專利名稱：制備苯基丙氨酸衍生物的方法和其中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備新苯基丙氨酸衍生物的新方法，本發(fā)明還涉及用于該方法中間體的新化合物。
背景技術(shù)：
整連蛋白在體內(nèi)通過粘合于分類成免疫球蛋白超族、唾液黏蛋白族等的黏附分子參與各種功能。整連蛋白由稱為α和β亞單元的亞單元組成，至今已確定16種α亞單元和8種β單元，α4亞單元與β1或β7亞單元有關(guān)，分別形成α4β1和α4β7整連蛋白，它們在下文中統(tǒng)稱為“α4整連蛋白”。
人們已知α4整連蛋白通過將粘膜地址細(xì)胞黏附分子-1(MAdCAM-1)、靜脈細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)或連接片斷1(CS-1)粘附于纖連蛋白包含在各種疾病中。人們還已知當(dāng)α4整連蛋白的黏附被抗-α4整連蛋白抗體抑制時(shí)，變應(yīng)性支氣管炎、炎性腸炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、實(shí)驗(yàn)自免疫腦脊髓炎等的癥狀減輕。
據(jù)報(bào)道，存在能夠抑制α4整連蛋白傳遞的細(xì)胞黏附的化合物，它們用于治療與α4整連蛋白傳遞的細(xì)胞黏附有關(guān)的疾病(參見WO01/12183和WO99/36393)。然而，這些出版物沒有公開在聯(lián)苯基丙氨酸核的4’-位置上具有低級烷氧基-C1-2烷基的化合物和它們的制備方法。
發(fā)明公開本發(fā)明的目的之一是提供制備式(I)的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽的方法
其中X1是鹵素原子，X2是鹵素原子，Q是式-CH2-或-(CH2)2-的基團(tuán)，Y是低級烷基，上述化合物或其鹽具有杰出的抗α4-整連蛋白傳遞的細(xì)胞黏附的抑制活性。
因此，本發(fā)明涉及制備式(I)化合物或其可藥用的鹽的方法 其中符號與如上定義的相同，其包括(1)偶合式(VI)化合物 其中Z是離去基團(tuán)，R1NH是保護(hù)的氨基，CO2R是保護(hù)的羧基，與式(V)化合物
其中符號與如上定義的相同，由保護(hù)的氨基除去保護(hù)基團(tuán)，和如果需要，將得到的化合物轉(zhuǎn)化為鹽，得到式(IV)化合物或其鹽 其中符號與如上定義的相同；(2)縮合式(IV)化合物或其鹽和式(III)化合物，其鹽或反應(yīng)衍生物 其中符號與如上定義的相同，得到式(II)化合物
其中符號與如上定義的相同，和(3)由式(II)化合物的保護(hù)的羧基除去保護(hù)基團(tuán)，和如果需要，將得到的化合物轉(zhuǎn)化為其可藥用的鹽。
進(jìn)行發(fā)明的最佳模式如下詳細(xì)說明本發(fā)明的方法。
用于本發(fā)明方法的化合物可以是鹽形式，只要沒有不利地影響反應(yīng)即可。鹽的實(shí)例包括與無機(jī)酸，例如鹽酸，氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸的鹽；與有機(jī)酸，例如乙酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、甲苯磺酸或甲磺酸的鹽；與金屬，例如鈉、鉀、鈣或鋁的鹽；和與堿，例如乙胺、胍、氨水、肼、奎寧或弱金雞納堿的鹽。當(dāng)用于反應(yīng)的化合物可以游離形式獲得時(shí)，它們可用常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為鹽，反之亦然。
(1)步驟1化合物(VI)與化合物(V)的偶合反應(yīng)可在合適的溶劑中在催化劑和堿存在下進(jìn)行。
化合物(VI)的氨基的保護(hù)基團(tuán)可選自在常規(guī)條件下易于除去的氨基保護(hù)基團(tuán)。該氨基保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括取代或未取代的芳基-低級烷氧基羰基(例如芐氧基羰基和對硝基芐氧基羰基)、低級烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)、9-芴基甲氧基羰基等。其中，優(yōu)選低級烷氧基羰基，最優(yōu)選叔丁氧基羰基。
