專利名稱：用于貧血治療的PI3激酶γ抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及選擇性的PI3激酶γ抑制劑在與貧血相關(guān)的疾病治療的藥物制造中的應(yīng)用。本發(fā)明特別涉及選擇性的PI3激酶γ抑制劑的應(yīng)用，如，用于貧血治療，包括溶血性貧血、再生障礙性貧血和純紅細(xì)胞性貧血的取代的唑烷酮-乙烯基稠合的-苯衍生物。
背景技術(shù)：
用于治療貧血的促紅細(xì)胞生成素促紅細(xì)胞生成素(EPO)是一種糖蛋白，也是未成熟紅細(xì)胞的增殖和分化(紅細(xì)胞生成)的初步調(diào)節(jié)劑。EPO在胎肝中產(chǎn)生，也在成人腎中對(duì)組織缺氧(血液或組織中氧含量低)反應(yīng)時(shí)產(chǎn)生。它在血流中循環(huán)，并在血流中與在骨髓和其他造血組織中的定型祖細(xì)胞上EPO受體(EPOR)結(jié)合。重組人促紅細(xì)胞生成素(rHuEPO)廣泛用于治療因?yàn)槁阅I衰，癌癥化療和AZT治療而導(dǎo)致貧血的病人。重組人促紅細(xì)胞生成素(rHuEPO或epoetinα)可以在市場(chǎng)上買到，如，EPOGEN.RTM.(epoetinα，重組人促紅細(xì)胞生成素)(Amgan Inc.，Thousand Oaks，Calif.)；Recormon(Roche)和PROCRIT.RTM.(epoetinα，重組人促紅細(xì)胞生成素)(Ortho Biotech Inc.，Raritan，N.J.)。
當(dāng)EPO用于治療時(shí)，可靜脈注射或皮下注射。EPO的給藥劑量通常不超過(guò)720IU/kg(體重)。
實(shí)際上EPO是相當(dāng)大的糖蛋白，對(duì)這種治療劑的制備成本和給藥方式有不利影響。
因?yàn)榇偌t細(xì)胞生成素很重要，急需鑒別能替代EPO或至少加強(qiáng)或改進(jìn)由EPO正常引起的效應(yīng)的有機(jī)分子。
PI3激酶細(xì)胞質(zhì)膜可看成是可參與各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的第二信使的巨大貯存庫(kù)。至于效應(yīng)物酶對(duì)磷脂信號(hào)途徑的功能和調(diào)節(jié)，這些從膜磷脂庫(kù)(PI3激酶第I類(即PI3γ))中產(chǎn)生第二信使的酶是雙特異性激酶，意指它們表現(xiàn)出兩種活性脂激酶(磷酸肌醇磷酸化)活性以及磷酸激酶活性，能夠使其他蛋白質(zhì)底物磷酸化，包括作為分子內(nèi)調(diào)節(jié)機(jī)制的自身磷酸化。磷脂信號(hào)的這些酶根據(jù)各種如下文中的方案1所述的細(xì)胞外信號(hào)如生長(zhǎng)因子、分裂素、整聯(lián)蛋白(細(xì)胞-細(xì)胞間的作用)激素、細(xì)胞因子、病毒和神經(jīng)遞質(zhì)反應(yīng)而激活，也被其他信號(hào)分子(交互調(diào)節(jié)，在這場(chǎng)合原始信號(hào)可以激活一些在第二步通過(guò)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)活動(dòng)將信號(hào)傳遞給PI3的平行途徑)如小GTP酶、激酶或磷酸酶的細(xì)胞內(nèi)交叉調(diào)節(jié)所激活。
磷酸肌醇細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑從信號(hào)分子(細(xì)胞外配體、刺激、受體二聚化作用，異種受體(如受體酪氨酸激酶)的反式激活作用)與整合在質(zhì)膜上的G-蛋白連接的跨膜受體結(jié)合開(kāi)始。
PI3K將膜磷脂PIP(4，5)2轉(zhuǎn)變成PIP(3，4，5)3，再依次轉(zhuǎn)變成由5’-特異性磷酸肌醇磷酸酶催化的磷酸肌醇的另一3’磷酸化形式，這樣PI3K酶活性直接或間接導(dǎo)致生成兩種3’磷酸肌醇亞型，在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中作為第二信使(TrendsBiochem Sci.22(7)p.267-72(1997)，Vanhaesebroeck B等人，Chem Rev.101(8)p.2365-80(2001)，Leslie N.R.等人(2001)；Annu Rev Cell Dev Biol.17 p.615-75(2001)，Katso R.等人和Cell Mol Life Sci.59(5)p.761-79(2002)，Toker a.等人)。根據(jù)其催化亞單位分類的多種PI3K異構(gòu)體、通過(guò)相應(yīng)的調(diào)節(jié)亞單位調(diào)節(jié)、表達(dá)形式和信號(hào)特異性功能(p110αβδ和γ)完成這種酶反應(yīng)(Exp cell Res.25(1)p.239-54(1999)，Vanhaesebroeck B.等人和Annu Rev Cell Dev Biol.17 p.615-75(2001)，Katso R.等人)。
進(jìn)化上保守的異構(gòu)重整形式p110α和β廣泛表達(dá)，而δ和γ則更特異地在造血細(xì)胞系統(tǒng)、平滑肌細(xì)胞、肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)(Trends Biochem Sci.22(7)p.267-72(1997)，Vanhaesebroeck B等人)。這些表達(dá)也可根據(jù)細(xì)胞、組織類型和刺激以及疾病進(jìn)展以一種誘導(dǎo)地方式調(diào)控。
Ptdlns-3-P(磷脂酰肌醇3-單磷酸)方案1如上方案1所示，磷酸肌醇3-激酶(PI3K)參與磷脂酰肌醇(PtdIns)在肌醇環(huán)的第三碳上磷酸化。PtdIns磷酸化為3，4，5-三磷酸(PtdIns(3，4，5)P3)，PtdIns(3，4)P2和PtdIns(3)P作為各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的第二信使，包括那些對(duì)以下來(lái)說(shuō)是必要的途徑細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞大小、細(xì)胞存活、凋亡、粘著、細(xì)胞活動(dòng)力、細(xì)胞遷移、趨化現(xiàn)象、入侵、細(xì)胞骨架重組、細(xì)胞形態(tài)變化、囊泡運(yùn)輸和新陳代謝途徑。
LY294002和渥曼青霉素(wortmannin)這兩種化合物是公知的PI3-激酶抑制劑。這些化合物是非選擇性PI3抑制劑。
LY 294002 渥曼青霉素?fù)?jù)報(bào)道LY294002抑制EPO誘導(dǎo)的從CD34+祖細(xì)胞而來(lái)的紅細(xì)胞生成(JuneH.Myklebust等人，Experimental Hematology 30(2002)，990)。還據(jù)報(bào)道，渥曼青霉素預(yù)防EPO誘導(dǎo)的紅細(xì)胞分化所致的K562紅白血病細(xì)胞(L.Neri等人，CellularSignalling 14(2002)21)。
唑烷酮-乙烯基稠合的-苯衍生物在PCT/EP02/100798中有描述。這些化合物被說(shuō)成是PI3激酶，具體是PI3激酶γ的抑制劑，也據(jù)稱對(duì)自身免疫性疾病和/或炎性疾病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、細(xì)菌或病毒感染、腎臟疾病、血小板聚集、癌癥、移植排斥或肺部損傷有治療和/或預(yù)防作用。

發(fā)明內(nèi)容
業(yè)已驚奇發(fā)現(xiàn)，選擇性的PI3激酶γ抑制劑對(duì)與紅細(xì)胞缺乏相關(guān)的疾病治療有用。本發(fā)明特別涉及選擇性的PI3激酶γ抑制劑的應(yīng)用，如，一般式(I)的取代的唑烷酮-乙烯基稠合的-苯衍生物用于貧血治療，包括溶血性貧血、再生障礙性貧血、純紅細(xì)胞性貧血。
式中，A，X，Y1，Y2，Z，n，R1和R2在下文的說(shuō)明書中詳述。
發(fā)明詳述以下，將提供形成根據(jù)本發(fā)明的化合物的各種化學(xué)組分的定義，以便在整個(gè)說(shuō)明書和權(quán)利要求中統(tǒng)一應(yīng)用，除非另有特別指出的定義提供更寬定義。
“C1-C6-烷基”指有1至6個(gè)碳原子的單價(jià)烷基基團(tuán)。這個(gè)術(shù)語(yǔ)的典型基團(tuán)如甲基，乙基，n-丙基，異丙基，n-丁基，異丁基，叔丁基，n-戊基，n-己基等。
“芳基”指有單環(huán)(如，苯基)或多個(gè)縮環(huán)(如萘基)的6至14個(gè)碳原子的不飽和芳香族碳環(huán)基團(tuán)。芳基較佳包括苯基，萘基，菲基(phenantrenyl)等。
“C1-C6-烷基芳基”指有一芳基取代的C1-C6-烷基基團(tuán)，包括苯甲基，苯乙基等。
“雜芳基”指一單環(huán)雜芳香族，或一雙環(huán)或三環(huán)融合環(huán)雜芳香族基團(tuán)。雜芳香族基團(tuán)的具體實(shí)例包括選擇性地取代的吡啶基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，唑基，異唑基，噻唑基，異噻唑基，吡唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，3-二唑基，1，2，4-二唑基，1，2，5-二唑基，1，3，4-二唑基，1，3，4-三嗪基，1，2，3-三嗪基，苯并呋喃基，[2，3-二氫]苯并呋喃基，異苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并三唑基，異苯并噻吩基，吲哚基，異吲哚基，3H-吲哚基，苯并咪唑基，咪唑[1，2-a]吡啶基，苯并噻唑基，苯并唑基，喹嗪基，喹唑啉基，2，3-二氮雜萘基(pthalazinyl)，喹喔啉基，噌啉基(cinnolinyl)，1，5-二氮雜萘基(napthyridinyl)，吡啶并[3，4-b]吡啶基，吡啶并[3，2-b]吡啶基，吡啶并[4，3-b]吡啶基，喹啉基，異喹啉基，四唑基，5，6，7，8-四氫喹啉基，5，6，7，8-四氫異喹啉基，嘌呤基，蝶啶基，咔唑基，占噸基或苯并喹啉基。
“C1-C6-烷基雜芳基”指有一個(gè)雜芳基取代的C1-C6-烷基基團(tuán)，包括2-呋喃甲基，2-噻吩甲基，2-(1H-吲哚-3-基)乙基等。
“C2-C6-鏈烯基”指較佳有2至6個(gè)碳原子和至少有1或2個(gè)不飽和鏈烯基位點(diǎn)的鏈烯基基團(tuán)。鏈烯基基團(tuán)較佳包括乙烯基(-CH＝CH2)，n-2-丙烯基(烯丙基，-CH2CH＝CH2)等。
“C2-C6-鏈烯基芳基”指有一個(gè)芳基取代的C2-C6-鏈烯基基團(tuán)，包括2-苯基乙烯基等。
“C2-C6-鏈烯基雜芳基”指有一個(gè)雜芳基取代的C2-C6-烷基，包括2-(3-吡啶基)乙烯基等。
“C2-C6-炔基”指較佳有2至6個(gè)碳原子和至少有1至2個(gè)不飽和炔基位點(diǎn)的炔基基團(tuán)，炔基基團(tuán)較佳包括乙炔基(-C≡CH)，丙炔基(-CH2C≡CH)等。
