專利名稱：新的嘧啶衍生物和它們作為PPAR－α調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用的制作方法
本申請(qǐng)涉及新的嘧啶衍生物，它們的制備方法，它們對(duì)于疾病的治療和/或預(yù)防的應(yīng)用和它們用于制備疾病的治療和/或預(yù)防的藥物的應(yīng)用，優(yōu)選用于心血管疾病，特別是異常脂肪血癥，動(dòng)脈硬化，冠心病，血管形成和代謝綜合征的治療和/或預(yù)防。
盡管許多成功的治療，心血管疾病仍然是嚴(yán)峻的公共健康問題。用抑制素的治療，其限制HMG-CoA還原酶，非常成功地降低了LDL膽固醇(LDL-C)血漿濃度和危險(xiǎn)患者的死亡率；然而對(duì)于具有不利的HDL-C/LDL-C比率和/或高甘油三酯血癥的患者的治療迄今仍然不能獲得令人信服的治療策略。
目前，除了煙酸，貝特(fibrate)是這些危險(xiǎn)患者的唯一治療選擇。它們使升高的甘油三酯水平降低了20-50％，LDL-C減少了10-15％，改變了低密度致動(dòng)脈粥樣化的LDL的LDL顆粒尺寸到正常密度的較少致動(dòng)脈粥樣化的LDL并使HDL濃度增加10-15％。
貝特作為過氧化物酶體-增生物-激活的受體(PPAR)-α的弱激動(dòng)劑(自然1990，347，645-50)。PPAR-α是核受體，其通過在這些基因的促進(jìn)子范圍內(nèi)連接到DND序列規(guī)范了目標(biāo)基因的表達(dá)[也稱作PPAR反應(yīng)元素(PPRE)]。PPRE已經(jīng)在規(guī)范了脂質(zhì)代謝的多種蛋白質(zhì)基因編碼中確定。PPAR-α在肝中高度表達(dá)，并且它的激活特別導(dǎo)致了VLDL產(chǎn)生/分泌的降低和載脂蛋白CIII(ApoCIII)合成的減少。與之相反，載脂蛋白A1(ApoA1)的合成增加了。
迄今已經(jīng)證明的貝特的缺點(diǎn)是它們與受體的相互作用是弱的(在μM范圍的EC50)，其反過來導(dǎo)致以上描述的相對(duì)小的藥理學(xué)效果。
本發(fā)明的目標(biāo)是提供新的可用作用于特別是心血管疾病的治療和/或預(yù)防的PPAR-α調(diào)節(jié)劑的化合物。
WO 03/074495，WO 2005/040102和US 2005/0096337-A1要求保護(hù)作為PPAR-α調(diào)節(jié)劑的各種苯氧基-和/或苯基硫代乙酸衍生物。DE 4239440-A1描述了4-氨基嘧啶衍生物和它們對(duì)于高血壓和心肌功能不全的治療的應(yīng)用。EP 0 539 066-A1揭示了對(duì)于同樣應(yīng)用目的的類似雜環(huán)化合物。WO 03/063794要求保護(hù)作為IgE和/或IgG受體信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)(receptor signal cascade)的抑制劑的2，4-二氨基嘧啶衍生物。
本發(fā)明提供了具有以下通式(I)的化合物 其中A代表O或S，環(huán)成員D和E中的一個(gè)代表N和另一個(gè)代表CH，Z代表(CH2)m，O或N-R9，其中m代表數(shù)字0，1或2，和R9代表氫或(C1-C6)-烷基，n代表數(shù)字0，1或2，R1代表(C6-C10)-芳基或5-到10-元雜芳基，其在每一種情況下被相同的或不同的選自以下的取代基最多四次取代鹵素，硝基，氰基，(C1-C6)-烷基(其本身可以被羥基取代)，(C3-C8)-環(huán)烷基，苯基，羥基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，一-或二-(C1-C6)-烷基氨基，R10-C(O)-NH-，R11-C(O)-，R12R13N-C(O)-NH-和R14R15N-C(O)-，其中R10代表氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，苯基或(C1-C6)-烷氧基，R11代表氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，苯基，羥基或(C1-C6)-烷氧基和R12，R13，R14和R15是相同的或不同的并且彼此獨(dú)立地代表氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基或苯基，
或R1代表(C3-C7)-環(huán)烷基或5-或6-元雜環(huán)，其在每一種情況下可以被來自(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲基或三氟甲氧基的相同或不同取代基取代最多兩次，或組合-Z-R1代表具有下式的基團(tuán) 其中R18代表氫，鹵素，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲基或三氟甲氧基和*代表連接點(diǎn)，R2代表氫，(C6-C10)-芳基，(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-鏈烯基或(C2-C6)-鏈炔基，其中烷基，鏈烯基和鏈炔基在每一種情況下可以被三氟甲基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲氧基，氟，氰基，(C3-C6)-環(huán)烷基，(C6-C10)-芳基或5-或6-元雜芳基取代，其中每一種情況下提及的所有的芳基和雜芳基基團(tuán)本身可以被來自鹵素，硝基，氰基，(C1-C6)-烷基，羥基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲基和三氟甲氧基的相同或不同取代基取代最多三次，R3和R4是相同的或不同的并且彼此獨(dú)立地代表氫，(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-鏈烯基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或鹵素，R5和R6是相同的或不同的并且彼此獨(dú)立地代表氫，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基或苯氧基或一起與它們連接的碳原子形成(C3-C8)-環(huán)烷基環(huán)，R7代表具有結(jié)構(gòu)-NHR16或-OR17的基團(tuán)，其中R16代表氫，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基磺酰基，和R17代表氫或代表可以轉(zhuǎn)化成相應(yīng)羧酸的可水解基團(tuán)，
和R8代表氫或(C1-C6)-烷基，和它們的鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。
在本發(fā)明的上下文中，在定義R17中，可水解基團(tuán)意思是這種基團(tuán)，其中，特別是在身體中，引起-C(O)OR17基團(tuán)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羧酸(R17＝氫)。這種基團(tuán)例如和優(yōu)選其中在每一種情況下任選被相同或不同的鹵素，羥基，氨基，(C1-C6)-烷氧基，羧基，(C1-C6)-烷氧基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或(C1-C6)-鏈烷酰氧基取代基一-或多取代的芐基，(C1-C6)-烷基或(C3-C8)-環(huán)烷基，或特別地是其中任選被相同或不同的鹵素，羥基，氨基，(C1-C4)-烷氧基，羧基，(C1-C4)-烷氧基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基氨基或(C1-C4)-鏈烷酰氧基取代基一-或多取代的(C1-C4)-烷基。
本發(fā)明化合物是具有通式(I)的化合物和它們的鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物，由式(I)包括的具有以下提到的式的化合物和它們的鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物以及由式(I)包括的具有以下作為實(shí)施方案提到的化合物和它們的鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物，只要由式(I)包括的以下提到的化合物不是已經(jīng)為鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。
取決于它們的結(jié)構(gòu)，本發(fā)明的化合物可以以立體異構(gòu)的形式(對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu)體)存在。因此，本發(fā)明包括對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體和它們各自的混合物。從這種對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，可以以已知的方式分離立體異構(gòu)的均一組分。
如果本發(fā)明的化合物可以以互變異構(gòu)體的形式存在，本發(fā)明包括所有的互變異構(gòu)體形式。
在本發(fā)明的上下文中，優(yōu)選的鹽是本發(fā)明的化合物的生理可接受鹽。本發(fā)明還包括本身不適合于藥物應(yīng)用，但是可以用予例如分離或純化的本發(fā)明的化合物的鹽。
本發(fā)明的化合物的生理可接受鹽包括無機(jī)酸，羧酸和磺酸的酸加成鹽，例如氫氯酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸，萘二磺酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，檸檬酸，富馬酸，馬來酸和苯甲酸的鹽本發(fā)明的化合物的生理可接受鹽還包括普通堿的鹽，例如和優(yōu)選堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)，堿土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽)和衍生自氨或具有1-16個(gè)碳原子的有機(jī)胺，例如和優(yōu)選乙胺，二乙胺，三乙胺，乙基二異丙胺，一乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二環(huán)己基胺，二甲基氨基乙醇，普魯卡因，二芐基胺，N-甲基嗎啉，精氨酸，賴氨酸，乙二胺和N-甲基哌啶的銨鹽。
在本發(fā)明的上下文中，溶劑化物是本發(fā)明的化合物的那些形式，其以固體或液體的狀態(tài)通過與溶劑分子的配位作用形成配合物。水合物是溶劑化物的特定形式，其中配位作用是與水進(jìn)行。在本發(fā)明的上下文中，優(yōu)選的溶劑化物是水合物。
并且，本發(fā)明還包括本發(fā)明的化合物的藥物前體。術(shù)語“藥物前體”包括本身可以是生物活性或非活性，但其在身體內(nèi)停留期間被轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物的化合物(例如代謝或水解)。
在本發(fā)明的上下文中，除非另外指明，取代基具有以下的意思在本發(fā)明的上下文中，(C1-C6)-烷基和(C1-C4)-烷基代表具有1-6和1-4個(gè)碳原子的直鏈或分支烷基基團(tuán)。優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或分支烷基基團(tuán)。例如和優(yōu)選可以提到下列基團(tuán)甲基，乙基，正-丙基，異丙基，正-丁基，異-丁基，仲-丁基，叔-丁基，1-乙基丙基，正-戊基和正-己基。
在本發(fā)明的上下文中，(C2-C6)-鏈烯基和(C2-C4)-鏈烯基代表具有2-6和2-4個(gè)碳原子的直鏈或分支鏈烯基基團(tuán)。優(yōu)選具有2-4個(gè)碳原子的直鏈或分支鏈烯基基團(tuán)。例如和優(yōu)選可以提到下列基團(tuán)乙烯基，烯丙基，異丙烯基，正-丁-2-烯-1-基和2-甲基-2-丙烯-1-基。
在本發(fā)明的上下文中，(C2-C6)-炔基和(C2-C4)-炔基代表具有2-6和2-4個(gè)碳原子的直鏈或分支炔基基團(tuán)。優(yōu)選具有2-4個(gè)碳原子的直鏈或分支炔基基團(tuán)。例如和優(yōu)選可以提到下列基團(tuán)乙炔基，正-丙-2-炔-1-基，正-丁-2-炔-1-基和正-丁-3-炔-1-基。
在本發(fā)明的上下文中，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C3-C7)-環(huán)烷基和(C3-C6)-環(huán)烷基代表具有3-8，3-7和3-6個(gè)碳原子的1-或任選地雙環(huán)環(huán)烷基基團(tuán)。優(yōu)選具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)。例如和優(yōu)選可以提到下列基團(tuán)環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。
在本發(fā)明的上下文中，(C6-C10)-芳基代表優(yōu)選具有6-10個(gè)碳原子的芳族基團(tuán)。優(yōu)選的芳基基團(tuán)是苯基和萘基。
在本發(fā)明的上下文中，(C1-C6)-烷氧基和(C1-C4)-烷氧基代表具有1-6和1-4個(gè)碳原子的直鏈或分支烷氧基基團(tuán)。優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或分支烷氧基基團(tuán)。例如和優(yōu)選可以提到下列基團(tuán)甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，異丙氧基和叔-丁氧基。
在本發(fā)明的上下文中，(C1-C6)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷氧基羰基代表具有1-6和1-4個(gè)碳原子的直鏈或分支烷氧基基團(tuán)，其通過羰基基團(tuán)連接。優(yōu)選在烷氧基基團(tuán)中具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或分支烷氧基羰基基團(tuán)。例如和優(yōu)選可以提到下列基團(tuán)甲氧基羰基，乙氧基羰基，正-丙氧基羰基，異丙氧基羰基和叔-丁氧基羰基。
在本發(fā)明的上下文中，(C1-C6)-烷基磺?；砭哂?-6個(gè)碳原子的直鏈或分支烷基磺酰基基團(tuán)。優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或分支烷基磺酰基基團(tuán)。例如和優(yōu)選可以提到下列基團(tuán)甲基磺酰基，乙基磺?；?，正-丙基磺酰基，異丙基磺酰基，正-丁基磺?；褪?丁基磺酰基。
在本發(fā)明的上下文中，一-(C1-C6)-烷基氨基和一-(C1-C4)-烷基氨基代表具有直鏈或分支烷基取代基的氨基基團(tuán)，該取代基具有1-6和1-4個(gè)碳原子。優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或分支一烷基氨基基團(tuán)。例如和優(yōu)選可以提到下列基團(tuán)甲基氨基，乙基氨基，正-丙基氨基，異丙基氨基和叔-丁基氨基。
在本發(fā)明的上下文中，二-(C1-C6)-烷基氨基和二-(C1-C4)-烷基氨基代表具有兩個(gè)相同的或不同的直鏈或分支烷基取代基的氨基基團(tuán)，該取代基在每一種情況下具有1-6和1-4個(gè)碳原子。優(yōu)選每一種情況下具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或分支二烷基氨基基團(tuán)。例如和優(yōu)選可以提到下列基團(tuán)N，N-二甲基氨基，N，N-二乙基氨基，N-乙基-N-甲基氨基，N-甲基-N-正-丙基氨基，N-異丙基-N-正-丙基氨基，N-叔-丁基-N-甲基氨基，N-乙基-N-正-戊基氨基和正-己基-N-甲基氨基。
在本發(fā)明的上下文中，(C1-C6)-烷氧基羰基氨基和(C1-C4)-烷氧基羰基氨基代表具有直鏈或分支烷氧基羰基取代基的氨基基團(tuán)，該取代基在烷氧基中具有1-6和1-4個(gè)碳原子并且其通過羰基基團(tuán)連接到氮原子上。優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基羰基氨基基團(tuán)。例如和優(yōu)選可以提到下列基團(tuán)甲氧基羰基氨基，乙氧基羰基氨基，正-丙氧基羰基氨基，異丙氧基羰基氨基和叔-丁氧基羰基氨基。
在本發(fā)明的上下文中，(C1-C6)-烷酰氧基和(C1-C4)-烷酰氧基代表具有1-6和1-4個(gè)碳原子的直鏈或分支烷基基團(tuán)，其在1-位置上攜帶雙連接氧原子并且1-位置上通過進(jìn)一步的氧原子連接。優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子的烷酰氧基基團(tuán)。例如和優(yōu)選可以提到下列基團(tuán)乙酰氧基，丙酰氧基，正-丁酰氧基，異-丁酰氧基，戊酰氧基和正-己酰氧基。
在本發(fā)明的上下文中，5-到10-元雜芳基代表具有最高四個(gè)相同的或不同的選自N，O和/或S的雜原子的一-或任選地雙環(huán)芳族雜環(huán)(雜芳族)，該雜原子通過環(huán)碳原子或任選地通過雜芳族的環(huán)氮原子連接。例如可以提到下列基團(tuán)呋喃基，吡咯基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，唑基，異唑基，異噻唑基，三唑基，二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，三嗪基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，異喹啉基，二氮雜萘基(naphthyridinyl)，喹唑啉基，喹喔啉基。優(yōu)選具有最多三個(gè)選自N，O和/或S的雜原子的一環(huán)5-或6-元雜芳族基團(tuán)，例如呋喃基，噻吩基，噻唑基，唑基，異噻唑基，異唑基，吡唑基，咪唑基，三唑基，二唑基，噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，三嗪基。
在本發(fā)明的上下文中，5-或6-元雜環(huán)代表具有總共5和6個(gè)環(huán)原子的直鏈雜環(huán)，其在環(huán)中包含一個(gè)或兩個(gè)選自N，O和/或S的雜原子。例如可以提到下列基團(tuán)四氫呋喃基，四氫噻吩基，四氫吡喃基，四氫噻喃基，吡咯烷基，唑烷基，噻唑烷基，咪唑烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基和硫代嗎啉基。優(yōu)選四氫呋喃基和四氫吡喃基。
在本發(fā)明的上下文中，鹵素包括氟，氯，溴和碘。優(yōu)選氯或氟。
如果在本發(fā)明的化合物中基團(tuán)是取代的，除非另外指明，基團(tuán)可以是一-或多取代的。在本發(fā)明的上下文中，可以超過一次出現(xiàn)的所有基團(tuán)的意思是彼此獨(dú)立的。優(yōu)選具有一個(gè)，兩個(gè)或三個(gè)相同的或不同取代基的取代。更特別優(yōu)選具有一個(gè)取代基的取代。
在本發(fā)明的上下文中，優(yōu)選具有式(I)的化合物，其中A代表O或S，
環(huán)成員D和E中的一個(gè)代表N和另一個(gè)代表CH，Z代表(CH2)m，O或NH，其中m代表數(shù)字0或1，n代表數(shù)字0或1，R1代表苯基或5-或6-元雜芳基，其在每一種情況下被相同的或不同的選自以下的取代基最多四次取代鹵素，硝基，氰基，(C1-C4)-烷基(其本身可以被羥基取代)，(C3-C6)-環(huán)烷基，苯基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，一-或二-(C1-C4)-烷基氨基，R10-C(O)-NH-，R11-C(O)-，R12R13N-C(O)-NH-和R14R15N-C(O)-，其中R10代表氫，(C1-C4)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，苯基或(C1-C4)-烷氧基，R11代表氫，(C1-C4)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，苯基，羥基或(C1-C4)-烷氧基和R12，R13，R14和R15是相同的或不同的并且彼此獨(dú)立地代表氫，(C1-C4)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基或苯基，或R1代表環(huán)己基或4-四氫吡喃基，其在每一種情況下可以被來自(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基的相同或不同取代基取代最多兩次，R2代表氫，苯基，(C1-C4)-烷基，(C2-C4)-鏈烯基或(C2-C4)-鏈炔基，其中烷基，鏈烯基和鏈炔基在每一種情況下可以被三氟甲基，氟，氰基，(C1-C4)-烷氧基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，苯基或5-或6-元雜芳基取代，其中提及的所有的芳基和雜芳基基團(tuán)在每一種情況下本身可以被來自鹵素，硝基，氰基，(C1-C4)-烷基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲基和三氟甲氧基的相同或不同取代基取代最多三次，R3和R4是相同的或不同的并且彼此獨(dú)立地代表氫，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或鹵素，R5和R6是相同的或不同的并且彼此獨(dú)立地代表氫，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基或苯氧基或一起與它們連接的碳原子形成(C3-C6)-環(huán)烷基環(huán)，R7代表具有式-NHR16或-OR17的基團(tuán)，其中R16代表氫或(C1-C4)-烷基和R17代表氫或代表可以轉(zhuǎn)化成相應(yīng)羧酸的可水解基團(tuán)，和R8代表氫或甲基，和它們的鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。
在本發(fā)明的上下文中，特別優(yōu)選具有式(I)的化合物，其中A代表S，環(huán)成員D和E中的一個(gè)代表N和另一個(gè)代表CH，Z代表(CH2)m，O或NH，其中m代表數(shù)字0或1，n代表數(shù)字0或1，R1代表苯基或吡啶基，其在每一種情況下被相同的或不同的選自以下的取代基一-或二取代氟，氯，硝基，甲基，甲氧基，三氟甲基和三氟甲氧基或R1代表可以在4-位置上被甲基或甲氧基取代的環(huán)己基，R2代表氫，炔丙基或代表(C1-C4)-烷基，其可以被氟，氰基，(C1-C4)-烷氧基，環(huán)丙基，苯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，唑基，異噻唑基，噻唑基，二唑基或噻二唑基取代，其中苯基和所有提及的雜芳環(huán)本身在每一種情況下被相同的或不同的選自以下的取代基一-或二取代氟，氯，甲基，乙基，異丙基，叔-丁基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基和三氟甲氧基，R3和R4是相同的或不同的并且彼此獨(dú)立地代表氫，甲基，甲氧基，氟或氯，R5和R6是相同的或不同的并且代表氫或甲基，R7代表-OH，-NH2或-NHCH3，和R8代表氫，和它們的鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。
特別重要的是具有以下通式(I-A)的化合物， 其中R1，R2，R8，D，E，Z和n各自是如以上所定義的，和它們的鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。
非常特別重要的是具有以下通式(I-C)的化合物， 其中Z代表鍵或代表O和R1和R2各自是如以上所定義的，和它們的鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。
