專利名稱：不吸濕和粉末狀的非晶態(tài)吡美莫司的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及非晶態(tài)吡美莫司和制備非晶態(tài)吡美莫司的方法。本發(fā)明特別包括以選自下列性質(zhì)為特征的非晶態(tài)吡美莫司粉末狀的和不吸濕的。
背景技術(shù)：
吡美莫司是來源于巨內(nèi)酰胺天然產(chǎn)物子囊霉素的抗炎藥化合物，其通過某些鏈霉菌屬系制備。
吡美莫司在美國是以商品名ELIDEL銷售的，并批準(zhǔn)用于治療特異性皮炎。吡美莫司的系統(tǒng)名是(1R，9S，12S，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R)-12-[(1E)-2-{(1R，3R，4S)-4-氯-3-甲氧基環(huán)己基}-1-甲基乙烯基]-17-乙基-1，14-二羥基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜-三環(huán)[22.3.1.04，9]二十八-18-烯-2，3，10，16-四酮。吡美莫司是子囊霉素的32表氯衍生物。其實(shí)驗(yàn)式是C43H68ClNO11，其分子量是810.47。許多藥物固體可以不同的物理形式存在。同質(zhì)多晶現(xiàn)象常常表征為藥品以兩種或多種結(jié)晶相存在的能力，其在晶格中具有不同的分子排列和/或構(gòu)象。非晶態(tài)固體由分子的無序排列組成，并且不具有可區(qū)別的晶格。藥物固體的多晶型物可以具有不同的物理和固態(tài)化學(xué)(反應(yīng)性)性質(zhì)。這些多晶型物在內(nèi)部固態(tài)結(jié)構(gòu)方面不同，并因此具有不同的化學(xué)及物理特性，包括存儲(chǔ)、熱力學(xué)、光譜、動(dòng)力學(xué)、界面和機(jī)械性質(zhì)。這些性質(zhì)可以對藥物產(chǎn)品質(zhì)量/性能產(chǎn)生直接影響，包括穩(wěn)定性、溶出度和生物利用度。藥品的最穩(wěn)定的多晶型常常用于制劑，這是因?yàn)樗哂袕囊环N多晶型轉(zhuǎn)化為另一種形式的最低可能性。另一方面，可以選擇亞穩(wěn)態(tài)(除最穩(wěn)定型以外的一種形式)、甚至非晶態(tài)，以增加藥品的生物利用度。非晶態(tài)是無規(guī)的固體物質(zhì)，在胃液中溶出之前，不需要失去晶體結(jié)構(gòu)，并因此常常比結(jié)晶形態(tài)具有更大的生物利用度。盡管非晶態(tài)對于制劑是合乎需要的，但以工業(yè)規(guī)模制備常常存在問題。用于制備非晶態(tài)活性藥物成分的許多方法不適合于工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)。在POLYMORPHISM IN PHARMACEUTICAL SCIENCES，DRUGS AND THE PHARMACEUTICAL SCIENCES，第95卷中，作者考察了各種制備非晶態(tài)的方法，并列出了熔化物的固化、粒徑降低、噴霧干燥、冷凍干燥、從晶體結(jié)構(gòu)中去除溶劑、由于pH值變化造成的酸和堿的沉淀、及所采用的其它諸如此類的技術(shù)，以獲得活性藥物成分的非晶態(tài)。然而這些方法中，有許多在工業(yè)規(guī)模上是不切合實(shí)際的。例如，為了通過熔化物的固化來獲得非晶態(tài)的活性藥物成分，必須將活性藥物成分加熱，超過其熔點(diǎn)，這需要消耗很多的能量，尤其當(dāng)活性藥物成分具有高熔點(diǎn)時(shí)。進(jìn)一步的，高溫可以化學(xué)破壞活性藥物成分。這些方法中的另一種方法，冷凍干燥，其在大規(guī)模方面相當(dāng)昂貴，并且通常具有有限的容量。而且，用有機(jī)溶劑進(jìn)行冷凍干燥常常是危險(xiǎn)的，這是由于存在火災(zāi)的危險(xiǎn)性。按照RemingtonTHE SCIENCE AND PRACTICE OFPHARMACY，第19版，第II卷，1627頁，噴霧干燥包括將高度分散的液體和足夠體積的熱空氣匯集在一起，以蒸發(fā)和干燥液滴。然而，噴霧干燥常常限于水溶液，除非采用特別昂貴的安全措施。同樣，盡管接觸時(shí)間短，但在特殊情況下，固體出現(xiàn)某些不合需要的物理和化學(xué)特性是不可避免的。在噴霧-干燥過程中出現(xiàn)的、由于流動(dòng)空氣引起的湍流可能以不合需要的方式改變產(chǎn)品。噴霧干燥技術(shù)的改進(jìn)技術(shù)公開在WO 03/063821和WO 03/063822中。歐洲專利EP 427 680 B1公開了一種合成非晶態(tài)吡美莫司的方法(實(shí)施例66a)。該方法產(chǎn)生非晶態(tài)的吡美莫司無色泡沫狀樹脂。美國專利US 6,423,722公開了吡美莫司的結(jié)晶形態(tài)，例如晶型A、晶型B等等。US 722也論述了通過實(shí)施歐洲專利EP 427 680 B1的實(shí)施例66a可以獲得非晶態(tài)的吡美莫司。然而，需要制備非晶態(tài)吡美莫司的方法，這種非晶態(tài)吡美莫司的表征為不吸濕和/或粉末狀。還需要一種制備這種非晶態(tài)吡美莫司的方法，這種方法優(yōu)選使用適合于工業(yè)規(guī)模制備的技術(shù)和裝置。本發(fā)明提供了這種方法。
發(fā)明概述