化合物(VI)的保護(hù)羧基的實(shí)例包括酯化羧基。酯化羧基的具體和優(yōu)選實(shí)例包括被低級烷基、低級烯基、低級炔基、芳基低級烷基(例如芐基)、芳基(例如苯基)等酯化的羧基。CO2R基團(tuán)的優(yōu)選實(shí)例是低級烷氧基羰基、低級烯氧基羰基、低級炔氧基羰基、芳基低級烷氧基羰基(例如芐氧基羰基)和芳氧基羰基(例如苯氧基羰基)。其中，低級烷氧基羰基是優(yōu)選的，最優(yōu)選乙氧基羰基或甲氧基羰基。
離去基團(tuán)的實(shí)例包括鹵素原子(例如氯原子、溴原子、碘原子)、烷烴磺酰氧基(例如甲磺酰基)、鹵代烷烴磺酰氧基(例如三氟甲基磺酰氧基)和芳基磺酰氧基(例如對甲苯磺酰氧基)。其中，鹵素原子，例如溴原子和碘原子，和鹵代烷烴磺酰氧基，例如三氟甲基磺酰氧基是優(yōu)選的，最優(yōu)選溴原子和三氟甲基磺酰氧基。
偶合反應(yīng)可以在Suzuki偶合反應(yīng)條件下進(jìn)行，參考例如，(a)Synth.Commun.11513(1981)；(b)Pure and Appl.Chem.571749(1985)；(c)Chem.Rev.952457(1995)；(d)J.Org.Chem.57379(1992)；(e)Acta Chemica Scandinavica 47221(1993)；(f)J.Org.Chem.，601060(1995)；和(g)Organic Letters，33049(2001)。
催化劑的實(shí)例包括用于Suzuki偶合反應(yīng)的催化劑(例如鈀或鎳催化劑)?？煞奖愕厥褂免Z催化劑，例如鈀(II)催化劑(例如乙酸鈀、氯化鈀、二氯雙(三苯基膦)鈀等)和鈀(0)催化劑(四三苯基膦合鈀等)。鈀催化劑可以催化量使用，具體數(shù)量為1-10mole％，優(yōu)選4-6mole％。
在使用在分子中沒有配體的鈀(II)催化劑，例如乙酸鈀或氯化鈀時(shí)，優(yōu)選在反應(yīng)中加入膦或亞磷酸鹽以有利于反應(yīng)。膦的實(shí)例包括三甲苯基膦、三苯基膦、三甲基膦、三乙基膦等，亞磷酸鹽的實(shí)例包括三甲基亞磷酸鹽、三乙基亞磷酸鹽、三(正丁基)亞磷酸鹽等。膦或亞磷酸鹽可以3-50mole％，優(yōu)選10-30mole％的數(shù)量使用。
在上述鈀催化劑中，乙酸鈀和氯化鈀是穩(wěn)定的，因此是優(yōu)選的，乙酸鈀是最優(yōu)選的。可用于反應(yīng)的堿的實(shí)例包括常規(guī)堿，例如無機(jī)堿，例如堿金屬碳酸鹽(碳酸鈉，碳酸鉀等)、堿金屬碳酸氫鹽(碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉，氫氧化鉀等)，和有機(jī)堿，例如烷基胺(二異丙基胺、三乙胺、二異丙基乙胺等)、吡啶類(吡啶、二甲基氨基吡啶等)和環(huán)胺(1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、嗎啉、4-甲基嗎啉等)。其中烷基胺類(尤其是二異丙基胺)和環(huán)胺(尤其是嗎啉)是優(yōu)選的。堿可以1.0-3.0mole當(dāng)量，優(yōu)選1.5-2mole當(dāng)量的數(shù)量方便地使用。
可以使用任何溶劑，只要沒有不利地影響偶合反應(yīng)即可，例如可以使用有機(jī)溶劑、水和它們的混合溶劑。優(yōu)選的有機(jī)溶劑的實(shí)例包括酰胺(例如二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮)、芳香烴(例如苯和甲苯)、醚(例如乙醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷和二氧雜環(huán)己烷)、醇(例如甲醇和乙醇)和它們的混合物。其中，酰胺，尤其是N-甲基吡咯烷酮是優(yōu)選的。
反應(yīng)可以在-20℃-180℃的溫度下進(jìn)行，更優(yōu)選在室溫至120℃，最優(yōu)選在50℃-100℃。
用于由保護(hù)的氨基除去保護(hù)基團(tuán)的脫保護(hù)方法根據(jù)所除去的保護(hù)基團(tuán)的類型選擇，例如脫保護(hù)可通過選自如下的方法進(jìn)行(1)用催化劑(例如載于碳的鈀)在氫氣氣氛下還原；(2)用酸，例如鹽酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸等處理；(3)用胺，例如哌啶等處理；和(4)用催化劑，例如Wilkinson催化劑等在過度冷卻至過度加熱的溫度下在選自有機(jī)溶劑(例如鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿等；醚，例如二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃等；醇，例如甲醇，乙醇等；和乙腈等)、水和混合溶劑中或沒有溶劑下處理。例如，當(dāng)保護(hù)基團(tuán)是叔丁氧基羰基時(shí)，脫保護(hù)過程可通過酸處理進(jìn)行，具體地說，在合適溶劑(例如酯，例如乙酸乙酯等或醇，例如乙醇等)在室溫至過度加熱的溫度下，優(yōu)選在50℃-溶劑沸點(diǎn)下用鹽酸或?qū)妆交撬崽幚怼?br> (2)步驟2化合物(III)或其鹽與化合物(IV)或其鹽的縮合可使用縮合試劑在存在或不存在堿條件下在合適的溶劑或沒有溶劑下進(jìn)行。