在基團(tuán)的各個(gè)組合或優(yōu)選組合中給出的各個(gè)基團(tuán)定義也可以被任何其它組合的基團(tuán)定義所替換，并不依賴于特定給出的基團(tuán)的組合。
非常特別優(yōu)選以上提到的兩個(gè)或多個(gè)優(yōu)選范圍的組合。
本發(fā)明還提供了制備根據(jù)本發(fā)明具有式(I)，(I-A)或(I-C)的化合物的方法，特征在于具有下式(II)的化合物
其中R2，R3，R4，R5，R6和A各自如以上所定義和T代表(C1-C4)-烷基，優(yōu)選叔-丁基，或代表芐基，[A]在堿存在的條件下在惰性溶劑中開始與具有下式(III)的化合物反應(yīng) 其中X1代表合適的離去基團(tuán)，例如鹵素，得到具有下式(IV)的化合物 其中A，T，R2，R3，R4，R5和R6各自如以上所定義，之后在碘化銅(I)，合適的鈀催化劑和堿存在的條件下在惰性溶劑中，和具有下式(V)的化合物 其中R1如以上定義和其中X2表合適的離去基團(tuán)，例如鹵素，轉(zhuǎn)化成具有下式(VI)的化合物
其中A，T，R1，R2，R3，R4，R5和R6各自如以上所定義，之后在堿存在的條件下在惰性溶劑中，該化合物與具有下式(VII)的化合物 其中R8如以上所定義，反應(yīng)產(chǎn)生具有下式(VIII)的化合物， 其中A，T，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R8各自如以上所定義，或[B]在堿存在的條件下在惰性溶劑中，開始與具有下式(IX)的化合物 其中D，E和R8如以上所定義，
轉(zhuǎn)化成具有下式(X)的化合物 其中A，D，E，T，R2，R3，R4，R5，R6和R8各自如以上所定義，和之后該化合物[B-1]在堿存在的條件下在惰性溶劑中，與具有下式(XI)的化合物R1-Z1-H (XI)，其中R1如以上所定義和Z1代表O或N-R9，其中R9如以上所定義，反應(yīng)產(chǎn)生具有下式(XII)的化合物， 其中A，D，E，T，Z1，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R8各自如以上所定義，或[B-2]在鈀催化劑和堿存在的條件下在惰性溶劑中，與具有下式(XIII)的化合物
其中R1如以上所定義和T1代表氫或(C1-C4)-烷基，反應(yīng)產(chǎn)生具有下式(XIV)的化合物， 其中A，D，E，T，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R8各自如以上所定義，或[B-3]在鈀催化劑存在的條件下在惰性溶劑中，與具有下式(XV)的化合物R1-(CH2)m-Zn-X3(XV)，其中m和R1各自如以上所定義和X3代表鹵素，特別是溴，反應(yīng)產(chǎn)生具有下式(XVI)的化合物， 其中m，A，D，E，T，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R8各自如以上所定義，或[C]在堿存在的條件下在惰性溶劑中，與具有下式(XVII)的化合物 其中D，E和R1各自如以上所定義和Z2代表鍵，O或N-R9，其中R9如以上所定義，反應(yīng)產(chǎn)生具有下式(XVIII)的化合物， 其中A，D，E，T，Z2，R1，R2，R3，R4，R5和R6各自如以上所定義，和產(chǎn)生的具有式(VIII)，(XII)，(XIV)，(XVI)和(XVIII)的化合物隨后通過堿性或酸性水解或如果T代表芐基則是氫解作用，轉(zhuǎn)化成各自的具有下式(I-B)的羧酸 其中n，A，D，E，Z，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R8各自如以上所定義，
和，任選地，隨后使用文獻(xiàn)已知的酯化在或酰胺化轉(zhuǎn)化成具有式(I)的化合物，和，具有式(I)的化合物任選地與適當(dāng)?shù)?i)溶劑和/或(ii)堿或酸反應(yīng)產(chǎn)生它們的溶劑化物，鹽和/或鹽的溶劑化物。
具有式(II)的化合物和它們的制備在WO 02/28821中描述或可以以其中描述的類似的方法制備。其中A代表S的具有式(II)的化合物也可以通過以下方法制備開始在具有硫化鈉的惰性溶劑中轉(zhuǎn)化具有下式(XIX)的化合物 其中R3和R4各自如以上所定義，成為具有下式(XX)的化合物 其中R3和R4各自如以上所定義，隨后該化合物在有或沒有中間分離情況下與具有下式(XXI)的化合物 其中T，R5和R6各自如以上所定義，和X4代表合適的離去基團(tuán)，例如鹵素，甲磺酸鹽(Mesylat)，甲苯磺酸鹽(Tosylat)或三氟甲磺酸鹽(triflate)，反應(yīng)產(chǎn)生具有下式(XXII)的化合物 其中T，R3，R4，R5和R6各自如以上所定義，之后用合適的還原劑，例如，優(yōu)選硼烷或硼烷配合物(例如二乙氨基苯，二甲基硫醚或四氫呋喃配合物)或與氫硼化鈉和氯化鋁還原成具有下式(II-A)的化合物 其中T，R3，R4，R5和R6各自如以上所定義，和隨后任選地在堿存在的條件下這些與具有下式(XXIII)的化合物反應(yīng)R2A-X5(XXIII)，其中R2A具有以上給出的R2的意思，但不代表氫，和X5代表合適的離去基團(tuán)，例如鹵素，甲磺酸鹽，甲苯磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽。
對(duì)于方法步驟(II)+(III)→(IV)，(IV)+(V)→(VI)，(VI)+(VII)→(VIII)，(X)+(XI)→(XII)，(II)+(XVII)→(XVIII)和(II-A)+(XXIII)→(II)，惰性溶劑是例如鹵代烴，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，三氯乙烷，四氯乙烷，1，2-二氯乙烷或三氯乙烯，醚，例如乙醚，二烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，烴，例如苯，二甲苯，甲苯，己烷，環(huán)己烷或礦物油組分，或其它的溶劑，例如乙酸乙酯，丙酮，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫化-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，吡啶，三乙基胺或乙腈。也可以使用以上提到的溶劑的混合物。對(duì)于方法步驟(II)+(III)→(IV)，(VI)+(VII)→(VIII)，(X)+(XI)→(XII)和(II-A)+(XXIII)→(II)，在每一中情況下優(yōu)選二甲基甲酰胺，對(duì)于方法步驟(IV)+(V)→(VI)，優(yōu)選三乙基胺，和對(duì)于方法步驟(II)+(XVII)→(XVIII)，優(yōu)選二烷。
對(duì)于方法步驟(II)+(IX)→(X)惰性溶劑是例如醇，例如甲醇，乙醇，正-丙醇，異丙醇，正-丁醇或叔-丁醇，鹵代烴，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，三氯乙烷，四氯乙烷，1，2-二氯乙烷或三氯乙烯，醚，例如乙醚，二烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，烴，例如苯，二甲苯，甲苯，己烷，環(huán)己烷或礦物油組分，或其它的溶劑，例如乙酸乙酯，丙酮，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫化-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，吡啶，三乙基胺或乙腈。也可以使用以上提到的溶劑的混合物。優(yōu)選二甲基甲酰胺或異丙醇。
對(duì)于方法步驟(II)+(III)→(IV)，(IV)+(V)→(VI)，(VI)+(VII)→(VIII)，(II)+(IX)→(X)，(X)+(XI)→(XII)，(X)+(XIII)→(XIV)，(II)+(XVII)→(XVIII)和(II-A)+(XXIII)→(II)，合適的堿是常規(guī)無機(jī)或有機(jī)堿。這些優(yōu)選包括堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰，氫氧化鈉或氫氧化鉀，堿金屬或堿土金屬碳酸鹽，例如碳酸鋰，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鈣或碳酸銫，堿金屬烷氧化物，例如甲醇鈉或甲醇鉀，乙醇鈉或乙醇鉀或叔丁醇鉀，堿金屬氫化物，例如氫化鈉，氨化物，例如氨基鈉，雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰或雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀或二異丙基氨基鋰，或有機(jī)胺，例如三乙基胺，N-甲基嗎啉，N-甲基哌啶，N，N-二異丙基乙基胺，吡啶，1，5-二氮雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯烴(DBU)。對(duì)于方法步驟(IV)+(V)→(VI)，(II)+(IX)→(X)，(II)+(XVII)→(XVIII)和(II-A)+(XXIII)→(II)，優(yōu)選三乙基胺或N，N-二異丙基乙基胺，對(duì)于方法步驟(X)+(XI)→(XII)，優(yōu)選氫化鈉或三乙基胺，和對(duì)于方法步驟(II)+(III)→(IV)，(VI)+(VII)→(VIII)和(X)+(XIII)→(XIV)，優(yōu)選碳酸鉀或碳酸銫。
在這些方法步驟中，堿在每一中情況下以1-5mol，優(yōu)選以1-2.5mol的量使用，基于1mol的待去質(zhì)子化化合物。在方法步驟(IV)+(V)→(VI)中，堿三乙基胺可以同時(shí)作為溶劑使用。
對(duì)于方法步驟(X)+(XIII)→(XIV)惰性溶劑是，例如醇，例如甲醇，乙醇，正-丙醇，異丙醇，正-丁醇或叔-丁醇，醚，例如乙醚，二烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，烴，例如苯，二甲苯，甲苯，己烷，環(huán)己烷或礦物油組分，或其它的溶劑，例如二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫化-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，吡啶，乙腈或水。也可以使用提到的溶劑的混合物。優(yōu)選乙二醇二甲醚，乙醇和水的混合物。
對(duì)于方法步驟(X)+(XV)→(XVI)惰性溶劑例如是醚，例如乙醚，二烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，烴，例如苯，二甲苯，甲苯，己烷，環(huán)己烷或礦物油組分，或其它的溶劑，例如二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫化-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，吡啶或乙腈。也可以使用提到的溶劑的混合物。優(yōu)選四氫呋喃或二甲基甲酰胺或二者的混合物。
反應(yīng)通常在0℃-+150℃的溫度范圍進(jìn)行。方法步驟(II)+(III)→(IV)，(IV)+(V)→(VI)，(VI)+(VII)→(VIII)，和(II-A)+(XXIII)→(II)優(yōu)選在+10℃-+50℃的溫度范圍進(jìn)行，方法步驟(II)+(IX)→(X)優(yōu)選在+20℃-+80℃的溫度范圍進(jìn)行，方法步驟(X)+(XI)→(XII)，(II)+(XVII)→(XVIII)和(X)+(XIII)→(XIV)優(yōu)選在+80℃-+150℃的溫度范圍進(jìn)行，和方法步驟(X)+(XV)→(XVI)優(yōu)選在+40℃-+80℃的溫度范圍進(jìn)行。
反應(yīng)可以在大氣壓，升壓或減壓(例如0.5-5bar)下進(jìn)行。通常，反應(yīng)在大氣壓下進(jìn)行。
對(duì)于方法步驟(IV)+(V)→(VI)(“Sonogashira偶聯(lián)”)合適的鈀催化劑是例如氯化鈀(II)，雙(三苯基膦)氯化鈀(II)和四(三苯基膦)鈀(0)[參見，例如T.E.Nielsen等，J.Org.Chem.67，7309-7313(2002)]。反應(yīng)優(yōu)選在作為助催化劑的碘化銅(I)存在的條件下進(jìn)行[參見，例如Chowdhuri等，Tetrahedron55，7010(1999)]。
對(duì)于方法步驟(X)+(XIII)→(XIV)(Suzuki偶聯(lián))，合適的鈀催化劑例如是活性炭載鈀，乙酸鈀(II)，四-(三苯基膦)鈀(0)，雙-(乙腈)鈀(II)氯化物和[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷配合物。[參見例如J.Hassan等，Chem.Rev.102，1359-1469(2002)]。
對(duì)于方法步驟(X)+(XV)→(XVI)(“Negishi偶聯(lián)”)合適的鈀催化劑是例如雙(三苯基膦)氯化鈀(II)，四(三苯基膦)鈀(0)，雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)和[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷配合物[參見，例如T.Shiota和T.Yamamori，J.Org.Chem.64，453-457(1999)]。
在方法步驟(VIII)，(XII)，(XIV)，(XVI)或(XVIII)→(I-B)中的羧酸酯的水解通過常規(guī)方法通過在惰性溶劑中用堿處理酯進(jìn)行，其中最初形成的鹽通過用酸處理形成游離的羧酸。在叔-丁基酯的情況下，酯裂解優(yōu)選使用酸進(jìn)行。
對(duì)于羧酸酯的水解合適的惰性溶劑是水或?qū)︴チ呀獬Ｒ姷挠袡C(jī)溶劑。這些優(yōu)選包括醇，例如甲醇，乙醇，正-丙醇，異丙醇，正-丁醇或叔-丁醇，或醚，例如乙醚，四氫呋喃，二烷或乙二醇二甲醚或其它的溶劑，例如丙酮，乙腈，二氯甲烷，二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。也可以使用所列溶劑的混合物。在堿性酯水解的情況下，優(yōu)選使用水和二烷，四氫呋喃，甲醇和/或乙醇的混合物。在與三氟乙酸反應(yīng)的情況下，優(yōu)選使用二氯甲烷，和在與氫氯酸反應(yīng)的情況下，優(yōu)選使用四氫呋喃，乙醚，二烷或水。
對(duì)于酯水解合適的堿是常見的無機(jī)堿。這些優(yōu)選包括堿金屬或堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉，氫氧化鋰，氫氧化鉀或氫氧化鋇，堿金屬或堿土金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉，碳酸鉀或碳酸鈣。特別優(yōu)選使用氫氧化鈉，氫氧化鋰。
對(duì)于酯裂解合適的酸通常是硫酸，氫氯酸/鹽酸，氫溴酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，甲苯磺酸，甲烷磺酸或三氟甲烷磺酸或其混合物，任選添加水，在叔-丁基酯的情況下優(yōu)選氫氯酸或三氟乙酸和在甲基酯的情況下優(yōu)選鹽酸。
酯裂解通常在-20℃-+100℃，優(yōu)選0℃-+50℃的溫度范圍進(jìn)行。反應(yīng)可以在大氣壓，升壓或減壓(例如0.5-5bar)下進(jìn)行。通常，反應(yīng)在大氣壓下進(jìn)行。
對(duì)于羧酸的酯化或酰胺化(酰胺形成)，方法步驟(I-B)→(I)根據(jù)文獻(xiàn)已知的方法進(jìn)行。
對(duì)于方法步驟惰性溶劑是例如醚，例如乙醚，二烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，烴，例如苯，二甲苯，甲苯，己烷，環(huán)己烷或礦物油組分，鹵代烴，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，1，2-二氯乙烷或三氯乙烯，或其它的溶劑，例如乙酸乙酯，吡啶，二甲基亞砜，二甲基甲酰胺，1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫化-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，乙腈或丙酮。也可以使用提到的溶劑的混合物。優(yōu)選二氯甲烷，四氫呋喃，二甲基甲酰胺或這些溶劑的混合物。
對(duì)于在方法步驟(I-B)→(I)中的酯化或酰胺形成合適的縮合劑是，例如碳化二亞胺，例如N，N′-二乙基-，N，N′-二丙基-，N，N′-二異丙基-，N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)，N-(3-二甲基氨基異丙基)-N′-乙基碳化二亞胺氫氯化物(EDC)，或光氣衍生物，例如N，N′-羰基二咪唑，或1，2-唑(oxazolium)化合物，例如2-乙基-5-苯基-1，2-唑-3-硫酸鹽或2-叔-丁基-5-甲基異唑高氯酸鹽，或酰氨基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉，或氯甲酸異丁基酯，丙烷膦酸酸酐，氰基膦酸二乙基酯，雙(2-氧代-3-唑烷基)-膦酰氯，苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸鹽，苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)六氟磷酸鹽(PyBOP)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基uronium六氟磷酸鹽(O-(benzotriazol-1-yl)-N，N，N′，N′-tetramethyluroniumhexafluorophosphate)(HBTU)，2-(2-氧代-1-(2H)吡啶基)-1，1，3，3-四甲基uronium四氟硼酸鹽(TPTU)，O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基uronium六氟磷酸鹽(HATU)或O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基uronium四氟硼酸鹽(TCTU)，任選與進(jìn)一步的輔助劑，例如1-羥基苯并三唑(HOBt)或N-羥基琥珀酰亞胺(HOSu)組合，以及合適的堿是堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，或有機(jī)堿，例如三烷基胺，例如三乙基胺，N-甲基嗎啉，N-甲基哌啶或N，N-二異丙基乙基胺。優(yōu)選使用HATU或TCTU和N，N-二異丙基乙基胺的組合。
方法步驟(I-B)→(I)通常在-20℃-+60℃，優(yōu)選-10℃-+40℃的溫度范圍進(jìn)行。反應(yīng)可以在大氣壓，升壓或減壓(例如0.5-5bar)下進(jìn)行。通常，反應(yīng)在大氣壓下進(jìn)行。
具有式(III)，(V)，(VII)，(IX)，(XI)，(XIII)，(XV)，(XVII)，(XIX)，(XXI)和(XXIII)的化合物可商購，文獻(xiàn)已知并且可以以文獻(xiàn)已知的類似的方法制備。
本發(fā)明的化合物的制備可以通過以下的合成圖解釋

圖1 [a)碳酸銫，DMF，RT；b)(Ph3)2PdCl2，碘化銅(I)，三乙基胺，RT；c)R8-C(＝NH)-NH2，碳酸鉀，DMF，RT；d)在二烷中的氫氯酸或在二氯甲烷中的三氟乙酸]。
圖2 [Z1＝O或NH；a]三乙基胺，DMF，RT；b)氫化鈉(對(duì)于Z1＝O)或三乙基胺(對(duì)于Z1＝NH)，DMF，100-150℃；c)在二烷中的氫氯酸或在二氯甲烷中的三氟乙酸]。
圖3 [a)(Ph3)4Pd，碳酸鉀，DME/乙醇/水，140℃；b)在二烷中的氫氯酸或在二氯甲烷中的三氟乙酸]。
圖4 [a)(Ph3)4Pd，THF/DME，60℃；b)在二烷中的氫氯酸或在二氯甲烷中的三氟乙酸]。
圖5 [a)DIEA，三乙基胺，異丙醇，60℃；b)(Ph3)4Pd，碳酸鉀，DME/乙醇/水，140℃；c)在二烷中的氫氯酸或在二氯甲烷中的三氟乙酸]。
圖6 [Z2＝O，NH或鍵；a)DIEA，二烷，120℃；b)在二烷中的氫氯酸或在二氯甲烷中的三氟乙酸]。
本發(fā)明的化合物具有有用的藥理學(xué)性能并且可以用于防止和治療人類和動(dòng)物疾病。
本發(fā)明的化合物是高效的PPAR-α調(diào)節(jié)劑和因此特別適合于初期和/或中期預(yù)防和治療心血管疾病的。
本發(fā)明的化合物特別適合于治療和防止冠心病，心肌梗死預(yù)防和用于冠狀血管成形術(shù)或成支架(stenting)后的再狹窄的治療。本發(fā)明的化合物還優(yōu)選適合于治療中風(fēng)，ZNS疾病，阿爾茨海默病，骨質(zhì)疏松，動(dòng)脈硬化，高膽固醇血癥和提高病理學(xué)低HDL水平和降低升高的甘油三酯和LDL水平。另外它們可以用于治療肥胖，糖尿病，代謝綜合征(葡萄糖不耐受，高胰島素血癥，異常脂肪血癥和高血壓)和肝纖維化。
另外，本發(fā)明的化合物可以用于治療餐后血漿甘油三酯濃度的升高，復(fù)合性高脂血癥，胰島素依賴型糖尿病，非胰島素依賴型糖尿病，高胰島素血癥，胰島素抗性和糖尿病后期后遺癥，例如視網(wǎng)膜病，腎病和神經(jīng)病。
對(duì)于可以通過本發(fā)明的化合物治療的心血管疾病進(jìn)一步的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素是高血壓，缺血，心肌梗死，心絞痛，心功能不全，低密度的纖維蛋白原和LDL水平的升高和胞質(zhì)素原激活物抑制劑1(PAI-1)濃度的升高。
進(jìn)一步地，本發(fā)明的化合物還可以用于治療和/或防止微血管和大血管損傷(血管炎)，再灌注損傷，動(dòng)脈和靜脈血栓形成，水腫，癌疾病(皮膚癌，脂肉瘤，胃腸道癌，肝癌，胰癌，肺癌，腎癌，尿道癌，前列腺癌和生殖道癌)，神經(jīng)變性紊亂(帕金森病，癡呆，癲癇，壓抑，多發(fā)性硬化)，炎性疾病，免疫疾病(克羅恩病，潰瘍性結(jié)腸炎，紅斑狼瘡，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，哮喘)，腎疾病(腎小球腎炎)，甲狀腺疾病，胰疾病(胰腺炎)，皮膚疾病(銀屑病，痤瘡，濕疹，神經(jīng)性皮炎，皮炎，角膜炎，瘢痕的形成，疣的形成，凍瘡)，病毒性疾病(HPV，HCMV，HIV，HAV，HBV，HCV)，惡病質(zhì)，痛風(fēng)，失禁，用于傷口治療和血管發(fā)生，和用于改進(jìn)性能。
本發(fā)明的化合物的活性可以通過在實(shí)施例部分描述的反式激活測(cè)定檢查，例如在體外。
本發(fā)明的化合物的體內(nèi)活性可以例如通過在實(shí)施例部分描述的試驗(yàn)檢查。
本發(fā)明還提供了本發(fā)明的化合物用于治療和/或預(yù)防疾病，特別是以上提到的疾病的應(yīng)用。
本發(fā)明還提供了本發(fā)明的化合物用于制備治療和/或預(yù)防疾病，特別是以上提到的疾病的藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明還提供了使用有效量的至少一種本發(fā)明的化合物治療和/或預(yù)防疾病，特別是以上提到的疾病的方法。
本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)使用，或如需要與其它的活性化合物混合使用。本發(fā)明還提供了包含至少一種本發(fā)明的化合物和一種或多種活性化合物的藥物，特別是用于治療和/或預(yù)防以上提到的疾病。
對(duì)于組合合適的活性化合物是例如和優(yōu)選可以調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的物質(zhì)，例如PPAR-γ和/或PPAR-δ激動(dòng)劑，CETP抑制劑，甲狀腺激素類和/或甲狀腺摹仿疾病，HMG-CoA還原酶抑制劑，HMG-CoA還原酶表達(dá)抑制劑，角鯊烯合成抑制劑，ACAT抑制劑，膽固醇吸收抑制劑，膽酸吸收抑制劑，MTP抑制劑，煙酸受體激動(dòng)劑，醛縮酶還原酶抑制劑，和脂酶抑制劑；抗糖尿病藥；抗氧化劑；降血壓劑，例如鈣拮抗劑，血管緊張素-II受體拮抗劑，ACE抑制劑，α-受體阻滯劑，β-受體阻滯劑；灌注增強(qiáng)和/或抗血栓劑，例如血小板聚集抑制劑，抗凝劑，前纖維蛋白溶解物質(zhì)；食欲抑制劑，和細(xì)胞抑制劑。進(jìn)一步可能的組合包括抗炎性劑，例如COX-2抑制劑，和NEP抑制劑，ECE抑制劑，血管肽酶抑制劑，醛糖還原抑制劑和灌注促進(jìn)劑。