“C2-C6-炔基芳基”指有一個(gè)芳基取代的C2-C6-炔基基團(tuán)，包括苯基乙炔基等。
“C2-C6-炔基雜芳基”指有一個(gè)雜芳基取代的C2-C6-炔基基團(tuán)，包括2-噻吩基乙炔基等。
“C3-C8-環(huán)烷基”指有一個(gè)單環(huán)(如，環(huán)己基)或多個(gè)縮環(huán)(如，降冰片基)的3至8個(gè)碳原子飽和碳環(huán)基團(tuán)。環(huán)烷基較佳包括環(huán)戊基，環(huán)己基，降冰片基等。
“雜環(huán)烷基”指根據(jù)上述定義的一C3-C8-環(huán)烷基基團(tuán)，其中多達(dá)3個(gè)碳原子由雜原子取代，雜原子選自由O，S，NR組成的組，其中R被限定為氫或甲基。雜環(huán)烷基較佳包括吡咯烷，哌啶，哌嗪，1-甲基哌嗪，嗎啉等。
“C1-C6-烷基環(huán)烷基”指有一個(gè)環(huán)烷基取代的C1-C6-烷基基團(tuán)，包括環(huán)己基甲基，環(huán)戊基丙基等。
“C1-C6-烷基雜環(huán)烷基”指有一個(gè)雜環(huán)烷基取代的C1-C6-烷基基團(tuán)，包括2-(1-吡咯烷基)乙基，4-嗎啉基甲基，(1-甲基-4-哌啶基)甲基等。
“羧基”指基團(tuán)-C(O)OH。
“C1-C6-烷基羧基”指有一個(gè)羧基取代的C1-C6-烷基基團(tuán)，包括2-羧基乙基等。
“?；敝富鶊F(tuán)-C(O)R，式中R包括“C1-C6-烷基”，“芳基”，“雜芳基”，“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基雜芳基”。
“C1-C6-烷基酰基”指有一個(gè)?；〈腃1-C6-烷基基團(tuán)，包括2-乙酰乙基等。
“芳基?；敝赣幸粋€(gè)?；〈姆蓟鶊F(tuán)，包括2-乙?；交?。
“雜芳基?；敝赣幸粋€(gè)酰基取代的雜芳基基團(tuán)，包括2-乙酰基吡啶基等。
“C3-C8-(雜)環(huán)烷基?；敝赣幸粋€(gè)酰基取代的3至8元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)。
“酰氧基”指基團(tuán)-OC(O)R，式中R包括H，“C1-C6-烷基”，“C2-C6-鏈烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-環(huán)烷基”，雜環(huán)烷基“雜環(huán)烷基”，“芳基”，“雜芳基”，“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基雜芳基”，“C2-C6-鏈烯基芳基”，“C2-C6-鏈烯基雜芳基”，“C2-C6-炔基芳基”，“C2-C6-炔基雜芳基”，“C1-C6烷基環(huán)烷基”，“C1-C6-烷基雜環(huán)烷基”。
“C1-C6-烷基酰氧基”指有一個(gè)酰氧基取代的C1-C6-烷基基團(tuán)，包括2-(乙酰氧基)乙基等。
“烷氧基”指基團(tuán)-O-R，其中R包括“C1-C6-烷基”或“芳基”或“雜芳基”或“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基雜芳基”。烷氧基較佳包括如，甲氧基，乙氧基，苯氧基等。
“C1-C6-烷基烷氧基”指有一個(gè)烷氧基取代的C1-C6-烷基基團(tuán)，包括2-乙氧基乙基等。
“烷氧基羰基”指基團(tuán)-C(O)OR，其中R包括H，“C1-C6-烷基”或“芳基”或“雜芳基”或“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基雜芳基”等。
“C1-C6-烷基烷氧基羰基”指有一個(gè)烷氧基羰基取代的C1-C5-烷基基團(tuán)，包括2-(芐氧基羰基)乙基等。
“氨基羰基”指基團(tuán)-C(O)NRR’，其中每個(gè)R，R’分別包括氫或C1-C6-烷基或芳基或雜芳基或“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基雜-芳基”等。
“C1-C6-烷基氨基羰基”指有一個(gè)氨基羰基取代的C1-C6-烷基基團(tuán)，包括2-(二甲基氨基羰基)乙基等。
“酰氨基”指基團(tuán)-NRC(O)R’，其中每個(gè)R，R’分別是氫，“C1-C6-烷基”，“C2-C6-鏈烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-環(huán)烷基”，“雜環(huán)烷基”，“ 芳基”，“雜芳基”，“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基雜芳基”，“C2-C6-鏈烯基芳基”，“C2-C6-鏈烯基雜芳基”，“C2-C6-炔基芳基”，“C2-C6-炔基雜芳基”，“C1-C6-烷基環(huán)烷基”，“C1-C6-烷基雜環(huán)烷基”。
“C1-C6-烷基酰氨基”指有一個(gè)酰氨基取代的C1-C6-烷基基團(tuán)，包括2-(丙氨基)乙基等。
“脲基”指基團(tuán)-NRC(O)NR’R”，其中每個(gè)R，R’，R”分別是氫，“C1-C6-烷基”，“C2-C6-鏈烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-環(huán)烷基”，“雜環(huán)烷基”，“芳基”，“雜芳基”，“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基雜芳基”，“C2-C6-鏈烯基芳基”，“C2-C6-鏈烯基雜芳基”，“C2-C6-炔基芳基”，“C2-C6炔基雜芳基”，“C1-C6-烷基環(huán)烷基”，“C1-C6-烷基雜環(huán)烷基”，且其中R’和R”，及其所連接的氮原子可選擇地形成一個(gè)3-8元雜環(huán)烷基環(huán)。
“C1-C6-烷基脲基”指有一個(gè)脲基取代的C1-C6-烷基基團(tuán)，包括2-(N’-甲基脲基)乙基等。
“氨基甲酰酯”指基團(tuán)-NRC(O)OR’，其中每個(gè)R，R’分別是氫，“C1-C6-烷基”，“C2-C6-鏈烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-環(huán)烷基”，“雜環(huán)烷基”，“芳基”，“雜芳基”，“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基雜芳基”，“C2-C6-鏈烯基芳基”，“C2-C6-鏈烯基雜芳基”，“C2-C6-炔基芳基”，“C2-C6炔基雜芳基”，“C1-C6-烷基環(huán)烷基”，“C1-C6-烷基雜環(huán)烷基”。
“氨基”指基團(tuán)-NRR’，其中每個(gè)R，R’分別是氫或“C1-C6-烷基”或“芳基”或“雜芳基”或“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基雜芳基”，或“環(huán)烷基”，或“雜環(huán)烷基”，且其中R和R’，與其所連接的氮原子一起可選擇地形成一個(gè)3-8元雜環(huán)烷基環(huán)。
“C1-C6-烷基氨基”指有一個(gè)氨基取代的C1-C5-烷基基團(tuán)，包括2-(1-吡咯烷基)乙基等。
“銨”指一個(gè)帶正電的基團(tuán)-N+RR’R”，其中每個(gè)R，R’，R”分別是“C1-C6-烷基”或“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基雜芳基”，或“環(huán)烷基”，或“雜環(huán)烷基”，且其中R和R’，與其所連接的氮原子一起可選擇地形成一個(gè)3-8元雜環(huán)烷基環(huán)。
“C1-C6-烷基銨”指有一個(gè)銨取代的C1-C6-烷基基團(tuán)，包括2-(1-吡咯烷基)乙基等。
“鹵素”指氟，氯，溴和碘原子。
“磺酰氧基”指基團(tuán)-OSO2-R，其中R選自H，“C1-C6-烷基”，鹵素取代的“C1-C6-烷基”，如-OSO2-CF3基團(tuán)，“C2-C6-鏈烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-環(huán)烷基”，“雜環(huán)烷基”，“芳基”，“雜芳基”，“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基雜芳基”，“C2-C6-鏈烯基芳基”，“C2-C6-鏈烯基雜芳基”，“C2-C6-炔基芳基”，“C2-C6-炔基雜芳基”，“C1-C6-烷基環(huán)烷基”，“C1-C6-烷基雜環(huán)烷基”。
“C1-C6-烷基磺酰氧基”指有一個(gè)磺酰氧基取代的C1-C5-烷基基團(tuán)，包括2-(甲基磺酰氧基)乙基等。
“磺?；敝富鶊F(tuán)“-SO2-R”其中R選自H，“芳基”，“雜芳基”，“C1-C6-烷基”，鹵素取代的“C1-C6-烷基”如-OSO2-CF3基團(tuán)，“C2-C6-鏈烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-環(huán)烷基”，“雜環(huán)烷基”，“芳基”，“雜芳基”，“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基雜芳基”，“C2-C6-鏈烯基芳基”，“C2-C6-鏈烯基雜芳基”，“C2-C6-炔基芳基”，“C2-C6-炔基雜芳基”，“C1-C6-烷基環(huán)烷基”，“C1-C6-烷基雜環(huán)烷基”?！癈1-C6-烷基磺酰基”指有一個(gè)磺?；〈腃1-C5-烷基基團(tuán)，包括2-(甲基磺?；?乙基等。
“亞硫?；敝富鶊F(tuán)“-S(O)-R”，其中R選自H，“C1-C6-烷基”，鹵素取代的“C1-C6-烷基”，如-OSO-CF3基團(tuán)，“C2-C6-鏈烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-環(huán)烷基”，“雜環(huán)烷基”，“芳基”，“雜芳基”，“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基雜芳基”，“C2-C6-鏈烯基芳基”，“C2-C6-鏈烯基雜芳基”，“C2-C6-炔基芳基”，“C2-C6-炔基雜芳基”，“C1-C6-烷基環(huán)烷基”，“C1-C6-烷基雜環(huán)烷基”。
“C1-C6-烷基亞硫?；敝赣幸粋€(gè)亞硫酰基取代的C1-C5-烷基基團(tuán)，包括2-(甲基亞硫?；?乙基等。
“硫烷基”指基團(tuán)-S-R，其中R包括H，“C1-C6-烷基”，鹵素取代的“C1-C6-烷基”，如-OSO-CF3基團(tuán)，“C2-C6-鏈烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-環(huán)烷基”，“雜環(huán)烷基”，“芳基”，“雜芳基”，“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基雜芳基”，“C2-C6-鏈烯基芳基”，“C2-C6-鏈烯基雜芳基”，“C2-C6-炔基芳基”，“C2-C6-炔基雜芳基”，“C1-C6-烷基環(huán)烷基”，“C1-C6-烷基雜環(huán)烷基”，硫烷基較佳包括甲基硫烷基，乙基硫烷基等。
