨基甲?；拎?4-基氧基)-2-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(30mg，63％收率)。MS(ESI+)m/z 477.12(M+H)+。
D)1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲
按類似于實(shí)施例91的步驟A中所述的方式制備。經(jīng)制備型HPLC純化后，將1-(4-(2-氨基甲?；拎?4-基氧基)-2-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(26mg，0.055mmol)在DMF(1.0mL)中轉(zhuǎn)化為1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲鹽酸鹽(15mg，56％收率)， 1H NMR(DMSO-d6)δ13.40(s，1H)，11.28(s，1H)，10.95(s，1H)，8.25(d，1H，J＝8.5Hz)，7.97(d，1H，J＝7.0Hz)，7.88(s，2H)，7.72(d，1H，J＝2.5Hz)，7.65(m，1H)，7.35(m，2H)，7.19(m，2H)，6.66(d，1H，J＝2.5Hz)，3.75(s，2H)；MS(ESI+)m/z449.14(M+H)+. 實(shí)施例96
1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，三氟乙酸鹽
A)4-(3-氟-4-新戊酰氨基苯氧基)吡啶酰胺
向4-氨基-3-氟苯酚(Oakwood Products Inc.，252mg，2.0mmol)的NMP(4.0mL)溶液中加入4-氯吡啶酰胺(312mg，2.0mmol)和DIEA(0.3mL)。在微波箱中，在250℃下，加熱溶液。冷卻后，用H2O稀釋溶液，用EtOAc(3×40mL)萃取溶液。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥。過濾，濃縮后，殘留物經(jīng)SiO2快速層析純化，用0-30％MeOH/DCM洗脫，得到含4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶酰胺的流分(50％純，HPLC-UV檢測(cè))。MS(ESI+)m/z 248.12(M+H)+。

在室溫下，向由前一步得到的4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶酰胺的THF(3.0mL)和DCM(10.0mL)溶液中加入1N NaOH(5.0mL)和三甲基乙酰氯(0.25mL，2mmol)。攪拌溶液2h，然后用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥。過濾，濃縮后，殘留物經(jīng)SiO2快速層析純化，用0％-100％EtOAc/己烷洗脫，得到4-(3-氟-4-新戊酰氨基苯氧基)吡啶酰胺(110mg，兩步收率17％)。MS(ESI+)m/z332.18(M+H)+。

B)N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)新戊酰胺
按類似于實(shí)施例91的步驟A中所述的方式制備。將4-(3-氟-4-新戊酰氨基苯氧基)吡啶酰胺(110mg，0.33mmol)在乙腈(4mL)中轉(zhuǎn)化為N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)新戊酰胺(70mg，70％收率)。MS(ESI+)m/z 304.21(M+H)+。

C)4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-胺
向N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)新戊酰胺(70mg，0.23mmol)的3mL MeOH溶液中加入2mL 6N HCl。然后將混合物回流加熱48h。冷卻后，減壓除去溶劑，通過固體萃取(WatersOasisMCX萃取柱)純化殘留物，得到4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-胺(27mg，54％收率)。MS(ESI+)m/z 220.21(M+H)+。
D)1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，三氟乙酸鹽
按類似于實(shí)施例87的步驟F所述的方式制備。經(jīng)制備型HPLC純化后，將4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-胺(28mg，0.095mmol)的THF(2.0mL)轉(zhuǎn)化為1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲三氟乙酸(23mg，47％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.20(s，1H)，10.77(s，1H) 8.23(m，1H)，7.94(d，1H，J＝6.5Hz)，7.70(s，2H)，7.45(m，1H)，7.35(m，2H)，7.16(m，3H)，6.64(d，1H，J＝2.5Hz)，6.11(s，1H)，3.75(s，2H)；MS(ESI+)m/z 399.12(M+H)+. 實(shí)施例97
1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，3-二氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，三氟乙酸鹽
A)4-氨基-2，3-二氟苯酚
向1，2，3-三氟-4-硝基苯(Aldrich，15.0g，84.7mmol)的DMF(25.0mL)溶液中加入K2CO3(17.6g，127.8mmol)和苯甲醇(8.8mL，85.0mmol)。將懸浮液攪拌過夜。然后向反應(yīng)混合物中加入H2O(100mL)，將溶液在4℃下保存過夜。然后收集沉淀，用H2O洗滌，得到兩種異構(gòu)體的混合物(22.4g)[比例1∶1的1-(芐氧基)-2，3-二氟-4-硝基苯和2-(芐氧基)-3，4-二氟-1-硝基苯]。

向[1-(芐氧基)-2，3-二氟-4-硝基苯和2-(芐氧基)-3，4-二氟-1-硝基苯](22.4g，84.5mmol)的EtOAc(20.0mL)和MeOH(100.0mL)溶液中加入10％Pd/C(1.0g)。在H2氣氛下，攪拌懸浮液12h。然后過濾懸浮液，真空濃縮，得到兩種異構(gòu)體的混合物(12.6g)[比例1∶1的4-氨基-2，3-二氟苯酚和6-氨基-2，3-二氟苯酚]。MS(ESI+)m/z 146.00(M+H)+。

B)N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，3-二氟苯基)新戊酰胺
按類似于實(shí)施例90的步驟A中所述的方式制備。將4-氨基-2，3-二氟苯酚和6-氨基-2，3-二氟苯酚(580mg，4.0mmol)在DMF(3.0mL)中的混合物轉(zhuǎn)化為4-(4-氨基-2，3-二氟苯氧基)吡啶酰胺和4-(6-氨基-2，3-二氟苯氧基)吡啶酰胺的混合物(300mg)。MS(ESI+)m/z266.13(M+H)+。

按類似于實(shí)施例96的步驟A中所述的方式制備。將4-(4-氨基-2，3-二氟苯氧基)吡啶酰胺和4-(6-氨基-2，3-二氟苯氧基)吡啶酰胺(300mg，1.13mmol)的混合物轉(zhuǎn)化為4-(2，3-二氟-4-新戊酰氨基苯氧基)吡啶酰胺和4-(2，3-二氟-6-新戊酰氨基苯氧基)吡啶酰胺的混合物(406mg)。MS(ESI+)m/z 350.20(M+H)+。

按類似于實(shí)施例91的步驟A中所述的方式制備。經(jīng)制備型HPLC純化后，使4-(2，3-二氟-4-新戊酰氨基苯氧基)吡啶酰胺和4-(2，3-二氟-6-新戊酰氨基苯氧基)吡啶酰胺的混合物(400mg)與二(三氟乙酸基)碘苯反應(yīng)，得到N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，3-二氟苯基)新戊酰胺，三氟乙酸鹽(120mg，24％收率)。MS(ESI+)m/z322.23(M+H)+。

C)4-(4-氨基-2，3-二氟苯氧基)吡啶-2-胺
按類似于實(shí)施例96的步驟C所述的方式制備。將N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，3-二氟苯基)新戊酰胺，三氟乙酸鹽(120mg，0.27mmol)轉(zhuǎn)化為4-(4-氨基-2，3-二氟苯氧基)吡啶-2-胺(52mg，81％收率)。MS(ESI+)m/z 238.11(M+H)+。
D)1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，3-二氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，三氟乙酸鹽
按類似于實(shí)施例87的步驟F所述的方式制備。將4-(4-氨基-2，3-二氟苯氧基)吡啶-2-胺(24mg，0.10mmol)在THF(3.0mL)中轉(zhuǎn)化1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，3-二氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，三氟乙酸(21mg，40％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.27(s，1H)，10.84(s，1H)，8.02(m，1H)，7.96(d，1H，J＝8.5Hz)，773(s，2H)，7.34(m，3H)，7.17(m，2H)；6.70(m，1H)，6.20(d，1H，J＝2.0Hz)，3.75(s，2H)；MS(ESI+)m/z 417.10(M+H)+. 實(shí)施例98
N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-芐基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺，鹽酸鹽
A)1-芐基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
向1-芐基肼二鹽酸鹽(Aldrich，0.98g，5.0mmol)的EtOH(30mL)溶液中加入DIEA(2.0mL)和2，4-二氧代戊酸乙酯(0.70mL，5.0mmol)。在室溫下，攪拌混合物12h，真空濃縮。將殘留物溶于1NNaOH(10mL)。在60℃下，加熱溶液1h。冷卻后，用DCM(3×50mL)萃取溶液。將水層中和至pH2.0，然后用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥。過濾，濃縮，得到1-芐基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(1.0g，92％收率)。MS(ESI+)m/z 217.12(M+H)+。
B)N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-芐基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺，鹽酸鹽
按類似于實(shí)施例1的步驟C所述的方式，使4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-胺(實(shí)施例24中的化合物B，25mg，0.11mmol)與1-芐基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(25mg，0.11mmol)偶合，經(jīng)制備型HPLC純化后，得到N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-芐基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺鹽酸鹽(10mg，20％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，7.8-7.98(m，3H)，7.00-7.65(m，9H)，6.71(m，1H)，6.15(s，1H)，5.65(s，2H)，2.24(s，3H)；MS(ESI+)m/z418.21(M+H)+. 實(shí)施例99
2-(4-氟芐基亞硫?；?-N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)乙酰胺，鹽酸鹽
A)2-(4-氟芐硫基)乙酸乙酯
向2-巰基乙酸乙酯(Aldrich，1.0mL，9.1mmol)的乙腈(10.0mL)溶液中加入K2CO3(2.76g，20.0mmol)和1-(溴甲基)-4-氟苯(2.27g，12.0mmol)。在室溫下，攪拌混合物12h。過濾，濃縮后，殘留物經(jīng)SiO2快速柱層析純化，得到2-(4-氟芐硫基)乙酸乙酯(1.89g，91％收率)。MS(ESI+)m/z 251.08(M+H)+。

B)2-(4-氟芐基亞硫?；?乙酸乙酯
在-40℃下，向2-(4-氟芐硫基)乙酸乙酯(1.89g，8.29mmol)的DCM(20.0mL)溶液中滴加m-CPBA(77％，1.86g，8.29mmol)的DCM(20.0mL)溶液。在-40℃至室溫下，將溶液攪拌過夜。然后用與聚合物結(jié)合的二亞乙基三胺猝滅溶液。過濾和濃縮后，殘留物經(jīng)SiO2快速層析純化，得到2-(4-氟芐基亞硫?；?乙酸乙酯(2.0g，98％收率)。MS(ESI+)m/z267.09(M+H)+。

C)2-(4-氟芐基亞硫酰基)乙酸
向2-(4-氟芐基亞硫?；?乙酸乙酯(1.60g，6.55mmol)的THF(10.0mL)和MeOH(20.0mL)溶液中加入1N NaOH(20.0mmol)。在室溫下，攪拌混合物2h。減壓除去有機(jī)溶劑后，用1N HCl(25.0mL)中和剩余水溶液。用EtOAc(3×100mL)萃取，合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥。然后過濾溶液，真空濃縮，得到2-(4-氟芐基亞硫?；?乙酸(1.25g，88％收率)。MS(ESI+)m/z 217.05(M+H)+。
D)2-(4-氟芐基亞硫?；?-N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)乙酰胺，鹽酸鹽
按類似于實(shí)施例1的步驟C所述的方式，使4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-胺二鹽酸鹽(實(shí)施例24中的化合物B，29mg，0.10mmol)與2-(4-氟芐基亞硫?；?乙酸(22mg，0.1mmol)偶合，得到2-(4-氟芐基亞硫酰基)-N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)乙酰胺，鹽酸鹽(17mg，37％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.94(s，1H)，7.97(d，1H，J＝7.5Hz)，7.85(m，3H)，7.39-7.45(m，4H)，7.23(t，2H，J＝7.5Hz)，6.70(m，1H)，6.13(d，1H，J＝2.5Hz)，4.32(d，1H，J＝11.0Hz)，4.11(d，1H，J＝11.0Hz)，3.98(d，1H，J＝13.0Hz)，3.65(d，1H，J＝13.0Hz)；MS(ESI+)m/z418.26(M+H)+. 實(shí)施例100
2-(4-氟芐基磺?；?-N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)乙酰胺，鹽酸鹽
A)2-(4-氟芐基磺酰基)乙酸乙酯
2-(4-氟芐基亞硫?；?乙酸乙酯(370mg，1.52mmol)的DCM(5.0mL)溶液中加入m-CPBA(77％，450mg，2.0mmol)。在室溫下，攪拌混合物2h，然后用與聚合物結(jié)合的亞乙基三胺(1.5g)猝滅。過濾反應(yīng)混合物，真空濃縮，得到2-(4-氟芐基磺?；?乙酸乙酯(360mg，91％收率)。MS(ESI+)m/z 283.10(M+H)+。