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了以選自下列性能為特征的非晶態(tài)吡美莫司粉末狀和不吸濕。優(yōu)選，非晶態(tài)的吡美莫司是粉末狀的。更優(yōu)選，粉末狀非晶態(tài)吡美莫司是不吸濕的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了粉末狀和不吸濕的非晶態(tài)吡美莫司。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種利用快速蒸發(fā)過程制備粉末狀非晶態(tài)吡美莫司的方法，包括將吡美莫司溶解在選自下列的溶劑中丙酮、甲醇、乙醇、甲苯、乙腈、二-異丙基-醚和乙酸乙酯，將溶液注入到艙中，保持減壓和小于大約100℃的溫度，直至獲得沉淀，并研磨沉淀，直至獲得粉末。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種制備粉末狀非晶態(tài)吡美莫司的方法，包括研磨非晶態(tài)吡美莫司的產(chǎn)品或研磨所獲得的非晶態(tài)吡美莫司產(chǎn)品，以得到粉末。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通過噴霧干燥來制備粉末狀非晶態(tài)吡美莫司的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種制備粉末狀非晶態(tài)吡美莫司的方法，包括將吡美莫司的極性有機(jī)溶劑溶液與水混合，而后干燥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，包括治療有效量的粉末狀非晶態(tài)吡美莫司和藥學(xué)可接受的賦形劑或載體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療患有特異性皮炎的患者的方法，包括給患者服用如上所述藥物制劑的步驟。
附圖的簡要說明

圖1示出了通過研磨制得的非晶態(tài)吡美莫司的PXRD圖；圖2a示出了KBr片中的非晶態(tài)吡美莫司的FT-IR譜；圖2b示出了礦物油中的非晶態(tài)吡美莫司的FT-IR譜；圖3示出了非晶態(tài)吡美莫司的DSC曲線；圖4示出了非晶態(tài)吡美莫司的TGA曲線；圖5示出了非晶態(tài)吡美莫司的不規(guī)則片狀顆粒；圖6示出了通過噴霧干燥制得的非晶態(tài)吡美莫司的PXRD圖；圖7示出了通過快速蒸發(fā)來瞬時(shí)干燥的實(shí)驗(yàn)室構(gòu)造的圖解；圖8示出了中試規(guī)模的分配器的圖解；圖9示出了工業(yè)干燥器的圖解；圖10示出了用于快速蒸發(fā)、形成泡沫狀沉淀固體的工業(yè)進(jìn)料系統(tǒng)的圖解；和圖11示出了噴霧干燥的吡美莫司的PXRD圖。
發(fā)明詳述
本文使用的術(shù)語“產(chǎn)品”或“得到的產(chǎn)品”是指既不是液體也不是氣體的物質(zhì)。本文中使用的術(shù)語“不吸濕”是指當(dāng)暴露于80％濕度、在室溫下1周時(shí)，含有至多約2％wt/wt水的化合物，更優(yōu)選至多約1.5％wt/wt水，最優(yōu)選至多約1％wt/wt水。本文中使用的術(shù)語“粉末狀”或“粉狀”指的是顆?；蚣?xì)粒形式的固體化合物，其中顆粒或細(xì)?？梢詢A注。優(yōu)選，粉末是固態(tài)的、松散的、干燥顆粒。本文中使用的術(shù)語“噴霧干燥”泛指將液體混合物破碎為小液滴、并快速地從混合物中除去溶劑的方法，優(yōu)選利用霧化法。在典型的噴霧干燥設(shè)備中，存在強(qiáng)大的驅(qū)動(dòng)力，用于從液滴中蒸發(fā)溶劑，這可以通過熱干燥氣體提供。噴霧干燥法和裝置描述在Perry′sCHEMICAL ENGINEER′S HANDBOOK，20-54至20-57頁(第六版本，1984)。僅僅通過非限制性實(shí)施例的方法，典型的噴霧干燥裝置包括干燥室、霧化溶劑(包含進(jìn)入干燥室物料)的噴霧器、流入干燥室以從包含物料的霧化溶劑中除去溶劑的熱干燥氣體源、干燥產(chǎn)品的出口和產(chǎn)品收集器，位于干燥室的下游。這種裝置的例子包括Niro ModelsPSD-1，PSD-2和PSD-4(Niro A/S，Soeborg，Denmark)。典型地，成品收集器包括與干燥設(shè)備連接的旋風(fēng)分離器。在旋風(fēng)分離器中，從干燥氣體中分離噴霧干燥期間產(chǎn)生的顆粒，并蒸發(fā)溶劑，收集顆粒。過濾器也可以用于分離和收集噴霧干燥所產(chǎn)生的顆粒。本發(fā)明的方法不局限于使用如上所述的這種干燥設(shè)備。本文中使用的、與吡美莫司有關(guān)的術(shù)語“非晶態(tài)”，是指包含小于約百分之五結(jié)晶形態(tài)的吡美莫司，優(yōu)選小于約百分之三，更優(yōu)選小于約百分之一，以存在于PXRD之中的峰的面積百分?jǐn)?shù)形式來測定。本文中使用的術(shù)語“真空”是指低于約100mm Hg的低壓，更優(yōu)選低于約50mm Hg，最優(yōu)選低于約30mm Hg。本文中使用的術(shù)語“低壓”是指壓力低于760mm Hg或一個(gè)大氣壓。本文中使用的術(shù)語“治療有效量”是指當(dāng)給患者服用本發(fā)明的非晶態(tài)吡美莫司來治療疾病或其它不希望的醫(yī)學(xué)病癥時(shí)，對于疾病或病癥足以具有有益效果的本發(fā)明的非晶態(tài)吡美莫司的量?！爸委熡行Я俊睂⒏鶕?jù)疾病或病癥和其嚴(yán)重度、和所治療患者的年齡、體重等而改變。確定治療有效量可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來確定，且只需要常規(guī)實(shí)驗(yàn)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了以選自下列性能為特征的非晶態(tài)吡美莫司粉末狀和不吸濕。