“C1-C6-烷基硫烷基”指有一個(gè)硫烷基取代的C1-C5-烷基基團(tuán)，包括2-(乙基硫烷基)乙基等。
“磺酰氨基”指基團(tuán)-NRSO2-R’，其中每個(gè)R，R’分別包括氫，“C1-C6-烷基”，“C2-C6-鏈烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-環(huán)烷基”，“雜環(huán)烷基”，“芳基”，“雜芳基”，“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基雜芳基”，“C2-C6-鏈烯基芳基”，“C2-C6-鏈烯基雜芳基”，“C2-C6-炔基芳基”，“C2-C6-炔基雜芳基”，“C1-C6-烷基環(huán)烷基”，“C1-C6-烷基雜環(huán)烷基”。
“C1-C6-烷基磺酰氨基”指有一個(gè)磺酰氨基取代的C1-C5-烷基基團(tuán)，包括2-(乙基磺酰氨基)乙基等。
“氨基磺?；逯富鶊F(tuán)-SO2-NRR′，其中每個(gè)R，R’分別包括氫，“C1-C6-烷基”，“C2-C6-鏈烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-環(huán)烷基”，“雜環(huán)烷基”，“芳基”，“雜芳基”，“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基雜芳基”，“C2-C6-鏈烯基芳基”，“C2-C6-鏈烯基雜芳基”，“C2-C6-炔基芳基”，“C2-C6-炔基雜芳基”，“C1-C6-烷基環(huán)烷基”，“C1-C6-烷基雜環(huán)烷基”。
“C1-C6-烷基氨基磺?；敝赣幸粋€(gè)氨基磺酰基取代的C1-C6-烷基基團(tuán)，包括2-(環(huán)己基氨基磺?；?乙基等。
“取代的或未取代的”除非個(gè)別取代基團(tuán)的限定，以上指出的基團(tuán)，如“烷基”，“鏈烯基”，“炔基”，“芳基”和“雜芳基”等等基團(tuán)可選擇地被1至5個(gè)選自包括如下基團(tuán)的組的取代基團(tuán)取代“C1-C6-烷基”，“C2-C6-鏈烯基”，“C2-C6-炔基”，“環(huán)烷基”，“雜環(huán)烷基”，“C1-C6-烷基芳基”，“C1-C6-烷基雜芳基”，“C1-C6-烷基環(huán)烷基”，“C1-C6-烷基雜環(huán)烷基”，“氨基”，“銨”，“酰基”，“酰氧基”，“酰氨基”，“氨基羰基”，“烷氧基羰基”，“脲基”，“芳基”，“氨基甲酸酯”，“雜芳基”，“亞硫?；?，“磺酰基”，“烷氧基”，“硫烷基”，“鹵素”，“羧基”，三鹵甲基，氰基，羥基，巰基，硝基等。另外，所述的取代也可以包括鄰近取代基團(tuán)進(jìn)行環(huán)閉合的情形，特別是當(dāng)鄰位功能取代基團(tuán)包括在內(nèi)時(shí)，由此形成，如，內(nèi)酰胺，內(nèi)酯，環(huán)酐，還有通過(guò)環(huán)閉合，例如，為得到保護(hù)基團(tuán)而形成的縮醛，硫縮醛，縮醛胺。
“藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子鹽或復(fù)合物”是限定為如下的鹽如堿金屬鹽(如，鈉和鉀)，堿土金屬鹽(如鈣或鎂)，鋁鹽，銨鹽和與有機(jī)胺合成的鹽如與甲胺，二甲胺，三甲胺，乙胺，三乙胺，嗎啉，N-Me-D-葡糖胺，N，N’-二(苯基甲基)-1，2-乙烷二胺，乙醇胺，二乙醇胺，乙烯二胺，N-甲基嗎啉，哌啶，芐星(N，N’-二苯甲基乙烯二胺)，膽堿，乙烯-二胺，甲葡胺(N-甲基葡糖胺)，苯乙胺(benethamine)(N-芐基苯乙胺)，二乙胺，哌嗪，氨基丁三醇(thromethamine)(2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇)，普魯卡因以及一般式為-NR，R’，R”的胺，其中R，R’，R”分別是氫、烷基或苯甲基。特別優(yōu)選的鹽是鈉和鉀鹽。
“藥學(xué)上可接受的鹽或復(fù)合物”指以下鑒別的本發(fā)明的化合物的鹽或復(fù)合物，且保留所需的生物活性。這種鹽的實(shí)施例包括但不限于與無(wú)機(jī)酸進(jìn)行酸加成的鹽(如，鹽酸，氫溴酸，硫磺酸，磷酸，硝酸等)，和與有機(jī)酸進(jìn)行酸加成的鹽如醋酸，草酸，酒石酸，琥珀酸，蘋果酸，富馬酸，順丁烯二酸，抗壞血酸維生素C，苯甲酸，丹寧酸，雙羥萘酸，褐藻酸，多聚谷氨酸，萘磺酸，萘二磺酸和多聚半乳糖醛酸。所述的化合物還可以用作所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的藥學(xué)上可接受的季鹽，其特別包括一般式為-NR，R’，R”+Z-的季銨鹽，式中R，R’，R”分別是氫，烷基或苯甲基，C1-C6-烷基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基，C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基雜芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，以及Z是一帶相反電荷的離子，包括氯，溴，碘，-O-烷基，甲苯磺酸鹽，甲基磺酸鹽，磺酸鹽，磷酸鹽，或羧酸鹽(如安息香酸鹽，琥珀酸鹽，醋酸鹽，甘醇酸鹽，順丁烯二酸鹽，蘋果酸鹽，延胡索酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，抗壞血酸鹽，肉桂酸鹽(cinnamoate)，扁桃酸鹽(mandeloate)和二苯乙酸鹽)。
“藥學(xué)上的活性衍生物”指給予接受者能夠提供直接或間接的如下文所揭示的活性的任何化合物。
“對(duì)映體過(guò)量”(ee)指通過(guò)不對(duì)稱合成而得到的產(chǎn)物，即合成包括非外消旋的起始材料和/或試劑或合成包括至少一對(duì)映體選擇性步驟，籍此得到一種對(duì)映體，其過(guò)剩至少約為52％ee。
根據(jù)本發(fā)明的一般式(I)還包含它的互變體、幾何異構(gòu)體、作為對(duì)映體、非對(duì)映體的旋光體及其外消旋體及其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的一般式的較佳藥學(xué)上可接受的鹽是與藥學(xué)上可接受的酸進(jìn)行加成的鹽，藥學(xué)上可接受的酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸或硫酸氫鹽、磷酸或磷酸氫鹽、醋酸鹽、安息香酸鹽、琥珀酸鹽、延胡索酸鹽、順丁烯二酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、葡(萄)糖酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽和對(duì)甲苯磺酸鹽。
本發(fā)明的化合物可作為E/Z異構(gòu)體混合物或基本上純的E異構(gòu)體或Z異構(gòu)體得到。所述的E/Z異構(gòu)體較佳指與唑烷酮組分一起連接苯基的乙烯基組分。在一特定實(shí)施例，一般式(I)的化合物是Z異構(gòu)體。
首先，本發(fā)明包括一般式(I)的選擇性PI3激酶γ抑制劑在與紅細(xì)胞缺乏相關(guān)的疾病治療的藥物制造中的應(yīng)用。這種PI3激酶γ抑制劑化合物可以是一般式(I)及其幾何異構(gòu)體、作為對(duì)映體、非對(duì)映體的旋光體及其外消旋體及其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)活性衍生物，可用于與紅細(xì)胞缺乏相關(guān)的疾病預(yù)防和/或治療的藥物制備。
在一較佳實(shí)施例，選擇性PI3激酶γ抑制劑用于包括溶血性貧血、再生障礙性貧血和純紅細(xì)胞性貧血的血液疾病治療和/或預(yù)防。
在一特定實(shí)施例，血液疾病的治療包括使用低劑量的紅細(xì)胞生成素(EPO)或其變異體或類似物的起始或同時(shí)敏化步驟。
本發(fā)明的另一方面還包括含有PI3激酶γ抑制劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。在一特定實(shí)施例，所述的藥物組合物還含有促紅細(xì)胞生成素(EPO)，其變異體或類似物。
本發(fā)明的藥物組合物可通過(guò)各種途徑給藥，包括口服、直腸、經(jīng)皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)和鼻內(nèi)給藥。
當(dāng)與同時(shí)、之前或之后給予PI3激酶γ抑制劑配合時(shí)，EPO給藥劑量通常不超過(guò)300IU/kg(體重)，較佳250IU/kg(體重)，更佳不超過(guò)250，150，75或50IU/kg(體重)。
在一般式(I)內(nèi)的取代基定義如下A是未取代或取代的5-8元雜環(huán)基團(tuán)或未取代或取代的碳環(huán)基團(tuán)。
所述的碳環(huán)基團(tuán)可以與未取代或取代的芳基，未取代或取代的雜芳基，未取代或取代的環(huán)烷基或未取代或取代的雜環(huán)烷基稠合。
這樣的雜環(huán)或碳環(huán)基團(tuán)包括芳基，雜芳基，環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，雜環(huán)烷基包括苯基，菲基，環(huán)戊基，環(huán)己基，降莰基，吡咯烷，哌啶，哌嗪，1-甲基哌嗪，嗎啉，吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，唑基，異唑基，噻唑基，異噻唑基，吡唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，3-二唑基，1，2，4-二唑基，1，2，5-二唑基，1，3，4-二唑基，1，3，4-三嗪基，1，2，3-三嗪基，苯并呋喃基，[2，3-二氫]苯并呋喃基，異苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并三唑基，異苯并噻吩基，吲哚基，異吲哚基，3H-吲哚基，苯并咪唑基，咪唑[1，2-a]吡啶基，苯并噻唑基，苯并唑基，喹嗪基，喹唑啉基，2，3-二氮雜萘基(pthalazinyl)，喹喔啉基，噌啉基(cinnolinyl)，1，5-二氮雜萘基(napthyridinyl)，吡啶并[3，4-b]吡啶基，吡啶并[3，2-b]吡啶基，吡啶并[4，3-b]吡啶基，喹啉基，異喹啉基，四唑基，5，6，7，8-四氫喹啉基，5，6，7，8-四氫異喹啉基，嘌呤基，蝶啶基，咔唑基，占噸基或苯并喹啉基。
雜環(huán)或碳環(huán)基團(tuán)A的其他例子包括未取代或取代的二氧雜環(huán)戊烯，未取代或取代的二氧(雜)芑，未取代或取代的二氫呋喃，未取代或取代的(二氫)呋喃基，未取代或取代的(二氫)嗪基，未取代或取代的嗪酰(oxazinoyl)，未取代或取代的吡啶基，未取代或取代的異唑基，未取代或取代的唑基未取代或取代的(二氫)萘基，未取代或取代的嘧啶基，未取代或取代的三唑基，未取代或取代的咪唑基，未取代或取代的吡嗪基，未取代或取代的噻唑基，未取代或取代的噻二唑基，未取代或取代的二唑基。