縮合試劑可以選自用于肽合成的常規(guī)縮合試劑，例如氯雙(2-氧代-3-噁唑烷基)膦(BOP-Cl)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(BOP試劑)、二環(huán)己基碳化二亞酰胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-己基碳化二亞酰胺鹽酸鹽(EDC)或羰基二咪唑。優(yōu)選與縮合試劑聯(lián)合使用活化劑，例如1-羥基苯并三唑(HOBT)。
可用于反應(yīng)的堿的實(shí)例包括常規(guī)堿，例如有機(jī)堿，例如烷基胺(三乙胺、二異丙基乙胺等)、吡啶類(吡啶，二甲基氨基吡啶等)和環(huán)胺(1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，4-甲基嗎啉等)和無機(jī)堿，例如堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉，氫氧化鉀等)、堿金屬碳酸鹽(碳酸鈉，碳酸鉀等)和堿金屬碳酸氫鹽(碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)。
可以使用任何溶劑，只要沒有不利地影響縮合反應(yīng)即可，例如酯類(乙酸甲酯、乙酸乙酯等)、鹵代烴類(二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷、四氯化碳等)、芳烴類(苯和甲基)、醚類(乙醚、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷等)、酮類(丙酮、甲乙酮等)、酰胺類(二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等)或它們的混合溶劑可方便地使用。
反應(yīng)可在-50℃-50℃，優(yōu)選0℃-室溫的溫度下進(jìn)行。
化合物(III)的反應(yīng)活性衍生物與化合物(II)或其鹽的縮合反應(yīng)可在存在或不存在堿的條件下在合適的溶劑或沒有溶劑下進(jìn)行。
反應(yīng)活性衍生物的實(shí)例包括酰鹵(酰氯等)、反應(yīng)活性酯(與對硝基苯酚形成的酯等)和與其它羧酸的混合酸酐(與異丁酸的混合酸酐等)。
可使用的堿的實(shí)例包括常規(guī)堿，例如有機(jī)堿，例如烷基胺(三乙胺、二異丙基乙胺等)、吡啶類(吡啶，二甲基氨基吡啶等)和環(huán)胺(1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，4-甲基嗎啉等)和無機(jī)堿，例如堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉，氫氧化鉀等)、堿金屬碳酸鹽(碳酸鈉，碳酸鉀等)和堿金屬碳酸氫鹽(碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)。
可以使用任何溶劑，只要沒有不利地影響縮合反應(yīng)即可，例如酯(乙酸甲酯、乙酸乙酯等)、鹵代烴(二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷、四氯化碳等)、芳烴(苯和甲基)、醚(乙醚、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷等)、酮(丙酮、甲乙酮等)、酰胺(二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等)，水或它們的混合溶劑可方便地使用。
更優(yōu)選在上述反應(yīng)條件中的所謂的Schotten-Baumann反應(yīng)的反應(yīng)條件下進(jìn)行本發(fā)明的縮合反應(yīng)。例如反應(yīng)優(yōu)選使用化合物(III)的酰鹵(優(yōu)選酰氯)在無機(jī)堿，例如堿金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀)在水和合適有機(jī)溶劑(例如乙酸乙酯和甲苯)的雙層體系中進(jìn)行。