優(yōu)選，非晶態(tài)的吡美莫司是粉末狀的。更優(yōu)選，粉末狀非晶態(tài)吡美莫司是不吸濕的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了粉末狀和不吸濕的非晶態(tài)吡美莫司。本發(fā)明的非晶態(tài)吡美莫司的PXRD圖示于圖1中。在PXRD中不存在峰值，表明本發(fā)明的非晶態(tài)吡美莫司沒有可檢測的結(jié)晶物質(zhì)。示于圖1中的PXRD具有測定約百分之一至百分之五吡美莫司的結(jié)晶形態(tài)的能力。由此，本發(fā)明試驗(yàn)的非晶態(tài)吡美莫司的樣品含有小于約百分之五的結(jié)晶形態(tài)的吡美莫司。本發(fā)明的非晶態(tài)吡美莫司的特征在于FT-IR光譜在2934、2826、1743、1718、1700、1653、1457、1380、1284、1197、1173、1101、1039、988、937和773cm-1處具有峰值。本發(fā)明的非晶態(tài)吡美莫司可以進(jìn)一步以下列為特征FT-IR光譜在2725、1743、1648、1284、1197、1172、1098、1038、987、936、771和721cm-1處具有峰值。圖2a和2b顯示了本發(fā)明的非晶態(tài)吡美莫司的FT-IR譜。圖3顯示本發(fā)明的非晶態(tài)吡美莫司的特征差示掃描量熱(DSC)曲線。窄的和寬的吸熱線高達(dá)100℃，表明存在少量的水，高于220℃的放熱線表示分解。不存在尖銳吸熱線表明不存在結(jié)晶物質(zhì)?；跓嶂胤治?TGA)測量數(shù)據(jù)，失重是百分之一。通過Karl Fisher分析的水含量是百分之0.8。圖4提供了非晶態(tài)吡美莫司的代表性的TGA曲線。粉末狀非晶態(tài)吡美莫司可以具有片狀的顆粒。本發(fā)明的非晶態(tài)吡美莫司的吸濕性是通過測定在不同相對濕度值(RH)(百分之0，40，60和80)下存儲(chǔ)一周的樣品的水含量來檢驗(yàn)的。
表1顯示了結(jié)果。
表1.吡美莫司LOD值(％)對相對濕度
存儲(chǔ)在相對濕度從約百分之0至約百分之80下的樣品的水含量在大約百分之一保持不變。這表示本發(fā)明的非晶態(tài)吡美莫司不吸濕。本發(fā)明的不吸濕的非晶態(tài)吡美莫司在藥物組合物中使用是有利的。這是特別重要的，因?yàn)楸娝苤蔷w材料通常是吸濕性的。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種利用快速蒸發(fā)過程制備粉末狀非晶態(tài)吡美莫司的方法，包括將吡美莫司溶解在所選擇有機(jī)溶劑中，將溶液注入到艙中，保持減壓和小于大約100℃的溫度，直至獲得沉淀，并研磨沉淀，直至獲得粉末。優(yōu)選，溶劑選自C1至C4醇，C3至C7酮，C3至C7酯，C5至C7直鏈或環(huán)狀的飽和烴類，或C2至C8醚，和其混合物。更優(yōu)選，溶劑選自甲醇，乙醇，丙酮，甲苯，乙腈，乙酸乙酯，庚烷，己烷，乙醚，甲基.異丁基醚，二-異丙基-醚和其混合物。最優(yōu)選，溶劑選自甲醇和丙酮。當(dāng)從合適的溶劑中、通過快速減壓蒸發(fā)干燥吡美莫司時(shí)，本發(fā)明的快速蒸發(fā)過程使非晶態(tài)吡美莫司快速形成。蒸發(fā)的主要驅(qū)動(dòng)力是溫度/減壓的組合，而不是如噴霧干燥中的熱空氣流。POLYMORPHISM IN PHARMACEUTICAL SCIENCES，DRUGSAND THE PHARMACEUTICAL SCIENCES，95卷的作者沒有將本發(fā)明的快速蒸發(fā)過程列出作為制備非晶態(tài)所采用的一種方法。盡管其它干燥技術(shù)可以適合于實(shí)驗(yàn)室規(guī)模，例如小于約100克，但本發(fā)明的快速蒸發(fā)過程允許以工業(yè)規(guī)模制備非晶態(tài)吡美莫司，即至少約500克的批料，更優(yōu)選至少約1Kg，最優(yōu)選至少約10Kg?？梢詫⑦撩滥救芤旱臐舛?、溶劑類型、溫度、真空度和進(jìn)料速率進(jìn)行組合設(shè)置，使得從入口例如噴嘴處到來的吡美莫司立即沉淀。否則還可能形成結(jié)晶物質(zhì)。可以改變具體條件。然而，該方法通常可以在下列條件下進(jìn)行溫度低于約100℃，減壓，溶劑中的吡美莫司的濃縮液優(yōu)選具有約20％m/m以上的濃度，和/或濃縮到飽和點(diǎn)(溶液與固體溶質(zhì)相平衡)，和約10至約50cm3/小時(shí)/入口的流速。這些組合應(yīng)該使得溶劑在給定條件下蒸發(fā)，即低于溶劑的蒸氣壓。原則上，該技術(shù)對于水溶液和有機(jī)溶劑兩者都是適用的。然而，優(yōu)選使用有機(jī)溶劑，這是由于有機(jī)溶劑通常更易揮發(fā)。優(yōu)選溶劑是如上所述的具有相對低的沸點(diǎn)的容易揮發(fā)的有機(jī)溶劑。優(yōu)選，使用工業(yè)級的這些溶劑，含有小于約20％水，更優(yōu)選小于約2％水，按體積計(jì)算。溶劑的沸點(diǎn)(常壓，在室溫下)優(yōu)選低于約100℃，更優(yōu)選低于約70℃。最好用吡美莫司的濃縮液進(jìn)行本發(fā)明的方法。將一般具有大于約20％m/m的吡美莫司濃度的吡美莫司溶液，優(yōu)選約20％至約80％m/m，更優(yōu)選約60％至約75％，最優(yōu)選飽和溶液，注入減壓艙中，在低于約100℃的溫度下，通過至少一個(gè)入口，優(yōu)選一個(gè)噴嘴或多個(gè)噴嘴?？