如需要，本發(fā)明的化合物還可以與其它活性化合物混合服用，該活性化合物優(yōu)選趨化受體拮抗劑，p38-激酶抑制劑，NPY激動(dòng)劑，Orexin激動(dòng)劑，PAF-AH抑制劑，CCK-1受體拮抗劑，萊普亭受體激動(dòng)劑，LTB4-受體拮抗劑，鎮(zhèn)痛藥，抗抑郁劑和其它精神藥物。
本發(fā)明特別提供了包含至少一種本發(fā)明的化合物和至少一種脂質(zhì)代謝活性化合物，抗糖尿病藥，降血壓化合物和/或抗血栓劑的組合。
優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物可以與以下一種或多種物質(zhì)組合·在Roten Liste 2002/II，第12章中提到的抗糖尿病藥，·抗血栓劑，例如和優(yōu)選血小板聚集抑制劑，抗凝劑和前纖維蛋白溶解物質(zhì)，·降血壓藥，例如和優(yōu)選鈣拮抗劑，血管緊張素-AII拮抗劑，ACE抑制劑，α-受體阻滯劑，β-受體阻滯劑和利尿藥和/或·脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)活性物質(zhì)，例如和優(yōu)選甲狀腺受體激動(dòng)劑，膽固醇合成抑制劑，例如和優(yōu)選HMG-CoA還原酶或角鯊烯合成抑制劑，ACAT抑制劑，CETP抑制劑，MTP抑制劑，PPAR-γ和/或PPAR-δ激動(dòng)劑，膽固醇吸收抑制劑，脂酶抑制劑，聚合膽酸吸收劑，膽酸再吸收抑制劑和脂蛋白拮抗劑。
抗糖尿病藥優(yōu)選理解為胰島素和胰島素衍生物，和口服活性低糖血癥活性化合物。這里，胰島素和胰島素衍生物包括動(dòng)物，人類或生物技術(shù)起源的胰島素，和其混合物。
口服活性低糖血癥化合物包括例如和優(yōu)選，磺酰脲類，雙胍類，格列萘類(meglitinide)衍生物，二唑二酮，四氫噻唑二酮，葡糖苷酶抑制劑，胰高血糖素拮抗劑，GLP-1激動(dòng)劑，CCK-1受體激動(dòng)劑，萊普亭受體激動(dòng)劑，胰島素敏化劑，涉及葡糖異生作用和/或糖原分解作用的刺激的肝酶抑制劑，葡糖吸收和鉀通道開放劑的調(diào)節(jié)劑，例如，在WO 97/26265和WO 99/03861中揭示的那些。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與胰島素結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與葡糖苷酶抑制劑，例如和優(yōu)選米格列醇(miglitol)或阿卡波糖結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與磺酰脲類，例如和優(yōu)選甲苯磺丁脲，格列本脲(glibenclamide)，格列美脲(glimepiride)，格列吡嗪(glipizide)或格列其特(gliclazide)結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與雙胍類，例如和優(yōu)選二甲雙胍結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與格列萘類衍生物，例如和優(yōu)選瑞格列萘(repaglinide)或那格列萘(nateglinide)結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與PPAR-γ激動(dòng)劑，例如來自四氫噻唑二酮類，例如和優(yōu)選吡格列酮(pioglitazone)，或羅格列酮(rosiglitazone)結(jié)合服用。
抗血栓形成劑優(yōu)選理解為來自血小板聚集抑制劑，抗凝劑或前纖維蛋白溶解物質(zhì)的化合物。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與血小板聚集抑制劑，例如和優(yōu)選阿司匹林，氯吡格雷，噻氯匹定或雙嘧達(dá)莫結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與凝血酶抑制劑，例如和優(yōu)選希美加群(ximelagatran)，美拉加群(melagatran)，比伐盧定(bivalirudin)或克塞(clexane)結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與GPIIb/IIIa拮抗劑，例如和優(yōu)選替洛非班或阿昔單抗結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與因子，Xa抑制劑，例如和優(yōu)選BAY 59-7939，DU-176b，fidexaban，razaxaban，fondaparinux，idraparinux，PMD-3112，YM-150，KFA-1982，EMD-503982，MCM-17，MLN-1021，DX 9065a，DPC 906，JTV803，SSR-126512或SSR-128428結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與肝素或低分子量的(LMW)肝素衍生物結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與維生素K拮抗劑，例如和優(yōu)選香豆素(coumarine)結(jié)合服用。
降血壓藥優(yōu)選理解為來自鈣拮抗劑，血管緊張素AII拮抗劑，ACE抑制劑，α-受體阻滯劑，β-受體阻滯劑，磷酸二酯酶抑制劑，sGC刺激劑/sGC激活劑，cGMP濃度增強(qiáng)物，醛固酮拮抗劑/鹽皮質(zhì)素受體拮抗劑和利尿藥的化合物。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與鈣拮抗劑，例如和優(yōu)選硝苯地平，氨氧地平，維拉帕米或地爾硫草結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與α-1-受體阻滯劑，例如和優(yōu)選哌唑嗪(prazosine)混合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與β-受體阻滯劑，例如和優(yōu)選普萘洛爾，阿替洛爾，噻嗎洛爾，吲哚洛爾，阿普洛爾，氧烯洛爾，噴布洛爾，布拉洛爾，美替洛爾，納多洛爾，甲吲洛爾，卡拉洛爾，索他洛爾，美托洛爾，倍他洛爾，塞利洛爾，比索洛爾，卡替洛爾，艾司洛爾，拉貝洛爾，卡維地洛，阿達(dá)洛爾，蘭地洛爾，萘必洛爾，依泮洛爾，布新洛爾結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與antisympathotonics，例如利血平，與鉀通道激動(dòng)劑，例如米諾地爾，二氮嗪，二肼屈嗪或肼屈嗪，或與氧化氮-釋放物質(zhì)，例如和優(yōu)選硝酸甘油或硝普鈉結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與血管緊張素AII拮抗劑，例如和優(yōu)選洛沙坦，坎德沙坦，纈沙坦，替米沙坦或embursatan結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與ACE抑制劑，例如和優(yōu)選依那普利，卡托普利，賴諾普利，雷米普利，西拉普利，福辛普利，喹那普利(quinopril)，培哚普利或群多普利結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與利尿藥，例如和優(yōu)選腹安酸(Furosemid)結(jié)合服用。
脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)劑理解為，例如和優(yōu)選來自以下的化合物CETP抑制劑，甲狀腺受體激動(dòng)劑，膽固醇合成抑制劑，例如HMG-CoA還原酶或角鯊烯合成抑制劑，ACAT抑制劑，MTP抑制劑，PPAR-γ和/或PPAR-δ激動(dòng)劑，膽固醇吸收抑制劑，聚膽酸吸收劑，膽酸再吸收抑制劑，醛縮酶還原酶抑制劑，脂酶抑制劑，脂蛋白拮抗劑，RXR調(diào)節(jié)劑，F(xiàn)XR調(diào)節(jié)劑，LXR調(diào)節(jié)劑，ATP-檸檬酸酯裂解酶抑制劑，萊普亭受體激動(dòng)劑，大麻素受體-1拮抗劑，鈴蟾肽受體激動(dòng)劑，煙酸受體激動(dòng)劑，組胺受體激動(dòng)劑，游離基淬滅劑(quencher)和LDL受體誘導(dǎo)劑。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與CETP抑制劑，例如和優(yōu)選torcetrapib(CP-529414)，JJT-705或CETP-疫苗(Avant)結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與甲狀腺受體激動(dòng)劑，例如和優(yōu)選D-甲狀腺素，3，5，3′-三碘甲腺原氨酸(T3)，CGS 23425或axitirome(CGS 26214)結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與來自抑制素一類的HMG-CoA還原酶抑制劑，例如和優(yōu)選洛伐他汀，斯伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，瑞舒伐他汀，西立伐他汀或匹伐他汀結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與角鯊烯合成抑制劑，例如和優(yōu)選BMS-188494或TAK-475結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與ACAT抑制劑，例如和優(yōu)選阿伐麥布，亞油甲芐胺，pactimibe，eflucimibe或SMP-797結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與MTP抑制劑，例如和優(yōu)選implitapide，BMS-201038，R-103757或JTT-130結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與PPAR-γ激動(dòng)劑，例如和優(yōu)選吡格列酮或羅格列酮結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與PPAR-δ激動(dòng)劑，例如和優(yōu)選GW 501516或BAY 68-5042結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與膽固醇吸收抑制劑，例如和優(yōu)選依澤替米貝，替喹胺或帕馬喹結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與脂酶抑制劑，例如和優(yōu)選奧利司他結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與聚膽酸吸收劑，例如和優(yōu)選考來烯胺，考來替泊，colesolvam，cholestagel或colestimid結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與膽酸吸收劑抑制劑，例如和優(yōu)選ASBT(＝IBAT)抑制劑，例如AZD-7806，S-8921，AK-105，BARI-1741，SC-435或SC-635結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與脂蛋白拮抗劑，例如和優(yōu)選gemcabene calcium(CI-1027)或煙酸結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與大麻素受體-1拮抗劑，例如和優(yōu)選利莫那班或SR-147778結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與煙酸受體激動(dòng)劑，例如和優(yōu)選煙酸，阿西莫斯，阿昔呋喃或酒石酸煙醇混合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與抗氧化劑/游離基淬滅劑，例如和優(yōu)選普羅布考，AGI-1067，BO-653或AEOL-10150結(jié)合服用。
本發(fā)明還提供了包含至少一種本發(fā)明的化合物，通常連同一種或多種惰性無毒藥理學(xué)合適的輔助劑的藥物，和它們對(duì)于以上提到的目的的應(yīng)用。
本發(fā)明的化合物可以全身和/或局部起作用。為此目的，它們可以以合適的方式，例如口，腸外，肺，鼻，舌下，舌，含服，直腸，真皮，經(jīng)皮，結(jié)膜，耳或作為植入或stent服用。
對(duì)于這些服用途徑，本發(fā)明的化合物可以以合適的方式服用。
對(duì)于口服合適的是根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)起作用并且快速地和/或以改進(jìn)的形式釋放本發(fā)明的化合物和包含以結(jié)晶和/或非結(jié)晶和/或溶解的形式的本發(fā)明的化合物的服用形式，例如片(未涂覆的或涂覆的片，例如具有以延遲的方式溶解的或不溶解的和控制本發(fā)明的化合物的釋放的腸溶衣或衣)，在口腔中快速分解的膜/糯米紙或片，膜/凍干物(lyophilizate)，膠囊(例如硬的或軟的凝膠膠囊)，糖涂覆的片，顆粒，粒，粉末，乳液，懸浮液，氣霧劑或溶液。
腸外服可以通過圍繞吸收步驟(例如靜脈內(nèi)，動(dòng)脈內(nèi)，心內(nèi)，椎管內(nèi)或腰內(nèi))，或隨著生物吸收(例如肌內(nèi)，皮下，皮內(nèi)，經(jīng)皮或腹膜內(nèi))進(jìn)行。對(duì)于腸外服用合適的服用形式特別是以溶液，懸浮液，乳液，凍干物或無菌粉末形式的注射或灌注制劑。
對(duì)于其它服用途徑合適的是，例如對(duì)于吸入(特別是粉末吸入器，霧化器)合適的藥物，滴鼻劑，鼻溶液或鼻噴霧劑，舌下、舌或含服服用的的片，膜/糯米紙或膠囊，栓劑，耳或眼服用的制劑，陰道膠囊，含水的懸浮液(洗劑，搖晃混合物)，親油懸浮液，軟膏劑，乳膏，經(jīng)皮治療體系(例如硬膏劑)，乳狀液，膏，泡沫，傾倒粉末，植入或stent。
優(yōu)選口服或腸外服，特別是口服。
本發(fā)明的化合物可以轉(zhuǎn)化成以上提到的服用形式。理論可以以本身已知的方式通過與惰性無毒的藥理學(xué)合適的助劑混合進(jìn)行。這些助劑特別包括載體(例如微晶纖維素，乳糖，甘露醇)，溶劑(例如液體聚乙二醇)，乳化劑和分散劑或濕潤(rùn)劑(例如十二烷基硫酸鈉，聚氧失水山梨糖醇油酸鈉)，粘合劑(例如聚乙烯吡咯烷酮)，合成的或天然的聚合物(例如清蛋白)，穩(wěn)定劑(例如抗氧化劑，例如抗壞血酸)，著色劑(例如無機(jī)顏料，例如氧化鐵)，和風(fēng)味和/或氣味矯正藥。
通常，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)為了獲得有效的結(jié)果在腸外服的情況下大約0.001-1mg/kg，優(yōu)選大約0.01-0.5mg/kg體重的服用量是有利的。在口服的情況下，劑量是大約0.01-100mg/kg，優(yōu)選大約0.01-20mg/kg和非常特別優(yōu)選0.1-10mg/kg體重。
盡管這樣，偏離以上提到的量可能是必須的，即取決于體重，服用途徑，個(gè)人對(duì)于活性化合物的反應(yīng)，制劑的類型和服用進(jìn)行的間隔時(shí)間。因此，在一些情況下服用少于以上提到的最小量可能是足夠的，然而在其它情況下必須超過以上提到的上限。在相對(duì)大量服用的情況下，可能最好劃分這些成一天服用的多組各個(gè)劑量。
以下進(jìn)行的實(shí)施例解釋了本發(fā)明。該發(fā)明不受這些實(shí)施例的限制。
以下的試驗(yàn)和實(shí)施例中的百分比是重量百分比，除非特別指明；份是重量份。溶劑比率，稀釋比率和液體/液體溶液的濃度在每一種情況下基于體積。
A.實(shí)施例縮寫
abs. 絕對(duì)br.s 寬單峰(在NMR中)d 天DC 薄層色譜DCI直接化學(xué)電離(在MS中)DIEA N，N-二異丙基乙胺DME1，2-二甲氧基乙烷DMF二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亞砜d.Th 理論上(在產(chǎn)率中)eq.等同物ESI電霧化電離(在MS中)EtOAc 乙酸乙酯GC 氣相色譜h 小時(shí)HPLC 高壓-、高效液相色譜LC/MS 液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用min分鐘MS 質(zhì)譜MTBE 甲基叔-丁基醚NMPN-甲基吡咯烷酮NMR核磁共振色譜Ph 苯基RT 室溫Rt停留時(shí)間(在HPLC中)TBAI 四-正-丁基碘化銨TFA三氟乙酸THF四氫呋喃UV 紫外色譜* 未預(yù)期到的信號(hào)的多重性，例如由隨機(jī)等時(shí)(Isochronie)引起(在NMR中)
LC/MS和HPLC方法方法1(LC/MS)儀器MSMicromass ZQ；儀器HPLCWaters Alliance 2795；柱Phenomenex Synergi 2μHydro-RP Mercury 20mm×4mm；流動(dòng)相A1l水+0.5ml 50％濃度的甲酸，流動(dòng)相B1l乙腈+0.5ml 50％濃度的甲酸；梯度0.0分鐘90％A→2.5分鐘30％A→3.0分鐘5％A→4.5分鐘5％A；流速0.0分鐘1ml/分鐘→2.5分鐘/3.0分鐘/4.5分鐘2ml/分鐘；爐50℃；UV檢測(cè)210nm。
方法2(LC/MS)儀器MSMicromass Quattro LCZ和HPLC Agilent系列1100；柱Phenomenex Synergi 2μHydro-RP Mercury 20mm×4mm；流動(dòng)相A1l水+0.5ml 50％濃度的甲酸，流動(dòng)相B1l乙腈+0.5ml 50％濃度的甲酸；梯度0.0分鐘90％A→2.5分鐘30％A→3.0分鐘5％A→4.5分鐘5％A；流速0.0分鐘1ml/分鐘→2.5分鐘/3.0分鐘/4.5分鐘2ml/分鐘；爐50℃；UV檢測(cè)208-400nm。
方法3(LC/MS)儀器MSMicromass ZQ；儀器HPLCHP 1100系列；UV DAD；柱Phenomenex Synergi 2μHydro-RP Mercury 20mm×4mm；流動(dòng)相A1l水+0.5ml 50％濃度的甲酸，流動(dòng)相B1l乙腈+0.5ml 50％濃度的甲酸；梯度0.0分鐘90％A→2.5分鐘30％A→3.0分鐘5％A→4.5分鐘5％A；流速0.0分鐘1ml/分鐘→2.5分鐘/3.0分鐘/4.5分鐘2ml/分鐘；爐50℃；UV檢測(cè)210nm。
方法4(LC/MS)儀器MSMicromass TOF(LCT)；儀器HPLC2-柱裝備，Waters2690；柱YMC-ODS-AQ，50mm×4.6mm，3.0μm；流動(dòng)相A水+0.1％甲酸，流動(dòng)相B乙腈+0.1％濃度的甲酸；梯度0.0分鐘100％A→0.2分鐘95％A→1.8分鐘25％A→1.9分鐘10％A→2.0分鐘5％A→3.2分鐘5％A；爐40℃；流速3.0ml/分鐘；UV檢測(cè)210nm。
方法5(LC/MS)儀器Micromass Platform LCZ和HPLC Agilent系列1100；柱Thermo HyPURITY Aquastar 3μ50mm×2.1mm；流動(dòng)相A1l水+0.5ml 50％濃度的甲酸，流動(dòng)相B1l乙腈+0.5ml 50％濃度的甲酸；梯度0.0分鐘100％A→0.2分鐘100％A→2.9分鐘30％A→3.1分鐘10％A→5.5分鐘10％A；爐50℃；流速0.8ml/分鐘；UV檢測(cè)210nm。
方法6(LC/MS)儀器MSMicromass ZQ；儀器HPLCWaters Alliance 2795；柱Merck Chromolith SpeedROD-RP 18e 50mm×4.6mm；流動(dòng)相A水+500μl 50％濃度的甲酸；流動(dòng)相B乙腈+500μl 50％濃度的甲酸/l；梯度0.0分鐘10％A→3.0分鐘95％B →4.0分鐘95％B；爐35℃；流速0.0分鐘1.0ml/分鐘→3.0分鐘3.0ml/分鐘→4.0分鐘3.0ml/分鐘；UV檢測(cè)210nm。
方法7(LC/MS)儀器Micromass Platform LCZ和HPLC Agilent系列1100；柱Thermo Hypersil GOLD 3μ20mm×4mm；流動(dòng)相A1l水+0.5ml 50％濃度的甲酸，流動(dòng)相B1l乙腈+0.5ml 50％濃度的甲酸；梯度0.0分鐘100％A→0.2分鐘100％A→2.9分鐘30％A→3.1分鐘10％A→5.5分鐘10％A；爐50℃；流速0.8ml/分鐘；UV檢測(cè)210nm。
起始原料和中間體實(shí)施例1A2-[(4-{[(2-呋喃基甲基)(丙-2-炔-1-基)氨基]甲基}苯基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
10.0g2-[(4-{[(2-呋喃基甲基)氨基]甲基}苯基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯氫氯化物(25.13mmol)[根據(jù)WO 02/28821，實(shí)施例II-3制備]懸浮于100ml DMF中。添加16.37g碳酸銫(50.26mmol)和2.99g3-溴-1-丙炔(25.13mmol)后，混合物在RT下攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后(通過DC監(jiān)控)，添加250ml水并且混合物用二氯甲烷萃取。干燥有機(jī)相，在減壓下蒸發(fā)掉溶劑并且之后殘余物通過色譜柱純化(硅膠，流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯10∶1)。這產(chǎn)生了4.67g(理論的43％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝2.99min.；MS (ESIpos)m/z＝400[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.33(s，9H)，1.37(s，6H)，3.20(m，2H)，3.23(t，1H)，3.64(d，4H)，6.32(d，1H)，6.40(dd，1H)，7.33(d，2H)，7.43(d，2H)，7.61(m，1H).
實(shí)施例2A2-{[4-({(2-呋喃基甲基)[4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁-2-炔-1-基]氨基}甲基)苯基]-硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯 在通過加熱干燥的燒瓶中，在氬流下開始在5ml三乙基胺中加入1.41mg雙-三苯基膦氯化鈀(0.002mmol)和1.91mg碘化銅(I)(0.01mmol)。添加101mg對(duì)-甲苯酰氯(0.65mmol)和200mg來自實(shí)施例1A的化合物(0.50mmol)后混合物在RT下攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后(通過DC監(jiān)控)，添加水并且混合物用乙酸乙酯萃取兩次。干燥有機(jī)相，在減壓下蒸發(fā)掉溶劑并且之后殘余物通過制備HPLC純化(流動(dòng)相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。這產(chǎn)生了147mg(理論的57％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法2)Rt＝3.46min.；MS(ESIpos)m/z＝518[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.33(s，9H)，1.37(s，6H)，2.42(s，3H)，3.63(s，2H)，3.76(s，2H)，3.77(s，2H)，6.38(d，1H)，6.41(m，1H)，7.38(d，2H)，7.44(t，4H)，7.61(d，1H)，7.99(d，2H).