反應(yīng)可在-50℃-50℃，優(yōu)選0℃-室溫的溫度下進(jìn)行。
3.步驟(3)用于由式(II)化合物的保護(hù)羧基除去保護(hù)基團(tuán)的脫保護(hù)方法根據(jù)所除去的保護(hù)基團(tuán)的類型選擇。例如，脫保護(hù)可以常規(guī)方法進(jìn)行，例如催化還原，酸處理，水解等等。尤其是，當(dāng)保護(hù)的羰基是酯化羧基時(shí)，它可通過水解轉(zhuǎn)化為羧基。
盡管水解可根據(jù)所除去的酯基的種類變化，但它可以用酸或堿在合適的溶劑中或沒有溶劑下進(jìn)行?？墒褂玫乃岬膶?shí)例包括無機(jī)酸，例如鹽酸、硝酸、硫酸等，和有機(jī)酸，例如三氟乙酸、對甲苯磺酸等。在反應(yīng)中可使用的堿的實(shí)例包括無機(jī)堿，例如堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰和氫氧化鈉)、堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉和碳酸鉀)、堿金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鉀和碳酸氫鉀)、堿土金屬氫氧化物(例如氫氧化鈣)等，和有機(jī)堿，例如堿金屬醇鹽(例如甲醇鈉，乙醇鈉、甲醇鉀和乙醇鉀)等。堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰和氫氧化鈉是優(yōu)選的。任何溶劑可以使用，只要沒有不利地影響水解即可，例如可以使用水、有機(jī)溶劑或它們的混合溶劑。有機(jī)溶劑的實(shí)例包括醚(例如乙醚，二氧雜環(huán)己烷和四氫呋喃)、醇(例如甲醇、乙醇、丙醇和乙二醇)、乙腈和酮(例如丙酮和甲乙酮)。其中，醇，例如甲醇和乙醇和醚，例如二氧雜環(huán)己烷和四氫呋喃是優(yōu)選的。
反應(yīng)可在過度冷卻至溶劑沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選室溫-50℃。
化合物(I)可藥用的鹽包括與無機(jī)堿的鹽(例如堿金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽等；堿土金屬鹽，例如鎂鹽、鈣鹽等)和與有機(jī)堿的鹽(例如銨鹽；低級烷基銨鹽，例如甲基銨鹽，乙基銨鹽等；吡啶鎓鹽；或與堿性氨基酸的鹽，例如與賴氨酸的鹽等)?；衔?I)可以常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為可藥用的鹽。
用于進(jìn)行本發(fā)明方法的優(yōu)選化合物的實(shí)例包括其中X1是氯原子或氟原子，X2是氯原子或氟原子，Y是包含1-4個(gè)碳原子的低級烷基和CO2R是低級烷氧基羰基的化合物。
用于進(jìn)行本發(fā)明方法的更優(yōu)選化合物包括其中Q是式-CH2-基團(tuán)，Y是甲基、乙基或正丙基，和CO2R是甲氧基羰基和乙氧基羰基或叔丁氧基羰基的化合物。
用于進(jìn)行本發(fā)明方法的更優(yōu)選化合物包括其中X1是氟原子，Y是甲基或乙基，和CO2R是甲氧基羰基或乙氧基羰基的化合物。
用于進(jìn)行本發(fā)明方法的尤其優(yōu)選的化合物包括其中X1是氟原子，X2是氟原子，Y是乙基，和CO2R是乙氧基羰基的化合物或其中X1是氟原子，X2是氯原子，Y是乙基和CO2R是甲氧基羰基或乙氧基羰基的化合物。
根據(jù)本發(fā)明的方法可制備的最優(yōu)選化合物是(αS)-α-[(2，6-二氟苯甲?；?氨基]-4’-乙氧基甲基-2’，6’-二甲氧基(1，1’-聯(lián)苯基)-4-丙酸。
本發(fā)明的目標(biāo)化合物，化合物(I)或其可藥用的鹽是新化合物?；衔?I)或其可藥用的鹽不僅顯示抗α4整連蛋白傳遞的黏附的有效抑制活性，而且在口服給藥后顯示杰出的生物可利用率，在代謝穩(wěn)定性、血漿蛋白質(zhì)結(jié)合和水溶解性方面反映整體改善。因此，化合物(I)用于治療由α4整連蛋白傳遞的細(xì)胞黏附引起的疾病，包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、遺傳過敏性皮炎、牛皮癬、哮喘、支氣管炎、多發(fā)性硬化、炎性腸病、實(shí)驗(yàn)性自體免疫腦脊髓病等。
此外，式(IV)化合物或其鹽 其中符號與如上定義的相同，是新的，用作本發(fā)明方法的中間體。其中Q是式-CH2-的基團(tuán)，Y是乙基，CO2R是乙氧基羰基的式(IV)化合物，即α-氨基-4’-乙氧基甲基-2’，6’-二甲氧基(1，1’-聯(lián)苯基)-4-丙酸乙酯或其鹽，尤其是S-形，優(yōu)選用于本發(fā)明的方法。