梢岳萌芤涸春团撝g的壓差將溶液注入艙中，壓差可以通過以下方式產(chǎn)生通過泵、從另一個(gè)液體艙加壓、在干燥室中減壓或真空、用注射裝置加壓、或任一管道加壓，這種管道具有足夠小的直徑，以能夠?qū)⒁氲秸婵张撝械臐饪s液快速蒸發(fā)。艙可以是能夠保持合乎需要的工藝條件例如減壓的任何反應(yīng)器、燒瓶或容器。在本發(fā)明的快速蒸發(fā)過程中，將溶液逐滴或連續(xù)加入到干燥室中。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，溶液的加入速度將取決于所使用的溶劑、混合物的粘度和艙的高度。如果通過噴嘴遞送，溶液流速優(yōu)選在約10至約50cm3/小時(shí)/噴嘴(入口)范圍內(nèi)，這取決于吡美莫司溶液的濃度、壓力、溫度、和溶劑的性質(zhì)。優(yōu)選，艙中的條件可以使溶液滴在艙中以類似于玉米種子爆裂的方式基本上瞬時(shí)爆裂。優(yōu)選，當(dāng)從入口或噴嘴將溶液引入艙中時(shí)，這種固化基本上自然出現(xiàn)，不需要更進(jìn)一步處理，例如攪拌。當(dāng)從上端進(jìn)料時(shí)，基本上瞬時(shí)蒸發(fā)可以在溶液接觸艙的底部之前，提供從溶液至固體的相轉(zhuǎn)化。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以認(rèn)識到，可以從艙的側(cè)面或底部注入溶液。當(dāng)溶液到達(dá)干燥室時(shí)，溶劑基本上立即蒸發(fā)，同時(shí)溶解的吡美莫司沉淀成為海綿狀，即固體泡沫，或可能為固體。當(dāng)海綿狀物質(zhì)達(dá)到某一質(zhì)量時(shí)，它落到干燥室的底部。或者，當(dāng)固體從噴嘴出來時(shí)，它可以落下來。干燥室中噴嘴入口的數(shù)量取決于真空的容量。通過微量流動(dòng)的惰性氣體，可以促進(jìn)從干燥室中去除蒸氣，惰性氣體優(yōu)選氮?dú)?。干燥設(shè)備優(yōu)選包括攪拌器，其適合于將固體破裂，形成粉末。固體破裂之后，可以繼續(xù)減壓干燥，優(yōu)選進(jìn)行攪拌，直至剩余溶劑濃度下降至所需要的FDA水平。溶劑水平取決于溶劑的類型，但優(yōu)選至多約5000ppm，更優(yōu)選至多約4000ppm，最優(yōu)選至多約3000ppm。優(yōu)選，在減壓攪拌之后干燥粉末，即小于1大氣壓，更優(yōu)選小于約100mm Hg的壓力，最優(yōu)選小于約50mm Hg的壓力。溫度優(yōu)選約30℃至約50℃，更優(yōu)選約35℃至約45℃。優(yōu)選將粉末干燥約1小時(shí)至約10小時(shí)。可以用常規(guī)方式，例如通過位于艙底部的出口，將粉末從干燥器中排出，同時(shí)攪拌器保持旋轉(zhuǎn)?？梢源蜷_閥門，以排出粉末，并且除了重力之外，可以使用額外的力來加速排出。優(yōu)選，本發(fā)明快速蒸發(fā)過程所使用的進(jìn)料系統(tǒng)具有直徑小于約3mm的分配注射器/噴嘴，且更優(yōu)選小于約2mm。在圖8中舉例說明了代表性的中試規(guī)模的分配器，在圖10中舉例說明了代表性的工業(yè)加料系統(tǒng)。優(yōu)選，將吡美莫司溶液連續(xù)注入艙中，艙中具有小于約760mm Hg的工作壓力，優(yōu)選小于約100mm Hg，更優(yōu)選小于約50mmHg，最優(yōu)選小于約20mm Hg，工作溫度小于約100℃，優(yōu)選約20℃至約80℃，更優(yōu)選約25℃至約45℃。任選，將吡美莫司溶液注入帶有攪拌器和帶有惰性氣體流的排出裝置的干燥室中，惰性氣體例如氮?dú)?，N2。盡管逐滴加入的方式是可以的，但用注射和連續(xù)進(jìn)料的方式可以更為方便地放大至工業(yè)規(guī)模。用于本發(fā)明快速蒸發(fā)過程的簡單裝置包括圓底燒瓶和入口，例如通過隔膜進(jìn)入燒瓶內(nèi)部的噴嘴或注射器，其中可以將燒瓶排空，以提供真空，例如圖7所示例的。裝置的入口可以引入吡美莫司溶液，并優(yōu)選位于艙的上端或側(cè)面，但也可以位于艙的底部。如圖7所示例的，裝置的左側(cè)開口是封閉的，以便產(chǎn)生真空。也可以使用左側(cè)入口，以注入惰性氣體，形成基本干燥的環(huán)境。除了注射位置之外，裝置具有一個(gè)出口，出口與真空泵、抽氣機(jī)或其它提供真空的裝置相連。該裝置可以任選包括加熱器、排料口和/或攪拌器。在本發(fā)明過程中，為了保證質(zhì)量，可以獲取艙中的固體樣品，并測試。例如，如果按照PXRD的面積百分?jǐn)?shù)，該方法產(chǎn)生具有大于約5％結(jié)晶物質(zhì)的吡美莫司，并且期望小于5％的結(jié)晶度，該方法可以通過控制條件例如溫度、真空、流速、溶液濃度、溶劑等等來改變。如果想得到高純度的非晶態(tài)吡美莫司，可以將具有大于約5％結(jié)晶度的吡美莫司棄去，或可以循環(huán)入該方法中。然后可以選擇具有小于約5％結(jié)晶度的批料。在有些情況下，可以期望結(jié)晶度小于約3％或小于約1％。可以通過在PXRD圖中缺少波峰或通過在DSC溫譜圖中缺少熔點(diǎn)來檢測非晶態(tài)吡美莫司的存在?？梢允褂肞XRD圖中的波峰面積以確定吡美莫司的結(jié)晶度，以及吡美莫司是否如期望的，是非晶態(tài)的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種制備粉末狀非晶態(tài)吡美莫司的方法，包括研磨非晶態(tài)吡美莫司的產(chǎn)品或研磨所獲得的非晶態(tài)吡美莫司產(chǎn)品，以得到粉末。