實(shí)施例3A2-({4-[((2-呋喃基甲基){[6-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]甲基}氨基)甲基]-苯基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯 在5ml DMF中吸收148mg來自實(shí)施例2A的化合物(0.29mmol)和28mg甲脒氫氯化物(0.34mmol)。添加99mg碳酸鉀(0.71mmol)后，混合物在RT下攪拌三天。添加水后，混合物用乙醚萃取兩次。干燥合并的有機(jī)相，在減壓下蒸發(fā)掉溶劑并且之后殘余物通過制備HPLC純化(流動(dòng)相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。這產(chǎn)生了67mg(理論的43％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝3.29min.；MS(BSIpos)m/z＝544[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.26(s，9H)，1.34(s，6H)，2.40(s，3H)，3.74(s，4H)，3.76(s，2H)，6.34(d，1H)，6.38(dd，1H)，7.38(d，2H)，7.43(s，4H)，7.60(d，1H)，8.01-8.07(m，3H)，9.07(d，1H).
實(shí)施例4A2-({4-[((2-呋喃基甲基){4-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁-2-炔-1-基}氨基)甲基]-苯基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯 類似于實(shí)施例2A的制備，來自實(shí)施例1A的化合物250mg(0.63mmol)與170mg三氟甲基苯甲酰氯(0.81mmol)反應(yīng)。通過制備HPLC純化(流動(dòng)相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。產(chǎn)生了129mg(理論的36％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝3.48min.；MS(ESIpos)m/z＝572[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.32(s，9H)，1.36(s，6H)，3.68(s，2H)，3.78(s，2H)，3.80(s，2H)，6.39(s，2H)，7.38(d，2H)，7.44(d，2H)，7.59(s，1H)，7.89(t，1H)，8.14(m，1H)，8.32-8.38(m，2H).
實(shí)施例5A2-({4-[((2-呋喃基甲基){[6-(3-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲基}氨基)甲基]苯基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯
在3ml DMF中溶解129mg來自實(shí)施例4A的化合物(0.23mmol)。添加28mg甲脒氫氯化物(0.34mmol)和0.14ml DIEA(0.79mmol)后，混合物在RT下攪拌過夜。反應(yīng)保持不完全(通過DC監(jiān)控)。之后反應(yīng)混合物在50℃下加熱1h。之后在減壓下蒸發(fā)掉溶劑并且殘余物通過制備HPLC純化(流動(dòng)相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。這產(chǎn)生了65mg(理論的48％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝3.31min.；MS(ESIpos)m/z＝598[M+H]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.26(s，9H)，1.32(s，6H)，3.76(s，4H)，3.82(s，2H)，6.35(d，1H)，6.38(m，1H)，7.39(d，2H)，7.44(s，2H)，7.58(m，1H)，7.84(m，1H)，7.96(m，1H)，8.17(s，1H)，8.45(m，2H)，9.16(d，1H).
實(shí)施例6A2-[(4-{[(6-氯嘧啶-4-基)(2-呋喃基甲基)氨基]甲基}苯基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯 4.0g 2-[(4-{[(2-呋喃基甲基)氨基]甲基}苯基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯氫氯化物(10.05mmol)[根據(jù)WO 02/28821，實(shí)施例II-3制備]懸浮于20ml DMF中。添加1.57g 4，6-二氯嘧啶(10.55mmol)和2.1ml三乙基胺(15.08mmol)后，混合物在RT下攪拌過夜。添加水并且混合物用乙酸乙酯萃取兩次。用水洗滌合并的有機(jī)相并用硫酸鈉干燥，和在減壓下蒸發(fā)掉溶劑。殘余物通過快速層析法純化(硅膠，流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯6∶1)。這產(chǎn)生了3.41g(理論的69％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝3.25min.；MS(ESIpos)m/z＝474[M+H]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.32(s，9H)，1.35(s，6H)，4.84(br.s，4H)，6.35-6.40(m，2H)，6.76-7.15(br.s，1H)，7.18(d，2H)，7.39(s，2H)，7.59(s，1H)，8.39(s，1H).
實(shí)施例7A2-[(4-{[(6-氯嘧啶-4-基)氨基]甲基}苯基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯 在30ml DMF中開始加入5.0g 2-{[4-(氨基甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯氫氯化物(實(shí)施例34A，15.73mmol)，2.46g 4，6-二氯嘧啶(16.52mmol)和2.19ml三乙基胺(15.73mmol)并在50℃下反應(yīng)過夜。添加水，并且混合物用乙酸乙酯萃取兩次。用水洗滌合并的有機(jī)相并用硫酸鈉干燥，和在減壓下蒸發(fā)掉溶劑。殘余物通過快速層析法純化(硅膠，流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯5∶1)。這產(chǎn)生了2.60g(理論的42％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法2)Rt＝2.87min.；MS(ESIpos)m/z＝394[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.32(br.s，9H)，1.35(s，6H)，4.58(br.s，2H)，6.60(s，1H)，7.31(d，2H)，7.42(d，2H)，8.26(s*，2H).
實(shí)施例8A2-[(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯 在15ml DMF中開始加入5.0g 2-{[4-(氨基甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯氫氯化物(實(shí)施例34A，15.73mmol)，并在RT下添加1.97g 2-溴乙基甲基醚(14.16mmol)和5.48ml三乙基胺(39.32mmol)?；旌衔镌赗T下攪拌并之后使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。向殘余物中添加水，并且混合物用乙酸乙酯萃取兩次。用硫酸鈉干燥有機(jī)相和在減壓下蒸發(fā)掉溶劑。通過快速層析法在硅膠上后處理(流動(dòng)相二氯甲烷/異丙醇5∶1)。這產(chǎn)生了2.56g(理論的48％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝1.49min.；MS(ESIpos)m/z＝340[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.38(s*，15H)，3.09(t，2H)，3.30(s，3H)，3.58(t，2H)，4.18(s，2H)，7.51(s*，4H)，8.92(br.s，1H).
實(shí)施例9A2-[(4-{[(6-氯嘧啶-4-基)(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
在20ml DMF中開始加入2.10g來自實(shí)施例8A的化合物(6.19mmol)，0.97g 4，6-二氯嘧啶(6.49mmol)和1.29ml三乙基胺(9.28mmol)并在RT下反應(yīng)過夜。添加水，并且混合物用乙酸乙酯萃取兩次。用水洗滌合并的有機(jī)相并用硫酸鈉干燥，和在減壓下蒸發(fā)掉溶劑。殘余物通過快速層析法純化(硅膠，流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯5∶1)。這產(chǎn)生了1.53g(理論的55％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝3.14min.；MS(ESIpos)m/z＝452[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.31(br.s，9H)，1.35(s，6H)，3.22(s，3H)，3.30(t，2H)，3.68(br.s*，2H)，4.86(br.s，2H)，6.83(br.s，1H)，7.21(d，2H)，7.42(d，2H)，8.34(s，1H).
實(shí)施例10A2-{[4-({(2-呋喃基甲基)[6-(3-甲基芐基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯 a)3-甲基芐基溴化鋅的制備在通過加熱干燥的燒瓶中和在氬保護(hù)氣體下，在70℃的5mlabs.DMF中攪拌1.634g鋅粉(25mmol)和190mg 1，2-二溴乙烷10分鐘。混合物冷卻到RT，添加0.1ml氯三甲基硅烷(0.80mmol)并且混合物在RT下攪拌30min。之后在20ml DMF中經(jīng)過2h滴加4.07g作為溶液的3-甲基芐基溴(22mmol)。如需要，通過加熱到大約60℃開始鋅插入。之后混合物在RT下攪拌2h。這產(chǎn)生了大約0.5摩爾濃度(molare)直接進(jìn)一步反應(yīng)的溶液。
b)偶聯(lián)反應(yīng)的實(shí)施在動(dòng)態(tài)保護(hù)氣氛下，在5ml abs.THF中溶解200mg來自實(shí)施例6A的化合物(0.42mmol)和24mg四-(三苯基膦)鈀(0)(0.021mmol)。之后添加1.69ml以上描述的3-甲基芐基溴化鋅溶液(0.84mmol)，并且反應(yīng)混合物在60℃下反應(yīng)2h?；旌衔锢鋮s到RT，導(dǎo)入20ml飽和氯化銨溶液中并用乙酸乙酯萃取(在每一種情況下用20ml三次)。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，在減壓下蒸發(fā)掉溶劑并且之后殘余物通過制備HPLC純化(流動(dòng)相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。這產(chǎn)生了96mg(理論的42％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝2.67min.；MS(ESIpos)m/z＝544[M+H]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.32(s，9H)，1.34(s，6H)，2.24(s，3H)，3.77(s，2H)，4.77(br.s，4H)，6.28(d，1H)，6.36(dd，1H)，6.68(br.s，1H)，6.97-7.04(m，3H)，7.11-7.19(m，3H)，7.37(d，2H)，7.54(d，1H)，8.42(s，1H).
實(shí)施例11A2-{[4-({(2-呋喃基甲基)[6-(4-甲基芐基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯 a)4-甲基芐基溴化鋅的制備在通過加熱干燥的燒瓶中和在氬保護(hù)氣體下，在70℃的5mlabs.DMF中攪拌1.634g鋅粉(25mmol)和190mg 1，2-二溴乙烷10分鐘?；旌衔锢鋮s到RT，添加0.1ml氯三甲基硅烷(0.80mmol)并且混合物在RT下攪拌30min。之后在20ml DMF中經(jīng)過2h滴加4.07g作為溶液的4-甲基芐基溴(22mmol)。如需要通過加熱到大約60℃開始鋅插入。之后混合物在RT下攪拌2h。這產(chǎn)生了大約0.5摩爾濃度直接進(jìn)一步反應(yīng)的溶液。
b)偶聯(lián)反應(yīng)的實(shí)施在動(dòng)態(tài)保護(hù)氣氛下，在5ml abs.THF中溶解200mg來自實(shí)施例6A的化合物(0.42mmol)和24mg四-(三苯基膦)鈀(0)(0.021mmol)。之后添加1.69ml以上描述的4-甲基芐基溴化鋅溶液(0.84mmol)，并且反應(yīng)混合物在60℃下反應(yīng)2h?；旌衔锢鋮s到RT，導(dǎo)入20ml飽和氯化銨溶液中并用乙酸乙酯萃取(在每一種情況下用20ml三次)。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，在減壓下蒸發(fā)掉溶劑并且之后殘余物通過制備HPLC純化(流動(dòng)相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。這產(chǎn)生了164mg(理論的71％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝2.82min.；MS(ESIpos)m/z＝544[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.32(s，9H)，1.35(s，6H)，2.25(s，3H)，3.76(s，2H)，4.77(br.s，4H)，6.28(d，1H)，6.36(dd，1H)，6.64(br.s，1H)，7.12-7.19(m，6H)，7.36(d，2H)，7.54(d，1H)，8.41(s，1H).
實(shí)施例12A2-({4-[((2-甲氧基乙基){6-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]-苯基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯
在5ml 1，2-二甲氧基乙烷/乙醇(4∶1)中溶解150mg來自實(shí)施例9A的化合物(0.33mmol)，88mg 3-三氟甲基苯基硼酸(0.46mmol)，92mg碳酸鉀(0.66mmol)和15mg四(三苯基膦)鈀(0)(0.01mmol)中，并且添加1.7ml水。在壓力容器中，之后混合物在微波中加熱到140℃30min。之后混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取兩次。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相并在減壓下蒸發(fā)掉溶劑。通過制備HPLC進(jìn)行后處理(流動(dòng)相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。這產(chǎn)生了101mg(理論的54％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法2)Rt＝3.35min.；MS (ESIpos)m/z＝562[M+H]+.
1H-NMR (300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.27(br.s，9H)，1.34(s，6H)，3.24(s，3H)，3.56(t，2H)，3.84(br.s*，2H)，4.97(s，2H)，7.12-7.43(br.s，1H)，7.26(d，2H)，7.42(d，2H)，7.73(t，1H)，7.85(d，1H)，8.39(br.s，2H)，8.61(s，1H).
實(shí)施例13A2-[(4-{[[6-(3-氯苯基)嘧啶-4-基](2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯 在5ml 1，2-二甲氧基乙烷/乙醇(4∶1)中溶解150mg來自實(shí)施例9A的化合物(0.33mmol)，73mg 3-氯苯基硼酸(0.46mmol)，92mg碳酸鉀(0.66mmol)和15mg四(三苯基膦)鈀(0)(0.01mmol)中，并且添加1.7ml水。在壓力容器中，之后混合物在微波中加熱到140℃30min。之后混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取兩次。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相并在減壓下蒸發(fā)掉溶劑。通過制備HPLC進(jìn)行后處理(流動(dòng)相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。這產(chǎn)生了110mg(理論的63％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝3.29min.；MS(ESIpos)m/z＝528[M+H]+.
實(shí)施例14A2-[(4-{[[6-(3-甲基苯基)嘧啶-4-基](2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯 在6ml 1，2-二甲氧基乙烷/乙醇(4∶1)中溶解261mg來自實(shí)施例9A的化合物(0.58mmol)，110mg 3-甲基苯基硼酸(0.81mmol)，160mg碳酸鉀(1.16mmol)和27mg四(三苯基膦)鈀(0)(0.02mmol)中，并且添加2ml水。在壓力容器中，之后混合物在微波中加熱到140℃30min。之后混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取兩次。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相并在減壓下蒸發(fā)掉溶劑。通過制備HPLC進(jìn)行后處理(流動(dòng)相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。這產(chǎn)生了129mg(理論的44％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法2)Rt＝2.86min.；MS(ESIpos)m/z＝508[m+H]+.
實(shí)施例15A2-[(4-{[[6-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基](2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
在6ml 1，2-二甲氧基乙烷/乙醇(4∶1)中溶解250mg來自實(shí)施例9A的化合物(0.58mmol)，110mg 4-甲基苯基硼酸(0.81mmol)，160mg碳酸鉀(1.16mmol)和27mg四(三苯基膦)鈀(0)(0.02mmol)中，并且添加2ml水。在壓力容器中，之后混合物在微波中加熱到140℃30min。之后混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取兩次。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相并在減壓下蒸發(fā)掉溶劑。通過制備HPLC進(jìn)行后處理(流動(dòng)相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。這產(chǎn)生了154mg(理論的51％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝2.80min.；MS(ESIpos)m/z＝508[M+H]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.29(s，9H)，1.34(s，6H)，2.35(s，3H)，3.24(s，3H)，3.55(t，2H)，3.81(br，s*，2H)，4.93(s，2H)，7.09(br.s，1H)，7.26(t*，4H)，7.42(d，2H)，7.94(br.s，2H)，8.55(s，1H).
實(shí)施例16A2-({4-[((2-呋喃基甲基){6-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]-苯基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯 在5ml 1，2-二甲氧基乙烷/乙醇(4∶1)中溶解150mg來自實(shí)施例6A的化合物(0.32mmol)，84mg 3-三氟甲基苯基硼酸(0.44mmol)，87mg碳酸鉀(0.63mmol)和15mg四(三苯基膦)鈀(0)(0.01mmol)中，并且添加1.7ml水。在壓力容器中，之后混合物在微波中加熱到140℃30min。之后混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取兩次。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相并在減壓下蒸發(fā)掉溶劑。通過制備HPLC進(jìn)行后處理(流動(dòng)相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。這產(chǎn)生了107mg(理論的58％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝3.25min.；MS(ESIpos)m/z＝584[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.29(br.s，9H)，1.34(s，6H)，4.93(s，4H)，6.39(s*，2H)，7.24(d，2H)，7.18-7.76(m，1H)，7.40(d，2H)，7.58(s，1H)，7.75(t，1H)，7.86(d，1H)，8.40(br.s，2H)，8.66(s，1H).
實(shí)施例17A2-({4-[((2-呋喃基甲基){6-[3-氯苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]-苯基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯 在6ml 1，2-二甲氧基乙烷/乙醇(4∶1)中溶解200mg來自實(shí)施例6A的化合物(0.42mmol)，92mg 3-三氯苯基硼酸(0.59mmol)，117mg碳酸鉀(0.84mmol)和20mg四(三苯基膦)鈀(0)(0.02mmol)中，并且添加2ml水。之后混合物在回流下攪拌過夜。之后混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取兩次。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相并在減壓下蒸發(fā)掉溶劑。通過制備HPLC進(jìn)行后處理(流動(dòng)相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。這產(chǎn)生了160mg(理論的68％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝3.41min.；MS(ESIpos)m/z＝550[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.29(br.s，9H)，1.34(s，6H)，4.85-4.96(m，4H)，6.38(s*，2H)，7.20-7.54(m，1H)，7.23(d，2H)，7.40(d，2H)，7.49-7.60(m，3H)，8.05(br.s，1H)，8.14(br.s，1H)，8.63(s，1H).
實(shí)施例18A2-甲基-2-{[4-({[6-(3-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)-苯基]硫代}丙酸叔-丁基酯 在6ml 1，2-二甲氧基乙烷/乙醇(4∶1)中溶解200mg來自實(shí)施例7A的化合物(0.51mmol)，97mg 3-甲基苯基硼酸(0.71mmol)，140mg碳酸鉀(1.02mmol)和23mg四(三苯基膦)鈀(0)(0.02mmol)中，并且添加2ml水。之后混合物在回流下攪拌過夜。之后混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取兩次。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相并在減壓下蒸發(fā)掉溶劑。通過制備HPLC進(jìn)行后處理(流動(dòng)相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。這產(chǎn)生了154mg(理論的63％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法2)Rt＝2.60min.；MS(ESIpos)m/z＝450[M+H]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.23(s，9H)，1.35(s，6H)，2.38(s，3H)，4.61(d，2H)，6.98(br.s，1H)，7.25-7.47(m，6H)，7.75(d，1H)，7.81(s，1H)，7.98(m，1H)，8.48(s，1H).
實(shí)施例19A2-[(4-{[[6-(4-氟-3-甲基苯基)嘧啶-4-基](2-呋喃基甲基)氨基]甲基}-苯基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
在6ml 1，2-二甲氧基乙烷/乙醇(4∶1)中溶解200mg來自實(shí)施例6A的化合物(0.42mmol)，91mg 4-氟-3-甲基苯基硼酸(0.59mmol)，117mg碳酸鉀(0.84mmol)和20mg四(三苯基膦)鈀(0)(0.02mmol)中，并且添加2ml水。之后混合物在回流下攪拌過夜。之后混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取兩次。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相并在減壓下蒸發(fā)掉溶劑。通過制備HPLC進(jìn)行后處理(流動(dòng)相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。這產(chǎn)生了67mg(理論的26％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝3.14min.；MS(ESIpos)m/z＝548[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.30(br.s，9H)，1.34(s，6H)，2.30(s，3H)，4.82-4.95(m，4H)，6.38(s*，2H)，7.18-7.34(m，4H)，7.40(d，2H)，7.58(s，1H)，7.94(br.s，1H)，8.03(br.s，1H)，8.60(s，1H).
在下表1中列出的化合物20A-23A，如合成要求的中間體，類似于以上描述的方法獲得
表1 實(shí)施例24A2-[(4-{[(2-氯嘧啶-4-基)(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
在20ml異丙醇中開始加入1.0g來自實(shí)施例8A的化合物(2.95mmol)，482mg 2，4二氯嘧啶(3.24mmol)，0.51ml DIEA(2.95mmol)和0.82ml三乙基胺(5.89mmol)中并且在60℃下反應(yīng)過夜。添加水，并且混合物用乙酸乙酯萃取兩次。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相并在減壓下蒸發(fā)掉溶劑。殘余物通過快速層析法純化(硅膠，流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯5∶1)。這產(chǎn)生了450mg(理論的34％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝2.89min.；MS(ESIpos)m/z＝452[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.31(s，9H)，1.35(s，6H)，3.22(s，3H)，3.51(t，2H)，3.52-3.87(m，2H)，4.82(br.s，2H)，6.44-6.93(m，1H)，7.23(d，2H)，7.42(d，2H)，8.04(br.s，1H).
實(shí)施例25A2-({4-[((2-甲氧基乙基){2-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]-苯基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯 在6ml 1，2-二甲氧基乙烷/乙醇(4∶1)中溶解150mg來自實(shí)施例24A的化合物(0.33mmol)，88mg 3-三氟甲基苯基硼酸(0.46mmol)，92mg碳酸鉀(0.66mmol)和15mg四(三苯基膦)鈀(0)(0.01mmol)中，并且添加2ml水。在壓力容器中，之后混合物在微波中加熱到140℃1h。之后混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取兩次。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相并在減壓下蒸發(fā)掉溶劑。通過制備HPLC進(jìn)行后處理(流動(dòng)相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。這產(chǎn)生了112mg(理論的60％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝3.35min.；MS(ESIpos)m/z＝562[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.27(s，9H)，1.33(s，6H)，3.26(s，3H)，3.59(t，2H)，3.68-4.08(m，2H)，4.71-5.32(br.s，2H)，6.44-6.93(m，1H)，7.29(d，2H)，7.41(d，2H)，7.70(br.s，1H)，7.83(m，1H)，8.31(br.s，1H)，8.51(m，2H).