此外，另一個(gè)式(V)的起始化合物 其中符號與如上定義的相同，也是新的，用于本發(fā)明方法的反應(yīng)。其中Q是式-CH2-基團(tuán)，Y是乙基的化合物(V)尤其用于本發(fā)明。
化合物(V)可根據(jù)如下方法制備。
首先，烷基化式(VII)化合物的羥基 其中符號與如上定義的相同，或烷基化式(VIII)化合物的羥基
其中符號與如上定義的相同。生成的化合物隨后進(jìn)行鋰化，然后與三低級烷基硼酸酯反應(yīng)。生成的化合物水解得到化合物(V)。
烷基化過程可使用烷基化劑在合適的溶劑中在堿存在下進(jìn)行。烘的實(shí)例包括二低級烷基硫酸酯，例如二甲基硫酸酯，二乙基硫酸酯等，和低級烷基鹵化物，例如甲基碘、乙基碘等。堿的實(shí)例包括無機(jī)堿，例如堿金屬氫氧化物(氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、堿金屬碳酸鹽(碳酸鈉、碳酸鉀等)和堿金屬碳酸氫鹽(碳酸氫鈉等)，和有機(jī)堿，例如烷基胺(三乙胺、二異丙基乙胺等)和吡啶類(吡啶、二甲基氨基吡啶等)。任何溶劑可以使用，只要沒有不利地影響反應(yīng)即可，例如可以使用水、乙腈、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺等)、醚(四氫呋喃等)、芳烴(甲苯等)、鹵代烴(二氯甲烷等)，或它們的混合溶劑。反應(yīng)可在合適的溶劑中在約0℃-約100℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在室溫至約70℃。本發(fā)明可通過加入催化量的相轉(zhuǎn)移催化劑，例如三乙基芐基氯化銨加速。
鋰化和與三低級烷基硼酸鹽的反應(yīng)可通過使化合物用烷基鋰鋰化，隨后與三低級烷基硼酸酯在合適的溶劑中反應(yīng)進(jìn)行。優(yōu)選的烷基鋰可以是甲基鋰、正丁基鋰、叔丁基鋰等。優(yōu)選的三低級烷基硼酸酯可以是三甲基硼酸酯、三乙基硼酸酯等。任何溶劑可以使用，只要沒有不利地影響反應(yīng)即可，例如優(yōu)選有機(jī)溶劑，例如醚(乙醚，四氫呋喃等)和它們的混合溶劑。本發(fā)明可在過度冷卻(例如-100℃)至室溫的溫度下進(jìn)行。
水解可用酸在合適的溶劑中進(jìn)行，酸的實(shí)例包括有機(jī)酸，例如乙酸、三氟乙酸和檸檬酸，和無機(jī)酸，例如鹽酸、硫酸和硝酸。任何溶劑可以使用，只要沒有不利地影響反應(yīng)即可，例如優(yōu)選有機(jī)溶劑，例如醚(乙醚，四氫呋喃等)和它們的混合溶劑。
(αS)-α-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-4-羥基苯丙酸乙酯和(αS)-α-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-4-(三氟甲基磺酰氧基)苯丙酸乙酯分別在J.Med.Chem.，331620(1990)和JP-A-7-157472中描述。4-溴-3，5-二甲氧基芐基醇在例如J.Med.Chem.，20299(1977)中描述，也可根據(jù)如下方法制備。
首先，4-溴-3，5-二羥基苯甲酸被甲基化得到4-溴-3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯，它隨后還原得到4-溴-3，5-二甲氧基芐基醇。甲基化過程可通過與二甲基硫酸酯在堿存在下在合適溶劑(例如乙酸乙酯)中反應(yīng)進(jìn)行。還原可通過與還原劑(例如氧化鋰鋁、硼氫化鈉和硼氫化鈣)在合適溶劑(例如四氫呋喃)中反應(yīng)進(jìn)行。
在本發(fā)明說明書和權(quán)利要求書中，術(shù)語“低級烷基”是指含有1-6個(gè)碳原子，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等。術(shù)語“低級烷氧基羰基”是指含有2-7個(gè)碳原子，優(yōu)選2-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基等。術(shù)語“低級烯基”是指含有2-7個(gè)碳原子，優(yōu)選2-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基，例如乙烯基、烯丙基、異丙烯基等。