X是S，O或NH，較佳是S。
Y1和Y2分別選自由S，O或-NH組成的組，較佳是O。
Z是S或O，較佳是O。
R1選自含有如下基團(tuán)或由如下基團(tuán)組成的組H，CN，羧基，?；珻1-C6-烷氧基，鹵素，羥基，酰氧基，未取代或取代的C1-C6-烷基羧基，未取代或取代的C1-C6-烷基酰氧基，未取代或取代的C1-C6-烷基烷氧基，烷氧基羰基，未取代或取代的C1-C6-烷基烷氧基羰基，氨基羰基，未取代或取代的C1-C6-烷基氨基羰基，酰氨基，未取代或取代的C1-C6-烷基酰氨基，脲基，未取代或取代的C1-C6-烷基脲基，氨基，未取代或取代的C1-C6-烷基氨基，銨，磺酰氧基，未取代或取代的C1-C6-烷基磺酰氧基，磺?；?，未取代或取代的C1-C6-烷基磺?；瑏喠蝓；?，未取代或取代的C1-C6-烷基亞硫?；?，硫烷基，未取代或取代的C1-C6-烷基硫烷基，磺酰氨基，未取代或取代的C1-C6-烷基磺酰氨基或氨基甲酸酯。在一特定實(shí)施例，R1是H。
R2選自含有如下基團(tuán)或由如下基團(tuán)組成的組H，鹵素，?；被?，未取代或取代的C1-C6-烷基，未取代或取代的C2-C6-鏈烯基，未取代或取代的C2-C6-炔基，未取代或取代的C1-C6-烷基羧基，未取代或取代的C1-C6-烷基?；?，未取代或取代的C1-C6-烷基烷氧基羰基，未取代或取代的C1-C6-烷基氨基羰基，未取代或取代的C1-C6-烷基酰氧基，未取代或取代的C1-C6-烷基酰氨基，未取代或取代的C1-C6-烷基脲基，未取代或取代的C1-C6-烷基氨基甲酸酯，未取代或取代的C1-C6-烷基氨基，未取代或取代的C1-C6-烷基烷氧基，未取代或取代的C1-C6-烷基硫烷基，未取代或取代的C1-C6-烷基亞硫?；慈〈蛉〈腃1-C6-烷基磺?；?，未取代或取代的C1-C6-烷基磺酰氨基芳基，未取代或取代的芳基，未取代或取代的C3-C8-環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，未取代或取代的C1-C6-烷基芳基，未取代或取代的C2-C6-鏈烯基-芳基，未取代或取代的C2-C6-炔基芳基，羧基，氰基，羥基，C1-C6-烷氧基，硝基，酰氨基，脲基，磺酰氨基，硫烷基或磺?；?。
n是0，1或2的整數(shù)，n較佳是0或1，最佳是n＝0。
根據(jù)本發(fā)明的一特定實(shí)施例，R1和R2都是H。
根據(jù)本發(fā)明的另一特定實(shí)施例，X是S，Y1和Y2都是O，R1和R2如上文定義，以及n是0。
一般式(I)的一特定亞基團(tuán)為有一般式(Ic)的化合物，其中R1和Y1如上文定義，W是O或S；R1具體可指未取代或取代的C1-C4烷基基團(tuán)或未取代或取代的C1-C5鏈烯基，羧基，氰基，C1-C4-烷氧基，硝基，酰氨基，脲基。
還包括一般式(II-a)的化合物 A選自由如下基團(tuán)組成的組未取代或取代的二氧雜環(huán)戊烯，未取代或取代的二氧(雜)芑，未取代或取代的二氫呋喃，未取代或取代的(二氫)呋喃基，未取代或取代的(二氫)嗪基，未取代或取代的嗪酰，未取代或取代的吡啶基，未取代或取代的異唑基，未取代或取代的唑基未取代或取代的(二氫)萘基，未取代或取代的嘧啶基，未取代或取代的三唑基，未取代或取代的咪唑基，未取代或取代的吡嗪基，未取代或取代的噻唑基，未取代或取代的噻二唑基，未取代或取代的二唑基。
R2選自含有如下基團(tuán)或由如下基團(tuán)組成的組H，鹵素，酰基，氨基，未取代或取代的C1-C6-烷基，未取代或取代的C2-C6-鏈烯基，未取代或取代的C2-C6-炔基，未取代或取代的C1-C6-烷基羧基，未取代或取代的C1-C6-烷基?；慈〈蛉〈腃1-C6-烷基烷氧基羰基，未取代或取代的C1-C6-烷基氨基羰基，未取代或取代的C1-C6-烷基酰氧基，未取代或取代的C1-C6-烷基酰氨基，未取代或取代的C1-C6-烷基脲基，未取代或取代的C1-C6-烷基氨基甲酸酯，未取代或取代的C1-C6-烷基氨基，未取代或取代的C1-C6-烷基烷氧基，未取代或取代的C1-C6-烷基硫烷基，未取代或取代的C1-C6-烷基亞硫?；慈〈蛉〈腃1-C6-烷基磺?；慈〈蛉〈腃1-C6-烷基磺酰氨基芳基，未取代或取代的芳基，未取代或取代的C3-C8-環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，未取代或取代的C1-C6-烷基芳基，未取代或取代的C2-C6-鏈烯基芳基，未取代或取代的C2-C6-炔基芳基，羧基，氰基，羥基，C1-C6-烷氧基，硝基，酰氨基，脲基，磺酰氨基，硫烷基或磺?；?。
更具體的噻唑烷酮-乙烯基稠合的苯衍生物是一般式(II)的化合物及其幾何異構(gòu)體，作為對(duì)映體、非對(duì)映體的旋光體及其外消旋體及其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上有活性的衍生物，式中Y1，Z，R1，R2如上文定義，n是0或1。
在一具體實(shí)施例，R1是未取代或取代的C1-C6-烷基，未取代或取代的C1-C6-烷基芳基，未取代或取代的芳基，未取代或取代的C3-C8-環(huán)烷基或-雜環(huán)烷基，未取代或取代的C1-C6-烷基芳基，未取代或取代的C2-C6-鏈烯基芳基，未取代或取代的C2-C6-炔基芳基。
在一具體實(shí)施例，Y1是O。
另一噻唑烷酮-乙烯基稠合的苯衍生物是一般式(III)的化合物及其幾何異構(gòu)體，作為對(duì)映體、非對(duì)映體的旋光體及其外消旋體及其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上有活性的衍生物，式中R1和R2如上文定義(點(diǎn)狀線代表可選擇地具有雙鍵)。
再一實(shí)施例包括一般式(IV)、(V)和(VI)的化合物
R1選自含有如下或由如下組成的組氫，鹵素，氰基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，?；?，烷氧基羰基，而R2如上文定義。在一具體實(shí)施例，R2是氨基組分。
還一實(shí)施例包括一般式(I’)的化合物 A是未取代或取代的5-8元雜環(huán)或未取代或取代的碳環(huán)。A較佳是雜環(huán)組分。
本發(fā)明的一實(shí)施例，A是間二氧雜環(huán)戊烯基或吡啶基部分。
X是S，O或-NR3，較佳是S。R3選自含有或由H或C1-C6-烷基組成的組。
Y是S或O，較佳是O。
R1選自含有如下基團(tuán)或由如下基團(tuán)組成的組H，CN，羧基，酰基，C1-C6-烷氧基，鹵素，羥基，酰氧基，未取代或取代的C1-C6-烷基羧基，未取代或取代的C1-C6-烷基酰氧基，未取代或取代的C1-C6-烷基烷氧基，烷氧基羰基，未取代或取代的C1-C6-烷基烷氧基羰基，氨基羰基，未取代或取代的C1-C6-烷基氨基羰基，酰氨基，未取代或取代的C1-C6-烷基酰氨基，脲基，未取代或取代的C1-C6-烷基脲基，氨基，未取代或取代的C1-C6-烷基氨基，銨，磺酰氧基，未取代或取代的C1-C6-烷基磺酰氧基，磺?；?，未取代或取代的C1-C6-烷基磺酰基，亞硫?；?，未取代或取代的C1-C6-烷基亞硫?；蛲榛?，未取代或取代的C1-C6-烷基硫烷基，磺酰氨基，未取代或取代的C1-C6-烷基磺酰氨基或氨基甲酸酯。R1較佳是H。
R2選自含有如下或由如下組成的組H，鹵素，?；?，氨基，未取代或取代的C1-C6-烷基，未取代或取代的C2-C6-鏈烯基，未取代或取代的C2-C6-炔基，未取代或取代的C1-C6-烷基羧基，未取代或取代的C1-C6-烷基?；?，未取代或取代的C1-C6-烷基烷氧基羰基，未取代或取代的C1-C6-烷基氨基羰基，未取代或取代的C1-C6-烷基酰氧基，未取代或取代的C1-C6-烷基酰氨基，未取代或取代的C1-C6-烷基脲基，未取代或取代的C1-C6-烷基氨基甲酸酯，未取代或取代的C1-C6-烷基氨基，未取代或取代的C1-C6-烷基烷氧基，未取代或取代的C1-C6-烷基硫烷基，未取代或取代的C1-C6-烷基亞硫酰基，未取代或取代的C1-C6-烷基磺酰基，未取代或取代的C1-C6-烷基磺酰氨基芳基，芳基，雜芳基，未取代或取代的C3-C8-環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，未取代或取代的C1-C6-烷基芳基，未取代或取代的C1-C6-烷基雜芳基，未取代或取代的C2-C6-鏈烯基-芳基或-雜芳基，未取代或取代的C2-C6-炔基芳基或-雜芳基，羧基，氰基，羥基，C1-C6-烷氧基，硝基，酰氨基，脲基，磺酰氨基，硫烷基或磺?；?。R2較佳是H。
在一特定實(shí)施例，R1和R2都是H。
G是取代或未取代的C1-C6-烷基，取代或未取代的C2-C6-鏈烯基，取代或未取代的C2-C6-炔基，取代或未取代的雜芳基，未取代或取代的C1-C6-烷基芳基，未取代或取代的C1-C6-烷基雜芳基，未取代或取代的C2-C6-鏈烯基芳基或-雜芳基，未取代或取代的C2-C6-炔基芳基或-雜芳基，取代或未取代的-C1-C6烷氧基，氰基，取代或未取代的C1-C6-酰基或G是磺?；M分。
具體地說(shuō)，G選自含有如下或由如下組成的組磺?；M分，氰基或取代或未取代的C1-C6-烷氧基。
具體化合物是例子名稱15-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮25-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基)-2-硫代-1，3-噻唑烷-4-酮35-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧(雜)芑-6-基亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮45-[(9，10-二氧代-9，10-二氫蒽-2-基)亞甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5(5-[(2，2-二氟-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)亞甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮65-[(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并嗪-6-基)亞甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮75-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基)-2-亞氨基-1，3-噻唑烷-4-酮85-(3-甲基-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮93-[5-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亞基甲基)-苯并呋喃-3-基]-丙烯酸