任選，利用研棒進(jìn)行研磨。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種制備粉末狀非晶態(tài)吡美莫司的方法，包括將溶劑中的吡美莫司溶液噴霧干燥。優(yōu)選，產(chǎn)生的吡美莫司是不吸濕的。優(yōu)選，將吡美莫司溶于選自下列的溶劑中丙酮，甲醇，乙醇，甲苯，乙腈，二-異丙基-醚，和乙酸乙酯。優(yōu)選，將溶液相對濃縮，即至少約25％(w/w)，更優(yōu)選至少約40％(w/w)，最優(yōu)選至少約50％(w/w)。將溶液注入包含干燥氣體的噴霧干燥器中。優(yōu)選，在室溫下將溶液注入噴霧干燥器中。優(yōu)選，干燥氣體是惰性干燥氣體，例如氮?dú)?。?yōu)選，噴霧干燥器具有小于約100℃的入口溫度，更優(yōu)選約50℃的溫度。當(dāng)將溶液引入干燥氣體中時(shí)，溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生非晶態(tài)的吡美莫司。在圖9中示例了代表性的噴霧干燥器。蒸發(fā)溶劑并從噴霧干燥器中除去干燥氣體，并回收所產(chǎn)生的非晶態(tài)吡美莫司。由本發(fā)明的噴霧干燥吡美莫司獲得的PXRD圖，在圖6和11中進(jìn)行了示例。所舉例的PXRD圖不含任何結(jié)晶波峰，表示吡美莫司是非晶態(tài)的。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種制備粉末狀非晶態(tài)吡美莫司的方法，包括將吡美莫司的極性有機(jī)溶劑溶液與水混合，而后干燥。優(yōu)選，產(chǎn)生的吡美莫司是不吸濕的。這種方法適合于工業(yè)規(guī)模制備，并且僅僅需要常用的技術(shù)和設(shè)備。優(yōu)選，極性有機(jī)溶劑選自與水可互溶的C1-C4腈、C1-C4醚、C1-C4酮和C1-C4醇。更優(yōu)選，極性有機(jī)溶劑選自異丙醇，四氫呋喃(THF)，丙酮，和甲基-THF。優(yōu)選，將吡美莫司溶液逐滴加入到水中。優(yōu)選，水體積比所加入的吡美莫司的體積大，通常至少約5倍，更優(yōu)選至少約10倍，更優(yōu)選至少約50倍，最優(yōu)選至少約100倍。優(yōu)選，在室溫下將吡美莫司溶液加入到水中，然后冷卻形成的混合物。優(yōu)選，將混合物冷卻至約5℃。優(yōu)選，將冷卻的混合物保持約一個(gè)小時(shí)。任選，將冷卻的溶液攪拌。優(yōu)選，將獲得的非晶態(tài)吡美莫司過濾，用水洗滌，干燥，并檢測非晶態(tài)含量，例如利用PXRD。優(yōu)選，產(chǎn)生的非晶態(tài)吡美莫司是流動(dòng)的粉末形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，包括治療有效量的粉末狀非晶態(tài)吡美莫司和藥學(xué)可接受的賦形劑或載體。本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選包括一或多種賦形劑或載體。將賦形劑和載體加入到用于各種目的的制劑中。稀釋劑可以加入到本發(fā)明的組合物中。稀釋劑可以增加固體藥物組合物的容量，并可以使包含組合物的藥物劑型更利于患者和護(hù)理者使用。用于固體組合物的稀釋劑包括例如，微晶纖維素(例如，AVICEL)，微細(xì)纖維素，乳糖，淀粉，預(yù)膠凝淀粉，碳酸鈣，硫酸鈣，糖，葡萄糖結(jié)合劑，糊精，右旋糖，磷酸氫鈣二水合物，正磷酸鈣，高嶺土，碳酸鎂，氧化鎂，麥芽糖糊精，甘露糖醇，聚甲基丙烯酸酯(例如，EUDRAGIT)，氯化鉀，粉末狀的纖維素，氯化鈉，山梨糖醇，和滑石粉。壓縮為劑型例如片劑的固體藥物組合物，可以包括賦形劑，賦形劑的功能包括壓制之后，促進(jìn)活性組分與其它賦形劑結(jié)合在一起。用于固體藥物組合物的粘合劑包括阿拉伯膠，海藻酸，卡波姆(例如，carbopol)，羧甲基纖維素鈉，糊精，乙基纖維素，明膠，瓜爾膠，氫化植物油，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素(例如，KLUCEL)，羥基丙基甲基纖維素(例如，METHOCEL)，液狀葡萄糖，硅酸鋁鎂，麥芽糖糊精，甲基纖維素，聚甲基丙烯酸酯，聚維酮(例如，KOLLIDON，PLASDONE)，預(yù)膠凝淀粉，海藻酸鈉，和淀粉。緊密結(jié)合的固體藥物組合物在患者胃中的溶解速率可以通過向組合物中加入崩解劑而得到提高。崩解劑包括海藻酸，羧甲基纖維素鈣，羧甲基纖維素鈉(例如，AC-DI-SOL，PRIMELLOSE)，膠態(tài)二氧化硅，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)聚維酮(例如，KOLLIDON，POLYPLASDONE)，瓜爾膠，硅酸鎂鋁，甲基纖維素，微晶纖維素，聚克立林鉀，粉末狀的纖維素，預(yù)膠凝淀粉，海藻酸鈉，淀粉羥乙酸鈉(例如，EXPLOTAB)，和淀粉。可以加入助流劑，以改善非緊密結(jié)合固體組合物的流動(dòng)性，并提高劑量的精確性?？梢云鹬鲃┳饔玫馁x形劑包括膠態(tài)二氧化硅，三硅酸鎂，粉末狀的纖維素，淀粉，滑石粉和正磷酸鈣。當(dāng)劑型例如片劑是通過壓縮粉末組合物來制備時(shí)，用沖頭和沖模(dye)對組合物進(jìn)行加壓。一些賦形劑和活性組分具有附著在沖頭和沖模表面的趨勢，這可以造成產(chǎn)品具有凹斑及其它表面凹凸不平?？梢詫櫥瑒┘尤氲浇M合物中，以減少粘附，并容易從沖模中釋放產(chǎn)品。