B)2-(4-氟芐基磺?；?乙酸
按類似于實(shí)施例99的步驟C所述的方式制備。將2-(4-氟芐基磺?；?乙酸乙酯(340mg，1.31mmol)轉(zhuǎn)化為2-(4-氟芐基磺?；?乙酸(270mg，81％收率)。MS(ESI+)m/z 255.05(M+H)+。
C)2-(4-氟芐基磺酰基)-N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)乙酰胺，鹽酸鹽
按類似于實(shí)施例1的步驟C所述的方式，使4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-胺二鹽酸鹽(50mg，0.17mmol)與2-(4-氟芐基磺酰基)乙酸(33mg，0.14mmol)偶合，得到2-(4-氟苯基磺?；?-N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)乙酰胺，鹽酸鹽(30mg，45％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.40(s，1H)，11.15(s，1H)，7.97(d，1H，J＝7.0Hz)，7.80-7.90(m，3H)， 7.47(m，4H)，7.26(t，2H，J＝8.5Hz)，6.72(d，1H，J＝7.0Hz)，6.14(d，1H，J＝2.0Hz)，4.69(s，2H)，4.27(s，2H)；MS(ESI+)m/z434.15(M+H)+. 實(shí)施例101
N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺，鹽酸鹽
A)1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸甲酯
在室溫下，向2-氧代-2H-吡喃-3-甲酸甲酯(Aldrich，2.31g，15mmol)的THF(40mL)和DMF(10mL)溶液中加入4-氟苯胺(1.67g，15mmol)，攪拌反應(yīng)混合物2.5h。出現(xiàn)固體沉淀。在室溫下，向通過原位得到的Michael加成物形成的4-氟苯胺加合物中間體中加入EDCI.HCl(3.85g，20mmol)和DMAP(120mg)。在室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入1N HCl水溶液(50mL)和EtOAc(150mL)，分離EtOAc層，用EtOAc(150mL)洗滌水層，合并的EtOAc層經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮，得到半固體物質(zhì)(～4.4g)。向該粗產(chǎn)物中加入乙醚(100mL)和甲醇(15mL)，攪拌，過濾固體，得到不需要的固體產(chǎn)物(870mg)。濃縮濾液，得到所需的半固體粗產(chǎn)物(2.95g，粗品80％)，它足夠純，無(wú)須進(jìn)一步純化可用于下一步。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.23(dd，1H，J＝7.2，2.2Hz)，7.57(dd，1H，J＝6.6，1.7Hz)，7.32-7.34(m，2H)，7.17(t，2H，J＝8.8Hz)，6.32(t，1H， J＝7.1Hz)，3.89(s，3H)；MS(ESI+)m/z248.2(M+H)+.
B)1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸
在室溫下，攪拌1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(粗品2.45g，12mmol)和6N NaOH(2.5mL)水溶液在甲醇(60mL)中的混合物4h。在室溫下，攪拌下，向反應(yīng)混合物中緩慢加入濃HCl(1mL)，過濾固體沉淀，用少量水洗滌，干燥，得到需要的酸產(chǎn)物(2.1g)，為黃色固體。真空濃縮濾液。將殘留物與水(50mL)混合，用EtOAc(2×130mL)洗滌。EtOAc層經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮。用少量乙醚研磨殘留物，得到第2批產(chǎn)物(195mg，合計(jì)2.30g，82％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.47(dd，1H，J＝7.2，2.2Hz)，8.19(dd，1H，J＝6.6，1.7Hz)，7.62-7.60(m，2H)，7.42(t，2H，J＝8.8Hz)，6.78(t，1H，J＝7.1Hz；MS(ESI+)m/z234.2(M+H)+. C)N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺，鹽酸鹽
按類似于實(shí)施例1的步驟C所述的方式。使4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-胺(實(shí)施例24中的化合物B，58mg，0.20mmol)與1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸(47mg，0.20mmol)偶合，得到N(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺，鹽酸鹽(22mg，23％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.40(s，1H)，12.13(s，1H)，8.58(d，1H，J＝5.0Hz)，8.13(d，1H，J＝5.0Hz)，8.07(d，1H，J＝10.0Hz)，7.98(d，IH，J＝7.5Hz)，7.89(s，2H)，7.40-7.60(m，6H) ,6.72(m，2H)，6.17(d，1H，J＝2.5Hz)；MS(ESI+)m/z435.18(M+H)+. 實(shí)施例102
(S)-N1-(2-氨基-2-氧代-1-苯乙基)-N3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)丙二酰胺，鹽酸鹽
A)3-(4-(2-氨基甲?；拎?4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯
向4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶酰胺(實(shí)施例24中的化合物B′，1.0g，4.0mmol)的DMF(10.0mL)溶液中加入DIEA(2.0mL)和3-氯-3-氧代丙酸乙酯(Aldrich，0.75mL，6.0mmol)。在室溫下，攪拌混合物12h，再加入3-氯-3-氧代丙酸乙酯(0.20mL，1.6mmol)。攪拌混合物2h，然后用EtOAc(200mL)稀釋。用H2O、鹽水洗滌，然后經(jīng)MgSO4干燥。過濾，濃縮后，用DCM研磨殘留物，過濾，得到3-(4-(2-氨基甲?；拎?4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯(900mg，62％收率)。MS(ESI+)m/z 362.28(M+H)+。

B)3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯
按類似于實(shí)施例91的步驟A中所述的方式制備。將3-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯(900mg，2.5mmol)在DMF(10.0mL)中轉(zhuǎn)化為3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯(710mg，86％收率)。MS(ESI+)m/z334.26(M+H)+。

C)3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸
按類似于實(shí)施例99的步驟C所述的方式制備。將3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯(700mg，2.10mmol)轉(zhuǎn)化為3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(630mg，98％收率)。MS(ESI+)m/z 306.20(M+H)+。
D)(S)-N1-(2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)-N3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)丙二酰胺，鹽酸鹽
按類似于實(shí)施例1的步驟C所述的方式，使3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(30mg，0.10mmol)與(S)-2-氨基-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽(Acros，28mg，0.15mmol)偶合，得到(S)-N1-(2-氨基-2-氧代-1-苯乙基)-N3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)丙二酰胺，鹽酸鹽(25mg，53％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.68(s，1H)，8.80(d，1H，J＝8.0Hz)，7.96(d，1H，J＝7.5Hz)7.77-7.90(m，4H)，7.20-7.45(m，8H)，6.70(m，1H)，6.12(s，1H)，5.39(d，1H，J＝7.5Hz)，3.48(d，1H，J＝15.0Hz)，3.41(d，1H，J＝15.0Hz)；MS(ESI+)m/z 438.26(M+H)+. 實(shí)施例103
(R)-N1-(2-氨基-2-氧代-1-苯乙基)-N3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)丙二酰胺，鹽酸鹽
按類似于實(shí)施例1的步驟C所述的方式，使3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(實(shí)施例102中的化合物C，30mg，0.10mmol)與(R)-2-氨基-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽(Bachem，28mg，0.15mmol)偶合，得到(R)-N1-(2-氨基-2-氧代-1-苯乙基)-N3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)丙二酰胺，鹽酸鹽(14mg，30％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.65(s，1H) 8.76(d，1H，J＝8.0Hz)，7.92(d，1H，J＝7.0Hz)，7.75-7.88(m，4H)，7.20-7.43(m，8H)，6.66(m，1H)，6.09(s，1H)，5.35(d，1H，J＝8.0Hz)，3.45(d，1H，J＝15.0Hz)，3.37(d，1H，J＝15.0Hz)；MS(ESI+)m/z438.23(M+H)+. 實(shí)施例104
2-(3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-3-氧代丙酰氨基)-2-苯基乙酸(S)-甲基酯，鹽酸鹽
按類似于實(shí)施例1的步驟C所述的方式，使3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(實(shí)施例102中的化合物C，30mg，0.10mmol)與2-氨基-2-苯基乙酸(S)-甲基酯鹽酸鹽(Aldrich，30mg，0.10mmol)偶合，得到2-(3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-3-氧代丙酰氨基)-2-苯基乙酸(S)-甲基酯，鹽酸鹽(21mg，43％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，9.04(d，1H，J＝7.0Hz)，7.97(d，1H，J＝7.0Hz)，7.75-7.88(m，3H)，7.42(m，7H)，6.72(d，1H，J＝7.0Hz)，6.12(s，1H)，5.45(d，1H，J＝7.0Hz)，3.63(s，3H)，3.43-3.38(m，2H)；MS(ESI+)m/z453.26(M+H)+. 實(shí)施例105
2-(3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-3-氧代丙酰氨基)-2-苯基乙酸(R)-甲基酯，鹽酸鹽
按類似于實(shí)施例1的步驟C所述的方式，使3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(實(shí)施例102中的化合物C，30mg，0.10mmol)與2-氨基-2-苯基乙酸(R)-甲基酯，鹽酸鹽(Aldrich，30mg，0.10mmol)偶合，得到2-(3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-3-氧代丙酰氨基)-2-苯基乙酸(R)-甲基酯，鹽酸鹽(25mg，51％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，9.03(d，1H，J＝7.0Hz)，7.96(d，1H，J＝7.0Hz)，7.77-7.88(m，3H)，7.42(m，7H)，6.71(d，1H，J＝7.5Hz)，6.12(s，1H)，5.44(d，1H，J＝7.0Hz)3.63(s，3H)，3.44-3.38(m，2H)；MS(ESI+)m/z453.29(M+H)+. 實(shí)施例106
N1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N3-環(huán)戊基丙二酰胺，鹽酸鹽
按類似于實(shí)施例1的步驟C所述的方式，使3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(實(shí)施例102中的化合物C，30mg，0.10mmol)與環(huán)戊胺(Aldrich，17mg，0.2mmol)偶合，得到N1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N3-環(huán)戊基丙二酰胺，鹽酸鹽(18mg，44％收率)。
1HNMR(DMSO-d6)δ13.34(s，1H)，10.66(s，1H) 8.15(d，1H，J＝7.0Hz)，7.96(d，1H，J＝7.0Hz)，7.77-7.88(m，3H)，7.42(m ,2H)，6.70(d，1H，J＝7.5Hz)，6.12(s，1H)，3.98(m ,1H)，3.69(s，2H)，1.78(m，2H)，1.63(m，2H)，1.49(m，2H) 1.37(m，2H)；MS(ESI+)m/z373.30(M+H)+. 實(shí)施例107
N1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N3-環(huán)己基丙二酰胺，鹽酸鹽
按類似于實(shí)施例1的步驟C所述的方式，使3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(實(shí)施例102中的化合物C，30mg，0.10mmol)與環(huán)己胺(Aldrich，20mg，0.2mmol)偶合，得到N1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N3-環(huán)己基丙二酰胺，鹽酸鹽(22mg，52％收率)。
1HNMR(DMSO-d6)δ14.00(s，1H)，10.72(s，1H)，8.10(d，1H，J＝7.0Hz)，7.97(d，1H，J＝7.0Hz)，7.88(m，3H)，7.44(m，2H)，6.70(m，1H)，6.14(d，1H，J＝2.0Hz)，3.54(m，1H)，3.27(s，2H)，1.66-1.75(m,4H)，1.52(m，1H)，1.15-1.25(m，5H)；MS(ESI+)m/z387.32(M+H)+. 實(shí)施例108
N1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N3-新戊基丙二酰胺，鹽酸鹽
按類似于實(shí)施例1的步驟C所述的方式，使3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(實(shí)施例102中的化合物C，30mg，0.10mmol)與2，2-二甲基丙-1-胺(Aldrich，12mg，0.2mmol)偶合，得到N1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N3-新戊基丙二酰胺，鹽酸鹽(13mg，32％收率)。
1HNMR(DMSO-d6)δ13.34(s，1H)，10.69(s，1H)，8.08(m，1H)，7.96(d，1H，J＝7.0Hz)，7.87(m，3H)，7.44(m，2H)，6.70(m，1H)，6.13(d，1H，J＝2.0Hz)，3.34(s，2H)，2.91(d，2H，J＝6.5Hz)，0.84(s，9H)；MS(ESI+)m/z 375.32(M+H)+. 實(shí)施例109
(S)-2-(3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-3-氧代丙酰氨基)-2-苯基乙酸，鹽酸鹽
按類似于實(shí)施例99的步驟C所述的方式，將2-(3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-3-氧代丙酰氨基)-2-苯基乙酸(S)-甲基酯鹽酸鹽(實(shí)施例102中的化合物D，14mg，0.028mmol)水解，得到(S)-2-(3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-3-氧代丙酰氨基)-2-苯基乙酸，鹽酸鹽(13mg，97％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.20(s，1H)，10.57(s，1H)，8.92(d，1H，J＝7.0Hz)，7.95(d，1H，J＝7.0Hz)，7.87(d，1H，J＝11.0Hz)，7.70(s，2H)，7.41(m，8H)，6.69(d，1H，J＝7.5Hz)，6.12(d，1H，J＝2.0Hz)，5.35(d，1H，J＝7.5Hz)，3.42(s，2H)；MS(ESI+)m/z 439.27(M+H)+. 實(shí)施例110
N-(4-(2-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2，6-二氟苯甲酰胺，鹽酸鹽
A)N-(4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2，6-二氟苯甲酰胺
用2，6-二氟苯甲酰氯(Aldrich，33μL，0.27mmol)滴加處理4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(實(shí)施例20中化合物B，64mg，0.27mmol)的THF(1ml)、Et3N(100μL)溶液，在室溫下，攪拌混合物30min。使混合物在EtOAc和飽和NaHCO3水溶液之間分配，分離EtOAc相，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(102mg，100％)，為白色固體。MS(ESI+)m/z 418.18(M+H)+。
B)N-(4-(2-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2，6-二氟苯甲酰胺，鹽酸鹽
向在旋蓋瓶中的N-(4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2，6-二氟苯甲酰胺(70mg，0.19mmol)、3-(二甲基氨基)丙胺(44mL，0.35mmol)、Cs2CO3(85mg，0.26mmol)和CuCl(17mg，0.17mmol)的混合物中充入N2。將NMP和2，2，6，6-四甲基-3，5-庚二酮(31mg，0.17mmol)加入混合物中，然后在120℃下加熱4h。冷卻混合物，使其在EtOAc和飽和NaHCO3水溶液之間分配，分離EtOAc相，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。殘留物經(jīng)制備型HPLC(柱C)純化，按類似于實(shí)施例33的步驟D所述的方式，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物(7mg，7％)，為灰白色固體。MS(ESI+)m/z 517.37(M+H)+。
實(shí)施例111
N-(4-(2-氨基-3-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺，鹽酸鹽
用1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸(實(shí)施例101中的化合物B，11mg，0.05mmol)、DIPEA(10μL，0.06mmol)和TBTU(19mg，0.06mmol)處理2-(4-(2-氨基-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺(實(shí)施例78中的化合物C，18mg，0.05mmol)的DMF(1.5mL)溶液。在室溫下，攪拌混合物40h。真空濃縮混合物，殘留物經(jīng)制備型HPLC(柱A)純化，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽。將該TFA鹽溶于無(wú)水MeOH，在0℃下，用1M HCl/Et2O處理，攪拌5min。然后真空濃縮混合物，得到標(biāo)題化合物(15mg，47％)，為黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.11(s，1H)，8.56(dd，1H，J＝2.2，7.1Hz)，8.13(dd，1H，J＝2.2，6.7Hz)，8.00(dd，1H，J＝2.2，12.6Hz)，7.96(d，1H，J＝7.7Hz)，7.60-7.57(m，2H)，7.48-7.33(m，10H)，6.94(s，1H)，6.72(dd，1H，J＝7.2，7.2Hz)，6.38(d，1H，J＝7.2Hz)，3.95(s，2H)；MS(ESI+)m/z568.23(M+H)+. 實(shí)施例112
1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)-乙?；?脲，鹽酸鹽
A)1-((2，5-二氟-4-硝基苯氧基)甲基)苯
在環(huán)境溫度下，攪拌2，4，5-三氟硝基苯(5.4g，30.8mmol)、苯甲醇(3.2mL，30.8mmol)和碳酸鉀(6.4g，46.1mmol)在DMF(20mL)中的混合物72h。加入水(60mL)，在4℃下，冷卻混合物24h。過濾得到的沉淀，用水沖洗，真空干燥，得到產(chǎn)物(7.5g，92％)，為淺黃色固體。1H NMR(CDCl3)δ7.90-7.94(m，1H)，7.38-7.44(m，5H)，6.85-6.90(m，1H)，5.22(s，2H)。