105-(3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮115-(3-氨基-苯并[d]異唑-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮125-苯并[1，2，5]二唑-5-基亞甲基-噻唑烷-2，4-二酮135-(2-氟-苯并呋喃-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮145-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基-氨氰一般式(I)的化合物可根據(jù)PCT/EP02/100798和EP-03102313.8所述的方法得到。
本發(fā)明的藥物組合物通常包括藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本領(lǐng)域有經(jīng)驗(yàn)的技術(shù)人員熟悉適合配制藥物組合物的各種這樣的載體、稀釋劑或賦形劑化合物。
本發(fā)明的藥物與常規(guī)使用的輔佐劑、載體、稀釋劑或賦形劑一起配制成藥物組合物及其單位劑量的形式，這種形式可以是固體，如，片劑或充填的膠囊，或液體如溶液、懸浮液、乳液、酏劑或充填有該液體的膠囊，均為口服，或用于非腸道給藥(包括皮下用)的消毒的注射劑形式。這種藥物組合物及其單位劑量形式可含有常規(guī)組成成分，加或不加額外活性化合物或成分，這種單位劑量形式可含有任何適合的有效量的活性成分，該活性成分與使用的所需每日劑量范圍相當(dāng)。
本發(fā)明的藥物組合物可以各種途徑給藥，包括口服、直腸、經(jīng)皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)和鼻內(nèi)給藥?？诜o藥的組合物可以散裝溶液或懸浮液，或散裝粉末給藥。然而更常用的是，組合物以單位劑量形式易于定量給藥。術(shù)語(yǔ)“單位劑量形式”指適合于人或其他哺乳動(dòng)物身體上的單一劑量的不連續(xù)單位，每個(gè)單位含有經(jīng)過(guò)計(jì)算的預(yù)測(cè)數(shù)量的活性物質(zhì)，且能夠與一適合的藥物賦形劑聯(lián)合產(chǎn)生所需的治療效果。典型單位劑量形式包括預(yù)充填、預(yù)測(cè)定的液體組合物的安瓿或注射劑或固體組合物的丸劑、片劑、膠囊等。在這些組合物中，PI3激酶γ抑制劑與各種用于形成所需劑量形式的賦形劑或載體以及加工輔助劑的剩余物一起，通常所占成分較少(大約0.1至50％(重量)或較佳大約1至40％(重量))。
適合于口服給藥的液體形式包括有緩沖液、懸浮試劑或分散試劑、染色劑、香味劑等的適合的水溶液或非水賦形劑。
固體形式包括，例如，任何以下成分或相似性質(zhì)的化合物微晶體纖維素的粘合劑、黃蓍膠或膠質(zhì)；賦形劑如淀粉或乳糖，崩解劑如褐藻酸、羥基乙酸淀粉鈉(Primogel)或玉米淀粉；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂；助流劑如膠體二氧化硅；甜味劑如蔗糖或糖精；或香味劑如胡椒薄荷、水楊酸甲酯或橙調(diào)味品。
可注射的組合物基本上以可注射的消毒鹽水或磷酸鹽緩沖液鹽水或本領(lǐng)域熟知的其他可注射的載體為基礎(chǔ)。如上所述，PI3激酶γ抑制劑在這種組合物中所占比例較小，與可注射的載體等剩余物一起，通常范圍在0.05％至10％(重量)之間?？勺⑸浣M合物也包括EPO或其變異體或其類似物。
對(duì)于口服給藥或可注射的組合物，以上所述的比例僅僅是一個(gè)代表。進(jìn)一步的材料和加工技術(shù)等在Remington’s Pharmaceutical Sciences第5部分闡明(第二十版，2000，Marck Publishing Company，Easton，Pennsylvania)，并納入本發(fā)明的參考范圍內(nèi)。
本發(fā)明的化合物還可以持續(xù)釋放的方式或從持續(xù)釋放藥物遞送系統(tǒng)給藥。持續(xù)釋放材料的典型說(shuō)明也可以在Remington’s Pharmaceutical Sciences的合并材料中找到。
實(shí)施例15生物測(cè)定根據(jù)本發(fā)明所使用的化合物是選擇性的PI3激酶γ抑制劑。因此，所述化合物抑制PI3激酶γ的活性至少是抑制PI3激酶α和β的兩倍。較佳是4倍，更佳的是該化合物抑制PI3激酶γ的活性比抑制PI3激酶α和β的活性大6倍以上。
為了評(píng)估所述化合物對(duì)PI3激酶異構(gòu)體的選擇性，使其經(jīng)受如下結(jié)合測(cè)定a)高通量PI3脂激酶測(cè)定(結(jié)合測(cè)定)該測(cè)定將閃爍親近測(cè)定技術(shù)(SPA，Amershan)與新霉素(一種聚陽(yáng)離子抗生素)高親和高特異性結(jié)合磷脂的容量相結(jié)合。閃爍親近測(cè)定法以弱放射性同位素的特性(如3H，125I，33P)為基礎(chǔ)。用新霉素覆蓋SPA小珠，可以通過(guò)因其特異性與新霉素結(jié)合而捕獲小珠上的放射性磷脂來(lái)檢測(cè)與重組PI3K和放射性ATP在相同的小孔中培育之后的磷酸化脂類底物。
向一含有5μl一般式(I)的待測(cè)化合物(溶解于6％DMSO；生成如下濃度的待測(cè)化合物100，30，10，3，1，0.3，0.1，0.03，0.01，0.001μM)的384孔MTP中加入如下測(cè)定組分1)5μl(58ng)人重組GST-PI3Kγ或GST-PI3Kα或GST-PI3Kδ(溶于Hepes 40mM，pH7.4，DTT 1mM和5％乙烯基乙二醇)2)10μl脂質(zhì)膠粒和3)10μl激酶緩沖液([33P]γ-ATP 45μM/60nCi，MgCl230mM，DTT 1mM，β-甘油磷脂1mM，Na3VO4100μM，膽酸鈉0.3％，溶于Hepes 40mM，pH7.4)。在室溫下溫和攪拌培育180分鐘后，加入60μl含有100μg的新霉素覆蓋的PVT SPA小珠停止反應(yīng)，小珠混合于有10mM ATP和5mM EDTA的PBS溶液中。在室溫下進(jìn)一步溫和攪拌培育60分鐘，使磷脂與新霉素-SPA小珠結(jié)合。在新霉素覆蓋的PVT SPA小珠以1500Xg的速度離心沉淀5分鐘后，放射性PtdIns(3)P通過(guò)在Wallac MicroBetaTM板計(jì)數(shù)器上閃爍計(jì)數(shù)來(lái)定量。
關(guān)于PI3Kγ或PI3Kδ或GST-PI3Kα的指示值用IC50(μM)表示，也就是說(shuō)，所述目標(biāo)得到50％的抑制效果所需的量。
實(shí)施例化合物如表1說(shuō)明表1選擇性PI3激酶γ抑制劑的IC50值

b)EPO誘導(dǎo)紅細(xì)胞形成PI3Kγ抑制劑對(duì)不同紅細(xì)胞分化以及對(duì)未分化干細(xì)胞擴(kuò)展的效果研究，這里研究了兩種不同培養(yǎng)系統(tǒng)A和B。
培養(yǎng)系統(tǒng)A(不含IL-3)來(lái)自骨髓的干細(xì)胞僅僅分化成紅細(xì)胞系。半優(yōu)化系統(tǒng)是關(guān)于集落形成單位擴(kuò)增，因?yàn)槿狈L3和其他早期起作用的生長(zhǎng)因子。
培養(yǎng)條件是IMDM-培養(yǎng)基，30％預(yù)選的胎牛血清，1％BSA，谷氨酸40μg/ml鐵飽和的轉(zhuǎn)鐵蛋白，10-6Mol巰基乙醇，10ng/ml SCF，100U/mlIL6，7U/ml Epo。
培養(yǎng)系統(tǒng)B(含有IL-3)
集落形成單位測(cè)定。培養(yǎng)條件是IMDM-培養(yǎng)基，30％預(yù)選的胎牛血清，1％BSA，谷氨酸，40μg/ml鐵飽和的轉(zhuǎn)鐵蛋白，10-6Mol巰基乙醇，10ng/ml SCF，100U/mlIL6，7U/ml Epo，100U/mlIL3，28ng/mlGM-CSF，0.3％瓊脂。
活動(dòng)的CD34+干細(xì)胞在第0天開(kāi)始培養(yǎng)并擴(kuò)增13天。用于集落測(cè)定或流式細(xì)胞儀的樣品在第0，3，6，9和13天取樣。
首先在沒(méi)有一般式(I)的待測(cè)化合物的情況下進(jìn)行集落測(cè)定，以測(cè)定CFU比率(集落形成單位)。13天后估算集落數(shù)量。第二輪實(shí)驗(yàn)中，用根據(jù)一般式(I)的待測(cè)化合物在第1天加到培養(yǎng)系統(tǒng)進(jìn)行相同的測(cè)定。
PI-3Kγ在開(kāi)始的12h中在CD34+干細(xì)胞的體外培養(yǎng)中上調(diào)，在Epo處理5天后下調(diào)。從而研究了根據(jù)一般式(I)的待測(cè)化合物對(duì)造血祖細(xì)胞擴(kuò)增和對(duì)紅細(xì)胞分化的影響。
集落形成單位和細(xì)胞表面的血型糖蛋白A(標(biāo)記)表達(dá)用作干細(xì)胞紅細(xì)胞生成的標(biāo)記。另外，也檢測(cè)細(xì)胞表面抗原CD34來(lái)評(píng)估體外擴(kuò)增的細(xì)胞系的分化狀態(tài)。
用根據(jù)一般式(I)的待測(cè)化合物處理的細(xì)胞，其有核細(xì)胞擴(kuò)增率顯著高于未處理的對(duì)照。例如，用實(shí)施例1的化合物(即，5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮)比對(duì)照在13天內(nèi)可增加4倍擴(kuò)增。同時(shí)，細(xì)胞增殖沒(méi)有增加。
GlyA+細(xì)胞的相對(duì)擴(kuò)增率第0天，如果是GlyA+細(xì)胞，則僅僅少數(shù)GlyA+細(xì)胞分化。這個(gè)抗原通過(guò)結(jié)合Epo受體而誘導(dǎo)，較少程度上通過(guò)TPO受體(血小板)誘導(dǎo)。擴(kuò)增率用GlyA+細(xì)胞在選定時(shí)間的絕對(duì)數(shù)除以GlyA+細(xì)胞在起始材料里的絕對(duì)數(shù)來(lái)計(jì)算。
用根據(jù)一般式(I)的待測(cè)化合物對(duì)PI-3Kγ的藥理學(xué)抑制導(dǎo)致GlyA表面標(biāo)記的加速上調(diào)，并因此增加這些細(xì)胞的增殖。
生長(zhǎng)因子聯(lián)合SCF、IL-6和Epo不足以支持早期造血細(xì)胞的擴(kuò)增。這導(dǎo)致這些細(xì)胞的擴(kuò)增比較少。但在半優(yōu)化條件下，PI-3Kγ的抑制引起CD34+細(xì)胞的擴(kuò)增增多。
在CD34+細(xì)胞的GlyA抗原表達(dá)增加可以假定為PI-3Kγ對(duì)之后的分化步驟的影響，且在祖細(xì)胞水平。這可通過(guò)紅細(xì)胞集落形成單位(CFU-E)和爆發(fā)集落形成單位(BFU)來(lái)證實(shí)。
CFU-GM的絕對(duì)擴(kuò)增率
所選擇的生長(zhǎng)因子聯(lián)合不支持骨髓祖細(xì)胞。其結(jié)果是，與補(bǔ)充SCF，IL-3，IL-6，GM-CSF和Epo的培養(yǎng)基相比，CFU-GM擴(kuò)增很少。
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權(quán)利要求
1.一種選擇性的PI3激酶γ抑制劑在與紅細(xì)胞缺乏相關(guān)的疾病治療的藥物制造中的應(yīng)用。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的應(yīng)用進(jìn)一步包括給予促紅細(xì)胞生成素(EPO)，其變異體或其類似物。