潤滑劑包括硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，單硬脂酸甘油酯，甘油基棕櫚酸硬脂酸酯，氫化蓖麻油，氫化植物油，礦物油，聚乙二醇，苯甲酸鈉，十二烷基硫酸鈉，硬脂基富馬酸鈉，硬脂酸，滑石粉，和硬脂酸鋅。調(diào)味劑和增香劑使得劑型對患者更適口?？梢园ㄔ诒景l(fā)明組合物中的用于藥物產(chǎn)品的常用調(diào)味劑和增香劑包括麥芽酚，香草醛，乙基香草醛，薄荷醇，檸檬酸，富馬酸，乙基麥芽酚，和酒石酸。利用任何藥學(xué)可接受的著色劑，也可以將固體和液體組合物著色，以改進(jìn)它們的外觀，和/或便于病人識別產(chǎn)品和單位劑量水平。本發(fā)明不意圖包括其中本發(fā)明非晶態(tài)吡美莫司的物理性質(zhì)(良好的流動(dòng)性，不吸濕性，片狀顆粒等等)已經(jīng)失去的吡美莫司的真溶液。然而，使用本發(fā)明非晶態(tài)吡美莫司來制備這種溶液(例如，在液體藥物制劑中遞送吡美莫司)被認(rèn)為在本發(fā)明的考慮范圍之內(nèi)。在利用本發(fā)明非晶態(tài)吡美莫司制備的液態(tài)藥物組合物中，將吡美莫司和任何其它固體賦形劑溶解或懸浮在液體載體例如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油中。液體藥物組合物可以包含乳化劑，以將不溶于液體載體的活性組分或其它賦形劑均勻分散至整個(gè)組合物中。可以用于本發(fā)明液態(tài)組合物中的乳化劑包括，例如，明膠，蛋黃，酪蛋白，膽固醇，阿拉伯膠，黃芪膠，角叉菜膠，果膠，甲基纖維素，卡波姆，十六醇十八醇混合物，和鯨蠟醇。液體藥物組合物也可以包含粘度增強(qiáng)劑，以改進(jìn)產(chǎn)品的口腔感覺，和/或覆蓋胃腸道的內(nèi)層。這種試劑包括阿拉伯膠，海藻酸膨潤土，卡波姆，羧甲基纖維素鈣或鈉，十六醇十八醇混合物，甲基纖維素，乙基纖維素，明膠瓜爾膠，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，羥基丙基甲基纖維素，麥芽糖糊精，聚乙烯醇，聚維酮，碳酸丙烯酯，藻酸丙二醇酯，海藻酸鈉，淀粉羥乙酸鈉，淀粉黃蓍膠，和黃原膠?？梢约尤胩鹞秳缟嚼嫣谴?，糖精，糖精鈉，蔗糖，阿斯帕坦，果糖，甘露糖醇，和轉(zhuǎn)化糖，以改進(jìn)味道?？梢砸詳z取安全的水平加入防腐劑和螯合劑，例如醇，苯甲酸鈉，丁基化的羥基甲苯，丁基化的羥基茴香醚和乙二胺四乙酸，以改進(jìn)儲(chǔ)存穩(wěn)定性。液態(tài)組合物也可以包含緩沖液，例如葡糖酸，乳酸，檸檬酸或乙酸，葡糖酸鈉，乳酸鈉，檸檬酸鈉，或乙酸鈉。賦形劑的選擇和使用量可以基于本領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)方法和參考資料的經(jīng)驗(yàn)和考慮、由制劑科學(xué)家很容易地確定。本發(fā)明的固體組合物包括粉末、顆粒、聚集物和緊密結(jié)合的組合物。劑量包括適合于口服、口腔、直腸、腸胃外(包括皮下、肌肉內(nèi)和靜脈內(nèi))、吸入和眼用給予的劑量。盡管在任何給定情況下的最合適的給藥方式取決于所治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重度，但本發(fā)明的最優(yōu)選途徑是口服。劑量可以方便地存在于單位劑型之中，且可通過藥學(xué)領(lǐng)域中任何眾所周知的方法制備。劑型包括固體劑型例如片劑、粉末、膠囊、栓劑、囊劑、錠劑和糖錠劑，以及液體糖漿劑、混懸液和酏劑。劑型也包括乳膏和油膏，尤其是，包含約1％(w/w)本發(fā)明非晶態(tài)吡美莫司的乳膏是優(yōu)選的。在這種乳膏中，使用的賦形劑優(yōu)選苯甲醇，鯨蠟醇，檸檬酸，一和二-甘油脂，油醇，丙二醇，十六十八烷基硫酸鈉，氫氧化鈉，十八醇，甘油三酯，和/或水。本發(fā)明的口服劑型優(yōu)選口服膠囊形式，其含有約10毫克至約160毫克的劑量，更優(yōu)選從約20毫克至約80毫克，最優(yōu)選20、40、60和80毫克的膠囊。日劑量可以包括每天1、2或更多的膠囊。本發(fā)明的劑型可以是在硬或軟殼內(nèi)包含組合物的膠囊，組合物優(yōu)選本發(fā)明的粉末狀或顆粒狀的固體組合物。殼體可以用明膠制備，并任選含有增塑劑例如甘油和山梨糖醇，和遮光劑或著色劑。用于壓片或膠囊填充的組合物可以由濕式制粒法來制備。在濕式制粒法中，將粉末狀形式的一些或全部活性組分和賦形劑共混，而后在液體(一般是水)的存在下進(jìn)一步混合，導(dǎo)致粉末凝集為顆粒。將顆粒進(jìn)行篩選和/或碾磨，干燥，而后篩選和/或碾磨至期望的粒徑。然后可以將顆粒壓片，或可以在壓片之前加入其它的賦形劑，例如助流劑和/或潤滑劑。通?？梢杂酶苫旌系姆绞街苽鋲浩M合物。例如，可以將活性物和賦形劑的共混組合物壓縮為棒條或片材，而后粉碎成為緊密結(jié)合的細(xì)粒。隨后將緊密結(jié)合的細(xì)粒壓縮成片劑。作為干法成粒的替代方法，可以利用直接擠壓技術(shù)將共混組合物直接壓擠成為緊密結(jié)合的劑型。直接壓擠不用造粒就可以產(chǎn)生更均勻的片劑。特別適于直接壓擠制片的賦形劑包括微晶纖維素、噴霧干燥的乳糖、磷酸氫鈣二水合物和膠態(tài)硅石。在直接壓縮制片中適度利用這些及其它賦形劑對于本領(lǐng)域有經(jīng)驗(yàn)的人員和技術(shù)人員(尤其是直接壓縮制片的制劑技術(shù)人員)是已知的。本發(fā)明的膠囊填充物可以包括任何上述關(guān)于壓片所描述的摻和物與顆粒；然而它們不受最終壓片步驟的影響?？梢园凑毡绢I(lǐng)域已知的方法，將活性組分和賦形劑配制成為組合物和劑型。盡管優(yōu)選本發(fā)明組合物含有本發(fā)明的非晶態(tài)吡美莫司作為吡美莫司的唯一形式，但這不是必須的。