實(shí)施例26A2-({4-[((2-甲氧基乙基){2-[3-甲基苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]苯基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯 在6ml 1，2-二甲氧基乙烷/乙醇(4∶1)中溶解150mg來自實(shí)施例24A的化合物(0.33mmol)，63mg 3-甲基苯基硼酸(0.46mmol)，92mg碳酸鉀(0.66mmol)和15mg四(三苯基膦)鈀(0)(0.01mmol)中，并且添加2ml水。在壓力容器中，之后混合物在微波中加熱到140℃1h。之后混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取兩次。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相并在減壓下蒸發(fā)掉溶劑。通過制備HPLC進(jìn)行后處理(流動(dòng)相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。這產(chǎn)生了94mg(理論的56％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝2.52min.；MS(ESIpos)m/z＝508[M+H]+.
實(shí)施例27A2-({4-[((2-甲氧基乙基){2-[3-氯苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]苯基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯 在6ml 1，2-二甲氧基乙烷/乙醇(4∶1)中溶解150mg來自實(shí)施例24A的化合物(0.33mmol)，73mg 3-氯苯基硼酸(0.46mmol)，92mg碳酸鉀(0.66mmol)和15mg四(三苯基膦)鈀(0)(0.01mmol)中，并且添加2ml水。在壓力容器中，之后混合物在微波中加熱到140℃1h。之后混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取兩次。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相并在減壓下蒸發(fā)掉溶劑。通過制備HPLC進(jìn)行后處理(流動(dòng)相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。這產(chǎn)生了78mg(理論的45％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝3.12min.；MS(ESIpos)m/z＝528[M+H]+.
實(shí)施例28A2-{[4-({(2-呋喃基甲基)[6-(4-甲基苯氧基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯
在5ml abs.DMF中開始加入100mg來自實(shí)施例6A的化合物(0.21mmol)，并在0℃下添加5.1mg氫化鈉(0.21mmol)。在RT下攪拌30分鐘后，在1ml abs.DMF中作為溶液添加25.1mg4-甲基苯酚)0.23mmol)，并且反應(yīng)混合物在RT下攪拌12d和在回流溫度下3d。之后混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取兩次。粗產(chǎn)物通過制備HPLC進(jìn)行純化(流動(dòng)相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。這產(chǎn)生了55mg(理論的48％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝3.20min.；MS(ESIpos)m/z＝546[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.33(s，9H)，1.36(s，6H)，2.31(s，3H)，4.79(br.s，4H)，6.11(br.s，1H)，6.31(d，1H)，6.38(dd，1H)，6.95(d，2H)，7.18(m，4H)，7.39(d，2H)，7.58(d，1H)，8.21(s，1H).
實(shí)施例29A2-{[4-({(2-呋喃基甲基)[6-苯氧基嘧啶-4-基]氨基}甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯 在10ml abs.乙醇中開始加入175mg 2-[(4-{[(2-呋喃基甲基)氨基]甲基}苯基)硫代]-2-甲基丙酸叔丁基酯氫氯化物(25.13mmol)[根據(jù)WO 02/28821，實(shí)施例II-3制備]，之后添加0.08ml DIEA(0.48mmol)和0.13ml三乙基胺(0.97mmol)。之后添加100mg 4-氯-6-苯氧基嘧啶(0.48mmol)[制備參見Vainilavichyus等，Pharm.Chem.J.23，500-503(1989)]。反應(yīng)混合物在回流溫度下攪拌2d。之后濃縮混合物，在5ml abs.DMF中吸收并在回流溫度下再加熱2d。減壓下蒸發(fā)掉溶劑并且殘余物隨后通過制備HPLC進(jìn)行純化(流動(dòng)相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。這產(chǎn)生了31mg(理論的12％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法2)Rt＝3.33min.；MS(ESIpos)m/z＝532[M+H]+.
實(shí)施例30A2-甲基-2-({4-[4-(丙-2-炔-1-基氨基)甲基]苯基}硫代)丙酸叔-丁基酯 在50ml DMF中開始加入5.00g 2-{[4-(氨基甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯氫氯化物(實(shí)施例34A，15.73mmol)，之后在RT下添加1.87g 3-溴-1-丙炔(15.73mmol)，5.48ml三乙基胺(39.32mmol)和0.58g TBAI(1.57mmol)?；旌衔镌赗T下攪拌過夜并且之后在水和乙酸乙酯萃中吸收。含水相用乙酸乙酯萃取三次并合并有機(jī)相和之后用飽和的氯化鈉溶液洗滌。用硫酸鈉干燥后，在減壓下除去溶劑。通過快速層析法進(jìn)行后處理(硅膠，流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯5∶1→6∶4)。這產(chǎn)生了1.70g(理論的34％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法2)Rt＝1.84min.；MS(ESIpos)m/z＝320[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.35(s*，15H)，2.56(br.s，1H)，3.09(t，1H)，3.26(d，2H)，3.75(s，2H)，7.23(d，2H)，7.40(d，2H).
實(shí)施例31A4-氯-6-(3-氯苯基)嘧啶
在33ml 1，2-二甲氧基乙烷/水(10∶1)中開始加入663mg 4，6-二氯嘧啶(4.45mmol)，696mg 3-氯苯基硼酸(4.45mmol)，1.23g碳酸鉀(8.90mmol)和36mg[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷配合物?；旌衔镌赗T下攪拌過夜并且之后在水和乙酸乙酯萃中吸收。含水相用二氯甲烷萃取兩次并合并有機(jī)相，之后用飽和的硫酸鈉溶液干燥。在減壓下蒸發(fā)掉溶劑并且殘余物通過制備HPLC進(jìn)行純化(流動(dòng)相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。這產(chǎn)生了420mg(理論的42％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝2.67min.；MS(ESIpos)m/z＝225[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝7.61(t，1H)，7.67(d，1H)，8.23(d，1H)，8.31(m，1H)，8.42(s，1H)，9.13(s，1H)，實(shí)施例32A2-[(4-{[[6-(3-氯苯基)嘧啶-4-基](丙-2-炔-1-基)氨基]甲基}苯基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯 在2ml二烷中，在120℃下在壓力容器中142mg來自實(shí)施例30A的化合物(0.44mmol)，100mg來自實(shí)施例31A的化合物(0.44mmol)和0.12ml DIEA(0.67mmol)反應(yīng)過夜。在減壓下蒸發(fā)掉溶劑并且之后殘余物隨后通過制備HPLC進(jìn)行純化(流動(dòng)相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。這產(chǎn)生了62mg(理論的28％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法2)Rt＝3.33min.；MS(ESIpos)m/z＝508[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.29(s，9H)，1.35(s，6H)，3.22(t，1H)，4.50(d，2H)，4.97(s，2H)，7.29-7.35(m，3H)，7.43(d，2H)，7.50-7.60(m，2H)，8.07(d，1H)，8.16(s，1H)，8.66(s，1H).
實(shí)施例33A2-(4-氰基苯基硫烷基)-2-甲基丙酸叔-丁基酯 在26升罐中，在14.4升NMP中懸浮2473g(19.01mmol)硫化鈉含水的。之后在125-130℃和110mbar下通過蒸餾再一次除去5.1升溶劑。在130-140℃的內(nèi)部溫度下，之后經(jīng)過1小時(shí)滴加2110g(15.33mol)4-氯苯甲腈在3.84升NMP中的溶液。溫度增加到155-160℃，混合物再攪拌6h。在40-45℃下，經(jīng)過45分鐘計(jì)量加入3761g(16.86mol)溴異丁酸叔-丁基酯。在97℃和24mbar下，之后蒸發(fā)掉13.0升溶劑，混合物冷卻至90℃，并加入5.8升甲基環(huán)己烷?；旌衔锢鋮s到15-20℃下，添加7.70升水和288g硅藻土，并且混合物在20℃下攪拌15分鐘。之后用Seitz過濾板(K800)通過陶瓷抽吸過濾混合物，濾液轉(zhuǎn)移到40升分離漏斗中并且分離相。每一種情況下用5.8升水?dāng)嚢栌袡C(jī)相(9.1升)兩次，并且有機(jī)相在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上在55-60℃/1mbar下濃縮。獲得的殘余物是3788g(理論的89％)油，其在室溫下存貯固化(根據(jù)GC純度93％)。殘余物用于下一步驟而沒有進(jìn)一步純化。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.37(s，9H)，1.45(s，6H)，7.60(d，2H)，7.85(d，2H).
實(shí)施例34A2-[4-(氨基甲基)苯基硫烷基]-2-甲基丙酸叔-丁基酯氫氯化物 在26升罐中，在72℃下，向3000g(10.74mmol)2-(4-氰基苯基硫烷基)-2-甲基丙酸叔-丁基酯(實(shí)施例33A)在5.5升THF的溶液中經(jīng)過2h計(jì)量滴加入2627g(16.11mmol)硼烷N，N-二乙基苯胺配合物的溶液?；旌衔镌?2℃下攪拌1h并之后冷卻到RT并經(jīng)過1小時(shí)計(jì)量加入2.33升甲醇。之后加入5.81升6M鹽酸，并且混合物在RT下攪拌過夜。混合物轉(zhuǎn)移到40升分離漏斗中，罐再用3.88升水和7.75升甲基環(huán)己烷沖洗。每一種情況下用3.8升水?dāng)嚢栌袡C(jī)相兩次。合并的水相用3.88升甲基環(huán)己烷萃取并之后使用濃氫氧化鈉水溶液調(diào)整到pH10.5(消耗2.5升)。每一種情況下用3.88升甲基環(huán)己烷攪拌水/油相兩次，并且用5.81升水洗滌合并的有機(jī)相。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，有機(jī)相(14.5升)在75℃/45mbar下濃縮。這產(chǎn)生了4.45kg粗溶液，其包含作為與二乙基苯胺混合物的希望產(chǎn)物。
該粗溶液與前批次等大小的合并，二乙基苯胺使用薄膜蒸發(fā)器分兩步基本蒸發(fā)掉(第一蒸餾產(chǎn)物進(jìn)料458g/h，進(jìn)料溫度80-85℃，壓力2.7mbar，頂部溫度67℃，底溫37℃；第二蒸餾在1.0mbar下的同樣條件)。在瓷釉罐中，蒸餾殘余物(3664g)在7.8升MTBE中吸收，并經(jīng)過20min滴加5-6摩爾濃度氯化氫在異丙醇中的溶液。在添加過程中，內(nèi)部溫度增加到47℃。懸浮液冷卻到RT并再攪拌2h。其通過Seitz過濾板抽吸過濾掉，殘余物每一種情況下再用2.6升MTBE洗滌四次。濕產(chǎn)物(5.33kg)在減壓下和在40℃的氮下干燥直到質(zhì)量保持恒定。兩合并的批料就產(chǎn)生了2780g(理論的41％)作為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.39(m，15H)，4.04(s，2H)，7.49(m，4H)，8.48(br.s，3H).
MS(DCI/NH3)m/z＝282[M+H]+，299[M+NH4]+.
實(shí)施例35A2-甲基-2-[(4-{[(1，3-噻唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯基)硫代]丙酸叔-丁基酯 為了由氫氯化物釋放堿，在30ml 1N氫氧化鈉水溶液中吸收1.74g來自實(shí)施例34A的化合物(6.19mmol)，用乙酸乙酯萃取并用硫酸鈉干燥。之后使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑。以這種方式獲得的游離堿在10ml甲醇中吸收，添加700mg 1，3-噻唑-carbaldehyde(6.19mmol)并且混合物在RT下攪拌大約2h(DC分析)以形成亞胺。之后添加234mg氫硼化鈉(6.19mmol)，混合物在RT下攪拌5min。在減壓下蒸發(fā)掉溶劑并用水吸收殘余物。用乙酸乙酯萃取兩次后，用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相并使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑。殘余物通過色譜柱純化(硅膠，流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯7∶3)。這產(chǎn)生了1.26g標(biāo)題化合物(理論的52％)。
LC/MS(方法2)Rt＝1.71min.；MS(ESIpos)m/z＝379[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.35(s，9H)，1.36(s，6H)，3.78(s*，2H)，3.95(s*，2H)，7.37(d，2H)，7.42(d，2H)，7.60(d，1H)，7.70(d，1H).
實(shí)施例36A2-[(4-{[(6-氯嘧啶-4-基)(1，3-噻唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
在10ml 2-丙醇中開始加入1.00g來自實(shí)施例35A的化合物(2.64mmol)，和添加0.69ml DIEA(3.96mmol)。之后添加413mg 4，6二氯嘧啶(2.77mmol)。混合物在回流溫度下攪拌過夜。冷卻后，在減壓下蒸發(fā)掉溶劑并且在水中吸收殘余物。用乙酸乙酯萃取兩次后，用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相并使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑。殘余物通過色譜柱純化(硅膠，流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯4∶1)。這產(chǎn)生了772mg標(biāo)題化合物(理論的60％)。
LC/MS(方法3)Rt＝3.08min.；MS(ESIpos)m/z＝491[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.32(s，9H)，1.35(s，6H)，4.92(s，2H)，5.14(s，2H)，6.93(br.s，1H)，7.26(d，2H)，7.42(d，2H)，7.66(d，1H)，7.76(d，1H)，8.44(s，1H).
實(shí)施例37A2-甲基-2-({4-[((1，3-噻唑-2-基甲基){6-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}-氨基)甲基]苯基}硫代)丙酸叔-丁基酯 在5ml DME/乙醇(4∶1)中開始加入142mg來自實(shí)施例36A的化合物(0.289mmol)和76.8mg 3-三氟甲基苯基硼酸(0.405mmol)。添加13.4mg四(三苯基膦)鈀(0)(0.012mmol)，79.9mg碳酸鉀(0.578mmol)和1.7ml水。之后反應(yīng)混合物在80℃攪拌過夜。冷卻后混合物在10ml水中吸收并用乙酸乙酯萃取兩次。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，并在減壓下蒸發(fā)掉溶劑。通過制備HPLC純化殘余物(流動(dòng)相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。這產(chǎn)生了130mg(理論的75％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝3.23min.；MS(ESIpos)m/z＝601[M+H]+.
實(shí)施例38A2-甲基-2-{[4-({[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]氨基}甲基)苯基]硫代}丙酸叔-丁基酯 為了由氫氯化物釋放堿，在30ml 1N氫氧化鈉水溶液中吸收7.67g來自實(shí)施例34A的化合物(27.24mmol)，用乙酸乙酯萃取并用硫酸鈉干燥。之后使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑。以這種方式獲得的游離堿在10ml甲醇中吸收，添加3.00g 1-甲基-1H-咪唑-2-carbaldehyde(27.24mmol)并且混合物在RT下攪拌大約2h(DC分析)以形成亞胺。之后添加1.031g氫硼化鈉(27.24mmol)，混合物在RT下攪拌5min。在減壓下蒸發(fā)掉溶劑并用水吸收殘余物。用乙酸乙酯萃取兩次后，用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相并使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑。殘余物通過色譜柱純化(硅膠，流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯7∶3)。這產(chǎn)生了10.01g標(biāo)題化合物(理論的96％)。
LC/MS(方法1)Rt＝1.55min.；MS(ESIpos)m/z＝376[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.36(s*，15H)，2.57(br.s，1H)，3.35(s，3H)，3.67(s*，2H)，3.69(s*，2H)，6.74(d，1H)，7.03(d，1H)，7.35(d，2H)，7.41(d，2H).
實(shí)施例39A2-{[4-({(6-(3-氯嘧啶-4-基)[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]氨基}甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯 在50ml 2-丙醇中開始加入4.00g來自實(shí)施例38A的化合物(10.6mmol)，和添加2.78ml DIEA(2.07mmol)。之后添加1.67g 4，6二氯嘧啶(11.18mmol)。混合物在50℃下攪拌過夜。冷卻后，在減壓下蒸發(fā)掉溶劑并且在水中吸收殘余物。用乙酸乙酯萃取兩次后，用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相并使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑。殘余物通過色譜柱純化(硅膠，流動(dòng)相乙酸乙酯→乙酸乙酯/乙醇5∶1)。這產(chǎn)生了3.90g標(biāo)題化合物(理論的74％)。
LC/MS(方法1)Rt＝1.73min.；MS(ESIpos)m/z＝488[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.32(s，9H)，1.35(s，6H)，3.56(s，3H)，4.85(br.s*，4H)，6.78(s*，1H)，6.92(br.s，1H)，7.07(s*，1H)，7.19(d，2H)，7.39(d，2H)，8.39(s，1H).
實(shí)施例40A2-甲基-2-[(4-{[[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基](6-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]甲基}苯基)硫代]丙酸叔-丁基酯
在3ml二烷中溶解150mg來自實(shí)施例39A的化合物(0.307mmol)，99.0mg 4-三氟甲基苯胺(0.615mmol)，12.4mg雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)(0.022mmol)，18.3mg 1，3-雙(2，6-二異丙基苯基)咪唑氯化物(0.043mmol)和103.5mg叔丁醇鉀(0.922mmol)并在120℃反應(yīng)過夜。之后混合物在水中吸收并用冰醋酸酸化和用乙酸乙酯萃取兩次。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑和殘余物通過制備HPLC純化(流動(dòng)相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。這產(chǎn)生了50mg(理論的25％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝2.31min.；MS(ESIpos)m/z＝613[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.33(s，9H)，1.35(s，6H)，3.61(s，3H)，4.75(s，2H)，4.87(s，2H)，5.97(s，1H)，6.78(s*，1H)，7.07(s*，1H)，7.19(d，2H)，7.40(d，2H)，7.57(d，2H)，7.74(d，2H)，8.30(s，1H)，9.48(s，1H).
實(shí)施例41A2-[(4-{[(2-甲氧基乙基)(6-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]甲基}苯基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯 在2ml叔-丁醇中溶解150mg來自實(shí)施例9A的化合物(0.332mmol)，53.5mg 3-三氟甲基苯胺(0.332mmol)，3.0mg三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.003mmol)，7.9mg二環(huán)己基(2′，4′，6′-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦(0.017ml)和114.7mg碳酸鉀(0.830mmol)并在微波中在200℃下加熱2h。之后過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液和向殘余物中添加水。用乙酸乙酯萃取兩次后，用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相并使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑。然后殘余物通過制備HPLC純化(流動(dòng)相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。這產(chǎn)生了63mg(理論的33％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝3.05min.；MS(ESIpos)m/z＝577[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.32(s，9H)，1.35(s，6H)，3.23(s，3H)，3.50(t，2H)，3.67(br.s，2H)，4.79(s，2H)，5.88(s，1H)，7.19-7.26(m，3H)，7.42(d，2H)，7.47(d，1H)，7.75(d，1H)，8.11(s，1H)，8.25(s，1H)，9.39(s，1H).
實(shí)施例42A4-(氯甲基)-3，5-二甲基異唑 在30ml濃氫氯酸中開始加入10.0g 3，5-二甲基異唑(103.0mmol)，和添加18.5g仲甲醛(615.8mmol)。反應(yīng)混合物在70℃攪拌過夜。冷卻后，混合物在100ml水中吸收并用乙酸乙酯萃取兩次。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相并使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑。殘余物通過色譜柱純化(硅膠，流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯2∶1)。這產(chǎn)生了3.95g標(biāo)題化合物(理論的24％)。
LC/MS(方法7)Rt＝2.00min.；MS(ESIpos)m/z＝128[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝2.23(s，3H)，2.40(s，3H)，4.68(s，2H).
實(shí)施例43A
2-{[4-({[(3，5-二甲基異唑-4-基)甲基]氨基}甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯 在15ml DMF中開始加入3.07g來自實(shí)施例34A的化合物(9.65mmol)，和添加3.70g三乙基胺(26.54mmol)。添加0.36mgTBAI(0.97mmol)和1.70g來自實(shí)施例42A的化合物(11.7mmol)后，反應(yīng)混合物在RT下攪拌過夜。之后在減壓下蒸發(fā)掉溶劑并且在水中吸收殘余物。用乙酸乙酯萃取兩次后，用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相并使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑。殘余物通過色譜柱純化(硅膠，流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯2∶1)。這產(chǎn)生了1.29g標(biāo)題化合物(理論的33％)。
LC/MS(方法2)Rt＝1.68min.；MS(ESIpos)m/z＝391[M+H]+.
實(shí)施例44A2-{[4-({(6-氯嘧啶-4-基)[(3，5-二甲基異唑-4-基)甲基]氨基}甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯 在15ml 2-丙醇中開始加入1.90g來自實(shí)施例43A的化合物(4.87mmol)，和添加1.27ml DIEA(7.30mmol)。之后添加1.09g 4，6二氯嘧啶(7.30mmol)。之后反應(yīng)混合物在回流溫度下攪拌過夜。冷卻后，在減壓下蒸發(fā)掉溶劑并且在水中吸收殘余物。用乙酸乙酯萃取兩次后，用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相并使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑。殘余物通過色譜柱純化(硅膠，流動(dòng)相二氯甲烷)。這產(chǎn)生了2.07g標(biāo)題化合物(理論的85％)。
LC/MS(方法1)Rt＝2.90min.；MS(ESIpos)m/z＝503[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.32(s，9H)，1.35(s，6H)，2.07(s，3H)，2.27(s，3H)，4.66(s，2H)，4.76(s，2H)，6.89(br.s，1H)，7.15(d，2H)，7.41(d，2H)，8.44(s，1H).