3.如權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的疾病是貧血。
4.如權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的疾病選自由溶血性貧血、再生障礙性貧血、純紅細(xì)胞性貧血組成的組。
5.如權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的PI3激酶γ抑制劑是一種根據(jù)一般式(I)的化合物及其幾何異構(gòu)體、作為對(duì)映體、非對(duì)映體的旋光體及其外消旋體及其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)活性衍生物， 其中，A是5-8元雜環(huán)基團(tuán)或碳環(huán)基團(tuán)，其中所述的碳環(huán)基團(tuán)可與芳基，雜芳基，環(huán)烷基或雜環(huán)烷基稠合；X是S，O或NH；Y1和Y2分別是S，O或-NH；Z是S或O；R1是H，CN，羧基，酰基，C1-C6-烷氧基，鹵素，羥基，酰氧基，C1-C6-烷基羧基，C1-C6-烷基酰氧基，C1-C6-烷基烷氧基，烷氧基羰基，C1-C6-烷基烷氧基羰基，氨基羰基，C1-C6-烷基氨基羰基，酰氨基，C1-C6-烷基酰氨基，脲基，C1-C6-烷基脲基，氨基，C1-C6-烷基氨基，銨，磺酰氧基，C1-C6-烷基磺酰氧基，磺?；?，C1-C6-烷基磺?；瑏喠蝓；?，C1-C6-烷基亞硫?；蛲榛?，C1-C6-烷基硫烷基，磺酰氨基，C1-C6-烷基磺酰氨基或氨基甲酸酯；R2選自含有如下或由如下組成的組H，鹵素，?；?，氨基，C1-C6-烷基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基，C1-C6-烷基羧基，C1-C6-烷基?；?，C1-C6-烷基烷氧基羰基，C1-C6-烷基氨基羰基，C1-C6-烷基酰氧基，C1-C6-烷基酰氨基，C1-C6-烷基脲基，C1-C6-烷基氨基，C1-C6-烷基烷氧基，C1-C6-烷基硫烷基，C1-C6-烷基亞硫?；珻1-C6-烷基磺?；?，C1-C6-烷基磺酰氨基芳基，芳基，C3-C8-環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，C1-C6-烷基芳基，C2-C6-鏈烯基芳基，C2-C6-炔基芳基，羧基，氰基，羥基，C1-C6-烷氧基，硝基，酰氨基，脲基，C1-C6-烷基氨基甲酸酯，磺酰氨基，硫烷基或磺?；?；n是0，1或2。
6.如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，Y1和Y2都是氧。
7.如權(quán)利要求5或6所述的應(yīng)用，其特征在于，n是1或2以及R1和R2都是氫。
8.如權(quán)利要求5至7的任一權(quán)利要求的化合物的應(yīng)用，其特征在于，X是S，Y1和Y2都是O，R1和R2如上定義，n是0。
9.如權(quán)利要求5至8的任一權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的PI3激酶γ抑制劑是根據(jù)一般式(II-a)的化合物 A選自由以下基團(tuán)組成的組二氧雜環(huán)戊烯，二氧(雜)芑，二氫呋喃，(二氫)呋喃基，(二氫)嗪基，吡啶基，異唑基，唑基(二氫)萘基，嘧啶基，三唑基，咪唑基，吡嗪基，噻唑烷基，噻二唑基，二唑基R2選自含有如下基團(tuán)或由如下基團(tuán)組成的組H，鹵素，?；?，氨基，C1-C6-烷基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基，C1-C6-烷基羧基，C1-C6-烷基?；珻1-C6-烷基烷氧基羰基，C1-C6-烷基氨基羰基，C1-C6-烷基酰氧基，C1-C6-烷基酰氨基，C1-C6-烷基脲基，C1-C6-烷基氨基甲酸酯，C1-C6-烷基氨基，C1-C6-烷基烷氧基，C1-C6-烷基硫烷基，C1-C6-烷基亞硫?；?，C1-C6-烷基磺?；?，C1-C6-烷基磺酰氨基芳基，芳基，C3-C8-環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，C1-C6-烷基芳基，C2-C6-鏈烯基芳基，C2-C6-炔基芳基，羧基，氰基，羥基，C1-C6-烷氧基，硝基，酰氨基，脲基，磺酰氨基，硫烷基或磺?；?。
10.如權(quán)利要求5至9的任一權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的PI3激酶γ抑制劑是根據(jù)一般式(II)的化合物及其幾何異構(gòu)體、作為對(duì)映體、非對(duì)映體的旋光體及其外消旋體及其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)活性衍生物， 其中Z，Y1，R1，R2如上定義，n是0或1。
11.如權(quán)力要求10所述的應(yīng)用，其特征在于，Y1是O。
12.如權(quán)利要求10或11所述的應(yīng)用，其特征在于R1選自由如下基團(tuán)組成的組C1-C6-烷基，C1-C6-烷基芳基，芳基，C3-C8-環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，C2-C6-鏈烯基芳基或C2-C6-炔基芳基。
13.如權(quán)利要求5至9的任一權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的PI3激酶γ抑制劑是根據(jù)一般式(III)的化合物及其幾何異構(gòu)體、作為對(duì)映體、非對(duì)映體的旋光體及其外消旋體及其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)活性衍生物， 其中R1和R2如上定義。
14.如權(quán)利要求5至9的任一權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的PI3激酶γ抑制劑是根據(jù)一般式(IV)、(V)和(VI)中的任一化合物 其中，R1選自由如下基團(tuán)組成的組氫，鹵素，氰基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，?；檠趸驶?，而R2如上定義。
15.如權(quán)利要求1至4的任一權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的PI3激酶γ抑制劑是根據(jù)一般式(I’)的化合物， 其中，A是可與芳基，雜芳基，環(huán)烷基或雜環(huán)烷基稠合的5-8元雜環(huán)基團(tuán)或碳環(huán)基團(tuán)；X是S，O或-NR3；Y是S或O；R1選自含有如下或由如下組成的組H，CN，羧基，?；?，C1-C6-烷氧基，鹵素，羥基，酰氧基，C1-C6-烷基羧基，C1-C6-烷基酰氧基，C1-C6-烷基烷氧基，烷氧基羰基，C1-C6-烷基烷氧基羰基，氨基羰基，C1-C6-烷基氨基羰基，酰氨基，C1-C6-烷基酰氨基，脲基，C1-C6-烷基脲基，氨基，C1-C6-烷基氨基，銨，磺酰氧基，C1-C6-烷基磺酰氧基，磺?；?，C1-C6-烷基磺?；?，亞硫?；?，C1-C6-烷基亞硫酰基，硫烷基，C1-C6-烷基硫烷基，磺酰氨基，C1-C6-烷基磺酰氨基或氨基甲酸酯R2選自含有如下或由如下組成的組H，鹵素，?；被?，C1-C6-烷基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基，C1-C6-烷基羧基，C1-C6-烷基酰基，C1-C6-烷基烷氧基羰基，C1-C6烷基氨基羰基，C1-C6-烷基酰氧基，C1-C6-烷基酰氨基，C1-C6-烷基脲基，C1-C6-烷基氨基甲酸酯，C1-C6-烷基氨基，C1-C6-烷基烷氧基，C1-C6-烷基硫烷基，C1-C6-烷基亞硫酰基，C1-C6-烷基磺?；珻1-C6-烷基磺酰氨基芳基，芳基，雜芳基，C3-C8-環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基雜芳基，C2-C6-鏈烯基-芳基或-雜芳基，C2-C6-炔基芳基或-雜芳基，羧基，氰基，羥基，C1-C6-烷氧基，硝基，酰氨基，脲基，磺酰氨基，硫烷基或磺?；籊是C1-C6-烷基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基，雜芳基，C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基雜芳基，C2-C6-鏈烯基-芳基或-雜芳基，C2-C6-炔基-芳基或-雜芳基，C1-C6-烷氧基，氰基，C1-C6-?；蚧酋；糠?；R3選自含有如下基團(tuán)或由如下基團(tuán)組成的組H或C1-C6-烷基。
16.如權(quán)利要求1至15的任一權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的PI3激酶γ抑制劑是根據(jù)選自由如下基團(tuán)組成的組的化合物5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基)-2-硫代-1，3-噻唑烷-4-酮5-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧(雜)芑-6-基亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-[(7-甲氧基-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)亞甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-[(9，10-二氧代-9，10-二氫蒽-2-基)亞甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(5-[(2，2-二氟-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)亞甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(5Z)-5-(1，3-二氫-2-苯并呋喃-5-基亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-(1-苯并呋喃-5-基亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-[(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并二氧(雜)芑-6-基)亞甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基)-2-亞氨基-1，3-噻唑烷-4-酮5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑烷-2，4-二酮5-喹啉-6-基亞甲基-2-硫代-噻唑烷-4-酮2-亞氨基-