術(shù)語“低級烯氧基羰基”是指含有2-7個(gè)碳原子，優(yōu)選2-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯氧基羰基，例如乙烯基氧基羰基、丙烯基氧基羰基、異丙烯基氧基羰基等。術(shù)語“低級炔基”是指含有2-7個(gè)碳原子，優(yōu)選2-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基，例如乙炔基、2-丙炔基等。術(shù)語“低級炔基氧基羰基”是指含有2-7個(gè)碳原子，優(yōu)選2-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基氧基羰基，例如乙炔基氧基羰基、2-丙炔基氧基羰基等。此外，“叔丁氧基”是指1，1-二甲基乙氧基。
實(shí)施例提供如下實(shí)施例以進(jìn)一步說明本發(fā)明的制備方法。在如下實(shí)施例中，某些化合物，如以下所示，根據(jù)命名法稱為不同的化合物名稱。
(αS)-α-氨基-4’-乙氧基甲基-2’，6’-二甲氧基(1，1’-聯(lián)苯基)-4-丙酸乙酯另一名稱(2S)-2-氨基-3-[4-(4-乙氧基甲基-2，6-二甲氧基苯基)苯基]丙酸乙酯(αS)-α-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-4’-乙氧基甲基-2’，6’-二甲氧基(1，1’-聯(lián)苯基)-4-丙酸乙酯另一名稱1(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-3-[4-(4-乙氧基甲基-2，6-二甲氧基苯基)-苯基]丙酸乙酯另一名稱2N-(叔丁氧基羰基)-4-(4-乙氧基甲基-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯基丙氨酸乙酯(αS)-α-[(2，6-二氟苯甲?；?氨基]-4’-乙氧基甲基-2’，6’-二甲氧基(1，1’-聯(lián)苯基)-4-丙酸乙酯另一名稱1(2S)-2-[(2，6-二苯甲?；?氨基]-3-[4-(4-乙氧基甲基-2，6-二甲氧基苯基)苯基]丙酸乙酯另一名稱2N-(2，6-二氟苯甲?；?-4-(4-乙氧基甲基-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯基丙氨酸乙酯(αS)-α-[(2，6-二氟苯甲酰基)氨基]-4’-乙氧基甲基-2’，6’-二甲氧基(1，1’-聯(lián)苯基)-4-丙酸另一名稱1(2S)-2-[(2，6-二苯甲?；?氨基-3-[4-(4-乙氧基甲基-2，6-二甲氧基苯基)苯基]丙酸另一名稱2N-(2，6-二氟苯甲?；?-4-(4-乙氧基甲基-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯基丙氨酸實(shí)施例1(1)在氮?dú)鈿夥障?，?0℃或更低溫度下，將吡啶(130.3g)和三氟甲磺酸酐(170.4g)滴加到(αS)-α-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-4-羥基苯丙酸乙酯(170.0g)在二氯甲烷(1.7L)中的溶液中。在相同溫度下攪拌1小時(shí)后，向混合物中滴加水(850ml)，混合物在相同溫度下攪拌2小時(shí)。有機(jī)層用10％含水檸檬酸溶液和含水飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑得到(αS)-α-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-4-(三氟甲基磺酰氧基)苯丙酸乙酯(242.5g)油狀物。
MS(m/z)441(M+)(2)在氮?dú)鈿夥障?，?αS)-α-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-4-(三氟甲基磺酰氧基)苯丙酸乙酯(66.2g)、4-乙氧基-2，6-二甲氧基苯基硼酸(54.0g)、三苯基膦(9.83g)和N-甲基吡咯烷酮(330ml)的混合物中加入乙酸鈀(1.68g)和二異丙基胺(24.9g)，混合物在90℃加熱。在相同溫度下攪拌1小時(shí)后，將混合物冷卻，加入甲苯和水。有機(jī)層用10％含水檸檬酸溶液和飽和含水氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，得到(αS)-α-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-4’-乙氧基甲基-2’，6’-二甲氧基(1，1’-聯(lián)苯基)-4-丙酸乙酯(90.1g)油狀物。