實(shí)施例45A2-{[4-({[6-(環(huán)己氧基)嘧啶-4-基][(3，5-二甲基異唑-4-基)甲基]氨基}甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯 在3ml DMSO中開始加入90.0mg環(huán)己醇(0.895mmol)，和添加100mg叔-丁醇鉀(0.895mmol)。攪拌15min后，添加300mg來自實(shí)施例44A的化合物(0.596mmol)并且之后反應(yīng)混合物在RT下攪拌過夜。在水中吸收混合物并使用1N氫氯酸中和。用乙酸乙酯萃取兩次后，用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相并使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑。粗產(chǎn)物通過制備HPLC純化(流動(dòng)相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。這產(chǎn)生了64mg(理論的19％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝3.48min.；MS(ESIpos)m/z＝567[M+H]+.
實(shí)施例46A2-甲基-2-{[4-({[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]氨基}甲基)苯基]硫代}丙酸叔-丁基酯 在60ml DMF中開始加入13.43g來自實(shí)施例34A的化合物(42.5mmol)，和添加22.1ml三乙基胺(158.4mmol)。添加1.56mgTBAI(4.23mmol)和7.00g 4-氯甲基-2-甲基噻唑氯化物(38.02mmol)后，反應(yīng)混合物在RT下攪拌過夜。在減壓下蒸發(fā)掉溶劑并且在水中吸收殘余物，之后使用1N氫氧化鈉水溶液使得稍微呈堿性。用乙酸乙酯萃取兩次后，用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相并使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑。殘余物通過色譜柱后處理(硅膠，流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯1∶1→5∶1)。這產(chǎn)生了7.10g標(biāo)題化合物(理論的39％)。
LC/MS(方法3)Rt＝1.78min.；MS(ESIpos)m/z＝393[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.35(s*，15H)，2.62(s，3H)，3.70(s，2H)，3.74(s，2H)，7.21(s，1H)，7.35(d，2H)，7.40(d，2H).
實(shí)施例47A2-{[4-({(6-氯嘧啶-4-基)[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]氨基}甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯
在100ml 2-丙醇中開始加入7.10g來自實(shí)施例46A的化合物(16.28mmol)，和添加4.25ml DIEA(24.42mmol)。之后添加2.55g 4，6二氯嘧啶(17.09mmol)。反應(yīng)混合物在回流溫度下攪拌過夜。冷卻后，在減壓下蒸發(fā)掉溶劑并且在水中吸收殘余物。用乙酸乙酯萃取兩次后，用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相并使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑。殘余物通過色譜柱后處理(硅膠，流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯4∶1)。這產(chǎn)生了9.0g標(biāo)題化合物(理論的96％)。
LC/MS(方法2)Rt＝3.15min.；MS(ESIpos)m/z＝505[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.32(s，9H)，1.35(s，6H)，2.61(s，3H)，4.54-5.04(m，4H)，6.62-7.10(m，1H)，7.23(d，2H)，7.31(s，1H)，7.40(d，2H)，8.37(s，1H).
實(shí)施例48A2-{[4-({[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]氨基}甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯 為了由氫氯化物釋放堿，在30ml 1N氫氧化鈉水溶液中吸收2.20g來自實(shí)施例34A的化合物(7.82mmol)，用乙酸乙酯萃取并用硫酸鈉干燥。之后使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑。以這種方式獲得的游離堿在15ml甲醇中吸收，添加1.10g 2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-carbaldehyde(7.82mmol)并且混合物在RT下攪拌大約2h(DC分析)以形成亞胺。之后添加296mg氫硼化鈉(7.82mmol)，混合物在RT下攪拌5min。在減壓下蒸發(fā)掉溶劑并用水吸收殘余物。用乙酸乙酯萃取兩次后，用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相并使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑。這產(chǎn)生了2.80g純度為90％(LC/MS)的標(biāo)題化合物(理論的86％)，其未進(jìn)一步純化用于下一步。
LC/MS(方法1)Rt＝1.50min.；MS(ESIpos)m/z＝407[M+H]+.
實(shí)施例49A2-{[4-({(6-氯嘧啶-4-基)[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]氨基}甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯 在50ml 2-丙醇中開始加入2.80g來自實(shí)施例48A的化合物(6.89mmol)和1.08g 4，6-二氯嘧啶(7.23mmol)，和添加1.80mlDIEA(10.33mmol)。之后反應(yīng)混合物在50℃下攪拌過夜。在減壓下蒸發(fā)掉溶劑并且在水中吸收殘余物。用乙酸乙酯萃取兩次后，用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相并使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑。殘余物通過色譜柱純化(硅膠，流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯7∶3)。這產(chǎn)生了2.39g標(biāo)題化合物(理論的65％)。
LC/MS(方法3)Rt＝3.11min.；MS(ESIpos)m/z＝519[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.32(s，9H)，1.35(s，6H)，2.09(s，3H)，2.22(s，3H)，4.77(br.s，2H)，4.89(br.s，2H)，6.85(br.s，1H)，7.20(d，2H)，7.40(d，2H)，8.45(s，1H).
實(shí)施例50A2-{[4-({[6-(環(huán)己氧基)嘧啶-4-基][(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]氨基}甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯
類似于實(shí)施例45A的制備，來自實(shí)施例49A的150mg的化合物(0.29mmol)，43.4mg環(huán)己醇(0.43mmol)和48.9mg叔-丁醇鉀(0.44mmol)產(chǎn)生了48mg(理論的29％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝3.55min.；MS(ESIpos)m/z＝583[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.20(m，2H)，1.26-1.39(m，2H)，1.31(s，9H)，1.35(s，6H)，1.51(m，2H)，1.68(m，2H)，1.87(m，2H)，2.21(s，3H)，4.67(br.s，2H)，4.85(br.s，2H)，4.92(m，1H)，5.81(br.s，1H)，7.19(d，2H)，7.40(d，2H)，8.29(s，1H).
實(shí)施例51A2-[(4-{[{6-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯 在3ml二烷中溶解150mg來自實(shí)施例9A的化合物(0.332mmol)，119.6mg 1-(4-氟苯基)哌嗪(0.664mmol)，13.4mg雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)(0.023mmol)，19.7mg 1，3-雙(2，6-二異丙基苯基)咪唑氯化物(0.046mmol)和111.7mg叔丁醇鉀(0.996mmol)并在100℃下反應(yīng)過夜。反應(yīng)混合物在水中吸收，用1N氫氯酸中和并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑和粗產(chǎn)物通過制備HPLC純化(流動(dòng)相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。這產(chǎn)生了84mg(理論的42％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝2.88min.；MS(ESIpos)m/z＝596[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.32(s，9H)，1.34(s，6H)，3.10(m，4H)，3.22(s，3H)，3.49(t，2H)，3.62(m，4H)，3.66(br.s，2H)，4.81(s，2H)，5.80(s，1H)，6.94-7.02(m，2H)，7.06(t，2H)，7.21(d，2H)，7.40(d，2H)，8.09(s，1H).
實(shí)施例52A2-甲基-2-({4-4-[([(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]{6-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]苯基}硫代)丙酸叔-丁基酯 在4ml吡啶中的500mg來自實(shí)施例47A的化合物(0.990mmol)，160mg 3-三氟甲基苯酚(0.990mmol)，273mg碳酸鉀(1.980mmol)和118mg氧化銅(II)(1.485mmol)在150℃下反應(yīng)過夜。濃縮反應(yīng)混合物并且在乙酸乙酯中吸收殘余物，之后通過使用流動(dòng)相乙酸乙酯的短硅膠柱過濾。濾液濃縮后，殘余物通過制備HPLC純化(流動(dòng)相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。這產(chǎn)生了400mg(理論的64％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法2)Rt＝3.40min.；MS(ESIpos)m/z＝631[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.33(s，9H)，1.36(s，6H)，2.62(s，3H)，4.45-5.15(m，4H)，6.31(br.s，1H)，7.21-7.32(m，3H)，7.37-7.55(m，4H)，7.57-7.68(m，2H)，8.23(s，1H).
實(shí)施例53A2-({4-[([(3，5-二甲基異唑-4-基)甲基]{6-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]苯基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯 在3ml吡啶中的150mg來自實(shí)施例44A的化合物(0.250mmol)，41mg 3-三氟甲基苯酚(0.250mmol)，69mg碳酸鉀(0.501mmol)和30mg氧化銅(II)(0.376mmol)在150℃下反應(yīng)過夜。濃縮反應(yīng)混合物并且在乙酸乙酯中吸收殘余物，之后通過使用流動(dòng)相乙酸乙酯的短硅膠柱過濾。濾液濃縮后，殘余物通過制備HPLC純化(流動(dòng)相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。這產(chǎn)生了80mg(理論的51％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝3.39min.；MS(ESIpos)m/z＝629[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.33(s，9H)，1.35(s，6H)，2.10(s，3H)，2.23(s，3H)，4.67(s，2H)，4.75(s，2H)，6.29(s，1H)，7.17(d，2H)，7.38-7.55(m，6H)，8.29(s，1H).
實(shí)施例54A2-{[4-({(2-甲氧基乙基)[6-(4-甲基苯氧基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯
在10ml吡啶中，1500mg來自實(shí)施例9A的化合物(3.31mmol)，359mg 4-甲基苯酚(3.31mmol)，917mg碳酸鉀(6.64mmol)和396mg氧化銅(II)(4.98mmol)在150℃下反應(yīng)過夜。濃縮反應(yīng)混合物并且在乙酸乙酯中吸收殘余物，之后通過使用流動(dòng)相乙酸乙酯的短硅膠柱過濾。濾液濃縮后，殘余物通過制備HPLC純化(流動(dòng)相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。這產(chǎn)生了950mg(理論的52％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝3.16min.；MS(ESIpos)m/z＝524[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.32(s，9H)，1.36(s，6H)，2.30(s，3H)，3.22(s，3H)，3.50(t，2H)，3.70(br.s，2H)，4.80(br.s，2H)，6.02(br.s，1H)，6.95(d，2H)，7.19(t*，4H)，7.41(d，2H)，8.18(s，1H).
實(shí)施例55A2-({4-[([(3，5-二甲基異唑-4-基)甲基]{6-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]苯基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯 在5ml DME/乙醇(4∶1)中開始加入150mg來自實(shí)施例44A的化合物(0.250mmol)和66.6mg 3-三氟甲基苯基硼酸(0.351mmol)。添加11.6mg四(三苯基膦)鈀(0)(0.010mmol)和69.2mg碳酸鉀(0.501mmol)后，添加1.7ml水。之后反應(yīng)混合物在90℃下攪拌過夜。冷卻后，混合物用10ml水稀釋并用乙酸乙酯萃取兩次。通過硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相后，在減壓下蒸發(fā)掉溶劑。通過制備HPLC純化殘余物(流動(dòng)相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。這產(chǎn)生了44mg(理論的29％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝3.39min.；MS(ESIpos)m/z＝613[M+H]+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.27(s，9H)，1.33(s，6H)，2.10(s，3H)，2.25(s，3H)，4.75(s，2H)，4.87(s，2H)，7.20(d，2H)，7.41(d*，3H)，7.73(t，1H)，7.84(d，1H)，8.35-8.45(m，2H)，8.70(s，1H).
實(shí)施例56A2-甲基-2-({4-[({6-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]苯基}硫代)丙酸叔-丁基酯 在75ml DME/乙醇(4∶1)中開始加入3.25g來自實(shí)施例7A的化合物(8.25mmol)，2.19mg 3-三氟甲基苯基硼酸(11.55mmol)，2.28g碳酸鉀(16.5mmol)和添加381mg四(三苯基膦)鈀(0)(0.330mmol)后，添加25ml水。之后反應(yīng)混合物在回流下攪拌過夜。之后混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取兩次。通過硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相后并在減壓下蒸發(fā)掉溶劑。這產(chǎn)生了3.50g(理論的78％)純度為92％(LC/MS)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法2)Rt＝2.80min.；MS(ESIpos)m/z＝504[M+H]+.
實(shí)施例57A
2-({4-[((2-氟乙基){6-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]苯基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯 在3ml abs.DMF中開始加入150mg來自實(shí)施例56A的化合物(0.274mmol)，添加11.0mg氫化鈉(0.274mmol，在礦物油中的60％懸浮物)和在RT下混合物攪拌30分鐘。之后添加52.2mg 1-溴-2-二氟乙烷(0.411mmol)，并且反應(yīng)混合物在RT下攪拌過夜。直接通過制備HPLC進(jìn)行后處理(流動(dòng)相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。這產(chǎn)生了87mg(理論的55％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝3.32min.；MS(ESIpos)m/z＝550[M+H]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.27(s，9H)，1.34(s，6H)，4.01(d，2H)，4.68(dt，2H)，5.00(s，2H)，7.22-7.48(br.s，1H)，7.28(d，2H)，7.43(d，2H)，7.73(t，1H)7.85(d，1H)，8.40(br.s，2H)，8.64(s，1H).
在下表2中列出的具有通式(A)的化合物58A-87A，如合成要求的中間體，類似于以上描述的實(shí)施例獲得
表2
*單-模式微波，140℃，1h。
實(shí)施的實(shí)施例實(shí)施例12-({4-[((2-呋喃基甲基){[6-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]甲基}氨基)甲基]-苯基}硫代)-2-甲基丙酸
在RT下66mg來自實(shí)施例3A的化合物(0.12mmol)在5ml 4N氫氯酸在二烷的溶液中攪拌過夜。在減壓下蒸發(fā)掉溶劑并且殘余物通過制備HPLC純化(流動(dòng)相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。這產(chǎn)生了20mg(理論的31％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝2.52min.；MS(ESIpos)m/z＝488[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.32(s，6H)，2.40(s，3H)，3.73(s，4H)，3.77(s，2H)，6.34(d，1H)，6.38(dd，1H)，7.36-7.42(m，6H)，7.60(d，1H)，8.01-8.07(m，3H)，9.08(d，1H)，12.56(br.s，1H).
實(shí)施例22-({4-[((2-呋喃基甲基){[6-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-4-基]甲基}氨基)甲基]苯基}硫代)-2-甲基丙酸氫氯化物 在RT下60mg來自實(shí)施例5A的化合物(0.12mmol)在5ml4N氫氯酸在二烷的溶液中攪拌過夜。在減壓下蒸發(fā)掉溶劑。這產(chǎn)生了53mg(理論的91％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝2.89min.；MS(ESIpos)m/z＝542[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.33(s，6H)，3.77(s，4H)，3.84(s，2H)，6.35-6.40(m，2H)，7.39(d，2H)，7.42(d，2H)，7.59(s，1H)，7.84(t，1H)，7.96(d，1H)，8.16(s，1H)，8.42-8.47(m，2H)，9.18(s，1H)，12.57(br.s，1H).
實(shí)施例3
2-{[4-({(2-呋喃基甲基)[6-(3-甲基芐基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸 在RT下96mg來自實(shí)施例10A的化合物(0.18mmol)在5ml 4N氫氯酸在二烷的溶液中攪拌過夜。在減壓下蒸發(fā)掉溶劑并且之后殘余物通過制備HPLC純化(流動(dòng)相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。這產(chǎn)生了51mg(理論的55％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法2)Rt＝2.15min.；MS(ESIpos)m/z＝488[M+H]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.35(s，6H)，2.77(s，3H)，3.78(s，2H)，4.78(br.s，4H)，6.28(d，1H)，6.36(dd，1H)，6.69(br.s，1H)，6.96-7.05(m，3H)，7.10-7.19(m，3H)，7.36(d，2H)，7.54(d，1H)，8.43(s，1H)，12.59(br.s，1H).
實(shí)施例42-{[4-({(2-呋喃基甲基)[6-(4-甲基芐基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸氫氯化物 在RT下106mg來自實(shí)施例11A的化合物(0.18mmol)在5ml 4N氫氯酸在二烷的溶液中攪拌過夜。在減壓下蒸發(fā)掉溶劑并且殘余物在高真空下干燥。這產(chǎn)生了96mg(理論的94％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝2.21min.；MS(ESIpos)m/z＝488[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.36(s，6H)，2.28(s，3H)，3.99(br.s，2H)，4.97(br.s，4H)，6.40(s*，2H)，6.87-7.34(m，7H)，7.36(d，2H)，7.58(s，1H)，8.81(s，1H)，12.61(br.s，1H).
實(shí)施例52-({4-[((2-甲氧基乙基){6-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]苯基}硫代)-2-甲基丙酸氫氯化物 在RT下100mg來自實(shí)施例12A的化合物(0.18mmol)在5ml 4N氫氯酸在二烷的溶液中攪拌過夜。在減壓下蒸發(fā)掉溶劑并且殘余物在高真空下干燥。這產(chǎn)生了94mg(理論的95％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法2)Rt＝2.61min.；MS(ESIpos)m/z＝506[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.35(s，6H)，3.23(s，3H)，3.40-3.61(m，2H)，3.83(br.s，2H)，4.90(s，2H)，7.21-7.45(br.s，1H)，7.25(d，2H)，7.42(d，2H)，7.74(t，1H)，7.87(d，1H)，8.40(br.s，2H)，8.64(s，1H)，12.58(br.s，1H).
實(shí)施例62-[(4-{[[6-(3-氯苯基)嘧啶-4-基](2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)硫代]-2-甲基丙酸氫氯化物
在RT下100mg來自實(shí)施例13A的化合物(0.18mmol)在5ml 4N氫氯酸在二烷的溶液中攪拌過夜。在減壓下蒸發(fā)掉溶劑并且殘余物在高真空下干燥。這產(chǎn)生了96mg(理論的98％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝2.34min.；MS(ESIpos)m/z＝472[M+H]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.36(s，6H)，3.23(s，3H)，3.24-3.84(m，2H)，3.92(br.s，2H)，5.08(s，2H)，7.28(d，2H)，7.43(d，2H)，7.57-7.52(m，2H)，7.85-8.20(m，2H)，8.32(s，1H)，8.29(s，1H).
實(shí)施例72-[(4-{[[6-(3-甲基苯基)嘧啶-4-基](2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)硫代]-2-甲基丙酸 在RT下129mg來自實(shí)施例14A的化合物(0.18mmol)在5ml 4N氫氯酸在二烷的溶液中攪拌過夜。在減壓下蒸發(fā)掉溶劑并且之后殘余物通過制備HPLC純化(流動(dòng)相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。這產(chǎn)生了100mg(理論的81％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法2)Rt＝2.09min.；MS(ESIpos)m/z＝452[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.34(s，6H)，2.37(s，3H)，3.23(s，3H)，3.55(t，2H)，3.80(br.s，2H)，4.94(s，2H)，7.13(br.s，1H)，7.24(d，2H)，7.28(m，1H)，7.36(t，1H)，7.41(d，2H)，7.76-7.90(m，2H)，8.56(s，1H)，12.56(br.s，1H).
實(shí)施例82-{[4-({(2-甲氧基乙基)[6-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸 在RT下154mg來自實(shí)施例15A的化合物(0.30mmol)在5ml 4N氫氯酸在二烷的溶液中攪拌過夜。在減壓下蒸發(fā)掉溶劑并且殘余物通過制備HPLC純化(流動(dòng)相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。這產(chǎn)生了60mg(理論的40％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝1.87min.；MS(ESIpos)m/z＝452[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.35(s，6H)，2.35(s，3H)，3.23(s，3H)，3.54(t，2H)，3.79(br.s，2H)，4.94(s，2H)，7.11(br.s，1H)，7.24(d，2H)，7.27(d，2H)，7.41(d，2H)，7.95(m，2H)，8.55(s，1H)，12.57(br.s 1H).
實(shí)施例92-({4-[((2-呋喃基甲基){6-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]-苯基}硫代)-2-甲基丙酸氫氯化物
在50℃下106mg來自實(shí)施例16A的化合物(0.18mmol)在5ml 4N氫氯酸在二烷的溶液中攪拌3h。在減壓下蒸發(fā)掉溶劑并且殘余物在高真空下干燥。這產(chǎn)生了86mg(理論的84％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法2)Rt＝2.88min.；MS(ESIpos)m/z＝528[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.35(s，6H)，4.88-5.01(m，4H)，6.37-6.42(m，2H)，7.24(d，2H)，7.27-7.87(m，1H)，7.39(d，2H)，7.58(s，1H)，7.77(t，1H)，7.90(d，1H)，8.40(br.s，2H)，8.73(s，1H)，12.60(br.s，1H).
實(shí)施例102-({4-[((2-呋喃基甲基){6-[3-(氯甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]-苯基}硫代)-2-甲基丙酸氫氯化物 在RT下80mg來自實(shí)施例17A的化合物(0.15mmol)在5ml 4N氫氯酸在二烷的溶液中攪拌過夜。在減壓下蒸發(fā)掉溶劑并且殘余物在高真空下干燥。這產(chǎn)生了64mg(理論的81％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝2.57min.；MS(ESIpos)m/z＝494[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.35(s，6H)，4.89(br.s，2H)，4.92(s，2H)，6.38(s*，2H)，7.11-7.56(m，1H)7.22(d，2H)，7.39(d，2H)，7.49-7.60(m，3H)，8.05(br.s，1H)，8.16(br.s，1H)，8.63(s，1H)，12.58(br.s，1H).
實(shí)施例112-甲基-2-{[4-({[6-(3-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)-苯基]硫代}丙酸氫氯化物 在RT下150mg來自實(shí)施例18A的化合物(0.33mmol)在5ml 4N氫氯酸在二烷的溶液中攪拌過夜。在減壓下蒸發(fā)掉溶劑并且殘余物在高真空下干燥。這產(chǎn)生了140mg(理論的88％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝1.89min.；MS(ESIpos)m/z＝394[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.36(s，6H)，2.41(s，3H)4.76(d，2H)，7.08(br.s，1H)，7.36(d，2H)，7.41-7.54(m，4H)，7.64-7.65(m，2H)，8.77(br.s，1H)，9.48(br.s，1H)，12.60(br.s，1H).