B)4-氨基-2，5-二氟苯酚
向燒瓶中加入1-((2，5-二氟-4-硝基苯氧基)甲基)苯(4.1g，15.6mmol)，隨后抽真空，用氮?dú)鉀_洗三次，加入10％披鈀碳(0.40g)。在氮?dú)夥障?，向固體中加入無(wú)水甲醇(100mL)。然后在氫氣氛下，攪拌混合物16h。向反應(yīng)混合物中通入氮?dú)?，鼓?0分鐘，然后通過Celite墊過濾混合物，然后用甲醇沖洗。真空濃縮濾液，然后與甲苯共沸，得到標(biāo)題化合物，為深棕色固體(2.2g，99％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.05(brs，1H)，6.53-6.65(m，2H)，4.68(s，2H)。MS(ESI+)m/z 146(M+H)+。

C)4-(4-氨基-2，5-二氟苯氧基)吡啶酰胺
向氫化鉀(30-35％分散于礦物油中，1.9g，13.9mmol)在DMF(30mL)的混合物中加入4-氨基-2，5-二氟苯酚(1.7g，11.6mmol)的DMF(5mL)溶液。在環(huán)境溫度下，攪拌1小時(shí)后，加入4-氯吡啶酰胺(1.8g，11.6mmol)，加熱反應(yīng)混合物至100℃，保持135h。冷卻混合物至室溫，用10％氯化鋰水溶液猝滅，然后用EtOAc萃取三次。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮。使得到的固體在氯仿和水之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮，得到固體(3.0g，98％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.51-8.57(m，1H)，8.14(brs，1H)，7.74(brs，1H)，7.37-7.38(m，1H)，7.17-7.30(m，2H)，6.74-6.80(m，1H)，5.62(s，2H)；MS(ESI+)m/z 266(M+H)+.
D)1-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲
向4-(4-氨基-2，5-二氟苯氧基)吡啶酰胺(0.15g，0.57mmol)在THF(5mL)中的均相混合物中加入二異丙基乙胺(0.10mL，0.57mmol)。在環(huán)境溫度下，攪拌混合物2分鐘，然后加入2-(4-氟苯基)乙?；惽杷狨?實(shí)施例11中的化合物D，0.36M的甲苯溶液，2.0mL，0.72mmol)。3.5小時(shí)后，將2-(4-氟苯基)乙?；惽杷狨?0.36M的甲苯溶液，2.0mL，0.72mmol)加入反應(yīng)混合物中。再過2小時(shí)后，將2-(4-氟苯基)乙?；惽杷狨?0.36M的甲苯溶液，2.0mL，0.72mmol)加入反應(yīng)混合物中，然后攪拌混合物16小時(shí)，然后真空濃縮。用Et2O和超聲處理殘留物，過濾除去生成的白色固體。用Et2O處理固體，再超聲2次，然后真空過濾，得到白色固體(0.23g，91％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.29(s，1H)，10.92(s，1H)，8.56(d，1H，J＝5.6Hz)，8.21-8.26(m，1H)，8.16(brs，1H)，7.76(brs，1H)，7.66-7.71(m，1H)，7.12-7.44(m，6H)，3.77(s，2H)；MS(ESI+)m/z445(M+H)+. E)1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)-乙?；?脲，鹽酸鹽
在室溫下，將二(三氟乙酸基)碘苯(Aldrich，0.18g，0.42mmol)加入1-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)-乙酰基)脲(0.13g，0.30mmol)、水(0.01mL，0.60mmol)和吡啶(0.05mL，0.66mmol)的DMF(2mL)溶液中。10分鐘后，再加入DMF(2mL)。然后攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)，真空濃縮至其原始體積的一半。使得到的混合物在6N HCl和Et2O之間分配，用Et2O萃取水溶液，棄去合并的有機(jī)層。水層用NaHCO3(水溶液)中和，用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析(用0-5％MeOH/CHCl3洗脫)純化，真空濃縮合適的流分。將殘留物溶于THF(1mL)，冷卻至0℃，用HCl(4N的二烷溶液，0.5mL，2.0mmol)處理。讓反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌1小時(shí)，然后凍干，得到標(biāo)題化合物(73mg，53％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.54(br s，1H)，11.35(s，1H)，10.95(s，1H)，8.24-8.28(m，1H)，7.95-8.01(m，3H)，7.73-7.77(m，1H)，7.35-7.39(m，2H)，7.16-7.20(m，2H)，6.72-6.74(m，1H)，6.25(s，1H)，3.78(s，2H)； HRMS(ESI+)理論值417.1175(M+H)+，實(shí)測(cè)值417.1187(M+H)+。
實(shí)施例113
1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3，5-二氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)-乙?；?脲，三氟乙酸鹽
A)2，6-二氟-4-硝基苯酚
按類似于Kirk等在J.Heterocyclic Chem.1976，13，1253中所述的條件，將2，6-二氟苯酚(10.0g，76.9mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(12.7g，94％)。1HNMR(CDCl3)δ12.15(br s，1H)，8.01-8.10(m，2H)。

B)4-氨基-2，6-二氟苯酚
按類似于Demopoulos等在J. Med.Chem.2004，47，2706中所述方式，將2，6-二氟-4-硝基苯酚(2.1g，12.1mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(1.7g，99％)。MS(ESI+)m/z 146(M+H)+。

C)4-(4-氨基-2，6-二氟苯氧基)吡啶酰胺
除用4-氨基-2，6-二氟苯酚(0.44g，3.0mmol)代替4-氨基-2，5-二氟苯酚外，按與制備實(shí)施例112中的化合物C的相似方式，將4-氯吡啶酰胺(0.47g，3.0mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(0.23g，29％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.60(d，1H，J＝5.6Hz)，8.22(brs，1H)，7.83(brs，1H)，7.45-7.46(m，1H)，7.30-7.32(m，1H)，6.43-6.49(m，2H)，5.94(s，2H)；MS(ESI+)m/z 266(M+H)+.
D)1-(4-(2-氨基甲?；拎?4-基氧基)-3，5-二氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲
按與制備實(shí)施例112的化合物D相似的方式，將4-(4-氨基-2，6-二氟苯氧基)吡啶酰胺(104mg，0.39mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(91mg，52％)。
1H MR(DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，10.62(s，1H)，8.50(d，1H，J＝5.6Hz)，8.11(brs，1H)，7.72(brs，1H)，7.61(m，2H)，7.36-7.37(d，1H，J＝2.3Hz)，7.23-7.31(m ,3H)，7.11(m，2H)，3.69(s，2H)； HRMS(ESI+)，理論值445.1124(M+H)+，實(shí)測(cè)值445.1117(M+H)+。
E)1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3，5-二氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)-乙?；?脲，三氟乙酸鹽
除粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC(YMC S10 ODS，30×500mm，從58％至90％甲醇水/0.1％TFA梯度，30分鐘)純化外，按與制備實(shí)施例112的化合物E相似的方式，將1-(4-(2-氨基甲?；拎?4-基氧基)-3，5-二氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲(87mg，0.20mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。合并合適的流分，凍干，得到標(biāo)題化合物(23mg，22％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，10.63(s，1H)，7.92(d，1H，J＝7.2Hz)，7.62-7.72(m，4H)，7.27-7.31(m，2H)，7.09-7.14(m，2H)，6.68-6.70(m，1H)，6.17-6.18(m,1H)，3.69(s，2H)；MS(ESI+)m/z 417(M+H)+. 實(shí)施例114
N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺，鹽酸鹽
A)4-(2，5-二氟-4-(2-氧代-1-苯基-1，2-二氫吡啶-3-甲酰氨基)-苯氧基)吡啶酰胺
向2-氧代-1-苯基-1，2-二氫吡啶-3-甲酸(實(shí)施例57中的化合物C，43mg，0.20mmol)在DMF(4mL)中的均相混合物中加入1-羥基-苯并三唑水合物(22mg，0.16mmol)。攪拌混合物直至均相形成，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(102mg，0.53mmol)。2分鐘后，加入4-(4-氨基-2，5-二氟苯氧基)吡啶酰胺(實(shí)施例112中的化合物C，53g，0.20mmol)，在室溫下，攪拌反應(yīng)混合物17h。然后使反應(yīng)混合物升溫至40℃，再攪拌143h。冷卻至環(huán)境溫度后，使混合物在EtOAc和10％LiCl(水溶液)之間分配。有機(jī)層用10％LiCl(水溶液)洗滌兩次，然后真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析(用1∶3的己烷/EtOAc洗脫)純化，真空濃縮合適的流分，得到標(biāo)題化合物(45mg，49％)。MS(ESI+)m/z 463(M+H)+。
B)N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺，鹽酸鹽
按與制備實(shí)施例112的化合物E相似的方式，將4-(2，5-二氟-4-(2-氧代-1-苯基-1，2-二氫吡啶-3-甲酰氨基)-苯氧基)吡啶酰胺(45mg，0.10mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(19mg，40％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ13.40(brs，1H)，12.47(s，1H)，8.53-8.57(m，2H)，8.12-8.13(m，1H)，7.92-7.93(m，1H)，7.83(s，2H)，7.66-7.71(m，1H)，7.46-7.53(m，5H)，6.66-6.72(m，2H)，6.19(s，1H)； HRMS(ESI+)，理論值435.1269(M+H)+，實(shí)測(cè)值435.1258(M+H)+。
實(shí)施例115
N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺，鹽酸鹽
A)4-(2，5-二氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰氨基)苯氧基)吡啶酰胺
向1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸(實(shí)施例101中的化合物B，50mg，0.21mmol)和4-(4-氨基-2，5-二氟苯氧基)吡啶酰胺(實(shí)施例112中的化合物C，69mg，0.26mmol)在DMF(3mL)中的均相混合物中加入DIPEA(0.05mL，0.26mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N′N′-二(四亞甲基)-脲六氟磷酸鹽(TBTU)(83mg，0.26mmol)。將得到的溶液攪拌18小時(shí)，然后用10％LiCl(水溶液)猝滅。使混合物在EtOAc和10％LiCl(水溶液)之間分配，分離水層，用EtOAc萃取水層。合并的有機(jī)層用10％LiCl(水溶液)洗滌兩次，然后真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析(用1∶3的己烷/EtOAc洗脫)純化，真空濃縮合適的流分，得到標(biāo)題化合物(22mg，22％)。MS(ESI+)m/z 481(M+H)+。
B)N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺，鹽酸鹽
按與制備實(shí)施例112中的化合物E相似的方式，將4-(2，5-二氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰氨基)苯氧基)吡啶酰胺(22mg，0.04mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(21mg，95％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.71(brs，1H)，12.43(s，1H)， 8.48-8.57(m，2H)，8.10-8.13(m，1H)，7.93-7.95(m，3H)，7.61-7.70(m，1H)，7.53-7.56(m，2H)，7.29-7.39(m，2H)，6.64-6.72(m，2H)，6.10(s，1H)； HRMS(ESI+)，理論值453.1175(M+H)+，實(shí)測(cè)值453.1168(M+H)+。
實(shí)施例116
(±)-N1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基)-N3-(1-苯基乙基)丙二酰胺，鹽酸鹽
A)3-(4-(2-氨基甲?；拎?4-基氧基)-2，5-二氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯
按與制備實(shí)施例102的化合物A相似的方式，將4-(4-氨基-2，5-二氟苯氧基)吡啶酰胺(實(shí)施例112中的化合物C，1.0g，3.9mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(320mg，22％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，8.54(d，1H，J＝5.5Hz)，8.14-8.17(m，2H)，7.75(brs，1H)，7.61-7.65(m，1H)，7.42-7.43(m，1H)，7.24-7.25(m，1H)，4.12(q，2H，J＝7.2Hz)，3.60(s，2H)，1.20(t ,3H，J＝7.2Hz)；MS(ESI+)m/z380(M+H)+.
B)3-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基氨基)-3-氧代丙酸
向3-(4-(2-氨基甲?；拎?4-基氧基)-2，5-二氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯(305mg，0.80mmol)在MeOH(8mL)中的非均相混合物中加入1M NaOH水溶液(1.70mL，1.70mmol)。攪拌1小時(shí)后，用1N HCl(5mL)水溶液酸化混合物。用EtOAc萃取反應(yīng)物，然后將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(317mg)，使用時(shí)無(wú)須進(jìn)一步純化。HRMS(ESI+)，理論值352.0745(M+H)+，實(shí)測(cè)值352.0752(M+H)+。