將產(chǎn)物溶解在乙醇(330ml)中，在加入對甲苯磺酸單水合物(28.5g)后，混合物在75℃下攪拌2小時(shí)。在冷卻到室溫后，混合物用活性炭過濾，濾液減壓濃縮。殘余物在加熱下溶解在乙酸乙酯中，冷卻后，過濾收集結(jié)晶沉淀物，干燥得到(αS)-α-氨基-4’-乙氧基甲基-2’，6’-二甲氧基(1，1’-聯(lián)苯基)-4-丙酸對甲苯磺酸乙酯(63.4g)。
MS(m/z)387(M+-對甲苯磺酸)，熔點(diǎn)127-129℃(3)向(αS)-α-氨基-4’-乙氧基甲基-2’，6’-二甲氧基(1，1’-聯(lián)苯基)-4-丙酸對甲苯磺酸乙酯(29.0g)、碳酸氫鈉(15.2g)、水(290ml)和乙酸乙酯(290ml)的混合物中在15℃或以下滴加2，6-二氟苯甲?；?9.6g)，混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。乙酸乙酯層用飽和含水氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，殘余物由異丙醇-水重結(jié)晶得到(αS)-α-[(2，6-二氟苯甲酰基)氨基]-4’-乙氧基甲基-2’，6’-二甲氧基(1，1’-聯(lián)苯基)-4-丙酸乙酯(26.4g)。
MS(m/z)527(M+)，熔點(diǎn)87-89℃(4)在15℃，向氫氧化鈉(2.9g)在水-四氫呋喃(317ml-159ml)中的溶液中加入(αS)-α-[(2，6-二氟苯甲?；?氨基]-4’-乙氧基甲基-2’，6’-二甲氧基(1，1’-聯(lián)苯基)-4-丙酸乙酯(31.7g)，混合物在相同溫度下攪拌4小時(shí)。在用1N鹽酸中和后，真空除去有機(jī)溶劑。冷卻水層，過濾收集結(jié)晶沉淀物，由乙醇-水重結(jié)晶得到(αS)-α-[(2，6-二氟苯甲酰基)氨基]-4’-乙氧基甲基-2’，6’-二甲氧基(1，1’-聯(lián)苯基)-4-丙酸(28.8g)。
MS(m/z)499(M+)，熔點(diǎn)154-155℃實(shí)施例2(1)在氮?dú)鈿夥障?，?αS)-α-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-4-溴苯丙酸乙酯(11.17g)、4-乙氧基-2，6-二甲氧基苯基硼酸(10.80g)、乙酸鈀(0.34g)、三苯基膦(1.57g)、無水碳酸鉀(12.44g)、N-甲基吡咯烷酮(56ml)和水(11ml)的混合物在80℃下攪拌50分鐘。在反應(yīng)完成后，將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯和水提取。有機(jī)層用10％含水檸檬酸溶液和飽和含水氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并過濾。減壓濃縮濾液，得到(αS)-α-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-4’-乙氧基甲基-2’，6’-二甲氧基(1，1’-聯(lián)苯基)-4-丙酸乙酯(20.4g)油狀物。
將產(chǎn)物溶解在乙醇(100ml)中，在加入對甲苯磺酸單水合物(5.7g)后，混合物在75℃下攪拌1.5小時(shí)。在冷卻后，混合物用活性炭過濾，濾液減壓濃縮。殘余物在加熱下懸浮在甲苯中，冷卻后，過濾收集結(jié)晶沉淀物，干燥得到(αS)-α-氨基-4’-乙氧基甲基-2’，6’-二甲氧基(1，1’-聯(lián)苯基)-4-丙酸對甲苯磺酸乙酯(13.80g)。
(2)上述步驟(1)得到的化合物用如實(shí)施例1(2)至(4)所述的相同方法處理，得到(αS)-α-[(2，6-二氟苯甲酰基)氨基]-4’-乙氧基甲基-2’，6’-二甲氧基(1，1’-聯(lián)苯基)-4-丙酸。物化數(shù)據(jù)與實(shí)施例1中得到的相同。
實(shí)施例3向(αS)-α-[(2，6-二氟苯甲?；?氨基]-4’-乙氧基甲基-2’，6’-二甲氧基(1，1’-聯(lián)苯基)-4-丙酸乙酯(500mg)在水(12.6ml)和二氧雜環(huán)己烷(50ml)中的溶液中加入鹽酸(12.4g)，混合物在60℃下攪拌60小時(shí)，真空除去有機(jī)溶劑，冷卻含水層。過濾收集結(jié)晶沉淀物，由乙醇-水中重結(jié)晶得到(αS)-α-[(2，6-二氟苯甲?；?氨基]-4’-乙氧基甲基-2’，6’-二甲氧基(1，1’-聯(lián)苯基)-4-丙酸(426mg)。物化數(shù)據(jù)與實(shí)施例1得到的相同。
參考實(shí)施例1