實(shí)施例122-[(4-{[[6-(4-氟-3-甲基苯基)嘧啶-4-基](2-呋喃基甲基)氨基]甲基}-苯基)硫代]-2-甲基丙酸
在RT下67mg來自實(shí)施例19A的化合物(0.12mmol)在5ml 4N氫氯酸在二烷的溶液中攪拌過夜。在減壓下蒸發(fā)掉溶劑并且粗材料通過制備HPLC純化(流動(dòng)相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。這產(chǎn)生了18mg(理論的28％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝2.39min.；MS(ESIpos)m/z＝492[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.35(s，6H)，2.30(s，3H)，4.88(br.s，2H)，4.91(s，2H)，6.38(s*，2H)，7.19-7.45(m，4H)，7.39(d，2H)，7.58(s，1H)，7.94(br.s，1H)，8.03(br.s，1H)，8.61(s，1H)，12.58(br.s，1H).
在下表3中列出的實(shí)施例13-16以類似于以上描述的實(shí)施例由相應(yīng)的起始化合物(實(shí)施例20A-23A)獲得。
表3
實(shí)施例172-({4-[((2-甲氧基乙基){2-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]-苯基}硫代)-2-甲基丙酸氫氯化物 在RT下110mg來自實(shí)施例25A的化合物(0.20mmol)在5ml 4N氫氯酸在二烷的溶液中攪拌過夜。在減壓下蒸發(fā)掉溶劑并且殘余物在高真空下干燥。這產(chǎn)生了100mg(理論的90％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝2.43min.；MS(ESIpos)m/z＝506[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.34(s，6H)，3.25(s，3H)，3.69(m，2H)，3.84和4.07(2br.s，2H)，4.95和5.10(2br.s，2H)，6.82和7.10(2br.s，1H)，7.31(d，2H)，7.42(d，2H)，7.79(br.s，1H)，7.96(br.s，1H)，8.24-4.68(m，3H).
實(shí)施例182-({4-[((2-甲氧基乙基){2-[3-甲基苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]苯基}硫代)-2-甲基丙酸氫氯化物 在RT下81mg來自實(shí)施例26A的化合物(0.19mmol)在5ml 4N氫氯酸在二烷的溶液中攪拌過夜。在減壓下蒸發(fā)掉溶劑并且殘余物在高真空下干燥。這產(chǎn)生了81mg(理論的86％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝2.04min.；MS(ESIpos)m/z＝452[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.35(br.s，6H)，2.38(br.s，3H)，3.25(s，3H)，3.61(m，2H)，3.85和4.10(2br.s，2H)，5.00和5.14(2br.s，2H)，6.89和7.15(2br.s，1H)，7.32(br.s，2H)，7.39-7.55(m，4H)，7.92(br.s，1H)，8.11(br.s，1H)，8.34(s，1H)。
實(shí)施例192-({4-[((2-甲氧基乙基){2-[3-氯苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]苯基}硫代)-2-甲基丙酸氫氯化物 在RT下78mg來自實(shí)施例27A的化合物(0.19mmol)在5ml 4N氫氯酸在二烷的溶液中攪拌過夜。在減壓下蒸發(fā)掉溶劑并且殘余物在高真空下干燥。這產(chǎn)生了64mg(理論的85％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝2.25min.；MS(ESIpos)m/z＝472[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.35(s，6H)，3.25(s，3H)，3.59(br.s，2H)，3.75和4.00(2br.s，2H)，4.78-5.10(m，2H)，6.68和6.94(2br.s，1H)，7.28(d，2H)，7.42(d，2H)，7.53(br.s，1H)，7.59(m，1H)，8.04-8.42(m，3H)，12.58(br.s，1H).
實(shí)施例202-[(4-{[(4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)(2-呋喃基甲基)氨基]甲基}苯基)硫代]-2-甲基丙酸 在DMF(800μl)中，來自實(shí)施例6A的化合物(47mg，0.1mmol)中添加三乙基胺(40μl)和4-氟-3-(三氟甲基)苯胺(36mg，0.2mmol)?；旌衔镌?00℃下加熱16h，之后過濾溶液并蒸發(fā)至干燥。添加三氟乙酸(200μl)，和混合物在室溫下攪拌5h。添加DMF并且混合物直接通過制備HPLC純化。這產(chǎn)生了2.3mg(理論的4％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法4)Rt＝2.13min.；MS(ESIpos)m/z＝562[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.32(s，6H)，4.6(br.m，4H)，5.9(s，1H)，6.3(d，1H)，6.4(d，1H)，7.2(d，2H)，7.4(m，3H)，7.60(d，1H)，7.8(m，1H)，8.1(m，1H)，8.3(s，1H)，9.4(s，1H)，12.6(br.s，1H).
實(shí)施例212-[(4-{[{6-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]嘧啶-4-基}(2-氟甲基)氨基]甲基}苯基)硫代]-2-甲基丙酸
在DMF(800μl)中，來自實(shí)施例6A的化合物(47mg，0.1mmol)中添加三乙基胺(40μl)和4-氟-3-氯苯胺(36mg，0.2mmol)?；旌衔镌?00℃下加熱16h，和之后過濾溶液并蒸發(fā)至干燥。添加三氟乙酸(200μl)，和混合物在室溫下攪拌5h。添加DMF并且混合物直接通過制備HPLC純化。這產(chǎn)生了3.1mg(理論的5％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法4)Rt＝2.27min.；MS(ESIpos)m/z＝528[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.32(s，6H)，4.6(br.m，4H)，5.9(s，1H)，6.3(d，1H)，6.4(d，1H)，7.2-7.4(m，6H)，7.6(s，1H)，7.9(m，1H)，8.3(s，1H)，9.3(s，1H).
實(shí)施例222-{[4-({(2-呋喃基甲基)[6-(4-甲基苯氧基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸氫氯化物 在RT下50mg來自實(shí)施例28A的化合物(0.1mmol)在5ml 4N氫氯酸在二烷的溶液中攪拌過夜。在減壓下蒸發(fā)掉溶劑并且殘余物在高真空下干燥。這產(chǎn)生了48mg(理論的88％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝2.84min.；MS(ESIpos)m/z＝490[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.36(s，6H)，2.31(s，3H)，4.80(br.s，4H)，6.14(br.s，1H)，6.31(d，1H)，6.38(dd，1H)，6.97(d，2H)，7.13-7.22(m，4H)，7.38(d，2H)，7.58(dd，1H)，8.23(s，1H).
實(shí)施例232-{[4-({(2-呋喃基甲基)[6-苯氧基嘧啶-4-基]氨基}甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸氫氯化物 在RT下30mg來自實(shí)施例29A的化合物(0.1mmol)在5ml 4N氫氯酸在二烷的溶液中攪拌過夜。在減壓下蒸發(fā)掉溶劑并且殘余物在高真空下干燥。這產(chǎn)生了35mg純度為80％的標(biāo)題化合物(理論量的85％)。
LC/MS(方法3)Rt＝2.73min.；MS(ESIpos)m/z＝476[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.36(s，6H)，4.65-4.90(br.m，4H)，6.18(br.m，1H)，6.31(d，1H)，6.38(dd，1H)，7.10(d，2H)，7.14-7.28(m，3H)，7.35-7.42(m，4H)，7.58(d，1H)，8.24(s，1H).
實(shí)施例242-[(4-{[[6-(3-氯苯基)嘧啶-4-基](丙-2-炔-1-基)氨基]甲基}苯基)硫代]-2-甲基丙酸
在3ml二氯甲烷中開始加入62mg來自實(shí)施例32A的化合物(0.12mmol)，之后添加3ml三氟乙酸并伴隨冰冷卻。攪拌一小時(shí)后，在減壓下蒸發(fā)掉溶劑并且殘余物在飽和的碳酸氫鈉溶液中吸收并用二氯甲烷萃取兩次。合并有機(jī)相并用硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)掉溶劑并且殘余物在高真空下干燥。這產(chǎn)生了50mg(理論的91％)的標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法2)Rt＝2.67min.；MS(ESIpos)m/z＝452[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.35(s，6H)，3.22(t，1H)，4.49(d，2H)，4.97(s，2H)，7.27-7.37(m，3H)，7.42(d，2H)，7.50-7.60(m，2H)，8.07(d，1H)，8.17(s，1H)，8.67(s，1H)，12.59(br.s，1H).
實(shí)施例252-甲基-2-({4-[((1，3-噻唑-2-基甲基){6-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}-氨基)甲基]苯基}硫代)丙酸 在2ml二氯甲烷中開始加入130mg來自實(shí)施例37A的化合物(0.216mmol)，和添加1ml TFA?；旌衔镌赗T下攪拌1h和之后使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。殘余物在乙酸乙酯中吸收并首先用20％濃度的乙酸鈉溶液洗滌和之后用飽和的氯化鈉溶液洗滌。之后混合物用硫酸鈉干燥，和在減壓下蒸發(fā)掉溶劑。這產(chǎn)生了101.4mg(理論的86％)的標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝2.59min.；MS(ESIpos)m/z＝545[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.35(s，6H)，5.04(s，2H)，5.21(s，2H)，7.31(d，2H)，7.42(d，2H)，7.52(br.s，1H)，7.65(d，1H)，7.71-7.79(m，2H)，7.87(d，1H)，8.38(d，1H)，8.41(s，1H)，8.73(s，1H).
實(shí)施例262-甲基-2-[(4-{[[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基](6-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]甲基}苯基)硫代]丙酸 在2ml二氯甲烷中開始加入50mg來自實(shí)施例40A的化合物(0.082mmol)，和添加1ml TFA?；旌衔镌赗T下攪拌1h和之后使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。殘余物在乙酸乙酯中吸收并首先用20％濃度的乙酸鈉溶液洗滌和之后用飽和的氯化鈉溶液洗滌。之后混合物用硫酸鈉干燥，和在減壓下蒸發(fā)掉溶劑。這產(chǎn)生了40mg(理論的88％)的標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝1.77min.；MS(ESIpos)m/z＝557[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.37(s，6H)，3.65(s，3H)，4.77(s，2H)，4.93(s，2H)，5.98(s，1H)，6.95(s*，1H)，7.07-7.30(m，3H)，7.41(d，2H)，7.57(d，2H)，7.76(d，2H)，8.31(s，1H)，9.52(s，1H).
實(shí)施例272-[(4-{[(2-甲氧基乙基)(6-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]甲基}苯基)硫代]-2-甲基丙酸 在3ml二氯甲烷中開始加入68mg來自實(shí)施例41A的化合物(0.118mmol)，和添加3ml TFA?；旌衔镌赗T下攪拌1h和之后使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。殘余物在飽和的碳酸氫鈉溶液中吸收并用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機(jī)相并用硫酸鈉干燥，和在減壓下蒸發(fā)掉溶劑。這產(chǎn)生了50mg(理論的81％)的標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝2.30min.；MS(ESIpos)m/z＝521[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.36(s，6H)，3.23(s，3H)，3.50(t，2H)，3.66(br.s，2H)，4.79(s，2H)，5.88(s，1H)，7.17-7.26(m，3H)，7.41(d，2H)，7.47(d，1H)，7.75(d，1H)，8.13(s，1H)，8.26(s，1H)，9.41(s，1H)，12.59(br.s，1H).
實(shí)施例282-[(4-{[{6-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)硫代]-2-甲基丙酸
在2ml二氯甲烷中開始加入84mg來自實(shí)施例51A的化合物(0.141mmol)，和添加1ml TFA?；旌衔镌赗T下攪拌1h和之后使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。殘余物在乙酸乙酯中吸收并首先用20％濃度的乙酸鈉溶液洗滌和之后用飽和的氯化鈉溶液洗滌。之后混合物用硫酸鈉干燥，和在減壓下蒸發(fā)掉溶劑。這產(chǎn)生了70mg(理論的90％)的標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝2.20min.；MS(ESIpos)m/z＝540[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.34(s，6H)，3.09(m，4H)，3.22(s，3H)，3.49(t，2H)，3.56-3.72(m，6H)，4.81(s，2H)，5.80(s，1H)，6.94-7.11(m，4H)，7.19(d，2H)，7.39(d，2H)，8.09(s，1H).
實(shí)施例292-({4-[((2-甲氧基乙基){6-[(反-4-甲基環(huán)己基)氧基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]苯基}硫代)-2-甲基丙酸 在2mlDMSO中溶解150mg來自實(shí)施例9A的化合物(0.332mmol)和45.5mg反-4-甲基環(huán)甲醇(0.398mmol)，之后添加74.5mg叔-丁醇鉀(0.664mmol)。反應(yīng)混合物在RT下攪拌過夜，之后用1N氫氯酸中和用乙酸乙酯萃取兩次。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相和在減壓下蒸發(fā)掉溶劑。殘余物通過制備HPLC純化(流動(dòng)相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。除了對(duì)應(yīng)的叔-丁基酯(19.2mg，理論的11％)，分離32mg(理論的20％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝2.96min.；MS(ESIpos)m/z＝474[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝0.87(d，3H)，1.08(dq，2H)，1.25-1.38(m，3H)，1.35(s，6H)，1.69(d，2H)，1.98(d，2H)，3.21(s，3H)，3.47(t，2H)，3.66(br.s，2H)，4.78(br.s，2H)，4.83(m，1H)，5.80(br.s，1H)，7.18(d，2H)，7.39(d，2H)，8.21(s，1H).
實(shí)施例302-{[4-({[6-(環(huán)己氧基)嘧啶-4-基][(3，5-二甲基異唑-4-基)甲基]氨基}甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸 類似于實(shí)施例25的制備，63.0mg來自實(shí)施例45A的化合物(0.111mmol)產(chǎn)生了56mg(理論的99％)的標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝2.67min.；MS(ESIpos)m/z＝511[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.15-1.44(m，5H)，1.35(s，6H)，1.52(m，1H)，1.69(m，2H)，1.88(m，2H)，2.06(s，3H)，2.19(s，3H)，4.60(s，2H)，4.68(s，2H)，4.93(m，1H)，5.93(s，1H)，7.12(d，2H)，7.38(d，2H)，8.29(s，1H).
實(shí)施例312-{[4-({{6-[(反-4-甲氧基環(huán)己基)氧基]嘧啶-4-基}[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]氨基}甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸
向270mg反-4-甲氧基環(huán)己醇(2.08mmol；由順式/反式混合物通過一鄰苯二甲酸酯獲得D.S.Noyce，G.L.Woo，B.R.THOMAS，J.Org.Chem.25，(1960)，260-262)中添加233mg叔-丁醇鉀(2.08mmol)，并在RT下攪拌15分鐘。之后添加700mg來自實(shí)施例47A的化合物(1.39mmol)，之后反應(yīng)混合物在RT下攪拌過夜。混合物在水中吸收，用1N氫氯酸中和用乙酸乙酯萃取兩次。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，和使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)掉溶劑。未進(jìn)一步后處理，殘余物直接用10ml二氯甲烷吸收，和添加5ml TFA。在RT下攪拌2h后，濃縮反應(yīng)混合物并在乙酸乙酯中吸收?；旌衔镉?0％濃度的乙酸鈉溶液和用濃的氯化鈉溶液洗滌。在減壓下除去溶劑。殘余物通過制備HPLC純化(流動(dòng)相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。除了對(duì)應(yīng)的叔-丁基酯，獲得了160mg(理論的22％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝2.53min.；MS(ESIpos)m/z＝543[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.22-1.46(m，4H)，1.36(s，6H)，1.94(m，4H)，2.61(s，3H)，3.18(m，1H)，3.22(s，3H)，4.72(br.s，2H)，4.79-5.01(m，3H)，5.91(br.s，1H)，7.18-7.24(m，3H)，7.39(d，2H)，8.24(s，1H)，12.60(br.s，1H).
實(shí)施例322-{[4-({[6-(環(huán)己氧基)嘧啶-4-基][(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]氨基}甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸
類似于實(shí)施例25的制備，48.0mg來自實(shí)施例50A的化合物(0.111mmol)產(chǎn)生了34mg(理論的74％)的標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法2)Rt＝2.85min.；MS(ESIpos)m/z＝527[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.19-1.43(m，5H)，1.35(s，6H)，1.52(m，1H)，1.68(m，2H)，1.87(m，2H)，2.21(s，3H)，4.68(br.s，2H)，4.84(br.s，2H)，4.92(m，1H)，5.85(s，1H)，7.18(d，2H)，7.39(d，2H)，8.30(s，1H)，12.59(br.s，1H).
實(shí)施例332-甲基-2-({4-[([(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]{6-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]苯基}硫代)丙酸 類似于實(shí)施例25的制備，400mg來自實(shí)施例52A的化合物(0.634mmol)產(chǎn)生了277mg(理論的76％)的標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝2.89min.；MS(ESIpos)m/z＝575[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.36(s，6H)，2.62(s，3H)，4.74(br.s，2H)，4.94(br.s，2H)，6.32(br.s，1H)，7.21-7.28(m，3H)，7.40(d，2H)，7.45(d，1H)，7.53(s，1H)，7.57-7.62(m，2H)，8.24(s，1H)，12.60(br.s，1H).
實(shí)施例342-({4-[([(3，5-二甲基異唑-4-基)甲基]{6-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]苯基}硫代)-2-甲基丙酸 類似于實(shí)施例25的制備，80mg來自實(shí)施例53A的化合物(0.127mmol)產(chǎn)生了59mg(理論的77％)的標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝2.64min.；MS(ESIpos)m/z＝573[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.36(s，6H)，2.09(s，3H)，2.21(s，3H)，4.65(s，2H)，4.76(s，2H)，6.23(s，1H)，7.16(d，2H)，7.40(d，2H)，7.45(d，1H)，7.54(s，1H)，7.57-7.68(m，2H)，8.29(s，1H)，12.61(br.s，1H).
實(shí)施例352-{[4-({(2-甲氧基乙基)[6-(4-甲基苯氧基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸
類似于實(shí)施例25的制備，950mg來自實(shí)施例54A的化合物(1.81mmol)產(chǎn)生了590mg(理論的70％)的標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝2.66min.；MS(ESIpos)m/z＝468[M+H]+.
1H-NMR(400)MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.36(s，6H)，2.30(s，3H)，3.21(s，3H)，3.49(t，2H)，3.69(br.s，2H)，4.80(br.s，2H)，6.02(br.s，1H)，6.96(d，2H)，7.18(d*，4H)，7.40(d，2H)，8.18(s，1H)，12.60(br.s，1H).
實(shí)施例362-({4-[((2-甲氧基乙基){6-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]苯基}硫代)2-甲基丙酸 7.12g來自實(shí)施例12A的化合物(12.677mmol)在30ml二氯甲烷中吸收并在冰浴中冷卻，和添加30ml TFA。反應(yīng)混合物在RT下攪拌1h。之后使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去高揮發(fā)組分。向殘余物中添加飽和的碳酸氫鈉溶液，并且殘余物用在乙酸乙酯萃取兩次。先后用水，20％濃度的乙酸鈉溶液和濃的氯化鈉溶液洗滌合并的有機(jī)相。在減壓下蒸發(fā)掉溶劑并在高真空下干燥殘余物。這產(chǎn)生了5.80g(理論的91％)純度為97％(LC/MS)的標(biāo)題化合物。通過由乙醇(在大約30mg/ml的濃度下)重結(jié)晶，產(chǎn)物可以純化到純度＞99％。這里，再回收4.10g(理論的47％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝2.64min.；MS(ESIpos)m/z＝506[M+H]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.35(s，6H)，3.23(s，3H)，3.55(t，2H)，3.82(br.s*，2H)，4.97(s，2H)，7.15-7.47(br.s，1H)，7.25(d，2H)，7.41(d，2H)，7.73(t，1H)，7.85(d，1H)，8.41(br.s，2H)，8.62(s，1H)，12.58(br.s，1H).
實(shí)施例372-({4-[([(3，5-二甲基異唑-4-基)甲基]{6-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]苯基}硫代)-2-甲基丙酸 類似于實(shí)施例25的制備，44mg來自實(shí)施例55A的化合物(0.072mmol)產(chǎn)生了33mg(理論的77％)的標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝2.58min.；MS(ESIpos)m/z＝557[M+H]+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.34(s，6H)，2.08(s，3H)，2.23(s，3H)，4.74(s，2H)，4.88(s，2H)，7.18(d，2H)，7.40(d，2H)，7.48(s，1H)，7.74(t，1H)，7.87(d，1H)，8.35-8.46(m，2H)，8.72(s，1H)，12.58(br.s，1H).
實(shí)施例382-({4-[((2-氟乙基){6-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]苯基}硫代)-2-甲基丙酸
類似于實(shí)施例25的制備，87mg來自實(shí)施例57A的化合物(0.158mmol)產(chǎn)生了65mg(理論的82％)的標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝2.49min.；MS(ESIpos)m/z＝494[M+H]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.35(s，6H)，3.91-4.07(m，2H)，4.68(dt，2H)，5.00(s，2H)，7.27(d，2H)，7.38(br.s，1H)，7.42(d，2H)，7.74(t，1H)，7.86(d，1H)，8.41(br.s，2H)，8.64(s，1H)，12.33(br.s，1H).