可以以與其它形式的吡美莫司(例如結(jié)晶形態(tài))一起混合的形式，在藥物制劑或組合物中使用本發(fā)明的非晶態(tài)吡美莫司。然而，基于制劑或組合物中的吡美莫司總量，優(yōu)選本發(fā)明的藥物制劑或組合物含有25-100％重量、特別是50-100％重量的本發(fā)明非晶態(tài)吡美莫司。優(yōu)選，本發(fā)明的非晶態(tài)吡美莫司的量是75-100％重量，特別是90-100％重量。非常優(yōu)選的是95-100％重量的量。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是治療患有特異性皮炎或其它炎性疾病的患者的方法，包含給予患者包含治療有效量的本發(fā)明非晶態(tài)吡美莫司的藥物組合物的步驟。已經(jīng)參考某些優(yōu)選實(shí)施方案描述了本發(fā)明，由說明書的內(nèi)容，其它實(shí)施方案對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。參考下列詳細(xì)描述本發(fā)明的組合物的制備和使用本發(fā)明的方法的實(shí)施例，可以進(jìn)一步定義本發(fā)明。許多改進(jìn)，包括原料和方法，對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的，可以在不背離本發(fā)明范圍的條件下進(jìn)行實(shí)踐。
實(shí)施例實(shí)驗(yàn)部分
可以通過本領(lǐng)域已知的方法、利用配備有固態(tài)探測器的SCINTAG粉末X射線衍射儀model X′TRA獲得X射線粉末衍射數(shù)據(jù)。可以使用1.5418的銅輻射?？梢允褂脠A形鋁持樣器，其具有圓形零背景水晶板，帶有直徑25mm和深0.5mm的空腔。本領(lǐng)域已知的X射線衍射儀的分辯率在2至40度2θ范圍之內(nèi)?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域熟知的方法進(jìn)行DSC、TGA和FT-IR測量。
實(shí)施例1通過快速蒸發(fā)制備非晶態(tài)吡美莫司
將2克粗品吡美莫司的樣品溶于20毫升丙酮中。將溶液用活性炭(CECA CXV)處理，并蒸發(fā)至1.5毫升(57％m/v)體積。將溶液通過注射器針頭(內(nèi)徑0.6毫米)注入到10至20毫巴真空的燒瓶中，通過50℃水浴加熱。吡美莫司立即固化，并可在燒瓶的底部收集。將吡美莫司的固體泡沫在真空燒瓶中額外保持一個(gè)小時(shí)。然后平衡壓力，采集固體并粉碎。將吡美莫司粉末在50℃、在真空烘箱中干燥過夜。非晶態(tài)吡美莫司的產(chǎn)率是1.39克或69.5％。PXRD分析顯示，產(chǎn)品是純的非晶態(tài)吡美莫司。通過GC分析殘留溶劑，在10ppm處發(fā)現(xiàn)是丙酮。
實(shí)施例2通過快速蒸發(fā)制備非晶態(tài)的吡美莫司
除使用乙酸乙酯作為溶劑、使用Norit SX1作為活性炭之外，繼續(xù)按照實(shí)施例1的實(shí)驗(yàn)方法，將產(chǎn)品在60℃、在真空烘箱中干燥。吡美莫司的產(chǎn)率是1.49克或74.5％。PXRD分析顯示，產(chǎn)品是純的非晶態(tài)吡美莫司。通過GC分析殘余的乙酸乙酯，發(fā)現(xiàn)是在4640ppm處。
實(shí)施例3通過沉淀制備非晶態(tài)的吡美莫司
將17.9克吡美莫司的樣品溶于40.3毫升異丙醇中。在室溫下，小批量地將溶液慢慢地滴入1790(毫升)水中，即逐滴加入。將混合物冷卻到5℃，保持一小時(shí)，并在此溫度下攪拌一小時(shí)。將產(chǎn)物過濾，并用水洗滌。在60℃減壓干燥產(chǎn)物過夜。PXRD顯示，產(chǎn)物是非晶態(tài)的吡美莫司。
實(shí)施例4通過沉淀制備非晶態(tài)的吡美莫司
將2克吡美莫司的樣品溶于4毫升THF中。在室溫下，小批量地將得到的溶液慢慢地加入到200毫升水中，即逐滴加入。將混合物冷卻到5℃，保持一小時(shí)，并在此溫度下攪拌一小時(shí)。過濾產(chǎn)物，并用水洗滌。在60℃減壓干燥產(chǎn)物過夜，發(fā)現(xiàn)其是非晶態(tài)的。
實(shí)施例5通過研磨制備粉末狀非晶態(tài)的吡美莫司
使用研棒，將200毫克粘稠泡沫狀的吡美莫司樣品平緩地在瑪瑙研缽中研磨半分鐘。產(chǎn)生的吡美莫司是粉末狀的。
實(shí)施例6通過噴霧干燥制備非晶態(tài)的吡美莫司
用Buchi Mini噴霧干燥器B-290將17.1克吡美莫司的甲苯溶液噴霧干燥。在室溫下，將具有51±4％(w/w)濃度的吡美莫司甲苯溶液注入噴霧干燥器中，該干燥器含有氮?dú)庾鳛楦稍餁怏w，入口溫度50℃。蒸發(fā)溶劑，并在36至37℃將氮?dú)馀懦鰢婌F干燥器，得到2.8克吡美莫司。用PXRD分析吡美莫司，產(chǎn)生不含任何結(jié)晶波峰的PXRD圖，說明吡美莫司是非晶態(tài)的。
實(shí)施例7通過沉淀制備非晶態(tài)的吡美莫司
在40℃，將19,5克純吡美莫司(無色樹脂)溶于217毫升丙酮中，并濃縮。殘余物38.76克。攪拌下將殘余物用6毫升蒸餾水稀釋。最后加入1毫升丙酮。將此溶液慢慢地加入到2升冷卻的、高效攪拌的蒸餾水中。在加入已經(jīng)完成之后，將混懸液在0℃攪拌20分鐘。然后，將固體過濾，并在45℃、在真空烘箱中干燥過夜。產(chǎn)物15,65克淺黃色固體。非晶態(tài)(XRD，DSC)。
實(shí)施例8通過研磨制備非晶態(tài)的吡美莫司