(1)在冰冷卻下，向4-溴-3，5-二甲氧基芐醇(44.5g)、三乙基芐基氯化銨(2.05g)和20％含水氫氧化鈉溶液(288g)的混合物中加入二乙基硫酸酯(41.7g)，混合物在25-30℃下攪拌過夜。在70℃下攪拌1小時(shí)后，將混合物冷卻，用甲苯提取。甲苯層用水和飽和含水氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，得到4-溴-3，5-二甲氧基芐基乙基醚(49.5g)無色油狀物。
MS(m/z)276(M++2)，274(M+)(2)在氮?dú)鈿夥障拢?60℃下向4-溴-3，5-二甲氧基芐基乙基醚(440.0g)在四氫呋喃(4.0L)中的溶液中滴加正丁基鋰(1.6M正己烷溶液，1.1L)。在相同溫度下攪拌15分鐘后，加入三甲基硼酸酯(249.3g)。逐漸升高混合物的溫度，隨后在冰冷卻下攪拌1小時(shí)。向混合物中滴加10％含水硫酸溶液(835g)?；旌衔镉靡宜嵋阴ヌ崛?，有機(jī)層用水和飽和含水氯化鈉溶液洗滌。在用硫酸鎂干燥后，真空除去溶劑。殘余物在加熱下溶解在異丙基醚，并冷卻。過濾收集結(jié)晶沉淀物，干燥得到4-乙氧基甲基-2，6-二甲氧基苯基硼酸(312.9g)。熔點(diǎn)59-61℃。
參考實(shí)施例2(1)向4-溴-3，5-二羥基苯甲酸(95.0kg)在乙酸乙酯(950L)中的懸浮液中加入無水碳酸鉀(270.8kg)和二甲基硫酸酯(174.7kg)?；旌衔镌?0-80℃下加熱約4小時(shí)，加入水分配。有機(jī)層用水和飽和含水氯化鈉溶液洗滌，減壓濃縮。殘余物懸浮在甲醇中，加熱攪拌并冷卻。過濾收集結(jié)晶沉淀物，干燥得到4-溴-3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯(98.8kg)淺黃色結(jié)晶。
MS(m/z)277(M++2)，275(M+)，熔點(diǎn)120-122℃(2)向氯化鈣(46.5kg)在乙醇(336L)中的溶液中加入四氫呋喃(672L)和4-溴-3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯(96.0kg)得到懸浮液。在室溫下向懸浮液中分批加入硼氫化鈉(31.7kg)，混合物在室溫至45℃的溫度下攪拌9小時(shí)。反應(yīng)混合物滴加到含水鹽酸溶液中，在室溫下攪拌約16小時(shí)。真空除去有機(jī)溶劑，向殘余物中加入水(1440L)，在50℃下攪拌1小時(shí)。冷卻后，過濾收集結(jié)晶沉淀物，干燥得到4-溴-3，5-二甲氧基芐醇(83.3kg)無色結(jié)晶。
MS(m/z)249(M++2)，247(M+)，熔點(diǎn)100-102℃。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的制備方法能夠高純度、高收率和便宜地得到式(I)化合物或其可藥用的鹽，因此，本發(fā)明的方法在工業(yè)上是非常有用的。
權(quán)利要求
1.式(IV)化合物或其鹽 其中Q是式-CH2-或-(CH2)2-的基團(tuán)，Y是低級烷基，CO2R是保護(hù)的羧基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Q是式-CH2-基團(tuán)，Y是乙基和CO2R是乙氧基羰基。
3.制備式(IV)化合物或其鹽的方法 其中Q是式-CH2-或-(CH2)2-的基團(tuán)，Y是低級烷基，CO2R是保護(hù)的羧基，其包括偶合式(VI)化合物 其中Z是離去基團(tuán)，R1NH是保護(hù)的氨基，CO2R與如上定義的相同，與式(V)化合物 其中符號與如上定義的相同，由保護(hù)的氨基除去保護(hù)基團(tuán)，和如果需要，將得到的化合物轉(zhuǎn)化為鹽。
4.權(quán)利要求3的方法，其中Q是式-CH2-基團(tuán)，Y是乙基和CO2R是乙氧基羰基。
5.式(V)的化合物 其中Q是式-CH2-或-(CH2)2-的基團(tuán)，Y是低級烷基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中Q是式-CH2-基團(tuán)，Y是乙基。
全文摘要
本發(fā)明提供制備式(I)的新苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽的方法其中X
文檔編號C07C233/00GK1817853SQ20061000378
公開日2006年8月16日 申請日期2003年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月28日
發(fā)明者井上勳, 黑田徹, 吉岡龍藏 申請人:田邊制藥株式會社