在下表4中列出的具有通式(B)的實(shí)施例39-73以類似于以上描述的實(shí)施例獲得。
表4
*在酸的直接分離下
B.藥理學(xué)活性的評(píng)價(jià)根據(jù)發(fā)明的化合物的藥理學(xué)活性可以通過下面的試驗(yàn)顯示1.細(xì)胞反式激活試驗(yàn)a)試驗(yàn)原則細(xì)胞試驗(yàn)用于確定過氧化物酶體-增生物-激活的受體α(PPAR-α)。
因?yàn)椴溉閯?dòng)物細(xì)胞包含不同的內(nèi)生核受體，其可以使清楚的結(jié)果解釋復(fù)雜化，所以使用確立的嵌合體體系(Chimrensystem)，其中人的PPARα受體的腺結(jié)合域融合到酵母轉(zhuǎn)錄因子GAL4的DNA結(jié)合域上。產(chǎn)生的GAL4-PPARα嵌合體被共轉(zhuǎn)染在具有報(bào)告結(jié)構(gòu)的CHO細(xì)胞中并穩(wěn)定表達(dá)。
b)克隆GAL4-PPARα表達(dá)結(jié)構(gòu)包含PPARα(氨基酸的167-468)的腺結(jié)合域，其被PCR-放大并克隆進(jìn)載體pcDNA3.1。該載體已經(jīng)包含載體pFC2-dbd(Stratagene)的GAL4DNA結(jié)合域(氨基酸1-147)。報(bào)告結(jié)構(gòu)，其包含五個(gè)胸腺激酶促進(jìn)子上游的GAL4結(jié)合點(diǎn)的拷貝，在激活和GAL4-PPARα的結(jié)合之后表達(dá)螢火蟲熒光酶素(Photlnuspyralis)。
c)反式激活試驗(yàn)(熒光酶素報(bào)告者)在384-孔板(Greiner)中以每孔2×103細(xì)胞的細(xì)胞濃度，CHO(中國倉鼠卵巢)細(xì)胞播種于補(bǔ)充了10％胎兒牛血清和1％青霉素/鏈霉素(GIBCO)的DMEM/F12培養(yǎng)基(BioWhittaker)中。細(xì)胞在37℃下培養(yǎng)48h之后刺激。為此，要試驗(yàn)的物質(zhì)在補(bǔ)充了10％胎兒牛血清和1％青霉素/鏈霉素(GIBCO)CHO-A-SFM培養(yǎng)基(GIBCO)中吸收并添加到細(xì)胞中。24h的刺激期后，使用攝像機(jī)測(cè)定熒光酶素活性。作為物質(zhì)濃度的函數(shù)，測(cè)定的相對(duì)光單位給出了S狀的刺激曲線。使用計(jì)算機(jī)程序GraphPad PPISM(版本3.02)計(jì)算EC50值。
在該試驗(yàn)中，本發(fā)明的化合物顯示了1μM-1nM的EC50值。
2.纖維蛋白原的測(cè)定為了測(cè)定對(duì)于漿纖維蛋白原濃度的影響，用要檢驗(yàn)的物質(zhì)通過胃管服用或添加到飼料中處理雄Wistar大鼠或NMRI小鼠4-9天。之后在末期麻醉中之后通過心刺獲得檸檬酸鹽血。根據(jù)Clauss方法[A.Clauss，Acta Haematol.17，237-46(1957)]通過使用作為標(biāo)準(zhǔn)的人纖維蛋白原測(cè)定凝血酶時(shí)間測(cè)定漿纖維蛋白原濃度。
3.用于發(fā)現(xiàn)藥理學(xué)活性物質(zhì)的試驗(yàn)的描述，該物質(zhì)增加了被人ApoA1基因(hApoA1)轉(zhuǎn)染的轉(zhuǎn)基因小鼠的血清中脫輔基蛋白A1(ApoA1)和HDL膽固醇(HDL-C)濃度和/或降低了血清甘油三酯(TG)給雄轉(zhuǎn)基因hApoA1小鼠口服在體內(nèi)檢查它們的增加HDL-C活性的物質(zhì)，試驗(yàn)開始前一天，動(dòng)物隨機(jī)分成具有相同動(dòng)物數(shù)量的組，通常n＝7-10。整個(gè)試驗(yàn)，動(dòng)物隨機(jī)進(jìn)飲用水和飼料。物質(zhì)口服一天一次，共7天。為此，試驗(yàn)物質(zhì)溶解于以1+1+8比率的SolutolHS 15+乙醇+鹽水(0.9％)溶液中或以2+8比率的Solutol HS 15+鹽水(0.9％)溶液中。溶解的物質(zhì)使用胃管以10ml/kg體重的體積服用。以恰好相同方式處理但是僅僅給予溶劑(10ml/kg體重)而沒有試驗(yàn)物質(zhì)的動(dòng)物作為對(duì)照組。
為了測(cè)定ApoA1，血清膽固醇，HDL-C和血清甘油三酯(TG)，物質(zhì)的第一次服用前，通過框后靜脈從(retroorbital venous plexus)的刺入采集來自每只小鼠的血樣。隨后，使用胃管，第一次給動(dòng)物服用試驗(yàn)物質(zhì)。為了測(cè)定相同的參數(shù)，最后服用物質(zhì)后24小時(shí)(在處理開始后的第8天)，通過框后靜脈從的刺入再一次采集來自每只動(dòng)物的血樣。離心血樣并，獲得血清后，使用Cobas Integra 400 plus儀器(CobasIntegra，Roche Diagnotics GmbH，曼海姆，德國)使用各個(gè)盒子(TRIGL，CHOL2，HDL-C和APOAT)測(cè)定TG，膽固醇，HDL-C和人ApoA1。HDL-C通過凝膠過濾和用MEGA膽固醇試劑(MerckKGaA)的柱后衍生類似于Garber等[J.Lipid Res.41，1020-1026(2000)]的方法測(cè)定。
試驗(yàn)物質(zhì)對(duì)于HDL-C，hApoA1和TG濃度的影響通過由第二次血樣(處理后)測(cè)定的值減去第一次血樣測(cè)定的值來確定。測(cè)定所有的HDL-C，hApoA1和TG值的差的平均數(shù)并與對(duì)照組的差的平均數(shù)比較。檢查了方差齊性之后，使用Student’s-Test進(jìn)行統(tǒng)計(jì)評(píng)價(jià)。
與對(duì)照組比較，以統(tǒng)計(jì)顯著的(p＜0.05)方式至少20％增加處理了的動(dòng)物的HDL-C，或其以統(tǒng)計(jì)顯著的(p＜0.05)方式至少25％降低了TG的物質(zhì)被認(rèn)為是藥理學(xué)有效的。
C.藥物組合物的實(shí)施例根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以下列方法轉(zhuǎn)化成藥物制劑片組合物100mg本發(fā)明的化合物，50mg乳糖(一水合物)，50mg玉米淀粉(國產(chǎn))，10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(來自BASF，Ludwigshafen，德國)和2mg硬脂酸鎂。
片重量212mg。直徑8mm，彎曲半徑12mm。
生產(chǎn)本發(fā)明的化合物的混合物，乳糖和淀粉在水中和5％濃度的PVP溶液(m/m)造粒。干燥之后顆粒與硬脂酸鎂混合5分鐘。該混合物使用常規(guī)壓片機(jī)(對(duì)于片的尺寸參見以上)壓縮。15kN的壓力用作壓縮的指導(dǎo)值。
可以口服的懸浮液組合物1000mg本發(fā)明的化合物，1000mg乙醇(96％)，400mg Rhodigel(來自FMC的黃原膠，賓夕法尼亞，美國)和99g水。
10ml口服懸浮液對(duì)應(yīng)于具有100mg本發(fā)明的化合物的單劑量。
生產(chǎn)Rhodigel懸浮于乙醇中，和向懸浮液中添加本發(fā)明的化合物。隨著攪拌添加水?；旌衔飻嚢璐蠹s6h直到Rhodigel溶脹完成。
可以口服的溶液組合物500mg本發(fā)明的化合物，2.5g聚山梨醇酯和97g聚乙二醇400.20g口服溶液對(duì)應(yīng)于具有100mg本發(fā)明的化合物的單劑量。
生產(chǎn)隨著攪拌，本發(fā)明的化合物懸浮于聚乙二醇和聚山梨醇酯的混合物中，繼續(xù)攪拌直到本發(fā)明的化合物完全溶解。
體內(nèi)溶液以低于飽和溶解性的濃度，本發(fā)明的化合物溶解于生理可接受溶劑(例如等滲鹽水，葡萄糖溶液5％和/或PEG 400溶液30％)。溶液經(jīng)過無菌過濾并裝入無菌的和無熱原的注射容器中。
權(quán)利要求
1.具有下式(I)的化合物 其中A代表O或S，環(huán)成員D和E中的一個(gè)代表N和另一個(gè)代表CH，Z代表(CH2)m，O或N-R9，其中m代表數(shù)字0，1或2，和R9代表氫或(C1-C6)-烷基，n代表數(shù)字0，1或2，R1代表(C6-C10)-芳基或5-到10-元雜芳基，其在每-種情況下被相同的或不同的選自以下的取代基最多四次取代鹵素，硝基，氰基，其本身可以被羥基取代的(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，苯基，羥基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，一-或二-(C1-C6)-烷基氨基，R10-C(O)-NH-，R11-C(O)-，R12R13N-C(O)-NH-和R14R15N-C(O)-，其中R10代表氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，苯基或(C1-C6)-烷氧基，R11代表氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，苯基，羥基或(C1-C6)-烷氧基和R12，R13，R14和R15是相同的或不同的并且彼此獨(dú)立地代表氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基或苯基，或R1代表(C3-C7)-環(huán)烷基或5-或6-元雜環(huán)，其在每一種情況下可以被來自(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲基或三氟甲氧基的相同或不同取代基取代最多兩次，或組合-Z-R1代表具有下式的基團(tuán) 其中R18代表氫，鹵素，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲基或三氟甲氧基和*代表連接點(diǎn)，R2代表氫，(C6-C10)-芳基，(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-鏈烯基或(C2-C6)-鏈炔基，其中烷基，鏈烯基和鏈炔基在每一種情況下可以被三氟甲基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲氧基，氟，氰基，(C3-C6)-環(huán)烷基，(C6-C10)-芳基或5-或6-元雜芳基取代，其中每一種情況下提及的所有的芳基和雜芳基基團(tuán)本身可以被來自鹵素，硝基，氰基，(C1-C6)-烷基，羥基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲基和三氟甲氧基的相同或不同取代基取代最多三次，R3和R4是相同的或不同的并且彼此獨(dú)立地代表氫，(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-鏈烯基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或鹵素，R5和R6是相同的或不同的并且彼此獨(dú)立地代表氫，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基或苯氧基或一起與它們連接的碳原子形成(C3-C8)-環(huán)烷基環(huán)，R7代表具有結(jié)構(gòu)-NHR16或-OR17的基團(tuán)，其中R16代表氫，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基磺?；?，和R17代表氫或代表可以轉(zhuǎn)化成相應(yīng)羧酸的可水解基團(tuán)，和R8代表氫或(C1-C6)-烷基，和它們的鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。
2.權(quán)利要求1中要求保護(hù)的具有式(I)的化合物，其中A代表O或S，環(huán)成員D和E中的一個(gè)代表N和另一個(gè)代表CH，Z代表(CH2)m，O或NH，其中m代表數(shù)字0或1，n代表數(shù)字0或1，R1代表苯基或5-或6-元雜芳基，其在每一種情況下被相同的或不同的選自以下的取代基最多四次取代鹵素，硝基，氰基，其本身可以被羥基取代的(C1-C4)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，苯基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，一-或二-(C1-C4)-烷基氨基，R10-C(O)-NH-，R11-C(O)-，R12R13N-C(O)-NH-和R14R15N-C(O)-，其中R10代表氫，(C1-C4)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，苯基或(C1-C4)-烷氧基，R11代表氫，(C1-C4)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，苯基，羥基或(C1-C4)-烷氧基和R12，R13，R14和R15是相同的或不同的并且彼此獨(dú)立地代表氫，(C1-C4)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基或苯基，或R1代表環(huán)己基或4-四氫吡喃基，其在每一種情況下可以被來自(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基的相同或不同取代基取代最多兩次，R2代表氫，苯基，(C1-C4)-烷基，(C2-C4)-鏈烯基或(C2-C4)-鏈炔基，其中烷基，鏈烯基和鏈炔基在每一種情況下可以被三氟甲基，氟，氰基，(C1-C4)-烷氧基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，苯基或5-或6-元雜芳基取代，其中提及的所有的芳基和雜芳基基團(tuán)在每一種情況下本身可以被來自鹵素，硝基，氰基，(C1-C4)-烷基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲基和三氟甲氧基的相同或不同取代基取代最多三次，R3和R4是相同的或不同的并且彼此獨(dú)立地代表氫，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或鹵素，R5和R6是相同的或不同的并且彼此獨(dú)立地代表氫，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基或苯氧基或一起與它們連接的碳原子形成(C3-C6)-環(huán)烷基環(huán)，R7代表具有式-NHR16或-OR17的基團(tuán)，其中R16代表氫或(C1-C4)-烷基和R17代表氫或代表可以轉(zhuǎn)化成相應(yīng)羧酸的可水解基團(tuán)，和R8代表氫或甲基，和它們的鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。
3.權(quán)利要求1或2要求保護(hù)的的具有式(I)的化合物，其中A代表S，環(huán)成員D和E中的一個(gè)代表N和另一個(gè)代表CH，Z代表(CH2)m，O或NH，其中m代表數(shù)字0或1，n代表數(shù)字0或1，R1代表苯基或吡啶基，其在每一種情況下被相同的或不同的選自以下的取代基一-或二取代氟，氯，硝基，甲基，甲氧基，三氟甲基和三氟甲氧基或R1代表可以在4-位置上被甲基或甲氧基取代的環(huán)己基，R2代表氫，炔丙基或代表(C1-C4)-烷基，其可以被氟，氰基，(C1-C4)-烷氧基，環(huán)丙基，苯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，唑基，異噻唑基，噻唑基，二唑基或噻二唑基取代，其中苯基和所有提及的雜芳環(huán)本身在每一種情況下被相同的或不同的選自以下的取代基一-或二取代氟，氯，甲基，乙基，異丙基，叔-丁基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基和三氟甲氧基，R3和R4是相同的或不同的并且彼此獨(dú)立地代表氫，甲基，甲氧基，氟或氯，R5和R6是相同的或不同的并且代表氫或甲基，R7代表-OH，-NH2或-NHCH3，和R8代表氫，和它們的鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。
4.具有下式(I-A)的化合物， 其中R1，R2，R8，D，E，Z和n各自如權(quán)利要求1-3中所定義，和它們的鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。
5.具有以下通式(I-C)的化合物， 其中Z代表鍵或代表O和R1和R2各自如權(quán)利要求1-3中所定義，和它們的鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。
6.制備權(quán)利要求1-5中定義的具有式(I)，(I-A)或(I-C)的化合物的方法，特征在于具有式(II)的化合物 其中R2，R3，R4，R5，R6和A各自如權(quán)利要求1-5中所定義和T代表(C1-C4)-烷基，優(yōu)選叔-丁基，或代表芐基，[A]在堿存在的條件下在惰性溶劑中開始與具有下式(III)的化合物反應(yīng) 其中X1代表合適的離去基團(tuán)，例如鹵素，得到具有下式(IV)的化合物 其中A，T，R2，R3，R4，R5和R6各自如以上所定義，之后在碘化銅(I)，合適的鈀催化劑和堿存在的條件下在惰性溶劑中，和具有下式(V)的化合物 其中R1如權(quán)利要求1-5中定義和其中X2表合適的離去基團(tuán)，例如鹵素，轉(zhuǎn)化成具有下式(VI)的化合物 其中A，T，R1，R2，R3，R4，R5和R6各自如以上所定義，之后在堿存在的條件下在惰性溶劑中，該化合物與具有下式(VII)的化合物 其中R8如權(quán)利要求1-5中定義，反應(yīng)產(chǎn)生具有下式(VIII)的化合物， 其中A，T，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R8各自如以上所定義，或[B]在堿存在的條件下在惰性溶劑中，開始與具有下式(IX)的化合物 其中D，E和R8如權(quán)利要求1-5中所定義，轉(zhuǎn)化成具有下式(X)的化合物 其中A，D，E，T，R2，R3，R4，R5，R6和R8各自如以上所定義，和之后該化合物[B-1]在堿存在的條件下在惰性溶劑中，與具有下式(XI)的化合物R1-Z1-H (XI)，其中R1如權(quán)利要求1-5中所定義和Z1代表O或N-R9，其中R9如權(quán)利要求1-4中所定義，反應(yīng)產(chǎn)生具有下式(XII)的化合物， 其中A，D，E，T，Z1，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R8各自如以上所定義，或[B-2]在鈀催化劑和堿存在的條件下在惰性溶劑中，與具有下式(XIII)的化合物 其中R1如權(quán)利要求1-5中所定義和T1代表氫或(C1-C4)-烷基，反應(yīng)產(chǎn)生具有下式(XIV)的化合物， 其中A，D，E，T，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R8各自如以上所定義，或[B-3]在鈀催化劑存在的條件下在惰性溶劑中，與具有下式(XV)的化合物R1-(CH2)m-Zn-X3(XV)，其中m和R1各自如權(quán)利要求1-5中所定義和X3代表鹵素，特別是溴，反應(yīng)產(chǎn)生具有下式(XVI)的化合物， 其中m，A，D，E，T，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R8各自如以上所定義，或[C]在堿存在的條件下在惰性溶劑中，與具有下式(XVII)的化合物 其中D，E和R1各自如權(quán)利要求1-5中所定義和Z2代表鍵，O或N-R9，其中R9如以上所定義，反應(yīng)產(chǎn)生具有下式(XVIII)的化合物， 其中A，D，E，T，Z2，R1，R2，R3，R4，R5和R6各自如以上所定義，和產(chǎn)生的具有式(VIII)，(XII)，(XIV)，(XVI)和(XVIII)的化合物隨后通過堿性或酸性水解或如果T代表芐基則是氫解作用，轉(zhuǎn)化成各自的具有下式(I-B)的羧酸 其中n，A，D，E，Z，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R8各自如以上所定義，和，任選地，隨后使用文獻(xiàn)已知的酯化在或酰胺化轉(zhuǎn)化成具有式(I)的化合物，和，具有式(I)的化合物任選地與適當(dāng)?shù)?i)溶劑和/或(ii)堿或酸反應(yīng)產(chǎn)生它們的溶劑化物，鹽和/或鹽的溶劑化物。
7.在權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)中定義的用于疾病的治療和/或預(yù)防的化合物。
8.在權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)中定義的用于制備治療和/或預(yù)防異常脂肪血癥，動(dòng)脈硬化，冠心病，血管形成和代謝綜合征的藥物的應(yīng)用。
9.藥物，其包含在權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)中定義的化合物和惰性無毒藥理學(xué)合適的助劑。
10.藥物，其包含在權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)中定義的化合物和進(jìn)一步的選自以下的活性化合物PPAR-γ和/或PPAR-δ激動(dòng)劑，CETP抑制劑，甲狀腺激素類和/或甲狀腺摹仿疾病，HMG-CoA還原酶抑制劑，HMG-CoA還原酶表達(dá)抑制劑，角鯊烯合成抑制劑，ACAT抑制劑，膽固醇吸收抑制劑，膽酸吸收抑制劑，MTP抑制劑，煙酸受體激動(dòng)劑，醛縮酶還原酶抑制劑，脂酶抑制劑，抗糖尿病藥，抗氧化劑，鈣拮抗劑，血管緊張素-II受體拮抗劑，ACE抑制劑，α-受體阻滯劑，β-受體阻滯劑，血小板聚集抑制劑，抗凝劑，前纖維蛋白溶解物質(zhì)，食欲抑制劑和細(xì)胞抑制藥。
11.權(quán)力要求9-10中要求保護(hù)的用于治療和/或預(yù)防異常脂肪血癥，動(dòng)脈硬化，冠心病，血管形成和代謝綜合征的藥物。
12.通過服用有效劑量的至少一種在權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)中定義的化合物或在權(quán)利要求9-11任一項(xiàng)中定義的藥物治療和/或預(yù)防人和動(dòng)物異常脂肪血癥，動(dòng)脈硬化，冠心病，血管形成和代謝綜合征的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的具有通式(I)的嘧啶衍生物，其制備方法，它們對(duì)于疾病的治療和/或預(yù)防的應(yīng)用，和涉及它們對(duì)于制備疾病的治療和/或預(yù)防藥物的應(yīng)用，優(yōu)選對(duì)于心血管疾病，特別是異常脂肪血癥，動(dòng)脈硬化，心肌功能不全，血管形成和代謝綜合征的治療和/或預(yù)防。
文檔編號(hào)C07D403/12GK101065364SQ200580040427
公開日2007年10月31日 申請(qǐng)日期2005年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月25日
發(fā)明者E·迪特里奇-溫根羅思, L·巴法克, A·克里特施默, C·希爾思－迪特里奇, P·埃林豪斯, M·拉比, H·比肖夫, C·皮爾格, U·羅森特里特, S·巴特爾, K·盧斯蒂格, A·科恩, D·朗格, M·鮑瑟 申請(qǐng)人:拜耳醫(yī)藥保健股份公司