C)(±)-4-(2，5-二氟-4-(3-氧代-3-(1-苯乙基氨基)丙酰氨基)-苯氧基)吡啶酰胺
向3-(4-(2-氨基甲?；拎?4-基氧基)-2，5-二氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(89mg，0.25mmol)和(±)-1-苯基-乙胺(Aldrich，0.05mL，0.38mmol)在DMF(3mL)中的均相混合物中加入DIPEA(0.07mL，0.38mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-二(四亞甲基)脲六氟磷酸鹽(TBTU)(121mg，0.38mmol)。將得到的溶液攪拌15小時(shí)，然后用10％LiCl(水溶液)猝滅。將混合物在EtOAc和10％LiCl(水溶液)之間分配，分離各層，用EtOAc萃取水層。用10％LiCl(水溶液)洗滌合并的有機(jī)層兩次，然后真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析(用1∶3的己烷/EtOAc洗脫)純化，真空濃縮合適的流分，得到標(biāo)題化合物(42mg，37％。HRMS(ESI+)，理論值455.1532(M+H)+，實(shí)測(cè)值455.1528(M+H)+。
D)(±)-N1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基)-N3-(1-苯基-乙基)丙二酰胺，鹽酸鹽
按與制備實(shí)施例112的化合物E相似的方式，將(±)-4-(2，5-二氟-4-(3-氧代-3-(1-苯乙基氨基)丙酰氨基)苯氧基)-吡啶酰胺(41mg，0.09mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(26mg，62％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，8.70(d，1H，J＝7.8Hz)，8.21-8.26(m，1H)，8.00(d，1H，J＝7.2Hz)，7.89(s，2H)，7.67-7.72(m，1H)，7.22-7.36(m，5H)，6.73-6.76(m，1H)，6.21-6.22(m，1H)，4.93-4.96(m，1H)，3.57(s，2H)，1.35(d，3H，J＝7.0Hz)； HRMS(ESI+)，理論值427.1582(M+H)+，實(shí)測(cè)值427.1574(M+H)+。
實(shí)施例117
(±)-N1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基)-N3-(氰基(苯基)-甲基)丙二酰胺、三氯乙酸鹽
A)(±)-4-(4-(3-(氰基(苯基)甲基氨基)-3-氧代丙酰氨基)-2，5-二氟苯氧基)吡啶酰胺
除用(±)-2-氨基-2-苯基乙腈鹽酸鹽(Aldrich，47mg，0.28mmol)代替(+)-1-苯基乙胺外，按與制備實(shí)施例116的化合物C相似的方式，將3-(4-(2-氨基甲?；拎?4-基氧基)-2，5-二氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(實(shí)施例116中化合物B，70mg，0.20mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(67mg，72％)。MS(ESI+)m/z 466(M+H)+。
B)()-N1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基)-N3-(氰基-(苯基)甲基)丙二酰胺，三氟乙酸鹽
除粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC(YMC S10 ODS，30×500mm，從34％到90％甲醇水溶液/0.1％TFA梯度30分鐘)純化外，按與制備實(shí)施例112的化合物E相似的方式，將(±)-4-(4-(3-(氰基(苯基)甲基氨基)-3-氧代丙酰氨基)-2，5-二氟-苯氧基)吡啶酰胺(65g，0.14mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。合并合適的流分，凍干，得到標(biāo)題化合物(38mg，49％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.40(s，1H)，9.47(d，1H，J＝7.63Hz)，8.21-8.26(m，1H)，7.99(d，1H，J＝7.2Hz)，7.86(brs，2H)，7.68-7.73(m，1H)，7.43-7.54(m，5H)，6.74-6.77(m，1H)，6.20-6.22 (m，2H)，3.55(m，2H)； HRMS(ESI+)，理論值438.1378(M+H)+，實(shí)測(cè)值438.1374(M+H)+。
實(shí)施例118
(±)-N1-(2-氨基-1-苯乙基)-N3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基)丙二酰胺，雙三氟乙酸鹽
按類似于Campiani等(Tetrahedron 2002，58，3689)所述條件，將(±)-N1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基)-N3-(氰基(苯基)-甲基)丙二酰胺，三氟乙酸鹽(實(shí)施例117中的化合物B，21mg，0.04mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。硼化鈷購(gòu)自Alfa Aesar。粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC(YMC S5 ODS，10×250mm，從10％到90％甲醇水溶液/0.1％TFA梯度，30分鐘)純化。合并合適的流分，凍干，得到標(biāo)題化合物(5mg，21％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.39(s，1H)，8.72(d，1H，J＝8.5Hz)，8.12-8.17(m，1H)，7.90-7.94(m，3H)，7.59-7.63(m，2H)，7.27-7.34(m，4H)，6.60-6.62(m，1H)，6.09-6.10(m,1H)，5.09-5.10(m，1H)，3.10-3-50(m，6H)； HRMS(ESI+)，理論值442.1691(M+H)+，實(shí)測(cè)值442.1678(M+H)+。
實(shí)施例119
N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
A)1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸
在室溫下，向6，6-二甲基-5，7-二氧雜螺[25]-辛烷-4，8-二酮(Aldrich，51mg，0.3mmol)的DMF(0.5mL)溶液中加入4-氟苯胺(Aldrich，33mg，0.3mmol)。在90℃下，加熱反應(yīng)混合物2h，冷卻酯室溫，直接用于下一步。
B)N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
向1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(0.3mol)、4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-胺(實(shí)施例24中的化合物B，21.9mg，0.1mmol)在DMF(0.5ml)中的混合物中依次加入HATU(76mg，0.2mmol)和二異丙基乙胺(0.1mL，0.57mmol)。在室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后用2mL甲醇猝滅。反應(yīng)混合物經(jīng)制備型HPLC純化。合并需要的流分，用飽和NaHCO3水溶液中和，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(18mg，43％)，為白色固體， 1H NMR(DMSO-d6)δ10.76(brs，1H)，7.95(d，1H，J＝7.2Hz)，7.91(m，1H)，7.68(m，2h)，7.50(m，1H)，7.44(t，1H，J＝10.0Hz)，7.24(m，2H)，6.70(m，1H)，6.11(d，1H，J＝2.8Hz)，3.91(m，2H)，3.78(t，1H，J＝5.0Hz)，2.41(m，2H)；MS(ESI+)m/z425.15(M+H)+. 實(shí)施例120
N-(4-(3-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺
A)N-(3-氟-4-(3-硝基吡啶-4-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺
按類似于實(shí)施例62的方式，由3-氟-4-(3-硝基吡啶-4-基氧基)苯胺(實(shí)施例72中的化合物A)制備，得到標(biāo)題化合物(89％)，為棕褐色固體。
1H NMR(CD3OD)δ9.13(s，1H)，8.72(dd，1H，J＝8，4Hz)，8.60(d，1H，J＝6Hz)，8.07(d，1H，J＝12Hz)，8.01-7.99(m，1H)，7.58-7.55(m，2H)，7.45(t，1H，J＝8Hz)，7.40-7.32(m，3H)，6.99(d，1H，J＝4Hz)，6.76(t，1H，J＝8Hz)；MS(ESI+)m/z 465.18(M+H)+. B)N-(4-(3-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺
按與實(shí)施例59中的步驟C相似的方式制備。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析(10％MeOH/EtOAc)純化，得到標(biāo)題化合物的HCl鹽(58％)，為灰白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.07(s，1H)，8.59(dd，1H，J＝7.6，2.4Hz)，8.14(dd，1H，J＝6.4，2Hz)，8.04(s，1H)，7.99(dd，1H，J＝13.2，2.4Hz)，7.66(d，1H，J＝5.2Hz)，7.63-7.60(m，2H)，7.46-7.41(m，3H)，7.22(t，1H，J＝9.2Hz)，6.74(t，1H，J＝7.2Hz)，6.46(d，1H，J＝5.2Hz)，5.26(br s，2H)；MS(ESI+)m/z 435.26(M+H)+. 實(shí)施例121
N-(3-氟-4-(3-(吡咯烷-3-基甲基氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺，鹽酸鹽
向N-(4-(3-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(實(shí)施例120，30mg，0.07mmol)的DCE(1mL)溶液中依次加入3-甲?；?吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CB Researchand Development Inc.，28mg，0.14mmol)、乙酸(5μL，0.084mmol)、三乙酸基硼氫化鈉(23mg，0.104mmol)。在室溫下，攪拌6h后，加入第二份(23mg)三乙酸基硼氫化鈉。在室溫下，攪拌2h后，向反應(yīng)混合物中加入4N HCl的二烷(5mL)溶液，再在室溫下，攪拌1h。用10％MeOH/EtOAc(10mL)稀釋反應(yīng)物，用飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)洗滌。水相用10mL 10％MeOH/EtOAc反萃取，合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，然后真空濃縮。得到的粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC純化。濃縮合適的流分，除去甲醇，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液使成堿性。用10％MeOH/EtOAc(3×20mL)萃取水溶液，合并的有機(jī)萃取液經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，然后真空濃縮。將在乙腈(1mL)/水(3mL)/1N HCl水溶液(0.2mL)中的殘留物凍干，得到標(biāo)題化合物的HCl鹽(25mg，60％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.17(s，1H)，8.59(dd，1H，J＝7.6，2Hz)，8.30(s，1H)，8.16(dd，1H，J＝6.4，2Hz)，8.10(dd，1H，J＝12.8，2Hz)，8.00(d，1H，J＝6.4Hz)，7.64-7.58(m，3H)，7.52(t，1H ,J＝9.2Hz)，7.46-7.42(m，2H)7.00(d，1H，J＝6Hz)，6.75(t，1H，J＝7.2Hz)，3.72-3.64(m，3H)，3.37-3.26(m，1H)，3.17-3.10(m,1H)，2.97-2.92(m，1H)，2.74-2.66(m，1H)，2.10-2.03(m，1H)，1.75-1.68(m，1H)；MS(ESI+)m/z 518.29(M+H)+. 實(shí)施例122
N-(4-(3-(2-氨基乙基氨基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺，鹽酸鹽
按類似于實(shí)施例121的方式制備，得到標(biāo)題化合物的HCl鹽(52％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.10(s，1H)，8.52(dd，1H，J＝7.6，2.4Hz)，8.25(s，1H)，8.09(dd，1H，J＝6.8，2.4Hz)，8.06-8.02(m，1H)，7.96(d，1H，J＝6.4Hz)，7.56-7.52(m，3H)，7.42-7.34(m，3H)，6.92(d，1H，J＝6Hz)，6.68(t，1H，J＝6.8Hz)，3.50-3.48(m，2H)，3.00-2.99(m，2H)；MS(ESI+)m/z478.29(M+H)+. 實(shí)施例123
N-(3-氟-4-(3-(哌啶-2-基甲氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺，鹽酸鹽
按類似于實(shí)施例121的方式制備，得到標(biāo)題化合物的HCl鹽(71％)，為黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.17(s，1H)，8.59(dd，1H，J＝7.2，2Hz)，8.51(s，1H)，8.16(dd，1H，J＝6.8，2Hz)，8.11(dd，1H，J＝13.2，2.4Hz)，8.02(d，1H，J＝6.4Hz)，7.63-7.58(m，3H)，7.51(t，1H，J＝8.8Hz)，7.46-7.41(m，2H)，7.01(d，1H ,J＝6Hz)，6.75(t，1H，J＝6.8Hz)，3.70-3.63(m，1H)，3.52-3.45(m，1H)，3.30-3.27(m，2H)，2.86-2.84(m，1H)，1.95-1.93(m，1H)，1.80-1.62(m，3H)，1.58-1.44(m，2H)；MS(ESI+)m/z 532.31(M+H)+. 實(shí)施例124
N-(4-(3-(3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基氨基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺，鹽酸鹽
按類似于實(shí)施例121的方式制備，得到標(biāo)題化合物的HCl鹽(58％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.10(s，1H)，8.57(s，1H)，8.52(dd，1H，J＝7.6，2Hz)，8.09(dd，1H，J＝6.8，2.4Hz)，8.03(dd，1H，J＝13.2，2.4Hz)，7.90(d，1H，J＝6.4Hz)，7.56-7.51(m，3H)，7.44(t，1H，J＝8.8Hz)，7.39-7.35(m，2H)，6.92(d，1H，J＝6.4Hz)，6.68(t，1H，J＝7.2Hz)，3.33(s，2H)，3.10(s，2H)，2.77(s，3H)，2.76(s，3H)，1.07(s，6H)；MS(ESI+)m/z 548.34(M+H)+. 實(shí)施例125
N-(4-(3-(2-氨基-3-羥基丙基氨基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺，鹽酸鹽
按類似于實(shí)施例121的方式制備，得到標(biāo)題化合物的HCl鹽(65％)，為白色固體。
1H NMR(OMSO-d6)δ12.10(s，1H)， 8.52(dd，1H，J＝7.2，2Hz)，8.30(s，1H)，8.09(dd，1H，J＝6.8，2.4Hz)，8.03(dd，1H，J＝12.8，2Hz)，7.96(d，1H，J＝6.4Hz)7.56-7.52(m，3H)，7.43-7.35(m，3H)，6.93(d，1H，J＝6Hz)，6.68(t，1H，J＝7.2Hz)，3.65-3.56(m，2H)，3.48-3.45(m，3H)；MS(ESI+).m/z 508.27(M+H)+. 實(shí)施例126
1-(4-(2-氨基-3-(羥基甲基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，鹽酸鹽
A)4-氯-3-甲酰基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
在氮?dú)庀?，?78℃下，向(4-氯-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(CB Research and Development Inc.，2.0g，8.75mmol)的THF(18mL)溶液中滴加n-BuLi(13.7mL，21.9mmol，1.6M的己烷溶液)。在-78℃下攪拌45min后，滴加DMF(1.93mL)的THF(2mL)溶液。在-78℃下，攪拌反應(yīng)物30min，然后緩慢升溫至室溫。用1N HCl水溶液猝滅反應(yīng)物，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)堿化，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有機(jī)萃取液經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速柱層析(EtOAc)純化，得到標(biāo)題化合物(0.95g，42％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，10.13(s，1H)，8.47(d，1H，J＝5.2Hz)，7.40(d，1H，J＝5.6Hz)，1.48(s，9H).
B)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-甲?；拎?2-基氨基甲酸叔丁酯
向2-氟-硝基苯酚(Aldrich，700mg，4.44mmol)的DMF(5mL)溶液中加入氫化鈉(60％，180mg，4.44mmol)。在室溫下攪拌5min后，將4-氯-3-甲?；拎?2-基氨基甲酸叔丁酯(0.95g，3.7mmol)的DMF 5mL溶液加入混合物中。在60℃下，攪拌反應(yīng)混合物20h。冷卻至室溫后，用EtOAc(50mL)稀釋反應(yīng)物，依次用10％氯化鋰水溶液(2×40mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析(50％EtOAc/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物(1.0g，72％)，為黃色油狀物。
1H NMR(CD3OD)δ10.59(s，1H)，8.37-8.25(m，2H)，7.67(t，1H，J＝7.6Hz)，6.60(d，1H，J＝6Hz)，1.59(s，9H).
C)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-(羥基甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-甲?；拎?2-基氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.2mmol)的甲醇(1mL)溶液中加入硼氫化鈉(7.6mg，0.20mmol)。在0℃下攪拌30min后，用飽和氯化銨水溶液(1mL)猝滅反應(yīng)。用EtOAc(5mL)稀釋反應(yīng)物，分離各層。有機(jī)層經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(65mg，86％)，為白色固體，使用時(shí)無(wú)須進(jìn)一步純化。
1H NMR(CD3OD)δ8.28(dd，1H，J＝10.4，2.8Hz)，8.22-8.18(m，2H)，7.45(t，1H，J＝8.4Hz)，6.68(d，1H，J＝6Hz)，4.81(s，2H)，1.57(s，9H)；MS(ESI+)m/z 380.27(M+H)+.
D)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3-(羥基甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
按與實(shí)施例59中的步驟C相似的方式制備，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H NMR(CD3OD)δ8.14(d，1H，J＝6Hz)，6.97(t，1H，J＝8.8Hz)，6.62-6.54(m，2H)，6.46(d，1H，J＝6.4Hz)，4.64(s，2H)，1.55(s，9H)；MS(ESI+)m/z 350.11(M+H)+. E)1-(4-(2-氨基-3-(羥基甲基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，鹽酸鹽
按與實(shí)施例59中的步驟C相似的方式制備，得到標(biāo)題化合物的HCl鹽，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.99(s，1H)，10.56(s，1H)，7.82(d，1H，J＝7.2Hz)，7.74(dd，1H，J＝13.6，2.8Hz)，7.31-26(m，3H)，7.19-7.02(m，3H)，6.16(d，1H，J＝7.2Hz)，4.57(s，2H)，3.69(s，2H)；MS(ESI+)m/z429.16(M+H)+. 實(shí)施例127
1-(4-(2-氨基-3-((甲基氨基)甲基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，鹽酸鹽
A)(2-二-BOC-氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)甲基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-甲酰基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例126中的化合物B，75mg，0.2mmol)的二氯乙烷(1rnL)溶液中依次加入甲胺(240μL，0.24mmol，2M的THF溶液)、乙酸(14μL，0.24mmol)、三乙酸基硼氫化鈉(400mg，1.89mmol)。在室溫下，攪拌16h后，用EtOAc(5mL)稀釋反應(yīng)混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速柱層析(20％MeOH/EtOAc)純化，得到4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-((甲基氨基)甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(37mg，47％)，為黃色油狀物。