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑烷-4-酮5-(3-甲基-苯并[d]異唑-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(4-苯基-喹唑啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(4-二甲基氨基-喹唑啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-[(4-氨基喹唑啉-6-基)亞甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-[(4-哌啶-1-基喹唑啉-6-基)亞甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-[(4-嗎啉-4-基喹唑啉-6-基)亞甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-{[4-(芐基氨基)喹唑啉-6-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-{[4-(二乙基氨基)喹唑啉-6-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-({4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]喹唑啉-6-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-({4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]喹唑啉-6-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮1-{6-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亞基)甲基]喹唑啉-4-基}哌啶-3-羧酸乙酯1-{6-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亞基)甲基]喹唑啉-4-基}哌啶-4-羧酸乙酯1-{6-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亞基)甲基]喹唑啉-4-基}-L-脯氨酸叔丁酯5-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-{[4-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-({4-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]喹唑啉-6-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-{[4-(4-芐基哌啶-1-基)喹唑啉-6-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-({4-[4-(2-苯基乙基)哌啶-1-基]喹唑啉-6-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-{[4-(4-甲基哌啶-1-基)喹唑啉-6-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-{[4-(4-羥基哌啶-1-基)喹唑啉-6-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮1-[6-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亞基甲基)-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-羧酸1-[6-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亞基甲基)-喹唑啉-4-基)-哌啶-3-羧酸1-[6-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亞基甲基)-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-2-羧酸5-(4-甲基氨基-喹唑啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(4-甲氧基-喹唑啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮2-亞氨基-5-(4-甲基氨基-喹唑啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮2-亞氨基-5-(4-哌啶-喹唑啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮2-亞氨基-5-(4-二甲基氨基-喹唑啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮5-(2-甲基-2H-苯并三唑-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(3-甲基-3H-苯并三唑-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(3-乙基-3H-苯并咪唑-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-{[1-(4-苯基丁基)-1H-苯并咪唑-6-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-[(1-2-丙炔基-1-1H-苯并咪唑-6-基)亞甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-[(1-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-苯并咪唑-6-基)亞甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-({1-[2-(4-羥基苯基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮4-{6-[(2，4-二氧-1，3-噻唑烷-5-亞基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}環(huán)己烷羧酸甲酯5-({1-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-({1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-({1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-({1-[2-(4-苯氧基苯基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-({1-[4-(三氟甲基)芐基]-1H-苯并咪唑-6-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮4-{6-[(2，4-二氧-1，3-噻唑烷-5-亞基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}環(huán)己烷羧酸5-[(1-異丁基-1H-苯并咪唑-6-基)亞甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-({1-[2-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-({1-[2-(2-苯氧基苯基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-{[1-(3，3-二苯基丙基)-1H-苯并咪唑-6-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-{[1-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-{[1-(3-呋喃基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-[(1-丙基-1H-苯并咪唑-6-基)亞甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-喹喔啉-6-基亞甲基-噻唑烷-2，4-二酮5-喹喔啉-6-基亞甲基-2-硫代-噻唑烷-4-酮2-亞氨基-5-喹喔啉-6-基亞甲基-噻唑烷-4-二酮5-苯并噻唑-6-基亞甲基-噻唑烷-2，4-二酮5-(3-甲基-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(2-溴-3-甲基-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(3-溴-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮3-[5-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亞基甲基)-苯并呋喃-3-基]-丙烯酸乙酯3-[5-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亞基甲基)-苯并呋喃-3-基]-丙烯酸5-[3-(3-氧代-3-哌啶-1-基-丙烯基)-苯并呋喃-5-基亞甲基]-噻唑-烷-2，4-二酮1-((3-{5-[2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亞基]甲基}-1-苯并呋喃-3-基)-2-丙烯?；?脯氨酸甲酯1-((3-{5-[2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亞基]甲基}-1-苯并呋喃-3-基)-2-丙烯?；?