研磨方法使用研棒，在瑪瑙研缽中平緩地研磨200毫克吡美莫司樣品半分鐘。盡管本文公開的發(fā)明能夠很明顯地實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)，但應(yīng)理解，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以設(shè)計(jì)許多改進(jìn)和實(shí)施方案。因此，附加的權(quán)利要求書包括屬于本發(fā)明真正的精神和范圍的所有這種改進(jìn)和實(shí)施方案。
權(quán)利要求
1.非晶態(tài)的吡美莫司，其以選自粉末狀和不吸濕的性質(zhì)為特征。
2.權(quán)利要求1的非晶態(tài)吡美莫司，其中非晶態(tài)的吡美莫司是粉末狀的。
3.權(quán)利要求2的非晶態(tài)吡美莫司，其中粉末狀非晶態(tài)吡美莫司是不吸濕的。
4.粉末狀和不吸濕的非晶態(tài)吡美莫司。
5.權(quán)利要求1的非晶態(tài)吡美莫司，其具有小于約2％(w/w)的水含量。
6.權(quán)利要求5的非晶態(tài)吡美莫司，其具有小于約1.5％(w/w)的水含量。
7.權(quán)利要求6的非晶態(tài)吡美莫司，其具有小于約1％(w/w)的水含量。
8.通過快速蒸發(fā)過程制備權(quán)利要求1的粉末狀非晶態(tài)吡美莫司的方法，包括將吡美莫司溶解在選自下列的溶劑中丙酮、甲醇、乙醇、甲苯、乙腈、二-異丙基-醚和乙酸乙酯，將溶液注入到艙中，艙中保持減壓和小于約100℃的溫度，直至獲得沉淀，并研磨沉淀，直至獲得粉末。
9.權(quán)利要求8的方法，其中在小于約760mm Hg的壓力和低于約100℃的溫度下，艙具有至少一個(gè)入口。
10.權(quán)利要求9的方法，其中入口是噴嘴。
11.權(quán)利要求8的方法，其中溶劑具有大于約20％wt/wt的濃度。
12.權(quán)利要求11的方法，其中溶劑具有約20％至約80％wt/wt的濃度。
13.權(quán)利要求12的方法，其中溶劑具有約60％至約75％wt/wt的濃度。
14.權(quán)利要求13的方法，其中溶劑產(chǎn)生飽和溶液。
15.權(quán)利要求8的方法，其中溶液具有約10至約50cm3/小時(shí)/入口的流速。
16.制備權(quán)利要求1的粉末狀非晶態(tài)吡美莫司的方法，包括研磨非晶態(tài)吡美莫司的產(chǎn)品或研磨所獲得的非晶態(tài)吡美莫司產(chǎn)品，以得到粉末。
17.制備權(quán)利要求1的粉末狀非晶態(tài)吡美莫司的方法，包括將溶劑中的吡美莫司溶液進(jìn)行噴霧干燥。
18.權(quán)利要求17的方法，其中溶劑選自丙酮，甲醇，乙醇，甲苯，乙腈，二-異丙基-醚，和乙酸乙酯。
19.權(quán)利要求17的方法，其中溶液具有至少約25％(w/w)的濃度。
20.權(quán)利要求19的方法，其中溶液具有至少約40％(w/w)的濃度。
21.權(quán)利要求20的方法，其中溶液具有至少約50％(w/w)的濃度。
22.權(quán)利要求17的方法，其中將溶液泵入到含有干燥氣體的噴霧干燥器中。
23.權(quán)利要求22的方法，其中在室溫下將溶液泵入到噴霧干燥器中。
24.權(quán)利要求22的方法，其中干燥氣體是惰性的干燥氣體。
25.權(quán)利要求22的方法，其中噴霧干燥器具有小于約100℃的入口溫度。
26.權(quán)利要求25的方法，其中噴霧干燥器具有小于約50℃的入口溫度。
27.制備權(quán)利要求1的粉末狀非晶態(tài)吡美莫司的方法，包括將吡美莫司的極性有機(jī)溶劑溶液與水混合，而后干燥。
28.權(quán)利要求27的方法，其中極性有機(jī)溶劑選自與水可互溶的C1-C4腈、C1-C4醚、C1-C4酮和C1-C4醇。
29.權(quán)利要求28的方法，其中極性有機(jī)溶劑選自異丙醇，四氫呋喃(THF)，丙酮，和甲基-THF。
30.權(quán)利要求27的方法，其中將吡美莫司溶液逐滴加入到水中。
31.權(quán)利要求27的方法，其中水體積比所加入的吡美莫司體積大至少約5倍。
32.權(quán)利要求31的方法，其中水體積比所加入的吡美莫司體積大至少約10倍。
33.權(quán)利要求32的方法，其中水體積比所加入的吡美莫司體積大至少約50倍。
34.權(quán)利要求33的方法，其中水體積比所加入的吡美莫司體積大至少約100倍。
35.權(quán)利要求27的方法，其中在室溫下將吡美莫司溶液加入到水中，以獲得反應(yīng)混合物。
36.權(quán)利要求35的方法，其中將吡美莫司溶液和水的反應(yīng)混合物冷卻至約5℃。
37.權(quán)利要求36的方法，其中將冷卻的反應(yīng)混合物保持約一個(gè)小時(shí)。
38.一種藥物組合物，通過將至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑與權(quán)利要求1的非晶態(tài)吡美莫司結(jié)合來制備。
39.治療患有特異性皮炎或其它炎性疾病的患者的方法，包括給予患者治療有效量的權(quán)利要求38的藥物組合物。
全文摘要
提供了非晶態(tài)的吡美莫司和制備非晶態(tài)吡美莫司的方法。
文檔編號C07H19/01GK101068820SQ200580041236
公開日2007年11月7日 申請日期2005年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月1日
發(fā)明者A·科瓦奇尼-梅蔡, C·內(nèi)梅塞恩拉茨, J·阿倫希姆, C·紹博, V·久萊, S·莫爾納, M·平查索夫 申請人:特瓦藥廠私人有限公司