向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-((甲基氨基)甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(48mg，0.122mmol)和DMAP(16mg，0.134mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(Aldrich，32mg，0.15mmol)。在室溫下攪拌30min后，出現(xiàn)二-BOC和三-BOC物質(zhì)(2∶1)的混合物。再加入一份DMAP和二碳酸二叔丁酯。在室溫下攪拌30min后，反應(yīng)物經(jīng)硅膠快速柱層析(EtOAc)直接純化，得到標(biāo)題化合物(44mg，61％)，為黃色油狀物。
1H NMR(CD3OD)δ8.50(d，1H，J＝5.2Hz)，8.15-7.97(m，2H)，7.43(d，1H，J＝5.6Hz)，7.07(t，1H，J＝8.4Hz)，4.64(s，2H)，2.83(s，3H)，1.44(s，27H)；MS(ESI+)m/z 593.34(M+H)+. B)1-(4-(2-氨基-3-((甲基氨基)甲基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，鹽酸鹽
按與實(shí)施例59中的步驟C相似的方式制備，得到標(biāo)題化合物的HCl鹽(60％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.88(s，1H)，10.35(s，1H)，7.45-7.42(m，1H)，7.30(m，3H)，7.11-7.07(m，4H)，6.52(d，1H，J＝7.2Hz)，4.02(s，2H)，3.66(s，2H)，2.54(s，3H)；MS(ESI+)m/z442.30(M+H)+. 實(shí)施例128
1-(4-(2-氨基-3-((2-羥基乙基氨基)甲基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，三氟乙酸鹽
A)(2-BOC-氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)甲基(2-羥基乙基)氨基甲酸叔丁酯
按與實(shí)施例127中的步驟A相似的方式制備，得到標(biāo)題化合物(14％)，為黃色油狀物。
1H NMR(CD3OD)δ8.30(dd，1H，J＝10.4，2.8Hz)，8.23-8.20(m，2H)，7.52(t，1H，J＝8.4Hz)，6.64(d，1H，J＝7.2Hz)，4.71(s，2H)，3.65(t，2H，J＝6Hz)，3.40(m，2H)，1.57(s，18H)；MS(ESI+)m/z523.32(M+H)+. B)1-(4-(2-氨基-3-((2-羥基乙基氨基)甲基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，三氟乙酸鹽
按與實(shí)施例59中的步驟C相似的方式制備，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽(45％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，10.69(s，1H)，8.01(d，1H，J＝6.8Hz)，7.87(dd，1H，J＝12.8，2.4Hz)，7.53-7.40(m，4H)，7.26-7.20(m，2H)，6.68(d，1H，J＝7.2Hz)，4.34(s，2H)，3.81(s，2H)，3.75(t，2H，J＝7.2Hz)，3.18(m，2H)；MS(ESI+)m/z472.24(M+H)+. 實(shí)施例129
N-(4-(2-氨基-3-((2-氨基乙基氨基)甲基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸鹽
A)(2-BOC-氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)甲基(2-BOC-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯
按與實(shí)施例127中的步驟A相似的方式制備，得到標(biāo)題化合物(19％)，為黃色油狀物。
1H NMR(CD3OD)δ8.30(dd，1H，J＝10，2.4Hz)，8.23-8.20(m，2H)，7.52(t，1H，J＝8.4Hz)，6.61(d，1H，J＝7.2Hz)，4.65(s，2H)，3.39(m，2H)，3.25(m，2H)，1.61(s，27H)；MS(ESI+)m/z 622.47(M+H)+. B)N-(4-(2-氨基-3-((2-氨基乙基氨基)甲基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸鹽
按類似于實(shí)施例59中的步驟C方式還原硝基，然后按類似于實(shí)施例62的方式形成酰胺，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽(28％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.09(s，1H)，8.52(dd，1H，J＝7.2，2Hz)，8.09(dd，1H，J＝6.4，2Hz)，7.99(dd，1H，J＝12.8，2.4Hz)，7.89(d，1H，J＝6.4Hz)，7.56-7.52(m，2H)，7.49-7.47(m，1H)，7.39-7.33(m，3H)，6.68(t，1H，J＝7.2Hz)，6.07(d，1H，J＝7.2Hz)，4.25(s，2H)，3.20(m，2H)，3.08(m，2H)；MS(ESI+)m/z 507.23(M+H)+. 實(shí)施例130
N-(4-(2-氨基-3-(羥基甲基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸鹽
A)3-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-(羥基甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例126中的化合物C，100mg，0.26mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中依次加入咪唑(21mg，0.31mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(40mg，0.26mmol)。在室溫下，攪拌1h后，加入第二份等量叔丁基二甲基甲硅烷基氯(40mg，0.26mmol)。在室溫下，攪拌反應(yīng)物3h，然后用二氯甲烷(10mL)稀釋，用水(10mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速柱層析(50％EtOAc/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物(102mg，79％)，為白色固體。
1H NMR(CD3OD)δ8.16(dd，1H，J＝10.4，2.8Hz)，8.09-8.05(m，2H)，7.29(t，1H，J＝8.4Hz)，6.53(d，1H，J＝5.6Hz)，4.84(s，2H)，1.43(s，9H)，0.84(s，9H)，0.00(s，6H)；MS(ESI+) m/z 494.29(M+H)+.
B)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
按類似于實(shí)施例59中步驟C的方式制備，得到標(biāo)題化合物(95mg，98％)，為黃色油狀物。
1H NMR(CD3OD)δ7.90(d，1H，J＝6Hz)，6.76(t，1H，J＝8.8Hz)，6.43(dd，1H，J＝12.8，2.8Hz)，6.39-6.37(m，1H)，6.21(d，1H，J＝5.6Hz)，4.85(s，2H)，1.39(s，9H)，0.81(s，9H)，0.01(s，6H)；MS(ESI+)m/z464.34(M+H)+.
C)3-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)-4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰氨基)苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
按類似于實(shí)施例62方式制備，得到標(biāo)題化合物(86％)，為無(wú)色油狀物。
1H NMR(CD3OD)δ8.51(dd，1H，J＝7.6，2.4Hz)，7.93(d，1H，J＝6Hz)，7.84-7.80(m，2H)，7.40-7.37(m，2H)，7.21-7.15(m，3H)，7.06(t，1H，J＝8.8Hz)，6.57(t，1H，J＝6.8Hz)，6.26(d，1H，J＝5.6Hz)，4.86(s，2H)，1.40(s，9H)，0.82(s，9H)0.00(s，6H)；MS(ESI+)m/z679.34(M+H)+.
D)4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰氨基)苯氧基)-3-(羥基甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
在室溫下，向3-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)-4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰氨基)苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(119mg，0.176mmol)的THF(2mL)溶液中加入氟化四丁銨(260μL，0.264mmol，1M的THF溶液。在室溫下，攪拌30min后，用乙酸乙酯(20mL)稀釋反應(yīng)物，依次用水、鹽水(各10mL)洗滌。經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速柱層析(5％MeOH/EtOAc)純化，得到標(biāo)題化合物(66mg，66％)，為黃色油狀物。
1HNMR(CD3OD)δ8.62(dd，1H，J＝7.2，2Hz)，8.04(d，1H，J＝6Hz)，7.94-7.90(m，2H)，7.50-7.46(m，2H)，7.33-7.25(m，3H)，7.20(t，1H，J＝8.8Hz)，6.67(t，1H，J＝6.8Hz)，6.40(d，1H，J＝5.2Hz)，4.78(s，2H)，1.49(s，9H)；MS(ESI+)m/z 565.17(M+H)+. E)N-(4-(2-氨基-3-(羥基甲基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸鹽
在室溫下，向4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰氨基)苯氧基)-3-(羥基甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(33mg，0.058mmol)的THF(2mL)溶液中加入4N HCl的二烷(10mL)溶液。
在室溫下，攪拌8h后，真空濃縮反應(yīng)物。得到的粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC純化。濃縮合適的流分，加入甲苯(2×3mL)，再次濃縮得到的混合物。將乙腈(1mL)/水(3mL)中的殘留物凍干，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽(14mg，42％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.08(s，1H)，8.52(dd，1H，J＝7.2，2Hz)，8.09(dd，1H，J＝6.8，2Hz)，7.99(dd，1H，J＝12.8，2.4Hz)，7.81(d，1H，J＝7.2Hz)，7.56-7.52(m，2H)，7.48-7.46(m，1H)，7.39-7.34(m，2H)，7.30(t，1H，J＝9.2Hz)，6.67(t，1H，J＝7.2Hz)，6.21(d，1H，J＝7.2Hz)，4.58(s，2H)；MS(ESI+)m/z465.17(M+H)+. 實(shí)施例131
1-(4-(2-氨基-3-(2-(吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，二鹽酸鹽
A)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-(2-(吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-2-胺
通過真空/氬氣吹掃，使4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘代吡啶-2-胺(實(shí)施例34中的化合物C，100mg，0.27mmol)的2-乙炔基吡啶(Aldrich，56μL，0.54mmol)、Et3N(2mL)和THF(2mL)溶液脫氣，然后用CuI(6mg，0.032mmol)和(Ph3P)4Pd(20mg，0.017mmol)處理。在60℃下，加熱反應(yīng)混合物45min，冷卻至室溫，用EtOAc稀釋。用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌混合物，干燥(MgSO4)，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)SiO2快速層析純化，用0-1.5％MeOH/CH2Cl2洗脫，得到標(biāo)題化合物(55mg，57％)，為橄欖綠固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.53(d，1H，J＝5.1Hz)，8.42-8.37(m，1H)，8.19-8.12(m，1H)，7.96(d，1H，J＝5.6Hz)，7.85-7.78(m，1H)，7.71(d，1H，J＝7.6Hz)，7.52(t,1H，J＝8.6Hz)，7.36(ddd，1H，J＝7.6，5.1，1.0Hz)6.71(s，2H)，6.21(d，1H，J＝5.6Hz)；MS(ESI+)m/z 351.25(M+H)+.
B)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3-(2-(吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-2-胺
按類似于實(shí)施例11中步驟C的方式，用鋅粉(65mg，1.0mmol)和NH4Cl(53mg，1.0mmol)還原4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-(2-(吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-2-胺(35mg，0.10mmol)，制備標(biāo)題化合物。由此得到標(biāo)題化合物(25mg，78％)，為棕色油狀物。MS(ESI+)m/z 321.25(M+H)+。
C)1-(4-(2-氨基-3-(2-(吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，二鹽酸鹽
按類似于實(shí)施例11中步驟E的方式，由4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3-(2-(吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-2-胺(25mg，0.078mmol)和0.3M2-(4-氟苯基)乙?；惽杷狨?實(shí)施例11中的化合物D，0.26mL，0.078mmol)的甲苯溶液制備標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC(柱B)純化。按類似于實(shí)施例36中步驟E的方式，將TFA鹽轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物(18mg，40％)，為棕色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，10.63(s，1H)，8.62(d，1H，J＝4.6Hz)，8.23(s，1H)，7.99(d，1H，J＝7.1Hz)，7.94-7.84(m，3H)，7.87-7.76(m，1H)，7.51-7.42(m，3H)，7.39-7.32(m，2H)，7.21-7.13(m，2H)，6.30(d，1H，J＝7.1Hz)，3.74(s，2H)MS(ESI+)m/z 498.11(M+H)+. 實(shí)施例132
N-(4-(2-氨基-3-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺，鹽酸鹽
按實(shí)施例62的方式，由2-(4-(2-氨基-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺(實(shí)施例78中的化合物C，18mg，0.05mmol)和1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸(實(shí)施例101中的化合物B，11mg，0.05mmol)制備標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC(柱B)純化，隨后將TFA鹽轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(15mg，50％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.11(s，1H)，8.58-8.54(m，1H)，8.13(dd，1H，J＝6.6，2.2Hz)，8.00(dd，1H，J＝12.6，2.2Hz)，7.96(d，1H，J＝7.7Hz)，7.59(dd，2H，J＝8.8，4.9Hz)，7.47-7.41(m，6H)，7.40-7.35(m，3H)，6.94(s，1H)，6.72(t，1H，J＝7.1Hz)，6.38(d，1H，J＝7.1Hz)，3.44(s，2H)；MS(ESI+)m/z568.23(M+H)+. 實(shí)施例133
1-(4-(2-氨基-3-(2-(5-氨基吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，二鹽酸鹽
A)6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-胺
用CuI(60mg，0.32mmol)和(Ph3P)4Pd(114mg，0.10mmol)處理3-氨基-6-溴吡啶(Alfa Aesar，1.0g，5.8mmol)、乙炔基三甲基硅烷(1.7mL，17.3mmol)、CH3CN(3mL)、DMF(2mL)和Et3N(2mL)的混合物，在45℃下，攪拌混合物1.5h。再將乙炔基三甲基硅烷(1.7mL，17.3mmol)加入反應(yīng)物中，攪拌混合物2h。真空濃縮混合物，使殘留物在EtOAc和飽和NaHCO3水溶液之間分配。用鹽水洗滌EtOAc相，干燥(MgSO4)，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)SiO2快速層析純化，用0-6％EtOAc/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.75g，68％)，為棕色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.85(s，1H)，7.15(d，1H，J＝8.1Hz)，6.81(d，1H，J＝8.1Hz)，5.76(s，2H)，0.19(s，9H)；MS(ESI+)m/z 191.20(M+H)+.
B)6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
將6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-胺(0.5g，2.6mmol)的THF溶液冷卻至-50℃，滴加1.0M NaHMDS的THF(5.3mL，5.5mmol)溶液處理。使混合物升溫至-20℃，用BOC酐一次性處理，在25min內(nèi)，升溫至室溫。使混合物在EtOAc和飽和NaHCO3水溶液之間分配，分離EtOAc相，用鹽水洗滌。將EtOAc溶液干燥(MgSO4)，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)SiO2快速層析純化，用0-25％EtOAc/己烷洗脫，得到產(chǎn)物(0.5g，67％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.80(s，1H)，8.58(d，1H，J＝2.0Hz)，7.86(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，7.44(d，1H，J＝8.6Hz)，1.47(s，9H)，0.22(s，9H)；MS(ESI+)m/z 291.34(M+H)+.
C)6-乙炔基吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
將6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(62mg，0.21mmol)的THF(5mL)溶液冷卻至-15℃，用1.0M氟化四丁銨(Aldrich，0.25mL，0.25mmol)處理40min。真空濃縮混合物，使其在EtOAc和飽和NaHCO3水溶液之間分配。用鹽水洗滌EtOAc相，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(45mg，100％)，為灰白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，8.58(d，1H，J＝2.5Hz)，7.92-7.84(m，1H)，7.46(d，1H，J＝8.6Hz)，4.17(s，1H)，1.47(s，9H)；MS(ESI+)m/z 219.20(M+H)+.
D)6-(2-(2-氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)乙炔基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
按與實(shí)施例46中步驟A相同的方式，由6-乙炔基吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯和4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘代吡啶-2-胺(實(shí)施例34中的化合物C)制備標(biāo)題化合物，收率44％。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.77(s，1H)，8.56(s，1H)，8.40-8.36(m，1H)，8.14(d，1H，J＝8.8Hz)，7.94(d，1H，J＝5.5Hz)，7.89(d，1H，J＝8.2Hz)7.59(d，1H，J＝8.8Hz)，7.53-7.47(m，1H)，6.63(brs，2H)，6.21(d，1H，J＝6.0Hz)，1.47(s，9H)；MS(ESI+)m/z 466.22(M+H)+.
E)6-(2-(2-氨基-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)乙炔基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
按與實(shí)施例11中步驟C相同的方式，由6-(2-(2-氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)乙炔基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯制備標(biāo)題化合物，定量收率。MS(ESI+)m/z436.29(M+H)+。