-D-脯氨酸甲酯(5-({3-[(3-氧-3-吡咯烷-1-基-1-丙烯-1-基]-1-苯并呋喃-5-基}亞甲基-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(5-({3-[3-嗎啉-4-基-3-氧代-1-丙烯-1-基]-1-苯并呋喃-5-基}亞甲基-1，3-噻唑烷-2，4-二酮1-((3-{5-[2，4-二氧-1，3-噻唑烷-5-亞基]甲基}-1-苯并呋喃-3-基)-2-丙烯酰基)-L-脯氨酸甲酯N-環(huán)己基-3-{5-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亞基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}-N-甲基丙烯酰胺3-{5-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亞基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}-N-乙基-N-(2-羥基乙基)丙烯酰胺N-環(huán)丁基-3-{5-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亞基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}丙烯酰胺5-({3-[3-氮雜環(huán)丁烷-1-基-3-氧代-1-丙烯-1-基]-1-苯并呋喃-5-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-({3-[3-(1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-3-氧代-1-丙烯-1-基]-1-苯并呋喃-5-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-({3-[3-氮雜環(huán)庚烷-1-基-3-氧代-1-丙烯-1-基]-1-苯并呋喃-5-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮3-{5-[(2，4-二氧-1，3-噻唑烷-5-亞基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}-N-哌啶-1-基丙烯酰胺3-{5-[(2，4-二氧-1，3-噻唑烷-5-亞基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}-N-(吡啶-3-基甲基)丙烯酰胺N-環(huán)己基-3-{5-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亞基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}丙烯酰胺5-({3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代-1-丙烯-1-基]-1-苯并呋喃-5-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮N-環(huán)庚基-3-{5-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亞基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}丙烯酰胺5-({3-[3-(2，5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3-氧代-1-丙烯-1-基]-1-苯并呋喃-5-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮N-環(huán)戊基-3-{5-[(2，4-二氧-1，3-噻唑烷-5-亞基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}丙烯酰胺3-[(5-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亞基甲基)-苯并呋喃-3-基)-丙酸乙酯3-[(5-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亞基甲基)-苯并呋喃-3-基)-丙酸5-[3-(3-氧代-3-哌啶-1-基-丙基)-苯并呋喃-5-基亞甲基]-噻唑烷-2，4-二酮6-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亞基甲基)-2，3-二氫-苯并[1，4]嗪-4-羧酸叔丁酯5-(3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(4-苯甲?；?3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(4-乙?；?3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮6-(2，4-二氧-噻唑烷-5-亞基甲基)-苯并[1，4]-嗪-4-羧酸叔丁酯[6-(2，4-二氧-噻唑烷-5-亞基甲基)-3-氧-2，3-二氫-苯并[1，4]嗪-4-基]-乙酸甲酯N-芐基-2-[6-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亞基甲基)-3-氧-2，3-二氫-苯并[1，4]嗪-4-基]-乙酰胺5-(4-丁基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(4-芐基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(2-氯-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(3-氨基-苯并[d]異唑-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(3-苯基乙炔基-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基亞甲基-噻唑烷-2，4-二酮5-苯并[1，2，5]二唑-5-基亞甲基-噻唑烷-2，4-二酮5-(2-甲基-苯并呋喃-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(2-羧基甲基-苯并呋喃-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(3-溴-2-氟-2，3-二氫-苯并呋喃-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(2-氟-苯并呋喃-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮N-(5-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-2-氯-苯磺酰胺(5-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-乙烷磺酰胺N-(5-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-3-氯-苯磺酰胺5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-(5-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-磺酰胺3-(5-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基氨磺酰)-噻吩-2-羧酸甲酯6-氯-吡啶-3-(5-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-磺酰胺制劑喹啉-8-(5-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-磺酰胺N-(5-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-苯磺酰胺N-(5-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-4-甲基-苯磺酰胺N-(5-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-甲烷磺酰胺N-[5-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基)-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-苯磺酰胺N-[5-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基)-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-4-甲基-苯磺酰胺N-[5-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基)-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-甲烷磺酰胺二苯基-2-(5-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-磺酰胺吡啶-3-(5-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-磺酰胺3-(4-氧代-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑烷-2-亞基氨磺酰)-噻吩-2-羧酸甲酯2-氯-N-(4-氧代-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑烷-2-亞基)-苯磺酰胺3-(5-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基氨磺酰)-噻吩-2-羧酸5-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基-氨氰5-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基-噻唑烷-2，4-二酮2-(O-甲基-肟)4-氧代-5-喹喔啉-6-基亞甲基-噻唑烷-2-亞基-氨氰5-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基-2-芐基亞氨基-噻唑烷-4-酮2-芐基亞氨基-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑烷-4-酮2-丙基亞氨基-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑烷-4-酮5-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基-2-丙基亞氨基-噻唑烷-4-酮5-(4-二甲基氨基-喹唑啉-6-基亞甲基)-2-甲基氨基-噻唑-4-酮
17.一種組合物，其特征在于，所述組合物含有促紅細(xì)胞生成素(EPO)及其變異體或類似物和如權(quán)利要求1至16的任一權(quán)利要求的PI3激酶γ抑制劑，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
18.如權(quán)利要求17所述的組合物，其特征在于，所述的組合物是一種可注射的液體。
全文摘要
本發(fā)明涉及選擇性的PD激酶γ抑制劑在治療與紅細(xì)胞缺乏相關(guān)的疾病的藥物制造中的應(yīng)用。本發(fā)明特別涉及選擇性的PI3激酶γ抑制劑的應(yīng)用，如，用于貧血治療，包括溶血性貧血、再生障礙性貧血和純紅細(xì)胞性貧血的取代的唑烷酮－乙烯基稠合的－苯衍生物。(I)式中A，X，Y
文檔編號(hào)C07D417/06GK101056633SQ200580038804
公開(kāi)日2007年10月17日 申請(qǐng)日期2005年10月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月12日
發(fā)明者R·韋茨克, A·穆勒, C·羅梅爾 申請(qǐng)人:應(yīng)用研究系統(tǒng)Ars股份公司