F)6-(2-(2-氨基-4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲基)苯氧基)吡啶-3-基)乙炔基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
按與實(shí)施例11中步驟E相同的方式，由6-(2-(2-氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)乙炔基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯制備標(biāo)題化合物，80％收率。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.02(s，1H)，10.56(s，1H)，9.78(s，1H)，8.59(d，1H，J＝2.5Hz)，7.91(dd，1H，J＝8.6，2.5Hz)，7.81(d，1H，J＝5.6Hz)，7.75(dd，1H，J＝12.7，2.5Hz)，7.68(d，1H，J＝8.6Hz，)，7.44-7.27(M，5H)，7.19-7.13(m，2H)，6.47(s，2H)，5.86-5.81(m，1H)，1.48(s，9H)；MS(ESI+)m/z 615.34(M+H)+. G)1-(4-(2-氨基-3-(2-(5-氨基吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，二鹽酸鹽
用TFA(0.5mL)處理6-(2-(2-氨基-4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲基)苯氧基)吡啶-3-基)乙炔基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(23mg，0.037mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液，在室溫下，攪拌1h。真空濃縮混合物，粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC(柱B)純化，按與實(shí)施例36中步驟E相同的方式，將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(11mg，52％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，10.62(s，1H)，8.05(s，1H)，7.97(d，1H，J＝2.7Hz)，7.94(d，1H，J＝7.1Hz)，7.82(d，1H，J＝12.1Hz)，7.66(d，1H，J＝8.8Hz)，7.45-7.45(m，2H)，7.35(dd，2H，J＝8.2，5.5Hz)，7.20(d，1H，J＝6.6Hz)，7.16(t，2H，J＝8.8Hz)， 6.24(d，1H，J＝6.6Hz)，3.74(s，2H)；MS(ESI+)m/z 515.19(M+H)+. 實(shí)施例134
N-(4-(2-氨基-3-(3-((3R，4R)-3-羥基-4-(吡咯烷-1-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基丁-1-炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺，三鹽酸鹽
A)(3R，4R)-1-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)吡咯烷-3-醇
用CuI(77mg，0.78mmol)處理(3R，4R)-4-(吡咯烷-1-基)吡咯烷-3-醇(Lexicon Pharma，1.56g，10.0mmol)和3-氯-3-甲基-1-丁炔(GFS Chmeical，Inc.，1.36g，13.2mmol)、THF(15mL)和Et3N(13.3mmol)的混合物。放熱反應(yīng)確保同時(shí)形成沉淀。在室溫下，攪拌15h后，真空濃縮混合物，使其在EtOAc和飽和NaHCO3水溶液之間分配。用EtOAc萃取水相，將合并的EtOAc相干燥(MgSO4)，濃縮，得到淺棕色固體(1.0g，45％)。
1H NMR(CDCl3)δ4.20(br s，1H)，3.13-3.04(m，1H)，2.95(dd，1H，J＝10.1，6.6Hz)，2.77(dd，1H，J＝10.1，2.6Hz)，2.64(m，3H)，2.61(m，2H)，2.55-2.46(m，1H)，2.26(s，1H)，1.85-1.74(m，4H)，1.38(s，3H)，1.36(s，3H)；MS(ESI+)m/z 223.29(M+H)+.
B)(3R，4R)-1-(4-(2-氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)吡咯烷-3-醇
按與實(shí)施例35中步驟D相同的方式，由(3R，4R)-1-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)吡咯烷-3-醇和4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘代吡啶-2-胺(實(shí)施例34中的化合物C)制備標(biāo)題化合物，57％收率。
1H NMR(CDCl3)δ8.10(dd，1H，J＝10.2，2.5Hz)，8.03(d，1H，J＝9.2Hz)，7.99(d，1H，J＝5.6Hz)，7.13-7.06(m，1H)，6.26(d，1H，J＝6.1Hz)，5.18(brs，2H)，4.21(m，1H)，3.10-2.99(m，1H)，2.96(s，1H)，2.70(dd，2H，J＝9.7，3.1Hz)，2.66-1.15(m，2H)，1.87-1.76(m，5H)，133-1.32(m，2H)，1.32(m，3H)；1.34(m，3H)；MS(ESI+)m/z470.20(M+H)+，
C)(3R，4R)-1-(4-(2-氨基-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)吡咯烷-3-醇
按與實(shí)施例11中步驟C相同的方式，由(3R，4R)-1-(4-(2-氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)吡咯烷-3-醇制備標(biāo)題化合物，95％收率。MS(ESI+)m/z 440.37(M+H)+。
D)N-(4-(2-氨基-3-(3-((3R，4R)-3-羥基-4-(吡咯烷-1-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基丁-1-炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺，三鹽酸鹽
按與實(shí)施例62相同的方式，由(3R，4R)-1-(4-(2-氨基-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)吡咯烷-3-醇和1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸(實(shí)施例101中的化合物B)制備標(biāo)題化合物，50％收率。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.14(s，1H)，8.62-8.54(m，1H)，8.14(dd，3H，J＝6.6，2.0Hz)，8.05(d，1H，J＝13.2Hz)，7.99(d，1H，J＝7.1Hz)，7.62-7.51(m，5H)，7.42(t，2H，J＝8.6Hz)，6.78-6.70(m，1H)，6.32(d，1H，J＝7.1Hz)， 4.65(brs，1H)，3.94-3.84(m，1H)，3.71(d，2H，J＝16.8Hz)，3.60(m，2H)，3.52(m，1H)，3.22-3.08(m，2H)，2.00-1.91(m，2H)，1.88-1.78(m，2H)，1.70(s，6H)；MS(ESI+)m/z 655.40(M+H)+. 實(shí)施例135
1-(4-(2-氨基-3-(3-((3R，4R)-3-羥基-4-(吡咯烷-1-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基丁-1-炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，三鹽酸鹽
按與實(shí)施例11中步驟E相同的方式，由(3R，4R)-1-(4-(2-氨基-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)吡咯烷-3-醇制備標(biāo)題化合物，40％收率。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，10.62(s，1H)，7.97(d，2H，J＝6.6Hz)，7.80(d，1H，J＝11.7Hz)，7.51-7.40(m，2H)，7.38-7.32(m，2H)，7.16(t，2H，J＝8.6Hz)，6.25(d，1H，J＝6.6Hz)，4.63-4.53(m，1H)，3.79-3.68(m，1H)，3.74(s，2H)，3.68-3.56(m，2H)，3.51-3.43(m，2H)，3.08-2.99(m，4H)，1.98-1.92(m，2H)，1.89-1.77(m，2H)，1.64(s，6H)；MS(ESI+)m/z 619.41(M+H)+. 實(shí)施例136
1-(3-氟-4-(3-(3-羥基丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，鹽酸鹽
A)3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-醇
按與實(shí)施例36中步驟A相同的方式，由4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘代吡啶(實(shí)施例33的化合物A)和炔丙醇(Aldrich)制備標(biāo)題化合物，77％收率。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.69(s，1H)，8.49(d，1H，J＝5.6Hz)，8.43(dd，1H，J＝10.7，2.5Hz)，8.17(d，1H，J＝9.2Hz)，7.57(t，1H，J＝8.6Hz)，7.04(d，1H，J＝5.6Hz)，5.40(t，1H，J＝6.1Hz)，4.28(d，2H，J＝6.1Hz)；MS(ESI+)；m/z 289.15(M+H)+.
B)3-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-醇
按與實(shí)施例11中步驟C相同的方式，由3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-醇制備標(biāo)題化合物，95％收率。MS(ESI+)m/z 259.21(M+H)+。
C)1-(3-氟-4-(3-(3-羥基丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，鹽酸鹽
按與實(shí)施例11中步驟E相同的方式，由3-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-醇制備標(biāo)題化合物，36％收率。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，10.63(s，1H)，8.79(s，1H)，8.49(d，1H，J＝6.1Hz)，7.82(d，1H，J＝12.2Hz)，7.45-7.40(m，2H)，7.38-7.33(m，2H)，7.23-7.13(m，2H)，6.89(d，1H，J＝6.1Hz)，4.37(s，2H)，3.74(s，2H)；MS(ESI+)m/z 438.23(M+H)+. 實(shí)施例137
N-(4-(2-氨基-3-(3-氨基丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺，二鹽酸鹽
A)3-(2-氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯
按與實(shí)施例42中步驟A相同的的方式，由N-Boc炔丙胺(實(shí)施例42中的化合物A)和4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘代吡啶-2-胺(實(shí)施例34中的化合物C)制備標(biāo)題化合物，59％收率。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.35(dd，1H，J＝10.7，2.5Hz)，8.12(d，1H，J＝9.2Hz)，7.88(d，1H，J＝5.6Hz)，7.39(t,1H，J＝8.6Hz)，7.31(t，1H，J＝5.1Hz)，6.53(s，2H)，6.15(d，1H，J＝5.6Hz)，3.92(d，2H，J＝5.6Hz)，1.36(s，9H)；MS(ESI+)m/z403.34(M+H)+.
B)3-(2-氨基-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯
按與實(shí)施例11中步驟C相同的方式，由3-(2-氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯制備標(biāo)題化合物，定量收率。MS(ESI+)m/z 373.35(M+H)+。

C)3-(2-氨基-4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰氨基)苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基氨基甲酸叔丁基
按與實(shí)施例62相同的方式，由3-(2-氨基-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯和1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸(實(shí)施例101的化合物B)制備標(biāo)題化合物，48％收率。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.07(s，1H)，8.57(dd，1H，J＝7.1，2.0Hz)，8.12(dd，1H，J＝6.6，2.0Hz)，8.00-7.93(m，1H)，7.75(d，1H，J＝6.1Hz)，7.61(d，2H，J＝5.1Hz)，7.59(d，1H，J＝4.6Hz)，7.48-7.37(m，4H)，7.30-7.25(m，1H)，6.72(t，1H，J＝7.1Hz)，6.37(brs，1H)，5.80(d，1H，J＝6.1Hz)，4.00(d，2H，J＝5.1Hz)，1.38(s，9H)；MS(ESI+)m/z 588.26(M+H)+. D)N-(4-(2-氨基-3-(3-氨基丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺，二鹽酸鹽
按與實(shí)施例36中步驟E相同的方式，由3-(2-氨基-4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰氨基)苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯制備標(biāo)題化合物，80％收率。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.13(s，1H)，8.57(dd，1H，J＝7.1，2.0Hz)，8.51(s，2H)，8.14(dd，1H，J＝6.6，2.0Hz)，8.11-8.02(m，1H)，7.98-7.90(m，1H)，7.60(dd，2H，J＝9.2，5.1Hz)，7.53(d，1H，J＝9.2Hz)，7.46-7.37(m，3H)，6.76-6.71(m，1H)，6.20(d，1H，J＝6.6Hz)，4.11-4.04(m，2H)；MS(ESI+)m/z 488.16(M+H)+. 實(shí)施例138
1-(4-(2-氨基-3-(3-氨基丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，二鹽酸鹽
A)3-(2-氨基-4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲基)苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯
按與實(shí)施例11中步驟E相同的方式，由3-(2-氨基-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯制備標(biāo)題化合物，38％收率。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.02(s，1H)，10.55(s，1H)，7.80-7.73-7.69(m，2H)，7.38-7.29(m，3H)，7.33(d，1H，J＝5.1Hz)，7.30-7.21(m，1H)，7.21-7.13(m，2H)，6.37(brs，1H)，5.76(d，1H，J＝6.1Hz)，4.00(s，2H)，3.73(s，2H)，1.38(s，9H)；MS(ESI+)m/z 552.24(M+H)+. B)1-(4-(2-氨基-3-(3-氨基丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，二鹽酸鹽
按與實(shí)施例11中步驟E相同的方式，由3-(2-氨基-4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲基)苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯制備標(biāo)題化合物，65％收率。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，10.61(s，1H)，8.48(brs，3H)，27.90(d，1H，J＝6.6Hz)，7.84-7.76(m，2H)，7.45-7.39(m，1H)，7.39-7.32(m，3H)，7.20-7.13(m，2H)，6.11(d，1H，J＝6.1Hz)，4.09-4.03(m，2H)，3.74(s，2H)；MS(ESI+)m/z452.12(M+H)+. 實(shí)施例139
1-(4-(2-氨基-3-(3-羥基丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，鹽酸鹽
A)3-(2-氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-醇
按與實(shí)施例36中步驟A相同的方式，由炔丙醇(Aldrich)和4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘代吡啶-2-胺(實(shí)施例34中的化合物C)制備標(biāo)題化合物，46％收率。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.40-8.34(m，1H)，8.13(d，1H，J＝8.6Hz)，7.88(d，1H，J＝5.6Hz)，7.42(t，1H，J＝8.6Hz)，6.49(s，2H)，6.14(d，1H，J＝6.1Hz)，5.26-5.20(m，1H)，4.26(d，2H，J＝6.1Hz)；MS(ESI+)m/z 304.23(M+H)+.
B)3-(2-氨基-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-醇
由3-(2-氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-醇制備標(biāo)題化合物，65％收率。MS(ESI+)m/z 274.21(M+H)+。
C)1-(4-(2-氨基-3-(3-羥基丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，鹽酸鹽
由3-(2-氨基-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-醇制備標(biāo)題化合物。48％收率。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，10.60(s，1H)，7.86(d，1H，J＝7.1Hz)，7.83-7.77(m，1H)，7.44-7.37(m，2H)，7.37-7.32(m，3H)，7.20-7.13(m，2H)，6.14(d，J＝6.6Hz，1H)，4.37(s，2H)，3.74(s，2H)；MS(ESI+)m/z 453.28(M+H)+. 實(shí)施例140
N-(4-(2-氨基-3-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺，二鹽酸鹽
A)3-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-胺
按與實(shí)施例42中步驟A相同的方式，由1-二甲基胺-2-丙炔(Aldrich)和4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘代吡啶-2-胺(實(shí)施例34中的化合物C)制備標(biāo)題化合物，64％收率。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.36(dd，1H)，J＝10.7，2.5Hz)，8.11(d，1H)，J＝8.6Hz)，7.93(d，1H，J＝5.6Hz)，7.30(t，1H，J＝8.6Hz)，6.43(brs，2H)，6.28(d，1H，J＝6.1Hz)，3.41(s，2H)，2.05(s，6H)；MS(ESI+)m/z 331.28(M+H)+.
B)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)吡啶-2-胺
按與實(shí)施例11中步驟C相同的方式，由3-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-胺制備標(biāo)題化合物，77％收率。MS(ESI+)m/z 301.30(M+H)+。
C)N-(4-(2-氨基-3-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺，二鹽酸鹽
按與實(shí)施例62相同的方式，由4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)吡啶-2-胺和1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸(實(shí)施例101中的化合物B)制備標(biāo)題化合物，71％收率。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.14(s，1H)，11.39(s，1H)，8.60-8.53(m，1H)，8.33(s，1H)，8.14(dd，1H，J＝6.6，2.2Hz)，8.05(dd，1H，J＝12.7，2.2Hz)，7.98(d，1H，J＝7.0Hz)，7.61(d，1H，J＝5.3Hz)，7.58(d，1H，J＝4.8Hz)，7.56-7.50(m，1H) 7.37-7.47(m，3H)，6.76-6.69(m，1H)，6.30(d，1H，J＝7.0Hz)，4.39(s，2H)，2.84(s，6H)；MS(ESI+)m/z480.28(M+H)+. 實(shí)施例141
1-(4-(2-氨基-3-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，二鹽酸鹽
按與實(shí)施例11中步驟E相同的方式，由4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)吡啶-2-胺制備標(biāo)題化合物，70％收率。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.46(brs，1H)，11.07(s，1H)，10.64(s，1H)，8.37br(s，1H)，7.98(t，1H，J＝7.5Hz)，7.81(d，1H，J＝13.6Hz)，7.43-7.32(m，4H)，7.20-7.09(m，2H)，6.27(d，1H，J＝7.0Hz)，4.38(s，2H)，3.75(s，2H)，2.84(s，6H)；MS(ESI+)m/z 516.31(M+H)+. 實(shí)施例142
1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲，鹽酸鹽
A)4-(4-氨基苯氧基)吡啶酰胺
按類似于實(shí)施例24中步驟B′的方式，以4-氨基苯酚為原料，制備標(biāo)題化合物。收率85％。MS(ESI+)m/z 230(M+H)+。

B)1-(4-(2-氨基甲?；拎?4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
按類似于實(shí)施例24中步驟C’的方式，制備標(biāo)題化合物。收率95％。MS(ESI+)m/z 409(M+H)+。
C)1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，鹽酸鹽
按類似于實(shí)施例24中步驟D′的方式，制備標(biāo)題化合物。收率58％。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.86(s，1H)，10.97(s，1H)，10.51(s，1H)，7.91(d，1H，J＝6.0Hz)，7.67(d，3H，J＝9.0Hz)，7.34(dd，2H，J＝9.0，5.0Hz)，7.21(d，2H，J＝9.0Hz)，7.16(t，2H，J＝9.0Hz)，6.63(dd，1H，J＝9.5，2.0Hz)，6.05(d，1H，J＝2.0Hz)，3.73(s，2H)；MS(ESI+)m/z381(M+H)+. 實(shí)施例143
1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(3-羥基苯基)乙?；?脲
A)2-(3-(芐氧基)苯基)乙酸
在室溫下，向3-羥基苯基乙酸(Acros，3.04g，20mmol)的DMF 20mL溶液中加入K2CO3(6.90g，50mmol)和芐基溴(4.75mL，40mmol)。攪拌反應(yīng)混合物24h。過濾懸浮液，用乙醚洗滌。然后用鹽水洗滌濾液，經(jīng)MgSO4干燥。過濾，隨后濃縮，得到粗品2-(3-(芐氧基)苯基)乙酸芐酯，它用于下一步。MS(ESI+)m/z 355(M+Na)+。

將粗品2-(3-(芐氧基)苯基)乙酸芐酯溶于MeOH(20mL)和THF(50mL)的混合物。向該溶液中加入40mL 1N NaOH(40mmol)。在室溫下，攪拌反應(yīng)混合物2h。真空除去有機(jī)溶劑。用乙醚(2×50mL)萃取殘余水溶液。然后用1N HCl(50mL)酸化水溶液，產(chǎn)生標(biāo)題化合物沉淀。過濾，收集固體(4.35g，90％兩步合計(jì))。MS(ESI+)m/z 265(M+Na)+。

B)2-(3-(芐氧基)苯基)乙?；惽杷狨?
在室溫下，向2-(3-(芐氧基)苯基)乙酸(484mg，2.0mmol)的DCM(10mL)溶液中加入1滴DMF和亞硫酰氯(0.30mL，4mmol)。在室溫下，攪拌反應(yīng)混合物1h，然后在50℃下攪拌0.5h。冷卻混合物，真空除去溶劑。將殘留物溶于5mL甲苯，加入AgOCN(600mg，4.0mmol)。攪拌懸浮液0.5h，將其過濾，得到2-(3-(芐氧基)苯基)乙?；惽杷狨サ募妆?0.40M)溶液。

C)1-(2-(3-(芐氧基)苯基)乙酰基)-3-(4-(2-氨基甲?；拎?4-基氧基)-3-氟苯基)脲
按類似于實(shí)施例24步驟C’中所述的方式，用該實(shí)施例步驟B的溶液制備標(biāo)題化合物。收率63％。MS(ESI+)m/z 515(M+H)+。

D)1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(3-(芐氧基)苯基)乙酰基)脲
按類似于實(shí)施例24步驟D′中所述的方式，制備標(biāo)題化合物。收率61％。MS(ESI+)m/z 487(M+H)+。
E)1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(3-羥基苯基)乙?；?脲
向1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(3-(芐氧基)苯基)乙?；?脲(150mg，0.31mmol)在5mL EtOAc和3mL MeOH的混合物中的溶液中加入10％Pd/C(200mg)。在H2氣氛下，攪拌懸浮液1h。過濾，隨后濃縮，得到標(biāo)題化合物(77mg，63％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.95(s，1H)，10.54(s，1H)，9.35(s，1H)，7.74(d，1H，J＝6.0Hz)，7.68(dd，1H，J＝13.0，2.0Hz)，7.30(dd，1H，J＝9.0，1.1Hz)，7.23(t，1H，J＝9.0Hz)，7.07(t，1H，J＝8.0Hz)，6.69(s，1H)，6.68(d，1H，J＝7.0Hz)，6.62(dd，1H，J＝7.0，2.0Hz)，6.10(dd，1H，J＝6.0，2.0Hz)，5.90(s，2H)，5.73(d，1H，J＝2.0Hz)，3.27(s，2H)；MS(ESI+)m/z 397(M+H)+. 實(shí)施例144
3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-1-甲基脲，鹽酸鹽
A)2-(4-氟苯基)-N-甲基乙酰胺
在-78℃下，向甲胺的THF(2.0M，5mL，10mmol)溶液中加入4-氟苯基乙酰氯(518mg，3.0mmol)。在-78℃至室溫下，攪拌反應(yīng)混合物1h。用H2O稀釋溶液，用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥。過濾，隨后濃縮，得到標(biāo)題化合物(490mg，98％)。MS(ESI+)m/z 168(M+H)+。

B)3-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(2-(4-氟苯基)乙?；?-1-甲基脲
在-78℃下，向2-(4-氟苯基)-N-甲基乙酰胺(89mg，0.53mmol)的2mL THF溶液中加入MeLi的Et2O(1.6M，0.34mL，0.55mmol)溶液。在-78℃下，攪拌溶液5min，然后快速加入20％三光氣的甲苯(1.9M，0.29mL，0.55mmol)溶液。2min后，加入4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶酰胺(實(shí)施例24中的化合物B′，100mg，0.40mmol)，隨后加入DMF(2mL)和DIEA(0.4mL)。在室溫下，攪拌反應(yīng)混合物1h，用H2O猝滅。然后用EtOAc萃取溶液，用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥。過濾，濃縮后，殘留物經(jīng)硅膠層析純化，得到標(biāo)題化合物(77mg，33％)。MS(ESI+)m/z 441(M+H)+。
C)3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(2-(4-氟苯基)乙?；?-1-甲基脲，鹽酸鹽
按類似于實(shí)施例24步驟D′中所述的方式制備標(biāo)題化合物。收率24％。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.20(s，1H)，11.17(s，1H)，7.90(d，1H，J＝7.0Hz)，7.78-7.74(m，3H)，7.39-7.34(m，2H)，7.23-7.21(m，2H)，7.10-7.05(m，2H)，6.63(dd，1H，J＝7.0，2.0Hz)，6.08(d，1H，J＝2.0Hz)，4.00(s，2H)，3.24(s，3H)；MS(ESI+)m/z413(M+H)+. 實(shí)施例145
(R)-N1-(2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)-N3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基)丙二酰胺，三氟乙酸鹽
A)3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯
按類似于制備實(shí)施例112中化合物E的方式，將3-(4-(2-氨基甲?；拎?4-基氧基)-2，5-二氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯(實(shí)施例116中的化合物A，0.73g，1.9mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(0.24g，35％)。MS(ESI+)m/z 352(M+H)+。

B)3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基氨基)-3-氧代丙酸
按類似于制備實(shí)施例116中化合物B的方式，將3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯(0.24g，0.68mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(0.039mg，18％)。HRMS(ESI+)，理論值324.0796(M+H)+，實(shí)測(cè)值324.0795(M+H)+。

C)(R)-N1-(2-氨基-2-氧代-1-苯乙基)-N3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基)丙二酰胺三氟乙酸鹽
按類似于制備實(shí)施例103的方式，使3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(0.039g，0.12mmol)與(R)-2-氨基-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽(Bachem，0.023g，0.12mmol)偶合，得到標(biāo)題化合物(0.0048g，7％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，8.77(d，1H，J＝7.8Hz)，8.10-8.19(m，1H)，7.90(d，1H，J＝7.2Hz)，7.60-7.75(m，4H)，7.11-7.39(m，6H)，6.66-6.69(m，1H)，6.11(s，1H) 5.35(d，1H，J＝7.8Hz)； HRMS(ESI+)，理論值456.1483(M+H)+，實(shí)測(cè)值456.1487(M+H)+。
實(shí)施例146
N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺，鹽酸鹽
A)4-(4-(2-氧代-1-苯基-1，2-二氫吡啶-3-甲酰氨基)苯氧基)吡啶酰胺
按類似于制備實(shí)施例115中化合物A的方式，使4-(4-氨基苯氧基)吡啶酰胺(實(shí)施例142中的化合物A，0.030g，0.13mmol)與實(shí)施例57中化合物C(0.028g，0.13mmol)偶合，得到標(biāo)題化合物(0.057g，100％)，使用時(shí)無(wú)須進(jìn)一步純化。MS(ESI+)m/z 427(M+H)+。

B)N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺，鹽酸鹽
按類似于制備實(shí)施例112中化合物E的方式，將4-(4-(2-氧代-1-苯基-1，2-二氫吡啶-3-甲酰氨基)苯氧基)吡啶酰胺(0.055，0.13mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(0.0093g，16％)。
1HNMR(CD3OD)δ12.10(s，1H)，8.59-8.61(m，1H)，7.88-7.90(m，1H)，7.69-7.76(m，3H)，7.39-7.53(m，5H)，7.10-7.13(m，2H)，6.66(t，1H，J＝6.9Hz)，6.53-6.55(m，1H)，6.07-6.08(m，1H)，4.75(brs，2H)； HRMS(ESI+)，理論值399.1457(M+H)+，實(shí)測(cè)值399.1453(M+H)+。
實(shí)施例147
N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-芐基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺，鹽酸鹽
A)1-芐基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸甲酯
在室溫下，攪拌2-氧代-2H-吡喃-3-甲酸甲酯(Aldrich，2.0g，13mmol，1.0當(dāng)量)和4-氟芐胺(1.5mL，13mmol，1.0當(dāng)量)在DMF(10ml)中的非均相混合物3h。在室溫下，用EDCI(3.4g，18mmol，1.4當(dāng)量)和DMAP(0.11g，9.91mmol，0.07當(dāng)量)處理反應(yīng)混合物，攪拌得到的溶液12h。用1N HCl水溶液猝滅反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯(4×50mL)萃取溶液。用10％LiCl水溶液(3×70mL)洗滌合并的有機(jī)萃取液，干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮濾液，得到產(chǎn)物(2.5g，73％)，為固體，使用時(shí)無(wú)須進(jìn)一步純化。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.17-8.20(m，1H)，8.03-8.05(m，1H)，7.38-7.46(m，2H)，7.16-7.22(m，2H)，6.37(dd，1H，J＝6.94Hz)，5.13(s，2H)，3.73(s，3H)； HRMS(ESI+)，理論值262.0879，實(shí)測(cè)值262.0885。

B)1-芐基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸
在室溫下，用5N氫氧化鈉水溶液(4.6mL，24mmol，2.6當(dāng)量)處理1-芐基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(2.4g，9.2mmol，1.0當(dāng)量)的MeOH(25mL)溶液，攪拌反應(yīng)混合物15h。然后將反應(yīng)混合物真空濃縮，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取溶液，棄去有機(jī)組分。將水組分冷卻至0℃，用濃HCl酸化。過濾得到的固體，用水洗滌，真空干燥固體，得到產(chǎn)物(1.6g，70％)，使用時(shí)無(wú)須進(jìn)一步純化。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.39-8.44(m，2H)，7.42-7.46(m，2H)，7.18-7.24(m，2H)，6.78(dd，1H，J＝6.98Hz)，5.31(s，2H)； HRMS(ESI+)，理論值248.0723，實(shí)測(cè)值248.0718。

C)4-(4-(1-芐基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰氨基)-2-氟苯氧基)吡啶酰胺
在室溫下，用DIPEA(0.18mL，1.0mmol，2.5當(dāng)量)處理1-芐基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸(0.10g，0.41mmol，1.0當(dāng)量)、4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶酰胺(0.10g，0.41mmol，1.0當(dāng)量)和TBTU(0.17g，0.45mmol，1.1當(dāng)量)的DMF(2mL)均相溶液，攪拌反應(yīng)混合物12h。用10％LiCl水溶液(15mL)猝滅反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯(4×40mL)萃取得到的溶液。用10％LiCl水溶液(4×50mL)洗滌合并的有機(jī)萃取液，干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮濾液。殘留物經(jīng)快速柱層析(SiO2，用乙酸乙酯洗脫)純化，得到產(chǎn)物(0.13g，67％)，為固體。
1HNMR(DMSO-d6)δ12.26(s，1H)，8.49-8.56(m，2H)，8.33-8.36(m，1H)，8.15(brm，1H)，8.03-8.07(m，1H)，7.74-7.75(m，1H)，7.51-7.54(m，1H)，7.41-7.46(m，4H)，7.20-7.24(m，3H)，6.71(dd，1H，J＝6.89Hz)，5.32(s，2H) HRMS(ESI+)，理論值477.1374，實(shí)測(cè)值477.1378。
D)N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-芐基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺，鹽酸鹽
在室溫下，將二(三氟乙酸基)碘苯(0.12g，0.28mmol，1.1當(dāng)量)加入4-(4-(1-芐基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰氨基)-2-氟苯氧基)吡啶酰胺(0.12g，0.26mmol，1.0當(dāng)量)和水(0.01mL，0.51mmol，20當(dāng)量)的DMF(1mL)溶液中。將吡啶(0.065mL，0.77mmol，3.0當(dāng)量)加入該均相混合物中，在室溫下，攪拌反應(yīng)混合物12h。用1N HCl水溶液(1mL)猝滅反應(yīng)混合物，用乙醚(3×5mL)萃取得到的溶液，棄去有機(jī)層。用1N NaOH水溶液中和水組分，得到的溶液用9/1的CHCl3/MeOH(4×10mL)萃取。將合并的萃取液干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮濾液。殘留物經(jīng)快速層析(SiO2，用0-3％MeOH/CHCl3洗脫)純化，真空濃縮合適的組分。將游離堿溶于THF，冷卻至0℃，用無(wú)水4N HCl的二烷溶液處理該均相溶液。使反應(yīng)混合物升溫至室溫，真空濃縮，用乙醚研磨殘留物，棄去濾液。真空干燥固體，得到標(biāo)題化合物(0.082g，66％)，為HCl鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.66(brs，1H)，8.49-8.51(m，1H)，8.39-8.49(m，1H)，8.37-8.39(m，1H)，8.00-8.09(m，3H)，7.54-7.56(m，1H)，7.43-7.48(m，3H)，7.19-7.24(m，2H)，6.69-6.72(m，2H)，6.21-6.22(m，1H)，5.32(s，2H)； HRMS(ESI+)，理論值449.1425，實(shí)測(cè)值449.1406。
實(shí)施例148
N-(4-氟芐基)-N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺
A)1-((4-氟芐基)氨基甲?；?環(huán)丙烷甲酸
在0℃下，向1，1-環(huán)丙烷甲酸(Aldrich，390mg，3.0mmol)的THF(5mL)溶液中加入三乙胺(0.42mL，3.0mmol)。在0℃下，攪拌30min后，將亞硫酰氯(0.219mL，3.0mmol)加入反應(yīng)混合物中。在0℃下，再將混合物攪拌30min，加入4-氟芐胺(Aldrich，375mg，3.0mmol)的THF(2mL)溶液。在0℃下，攪拌反應(yīng)混合物2h，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用1N NaOH(10mL)萃取。用1N HCl將水相酸化至pH1-2。過濾收集形成的固體(343mg，48％)。MS(ESI+)m/z 238.24(M+H)+。

B)N-(4-氟芐基)-N-(4-(2-氨基甲?；拎?4-基氧基)-3-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺
在室溫下，向4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶酰胺(實(shí)施例24中的化合物B′，49mg，0.2mmol)的DMF(2mL)溶液中加入1-((4-氟芐基)氨基甲酰基)環(huán)丙烷甲酸(47mg，0.2mmol)、HATU(PerseptiveBiosystem，114mg，0.3mmol)和DIEA(0.2mL，1.1mmol)。在室溫下，攪拌反應(yīng)混合物2h，然后加入4mL甲醇猝滅。反應(yīng)混合物經(jīng)制備型HPLC純化。合并需要的組分，用K2HPO4水溶液中和，真空濃縮。過濾收集形成的固體(29mg，31％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.78(br s，1H)，8.53(d，1H，J＝5.5Hz)，8.47(t，1H，J＝5.5Hz)，8.11(s，1H)，7.88(dd，1H，J＝13.2，2.3Hz)，7.70(s，1H)，7.47(d，1H，J＝9.2Hz)，7.38(t，1H，J＝9.2Hz)，7.34-7.29(m，3H)，7.22(dd，1H，J＝5.5，2.8Hz)，7.13(t，2H，J＝8.8Hz)，4.30(d，2H，J＝5.5Hz)，1.37(d，4H，J＝10.6Hz)；MS(ESI+)m/z 467.12(M+H)+. C)N-(4-氟芐基)-N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺
在室溫下，向N-(4-氟芐基)-N-(4-(2-氨基甲?；拎?4-基氧基)-3-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺(25mg，0.05mmol)的DMF(1mL)溶液中加入吡啶(0.2mL)、水(0.1mL)和[二(三氟乙酸基)-碘]苯(Aldrich，34mg，0.08mmol)。在室溫下，攪拌反應(yīng)混合物2h，然后加入2mL甲醇猝滅。反應(yīng)混合物經(jīng)制備型HPLC純化。合并需要的組分，用K2HPO4水溶液中和，濃縮，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮。將殘留物溶于少量CH3CN/H2O，凍干，得到標(biāo)題化合物(21mg，90％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.87(brs，1H)，8.44(t，1H，J＝6.0Hz)，7.91(d，1H，J＝6.6Hz)，7.88(d，1H，J＝13.2Hz)，7.37-7.29(m，6H)，7.13(t，2H，J＝8.8Hz)，4.29(d，2H，J＝6.1Hz)，1.38(d，4H，J＝2.2Hz)；MS(ESI+)m/z439.14(M+H)+.
權(quán)利要求
1.具有式I或II的化合物
或其對(duì)映體、非對(duì)映體、水合物、溶劑合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中
R1是H、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基、取代的芳基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、雜環(huán)烷基或取代的雜環(huán)烷基；
每個(gè)R2獨(dú)立是H、鹵素、氰基、NO2、OR5、NR6R7、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳烷基、取代的芳烷基、雜環(huán)烷基或取代的雜環(huán)烷基；
B是O、NR8、NR8CH2、S、SO、SO2或CR9R10；
V是NR11或-(CR37R38)p-，前提是當(dāng)VR11為N時(shí)，R1為烷基或環(huán)烷基；
W和X各自獨(dú)立是C或N；
Y選自O(shè)、S和NR12；
Z為-CR13R14-或-(CR13R14)lNR15-；
l為0-2；
如果W和X都是C，n為0-4；如果X或W中的一個(gè)是N，n為0-3，如果X和W都是N，n為0-2；
p為1-4；
R3、R5、R6、R7、R8、R11和R15獨(dú)立選自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基；
R4選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)烷基和取代的雜環(huán)烷基，前提是
(a)如果R4是苯基
(i)R4不被羥基和酰氨基兩者取代；和
(ii)R4不被-NRSO2R-取代，其中R是烷基或芳基；
(b)如果R4是吡啶基，R4不被羥基和甲氧基兩者取代；和
(c)如果R4是嘧啶基，它不被＝O取代；
R9和R10獨(dú)立選自H、鹵素、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)烷基或取代的雜環(huán)烷基；
R12選自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、CN、NO2或SO2NH2；
R13和R14獨(dú)立選自H、鹵素、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基，或連在一起形成3-8個(gè)原子的碳環(huán)或雜環(huán)；
A選自以下基團(tuán)之一
其中
D是S或O；
m為0-6；
R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27獨(dú)立選自H、鹵素、NR30R31、OR32、CO2R33、CONR34R35、SO2R36、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、-CN、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)烷基或取代的雜環(huán)烷基；
R28和R29獨(dú)立選自H、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基，或連在一起形成3-8個(gè)原子的碳環(huán)或雜環(huán)；
R30、R31、R32、R33、R34、R35和R36獨(dú)立選自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜環(huán)烷基或取代的雜環(huán)烷基；和
R37和R38各自獨(dú)立是H、鹵素或烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的C1-C4烷基，或取代的或未取代的C3-C8環(huán)烷基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1是氟苯基、取代的甲基、環(huán)己基或環(huán)戊基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是C1-C4烷基、鹵素或鹵代烷基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是任選取代的苯基、吡啶酮、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡唑基或吡咯烷基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R4被氧、苯基、C1-C4烷基或鹵素取代。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中B是O、NHCH2、CH2或CH(OH)；Y是O或S且Z是-CR13R14或-NR15，其中R13、R14和R15各自是H。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中A是任選取代的吡啶或嘧啶。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中所述取代基是烷基、烯基、炔基、鹵素、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-NR39COR40、-NR39C(O)2R40、-NR41R42或-C(O)NR43R44，其中R39、R40、R41、R42、R43和R44獨(dú)立是H、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、羥基烷基、氨基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基，或-NR43R44形成雜環(huán)烷基。
10.權(quán)利要求7的化合物，其中A是被以下基團(tuán)取代的吡啶-NR41R42、-NR39COR40、-C(O)NR43R44、鹵素、C1-C4烷基、-C＝C-R45、-C≡C-R46、芳基或雜芳基，其中R45和R46是烷基、羥基烷基、氨基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-C(O)R47、-NR39COR40、芳基或雜芳基。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中所述C1-C4烷基被以下基團(tuán)取代羥基、羥基烷基氨基、烷基氨基、氨基烷基氨基或雜芳基烷基。
12.權(quán)利要求8的化合物，其中R41和R42各自獨(dú)立是H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基或芐基，及R39是H和R40是甲基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。
13.權(quán)利要求8的化合物，其中R43和R44是H，及R45和R46各自是環(huán)己烯、氮雜環(huán)丁烷、哌嗪、哌啶、吡咯烷或吡啶，任選被以下基團(tuán)取代C1-C4烷基、-CH2NH2、-NH2或吡咯烷。
14.權(quán)利要求8的化合物，其中所述吡啶被苯基、吡啶或哌嗪取代，所述苯基任選被以下基團(tuán)取代CONH2、甲基、氨基乙基、羥乙基、-CONHCH2CH2NHCH3或CH2CONH2。
15.權(quán)利要求8的化合物，其中A是被-NR41R42或-NR39CO2R40取代的嘧啶。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R41和R42是H或甲基，及R39和R40獨(dú)立是H或烷基。
17.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有式III
其中
R1是任選取代的苯基或烷基；Z是NH或NCH3；R2是F、Cl、CH3或CF3；R3是H；Y是O或S。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中R1是C3-C7環(huán)烷基、取代的或未取代的苯基或-(CH2)n-R50，其中n為1-3，R50是H、取代的或未取代的苯基、氨基、酰氨基、CN、-C(O)2H或-C(O)2CH3。
19.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有式IV
其中R2是鹵素或H；R3是H；R4是任選取代的苯基、任選取代的吡唑或任選取代的吡啶基；且A是任選取代的吡啶基。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中R4是任選取代的吡啶酮或吡啶-N-氧化物。
21.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有式V
其中R1任選是烷基或環(huán)烷基；A是任選取代的嘧啶或吡啶；及R2是鹵素或H；且R13和R14或者是H，或者與它們連接的碳一起形成環(huán)丙基。
22.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物的IC50值小于約1.0μM。
23.一種在有需要的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
24.一種藥用組合物，所述組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有式[I+II]的化合物和用它們治療癌癥的方法。
文檔編號(hào)C07D401/04GK101128199SQ200580020112
公開日2008年2月20日 申請(qǐng)日期2005年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月23日
發(fā)明者R·M·博爾齊萊里, L·A·M·科恩利烏斯, R·J·施米德特, G·M·施勒德爾, K·S·金 申請(qǐng)人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司